WO2013182070A1 - 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物 - Google Patents

一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物 Download PDF

Info

Publication number
WO2013182070A1
WO2013182070A1 PCT/CN2013/076872 CN2013076872W WO2013182070A1 WO 2013182070 A1 WO2013182070 A1 WO 2013182070A1 CN 2013076872 W CN2013076872 W CN 2013076872W WO 2013182070 A1 WO2013182070 A1 WO 2013182070A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
oxo
phenyl
fluoro
oxazolidinyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/076872
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
阙峰
王莹
Original Assignee
四川贝力克生物技术有限责任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 四川贝力克生物技术有限责任公司 filed Critical 四川贝力克生物技术有限责任公司
Priority to CN201380029863.5A priority Critical patent/CN104364240B/zh
Publication of WO2013182070A1 publication Critical patent/WO2013182070A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention pertains to the field of medicine and relates to a compound for preventing or treating mycobacterial diseases, and in particular, the compound of the present invention is useful for preventing or treating tuberculosis.
  • Mycobacteria are quite diverse, and they are pathogenic and non-pathogenic. Causes of human diseases are: (1) infections caused by human and Bovine Mycobacterium tuberculosis and several atypical mycobacteria; (2) leprosy. Most of these infections are chronic infections, long-term prolongation, and destructive tissue lesions.
  • Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by the Mycobacterium tuberculosis complex (Mycobacterium tuberculosis complex, M. tuberculosis or tuberculosis), which can affect the multiple organ system of the whole body.
  • Mycobacterium tuberculosis complex M. tuberculosis or tuberculosis
  • the most common diseased part is the lung, which accounts for tuberculosis in various organs. 80-90% of the total; can also involve organs such as liver, kidney, brain, lymph nodes.
  • the main transmission routes are the respiratory tract, the digestive tract, the skin and the uterus, but mainly through the respiratory tract. After the sputum of the sterilized tuberculosis patient is dried, the bacteria fly with the dust and are inhaled by others to cause infection.
  • Tuberculosis is a chronic infectious disease that seriously endangers people's health. At present, about 2 billion people are infected worldwide, and the incidence of tuberculosis carriers can account for 80%. The number of new tuberculosis patients is about 8-10 million per year, and 3 million people are caused. death.
  • CN1155585 discloses that the compound represented by the following formula has potent anti-Gram-positive bacteria activity
  • R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a halogenated alkyl group, and the haloalkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by one or more halogen atoms;
  • R3 represents diimide, five a heterocyclic heterocyclic group, wherein the five-membered heterocyclic group is an imidazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a benzotriazole group.
  • this document does not mention that these compounds can be used to treat mycobacterial diseases, especially tuberculosis. Summary of the invention
  • the present invention provides the use of a compound represented by the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof for the preparation of a medicament for preventing or treating mycobacteria.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis, which comprises, as an active ingredient, a compound represented by the above formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, a complex or prodrug, or any combination thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the invention also provides a method of preventing or treating tuberculosis comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex thereof or Prodrug, or any combination thereof, or a pharmaceutical composition as described.
  • the compound represented by the formula I of the present invention has a remarkable effect in the treatment or prevention of mycobacterial infection, particularly Mycobacterium tuberculosis infection, particularly drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.
  • the compound represented by the above formula I of the present invention represents a hydroxyl group, an amino group, or a substituted or unsubstituted group: a C1-C10 amine group, a di(C1-C10) an imido group, a C1-C10 amide group, and C1- a C10 acyl imido group, a di(C1-C10 acyl)imido group, a C1-C10 sulfonylamino group, a C1-C10 sulfonyloxy group, a C1-C10 alkanoyloxy group, a five- or six-membered heterocyclic group, a five- or six-membered heterocyclic fluorenyl group, a benzoheterocyclyl fluorenyl group, a benzoheterocyclic group; R 2 represents a substituted or unsubstituted five- or six-membered heterocyclic group; a substituted or
  • R 3 and R 5 each independently represent 11, a halogen atom or a halogenated alkyl group
  • R4 represents a substituted or unsubstituted group: a five- or six-membered heterocyclic ring, a five- or six-membered heterocyclic oxy group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, a five- or six-membered heterocyclic fluorenyl group, Benzoheterocyclyl fluorenyl, 5- or 6-membered heterocyclylamino, benzoheterocyclylamino.
  • the formula I represents a hydroxy group, an amino group, a C1-C10 alkylamino group, a C1-C10 arylalkylamino group, a C1-C10 arylamino group, a bis(C1-C10 alkyl)imide.
  • the formula I represents a hydroxy group, an amino group, an acetamido group, a chloroacetamido group, a methanesulfonylamino group, a methanesulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group, an o-phenylene group.
  • R 2 in the formula I represents a substituted or unsubstituted group: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyridyl An oxazolidinyl, pyrazolinyl, 4-morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridyl; or C1-C4 acyl; or a group of the formula:
  • R 3 and R 5 each independently represent 15, a halogen atom or a halogenated alkyl group
  • R4 represents a substituted or unsubstituted group: a five- or six-membered heterocyclic ring, a five- or six-membered heterocyclic oxy group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, a five- or six-membered heterocyclic fluorenyl group, Benzoheterocyclyl fluorenyl.
  • R 2 in the formula I represents an acetyl group, a substituted or unsubstituted piperidinyl group, a substituted or unsubstituted pyrimidinyl group, a substituted or unsubstituted oxa substituted pyridyl group, or a formula below group:
  • R 3 and R 5 each independently represent 15, a halogen atom or a halogenated alkyl group
  • R4 represents a substituted or unsubstituted group: a five- or six-membered heterocyclic ring, a five- or six-membered heterocyclic oxy group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, a five- or six-membered heterocyclic fluorenyl group, Benzoheterocyclyl fluorenyl.
  • R 2 in formula I represents acetyl, 2-phenylpiperidinyl, 2-hydroxypyrimidinyl, 6-chloro-4-cyano-2-pyridyl, 4-oxazolyl Or 2-acetoxypyrimidinyl.
  • R 3 and R 5 each independently represent 11, F, C1 or CF 3 ;
  • R4 represents a substituted or unsubstituted group: a five- or six-membered heterocyclic ring, a five- or six-membered heterocyclic oxy group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, a five- or six-membered heterocyclic fluorenyl group, Benzoheterocyclyl fluorenyl.
  • the R4 represents a substituted or unsubstituted group: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazole Polinyl, pyrazolidinyl, imidazolylhydrazino, pyrazolinyl, thiadiazolyl, thiadiazolylamino, thiadiazolylhydrazino, morpholinyl, piperazinyl, triazinyl, pyrimidinyl, six Hydropyrimidine, pyridyl, chromanyl, quinolyl, benzofuranyl, pyrazinyl, pyrazinyloxy or piperidinyl.
  • R4 represents morpholinyl, 4-phenylpiperazinyl, 1-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-triazin-4C1H)-yl, 2-chloromethyl -piperidinyl, 2-chloromethyl-4-methyl-piperidinyl, 4,6-dimethoxy-2-hexahydropyrimidinyl, 4,6-dimethoxy- 5 -methyl 2-hexahydropyrimidinyl, 6 -chloro-4-cyano-2-pyridyl, 6-chloro-4-cyano-5-methyl-2-pyridyl, 4-oxo-2- Chromatidine, 5-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolyl, benzofuranyl, 3-chloropropionyl-1-piperazine, 5-(nitrogen Heterocyclobutane-1-carbonyl)-2-oxopyrazinyl, 1-methyl-1-H-2-imidazol
  • the R 4 may represent a group of the formula:
  • R4 can also:
  • R4 can also be
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C1-10 alkyl group or a C1-C10 halogenated alkyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a C1-C10 alkyl group or a C1-C10 phenylalkyl group; preferably R 7 represents a hydrogen atom, a methyl group or a chloro group.
  • Methyl represents a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group.
  • R 4 of the formula ⁇ may represent a group of the formula:
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C1-C10 alkoxy group or a C1-C10 alkylthio group;
  • R u represents a hydrogen atom or a C1-C10 alkyl group; preferably R 9 represents a hydrogen atom, a methoxy group or a methyl group;
  • Ru indicating a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the formula I is a compound represented by the following formula III:
  • R 3 , R 5 are as defined above;
  • the following groups are represented by a substituted or unsubstituted group: a phenyl group, an aralkyl group, an alkyl acyl group, a five- or six-membered heterocyclic group.
  • a substituted or unsubstituted group a phenyl group, an aralkyl group, an alkyl acyl group, a five- or six-membered heterocyclic group.
  • it represents a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, an alkyl acyl group, or a halogenated alkyl acyl group.
  • the substituted or unsubstituted group phenyl, benzyl, C1-C10 alkyl acyl, five- or six-membered heterocyclic group; preferred represents phenyl, substituted phenyl, benzyl, C1-C10 An alkyl acyl group, or a halogenated C1-C10 alkyl acyl group. Specifically, it means a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, a benzyl group, or a chloropropionyl group.
  • C1-C10 and the like means that the modified group has a number of carbon atoms
  • a C1-C10 alkyl group means a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • a branched alkyl group or a cycloalkyl group includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, a n-hexyl group, a cyclopropyl group and the like.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Substituted means that the hydrogen atom on the defined group is substituted by another atom or group, for example by one or more halogen atoms.
  • the five- or six-membered heterocyclic group in the present invention means a saturated, partially saturated or unsaturated five- or six-membered ring system in which at least one carbon atom is substituted by N, 0, S, SO, S0 2 , such as imidazole , thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, piperidinyl, pyrimidinyl, piperazinyl, morpholinyl, furyl, tetrahydrofuranyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrrolidine A pyrazole group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxazolidinyl group, a chromanyl group, a quinolyl group, a dihydropyrrolyl group, or a hexahydropyrimidinyl group.
  • the benzo five-membered heterocyclic ring or the benzo six-membered heterocyclic ring in the present invention means quinoline, benzofuran, benzimidazole, or benzotriazole or the like.
  • the sulfonyloxy group of the present invention includes, but is not limited to, a methylsulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, preferably a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the mycobacterial disease referred to in the present invention refers to a bacterium of the genus Mycobacterium as a pathogen or any disease, disorder, pathology, symptom, clinical disease or syndrome associated with, detecting or designing a mycobacterial infection.
  • the mycobacterial disease includes Mycobacterium tuberculosis, non-tuberculous mycobacterial infection or mycobacterial diseases associated therewith, such as various forms of tuberculosis, leprosy, and the like.
  • the compound represented by the above formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof can be used for preventing or treating tuberculosis or leprosy, preferably for preventing or treating tuberculosis .
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis of the present invention contains, as an active ingredient, the compound represented by the above formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof, or any thereof Combinations, as well as medicinal adjuvants.
  • the active ingredient is usually administered in a dose of 0.01 to 2000 mg/day, preferably, the dose is 0.01 to 1800 mg, more preferably 0.1 to 1500 mg, still more preferably 1 to 1200 mg. Further, the active ingredient is from 0.05 to 100% by weight of the composition.
  • the method for preventing or treating tuberculosis of the present invention comprises applying a therapeutically effective amount of a compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof to a patient in need of treatment.
  • “Therapeutically effective amount” in the present invention means an effective amount, such as a human or a non-human, when administered to a subject in need thereof to alleviate symptoms or to prevent further mycobacterial infection.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the above formula I in the present invention include sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc or other metal salts and ammonium salts.
  • a salt of an organic acid such as acetate, lactate, citrate, tartrate, maleate, malate, fumarate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid salt. It may also be an inorganic acid salt such as a hydrochloride, a sulfate, a hydrobromide, a phosphate or a sulfonate.
  • the hydrate of the compound represented by the formula I includes a hemihydrate, a 3/4 hydrate, a 2/7 hydrate, a 2/5 hydrate, and a 1/12 hydrate.
  • the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, complexes, and solvates can also be used as intermediates or prodrugs.
  • the "prodrug” as used in the present invention means a substance which can be converted into a compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in vivo to have the same pharmacological action as the compound represented by the formula I.
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof is as follows:
  • the compound represented by the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof may be used singly or in any combination.
  • the mycobacterial disease in the present invention is an infectious disease caused by infection of the human or animal body by mycobacteria, including but not limited to tuberculosis and leprosy.
  • the mycobacteria are Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lactis, Mycobacterium fulvum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium lactis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium phlei, Mycobacterium phlei, Mycobacterium faecalis, Mycobacterium erythropolis, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium faecalis, Mycobacterium phlei, or Mycobacterium tuberculosis.
  • the present invention provides the use of a compound represented by Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for preventing or treating tuberculosis.
  • Tuberculosis bacteria inhibited by the compounds of the invention include, but are not limited to, human, bovine, avian, African-type Mycobacterium tuberculosis, and Mycobacterium tuberculosis.
  • the compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof can also be used for the prevention or treatment of a mixed infection caused by different types of Mycobacterium tuberculosis.
  • Tuberculosis which is prevented or treated by the pharmaceutically active ingredient of the present invention includes primary pulmonary tuberculosis, hematogenous disseminated pulmonary nucleus, secondary pulmonary tuberculosis, tuberculous pleurisy, bone and joint tuberculosis, tuberculous meningitis, renal tuberculosis, and intestinal tuberculosis.
  • a method of treating an individual having a mycobacterial infection comprises administering to the individual a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex thereof, or Prodrug.
  • a method of treating an individual having a mycobacterial infection comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof, or administration thereof. Any combination of the compounds.
  • a method of treating an individual having a mycobacterial infection comprises administering to the individual a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • a compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof, or any combination of at least one compound, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, such as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the effective amount of the compound represented by Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof, to achieve the desired biological effect may depend on a number of factors, such as the intended use, mode of administration. And the patient's clinical.
  • the medicament of the present invention may be any of oral or parenteral dosage forms such as injections, respiratory administration, dermal administration, mucosal administration and the like.
  • the drug is an oral agent such as a tablet, a capsule, a dry suspension, or an injection, from the viewpoint of convenience for the patient.
  • the medicament of the present invention is usually administered at a dose of 0.01 to 2000 mg/day; the daily dose may be divided into multiple administrations.
  • the daily dose may be 0.01-1800 mg, or 0.1-1500 mg, or 1-1200 mg, administered in two, three or four doses.
  • the dosage can be adjusted according to the patient's condition, gender, age, and weight.
  • the pharmaceutical composition of the compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof as an active ingredient can be prepared into a slow release, a controlled release, and a slow release. Release, pulse release and sustained release dosage forms.
  • the compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof may be used in the form of a compound, or may be combined with a pharmaceutically acceptable auxiliary agent, for example.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is used in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier should conform to the compatibility test with the other ingredients of the composition and be harmless to the health of the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid or a combination of the two, and can be prepared as a single dosage form with the compound of the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof.
  • a tablet may be prepared in an amount of from 0.05% to 100% by weight of the compound represented by the above formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof.
  • the pharmaceutical composition should have at least one active ingredient comprising a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof, or any combination thereof.
  • the pharmaceutical composition can be prepared by a known method such as mixing the active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier such as a carrier and/or an excipient.
  • the excipient includes, but is not limited to, microcrystalline cellulose, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, glycine, a disintegrant (such as starch, croscarmellose sodium, Composite silicates and high molecular weight polyethylene glycols), granulation binders (such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and gum arabic) and lubricants (such as magnesium stearate, glycerin and talc).
  • a disintegrant such as starch, croscarmellose sodium, Composite silicates and high molecular weight polyethylene glycols
  • granulation binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and gum arabic
  • lubricants such as magnesium stearate, glycerin and talc
  • the at least one compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof may also be used with a sweetener, a flavoring agent, a pigment, a dye. Or an emulsifier and a mixture thereof.
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, complex or prodrug thereof may also be used in combination with other anti-tuberculosis drugs such as isoniazid and rifampin.
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of acetonitrile.
  • the oil bath was heated, condensed and refluxed, and after dissolution, an appropriate amount of water was added to precipitate at least a solid amount, and the liquid was poured into a beaker. Cooling and crystallization in the freezer for 2h. Filter by suction and wash the solids three times with water.
  • the solid is added to the reaction flask for secondary recrystallization: it is refined by acetonitrile, heated in an oil bath, and condensed and refluxed.
  • Step 2 Add 500ml of THF to the distillation reaction bottle, stir, pass nitrogen protection, and export the tail gas.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask filled with liquid paraffin.
  • the oil bath is heated and the external temperature of the oil bath is 95 °C. Condensation reflux. 5 g of LiAlH4 powder was added, and the THF was collected after 1 hour of dehydration with timed stirring, and the former fraction was discarded (about 50 ml).
  • reaction solution was washed once with 100 ml of a saturated aqueous NH 4 C1 solution, and the reaction mixture was washed three times with saturated aqueous NaCl solution (100 ml each time).
  • the upper organic phase was separated and collected, distilled under reduced pressure (-0.08 MPa, 60 °C) to a certain amount, poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 h. After suction filtration, the solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of THF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed.
  • the third step 15g of the second step reaction product and 200ml of dichloromethane were added to the reaction flask, and placed in a low temperature coolant circulation pump to cool down to -8 ° C, the device was installed, and stirred.
  • the internal temperature is 0 ° C
  • 7 g of triethylamine is added, and 6 g of methanesulfonyl chloride is added dropwise at an internal temperature of -5 ° C, and the internal temperature is controlled to be 0.5 ° or less for 0.5 h, and the reaction at room temperature is taken for 2 h.
  • Step 4 Add 10 g of the third step reaction product, 150 ml of DMF to the reaction flask, install the device, stir, add 3.6 g of phthalimide, 4 g of anhydrous K 2 C0 3 in turn , heat in oil bath, set oil The outside temperature of the bath was 82 ° C, and the reaction was stirred overnight.
  • the white solid was stirred out in 300 ml, cooled in a freezer for 30 min, and suction filtered, and washed with solid water three times (100 ml).
  • the solid matter was added to the reaction flask, and refined by adding 150 ml of DMF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed. After the solution was dissolved, at least a solid amount of the solid was precipitated by adding an appropriate amount of water, poured into a beaker, cooled in a freezer for 2 hours, and suction filtered. The obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. After suction filtration, the obtained solid was washed with water and dried in vacuo. Used in the next step of the reaction.
  • Step 5 Add 5 g of the fourth step reaction product, 500 ml of absolute ethanol to the reaction flask, secure the device, and stir.
  • the oil bath is heated, and the oil bath is set to an external temperature of 82 ° C, and condensed and refluxed.
  • Step 6 Add 2 g of the reaction product of the fifth step, 100 ml of THF to the reaction flask, install in a low temperature coolant circulation pump, and stir to cool to -8 °C. Add lg triethylamine at an internal temperature of 0 ° C, add 0.7 g of acetic anhydride at an internal temperature of -5 ° C, and control the internal temperature to below -5 ° C. After the dropwise addition, react at -5 ° C for 0.5 h, take out, and react at room temperature for 2 h. .
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of acetonitrile.
  • the oil bath was heated, condensed and refluxed, and after dissolution, an appropriate amount of water was added to precipitate at least a solid amount, and the liquid was poured into a beaker. Cooling and crystallization in the freezer for 2h. Filter by suction and wash the solids three times with water.
  • the solid is added to the reaction flask for secondary recrystallization: it is refined by adding acetonitrile, heated in an oil bath, and condensed and refluxed.
  • a suitable amount of water is added to precipitate at least a solid, which is poured into a beaker and cooled to crystallize for 2 hours. After suction filtration, the solid was washed with water and dried under vacuum for the next step.
  • Step 2 Add 500ml of THF to the distillation reaction bottle, stir, pass nitrogen protection, and export the tail gas.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask filled with liquid paraffin.
  • the oil bath is heated and the external temperature of the oil bath is 95 °C. , condensed reflux.
  • LiAlH4 powder dehydrated by timed stirring, collected THF after lh, and the former fraction was discarded (50 ml).
  • reaction solution was washed once with 100 ml of a saturated aqueous NH 4 C1 solution, and the reaction mixture was washed three times with saturated aqueous NaCl solution (100 ml each time).
  • the upper organic phase was separated and collected, distilled under reduced pressure (-0.08 MPa, 60 °C) to a certain amount, poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 h. After suction filtration, the solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of THF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed.
  • the third step 15g of the second step reaction product and 200ml of dichloromethane were added to the reaction flask, placed in a low temperature coolant circulation pump to cool down to -8 ° C, the device was installed, and stirred.
  • the internal temperature was 0 ° C
  • 7 g of triethylamine was added, and 5.8 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise at an internal temperature of -5 ° C.
  • the internal temperature was controlled at 0 ° C for 0.5 h, and the reaction was carried out for 2 h at room temperature.
  • the fourth step 10g of the third step reaction product, 150ml of DMF into the reaction bottle, the device is installed, stirred, and then added 3.5g phthalimide, 3.8g anhydrous K 2 C0 3 , heated in oil bath, set The external temperature of the oil bath was 82 ° C, and the reaction was stirred overnight.
  • the solid matter was added to the reaction flask, and refined by adding 150 ml of DMF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed. After the solution was dissolved, at least a solid amount of the solid was precipitated by adding an appropriate amount of water, poured into a beaker, cooled in a freezer for 2 hours, and suction filtered. The obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. After suction filtration, the obtained solid was washed with water and dried in vacuo. Used in the next step of the reaction.
  • Step 5 Add 5 g of the fourth step reaction product, 500 ml of absolute ethanol to the reaction flask, secure the device, and stir.
  • the oil bath is heated, and the oil bath is set to an external temperature of 82 ° C, and condensed and refluxed.
  • the methylamine gas was stopped and the reaction was continued for 2 h. After the reaction was completed, suction filtration was carried out, and the filtrate was poured into a beaker and placed in a freezer to be crystallized overnight.
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of ethyl acetate: the oil bath was heated, condensed and refluxed, and the solid was completely dissolved by adding an appropriate amount of DMF, and then a small amount of water was added dropwise, and a small amount of solid was precipitated.
  • the liquid When pouring the liquid into the beaker, put it into a freezer and cool it for 2 hours, and filter it by suction.
  • the obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. Filter by suction, wash with water and dry in vacuum. Used in the next step of the reaction.
  • Step 6 Add 2 g of the reaction product of the fifth step, 100 ml of THF to the reaction flask, install in a low temperature coolant circulation pump, and stir to cool to -8 °C. Add lg triethylamine at an internal temperature of 0 ° C, add 0.6 g of acetic anhydride at an internal temperature of -5 ° C, and control the internal temperature to below -5 ° C. After the dropwise addition, the reaction at -5 ° C for 0.5 h, take out, and react at room temperature for 2 h. .
