CN1143961A - 噁唑烷酮衍生物和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有防止和治疗传染性疾病的高度抗微生物活性的药物。因此，本发明提供由化学式(I)表示的一种新型的噁唑烷酮衍生物或其药理上可接受的盐，以及含有作为活性成分的该衍生物或其盐的抗微生物组合物。
Description
本发明涉及新型的噁唑烷酮衍生物或其药理上可接受的盐，和含有它们作为活性成分以防止或治疗传染性疾病的药物制剂。
更具体地说，本发明涉及能有效抵抗许多人和兽的病原体的有用抗微生物剂，病原体包括多种抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧生物体如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属，和耐酸生物体如结核分支杆菌和鸟型结核分支杆菌。
国际专利公开No.WO93/23384披露了含有取代的二嗪(哌嗪)部分的噁唑烷酮和它们作为抗微生物剂的用途。国际专利公开NO.WO93/09103披露了用作抗微生物剂的取代芳基和杂芳基-苯基-噁唑烷酮。国际专利公开No.W090/02744披露了用作抗微生物剂的5’-二氢吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，和3-(氮取代的)-苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。
其它参考文献公开了各种各样的噁唑烷酮，包括US专利4,801,600，J.Med.Chem.，32，1673-81(1989)；J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Tetrahedron，45，1323-26(1989)和J.Med.Chem.，35，1156(1992)。
欧洲专利公开352,781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。欧洲专利公开316,594公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。欧洲专利公开312,000公开了苯基甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
本发明的目的是提供具有高的抗微生物活性的一种新型的噁唑烷酮衍生物或它们的药理上可接受的盐，以及含有它们作为活性成分的抗微生物组合物。
本发明人进行了深入的研究，为的是实现以上目的。结果，找到有用的和新型的噁唑烷酮衍生物并基于这一发现完成了本发明。
本发明提供由通式(I)表示的噁唑烷酮衍生物：
其中R是 (a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-C8烷基氨基，
(f)C1-C8二烷基氨基，
(g)C1-C8烷氧基，或
(h)C1-C8卤代烷基；R1和R3各自和独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)C1-C8烷基，
(d)C3-C6环烷基，
(e)-(CH2)m-OR11，或
(f)-C(＝O)-R41；X和Y各自和独立地是
(a)氢原子，或
(b)卤素原子；R4和R5各自和独立地是
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)C1-C8烷氧基，
(d)C1-C8烷硫基，
(e)-(CH2)m-OR51，
(f)-O-(CH2)m-OR51，
(g)-NR42R52，
(h)-N＝CH-NR44R55，
(i)-C(＝O)-NR42R52，或
(j)-(CH2)m-C(＝A)-R41，或它们结合在一起形成：
(k)＝O，
(l)＝NR43，
(m)＝S，
(n)＝CR44R54，或
(o)任意性地取代的、未饱和的或饱和的具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子；R11和R12各自和独立地是：
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，或
(c)甲氧基甲基；R41是
(a)氢原子，
(b)-(CH2)m-OH，
(c)C1-C8烷基，
(d)C1-C8烷氧基，
(e)-O-CH2-O-C(＝O)-R11，或
(f)-(CH2)m-C(＝O)-OR11；R42和R52各自和独立地是：
(a)氢原子，
(b)-(CH2)m-OR11，
(c)C1-C8烷基，
(d)-C(＝O)-R41，
(e)-C(＝O)-NR11R12，
(f)-(CH2)p-苯基，
(g)噻唑-2-基，或它们结合在一起形成吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代或硫代吗啉代，它们当中的每一个可被C1-C8烷基或-(CH2)m-OH取代；R43是
(a)氢原子，
(b)-OR51，
(c)C1-C8烷基，
(d)C1-C8烷氧基，
(e)-(CH2)p-苯基
(f)-NR42R52，
(g)-NH-C(＝NH)-NH2，
(h)[1，2，4]***-4-基，或
(i)氰基；R44和R54各自和独立地是：
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)-C(＝O)-R41，或
(d)-(CH2)p-苯基；R51是
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)被一个或多个羟基取代的C1-C8烷基，
(d)C2-C8链烯基，
(e)C1-C8卤代烷基，
(f)-(CH2)m-OR11，
(g)-(CH2)m-C(＝O)-R41，
(h)-C(＝O)-(CH2)m-OR44，或
(i)甲苯磺酰基；A是
(a)氧原子，或
(b)乙二醇缩酮；—是双键或单键；m各自和独立地是0，1或2；n是0或1；p各自和独立地是1，2，3或4；而且，上述定义中的每一个C1-C8烷基可以各自和独立地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素原子，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C8烷基氨基，C1-C8二烷基氨基，-CN基和羧基，或它们的药理上可接受的盐。