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of acetonitrile.
  • the oil bath was heated, condensed and refluxed, and after dissolution, an appropriate amount of water was added to precipitate at least a solid amount, and the liquid was poured into a beaker. Cooling and crystallization in the freezer for 2h. Filter by suction and wash the solids three times with water.
  • the solid is added to the reaction flask for secondary recrystallization: it is refined by adding acetonitrile, heated in an oil bath, and condensed and refluxed.
  • a suitable amount of water is added to precipitate at least a solid, which is poured into a beaker and cooled to crystallize for 2 hours. After suction filtration, the solid was washed with water and dried under vacuum for the next step.
  • Step 2 Add 500ml THF to the distillation reaction bottle, stir, pass nitrogen protection, and export the tail gas.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask filled with liquid paraffin.
  • the oil bath is heated and the external temperature of the oil bath is 95 °C. , condensed reflux. 5 g of LiAlH4 powder was added, and the mixture was dehydrated for 1 hour, and then THF was collected, and the former fraction was discarded (50 ml).
  • reaction solution was washed once with 100 ml of a saturated aqueous NH 4 C1 solution, and the reaction mixture was washed three times with saturated aqueous NaCl solution (100 ml each time).
  • the upper organic phase was separated and collected, distilled under reduced pressure (-0.08 MPa, 60 °C) to a certain amount, poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 h. After suction filtration, the solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of THF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed.
  • the third step 15g of the second step reaction product and 200ml of dichloromethane were added to the reaction flask, and placed in a low temperature coolant circulation pump to cool down to -8 ° C, the device was installed, and stirred.
  • the internal temperature is 0 ° C
  • 6.5 g of triethylamine is added
  • 5.6 g of methanesulfonyl chloride is added dropwise at an internal temperature of -5 ° C, and the internal temperature is controlled to be 0.5 ° or less for 0.5 h, and the reaction at room temperature is taken for 2 h.
  • the fourth step 10 g of the third step reaction product, 150 ml of DMF was added to the reaction flask, the device was set up, stirred, and 3.4 g of phthalimide, 3.6 g of anhydrous K 2 C0 3 were added in sequence, and heated in an oil bath. The oil bath was set to an external temperature of 82 ° C, and the reaction was stirred overnight.
  • the white solid was stirred out in 300 ml, cooled in a freezer for 30 min, and suction filtered, washed three times with solid water. (100ml).
  • the solid matter was added to the reaction flask, and refined by adding 150 ml of DMF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed. After the solution was dissolved, at least a solid amount of the solid was precipitated by adding an appropriate amount of water, poured into a beaker, cooled in a freezer for 2 hours, and suction filtered. The obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. After suction filtration, the obtained solid was washed with water and dried in vacuo. Used in the next step of the reaction.
  • Step 5 Add 5 g of the fourth step reaction product, 500 ml of absolute ethanol to the reaction flask, secure the device, and stir.
  • the oil bath is heated, and the oil bath is set to an external temperature of 82 ° C, and condensed and refluxed.
  • the methylamine gas was stopped and the reaction was continued for 2 h. After the reaction was completed, suction filtration was carried out, and the filtrate was poured into a beaker and placed in a freezer to be crystallized overnight.
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of ethyl acetate: the oil bath was heated, condensed and refluxed, and the solid was completely dissolved by adding an appropriate amount of DMF, and then a small amount of water was added dropwise, and a small amount of solid was precipitated.
  • the liquid When pouring the liquid into the beaker, put it into a freezer and cool it for 2 hours, and filter it by suction.
  • the obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. Filter by suction, wash with water and dry in vacuum. Used in the next step of the reaction.
  • Step 6 Add 2 g of the reaction product of the fifth step, 100 ml of THF to the reaction flask, install in a low temperature coolant circulation pump, and stir to cool to -8 °C. Add 0.8g of triethylamine at an internal temperature of 0 ° C, add 0.6 g of acetic anhydride at an internal temperature of -5 ° C, and control the internal temperature to below -5 ° C. After the dropwise addition, react at -5 ° C for 0.5 h, take out, and react at room temperature. 2h.
  • N-benzyloxycarbonyl-3-fluoro-4-(4'-phenylpiperazinyl)aniline obtained in step (3) was added to a 100 ml three-necked flask (baked at 120 °C for more than 2 hours), 3.4 g, Water tetrahydrofuran 50 ml. 6.60 ml of a 1.6 M butyl lithium solution was added dropwise at -78 °C under N 2 protection. Stir at -78 °C for 80 minutes and gradually turn into a yellow-green solution. The solution was added dropwise at 1.78 ml of CR)-butyl glycerol and 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and the solution quickly became clear.
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of acetonitrile.
  • the oil bath was heated, condensed and refluxed, and after dissolution, an appropriate amount of water was added to precipitate at least a solid amount, and the liquid was poured into a beaker. Cooling and crystallization in the freezer for 2h. Filter by suction and wash the solids three times with water.
  • the solid is added to the reaction flask for secondary recrystallization: it is refined by adding acetonitrile, heated in an oil bath, and condensed and refluxed.
  • a suitable amount of water is added to precipitate at least a solid, which is poured into a beaker and cooled to crystallize for 2 hours. After suction filtration, the solid was washed with water and dried under vacuum for the next step.
  • Step 2 Add 500ml of THF to the distillation reaction bottle, stir, pass nitrogen protection, and export the tail gas.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask filled with liquid paraffin.
  • the oil bath is heated and the external temperature of the oil bath is 95 °C. , condensed reflux. 5 g of LiAlH4 powder was added, and the mixture was dehydrated for 1 hour, and then THF was collected, and the former fraction was discarded (50 ml).
  • reaction solution was washed once with 100 ml of a saturated aqueous NH 4 C1 solution, and the reaction mixture was washed three times with saturated aqueous NaCl solution (100 ml each time).
  • the upper organic phase was separated and collected, distilled under reduced pressure (-0.08 MPa, 60 °C) to a certain amount, poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 h. After suction filtration, the solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of THF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed.
  • the third step 15g of the second step reaction product and 200ml of dichloromethane were added to the reaction flask, and placed in a low temperature coolant circulation pump to cool down to -8 ° C, the device was installed, and stirred.
  • the internal temperature is 0 ° C
  • 6.5 g of triethylamine is added, and 5.5 g of methanesulfonyl chloride is added dropwise at an internal temperature of -5 ° C, and the internal temperature is controlled to be 0.5 ° or less for 0.5 h, and the reaction at room temperature is taken for 2 h.
  • the fourth step 10g of the third step reaction product, 150ml of DMF into the reaction bottle, the device is installed, stirred, and then added 3.3g phthalimide, 3.6g anhydrous K 2 C0 3 , heated in oil bath, set The external temperature of the oil bath was 82 ° C, and the reaction was stirred overnight.
  • the solid matter was added to the reaction flask, and refined by adding 150 ml of DMF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed. After the solution was dissolved, at least a solid amount of the solid was precipitated by adding an appropriate amount of water, poured into a beaker, cooled in a freezer for 2 hours, and suction filtered. The obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. After suction filtration, the obtained solid was washed with water and dried in vacuo. Used in the next step of the reaction.
  • Step 5 Add 5 g of the fourth step reaction product, 500 ml of absolute ethanol to the reaction flask, secure the device, and stir.
  • the oil bath is heated, and the oil bath is set to an external temperature of 82 ° C, and condensed and refluxed.
  • the methylamine gas was stopped and the reaction was continued for 2 h. After the reaction was completed, suction filtration was carried out, and the filtrate was poured into a beaker and placed in a freezer to be crystallized overnight.
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of ethyl acetate: the oil bath was heated, condensed and refluxed, and the solid was completely dissolved by adding an appropriate amount of DMF, and then a small amount of water was added dropwise, and a small amount of solid was precipitated.
  • the liquid When pouring the liquid into the beaker, put it into a freezer and cool it for 2 hours, and filter it by suction.
  • the obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. Filter by suction, wash with water and dry in vacuum. Used in the next step of the reaction.
  • Step 6 2 g of the fifth step reaction product, 100 ml of THF was added to the reaction flask, and the device was placed in a low temperature coolant circulation pump, and the mixture was cooled to -8 ° C with stirring. Add lg triethylamine at an internal temperature of 0 ° C, add 0.6 g of acetic anhydride at an internal temperature of -5 ° C, and control the internal temperature to below -5 ° C. After the dropwise addition, the reaction at -5 ° C for 0.5 h, take out, and react at room temperature for 2 h. .
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of acetonitrile.
  • the oil bath was heated, condensed and refluxed, and after dissolution, an appropriate amount of water was added to precipitate at least a solid amount, and the liquid was poured into a beaker. Cooling and crystallization in the freezer for 2h. Filter by suction and wash the solids three times with water.
  • the solid is added to the reaction flask for secondary recrystallization: it is refined by adding acetonitrile, heated in an oil bath, and condensed and refluxed.
  • a suitable amount of water is added to precipitate at least a solid, which is poured into a beaker and cooled to crystallize for 2 hours. After suction filtration, the solid was washed with water and dried under vacuum for the next step.
  • Step 2 Add 500ml THF to the distillation reaction bottle, stir, pass nitrogen protection, and export the tail gas.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask filled with liquid paraffin.
  • the oil bath is heated and the external temperature of the oil bath is 95 °C. , condensed reflux. 5 g of LiAlH4 powder was added, and the mixture was dehydrated for 1 hour, and then THF was collected, and the former fraction was discarded (50 ml).
  • reaction solution was washed once with 100 ml of a saturated aqueous NH 4 C1 solution, and the reaction mixture was washed three times with saturated aqueous NaCl solution (100 ml each time).
  • the upper organic phase was separated and collected, distilled under reduced pressure (-0.08 MPa, 60 °C) to a certain amount, poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 h. After suction filtration, the solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of THF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed.
  • the third step 15g of the second step reaction product and 200ml of dichloromethane were added to the reaction flask, and placed in a low temperature coolant circulation pump to cool down to -8 ° C, the device was installed, and stirred.
  • the internal temperature is 0 ° C
  • 7 g of triethylamine is added, and 6 g of methanesulfonyl chloride is added dropwise at an internal temperature of -5 ° C, and the internal temperature is controlled to be 0.5 ° or less for 0.5 h, and the reaction at room temperature is taken for 2 h.
  • Step 4 Add 10 g of the third step reaction product, 150 ml of DMF to the reaction flask, install the device, stir, add 3.6 g of phthalimide, 4 g of anhydrous K 2 C0 3 in turn , heat in oil bath, set oil The outside temperature of the bath was 82 ° C, and the reaction was stirred overnight.
  • the white solid was stirred out in 300 ml, cooled in a freezer for 30 min, and suction filtered, and washed with solid water three times (100 ml).
  • the solid matter was added to the reaction flask, and refined by adding 150 ml of DMF: the oil bath was heated, and the mixture was condensed and refluxed. After the solution was dissolved, at least a solid amount of the solid was precipitated by adding an appropriate amount of water, poured into a beaker, cooled in a freezer for 2 hours, and suction filtered. The obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. After suction filtration, the obtained solid was washed with water and dried in vacuo. Used in the next step of the reaction.
  • Step 5 Add 5 g of the fourth step reaction product, 500 ml of absolute ethanol to the reaction flask, secure the device, and stir.
  • the oil bath is heated, and the oil bath is set to an external temperature of 82 ° C, and condensed and refluxed.
  • the methylamine gas was stopped and the reaction was continued for 2 h. After the reaction was completed, suction filtration was carried out, and the filtrate was poured into a beaker and placed in a freezer to be crystallized overnight.
  • the obtained solid matter was added to the reaction flask, and purified by adding 100 ml of ethyl acetate: the oil bath was heated, condensed and refluxed, and the solid was completely dissolved by adding an appropriate amount of DMF, and then a small amount of water was added dropwise, and a small amount of solid was precipitated.
  • the liquid When pouring the liquid into the beaker, put it into a freezer and cool it for 2 hours, and filter it by suction.
  • the obtained solid was recrystallized twice by the same operation method. Filter by suction, wash with water and dry in vacuum. Used in the next step of the reaction.
  • Step 6 Add 2 g of the fifth step reaction product, 100 ml of THF to the reaction flask, install in a low temperature coolant circulation pump, and stir to cool to -8 °C. Add lg triethylamine at an internal temperature of 0 ° C, add 0.7 g of acetic anhydride at an internal temperature of -5 ° C, and control the internal temperature to below -5 ° C. After the dropwise addition, react at -5 ° C for 0.5 h, take out, and react at room temperature for 2 h. .
  • the second step 600 ml of tetrahydrofuran and 30 g of the first reaction product were added to the reaction flask, and the temperature was lowered to -70 ° C using liquid nitrogen, and 36 ml of butyl lithium was added to the dropping port, followed by dropwise addition of 13.5 g of R-glycidyl butyrate (98%). After the completion of the dropwise addition, the mixture was kept at a low temperature - 70 ° C for 1 hour, and then reacted at room temperature for 16 hours. After the completion of the reaction, the mixture was filtered, and the mother liquid was distilled to dryness (-0.08 MPa, 60 ° C), and the obtained solid was used for the next step.
  • Step 1 Add 4-methylimidazole 41g and absolute ethanol 1000ml into the reaction flask, stir, add 40g of triethylamine and 80g of 3, 4-difluoronitrobenzene in turn, heat in oil bath, set the temperature of oil bath At 82 ° C, condensed reflux, timed reaction for 3 days.
  • reaction solution was frozen, and a large amount of a yellow solid was precipitated in the reaction mixture, and the mixture was directly cooled and crystallized for 2 hours.
  • the solid was purified by using anhydrous ethanol (1000 ml): the oil bath was warmed and refluxed. After dissolving, pour into a beaker to cool and crystallize for 2-3 h, suction filtration, vacuum drying: 80 ° C, -0.08 Mpa. Used in the next step of the reaction.
  • Step 2 Add 22g of the first reaction product and 400ml of acetone to the reaction flask, stir, add 20g of formic acid amine, 10% Pb/C5g, heat in oil bath, set the external temperature of oil bath 82 °C, condense reflux, time Reaction for 5 h.
  • the filtrate was placed in a low-temperature coolant circulating pump to cool, stirred, and 12 g of pyridine was added at 5 ° C. 19 g of benzyl chloroformate (mixed acetone solvent) was added dropwise at 0 ° C. After lh, the reaction was carried out for 30 min at low temperature, and the reaction was carried out overnight at room temperature. .
  • a red liquid is obtained, concentrated to a certain volume, poured into a saturated aqueous solution of NaCl, stirred, and a white solid is precipitated, suction filtration, 30 g of solid is added to the reaction flask, and 500 ml of acetonitrile is added for purification: the oil bath is heated, condensed and refluxed, and dissolved. After that, add a proper amount of water to precipitate at least a solid, pour it into a beaker and put it into a freezer to cool and crystallize. The mother liquor is distilled under reduced pressure.
  • mother liquor When a small amount of mother liquor remains, it is poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization, suction filtration, water washing, and solid use. Mother liquor recovery The solid matter is added to the reaction flask, and refined by adding acetonitrile: the oil bath is heated, and the mixture is condensed and refluxed. After the solution is dissolved, at least a solid amount of the solid is precipitated by adding an appropriate amount of water, poured into a beaker, cooled in a freezer, filtered, and washed with water.
  • the third step 1000ml of THF is added to the distillation reactor, stirred, and protected by nitrogen gas.
  • the tail gas is exported.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask containing liquid paraffin, heated in an oil bath, and the external temperature of the oil bath is 95 °C. Condensation reflux. Turn off the small nitrogen, add 5g of LiAlH 4 powder, time the reaction for 1h, start collecting THF, and discard the previous part.
  • the collected second step of the reaction product was added to the collected 600 ml of THF, and the apparatus was set up, purged with nitrogen, and cooled with a mixture of dry ice and acetone.
  • the upper mother liquor is distilled under reduced pressure, and a small amount of the solution is poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 hours.
  • the upper mother liquor is filtered, and the solid is added to the reaction flask and refined by adding THF.
  • the oil bath is heated, condensed and refluxed. After the solution is dissolved, an appropriate amount of water is added to precipitate at least a solid, which is poured into a beaker and cooled to crystallize.
  • a large amount of white solids in the lower supernatant is precipitated, suction filtered, solids are added to the reaction flask, and refined by adding THF: the oil bath is heated, condensed and refluxed, and after dissolution, an appropriate amount of water is added to precipitate at least a solid, which is poured into a beaker and placed in a freezer. Medium cooling and crystallization.
  • the filtrate was light yellow transparent liquid, distilled under reduced pressure (-0.08 MPa, 80 ° C), when a small amount of mother liquor remained Pour into saturated NaCl aqueous solution for crystallization, cool in a freezer for 30 min, remove the suction filtration, and wash the solids obtained by washing three times into the reaction flask, and add 200 ml of DMF to refine: heat up the oil bath, condense and reflux, dissolve, and add at least the right amount of water. The solid matter was precipitated, poured into a beaker and placed in a freezer for cooling and crystallization for 2 h, suction filtration, and washing with water. The same operation method was used for secondary recrystallization. Filtered, washed with water and vacuum dried: 110 ° C, -0.08 Mpa. Compound 42 was obtained.
  • the product was a yellow powdery solid, mp: 220-222 ° C, and the three experimental yields were: 100,903 batches of 27.7%, 101,001 batches of 41.4%, and 101,101 batches of 12.5%.
  • Example 21 The same preparation method as in Example 21 except that in the first step, the (R)-[3-(3-fluoro-4-(4-methyl) group of Example 21 was replaced with the materials listed in Table 4 below, respectively. -1H-imidazol-1-yl)phenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl methanesulfonate and phthalimide, the corresponding compound was obtained.
  • the product was a white powdery solid, mp: 181-182 ° C.
  • the total yield of the two experiments was: 101101 batches +101102 batches 23.2%, content: 99.6% (HPLC).
  • Example 23 In the same manner as in Example 23, the (S)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methyl) group of Example 23 was replaced with the starting materials listed in Table 6 below. -1H-imidazol-1-yl)phenyl]oxazolidin-2-one and acetic anhydride afforded the corresponding compound.
  • Step 1 Add 10g of NaOH and 400ml of absolute ethanol to the reaction flask, install the device, heat in the oil bath, set the oil bath to an external temperature of 82 ° C, condense and reflux, stir for 30 min, and dissolve the NaOH, then add 19 g of succinimide. , all dissolved, began to add 3, 4-difluoronitrobenzene 16g, drip, timed reaction 24h. After the reaction, a large amount of yellow solid matter was precipitated in the red reaction solution, and the crystal was directly cooled and crystallized for 2 hours.
  • the mixture was suction filtered, and the solid was washed three times with water, and dried in vacuo: 80 ° C, -0.08 MPa, for the next step.
  • the reaction product of the first step was a yellow powdery solid, mp: 81-83 ° C, and the yields of the three experiments were: 101201 batches 62.5%, 101202 batches 64.6%, 101203 batches 64.0%.
  • the second step 30 g of the first reaction product and 400 ml of acetone were added to the reaction flask, stirred, and then 25 g of formic acid amine, 10% Pb/C 5 g were sequentially added, and heated in an oil bath, and the external temperature of the oil bath was set to 50 ° C, and condensed and refluxed. The internal temperature was 48 ° C, and the reaction time was 5 h.
  • the third step the filtrate obtained in the second step is placed in a low temperature coolant circulating pump to cool, stir, add pyridine llg at 5 ° C, start adding 20 g of benzyl chloroformate at 0 ° C, lh drop, low temperature reaction for 30 min, take out normal temperature The reaction was overnight.
  • Recrystallization was repeated twice by the same procedure. After suction filtration, vacuum drying after washing: 85 ° C, -0.08 Mpa. Used for the next step.
  • the reaction product of the third step was a white powdery solid, mp: 100-lOrC.
  • the yields of the three experiments were: 101201 batches of 85.3%, 101,202 batches of 84.8%, and 101,203 batches of 86.1%.
  • THF is added to the distillation reactor, stirred, and protected by nitrogen gas.
  • the tail gas is led out.
  • the tail gas is bubbled with a conical flask filled with liquid paraffin.
  • the oil bath is heated, and the external temperature of the oil bath is 95 ° C. Reflux. Turn off the small nitrogen, add 5g of LiAlH ⁇ ij at the end, time the reaction for 1h, start collecting THF, and discard the previous part.
  • Example 39 The product was a pale yellow powdery solid, mp: 120-122 ° C, and the experimental yield was: 110101 batches 73.0%.
  • Examples 39, 46, 52, 58, 64, and 70 In the same manner as in Example 25, the 3,4-difluoronitrobenzene of Example 25 was replaced with the starting materials listed below, to obtain the corresponding compounds.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of the compound against M. tuberculosis standard strain H37Rv was determined by Microplate Alamar Blue Assay (MABA) method.
  • MABA Microplate Alamar Blue Assay
  • the experimental strain according to the present invention Mycobacterium tuberculosis standard strain H37Rv, which is provided by the Beijing Institute of Tuberculosis and Thoracic Oncology.
  • Mycobacterium tuberculosis sensitive clinical isolates 9102, 3215, 1105,
  • Mycobacterium tuberculosis drug-resistant clinical isolates 20161, 6233, 16543, 5116, 3328, 3289, 3303, 7153, 31251, 30129 are all provided by the Beijing Tuberculosis Thoracic Tumor Institute.
  • Test compound
  • Isoniazid (INH) and rifampicin (RFP) are products of Sigma.
  • Isoniazid was dissolved in sterile distilled water, and rifampicin and the test compound were dissolved in dimethyl sulfoxide to prepare an initial solution having a concentration of 6.4 mg/ml.
  • a sterile 96-well plate (Falcon3072; Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ), add the highest concentration well to the 198 ⁇ 1 7 ⁇ 9 medium, 2 ⁇ 1 compound initial solution, mix well, and then dilute to the remaining wells twice, the final concentration of the compound is : 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.06, 0.03 g/ml.
  • the final concentrations of INH were: 0.2, 0.1, 0.05, 0.025, 0.0125 g/ml.
  • Mycobacterium tuberculosis H37RV was selected and cultured for 2 to 3 weeks to prepare a bacterial suspension, inoculated into 7H9 medium containing 0.05% Tween 80 and 10% ADC, and cultured at 37 ° C for 1 to 2 weeks.
  • the turbidity is McFarland 1 (equivalent to 10 7 CFU/ml)
  • 100 ⁇ l of each well is added, and the final concentration of the bacterial solution is 106 CFU/ml.
  • Two anti-bacterial growth control wells were placed on each plate and 96-well plates were incubated at 37 °C.
  • a growth control well of 20 ⁇ l 1 O Alamar Blue (product of Setotec) and 5% Tween 80 50 ⁇ l was added, and incubation was carried out for 24 hours for 37 hours. If the color changed from blue to pink, the above amount was added to the wells of each experimental drug.
  • the mixture of Alamar Blue and Tween80 was incubated at 37 ° C for 24 hours to record the color of each well, and the fluorescence values at 530 nm and 590 nm were measured using a microplate reader to calculate the MIC90.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) determined by the MABA method is shown in Table 1.
  • Table 1 MIC of test compound against M. tuberculosis standard strain H37Rv
  • Test compound Compound 1-143; Control drug isoniazid (INH), rifampicin (RFP) are produced by Sigma
  • tuberculosis sensitive clinical isolates and 10 strains of drug-resistant clinical isolates were selected, and the cultures were cultured for 2 ⁇ 3 weeks to prepare bacterial suspensions, which were inoculated into 7H9 containing 0.05% Tween 80 and 10% ADC.
  • culture at 37 ° C for 1 to 2 weeks grow to a turbidity of McFarland 1 (equivalent to 10 7 CFU / ml), after 1: 20 dilution, add 100 ⁇ 1 of each well, the final concentration of the bacterial solution is 10 6 CFU/ ml.
  • Two growth control wells containing no antibacterial agents were placed on each plate, and 96-well plates were incubated at 37 °C.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) determined by the MABA method is shown in Table 2.
  • the MIC range of most compounds for single isolates of isoniazid, rifampicin or isoniazid-resistant rifampicin (MDR-TB) is 1-32 ⁇ ⁇ /ml , a considerable part of the compound is in 1-16 ⁇ ⁇ /ml, and some compounds are in 1-8 ⁇ ⁇ /ml, so the compound of the present invention has in vitro antibacterial activity against sensitive and drug-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis, especially It has a significant effect on drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.
  • the compounds of the present invention are capable of shortening and simplifying the course of treatment, overcoming multidrug resistance, and treating tuberculosis and AIDS co-infections, particularly for the treatment of latent tuberculosis infections. At the same time, it has improved the efficacy of multi-drug resistant tuberculosis, and can be specially developed into a drug for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis, which will provide a safe and effective drug for tuberculosis patients.