本发明还提供含有噁唑烷酮衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗微生物剂。含有本发明的有效成分的抗微生物剂能够用来治疗或防止传染性疾病。这里使用的术语“治疗”是指病人所患的疾病症状的部分或全部减轻；这里使用的术语“防止”是指部分或全部避免病人的症状，这些病人(根据医生的诊断)可能遭受该疾病或相关的状态，除非采取预防措施。
本发明提供可用作传染性疾病的预防剂和治疗剂的一种新型的噁唑烷酮衍生物。本发明的化合物对抵抗许多人和兽的病原体有优异的抗微生物作用，病原体包括多种抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧生物体如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属，和耐酸生物体如结核分支杆菌和鸟型结核分支杆菌。
各种含烃的结构部分的碳含量是由前置符号来表示的，该前置符号指定了该结构部分中最少和最大的碳原子数目，即前置符号Ci-Cj限定了从整数“i”至整数“j”的碳原子的数目(包括两端点)。因此，C1-C3烷基指1-3个碳原子的烷基，或甲基，乙基，丙基和异丙基；C1-C8烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基或它们的异构形式。
在本发明化合物的通式(I)中的C1-C8烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基和它们的异构形式；它优选指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基和它们的异构形式，并且更优选甲基，乙基，丙基，丁基和它们的异构形式。
C1-C8烷基可任意性地被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素原子，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C8烷基氨基，C1-C8二烷基氨基，-CN基和羧基。此类取代的C1-C8烷基包括1-氯丙基，1-氟丙基，3-氯丙基，3-氟丙基，羟甲基，3-羟基丙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，1-甲氧基丙基，1-辛氧基丙基，1-乙酰氧基丙基，1-氨基丙基，1-氨基辛基，1-丁基氨基丙基，1，1-二丁基氨基丙基，1-氰基丁基，1-羧基丁基和类似基团。
术语C2-C8链烯基是指乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基和它们的异构形式，优选具有2-6个碳原子的链烯基，更优选具有2-4个碳原子的链烯基。
术语C3-C6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
术语C1-C8烷基氨基是指含有一个具有1-8个碳原子的烷基结构部分的氨基结构部分，C1-C8二烷基氨基是指含有两个具有1-8个碳原子的烷基结构部分的氨基结构部分。例如，两个术语分别覆盖了丙基氨基和二丙基氨基；它们优选指烷基结构部分有1-6个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，更优选烷基结构部分有1-4个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基。
术语C1-C8烷氧基是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基和它们的异构形式，优选具有1-6个碳原子的烷氧基，更优选具有1-4个碳原子的烷氧基。C1-C8烷硫基是指甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基和它们的异构形式，优选具有1-6个碳原子的烷硫基，更优选具有1-4个碳原子的烷硫基。
卤素原子是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。X和Y的优选卤素原子是氟原子。
术语C1-C8卤代烷基是指C1-C8烷基，其中氢原子被上述卤素原子取代；这优选是具有1-6个碳原子的、更优选具有1-4个碳原子的卤素取代烷基。C1-C8卤代烷基可由氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基和2，3-二氟丙基来列举。
不饱和的或饱和的5-或6-元环(该环是由R4和R5连在一起形成的和它具有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)可由下面的杂环来例举：[1，3]二噁烷，[1，3]二氧戊环(乙二醇缩酮)，咪唑烷，[1，3]二硫戊环，[1，3]氧杂噻茂烷，噁唑烷和2，3一二氢噻唑。杂环可任意性地被C1-C4烷基或乙酰基取代，而C1-C4烷基或乙酰基可任意性地被一个或多个羟基取代，每一个取代羟基可任意性地被C1-C4烷基，甲氧基甲基，酯基和类似基团所取代。构成杂环的氮原子可以具有保护基团如乙酰基或羟基乙酰基。在这一定义中的优选杂环是[1，3]二氧戊环(乙二醇缩酮)。
当两可变体指“各自和独立地”某些结构部分时，意指各自可变体的各自形式(occurrence)可以相同或不同并选自所列举的结构部分。
术语-(CH2)p-苯基优选指苄基(当p是1时)。
本发明的化合物能够根据普通方法转化成它们的盐。
药理上可接受的盐是指用来使用本发明的化合物的酸加合盐，这些盐包括(当存在碱性基团时)盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，富马酸盐和类似的盐。这些盐可以是水和形式。一些本发明的化合物可形成金属盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，并且这些盐可以由术语“药理上可接受的盐”来包括。