Abstract

本发明公开了一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物。具体来说，公开了一种下列通式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药在制备用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物中的应用，为结核病等的防治提供给了新的途径。

Description

一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
技术领域
本发明属于医药领域， 涉及用于预防或治疗分支杆菌疾病的化合物， 具体来说， 本 发明所述化合物用于预防或治疗结核病。 背景技术
分支杆菌属种类颇多， 有致病性和非致病性两大类。 引起人类疾病的有： （1)人型和 牛型结核杆菌和几种非典型分枝杆菌所致的感染； （2)麻风病。 这些感染多数为慢性感染 过程， 长期迁延， 并有破坏性的组织病变。
结核病是由结核分枝杆菌复合群 (Mycobacterium tuberculosis complex, 简称结核分枝 杆菌或结核菌)引起的慢性感染性疾病， 可累及全身多器官***， 最常见的患病部位是肺 脏， 占各器官结核病总数的 80-90%; 也可以累及肝、 肾、 脑、 ***等器官。 主要的传 播途径有呼吸道、 消化道、 皮肤和子宫， 但主要是通过呼吸道传播。 排菌的肺结核病人 痰液干燥后， 细菌随尘土飞扬， 被他人吸入而引起感染， 人体吸入含有结核分枝杆菌的 飞沫是否患病主要与吸入结核菌的数量、 毒力、 人体的抵抗力等多种因素有关。 结核病 是一种严重危害人民健康的慢性传染病， 目前全球有约 20亿人被感染， 结核菌携带者发 病率可占 80%， 每年新出现结核病患者约 800-1000万， 并导致 300万人死亡。
近年来， 世界卫生组织、 全球结核病药物研发联盟等非政府组织， 相关药厂都增加 了结核病防治方面的投入， 各国政府也都大力支持相关研究。 发明于 1952年的异烟肼、 发明于 1965 年的利福平使结核病的治疗发生了飞跃。 但是， 随着这些很好的抗结核药物 的使用， 在大量结核病人康复的同时， 也带来了耐多药结核病的流行问题。 当前治疗肺 结核病的疗程长， 方法复杂， 许多患者不能完成治疗， 以致该病的耐药性不断增强， 成 为一个日益严峻的全球性健康威胁。 每年全球出现超过 50 万例新耐药性肺结核病例。 WHO 抗结核病耐药报告显示： 在一般人群中耐药情况已经达到了最高水平， 耐多药结核 病仍在呈螺旋上升趋势。 如该趋势无法及时扭转， 耐药性肺结核病将引发无法治愈的疫 情。 耐多药和广泛耐药结核病很难治愈， 对患者的身心健康造成重大伤害， 其危害不亚 于癌症， 几乎是不治之症。 更可怕的是被这些患者传染的个体， 一旦发病就是耐多药和 广泛耐药结核病患者， 这对个人、 家庭和社会危害极大， 也对结核病防治构成了巨大威 胁， 已成为严重威胁人类健康的重大公共卫生问题和社会问题。
目前全世界治疗结核病的一线药物大多仍然依赖于少数几个四、 五十年前发明的药 物， 而二线药物往往价格较贵且相对一线药物效果不甚理想， 疗程长、 疗效差， 不良反 应严重。 现有治疗药物的局限性， 使结核病无异于悬在人类头上的"定时炸弹"， 一旦不能有效 控制， 后果不堪设想。 因此， 迫切需要一种能够有效防治分支杆菌感染， 尤其是有效防 治结核病的药物。
CN1155585公开了下式表示的化合物具有强效抗革兰氏阳性菌活性，
Figure imgf000003_0001
式中， R1表示氢原子、 碳原子数为 1〜6的烷基、 卤素原子或卤代烷基， 所述卤代烷 基为一个或一个以上卤素原子取代的碳原子数为 1〜6的烷基； R2表示吗啉基、 哌啶基、 4-苄基哌啶基、 4-苯基哌嗪基或 4-(4'-甲氧基)苯基哌嗪基； R3 表示二酰亚胺基、 五元杂 环基团， 所述的五元杂环基团为咪唑基、 噻二唑基、 三氮唑基、 四氮唑基或苯并三氮唑 基。 但是该文献并没有提及这些化合物可用来治疗分支杆菌疾病， 尤其是结核病。 发明内容
为寻找新的有效药物， 本发明人进行了长期艰苦的研究， 最终完成了本发明。
本发明提供了如下通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药在制备用于预防或治疗分支杆菌疾病中的用途。
Figure imgf000003_0002
本发明还提供了一种用于预防或治疗结核病的药物组合物， 该药物组合物含有作为 活性成分的所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物 或前药， 或其任意组合， 以及药用辅剂。
本发明还提供了一种预防或治疗结核病的方法， 该方法包括给患者施用治疗有效量 的所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药， 或其任意组合， 或所述的药物组合物。
本发明所述通式 I表示的化合物在治疗或预防分枝杆菌感染， 尤其是结核杆菌感染， 特别是耐药结核杆菌方面具有显著效果。 具体实施方式
本发明的上述通式 I表示的化合物中 表示羟基、 氨基、 或取代或未取代的下列基 团： C1-C10胺基、 二 (C1-C10)亚胺基、 C1-C10酰胺基、 C1-C10酰基亚胺基、 二 (C1-C10 酰基)亚胺基、 C1-C10磺酰胺基、 C1-C10磺酰氧基、 C1-C10烷酰基氧基、 五元或六元杂 环基团、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基、 苯并杂环基； R2表示取代或未取代的五元或六元杂环基团； 取代或未取代的 C1-C10酰基； 或下式 基团：
Figure imgf000004_0001
其中，
R3和 R5各自独立地表示11、 卤素原子或卤代烷基；
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、 烷氧 基、 芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基、 五元或六元杂环基胺基、 苯并杂环基胺基。
在优选的情况下， 通式 I中的 表示羟基、 氨基、 C1-C10烷胺基、 C1-C10芳香烷 基胺基、 C1-C10 芳香基胺基、 二 (C1-C10 烷基)亚胺基、 二 (C1-C10 芳香基)亚胺基、 C1- C10烷基芳香基亚胺基、 二 (C1-C10芳香烷基)亚胺基、 C1-C10烷基酰胺基、 C1-C10芳香 烷基酰胺基、 C1-C10芳香基酰胺基、 卤代 C1-C10烷基酰胺基、 卤代 C1-C10芳香烷基酰 胺基、 卤代 C1-C10芳香基酰胺基、 C1-C10烷基磺酰胺基、 C1-C10芳香烷基磺酰胺基、 C1-C10芳香基磺酰胺基、 卤代 C1-C10烷基磺酰胺基、 卤代 C1-C10芳香烷基磺酰胺基、 卤代 C1-C10芳香基磺酰胺基、 C1-C10芳香基磺酰氧基、 C1-C10烷基磺酰氧基、 C1-C10 芳香烷基磺酰氧基、 卤代 C1-C10 芳香基磺酰氧基、 卤代 C1-C10 烷基磺酰氧基、 卤代 C1-C10芳香烷基磺酰氧基、 二 (C1-C10芳香基酰基)亚胺基、 二 (C1-C10烷酰基)亚胺基、 二 (C1-C10芳香烷基酰基)亚胺基、 C1-C10烷酰基氧基、 卤代 C1-C10烷酰基氧基、 取代 或未取代的五元或六元杂环基团、 五元或六元杂环基巯基或苯并杂环基巯基。 在更优选 的情况下， 通式 I 中的 表示羟基、 氨基、 甲胺基、 乙胺基、 苯甲基胺基、 苯胺基、 二 甲基亚胺基、 二乙基亚胺基、 二苯基亚胺基、 二苯甲基亚胺基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 卤代甲酰胺基、 1-卤代乙酰胺基、 甲磺酰胺基、 乙磺酰胺基、 甲磺酰氧基、 乙 磺酰氧基、 苯甲基磺酰氧基、 邻苯二甲酰亚胺基、 二甲酰亚胺基、 二乙酰亚胺基、 乙酰 基氧基、 丁二酰基亚胺基、 对甲苯磺酰基氧基、 1，3，4-噻二唑基巯基、 1，2，4-1H-三氮唑 基、 1H-四氮唑基、 四氮唑基巯基、 苯并咪唑 2-巯基、 苯并三氮唑基、 咪唑基或樟脑酰亚 胺基。 例如， 在本发明提供的具体化合物中， 通式 I 中的 表示羟基、 氨基、 乙酰胺 基、 氯乙酰胺基、 甲磺酰胺基、 甲磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 邻苯二甲酰亚胺基、 二甲酰 亚胺基、 丁二酰基亚胺基、 对甲苯磺酰基氧基、 1，3，4-噻二唑基巯基、 1，2，4-1H-三氮唑 基、 1H-四氮唑基、 四氮唑基巯基、 苯并咪唑 2-巯基、 苯并三氮唑基、 咪唑基或樟脑酰亚 胺基。
在优选的情况下， 通式 I 中的 R2表示取代或未取代的下列基团： 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 4-吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 嘧啶基、 噁唑基、 吡啶基； 或 C1-C4酰基； 或下式基团：
Figure imgf000005_0001
其中，
R3和 R5各自独立地表示15、 卤素原子或卤代烷基；
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、 烷氧 基、 芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基。
在更优选的情况下， 通式 I 中的 R2表示乙酰基、 取代或未取代的哌啶基、 取代或未 取代的嘧啶基、 取代或未取代的噁 取代的吡啶基、 或下式基团：
Figure imgf000005_0002
其中，
R3和 R5各自独立地表示15、 卤素原子或卤代烷基；
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、 烷氧 基、 芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基。
在优选的情况下， 通式 I中的 R2表示乙酰基、 2-苯基哌啶基、 2-羟基嘧啶基、 6-氯 -4- 氰基 -2-吡啶基、 4-噁唑基或 2-乙酰氧基嘧啶基。
在优选的情况下， Π表示的化合物：
Figure imgf000005_0003
其中， Ri如前面定义；
R3和 R5各自独立地表示11、 F、 C1或 CF3;
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、 烷氧 基、 芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基。 在优选的情况下， 所述 R4 表示取代或未取代的下列基团： 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯烷基、 吡咯基、 二氢吡 咯基、 吡咯啉基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 吡唑烷基、 咪唑基巯基、 吡唑啉基、 噻二唑 基、 噻二唑基氨基、 噻二唑基巯基、 吗啉基、 哌嗪基、 三嗪基、 嘧啶基、 六氢嘧啶、 吡 啶基、 色满基、 喹啉基、 苯并呋喃基、 吡嗪基、 吡嗪基氧基或哌啶基。
具体来说， 所述 R4表示吗啉基、 4-苯基哌嗪基、 1-甲基 -5,6-二氢 -1，2，4-三嗪 -4C1H)- 基， 2-氯甲基-哌啶基， 2-氯甲基 -4-甲基-哌啶基、 4，6-二甲氧基 -2-六氢嘧啶基、 4，6-二甲氧 基 -5-甲基 -2-六氢嘧啶基、 6-氯 -4-氰基 -2-吡啶基、 6-氯 -4-氰基 -5-甲基 -2-吡啶基、 4-氧代 -2- 色满基、 5-氟 -4-氧代 -1，2，3，4-四氢 -2-喹啉基、 苯并呋喃基、 3-氯丙酰基 -1-哌嗪、 5- (氮杂环 丁烷基 -1-羰基) -2-氧代吡嗪基、 1-甲基 -1-H-2-咪唑硫基、 1-H-1-B比咯基、 1-哌啶基、 1，3，4- 噻二唑 -2-氨基、 3-甲基小 H小吡唑基、 2，5-二氧小吡咯烷基、 2，5-二氢 -1-H- 1-吡咯基、 1- 吡咯烷基、 1，3，4-噻二唑 -2-硫基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 4-甲氧基苯基哌嗪基、 4-苄基哌啶基 或 4-哌啶基。
在上述通式 II表示的化合物中， 所述 R4可以表示下式基团：
R4也可以 :
Figure imgf000006_0001
另外， 通 示下式基团:
R4也可以
Figure imgf000006_0002
其中 R7表示氢原子、 C1-10烷基或 C1-C10卤代烷基； R8表示氢原子、 C1-C10烷基 或 C1-C10苯烷基； 优选 R7表示氢原子、 甲基或氯代甲基； R8表示氢原子、 甲基或苄 基。
此外， 通式 Π 的 R4可以表示下式基团：
Figure imgf000006_0003
其中， R9表示氢原子、 C1-C10烷氧基或 C1-C10烷硫基； 。和 Ru相同或不同， 表 示氢原子或 C1-C10烷基； 优选 R9表示氢原子、 甲氧基或甲基； 。和 Ru相同或不同， 表示氢原子或甲基。
进一步优选的， 通式 I表示的化合物为下列通式 III表示的化合物：
Figure imgf000007_0001
其中， 、 R3， R5如前面定义；
表示取代或未取代的下列基团： 苯基、 芳烷基、 烷基酰基、 五元或六元杂环基 团。 优选的， 表示苯基、 取代苯基、 苯基烷基、 烷基酰基、 或卤代的烷基酰基。 例如 表示取代或未取代的下列基团： 苯基、 苄基、 C1-C10 烷基酰基、 五元或六元杂环基 团； 优选的 表示苯基、 取代苯基、 苄基、 C1-C10烷基酰基、 或卤代的 C1-C10烷基酰 基。 具体来说， 表示苯基、 对甲氧基苯基、 苄基、 或氯丙酰基。
本发明中， "C1-C10"等类似方式的描述是指所修饰的基团具有的碳原子个数， 例 如， C1-C10 烷基是指具有 1-10 个碳原子的直链烷基、 支链烷基或环烷基， 例如包括甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 叔丁基、 正己基、 环丙基等。
本发明中， "卤素 "是指氟、 氯、 溴和碘， 优选氟和氯。
"取代的"是指所定义的基团上的氢原子被其它原子或基团取代， 例如被一个或多个卤 原子取代。
本发明中五元或六元杂环基团是指饱和、 部分饱和或不饱和的五元或六元环体系， 其中至少一个碳原子被 N、 0、 S、 SO、 S02取代， 如咪唑基、 噻唑基、 噻二唑基、 三氮 唑基、 四氮唑基、 哌啶基、 嘧啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 呋喃基、 四氢呋喃基、 吡嗪基、 吡咯基、 吡咯烷基、 吡唑基、 吡唑烷基、 噁唑基、 噁唑烷基、 色满基、 喹啉基、 二氢吡 咯基、 或六氢嘧啶基等。
本发明中苯并五元杂环或苯并六元杂环是指喹啉、 苯并呋喃、 苯并咪唑、 或苯并三 氮唑等。
本发明所述磺酰基氧基包括但不限于甲磺酰基氧基、 苯磺酰基氧基、 乙磺酰基氧 基、 对甲苯磺酰基氧基， 优选甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
本发明所指分支杆菌疾病是指分支杆菌属的细菌作为病原体或其关联、 检测或设计 分支杆菌感染的任何疾病、 病症、 病理学、 症状、 临床疾病或综合征。 所述分支杆菌疾 病包括结核分支杆菌、 非结核分枝杆菌感染或与其有关的分支杆菌疾病， 如各种形式的 结核病、 麻风病等。
本发明的所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合 物或前药可用于预防或治疗结核病或麻风病， 优选的， 用于预防或治疗结核病。
本发明的用于预防或治疗结核病的药物组合物含有作为活性成分的所述通式 I表示的 化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药， 或其任意组合， 以 及药用辅剂。 在本发明的药物组合物， 其中所述活性成分通常的剂量为 0.01〜2000mg/天， 优选 的， 所述剂量为 0.01〜1800mg， 更优选的为 0.1〜1500mg， 进一步优选的为 l〜1200mg。 此 夕卜， 所述活性成分在组合物中以重量计为 0.05-100%。
本发明的预防或治疗结核病的方法包括将治疗有效量的通式 I表示的化合物或其药学 上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药施加到需要治疗的患者。
本发明中的"治疗有效量"是指当向需要的个体给药时的有效量， 如人类或非人类， 以 减轻症状或避免进一步的分支杆菌感染。
本发明中所述通式 I表示的化合物的药学上可接受的盐包括钠、 钾、 钙、 铝、 镁、 锌 或其他金属盐以及铵盐。 也可是有机酸的盐， 如乙酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸 盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 富马酸盐、 苯甲酸盐、 甲磺酸盐、 苯磺酸盐。 也可是无机酸 盐， 如盐酸盐、 硫酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐和磺酸盐等。
通式 I 表示的化合物的水合物包括其半水合物、 3/4 水合物、 2/7 水合物、 2/5 水合 物、 1/12水合物。
作为药学上接受的盐、 水合物、 配合物、 溶剂化物也可以作为中间体或前药使用。 本发明所述"前药"是指在体内能转化为通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐， 从而与通式 I表示的化合物具有相同药理作用的物质。
本发明中， 若出现通式 I表示的化合物的异构形式， 其包括对映异构体或异构体的所 有形式均被包括在本发明中。 含有手性中心的本发明通式 I表示的化合物或其药学上可接 受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药可以外消旋混合物使用或采用公知的技术进 行分离单独使用。
优选的， 本发明的通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药为如下化合物：
化合物 1
(5S)-[N-3-(3 '，5 '-二氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 2
(5S)-[N-3-(3 '，5，-二氟 -4'-(1"-甲基 -5"，6"-二氢 -Γ'(Η)，2"，4"-三嗪 -4-基)苯基) -2-氧代 -5-噁 唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 3
(5S)-[N-3-(3 '-氟 -4'-(2"-氯甲基 -1 "-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 4
(5S)-[N-3-(3 '-氟 -4'-(2"-氯甲基 -4"-甲基 -1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺
化合物 5
(5R)- [ Ν-3-(3 '-氟 -4'-吗啉基苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 6 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺
化合物 7
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -5"-甲基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲 基乙酰胺
化合物 8
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 9
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -5"-甲基 -2"-六氢嘧啶)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基] 甲醇
化合物 10
(5S)-[N-3-(3，-氟 -4'-(6"-氯 -4"-氰基 -2"-吡啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 11
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(6"-氯 -4"-氰基 -5"-甲基 -2"-吡啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺
化合物 12
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 13
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-氧代 -2"-色满基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 14
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(5"-氟 -4"-氧代 -1"，2"，3"，4"-四氢 -2"-喹啉基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷 基]甲基乙酰胺
化合物 15
(5S)-[N-3-C3'-氟 -4'-(苯并呋喃基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 16
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-(3"'-氯丙酰基 )-1"-哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺
化合物 17
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(5"- (氮杂环丁烷基 羰基) -吡嗪基 -2"-氧基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑 烷基]甲基乙酰胺
化合物 18
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺
化合物 19
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 20 (5R)-[N-3-' 3'-氟 -4' 4"-甲基- 1 "(H)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 21
(5S)-[N-3 3'善4', 2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 22
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4' 2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰 化合物 23
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' Γ'(Η)-Γ'-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 24
(5R)-[N-3-' 3'善 4'-' Γ(Η)-Γ'-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 25
(5S)-[N-3 3'-氟 -4' 1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 26
(5R)-[N-3-' 3'善 4'-' Γ-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺
化合物 27
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' Γ',3", 4"-噻二唑 -2"-氨基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 28
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' Γ',3", 4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺 化合物 29
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' 3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 30
(5R)-[N-3-' 3'善 4'-' 3"-甲基 - 1 "(Η)-Β比唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 31
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' 3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺 化合物 32
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' 2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 33
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4' 2"，5"-二氢-1"( -吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 34
(5R)-[N-3-' 3'善 4'-' 2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 35
(5S)-[N-3 (3'善 4 <2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺 化合物 36
(5S)-[N-3 3'-氟 -4' 1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 37
(5R)-[N-3-' 3'善 4'-' Γ-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 38
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 39
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺 化合物 40
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 41
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 42
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰 亚胺
化合物 43
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺
化合物 44
(5RMN-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 45
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸 酯
化合物 46
(5SMN-3-C3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二 甲酰亚胺
化合物 47
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 48
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ'(Η)-吡咯基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺
化合物 49
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ(Η)-口比咯基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 50
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ'(Η)-Β比咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 51
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ'(Η)-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 52
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰 亚胺
化合物 53
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基） 5-噁唑烷基]甲胺 化合物 54
(5R)-[N-3-' 3 '-氟 -4' -(3"-甲基 - 1 "(H)-B比唑基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 55
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-Β比唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 56
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 57
(5S)-[N-3 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 58
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 59
(5S)-[N-3 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-Β比咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲 酰亚胺
化合物 60
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 61
(5S)-[N-3 3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺
化合物 62
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯
化合物 63
(5S)-[N-3 3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 64
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)-苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 65
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基) -苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 66
(5S)-[N-3- 3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2-"硫基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二 甲酰亚胺
化合物 67
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 68
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-G"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 69
(5S)-[N-3 3'-氟 -4'-( 1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲胺
化合物 70
(5R)-[N-3-' 3'-氟 -4'-(1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 71
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 72
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 73
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 74
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 75
(58)-^-3-(3'-氟-4' -(1"，3"，4"-噻二唑-2"-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲 酰亚胺
化合物 76
(5SMN-3-乙酰基 -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基乙酰胺
化合物 77
(5S，2'R)-[N-3-(2'-苯基 -Γ-哌啶基 )2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 78
(5S，2'S)-[N-3-(2'-苯基 -Γ-哌啶基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 79
(5S)-[N-3-(2'-羟基 -4'-嘧啶基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 80
(5S)-[N-3-(2'-乙酰基氧基 -4'-嘧啶基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 81
(5S)-[N-3-(4'-噁唑基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 82
(5S)-[N-3-(6'-氯 -4'-氰基 -2'-吡啶) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 83
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯
化合物 84
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基对甲苯磺酸酯
化合物 85
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酸酯
化合物 86
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基咪唑
化合物 87
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -2-硫基 -1，3，4噻二唑 化合物 88 (5R)-[N-3-(3，-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 89
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1H-四氮唑 化合物 90
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 91
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基硫基四氮唑 化合物 92
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰基亚胺 化合物 93
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -2-硫基苯并咪唑 化合物 94
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 95
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑 化合物 96
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 97
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯
化合物 98
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 99
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 100
(5R)-[N-3-(4，-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 101
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺
化合物 102
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺
化合物 103
5SMN-3-C3 '-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 104
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 105
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 106 (5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 107
(5S)-[N-3-(3，-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 108
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺
化合物 109
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺
化合物 110
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 111
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 112
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 113
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 114
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 115
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 116
(5S)-[N-3-(3'_三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 117
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 118
(5R)-[N-3- 3 '-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 119
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 120
(5R)-[N-3-(3，-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 121
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 122
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 123
(5SMN-3-C3'-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 124 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'•(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸 酷
化合物 125
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二 甲酰亚胺
化合物 126
(5S)-[N-3-(3 -氟—4'-(4"-(4'"-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4- 1H-三氮唑
化合物 127
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰 亚胺
化合物 128
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰 亚胺
化合物 129
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 130
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 131
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 132
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H- 化合物 133
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 134
(5S)-[N-3-(3 -氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 135
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4' -哌啶基苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H- 化合物 136
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4' -哌啶基苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺
化合物 137
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4' -哌啶基苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺
化合物 138
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4 (2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙酰 胺
化合物 139 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物 化合物 140
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/7水合物 化合物 141
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/5水合物 化合物 142
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 1/12水合物 化合物 143
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 3/4水合 物。
本发明通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前 药， 可以单独使用或是任意组合使用。
本发明中所述分支杆菌疾病为由于分支杆菌感染人体或动物机体所导致的感染性疾 病， 包括但不限于结核病、 麻风病。 所述分支杆菌为鸟型结核分支杆菌、 牛型结核分支 杆菌、 乳酪分支杆菌、 龟分支杆菌、 乳分支杆菌、 弗里德曼氏分支杆菌、 草分支杆菌、 副结核分支杆菌、 乳分支杆菌、 麻风分支杆菌、 海鱼分支杆菌、 副结核分支杆菌、 草分 支杆菌、 鱼分支杆菌、 蛙分支杆菌、 红斑分支杆菌、 ***垢分支杆菌、 粪堆分支杆菌、 蛇分支杆菌或结核分支杆菌。
本发明提供了通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合 物或前药在制备预防或治疗结核病的药剂中的用途。 用本发明的化合物抑制的结核病菌 包括但不限于人型、 牛型、 鸟型、 非洲型结核杆菌和类结核杆菌。 所述的通式 I表示的化 合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药还可用于预防或治疗包 括不同类型的结核杆菌导致的混合感染。
用本发明的药物活性成分预防或治疗的结核病包括原发性肺结核、 血行播散型肺结 核、 继发性肺结核、 结核性胸膜炎、 骨关节结核、 结核性脑膜炎、 肾结核、 肠结核。
本发明中， 治疗患有分支杆菌感染个体的方法包括向所述个体施用治疗有效量的至 少一种通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药。
另外， 治疗患有分支杆菌感染个体的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的 通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药或施用所 述化合物的任意组合。
本发明中， 治疗患有分支杆菌感染个体的方法包括向所述个体施用治疗有效量的通 式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药的药物组合 物， 该药物组合物包括：
通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药或至 少一种化合物的任意组合， 以及药用辅剂， 例如至少一种药学上可接受的赋形剂。 所述的通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前 药达到预期生物效应的有效量可能取决于多项因素， 如预期用途、 给药模式和病人的临 床。
本发明的药物可以是经口服或非肠道的任何剂型， 如注射剂， 呼吸道给药， 皮肤给 药， 粘膜给药等。 从方便患者使用的角度考虑， 该药物为口服剂， 如片剂、 胶囊、 干混 悬剂， 或注射剂。
在用于预防结核病时， 本发明的药物通常的剂量为 0.01-2000mg/天； 每日剂量可分成 多次给药。 例如每日剂量可为 0.01-1800mg， 或 0.1-1500mg， 或 l-1200mg， 并分两次、 三次或四次给药。 在用于预防结核病时可以根据患者的病情、 性别、 年龄以及体重等具 体情况调节用药量。
本发明中， 所述的通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药为活性成分的药物组合物可制备成慢释、 控释、 缓释、 脉冲释放和持续释 放剂型。
本发明中， 对于结核病的治疗， 所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水 合物、 溶剂化物、 配合物或前药可以化合物形式使用， 也可与药用辅剂例如药学上可接 受的载体组成药物组合物的形式使用。 所述载体应与组合物的其他成分符合相容性试验 且对病人健康无害。 该载体可以是固体或液体或两者的结合， 并能与所述的通式 I表示的 化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药制备成单一剂型， 例 如， 可制备成以所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配 合物或前药重量计为 0.05 %至 100%的片剂。
所述药物组合物应有至少一种活性成分， 其中包括所述的通式 I表示的化合物或其药 学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药或其任意组合。 所述的药物组合物 可通过公知方法制备， 如将活性成分与药学上可接受的载体和 /或赋形剂等药用辅剂混 合。
本发明中， 所述赋形剂包括但不限于： 微晶纤维素、 乳糖、 柠檬酸钠、 碳酸钙、 磷 酸氢钙、 甘氨酸、 崩解剂 (如淀粉、 交联羧甲基纤维素钠、 复合硅酸盐和高分子聚乙二 醇)， 造粒粘合剂 (如聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖、 明胶和***胶)和润滑剂 (如硬脂酸镁、 甘 油和滑石粉)。
本发明中， 所述的至少一种通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶 剂化物、 配合物或前药还可与甜味剂、 矫味剂、 色素、 染料或乳化剂及其混合物相结 合。
本发明的通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或 前药也可以与其它的抗结核药物例如异烟肼、 利福平等组合使用。
下面通过实验和实施例进一步说明本发明。
作为本发明的用于预防或治疗结核病的药物组合物的活性成分， 下列表 1中列出了 本发明通式 I表示的化合物中的部分化合物： 化合物 表
R R2 R: R4 R:
、 F
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
21
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001

Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
实施例 1
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺 (化合物 6)的制备：
1、 第一步
在室温下， 向反应瓶中加入 4-(4'，6'-二甲氧基 -2'-六氢嘧啶) -3-氟苯胺 25.5g、 四氢呋 喃 400ml， 搅拌加入 lmol/L的氢氧化钠水溶液 110ml, 调节 pH在 7.5-8.5之间， 滴加氯 甲酸苄酯 15ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml水， 使物料析 出， 抽滤烘干用于下步反应。
2、 第二步
在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70°C， 滴 力口 2.5M丁基锂 37ml正己烷溶液， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 13.6g(98%)， 滴毕后保持 低温 -70°C搅拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 于 -0.08MPa， 60°C蒸 馏母液至干， 得到的固体用于下步反应。
3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 5g三乙胺和 5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液于 -0.08MPa， 60°C蒸馏至干， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 3.7g无水碳 酸钾和 3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入反应瓶中， 保持 5 小时， 停止通气后继续搅拌 1 小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 0.7g三乙 胺和 0.6g乙酸酐 （98%) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60°C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 lg， 总收率 2.5%。 实施例 2
(5S)-[N-3-(3 '-氟 -4'-(4"-氧代 -2"-色满基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 （化合物
13 ) 的制备
1、 第一步
在室温下， 向反应瓶中加入 2-(4'-氨基 -2'-氟苯基)色满 -4-酮 26g、 四氢呋喃 400ml， 搅拌加入 lmol/L 的氢氧化钠水溶液 110ml, 调节 pH在 7.5-8.5 之间， 滴加氯甲酸苄酯 15ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml水， 使物料析出， 抽滤烘 干用于下步反应。
2、 第二步
在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70 °C， 滴 力口 2.5M丁基锂 37ml正己烷溶液， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 13.6g(98%)， 滴毕后保持 低温 -70°C搅拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 5g三乙胺和 5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液蒸馏至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 3.7g无水碳 酸钾和 3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入反应瓶中， 保持 5小时， 停止通气后继续搅拌 1小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 0.7g三乙 胺和 0.6g乙酸酐 （98% ) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 0.8g， 总收率 2.0%。 实施例 3 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(5"-氟 -4"-氧代 -1"，2"，3"，4"-四氢 -2"-喹啉基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷 基]甲基乙酰胺 （化合物 14) 的制备
1、 第一步
在室温下， 向反应瓶中加入 2-(4'-氨基 -2'-氟苯基 )-5-氟 -2,3-二氢喹啉 -4(1H)-酮 28g、 四氢呋喃 400ml， 搅拌加入 lmol/L的氢氧化钠水溶液 120ml， 调节 pH在 7.5-8.5之间， 滴加氯甲酸苄酯 16ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml水， 使物 料析出， 抽滤烘干用于下步反应。
2、 第二步
在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70°C， 滴 加 2.5M丁基锂 36ml正己烷溶液， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 13.4g(98%)， 滴毕后保持 低温 -70°C搅拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 5g三乙胺和 4.5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液蒸馏至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 3.5g无水碳 酸钾和 3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中， 保持 5小时， 停止通气后继续搅拌 1小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 0.7g三乙 胺和 0.6g乙酸酐 （98%) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 1.2g， 总收率 2.9%。 实施例 4
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'- (苯并呋喃基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 （化合物 15 ) 的制备
1、 第一步 在室温下， 向反应瓶中加入 4- (苯并呋喃 -2'-基) -3-氟苯胺 23.0g、 四氢呋喃 400ml， 搅 拌加入 lmol/L的氢氧化钠水溶液 110ml, 调节 pH在 7.5-8.5之间， 滴加氯甲酸苄酯 15ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml水， 使物料析出， 抽滤烘干用 于下步反应。
2、 第二步
在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70 °C， 滴 力口 2.5M丁基锂 40ml正己烷溶液， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 14.0g(98%)， 滴毕后保持 低温 -70°C搅拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 6g三乙胺和 5.5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液蒸馏至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 4.0g无水碳 酸钾和 3.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中， 保持 5小时， 停止通气后继续搅拌 1 小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 l .Og三乙 胺和 0.8g乙酸酐 （98%) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 0.7g， 总收率 1.9%。 实施例 5
(5S)-[N-3-(3 '_氟 -4'-(4"-(3 "'-氯丙酰基 )-1"-哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺 （化合物 16 ) 的制备
1、 第一步
在室温下， 向反应瓶中加入 1-(4'-(4"-氨基 -2"-氟苯基 )-1 '-哌嗪基 )-3-氯丙 -1-酮 29g、 四氢呋喃 400ml， 搅拌加入 lmol/L的氢氧化钠水溶液 110ml, 调节 pH在 7.5-8.5之间， 滴加氯甲酸苄酯 15ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml水， 使物 料析出， 抽滤烘干用于下步反应。 2、 第二步
在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70°C， 滴 加 2.5M丁基锂 35ml正己烷溶液， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 13.2g(98%)， 滴毕后保持 低温 -70°C搅拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 4.8g三乙胺和 4.5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液蒸馏至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 3.4g无水碳 酸钾和 2.8g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中， 保持 5小时， 停止通气后继续搅拌 1 小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 0.6g三乙 胺和 0.5g乙酸酐 （98%) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 1.4g， 总收率 3.2%。 实施例 6
(S)-[N-3-(3'，5，-二氟 -4'-(1"-甲基 -5"，6"-二氢 -1"，2"，4"-三嗪) -4(1H)-基)苯基) -2-氧代 -5 噁 唑烷基]甲基乙酰胺 (化合物 2)的制备
第一步： 向反应瓶中加入 3，5-二氟 -4-(1 '-甲基 -5'，6'-二氢 -1 '，2'，4'-三嗪 -4'(1H)-基)环己-
2，4-二烯胺 23 g、 丙酮 400ml， 常温下搅拌， 固体物完全溶解后， 置于低温冷却液循环泵 中降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和 NaHCO^ 溶液 100ml (含 NaHCO3 10g) ， 0°C滴加氯甲 酸苄酯 20g， 0.5h滴完， 保持 0°C反应 30min， 取出常温搅拌过夜。
次日， 反应毕， 抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制， 油浴 升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 将液体倒入烧杯放入冰柜中 冷却析晶 2h。 抽滤， 固体物用水洗 3 次。 固体加入反应瓶中， 进行二次重结晶： 加入乙 腈精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入 冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体水洗后真空干燥， 用于下步反应。 第二步： 将 500mlTHF加入蒸馏反应瓶中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气用 装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95°C， 冷凝回流。 加入 5g LiAlH4粉末， 计时搅拌脱水 lh后收集 THF， 前馏分弃去约 （50ml) 。
氮气置换环境下， 在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物 20g， 再加入 400ml处理过 的无水 THF， 用干冰和丙酮的混合物降温至 -70°C。 当内温低至 -68°C时开始滴加丁基锂 26ml, 控制内温在 -65°C以下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮水甘油丁酯 9.5g， 控制内温在 -65°C以下， 滴毕， 低温 (-68 °C以下)反应 0.5h， 取出， 常温搅拌反应过 夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液 100ml洗涤反应液 1次， 饱和 NaCl水溶液洗涤反应液 3 次 （每次 100ml) 。 分离收集上层有机相， 减压蒸馏 （-0.08MPa， 60 °C ) 至一定量， 倒入 烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 将固体物加入反应瓶中， 加入 lOOmlTHF 精制： 油 浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却 析晶。 抽滤， 固体真空干燥。 用于下步反应。
第三步： 将 15g第二步反应产物和 200ml 二氯甲烷加入反应瓶中， 置于低温冷却液 循环泵中降温至 -8°C， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C时加入三乙胺 7g， 内温 -5°C滴加 6g 甲 烷磺酰氯， 内温控制在 0°C以下反应 0.5h， 取出常温反应 2h。
反应毕， 用饱和 NaHC03溶液 80ml洗涤 1次， 水 （100ml) 洗涤 3次， 分液， 有机 层加入装有无水 MgS04 的锥形瓶中干燥 2h， 抽滤， 减压蒸馏滤液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体 水洗 3次， 真空干燥。 用于下步反应。
第四步： 将 10g第三步反应产物、 150mlDMF加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌， 依次 加入 3.6g邻苯二甲酰亚胺、 4g无水 K2C03， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 搅拌反应过 夜。
次日， 抽滤， 减压蒸馏滤液 （-0.08MPa， 80 °C ) 至一定量， 倒入饱和 NaCl 水溶液
300ml 中搅拌析出白色固体物， 冰柜中冷却 30min， 取出抽滤， 固体水洗 3 次 ( 100ml) 。
固体物加入反应瓶中， 加入 150mlDMF 精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入 适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相 同操作方法二次重结晶。 抽滤， 所得固体水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第五步： 将 5g第四步反应产物、 500ml无水乙醇加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌。 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流。
将 500ml 40%甲胺水溶液加入单口反应瓶中， 装置于水浴锅中， 设水浴温度 48°C。 产生甲胺气体经洗气瓶 （浓硫酸） 通入反应瓶中， 计时反应 5.5h。
停止通甲胺气体， 继续搅拌反应 2h。 反应毕， 抽滤， 滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷 却析晶过夜。 次日抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙酸乙酯精制： 油浴升温， 冷凝回流， 加入适量 DMF 使固体完全溶清后， 然后滴加入少量水， 待有少量固体析出 时， 将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相同操作方法二次 重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第六步： 将 2g第五步反应产物、 100ml THF加入反应瓶中， 装置于低温冷却液循环 泵中， 搅拌降温至 -8°C。 内温 0°C加入 lg三乙胺， 内温 -5 °C滴加 0.7g乙酸酐， 内温控制 在 -5 °C以下， 滴毕， -5 °C反应 0.5h， 取出， 常温反应 2h。
反应毕， 抽滤， 固体物用 40ml 无水乙醇和 60ml 乙酸乙酯混合溶液精制： 油浴升 温， 冷凝回流， 溶清后， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 用相同操作方法， 二 次重结晶， 真空干燥。 得固体产物 lg。 收率 2.7% 实施例 7
N-[(S)-3-(3'-氟 -4'-(2"-氯甲基 -1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 （化合 物 3 ) 的制备
第一步： 向反应瓶中加入 4-(2'- (氯甲基 Γ-哌啶基 )-3-氟苯胺 24.2g、 丙酮 400ml， 常 温下搅拌， 固体物完全溶解后， 置于低温冷却液循环泵中降温至 o°c， 搅拌， 加入饱和
NaHC03水溶液 100ml (含 NaHCO310g ) ， 0°C滴加氯甲酸苄酯 20g， 保持 0°C反应
30min, 取出常温搅拌过夜。
次日， 反应毕， 抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制， 油浴 升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 将液体倒入烧杯放入冰柜中 冷却析晶 2h。 抽滤， 固体物用水洗 3 次。 固体加入反应瓶中， 进行二次重结晶： 加入乙 腈精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入 冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体水洗后真空干燥， 用于下步反应。
第二步： 将 500ml THF 加入蒸馏反应瓶中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气 用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95 °C， 冷凝回流。 加入 5g
LiAlH4粉末， 计时搅拌脱水 lh后收集 THF， 前馏分弃去约 （50ml) 。
氮气置换环境下， 在反应瓶中加入干燥过的第一步反应产物 20g， 再加入 400ml处理 过的无水 THF， 用干冰和丙酮的混合物降温至 -70°C。 当内温低至 -68 °C时开始滴加丁基锂
25ml正己烷溶液， 控制内温在 -65 °C以下， 滴毕， 低温 (-68 °C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮 水甘油丁酯 9.2g， 控制内温在 -65 °C以下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 0.5h， 取出， 常温 搅拌反应过夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液 100ml洗涤反应液 1次， 饱和 NaCl水溶液洗涤反应液 3 次 （每次 100ml) 。 分离收集上层有机相， 减压蒸馏 （-0.08MPa， 60 °C ) 至一定量， 倒入 烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 将固体物加入反应瓶中， 加入 lOOmlTHF 精制： 油 浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却 析晶。 抽滤， 固体真空干燥。 用于下步反应。 第三步： 将 15g第二步反应产物和 200ml 二氯甲烷加入反应瓶中， 置于低温冷却液 循环泵中降温至 -8°C， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C时加入三乙胺 7g， 内温 -5 °C滴加 5.8g甲 烷磺酰氯， 内温控制在 0°C以下反应 0.5h， 取出常温反应 2h。
反应毕， 用饱和 NaHC03溶液 80ml洗涤 1次， 水 （100ml) 洗涤 3次， 分液， 有机 层加入装有无水 MgS04 的锥形瓶中干燥 2h， 抽滤， 减压蒸馏滤液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体 水洗 3次， 真空干燥。 用于下步反应。
第四步： 将 10g第三步反应产物、 150mlDMF加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌， 依次 加入 3.5g邻苯二甲酰亚胺、 3.8g无水 K2C03， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 搅拌反应过 夜。
次日， 抽滤， 减压蒸馏滤液 （-0.08MPa， 80 °C ) 至一定量， 倒入饱和 NaCl 水溶液 300ml 中搅拌析出白色固体物， 冰柜中冷却 30min， 取出抽滤， 固体水洗 3 次 ( 100ml) 。
固体物加入反应瓶中， 加入 150ml DMF精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入 适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相 同操作方法二次重结晶。 抽滤， 所得固体水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第五步： 将 5g第四步反应产物、 500ml无水乙醇加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌。 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流。
将 500ml 40%甲胺水溶液加入单口反应瓶中， 装置于水浴锅中， 设水浴温度 48°C。 产生甲胺气体经洗气瓶 （浓硫酸） 通入反应瓶中， 计时反应 5.5h。
停止通甲胺气体， 继续搅拌反应 2h。 反应毕， 抽滤， 滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷 却析晶过夜。
次日抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙酸乙酯精制： 油浴升温， 冷凝回流， 加入适量 DMF 使固体完全溶清后， 然后滴加入少量水， 待有少量固体析出 时， 将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相同操作方法二次 重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第六步： 将 2g第五步反应产物、 100ml THF加入反应瓶中， 装置于低温冷却液循环 泵中， 搅拌降温至 -8°C。 内温 0°C加入 lg三乙胺， 内温 -5°C滴加 0.6g乙酸酐， 内温控制 在 -5°C以下， 滴毕， -5°C反应 0.5h， 取出， 常温反应 2h。
反应毕， 抽滤， 固体物用 40ml 无水乙醇和 60ml 乙酸乙酯混合溶液精制： 油浴升 温， 冷凝回流， 溶清后， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 用相同操作方法， 二 次重结晶， 真空干燥。 得固体产物 lg。 收率 2.5%。 实施例 8
(5S)-[N-3-(3，-氟 -4'-(6"-氯 -4"-氰基 -2"-吡啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 （化合 物 10) 的制备
第一步： 向反应瓶中加入 4-(6'-氯 -4'-异氰基 -2'-吡啶基 )-3-氟苯胺 25g、 丙酮 400ml， 常温下搅拌， 固体物完全溶解后， 置于低温冷却液循环泵中降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和 NaHC03水溶液 100ml (含 NaHCO310g) ， 0°C滴加氯甲酸苄酯 20g， 0.5h滴完， 保持 0°C 反应 30min， 取出常温搅拌过夜。
次日， 反应毕， 抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制， 油浴 升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 将液体倒入烧杯放入冰柜中 冷却析晶 2h。 抽滤， 固体物用水洗 3 次。 固体加入反应瓶中， 进行二次重结晶： 加入乙 腈精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入 冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体水洗后真空干燥， 用于下步反应。
第二步： 将 500ml THF 加入蒸馏反应瓶中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气 用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95°C， 冷凝回流。 加入 5g LiAlH4粉末， 计时搅拌脱水 lh后收集 THF， 前馏分弃去约 （50ml) 。
氮气置换环境下， 在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物 20g， 再加入 400ml处理过 的无水 THF， 用干冰和丙酮的混合物降温至 -70°C。 当内温低至 -68°C时开始滴加丁基锂 25ml, 控制内温在 -65°C以下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮水甘油丁酯 9 g， 控制内温在 -65°C以下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 0.5h， 取出， 常温搅拌反应过 夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液 100ml洗涤反应液 1次， 饱和 NaCl水溶液洗涤反应液 3 次 （每次 100ml) 。 分离收集上层有机相， 减压蒸馏 （-0.08MPa， 60 °C ) 至一定量， 倒入 烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 将固体物加入反应瓶中， 加入 100ml THF精制： 油 浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却 析晶。 抽滤， 固体真空干燥。 用于下步反应。
第三步： 将 15g第二步反应产物和 200ml 二氯甲烷加入反应瓶中， 置于低温冷却液 循环泵中降温至 -8°C， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C时加入三乙胺 6.5g， 内温 -5°C滴加 5.6g 甲烷磺酰氯， 内温控制在 0°C以下反应 0.5h， 取出常温反应 2h。
反应毕， 用饱和 NaHC03溶液 80ml洗涤 1次， 水 （100ml) 洗涤 3次， 分液， 有机 层加入装有无水 MgS04 的锥形瓶中干燥 2h， 抽滤， 减压蒸馏滤液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体 水洗 3次， 真空干燥。 用于下步反应。
第四步： 将 10g第三步反应产物、 150ml DMF加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌， 依 次加入 3.4g邻苯二甲酰亚胺、 3.6g无水 K2C03， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 搅拌反应 过夜。
次日， 抽滤， 减压蒸馏滤液 （-0.08MPa， 80 °C ) 至一定量， 倒入饱和 NaCl 水溶液
300ml 中搅拌析出白色固体物， 冰柜中冷却 30min， 取出抽滤， 固体水洗 3 次 ( 100ml) 。
固体物加入反应瓶中， 加入 150ml DMF精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入 适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相 同操作方法二次重结晶。 抽滤， 所得固体水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第五步： 将 5g第四步反应产物、 500ml无水乙醇加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌。 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流。
将 500ml 40%甲胺水溶液加入单口反应瓶中， 装置于水浴锅中， 设水浴温度 48°C。 产生甲胺气体经洗气瓶 （浓硫酸） 通入反应瓶中， 计时反应 5.5h。
停止通甲胺气体， 继续搅拌反应 2h。 反应毕， 抽滤， 滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷 却析晶过夜。
次日抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙酸乙酯精制： 油浴升温， 冷凝回流， 加入适量 DMF 使固体完全溶清后， 然后滴加入少量水， 待有少量固体析出 时， 将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相同操作方法二次 重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第六步： 将 2g第五步反应产物、 100ml THF加入反应瓶中， 装置于低温冷却液循环 泵中， 搅拌降温至 -8°C。 内温 0°C加入 0.8g三乙胺， 内温 -5 °C滴加 0.6g乙酸酐， 内温控制 在 -5 °C以下， 滴毕， -5 °C反应 0.5h， 取出， 常温反应 2h。
反应毕， 抽滤， 固体物用 40ml 无水乙醇和 60ml 乙酸乙酯混合溶液精制： 油浴升 温， 冷凝回流， 溶清后， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 用相同操作方法， 二 次重结晶， 真空干燥。 得固体产物 1.2g， 收率 3.1%。 实施例 9
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 (化合物 12)的 制备
(1) 3-氟 -4-(4'-苯基哌嗪基)硝基苯的制备
将 50ml乙酸乙酯、 13.5ml 4-苯基哌嗪和 15.30ml二异丙基乙基胺加入 250ml三口瓶 中。 室温下磁力搅拌， 加入 9.0ml 3， 4-二氟硝基苯。 反应 105小时后将反应液倒入水中， 乙酸乙酯 (150mlx3)萃取 3次后， 萃取液用饱和氯化钠溶液 (150ml><3)洗涤 3次， 无水硫酸 镁 (MgS04)干燥， 蒸干。 得橙黄色固体。 丙酮:水 (体积比 9: 1)重结晶， 得橙黄色晶体 (23.66g), 收率 96.33 %。
(2) 3-氟 -4-(4'-苯基哌嗪基)苯胺的制备
将 6.69 g(119 mmol)还原铁粉、 23.57 ml水和 1.11 ml冰醋酸加入 500 ml三口瓶中回 流 80分钟。 慢慢滴加步骤 C1)得到的 3-氟 -4-C4'-苯基哌嗪基)硝基苯 (12.0 g， 39.82 mmol)的 无水乙醇溶液 150 ml。 滴加完毕， 再反应 10分钟， 抽滤， 蒸去乙醇， 乙酸乙酯溶解。 用 乙酸乙酯洗涤滤饼 3次。 合并有机相， 水洗 3次， 饱和 NaCl溶液洗涤 1次， 无水硫酸镁 (MgS04)干燥， 蒸干。 得浅白色固体， 直接用于下步反应。 (3) N-苄氧羰基 -3-氟 -4-(4'-苯基哌嗪基)苯胺的制备
将 100 ml二氯甲烷和步骤 (2)得到的 3-氟 -4-(4'-苯基哌嗪基)苯胺粗品 13.0g加入 250 ml四口瓶中， 0°C下加入 7.91ml二异丙基乙基胺。 机械搅拌， 滴加 5.34ml氯甲酸苄酯。 所得溶液室温搅拌 16小时， 二氯甲烷 (100 mlx3)萃取 3次， 饱和氯化钠溶液 (100 mlx3)洗 涤 3 次， 无水硫酸镁干燥， 蒸干。 得浅白色固体。 丙酮:水 （体积比 7:3 ) 重结晶。 得 11.46g白色晶体， 收率 76.66 %。
(4) (R)-[N-3-C3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇的制备
100 ml 的三口瓶 (120 °C 烘烤 2小时以上)中加入步骤 (3)得到的 N-苄氧羰基 -3-氟 -4- (4'-苯基哌嗪基)苯胺 3.4 g、 无水四氢呋喃 50 ml。 -78 °C、 N2保护下滴加 1.6 M丁基锂溶 液 6.60 ml。 在 -78 °C下搅拌 80分钟， 逐渐变成黄绿色溶液。 -78 °C下滴加 1.21 mlCR)-縮 甘油丁酯和 5 ml无水四氢呋喃， 溶液很快变得澄清。 反应 1小时， 撤去丙酮浴， 升至室 温， 搅拌 16 小时， 出现少量沉淀。 得白色固体。 通过硅胶柱层析和乙酸乙酯:石油醚 (体 积比 1 :3)重结晶后， 得 2.34 g白色晶体， 收率 77.21 %。
(5) (R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯的制备 将 25 molml无水二氯甲烷、 步骤 (4)得到的 CR)-[N-3-C3'-氟 -4'-(；4"-苯基哌嗪基)苯基) -2- 氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 1.74 g、 1.32 ml三乙胺加入 100 ml的三口瓶中。 在 0 。C下滴加 0.52 ml甲磺酰氯， 反应 65分钟， 出现大量白色沉淀。 混合物用二氯甲烷 (50 ml><3)萃取 3 次， 萃取液用饱和 NaCl溶液 (50 m 3)洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥， 蒸干。 得白色固体， 乙腈:水 (体积比 1 : 1 ) 重结晶。 得 1.6065g白色晶体。 收率为 75.92 %。
(6) (R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 的制备
(R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯 0.686 g、 0.347 g邻苯二甲酰亚胺钾和 0.432 g无水碳酸钾加入 100 ml三口瓶中。 反应 3小时后， 乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取三次， 萃取液用饱和 NaCl溶液 (50 mlx3)洗涤 3次， 无水硫酸镁干 燥， 并蒸发至干。 得到白色固体， 无需纯化直接用于下一步反应。
(7) (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备 步骤 得到的 (R)-[N-3- 3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二 甲酰亚胺粗品、 100 ml无水乙醇和 25 wt%甲胺水溶液 (3.38ml ， 15.63 mmol)加入 250 ml 三口瓶中， 加热回流 1小时， 反应结束后旋蒸。 用 50 ml 0.1 M的盐酸萃取， 然后用乙酸 乙酯 (30 mlx2)萃取 2次。 水相转移到 100 ml的三口瓶中， 并用适量的 NaOH将其 pH值 调至弱碱性 (pH值 =8-9)。 加入醋酸酐 (0.46 ml， 4.49 mmol), 反应 10分钟。 将所得混合物 用乙酸乙酯 (100 mlx3)萃取 3次， 饱和氯化钠溶液 (100 ml><3)洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥， 蒸干， 柱层析纯化， 并用体积比为 3: 1 的乙酸乙酯 /石油醚重结晶。 得白色固体 183.5 mg， 为 (S)-[N-3- 3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。 收率为 29.49 %。 元素分析结果： N%: 13.61 , C%: 64.07, H%: 6.02。 理论值： N%: 13.58, C%: 64.06， H%: 6.1 1。 通过高效液相色谱法测定含量： 98.6 %。
其核磁数据如下：
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 8.24 (t， 1H), 7.51 (dd， 1H), 7.26-7.18 (m， 3H), 7.12 (t， 1H): 6.95 (d， 2H), 6.81 (t， 1H), 4.74-4.68 (m， 1H), 4.09 (t， 1H), 3.70 (q， 1H), 3.41 (t， 2H), 3.29-3.27 (m， 4H)， 3.13-3.10 (m， 4H)， 1.83 (s， 3H).
13C NMR (400Hz， DMSO-d6) δ: 170.1 , 157.2, 154.2, 152.4, 151.0， 135.7, 133.5, 128.1 , 118.6, 118.3, 115.8， 114.2, 107.1 , 106.5， 71.7, 50.5， 48.6， 47.5, 22.5. 实施例 10
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物 (化合 物 139)的制备
将化合物 12粗品 1 g加入到 2 ml的 6 ^ %盐酸中， 并加入少量活性炭， 于 50°C加 热搅拌 2小时， 然后过滤。 将滤液在室温下放置析晶， 所得晶体在 40°C下真空干燥 5小 时， 获得化合物 139， HPLC测得含量： 99.0 %， 熔点： 210-215° C (；毛细管测量)， 其核磁 和质谱数据如下。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 8.25 (t， 1H)， 7.51 (dd， 1H)， 7.26-7.18 (m， 3H), 7.12 (t， 1H): 6.99 (d， 2H), 6.81 (t， 1H), 4.74-4.70 (m， 1H), 4.10 (t， 1H), 3.71 (q， 1H), 3.41 (t， 2H), 3.30-3.27 (m， 4H)， 3.13-3.11 (m, 4H)， 1.84 (s， 3H).
13C NMR (400Hz， DMSO-d6) δ: 170.2, 157.2, 154.2, 152.4, 151.1， 135.7, 133.5, 128.1 ,
118.6, 118.3, 115.8， 114.2, 107.1 , 106.5， 71.7, 50.5， 48.6， 47.5, 22.6。 质谱中 [M-V2H20+H]的 峰是 413.1 ; 理论值是 413.2。 实施例 11
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/7 水合物
(化合物 140)的制备
将化合物 12粗品 10 g， 用水和乙酸乙酯 （体积比 2: 8 ) 的混合溶剂 200 ml在 30°C 溶解， 将所得 (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的溶 液搅拌反应 8h， 过滤， 将滤液在室温下放置析出晶体。 得到产品 (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯 基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/7水合物。 收率： 51%， 纯度： 98.8%。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/7 水合物的 含水量为约 1.20 ± 0.15% ( TGA测量) 。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/7 结晶水合 物的 X 射线粉末衍射图， 使用 CuK ct 射线测量， 具有选自以下值的峰 (2 Θ ) : 4.21、 7.06、 8.19、 10.02、 12.25、 13.53 14.23、 16.29、 17.33 18.09、 18.77、 20.29、 21.25、 23.06、 25.13、 27.06、 27.89、 30.12、 33.39、 37.23 37.81 39.02、 39.58、 41.48、 41.84、 43.22、 43.86、 45.37、 45.87、 47.40和 49.36 ± 0.02
实施例 12
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/5 水合物 (化 合物 141)的制备
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品 10 g， 加 入到铝酸水溶液和丁醇 （体积比 3 : 7) 的混合溶剂 200 ml中制得 CSMN-3-C3'-氟 -4'-(；4"-苯 基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液， 所得溶液在 50°C选搅拌 7h， 过 滤， 室温下放置析出晶体。 得到产品 (S)-[N-3- 3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁 唑烷基]甲基乙酰胺 2/5水合物。 收率： 59%， 纯度 99%。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/5 水合物的 含水量为约 1.70 ± 0.15% ( TGA测量) 。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/5 结晶水合 物的 X 射线粉末衍射图， 使用 CuK ct 射线测量， 具有选自以下值的峰 (2 Θ ) : 4.13、 7.07、 8.16、 9.97、 12.20、 13.50、 14.13、 16.27、 17.25、 18.03、 18.72、 20.24、 21.19、 22.16、 23.04、 25.10、 26.90、 27.89、 30.08、 33.45、 37.16、 38.94、 39.62、 40.96、 41.42、 41.84、 43.14、 43.88、 45.30、 45.87、 47.33 禾口 49.18 ± 0.02度。 实施例 13
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 1/12 水合物 (化合物 142)的制备
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品 10 g， 加 入到水和乙醇 （体积比 4: 6) 的混合溶剂 200 ml中制得 (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》 苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液。 在 70°C下搅拌 4h， 过滤， 室温下放置析出 晶体， 得到 (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 1/12水 合物。 收率： 46%， 纯度： 99.2%。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 1/12水合物的 含水量为约 0.40±0.15% ( TGA测量） 。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 1/12结晶水合 物的 X射线粉末衍射图， 使用 CuKct射线测量， 具有选自以下值的峰 (2Θ): 4.16、 4.44、 7.09、 8.76、 10.02、 12.15、 13.07、 13.57、 16.21、 17.77 18.14、 18.74、 19.53、 20.23、 21.18、 21.85、 23.06、 23.77 25.33 26.89、 28.54、 30.21、 31.41、 33.19、 33.94、 36.89、 37.82、 39.56、 41.35、 43.33 44.42、 45.32、 46.02和 47.32±0.02度。 实施例 14
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 3/4 水合物 (化 合物 143)的制备
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品 10 g， 加 入到含有水和二甲亚砜 （体积比 1 : 1 ) 的 200 ml混合溶剂中制得 (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯 基哌嗪基))苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液， 所得溶液在 75 °C下搅拌 25h， 过 滤， 室温下放置析出晶体。 得到 (S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷 基]甲基乙酰胺 3/4水合物。 收率： 48%， 纯度： 98.5%。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 3/4 水合物的 含水量为约 3.30 ± 0.15% ( TGA测量) 。
(S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基》苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 3/4 结晶水合 物的 X射线粉末衍射图， 用 CuK ct 射线测量， 具有选自以下值的峰 (2 Θ 4.04、 8.55、 9.81、 11.04、 14.10、 16.09、 18.66、 20.12、 22.08、 23.64、 25.98、 27.00、 29.00、 30.26、 31.40、 33.25 34.59、 35.36、 37.83 39.55、 40.88、 41.89、 43.11、 44.72、 47.87和 48.07 ± 0.02度。 实施例 15
(5S)-[N-3-(3'，5'-二氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 （化合 物 1 ) 的制备
第一步： 向反应瓶中加入 3，5-二氟 -4-(4'-苯基 -Γ-哌嗪基)环己 -2,4-二烯胺 29g、 丙酮 400ml, 常温下搅拌， 固体物完全溶解后， 置于低温冷却液循环泵中降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和 NaHC03水溶液 100ml (含 NaHC03 10g) ， 0°C滴加氯甲酸苄酯 20g， 0.5h滴 完， 保持 0°C反应 30min， 取出常温搅拌过夜。
次日， 反应毕， 抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制， 油浴 升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 将液体倒入烧杯放入冰柜中 冷却析晶 2h。 抽滤， 固体物用水洗 3 次。 固体加入反应瓶中， 进行二次重结晶： 加入乙 腈精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入 冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体水洗后真空干燥， 用于下步反应。
第二步： 将 500ml THF 加入蒸馏反应瓶中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气 用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95 °C， 冷凝回流。 加入 5g LiAlH4粉末， 计时搅拌脱水 lh后收集 THF， 前馏分弃去约 （50ml) 。
氮气置换环境下， 在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物 20g， 再加入 400ml处理过 的无水 THF， 用干冰和丙酮的混合物降温至 -70°C。 当内温低至 -68°C时开始滴加丁基锂 24ml, 控制内温在 -65 °C以下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮水甘油丁酯 9.2g， 控制内温在 -65 °C以下， 滴毕， 低温 (-68 °C以下)反应 0.5h， 取出， 常温搅拌反应过 夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液 100ml洗涤反应液 1次， 饱和 NaCl水溶液洗涤反应液 3 次 （每次 100ml) 。 分离收集上层有机相， 减压蒸馏 （-0.08MPa， 60 °C ) 至一定量， 倒入 烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 将固体物加入反应瓶中， 加入 lOOmlTHF 精制： 油 浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却 析晶。 抽滤， 固体真空干燥。 用于下步反应。
第三步： 将 15g第二步反应产物和 200ml 二氯甲烷加入反应瓶中， 置于低温冷却液 循环泵中降温至 -8°C， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C时加入三乙胺 6.5g， 内温 -5°C滴加 5.5g 甲烷磺酰氯， 内温控制在 0°C以下反应 0.5h， 取出常温反应 2h。
反应毕， 用饱和 NaHC03溶液 80ml洗涤 1次， 水 （100ml) 洗涤 3次， 分液， 有机 层加入装有无水 MgS04 的锥形瓶中干燥 2h， 抽滤， 减压蒸馏滤液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体 水洗 3次， 真空干燥。 用于下步反应。
第四步： 将 10g第三步反应产物、 150mlDMF加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌， 依次 加入 3.3g邻苯二甲酰亚胺、 3.6g无水 K2C03， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 搅拌反应过 夜。