本发明中所要求的化合物的噁唑烷酮的C-5上的一种优选的绝对构型与通式(I)的结构中所表示的一样。这一绝对构型在Cahn-Ingold-Prelog命名体系中被称作(S)。正是这一(S)对映体是药理上有活性的。外消旋混合物以与纯(S)对映体一样的同样方式和目的使用；区别是必须使用两倍的外消旋混合物来产生同样的抗微生物效果。取决于取代基，本发明的化合物能以几何、光学或其它异构形式存在，本发明包括任何这些异构体。
由通式(I)表示的噁唑烷酮衍生物的特别优选的实例是如下这些(由化合物数加序号表示)：
1)(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯，
2)(S)-N-[3-(3-氟-4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺，
3)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
4)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
5)(S)-N-{3-[4-(4-二苄基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
6)(S)-N-{3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
7)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
8)(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-羧酸，
9)(S)-N-{3-[4-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
10)(S)-N-(1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-基)-2-羟基-乙酰胺，
11)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
12)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-氧代-亚丙基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
13)(S)-N-{3-[4-(4-乙酰基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
14)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
15)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-氮杂卓-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
16)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-硫代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
17)(S)-N-{3-[3，5-二氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
18)(S)-N-{3-[3-氟-4-(3-氟-4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
19)(S)-N-{3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
20)(S)-N-{3-[3-氟-4-(3-羟基甲基-5-甲基-4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
21)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
22)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
23)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲基硫烷基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
24)(S)-N-{3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
25)(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-羧酸酰胺，
26)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基甲基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
27)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
28)(S)-N-{3-[3-氟-4-(3-羟基-4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
29)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基甲氧基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
30)(S)-N-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
31)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
32)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
33)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基羰基亚肼基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