次日， 抽滤， 减压蒸馏滤液 （-0.08MPa， 80 °C ) 至一定量， 倒入饱和 NaCl 水溶液 300ml 中搅拌析出白色固体物， 冰柜中冷却 30min， 取出抽滤， 固体水洗 3 次 ( 100ml) 。
固体物加入反应瓶中， 加入 150mlDMF 精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入 适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相 同操作方法二次重结晶。 抽滤， 所得固体水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第五步： 将 5g第四步反应产物、 500ml无水乙醇加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌。 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流。
将 500ml40%甲胺水溶液加入单口反应瓶中， 装置于水浴锅中， 设水浴温度 48°C。 产 生甲胺气体经洗气瓶 （浓硫酸） 通入反应瓶中， 计时反应 5.5h。
停止通甲胺气体， 继续搅拌反应 2h。 反应毕， 抽滤， 滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷 却析晶过夜。
次日抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙酸乙酯精制： 油浴升温， 冷凝回流， 加入适量 DMF 使固体完全溶清后， 然后滴加入少量水， 待有少量固体析出 时， 将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相同操作方法二次 重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第六步： 将 2g第五步反应产物、 lOOmlTHF 加入反应瓶中， 装置于低温冷却液循环 泵中， 搅拌降温至 -8°C。 内温 0°C加入 lg三乙胺， 内温 -5°C滴加 0.6g乙酸酐， 内温控制 在 -5°C以下， 滴毕， -5°C反应 0.5h， 取出， 常温反应 2h。 反应毕， 抽滤， 固体物用 40ml 无水乙醇和 60ml 乙酸乙酯混合溶液精制： 油浴升 温， 冷凝回流， 溶清后， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 用相同操作方法， 二 次重结晶， 真空干燥。 得固体产物 lg。 收率 2.7% 实施例 16
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(6"-氯 -4"-氰基 -5"-甲基 -2"-吡啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺 （化合物 11 ) 的制备
第一步： 向反应瓶中加入 4-(6'-氯 -4'-异氰基 -5'-甲基 -2'-吡啶基 )-3-氟苯胺 26g、 丙酮 400ml, 常温下搅拌， 固体物完全溶解后， 置于低温冷却液循环泵中降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和 NaHC03水溶液 100ml (含 NaHCO310g) ， 0°C滴加氯甲酸苄酯 20g， 0.5h滴 完， 保持 0°C反应 30min， 取出常温搅拌过夜。
次日， 反应毕， 抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制， 油浴 升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 将液体倒入烧杯放入冰柜中 冷却析晶 2h。 抽滤， 固体物用水洗 3 次。 固体加入反应瓶中， 进行二次重结晶： 加入乙 腈精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入 冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体水洗后真空干燥， 用于下步反应。
第二步： 将 500ml THF 加入蒸馏反应瓶中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气 用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95°C， 冷凝回流。 加入 5g LiAlH4粉末， 计时搅拌脱水 lh后收集 THF， 前馏分弃去约 （50ml) 。
氮气置换环境下， 在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物 20g， 再加入 400ml处理过 的无水 THF， 用干冰和丙酮的混合物降温至 -70°C。 当内温低至 -68°C时开始滴加丁基锂 26ml, 控制内温在 -65°C以下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮水甘油丁酯 9.5g， 控制内温在 -65°C以下， 滴毕， 低温 (-68 °C以下)反应 0.5h， 取出， 常温搅拌反应过 夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液 100ml洗涤反应液 1次， 饱和 NaCl水溶液洗涤反应液 3 次 （每次 100ml) 。 分离收集上层有机相， 减压蒸馏 （-0.08MPa， 60 °C ) 至一定量， 倒入 烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 将固体物加入反应瓶中， 加入 100ml THF精制： 油 浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却 析晶。 抽滤， 固体真空干燥。 用于下步反应。
第三步： 将 15g第二步反应产物和 200ml 二氯甲烷加入反应瓶中， 置于低温冷却液 循环泵中降温至 -8°C， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C时加入三乙胺 7g， 内温 -5°C滴加 6g 甲 烷磺酰氯， 内温控制在 0°C以下反应 0.5h， 取出常温反应 2h。
反应毕， 用饱和 NaHC03溶液 80ml洗涤 1次， 水 （100ml) 洗涤 3次， 分液， 有机 层加入装有无水 MgS04 的锥形瓶中干燥 2h， 抽滤， 减压蒸馏滤液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙腈精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体 水洗 3次， 真空干燥。 用于下步反应。
第四步： 将 10g第三步反应产物、 150mlDMF加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌， 依次 加入 3.6g邻苯二甲酰亚胺、 4g无水 K2C03， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 搅拌反应过 夜。
次日， 抽滤， 减压蒸馏滤液 （-0.08MPa， 80 °C ) 至一定量， 倒入饱和 NaCl 水溶液
300ml 中搅拌析出白色固体物， 冰柜中冷却 30min， 取出抽滤， 固体水洗 3 次 ( 100ml) 。
固体物加入反应瓶中， 加入 150mlDMF 精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入 适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相 同操作方法二次重结晶。 抽滤， 所得固体水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第五步： 将 5g第四步反应产物、 500ml无水乙醇加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌。 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流。
将 500ml40%甲胺水溶液加入单口反应瓶中， 装置于水浴锅中， 设水浴温度 48°C。 产 生甲胺气体经洗气瓶 （浓硫酸） 通入反应瓶中， 计时反应 5.5h。
停止通甲胺气体， 继续搅拌反应 2h。 反应毕， 抽滤， 滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷 却析晶过夜。
次日抽滤， 将得到的固体物加入反应瓶中， 加入 100ml 乙酸乙酯精制： 油浴升温， 冷凝回流， 加入适量 DMF 使固体完全溶清后， 然后滴加入少量水， 待有少量固体析出 时， 将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 将得到的固体用相同操作方法二次 重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥。 用于下步反应。
第六步： 将 2g第五步反应产物、 lOOmlTHF 加入反应瓶中， 装置于低温冷却液循环 泵中， 搅拌降温至 -8°C。 内温 0°C加入 lg三乙胺， 内温 -5 °C滴加 0.7g乙酸酐， 内温控制 在 -5 °C以下， 滴毕， -5 °C反应 0.5h， 取出， 常温反应 2h。
反应毕， 抽滤， 固体物用 40ml 无水乙醇和 60ml 乙酸乙酯混合溶液精制： 油浴升 温， 冷凝回流， 溶清后， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 用相同操作方法， 二 次重结晶， 真空干燥。 得固体产物 lg， 收率 2.7%。 实施例 17
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(5"- (氮杂环丁烷基 -1 "'-羰基) -吡嗪基 -2"-氧基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷 基]甲基乙酰胺 （化合物 17) 的制备
1、 第一步
在室温下， 向反应瓶中加入 (5-(4' -a氨基 -2' -氟苯氧基） -2-吡嗪基）-1-氮杂环丁基） 酮 29g、 四氢呋喃 400ml， 搅拌加入 lmol/L的氢氧化钠水溶液 110ml, 调节 pH在 7.5-8.5 之间， 滴加氯甲酸苄酯 15ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml 水， 使物料析出， 抽滤烘干用于下步反应。
2、 第二步 在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70°C， 滴 力口 2.5M丁基锂 36ml， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 13.5g(98%)， 滴毕后保持低温 -70°C搅 拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 蒸馏母液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 5g三乙胺和 5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液蒸馏至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 3.7g无水碳 酸钾和 3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中， 保持 5小时， 停止通气后继续搅拌 1小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 0.7g三乙 胺和 0.6g乙酸酐 （98%) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 lg， 总收率 2.3%。 实施例 18
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺 （化合物 18) 的制备
1、 第一步
在室温下， 向反应瓶中加入 3-氟 -4-(1 '-甲基 -1 Ή-2'-咪唑基)硫代苯胺 23 g、 四氢呋喃 400ml, 搅拌加入 lmol/L的氢氧化钠水溶液 110ml, 调节 pH在 7.5-8.5之间， 滴加氯甲酸 苄酯 15ml ( 18.7g) ， 搅拌反应 20分钟， 反应完毕后， 加入 1000ml水， 使物料析出， 抽 滤烘干用于下步反应。
2、 第二步
在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml和第一步反应产物 30g， 使用液氮降温至 -70°C， 滴 力口 2.5M丁基锂 37ml， 然后滴加 R-縮水甘油丁酸酯 13.6g(98%)， 滴毕后保持低温 -70°C搅 拌 1小时， 然后常温反应 16小时， 反应完成后， 过滤， 蒸馏母液至干 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。 3、 第三步
室温下， 向反应瓶中加入二氯甲烷 200ml和第二步反应产物 15g， 搅拌， 冰水浴降温 至 0°C， 依次滴加 5g三乙胺和 5g甲基磺酰氯。 反应 2小时。 抽滤， 母液蒸馏至干 （- 0.08MPa， 60 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
4、 第四步
在反应瓶中加入 10g第三步反应产物和 150ml DMF， 升温至 80°C， 加入 3.7g无水碳 酸钾和 3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。 反应 16小时， 完成后， 抽滤， 蒸馏母液至干 （- 0.08MPa， 80 °C ) ， 得到的固体用于下步反应。
5、 第五步
在反应瓶中加入 500ml无水乙醇和 5g第四步反应产物， 搅拌回流。 加热 500ml甲胺 水溶液 (25%)， 蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中， 保持 5小时， 停止通气后继续搅拌 1小 时， 抽滤， 蒸馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤得到的固体用于 下步反应。
6、 第六步
在反应瓶中加入 100ml四氢呋喃和第五步反应产物 2g。 降温至 0°C， 滴加 0.7g三乙 胺和 0.6g乙酸酐 （98%) ， 0°C下保持 1小时， 然后常温下搅拌 2小时， 完成后抽滤， 蒸 馏浓縮母液至一定量 （-0.08MPa， 60 °C ) ， 冷冻析晶， 抽滤烘干得最终产物 lg， 总收率 2.5%。 实施例 19
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 (化合物 40) 的制备
第一步： 将 4-甲基咪唑 41g、 无水乙醇 1000ml加入反应瓶中， 搅拌， 依次加入三乙胺 60g、 3， 4-二氟硝基苯 80g， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流， 计时反应 3天。
反应完成后， 冷冻反应液， 反应液中析出大量黄色固体物， 直接冷却析晶 2h。
抽滤， 固体物用无水乙醇 1000ml 精制： 油浴升温， 冷凝回流。 溶清后倒入烧杯冷却 析晶 2-3h， 抽滤， 真空干燥： 80°C、 -0.08Mpa。 用于下步反应。
第二步： 将第一步反应产物 22g、 丙酮 400ml加入反应瓶中， 搅拌， 依次加入甲酸胺 20g、 10%Pb/C5g, 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷凝回流， 计时反应 5h。
反应毕， 抽滤， Pb/C回收， 滤液备用。
上述滤液置于低温冷却液循环泵中降温， 搅拌， 5 °C加入吡啶 12g， 0°C开始滴加氯甲 酸苄酯 19g (混合丙酮溶剂)， lh滴完， 低温反应 30min， 取出常温反应过夜。
处理后得到红色液体， 浓縮至一定体积， 倒入饱和 Nacl水溶液中， 搅拌， 析出白色固 体， 抽滤， 固体物 30g加入反应瓶中， 加入乙腈 500ml精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶 清后， 加入适量水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。 母液减压蒸馏， 剩余少量母液时， 倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶， 抽滤， 水洗， 固体备用。 母液回收 固体物加入反应瓶中， 加入乙腈精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少 量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶， 抽滤， 水洗。
备用的固体和母液中回收得到的固体共 28g—起加入反应瓶中， 进行二次重结晶， 操 作方法同上。 抽滤， 水洗后真空干燥： 110°C、 -0.08Mpa。 用于下步反应。
第三步、 1000ml THF加入蒸馏反应釜中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气用装 有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95 °C， 冷凝回流。 关小氮气， 加入 5g LiAlH4粉末， 计时反应 lh， 开始收集 THF， 前份弃去。
收集好的 600ml THF 中加入已经烘干的第二步反应产物， 安好装置， 通入氮气保 护， 用干冰和丙酮的混合物降温。
内温为 -68°C时开始滴加丁基锂 35ml， l-1.5h 滴完， 控制内温在 -65 °C以下， 滴毕， 低 温 (-68 °C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮水甘油丁酯 14g， 0.5h 滴完， 控制内温在 -65 °C以 下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 0.5h， 取出， 常温反应过夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液洗涤 1 次， 分层， 再用饱和 NaCl水溶液洗涤 3 次， 分 层。
上层母液减压蒸馏， 剩余少量溶液时倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 上层母液抽 滤， 固体物加入反应瓶中， 加入 THF 精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水 至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。 下层清液中大量白色固体物析出， 抽滤， 固体物加入反应瓶中， 加入 THF 精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量 水至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。
分别抽滤， 真空干燥： 110°C、 -0.08Mpa。 得化合物 14g。
产品收率： 38% 实施例 20
(5R)-[3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -ΓΉ-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 (化合物 41)的制备
(5R)-3-[3'-氟 -4'-(4"-甲基 -ΓΉ-咪唑 -1"-基)苯基] -5- (羟甲基) -噁唑烷 -2-酮 32g、 二氯甲 烷 500ml 加入反应瓶中， 置于低温冷却液循环泵中降温至 -8 °C， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C加入三乙胺 15g， 内温 -5 °C开始滴加甲烷磺酰氯 20g (混合 CH2C12)， 0.5h滴完， 内温控 制在 0°C以下， 滴毕， 低温反应 0.5h， 取出常温反应 2h。
反应毕， 用饱和 NaHC03水溶液洗涤 1 次， 分层， 用水洗涤 3次， 分层， 加入装有 无水 MgS04的锥形瓶中干燥 2h， 抽滤， 减压蒸馏母液至干 （-0.08MPa， 40 °C ) 。 得化合 物 25g。 实施例 26、 32、 40、 47、 53、 59、 63、 65、 69、 71和 75 与实施例 20相同的制备方法， 只是在第一步中， 分别用下列表 3列出的原料替换实 施例 20中的 (R)-3-[3'-氟 -4'-(4"-甲基 -ΓΉ-咪唑 -1"-基)苯基] -5- (羟甲基) -噁唑烷 -2-酮， 获 得对应的化合物。
表 3
Figure imgf000053_0001
实施例 21
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰 亚胺 (化合物 42)的制备
(R)-[3-(3-氟 -4-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 20g、 DMF 500ml加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌， 依次加入邻苯二甲酰亚胺 10g、 12g聚乙二 醇 400， 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 反应过夜。
次日， 抽滤， 滤液为淡黄色透明液体， 减压蒸馏 （-0.08MPa， 80°C ) ， 剩少量母液时 倒入饱和 NaCl水溶液中析晶， 冰柜中冷却 30min， 取出抽滤， 水洗 3次得到的固体物加 入反应瓶中， 加入 DMF 200ml精制： 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少量 固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤， 水洗。 相同操作方法二次重结 晶。 抽滤， 水洗后真空干燥： 110°C、 -0.08Mpa。 得化合物 42。
产品收率和质量：
该产品为黄色粉末状固体， mp: 220-222 °C , 3次实验收率分别为： 100903批 27.7%、 101001批 41.4%、 101101批 12.5%。
实施例 27、 33、 41、 48、 54、 60、 66和 72
与实施例 21相同的制备方法， 只是在第一步中， 分别用下列表 4列出的原料替换实 施例 21中的 (R)-[3-(3-氟 -4-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 和邻苯二甲酰亚胺， 获得对应的化合物。
表 4
Figure imgf000054_0001
实施例 22 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 (化合物 43) 的制备
(S)-2-[(3-(3-氟 -4-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二甲酰亚胺 10g、 无水乙醇 600ml加入反应瓶中， 安好装置， 搅拌。 油浴加热， 设油浴外温 82°C， 冷 凝回流。
将 500ml 40%甲胺水溶液加入单口瓶中， 置于水浴锅中， 设水浴温度 48°C， 安好装 置。 产生稳定甲胺气体时， 用导气管将甲胺蒸汽通入反应瓶中， 计时搅拌反应 5.5h。 停 止通甲胺气体， 继续加热反应 2h。 反应毕， 抽滤， 倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过 夜。
次日抽滤， 固体物 6g加入反应瓶中， 加入 100ml无水乙醇和乙酸乙酯精制： 油浴升 温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量正己烷至少量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却 析晶 2h， 抽滤。 相同操作方法二次重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥： 110°C、 -0.08Mpao 得化合物 43。
产品收率和质量：
该产品为淡黄色粉末状固体， mp : 171-172°C , 3 次实验收率分别为： 100902 批
.寸
19.7%、 101001批 3.6%、 101101批 20.1%。 实施例 28、 34、 42、 49、 55、 61、 67和 73
与实施例 22相同的制备方法， 只是在第一步中， 分别用下列表 5列出的原料替换实 施例 22中的 (S)-2-[(3-(3-氟 -4-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯 二甲酰亚胺， 获得对应的化合物。
表 5
实 原料 化 物化数据
施
例 物
28 (S)-2-[(3-(4-(2，5-二氧 -1-吡咯烷基) -3-氟 47 淡黄色粉末
苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二
甲酰亚胺
34 (S)-2-[(3-(3-氟 -4-(3-甲基 -1H小吡唑基） 53 15 白色松软状固体
苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二 mp: 175.3-175.6°C
甲酰亚胺
42 (S)-2-[(3-(4-(2，5-二氢 -1H- 1-吡咯基 )-3- 57 41% 白色松软状固体