34)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
35)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-氧代-丙基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
36)(S)-8-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-6-羧酸甲酯，
37)(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯，
38)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
39)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
40)(S)-N-{3-[4-(4-乙酰基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
41)(S)-N-{3-[3-氟-4-(3-羟基甲基-4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
42)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基羰基氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
43)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-亚脲氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
44)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(吗啉-4-基亚氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
45)(S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[(2-羟基-乙基)-亚肼基]-哌啶-1-基}-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
46)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-脒基亚肼基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
47)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-乙酰氧基乙酰氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
48)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
49)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-苄氧基乙酰氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
50)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-亚肼基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
51)(S)-(1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-叉基氨基氧基)乙酸甲酯，
52)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基-乙氧基亚氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
53)(S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基亚氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺，
54)(S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[(2-羟基-乙酰基)-亚肼基]-哌啶-1-基}-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺，
55)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-([1，2，4]***-4-基亚氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
56)(S)-N-{3-[3-氟-4-(2-羟基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
57)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲氧基甲氧基-乙氧基亚氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
58)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基-乙酰基)-1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
59)(S)-N-{3-[4-(4-氰基亚氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
60)(S)-(1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-叉基肼基羰基)乙酸乙酯，
61)(S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(甲氧基甲氧基-甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
62)(S)-N-{3-[4-(4-烯丙基氧基亚氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
63)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
64)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基甲氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
65)甲苯-4-磺酸(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-基酯，
66)(S)-N-(3-{4-[4-(2，3-二羟基-丙氧基亚氨基)-哌啶-1-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
67)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
68)(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
69)(S)-N-(3-{4-[4-(乙氧基-甲氧基-羰基氨基)-哌啶-1-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
70)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
71)(S)-N-{3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
72)(S)-N-{3-[4-(4-二甲基氨基亚甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
73)(S)-2-氟-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，和
74)(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。
由通式(I)表示的化合物能够通过反应历程1的方法制备。下面对于取代哌啶描述了合成方法，它是其中n＝0的通式(I)的化合物。然而，应该指出的是，也可由类似的方法合成取代的azepans(其中n＝1)。
反应历程1
正如以上所示，结构式1的取代哌啶或4-羟基吡啶与硝基苯2(Y＝卤素或三氟甲烷磺酸盐)在合适的碱如N，N-二异丙基乙基胺、氢化钠或磷酸氢二钠存在下，和在合适的溶剂如乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温或回流温度下进行反应，得到加合物3。如果需要，R1，R3，R4和R5的侧链可用合适的保护基如苄基或其它基团加以保护，这已描述在Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版；John Wiley &Sons：New York(1991)，在合成反应之后保护基团可以任意性地除去。结构式3中的硝基然后在合适的催化剂如承载在碳上的钯或Iindlar催化剂存在下，在合适的溶剂如乙酸乙酯、THF、甲醇、二氯甲烷、氯仿或它们的混合物中进行氢化反应得以还原(氢以气体形式提供或间接经过甲酸铵提供)。苯胺4然后被转化成它的苄基(R6＝CH2Ph)或甲基(R6＝CH3)氨基甲酸酯衍生物5，方法是使用标准的Schotten-Baumann条件或其它本领域熟练人员所已知的方式。氨基甲酸酯5然后在合适的溶剂如THF或DMF中，在-78--40℃范围内的合适温度下，通过合适的碱如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的作用进行去除质子化，得到含锂盐的中间体，它然后用商品(-)-(R)-丁酸缩水甘油酯处理。升温至室温，获得化合物6，它是羟甲基取代的恶唑烷酮的对映体。化合物6然后通过与例如甲磺酰氯/吡啶或甲磺酰氮/三乙胺/二氯甲烷或甲磺酰氯/三乙胺/DMSO或对甲苯磺酰氯/吡啶反应被转化成相应的甲磺酸酯(R7＝甲磺酰基)或芳基磺酸酯(R7＝ArSO2，例如对-甲苯磺酰基)。所得到的磺酸酯衍生物7然后与叠氮化钠或叠氮化钾或类似物在溶剂如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮中，任意性地在催化剂如18-冠[醚]-6存在下，在50-90℃范围内的温度下反应，获得叠氮化物8(R8＝N3)。叠氮化物然后在合适的溶剂如乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、氯仿或它们的混合物中用承载在碳上的钯、Lindlar催化剂或铂催化剂还原，得到相应的胺8(R8＝NH2)。此外，叠氮化物能够在合适的溶剂如THF中与三价磷化合物如三苯基膦反应，随后添加水得以还原。此外，甲磺酸酯或芳基磺酸酯能够通过在乙腈或其它合适的溶剂中回流用苯邻二甲酰亚胺化钾置换。苯邻二甲酰亚胺8(R8＝苯邻二甲酰亚氨基)然后通过添加已溶于回流乙醇中的含水甲胺被去保护，得到胺8(R8＝NH2)。胺8然后通过本技术领域中的熟练人员所已知的方法加以酰化，得到结构式9的恶唑烷酮。例如，胺能够与酰氯或酸酐在碱性溶剂如吡啶中在-30-30℃范围内的温度下反应，得到酰化化合物9(R＝任意取代的烷基)。在R4或R5上的取代基如氨基、羟基、酯基或羰基能够由本技术领域中的熟练人员所已知的方法转化成相应的衍生基如烷基酰胺基、醚基、羧基、羟烷基或肟基。对于本技术领域中的熟练人员来说相当清楚的是，在本发明范围内的其它酰基能够通过标准酰化技术容易地悬挂于胺8(R6＝NH2)，得到化合物9的附加实例，这些技术集中叙述在例如March，J.“Advanced OrganicChemistry”，第三版；John Wiley&Sons：New York，1985；p370-375。在哌啶环的R1，R3，R4和R5的侧链上的任何悬挂的保护基团能够通过使用合适的条件除去，此类条件例如描述在Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版；John Wiley & Sons：New York(1991)。结构式9的化合物代表了通式(I)的哌啶取代的噁唑烷酮抗微生物剂的实例，它们是本发明的目的。