氟苯基 )-2—氧代 -5—噁唑烷基)甲基]邻苯 mp: 142.7-144.1 °C
二甲酰亚胺
49 (S)-2-[(3-(3-氟 -4-(1-吡咯烷基)苯基） -2- 61 75% 白色松软状固体
氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺
55 (S)-2-[(3-(4-(l，3，4-噻二唑 -2-硫基) -3-氟 65 50% 白色松软状固体
苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二 mp: 174.6-174.8 °C
甲酰亚胺
61 (S)-2-[(3-(3-氟 -4-(1Η-1-吡咯基)苯基) -2- 48 30.6% 白色粉末 氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二甲酰亚胺 65.7% mp: 153-154°C
67 (S)-2-[ H3-氟 -4-0哌啶基)苯基) -2-氧 69 30.3% 白色粉末
代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二甲酰亚胺 mp: 159-161 °C
73 (S)-2-[(3-(4-(l，3，4-噻二唑 -2-氨基) -3-氟 73 40.5% 白色粉末
苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基]邻苯二 mp: 162-163 °C
甲酰亚胺 实施例 23
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 (化合 物 19)的制备
(S)-5- (氨基甲基) -3-[3-氟 -4-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-基)苯基]噁唑烷基 -2-酮 5g、 THF 100ml 加入反应瓶中， 置于低温冷却液循环泵中， 安好装置， 搅拌。 内温 0°C加入三乙胺 lg， 内温 -5°C开始滴加乙酸酐 0.8 g， 0.5h滴完， 内温控制在 -5 °C以下， 滴毕， 低温反应 0.5h， 然后移至常温反应 2h。
反应毕， 抽滤， 固体物加入 100ml 无水乙醇和乙酸乙酯精制， 油浴升温， 冷凝回 流， 溶清后， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h， 抽滤。 产品二次重结晶， 操作方法相 同， 最后抽滤后， 真空干燥： 120°C、 -0.08Mpa。 得化合物 19。
产品收率和质量：
该产品为白色粉末状固体， mp: 181-182°C , 2次实验合计收率为： 101101 批 +101102 批 23.2%， 含量： 99.6%(HPLC)。 实施例 24、 29、 30、 35、 36、 37、 38、 43、 44、 45、 50、 51、 56、 57、 62、 68和 74
与实施例 23相同的制备方法， 分别用下列表 6列出的原料替换实施例 23中的 (S)-5- (氨基甲基) -3-[3-氟 -4-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-基)苯基]噁唑烷基 -2-酮和乙酸酐， 获得对应的化 合物。
表 6
实 原料 化 产率 物化数据
施
例 物
29 (S)-l-[4-(5- (氨基甲基) -2-氧代 -3-噁唑 21 62.0 白色粉末，
烷基) -2-氟苯基]吡咯烷基 -2,5-二酮和 32 42.4 mp: 164-165 °C
乙酸酐 11.4
69.1
35 (S)-5- (氨基甲基) -3-[3-氟 -4-(3-甲基- 29 38 白色固体
1H- 1-吡唑基)苯基]噁唑烷基 -2-酮和乙 mp: 171.8-171.9°C
酸酐
43 (S)-5- (氨基甲基) -3-[4-(2，5-二氢 -1H- 1- 33 38% 白色固体
吡咯基 )-3-氟苯基]噁唑烷基 -2-酮和乙 mp: 177.8.8-177.8°C 酸酐
50 (S)-5- (氨基甲基) -3-[3-氟 -4-(1-吡咯烷 36 32% 白色固体
基)苯基]噁唑烷基 -2-酮和乙酸酐 56 (S)-3-[4-(l，3，4-噻二唑 -2-硫基) -3-氟苯 38 40% 白色固体
基] -5- (氨基甲基)噁唑烷基 -2-酮和乙酸 mp: 180.5.8-180.7°C 酐
62 (S)-5- (氨基甲基) -3-[3-氟 -4-(3-甲基- 23 45.9%, 白色粉末
1H-1-吡咯基)苯基]噁唑烷基 -2-酮和乙 mp: 177-178°C
酸酐
68 (S)-5- (氨基甲基) -3-[3-氟 -4-( 1-哌啶基） 25 13.1% 白色粉末状
苯基]噁唑烷基 -2-酮和乙酸酐 mp: 175-176°C
74 (S)-3-[4-(l，3，4-噻二唑 -2-氨基) -3-氟苯 27 30.6% 白色粉末
基] -5- (氨基甲基)噁唑烷基 -2-酮和乙酸 mp: 178-179°C
酐
24 (S)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-(4-甲基- 20 26.3% 白色粉末
1H-咪唑 - 1 -基)苯基)噁唑烷基 -2-酮和 mp: 179-180°C
甲烷磺酰氯
30 (S)- 1 -(4-(5- (氨基甲基) -2-氧代 -3-噁唑 22 45.4 白色粉末，
烷基) -2-氟苯基)吡咯烷基 -2,5-二酮和 mp: 258-259°C
甲烷磺酰氯
37 (S)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-(3-甲基- 30 34% 白色固体
1H- 1-吡唑基)苯基)噁唑烷基 -2-酮和甲
磺酰氯
36 (S)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-(3-甲基- 31 37% 白色晶体
1H- 1-吡唑基)苯基)噁唑烷基 -2-酮和氯
乙酰氯
38 (S)- 1 -(4-(5- (氨基甲基) -2-氧代噁唑烷 138 34% 白色晶体
基 -3-基) -2-氟苯基)吡咯烷基 -2,5-二酮
和氯乙酰氯
44 (S)-5- (氨基甲基) -3-(4-(2，5-二氢 -1H- 1- 34 39% 白色固体
吡咯基 )-3-氟苯基)噁唑烷基 -2-酮和甲
磺酰氯
45 (S)-5- (氨基甲基) -3-(4-(2，5-二氢 -1H- 1- 35 41% 白色固体
吡咯基 )-3-氟苯基)噁唑烷基 -2-酮和氯
乙酰氯
51 (S)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-(1-吡咯烷 37 36% 白色固体
基)苯基)噁唑烷基 -2-酮和甲磺酰氯
57 (S)-3-(4-(l，3，4-噻二唑 -2-硫基) -3-氟苯 39 35% 白色固体
基) -5- (氨基甲基)噁唑烷基 -2-酮和氯乙 mp:181.2-181.6°C
酰氯 实施例 25
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 (化合物 44)的制备
第一步： 将 10gNaOH、 无水乙醇 400ml加入反应瓶中， 安好装置， 油浴加热， 设油浴 外温 82°C， 冷凝回流， 搅拌 30min， NaOH溶解后， 加入 19g丁二酰亚胺， 全部溶解， 开 始滴加 3， 4-二氟硝基苯 16g， 滴毕， 计时反应 24h。 反应毕， 红色反应液中析出大量黄色固体物， 直接冷却析晶 2h。
抽滤， 固体物用水洗涤 3次精制， 真空干燥 :80°C、 -0.08Mpa, 用于下步反应。
产品收率和质量：
第一步反应产物为黄色粉末状固体， mp: 81-83 °C , 3 次实验收率分别为： 101201 批 62.5%、 101202批 64.6%、 101203批 64.0%。
第二步： 将第一步反应产物 30g、 丙酮 400ml加入反应瓶中， 搅拌， 依次加入甲酸胺 25g、 10%Pb/C5g, 油浴加热， 设油浴外温 50°C， 冷凝回流。 内温 48°C， 计时反应 5h。
反应毕， 抽滤， Pb/C回收， 滤液备用。
第三步： 第二步所得滤液置于低温冷却液循环泵中降温， 搅拌， 5°C加入吡啶 llg， 0°C开始滴加氯甲酸苄酯 20g， lh滴完， 低温反应 30min， 取出常温反应过夜。
反应毕， 抽滤， 剩余少量母液时倒入饱和 NaCl 水溶液中析晶， 抽滤， 水洗， 固体物 加入反应瓶中， 加入乙腈 400ml 精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量水至少 量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。 抽滤， 水洗。
用相同操作方法二次重结晶。 抽滤， 水洗后真空干燥： 85°C、 -0.08Mpa。 用于下步反 应。
产品收率和质量：
第三步反应产物为白色粉末状固体， mp: 100-lOrC , 3 次实验收率分别为： 101201 批 85.3%、 101202批 84.8%、 101203批 86.1%。
第四步、 THF 加入蒸馏反应釜中， 搅拌， 通入氮气保护， 导出尾气， 尾气用装有液体 石蜡的锥形瓶做鼓泡显示， 油浴加热， 设油浴外温 95°C， 冷凝回流。 关小氮气， 加入 5gLiAlH^ij末， 计时反应 lh， 开始收集 THF， 前份弃去。
收集好的 THF中加入已经烘干 2天以上的第三步反应产物 30g， 安好装置， 通入氮 气保护， 用干冰和丙酮的混合物降温。
内温为 -68°C时开始滴加丁基锂 38ml， l-1.5h 滴完， 控制内温在 -65 °C以下， 滴毕， 低 温 (-68°C以下)反应 1.5h， 再滴加 R-縮水甘油丁酯 14g， 0.5h 滴完， 控制内温在 -65°C以 下， 滴毕， 低温 (-68°C以下)反应 0.5h， 取出， 常温反应过夜。
次日， 用饱和 NH4C1水溶液、 少量纯化水洗涤 1次， 分层， 再用饱和 NaCl水溶液洗 涤 3次， 分层。
减压蒸馏， 剩余少量溶液时倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶 2h。 抽滤， 固体物加入反应 瓶中， 加入 200ml 乙酸乙酯精制， 油浴升温， 冷凝回流， 溶清后， 加入适量石油醚至少 量固体物析出， 倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。
抽滤， 石油醚洗涤 1次， 真空干燥： 100°C、 -0.08Mpa。 得化合物 44。
产品收率和质量：
该产品为淡黄色粉末状固体， mp: 120-122 °C , 实验收率为： 110101批 73.0%。 实施例 39、 46、 52、 58、 64和 70 与实施例 25相同的制备方法， 分别用下列表 Ί列出的原料替换实施例 25中的 3，4-二 氟硝基苯， 获得对应的化合物。
表 7
Figure imgf000059_0001
化合物 83-137的合成参见： CN1355165A。
本发明化合物 CN1355165A化合物
83 5
84 11
85 12
86 13
87 14
88 15
89 16
90 17
91 18
92 19
93 20
94 21
95 22
96 26
97 27
98 28
99 30
100 31
101 32
102 33
103 37
104 38
105 39
106 41
107 42
108 43
109 44 110 48
111 49
112 50
113 52
114 53
115 54
116 55
117 59
118 60
119 61
120 64
121 65
122 66
123 70
124 71
125 72
126 75
127 76
128 77
129 81
130 82
131 83
132 86
133 87
134 88
135 95
136 96
137 97 抑制结核杆菌标准菌株的效果实验
应用 Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株 H37Rv的最低抑菌浓度 (MIC)。 [Collins L A， Franzblau S G. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrobial Agents Chemother, 1997, 1004-1009.]
本发明所涉及的实验菌株： 结核分枝杆菌标准株 H37Rv， 由北京市结核病胸部肿瘤 研究所提供。
本发明所涉及的实验菌株： 结核分枝杆菌敏感临床分离菌株： 9102、 3215、 1105、
4201、 2170、 6177、 3232、 1103、 3206、 23120均由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。
本发明所涉及的实验菌株： 结核分枝杆菌耐药临床分离菌株： 20161、 6233、 16543、 5116、 3328、 3289、 3303、 7153、 31251、 30129 均由北京市结核病胸部肿瘤研究 所提供。 一、 对结核分枝杆菌标准株 H37Rv的 MIC90测定的实验材料、 方法和结果 1、 受试化合物：
化合物 1-143
2、 对照药： 异烟肼 (INH)、 利福平 (RFP)均为 Sigma公司产品。
3、 实验菌株： 结核分枝杆菌标准株 H37Rv， 由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。
4、 培养基： 7H9液体培养基 (Difco公司产品)。
5、 方法：
异烟肼以灭菌蒸馏水溶解， 利福平及受试化合物以二甲基亚砜溶解， 制成浓度为 6.4mg/ml的初溶液。
用无菌 96 孔板 (Falcon3072;Becton Dickinson, Lincoln Park，N.J.)， 最高浓度孔加入 198μ1的 7Η9培养基， 2μ1化合物初溶液， 混合均匀后， 向其余各孔依次 2倍稀释， 化合 物终浓度为： 16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.06、 0.03 g/ml。 INH 终浓度为： 0.2、 0.1、 0.05、 0.025、 0.0125 g/ml。
选取结核分枝杆菌 H37RV，培养 2〜3 周的培养物制成菌悬液， 接种到含 0.05%吐温 80、 10%ADC的 7H9培养基中， 37°C静止培养 1〜2周， 生长至浊度为 McFarland 1(相当 于 107CFU/ml)时， 以 1 : 20稀释后， 加入各孔 100μ1， 菌液的终浓度为 106CFU/ ml。 每 板上均设 2 个不含抗菌药的生长对照孔， 96 孔板于 37°C孵育。 7 天后加入生长对照孔 20μ1 1 O Alamar Blue (Setotec公司产品)和 5 %Tween80 50μ1 的混合液， 37孵育 24小时， 如果颜色从蓝色变为粉色， 则在各实验药物的孔内加入上述量的 Alamar Blue和 Tween80 混合液， 37°C孵育 24 小时记录各孔的颜色， 并应用酶标仪测定 530nm和 590nm荧光 值， 计算 MIC90。
6、 实验结果
用 MABA法测定的最小抑菌浓度 (MIC)见表一。
表一： 受试化合物对结核分枝杆菌标准株 H37Rv的 MIC
Figure imgf000061_0001
化合物 14 6.896 化合物 15 6.992 化合物 16 7.758 化合物 17 7.833 化合物 18 2.879 化合物 19 2.836 化合物 20 2.790 化合物 21 5.899 化合物 22 5.274 化合物 23 5.860 化合物 24 5.699 化合物 25 5.731 化合物 26 5.292 化合物 27 5.938 化合物 28 5.619 化合物 29 5.771 化合物 30 5.685 化合物 31 5.735 化合物 32 5.890 化合物 33 5.874 化合物 34 5.794 化合物 35 5.791 化合物 36 5.860 化合物 37 5.811 化合物 38 5.701 化合物 39 5.788 化合物 40 5.455 化合物 41 5.818 化合物 42 64.020 化合物 43 5.955 化合物 44 5.698 化合物 45 5.790 化合物 46 5.900 化合物 47 5.020 化合物 48 5.740 化合物 49 5.875 化合物 50 5.001 化合物 51 62.452 化合物 52 5.958 化合物 53 5.808 化合物 54 5.123 化合物 55 5.890 化合物 56 5.444 化合物 57 5.696 化合物 58 5.701 化合物 59 32.455 化合物 60 5.765 化合物 61 5.819 化合物 62 5.905 化合物 63 38.851 化合物 64 5.822 化合物 65 5.333 化合物 66 64.003 化合物 67 5.844 化合物 68 5.600 化合物 69 5.796 化合物 70 5.321 化合物 71 62.450 化合物 72 5.923 化合物 73 5.988 化合物 74 5.003 化合物 75 64.001 化合物 76 5.757 化合物 77 5.290 化合物 78 5.780 化合物 79 5.465 化合物 80 5.745 化合物 81 5.984 化合物 82 5.452 化合物 83 3.804 化合物 84 3.877 化合物 85 3.304 化合物 86 3.940 化合物 87 3.721 化合物 88 3.907 化合物 89 3.801 化合物 90 3.232 化合物 91 3.808 化合物 92 3.861 化合物 93 3.804 化合物 94 3.924 化合物 95 3.980 化合物 96 3.915 化合物 97 3.505 化合物 98 3.799 化合物 99 3.950 化合物 100 3.815 化合物 101 3.714 化合物 102 3.271 化合物 103 4.825 化合物 104 4.720
化合物 105 4.811
化合物 106 4.951
化合物 107 4.930
化合物 108 4.721
化合物 109 4.789
化合物 110 4.520
化合物 111 4.855
化合物 112 4.800
化合物 113 4.907
化合物 114 4.216
化合物 115 4.857
化合物 116 4.880
化合物 117 1.974
化合物 118 1.987
化合物 119 1.822
化合物 120 2.953
化合物 121 2.939
化合物 122 2.922
化合物 123 3.905
化合物 124 3.621
化合物 125 3.785
化合物 126 3.803
化合物 127 3.859
化合物 128 3.613
化合物 129 3.891
化合物 130 3.306
化合物 131 3.876
化合物 132 3.899
化合物 133 3.842
化合物 134 3.947
化合物 135 4.311
化合物 136 4.853
化合物 137 4.878
化合物 138 5.889
化合物 139 1.055
化合物 140 0.527
化合物 141 0.588
化合物 142 0.531
化合物 143 1.280
INH 0.055
RFP 0.038 应用 Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定对结核分枝杆菌敏感及耐药 临床分离菌株的体外抗菌活性的材料、 方法和结果
1.受试化合物： 化合物 1-143 ; 对照药异烟肼 (INH)、 利福平 (RFP)均为 Sigma公司产
Π
ΡΠ。
2.实验菌株： 结核分枝杆菌敏感临床分离菌株： 9102、 3215、 1105、 4201、 2170、 6177、 3232、 1103、 3206、 23120；
结核分枝杆菌耐药临床分离菌株： 20161、 6233、 16543、 5116、 3328、 3289、 3303、 7153、 31251、 30129；
以上菌株均由自北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。
3.培养基： 7H9液体培养基 (Difco公司产品)。
4.方法： 无菌 96孔板 (Falcon3072;Becton Dickinson, Lincoln Park, N.J.) ， INH以灭菌 蒸馏水溶解， 利福平及受试化合物以二甲基亚砜溶解， 制成浓度为 32mg/ml 的初溶液， 最高浓度孔加入 198μ17Η9 培养基， 2μ1 药物稀释溶液， 混合均匀后， 向其余各孔依次 2 倍稀释， 受试化合物终浓度为： 16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.06、 0.03 g/ml。 分别选取 10株结核分枝杆菌敏感临床分离菌株及 10株耐药临床分离菌株， 将培养 2〜3 周的培养物制成菌悬液， 接种到含 0.05%吐温 80、 10%ADC的 7H9培养基中， 37°C静止 培养 1〜2周， 生长至浊度为 McFarland 1(相当于 107CFU/ml)时， 1 : 20稀释后， 加入各 孔 100μ1， 菌液的终浓度为 106CFU/ ml。 每板上均设 2个不含抗菌药的生长对照孔， 96孔 板于 37°C孵育。 7 天后加入生长对照孔 20μ1 lO Alamar Blue (Setotec 公司产品)和 5 % Tween80 50μ1 的混合液， 37孵育 24小时， 如果颜色从蓝色变为粉色， 则在各实验药物的 孔内加入上述量的 Alamar Blue和 Tween80混合液， 37°C孵育 24小时记录各孔的颜色， 并应用酶标仪测定 530nm和 590nm荧光值， 计算 MIC90。
5、 实验结果
用 MABA法测定的最小抑菌浓度 (MIC)见表二。
表二： 受试化合物对结核分枝杆菌敏感及耐药 1 床分离菌株的 MIC
耐药临床分离菌株 MIC范围 敏感临床分离菌株 MIC 范围 样本
(10株） (10株）
化合物 1 3.290-9.210 3.188-8.586
化合物 2 3.241-16 3.258-8
化合物 3 7.891-20.852 7.712-18
化合物 4 7.0-24.915 6.860-24
化合物 5 12.0-46.327 11.0-38.539
化合物 6 6.0-20.356 5.0-18.433
化合物 7 7.258-26.866 7.041-24.824
化合物 8 14.188-33.743 12.177-33.300
化合物 9 16.0-36.111 15.0-32.511
化合物 10 10.456-38.320 10.0-32.426
化合物 11 10.341-36 9.0-34.420
化合物 12 2.0-5.866 1.891-4.915 /:/:/ O i/-89/-020si>l£ οζ-οδϊεϊοίAV
Figure imgf000066_0001
/:/:/ O i/-89/-020si>l£ οζ-οδϊεϊοίAV
Figure imgf000067_0001
ςρ9 's-εεο'ΐ 017Ϊ呦^ W
^6Γ8-6ε8Ί 8-ΟΤ 6ei 导 w ΐ£8'6-^68Ί 9eroi-ox 8£ϊ呦^ W
9£9·6ΐ-96Γ9 t7t7t'6I-I?£'A 呦 W i呦^ w
9L0'Ll-£9^L 899Άΐ-086' sei呦^ w 80'9ΐ-^0
£ Υ91-9ί ί
ίΖΪ' L\-ZZQ'9 l L.L\-LiZ9 in
89ε·9ΐ—86ΓΛ 00ΐ'8ϊ-ζ？ £' iei
ΑΖΟ'81-186'9 ε·6Ι-0·8 oei呦 w
Α0Γ8ΐ-ε68'? ζλΓ8ΐ— εο·9 6^1呦导 W e89'Al- l t
Figure imgf000068_0001
i-eee't7 8^1呦 W
9ZI t708'91-8S0't7 oz 'Ai-i?rt ςζι呦 w
91-92Γ9 w - εε·9
9t70'91-?£l't Itt7'91-8e t7
ο·6-6εο·ε zzi ο?9'6-ο ε ^ε—οΐ寸 in
8t/i-8-o ΟΖΐ 导 w
19Γ8-068Ί 6-080
LW呦 W π8·6ΐ- ε·Δ
ε^ε'9ΐ-550Ά Αϊ-0'8
81-^0'Λ n\呦 W
89Γ0 -Π//9 επ
90 ^-? S'9 zu呦导 w
ZWZZ-ζίζ'ί in
8Ζ8·8ζ-ΐζΟ·9 on οεο·6ΐ-ΔεΓ9 ΖΖΖ6\-\£ζ'9 60 Ϊ 导 W ζΟΓ9ΐ—0' 81-989'Δ so ϊ
A90'Al-90e'A LOl呦导 W
9S0'9Z-0'9 ε88'9^- 00' 901呦^ W
800ϋ ·9
189Ί3-Λ90'9 εοϊ
Z.89.0/CT0ZN3/X3d 0.0Z8l/Cl0Z OAV 化合物 141 1.521-5.374 1.0-5.261
化合物 142 1.083-5.843 0.983-5.669
化合物 143 2.0-8.825 1.899-8.428
INH 0.625- > 40 0.025-0.588
RFP 0.625- > 40 0.05-0.573 利福平、 异烟肼问世后， 短程化疗的成功使结核病的治疗发生了革命性的变化， 但 是， 近十年来， 随着利福平、 异烟肼的大量使用， 使其耐药逐年增加， 从而导致抗结核 治疗失败。 而本发明大多数化合物对敏感结核分枝杆菌临床分离株的 MIC范围在 1-32μ§ /ml, 其中有相当部分化合物在 1-16μ§ /ml, 还有部分化合物在 1-8μ§ /ml; 同时绝大多数 化合物对单耐异烟肼、 单耐利福平或同时耐异烟肼利福平 (MDR-TB)的结核分枝杆菌临床 分离株的 MIC范围在 1-32μ§ /ml, 其中有相当部分化合物在 1-16μ§ /ml, 还有部分化合物 在 1-8μ§ /ml, 因此本发明所述化合物对敏感及耐药结核分枝杆菌临床分离株具有体外抗 菌活性， 尤其对耐药结核分枝杆菌具有显著效果。
本发明所述化合物能縮短和简化疗程， 克服抗多药性， 并且治疗结核和艾滋病共同 感染， 尤其对结核潜伏感染提供更有效的治疗。 同时提高了对多耐药结核病的疗效， 可 以专门发展成治疗耐多药结核的药物， 届时将为结核病患者提供一种安全有效的药物。