这些化合物通过肠胃外、口服或局部施用可用于治疗人和其它温血动物体内的微生物感染。
通过使用标准的和普通的技术，让本发明的结构式(I)的化合物与固体或液体的药理上可接受的载体并任意性地与药理上可接受的助剂和赋形剂混合，来制备本发明的药物组合物。固体形式的组合物包括粉末剂、片剂、可分散粒剂，胶囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种物质，它也可用作稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘结剂，片剂崩解剂和包裹剂。惰性固体载体包括碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，纤维素材料，低熔点蜡，可可脂和类似物。液体形式组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可以提供一种本发明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系的溶液，任意性地含有普通的色料，调味剂，稳定剂和增稠剂。
优选地，使用普通的技术，以含有有效或合适量的活性组分(即本发明的结构式(I)化合物)单位剂量形式提供药物组合物。
在药物组合物和单位剂量形式中(即根据本发明的结构式(I)化合物)的活性组分的量可根据具体施用方法，具体化合物的潜力和所需要的浓度在大范围内变化或调节。一般来说，活性组分的量占组合物的0.5-90wt％。
在治疗或抵抗已诊断有细菌感染的人体内和其它动物体内的细菌感染的治疗应用中，化合物或其药物组合物以某一剂量口服、胃肠外施用和/或局部施用，该剂量足以达到和保持一种浓度-即活性组分在接受治疗的动物体内的抗细菌有效的量或血液水平(blood-level)。一般来说，活性组分的这一抗细菌有效的剂量是在约0.1-约100mg/kg体重/天，更优选约3.0-约50mg/kg体重/天的范围内。可以理解，剂量可根据病人的需要，所要治疗的细菌感染的严重程度和所使用的具体化合物来变化。同时，还应明白，施用的初始剂量可以超过水平上限，为的是快速达到所需要的血液水平，或初始剂量可小于最佳剂量而每天的剂量根据具体的情况在治疗过程中急剧提高。如果需要，每天的剂量也可分成多个施用剂量，例如2-4次/天。
根据本发明的结构式(I)化合物可以胃肠外施用(即注射)，例如通过静脉注射或通过其它胃肠外施用途径。胃肠外施用的药物组合物一般含有药理上可接受的量的-作为溶解在药理上可接受的液体载体如注射用水和适当缓冲的等渗压溶液(例如PH为约3.5-6)中的可溶性盐(酸加合盐或碱性盐)形式的-结构式(I)化合物。合适的缓冲剂包括，例如，原磷酸三钠，碳酸氢钠，柠檬酸钠，N-甲基葡糖胺，L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，仅列举此几种。根据结构式(I)的化合物一般以足以获得在约1mg/ml-约400mg/ml范围内的药理上可接受的注射浓度的量溶解在载体中。所得液体药物组合物的施用方式能够获得上述抗细菌有效量的剂量。根据本发明的结构式(I)的化合物可以理想地以固体和液体剂量形式口服施用。
作为局部治疗，有效量的结构式(I)化合物被混合在药理上可接受的凝胶或乳油载体中，施用于病人的待治疗区域的皮肤上。此类乳油和凝胶的制剂在现有技术中是众所周知的并包括渗透增强剂。
本发明的化合物是有用的抗微生物剂，可有效抵抗各种人和兽病原体，病原体包括多种抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧生物体如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属，和耐酸生物体如结核分支杆菌和鸟型结核分支杆菌。
下面描述用来验证本发明范围内的化合物的抗微生物作用的试验方法。对本发明的化合物进行各种抗微生物活性试验，其中它们显示出抵抗多种抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧生物体如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属，和耐酸生物体如结核分支杆菌和鸟型结核分支杆菌的抗微生物活性。由下面将叙述的MIC试验方法测定本发明的化合物抵抗典型的生物体的MIC(最低抑制浓度)数据，结果列于表1中。本发明的化合物的抗微生物作用也可由下面将叙述的Murine Assay(鼠分析)方法(在活体内)加以验证。经口服后，编号7，11，30和31的化合物的ED50值分别是8.1mg/kg，8.2mg/kg，2.8mg/kg和5.0mg/kg；因而，它们与对照物万古霉素一样有效。
MIC试验方法
由标准琼脂稀释方法测定试验化合物的体外MIC。在优选的溶剂(通常DMSO∶H2O(1∶3))中制得每一类似物的贮备药液。使用1.0ml等份无菌蒸馏水制备各样品的连续两倍稀释液。向每一1.0ml等份药剂中添加9ml的熔化Mueller Hinton琼脂培养基。混合补充了药剂的琼脂，倾入15×100mm陪替氏培养皿，在接种之前让其固化和干燥。
每一试验生物体的玻璃小瓶放在液氮冷冻机的气相中冷冻。试验培养物在适合于生物体的培养基中在35℃下生长过夜。用消毒药签收集菌落，在胰蛋白酶(Trypticase)大豆肉汤(TSB)中制备细胞悬浮液，等同于0.5McFarland标准的浊度。每一悬浮液在TSB中按1∶20进行稀释。含有补充了药剂的琼脂的平皿用0.001ml一滴的细胞悬浮液(使用Steers复制基因)接种，得到大约104-105细胞/点样。平皿在35℃下培养过夜。
在培养之后，读取和记录最低抑制浓度(MIC μg/ml)，即抑制生物体的可观察到的生长的药剂最低浓度。万古霉素包括在本分析方法中并用作对比物和质量对照化合物。对照化合物抵抗每一试验菌株的结果与作为验证该试验的措施的那些先前的和/或已公布的结果进行对比。
表1
最低抑制浓度
(MIC，μg/ml)
化合物 S. S. S. M.