Claims

权利要求书
1、 下列通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合 物或前药在制备用于预防或治疗 的应用：
Figure imgf000070_0001
2、 如权利要求 1所述的应用， 其中：
通式 I 中 表示羟基、 氨基以及取代或未取代的下列基团： C1-C10胺基、 二 (C1-C10)亚胺基、 C1-C10 酰胺基、 C1-C10 酰基亚胺基、 二 (C1-C10 酰基)亚胺基、 C1-C10磺酰胺基、 C1-C10磺酰氧基、 C1-C10烷酰基氧基、 五元或六元杂环基团、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基；
R2表示取代或未取代的五元或六元杂环基团； 取代或未取代的 C1-C10酰基； 或下式基团：
Figure imgf000070_0002
其中，
R3和 R5各自独立地表示15、 卤素原子或 C1-C10卤代烷基；
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、
C1-C10烷氧基、 C1-C10芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并五元杂环基巯 基或苯并六元杂环基巯基、 五元或六元杂环基胺基、 苯并五元杂环基胺基、 苯并六 元杂环基胺基。
3、 如权利要求 2所述的应用， 其中， 通式 I中的 表示羟基、 氨基、 C1-C10 烷胺基、 C1-C10芳香烷基胺基、 C1-C10芳香基胺基、 二 (C1-C10烷基)亚胺基、 二 (C1-C10芳香基)亚胺基、 C1-C10烷基芳香基亚胺基、 二 (C1-C10芳香烷基)亚胺基、 C1-C10烷基酰胺基、 C1-C10芳香烷基酰胺基、 C1-C10芳香基酰胺基、 卤代 C1- C10烷基酰胺基、 卤代 C1-C10芳香烷基酰胺基、 卤代 C1-C10芳香基酰胺基、 C1- C10烷基磺酰胺基、 C1-C10芳香烷基磺酰胺基、 C1-C10芳香基磺酰胺基、 卤代 C1- C10烷基磺酰胺基、 卤代 C1-C10芳香烷基磺酰胺基、 卤代 C1-C10芳香基磺酰胺 基、 C1-C10芳香基磺酰氧基、 C1-C10烷基磺酰氧基、 C1-C10芳香烷基磺酰氧基、 卤代 C1-C10芳香基磺酰氧基、 卤代 C1-C10烷基磺酰氧基、 卤代 C1-C10芳香烷基 磺酰氧基、 二 (C1-C10芳香基酰基)亚胺基、 二 (C1-C10烷酰基)亚胺基、 二 (C1-C10 芳香烷基酰基)亚胺基、 C1-C10烷酰基氧基、 卤代 C1-C10烷酰基氧基、 取代或未取 代的五元或六元杂环基团、 五元或六元杂环基巯基、 苯并杂环基巯基。
4、 如权利要求 3所述的应用， 其中， 通式 I中的 表示羟基、 氨基、 甲胺 基、 乙胺基、 苯甲基胺基、 苯胺基、 二甲基亚胺基、 二乙基亚胺基、 二苯基亚胺 基、 二苯甲基亚胺基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 卤代甲酰胺基、 1-卤代乙 酰胺基、 甲磺酰胺基、 乙磺酰胺基、 甲磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 苯甲基磺酰氧基、 邻苯二甲酰亚胺基、 二甲酰亚胺基、 二乙酰亚胺基、 乙酰基氧基、 丁二酰基亚胺 基、 对甲苯磺酰基氧基、 1，3，4-噻二唑基巯基、 1，2，4-1H-三氮唑基、 1H-四氮唑基、 四氮唑基巯基、 苯并咪唑 2-巯基、 苯并三氮唑基、 咪唑基、 樟脑酰亚胺基。
5、 如权利要求 4所述的应用， 其中， 通式 I中的 表示羟基、 氨基、 乙酰胺 基、 氯乙酰胺基、 甲磺酰胺基、 甲磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 邻苯二甲酰亚胺基、 二 甲酰亚胺基、 丁二酰基亚胺基、 对甲苯磺酰基氧基、 1，3，4-噻二唑基巯基、 1，2，4-1H- 三氮唑基、 1H-四氮唑基、 四氮唑基巯基、 苯并咪唑 2-巯基、 苯并三氮唑基、 咪唑 基、 樟脑酰亚胺基。
6、 如权利要求 1-5任意一项所述的应用， 其中， 通式 I中的 表示取代或未取 代的下列基团： 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 咪唑烷基、 咪唑 啉基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 4-吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 嘧啶基、 噁唑基、 吡啶 基； 或 C1-C4酰基； 或下式基
Figure imgf000071_0001
其中，
R3和 R5各自独立地表示15、 卤素原子或 C1-C10卤代烷基；
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、 C1-C10烷氧基、 C1-C10芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并五元杂环基巯 基或苯并六元杂环基巯基、 五元或六元杂环基胺基、 苯并五元杂环基胺基、 苯并六 元杂环基胺基。
7、 如权利要求 6所述的应用， 其中， 通式 I中的 R2表示乙酰基、 取代或未取 代的哌啶基、 取代或未取代的嘧啶基、 取代或未取代的噁唑基、 取代或未取代的吡 啶基、 或下式基团：
Figure imgf000072_0001
R3和 R5各自独立地表示15、 卤素原子或 C1-C10卤代烷基；
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、
C1-C10烷氧基、 C1-C10芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并五元杂环基巯 基或苯并六元杂环基巯基、 五元或六元杂环基胺基、 苯并五元杂环基胺基、 苯并六 元杂环基胺基。
8、 如权利要求 7所述的应用， 其中， 通式 I中的 R2表示乙酰基、 2-苯基哌啶 基、 2-羟基嘧啶基、 6-氯 -4-氰基 -2-吡啶基、 4-噁唑基或 2-乙酰氧基嘧啶基。
9、 如权利要求 7所述 通式 I中的 R2表示下式基团：
Figure imgf000072_0002
其中， R3和 R5各自独立地表示11、 F、 C1或 CF3;
R4表示取代或未取代的下列基团： 五元或六元杂环、 五元或六元杂环基氧基、 C1-C10烷氧基、 C1-C10芳烷基氧基、 五元或六元杂环基巯基、 苯并五元杂环基巯 基或苯并六元杂环基巯基、 五元或六元杂环基胺基、 苯并五元杂环基胺基、 苯并六 元杂环基胺基。
10、 如权利要求 9所述的应用， 其中， 所述 R4表示取代或未取代的下列基团： 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡咯烷基、 吡咯基、 二氢吡咯基、 吡咯啉基、 咪唑烷 基、 咪唑啉基、 吡唑烷基、 咪唑基巯基、 吡唑啉基、 噻二唑基、 噻二唑基氨基、 噻 二唑基巯基、 吗啉基、 哌嗪基、 三嗪基、 嘧啶基、 六氢嘧啶、 吡啶基、 色满基、 喹 啉基、 苯并呋喃基、 吡嗪基、 吡嗪基氧基或哌啶基。
11、 如权利要求 10所述的应用， 示下式基团：
Figure imgf000072_0003
其中， 表示取代或未取代的下列基团： 苯基、 C1-C10烷基酰基、 五元或六元 杂环基团； 优选的 表示苯基、 取代苯基、 C1-C10烷基酰基、 卤代的 C1-C10烷基 酰基。
12、 如权利要求 11所述的应用， 其中， 所述 R6表示苯基、 对甲氧基苯基、 苄 基、 氯丙酰基。 13、 如权利要求 9所述的应用， 其中， 所述 R4表示吗啉基、 4-苯基哌嗪基、 1- 甲基 -5,6-二氢 -1，2，4-三嗪 -4(1H)-基， 2-氯甲基-哌啶基， 2-氯甲基 -4-甲基-哌啶基、 4，6-二甲氧基 -2-六氢嘧啶基、 4，6-二甲氧基 -5-甲基 -2-六氢嘧啶基、 6-氯 -4-氰基 -2-吡 啶基、 6-氯 -4-氰基 -5-甲基 -2-吡啶基、 4-氧代 -2-色满基、 5-氟 -4-氧代 -1，2，3，4-四氢 -2- 喹啉基、 苯并呋喃基、 3-氯丙酰基 -1-哌嗪、 5- (氮杂环丁烷基 -1-羰基) -2-氧代吡嗪 基、 1-甲基小 H-2-咪唑硫基、 1-H-1-吡咯基、 1-哌啶基、 1，3，4-噻二唑 -2-氨基、 3-甲 基小 H小吡唑基、 2，5-二氧小吡咯烷基、 2，5-二氢小 H- 1-吡咯基、 1-吡咯烷基、 1，3，4-噻二唑 -2-硫基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 4-甲氧基苯基哌嗪基、 4-苄基哌啶基或 4- 哌啶基。
14、 如权利要求 10所述的应用， 其中， 所述 R4表示下式基团：
15、 如权 述的应用， 其中， 所述 R4表示下式基团:
Figure imgf000073_0001
、 、
16、 如权利要求 10所述的应用， 其中， 所述 R4表示下式基团：
Figure imgf000073_0002
17、 如权利要求 10所述的应用， 其中， 所述 表示下式基团:
Figure imgf000073_0003
其中 R7表示氢原子、 C1-10烷基或 C1-C10卤代烷基； R8表示氢原子、 C1-C10 烷基或 C1-C10苯烷基； 优选 R7表示氢原子、 甲基或氯代甲基； R8表示氢原子、 甲 基或苄基。
18、 如权利要求 10所述的应用， 其中， 所述 R4表示下式基团：
Figure imgf000073_0004
其中， R9表示氢原子、 C1-C10烷氧基或 C1-C10烷硫基； 。和 Ru相同或不 同， 表示氢原子或 C1-C10烷基； 优选 R9表示氢原子、 甲氧基或甲基； 。禾 B Ru ffi 同或不同， 表示氢原子或甲基。
19、 如权利要求 1所述的应用， 其中通式 I表示的化合物为如下化合物或其药 学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药：
化合物 1
(5S)-[N-3-(3'，5'-二氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 2
(5S)-[N-3-(3'，5，-二氟 -4'-(1"-甲基 -5"，6"-二氢 -Γ'(Η)，2"，4"-三嗪 -4-基)苯基) -2-氧代- 5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 3
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"-氯甲基 -1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 4
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"-氯甲基 -4"-甲基 -1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 乙酰胺
化合物 5
(5R)- [ Ν-3-(3'-氟 -4'-吗啉基苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 6
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 乙酰胺
化合物 7
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -5"-甲基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷 基]甲基乙酰胺
化合物 8
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -2"-六氢嘧啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 9
(5R)-[N-3-(3'_氟 -4'-(4"，6"-二甲氧基 -5"-甲基 -2"-六氢嘧啶)苯基） -2-氧代 -5-噁唑 烷基]甲醇
化合物 10
(5S)-[N-3-(3，-氟 -4'-(6"-氯 -4"-氰基 -2"-吡啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 11
(5S)-[N-3-(3，-氟 -4'-(6"-氯 -4"-氰基 -5"-甲基 -2"-吡啶)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲 基乙酰胺
化合物 12 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 13
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-氧代 -2"-色满基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 14
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(5"-氟 -4"-氧代 -1"，2"，3"，4"-四氢 -2"-喹啉基)苯基) -2-氧代 -5-噁 唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 15
(5S)-[N-3-C3'-氟 -4'-(苯并呋喃基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 16
(5SMN-3-C3'-氟 -4'-(4"-(3"'-氯丙酰基 )-1"-哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 乙酰胺
化合物 17
(5SMN-3-C3 '-氟 -4'-(5"-(氮杂环丁烷基 羰基 比嗪基 -2"-氧基)苯基) -2-氧代 -5- 噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 18
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲 基乙酰胺
化合物 19
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 20
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰 胺
化合物 21
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺
化合物 22
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲 磺酰胺
化合物 23
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ'(Η)-Γ'-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 24
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ(Η)-Γ'-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 25
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 26
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-G"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 27
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺
化合物 28
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙 酰胺
化合物 29
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 30
(5R)-[N-3-(3 '-氟 -4'-(3"-甲基 - Γ'(Η)-Β比唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰 胺
化合物 31
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙酰 胺
化合物 32
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺
化合物 33
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-Β比咯基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺
化合物 34
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲 磺酰胺
化合物 35
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-Β比咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯 乙酰胺
化合物 36
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 37
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-G"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺 化合物 38 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺
化合物 39
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯乙 酰胺
化合物 40
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 41
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸 酯
化合物 42
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二 甲酰亚胺
化合物 43
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-甲基 -Γ'(Η)-咪唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 44
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 45
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲 磺酸酯
化合物 46
(5SMN-3-C3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻 苯二甲酰亚胺
化合物 47
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 48
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ'(Η)-吡咯基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺
化合物 49
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ(Η)-口比咯基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 50
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(Γ'(Η)-Β比咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 51
(5S)-[N-3-(3'_氟 -4'-(Γ'(Η)-吡咯基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 52 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -1"(H)-吡唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二 甲酰亚胺
化合物 53
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-吡唑基)苯基） 5-噁唑烷基]甲胺
化合物 54
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(3"-甲基 -Γ'(Η)-Β比唑基)苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 55
(5R)-[N-3-(3 '-氟 -4'-(3"-甲基 - Γ'(Η)-Β比唑基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸 酯
化合物 56
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 57
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-Β比咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 58
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-吡咯基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲 磺酸酯
化合物 59
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氢 -Γ'(Η)-Β比咯基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻 苯二甲酰亚胺
化合物 60
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 61
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺
化合物 62
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 63
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-吡咯烷基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 64
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)-苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 65
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基)-苯基） -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 66
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2-"硫基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻 苯二甲酰亚胺 化合物 67
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-硫基) -苯基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲 磺酸酯
化合物 68
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 69
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-( Γ-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲胺
化合物 70
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 71
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"-哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 72
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 73
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲胺 化合物 74
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(1"，3"，4"-噻二唑 -2"-氨基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺 酸酯
化合物 75
(58)-^-3-(3'-氟-4' -(1"，3"，4"-噻二唑-2"-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯 二甲酰亚胺
化合物 76
(5SMN-3-乙酰基 -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基乙酰胺
化合物 77
(5S，2'R)-[N-3-(2'-苯基 -Γ-哌啶基 )2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 78
(5S，2'S)-[N-3-(2'-苯基 -Γ-哌啶基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 79
(5S)-[N-3-(2'-羟基 -4'-嘧啶基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 80
(5S)-[N-3-(2'-乙酰基氧基 -4'-嘧啶基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 81
(5S)-[N-3-(4'-噁唑基 )-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 82 (5S)-[N-3-l 6'-氯 -4'-氰基 -2'-吡啶) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 83
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酉 i 化合物 84
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基对甲苯磺酸酯 化合物 85
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基乙酸酯
化合物 86
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基咪唑
化合物 87
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基 -2-硫基 -1，3，4噻二唑 化合物 88
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基 -1，2,4-1 H-三氮唑 化合物 89
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基 -1H-四氮唑 化合物 90
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基樟脑酰亚胺 化合物 91
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基硫基四氮唑 化合物 92
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基邻苯二甲酰基亚胺 化合物 93
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基 -2-硫基苯并咪唑 化合物 94
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基甲基丁二酰亚胺 化合物 95
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑 化合物 96
(5R)-[N-3- 4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 97
(5R)-[N-3- 4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯
化合物 98
(5R)-[N-3- 4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 99 (5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 100
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑
化合物 101
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺
化合物 102
(5R)-[N-3-(4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺
化合物 103
(5S)-[N-3-C3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 104
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯
化合物 105
(5S)-[N-3-(3'_氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 106
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
化合物 107
(5S)-[N-3-(3，-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 108
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺
化合物 109
(5S)-[N-3-(3'-氯 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺
化合物 110
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 111
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 112
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺 化合物 113
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺 化合物 114
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 115
(5S)-[N-3-(3'-三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 116 (5S)-[N-3-(3'_三氟甲基 -4'-吗啉基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 117
(5RMN-3- 3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇
化合物 118
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 119
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚 胺
化合物 120
(5R)-[N-3-(3，-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三 氮唑
化合物 121
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基 2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 122
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基 -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 123
(5SMN-3-C3 '-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 124
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 甲磺酸酯
化合物 125
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 邻苯二甲酰亚胺
化合物 126
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基-
1，2,4-1 H-三氮唑
化合物 127
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 樟脑酰亚胺
化合物 128
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-(4"'-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 丁二酰亚胺
化合物 129
(5SMN-3-C3 '-氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲醇 化合物 130
(5S)-[N-3-C3 '-氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯 化合物 131
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚 胺
化合物 132
(5S)-[N-3-(3，-氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮 唑
化合物 133
(5S)-[N-3-C3'-氟 -4' 4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 化合物 134
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苄基哌啶基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 化合物 135
(5R)-[N-3-(3，-氟 -4'-哌啶基苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 化合物 136
(5R)-[N-3- 3'-氟 -4'-哌啶基苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺
化合物 137
(5R)-[N-3-(3'-氟 -4'-哌啶基苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺
化合物 138
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(2"，5"-二氧代 -1"-吡咯烷基)-苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基氯 乙酰胺
化合物 139
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺半水 合物
化合物 140
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/7水 合物
化合物 141
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 2/5水 合物
化合物 142
(5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 1/12 水合物
化合物 143 (5S)-[N-3-(3'-氟 -4'-(4"-苯基哌嗪基)苯基) -2-氧代 -5 -噁唑烷基]甲基乙酰胺 3/4水 合物。
20、 如权利要求 1-19任意一项所述的应用， 其中所述通式 I表示的化合物或 其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药可任意组合使用或单独使 用。
21、 如权利要求 1-20任意一项所述的应用， 其中所述药物为临床上可接受的任 何剂型， 包括但不限于口服制剂和注射制剂。
22、 如权利要求 1-21任意一项所述的应用， 其中， 所述的分支杆菌疾病为由于 分支杆菌感染人体或动物机体所导致的感染性疾病， 包括但不限于结核病和麻风 病。
23、 如权利要求 1-21任意一项所述的应用， 其中， 所述分支杆菌为鸟型结核分 支杆菌、 牛 [型]结核分支杆菌、 乳酪分支杆菌、 龟分支杆菌、 乳分支杆菌、 弗里德 曼氏分支杆菌、 草分支杆菌、 副结核分支杆菌、 乳分支杆菌、 麻风分支杆菌、 海鱼 分支杆菌、 副结核分支杆菌、 草分支杆菌、 鱼分支杆菌、 蛙分支杆菌、 红斑分支杆 菌、 ***垢分支杆菌、 粪堆分支杆菌、 蛇分支杆菌或结核分支杆菌。
24、 如权利要求 22所述的应用， 其中所述分支杆菌疾病为结核病。
25、 如权利要求 24所述的应用， 其中所述的结核病为原发性肺结核、 血行播散 型肺结核、 继发性肺结核、 结核性胸膜炎、 骨关节结核、 结核性脑膜炎、 肾结核或 肠结核。
26、 一种用于预防或治疗结核病的药物组合物， 该药物组合物含有作为活性成 分的权利要求 1至 19任意一项中所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药， 或其任意组合， 以及可药用的辅剂。
27、 如权利要求 26所述的药物组合物， 其中所述活性成分通常的剂量为 0.01〜2000mg/天， 优选的， 所述剂量为 0.01〜1800mg， 更优选的为 0.1〜1500mg， 进 一步优选的为 l〜1200mg。
28、 如权利要求 26或 27所述的药物组合物， 其中所述活性成分在组合物中以 重量计为 0.05-100%。
29、 一种预防或治疗结核病的方法， 该方法包括给患者施用治疗有效量的权利 要求 1至 19任意一项中所述通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 配合物或前药， 或其任意组合， 或权利要求 26-28任意一项所述的药物 组合物。
PCT/CN2013/076872 2012-06-08 2013-06-06 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物 WO2013182070A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380029863.5A CN104364240B (zh) 2012-06-08 2013-06-06 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210187947.9 2012-06-08
CN201210187947 2012-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013182070A1 true WO2013182070A1 (zh) 2013-12-12

Family

ID=49711390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2013/076872 WO2013182070A1 (zh) 2012-06-08 2013-06-06 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104364240B (zh)
WO (1) WO2013182070A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017066964A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
CN107286111A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 四川赛卓药业股份有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107400126A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 陕西合成药业股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
WO2020039088A3 (en) * 2018-08-24 2020-04-02 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
CN111925343A (zh) * 2020-08-12 2020-11-13 石家庄四药有限公司 一种利奈唑胺降解杂质的合成方法

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1121919A (zh) * 1994-07-20 1996-05-08 拜尔公司 五元杂芳基-噁唑烷酮
CN1143961A (zh) * 1994-03-15 1997-02-26 法玛西雅厄普约翰公司 噁唑烷酮衍生物和含有它们的药物组合物
CN1161333A (zh) * 1996-02-06 1997-10-08 拜尔公司 新的杂芳基噁唑烷酮类化合物
CN1172484A (zh) * 1995-02-03 1998-02-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂
CN1261889A (zh) * 1997-07-11 2000-08-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
CN1304410A (zh) * 1998-06-05 2001-07-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮及其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1322203A (zh) * 1998-10-09 2001-11-14 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为抗菌剂的杂环氨基甲基噁唑烷酮
CN1433413A (zh) * 2000-06-05 2003-07-30 东亚制药株式会社 新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法
CN1668308A (zh) * 2002-07-29 2005-09-14 兰贝克赛实验室有限公司 作为抗菌剂的噁唑烷酮衍生物
WO2006035283A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
CN1816545A (zh) * 2003-07-02 2006-08-09 默克制药公司 环丙基取代的噁唑烷酮抗生素及其衍生物
WO2007023507A2 (en) * 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
CN101720325A (zh) * 2007-08-06 2010-06-02 盟科医药技术公司 用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮
CN101993448A (zh) * 2009-08-24 2011-03-30 上海柯盟医药技术有限公司 可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮
WO2012061360A2 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JP2013510098A (ja) * 2009-11-04 2013-03-21 シセン ペイリコク バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー 特定の結晶性水和物、その医薬組成物、ならびにその調製方法および使用方法

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1143961A (zh) * 1994-03-15 1997-02-26 法玛西雅厄普约翰公司 噁唑烷酮衍生物和含有它们的药物组合物
CN1121919A (zh) * 1994-07-20 1996-05-08 拜尔公司 五元杂芳基-噁唑烷酮
CN1172484A (zh) * 1995-02-03 1998-02-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂
CN1161333A (zh) * 1996-02-06 1997-10-08 拜尔公司 新的杂芳基噁唑烷酮类化合物
CN1261889A (zh) * 1997-07-11 2000-08-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
CN1304410A (zh) * 1998-06-05 2001-07-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮及其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1322203A (zh) * 1998-10-09 2001-11-14 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为抗菌剂的杂环氨基甲基噁唑烷酮
CN1433413A (zh) * 2000-06-05 2003-07-30 东亚制药株式会社 新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法
CN1668308A (zh) * 2002-07-29 2005-09-14 兰贝克赛实验室有限公司 作为抗菌剂的噁唑烷酮衍生物
CN1816545A (zh) * 2003-07-02 2006-08-09 默克制药公司 环丙基取代的噁唑烷酮抗生素及其衍生物
WO2006035283A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2007023507A2 (en) * 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
CN101720325A (zh) * 2007-08-06 2010-06-02 盟科医药技术公司 用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮
CN101993448A (zh) * 2009-08-24 2011-03-30 上海柯盟医药技术有限公司 可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮
WO2012061360A2 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017066964A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
US10947205B2 (en) 2015-10-22 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
CN107286111A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 四川赛卓药业股份有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107286111B (zh) * 2016-03-30 2020-06-19 广东赛法洛药业有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107400126A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 陕西合成药业股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
WO2020039088A3 (en) * 2018-08-24 2020-04-02 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
CN111925343A (zh) * 2020-08-12 2020-11-13 石家庄四药有限公司 一种利奈唑胺降解杂质的合成方法
CN111925343B (zh) * 2020-08-12 2021-11-23 石家庄四药有限公司 一种利奈唑胺降解杂质的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104364240A (zh) 2015-02-18
CN104364240B (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110352188B (zh) 氟代烯丙胺衍生物及其用途
JP6223452B2 (ja) インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
KR102292293B1 (ko) 항감염성 화합물
TW201825472A (zh) 新穎化合物類
JP4773975B2 (ja) 置換されたキノリン類およびマイコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用
EP2964223A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
KR102498741B1 (ko) 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물
US10517865B2 (en) 2-pyridone antimicrobial compositions
CN110770242B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
WO2013182070A1 (zh) 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
KR20190120786A (ko) 디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체
WO2012171479A1 (zh) 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途
CN106317072B (zh) 用于分枝杆菌感染治疗的杂环化合物及其应用
JP7110338B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類
TWI824251B (zh) 吡啶嗎啉類化合物、其製備方法及其應用
JP6298071B2 (ja) ピリドン誘導体および結核の処置におけるその使用
KR20220122649A (ko) 신규한 약학 조성물(new pharmaceutical compounds)
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
KR20220071199A (ko) 4-퀴놀리논 항균 화합물
CN114206836A (zh) 新型吡咯化合物
JPH0363275A (ja) ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン―６―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法
AU2013311235B9 (en) Indole carboxamide derivatives and uses thereof
CN114702488A (zh) 稠环酰胺类化合物，其药物组合物、制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13800189

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13800189

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1