编号 aureus epidermidis pvogenes tuberculosis
1 8* 2 2 1
2 8* 1 4 -
3 8 2 2 1
4 8 2 2 -
6 ＞64 32 1 -
7 2 0.5 2 -
9 16 2 4 -
10 16 2 2 -
11 2 1 1 -
29 8 2 8 -
30 8 2 4 -
31 4 1 4 -
32 4 2 2 -
33 2 0.5 1 -
34 16 4 4 -
35 8 2 2 -
36 16 4 4 -
37 16 4 4 -
38 16 2 0.5 -
39 8 2 2 -
40 4 1 2 -
41 8 2 2 -
42 2 O.5 1 -
43 2 0.5 2 -
44 4 0.5 2 -
45 4 0.5 1 -
46 8 2 0.5 -
47 4 0.5 1 -
48 16 2 24 -
49 2 0.5 2 -
50 2 0.5 2 -
51 8 1 2 -
52 8 1 2 -
53 4 0.5 1 -
54 16 4 4 -
55 4 1 2 -
56 16 2 4 -
57 16 2 4 -
58 16 4 4 -
60 4 1 2 -
61 16 4 8 -
62 8 1 2 -
63 4 2 4 -
64 8 2 2 -
65 8 4 8 -
66 8 1 2 -
67 16 2 2 -
68 32 2 1 -
69 8 1 0.5 -
71 32 2 1 -
万古霉素 1 2 0.5 -
S.aureus：金黄色葡萄球菌us(UC9213，*：UC9218)
S.epidermidis：表皮葡萄球菌(UC12084)
S.pyogenos：白色酿脓葡萄球菌(UC152)
M.tuberculosis：结核分支杆菌berculosis
鼠分析方法
一组雌性鼠(六只鼠，每只18-20克)使用刚好在使用之前熔化的并与4％啤酒酵母(金黄色葡萄球菌)一起悬浮在脑、心脏浸剂中或悬浮在脑、心脏浸剂(链球菌属)中的金黄色葡萄球菌(UC9213)进行腹膜内注射。在通过口腔插管方法或皮下途径感染之后的1小时和5小时施用6个剂量水平/药物(化合物)，进行抗菌治疗。在6天的时间内每天观察存活者。使用概率分析方法计算以死亡率为基础的ED50值。主题化合物与作为对照物的万古霉素比较。
应该提请注意的是，本发明的化合物和其药理上可接受的盐都没有发现引起任何问题的毒性。
下面的实施例是用来说明本发明，但不应认为是起限制作用的。
实施例1
(S)-N-[3-(3-氟-4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(化合物2)的制备：
二异丙基乙基胺(15.7ml)和3，4-二氟硝基苯(5.0ml)被连续添加到哌啶(5.77g)的乙酸乙酯溶液(70ml)中，混合物在室温下搅拌2天。将水加入到反应溶液中，分离出的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得硝基化合物(10.1g)，收率100％。将承载在碳上的钯(10％，1.0g)加入到硝基化合物(10.1g)的乙酸乙酯溶液(101ml)中，混合物在氢气气氛下于室温下搅拌14小时。过滤出钯/C，滤液在真空下浓缩得到胺(8.75g，100％)。将碳酸氢钠(5.0g)和苄氧基羰基氮(8.4ml)连续加入到胺(8.75g)的四氢呋喃(THF)溶液(100ml)中，混合物在室温下搅拌14小时。将水加入到反应混合物中，分离出的THF层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：乙酸乙酯/己烷/氯仿＝1/6/4)加以提纯，获得氨基甲酸苄酯(14.5g)，收率98％。将丁基锂(1.6M己烷溶液：5.2ml)在-78℃下加入到氨基甲酸苄酯(2.75g)的THF溶液(24ml)，混合物搅拌5分钟。在同一温度下，将(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(1.25ml)加入到搅拌溶液中，混合物搅拌14小时，同时温度缓慢升至室温。将水加入到反应溶液中，分离出的THF层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝3/1)加以提纯，获得醇(2.20g)，收率89％。将甲苯磺酰氯(2.85g)加入到醇(2.20g)的吡啶溶液(8ml)中，混合物在室温下搅拌6小时。将水(32ml)加入到反应溶液中，将混合物搅拌1小时，通过过滤收集沉淀物并用水洗涤，随后在室温下真空干燥获得甲苯磺酸酯(3.28g)，收率98％。将叠氮化钠(3.80g)在室温下加入到甲苯磺酸酯(3.28g)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液(23ml)中，混合物在65℃下搅拌5.5小时。在反应混合物冷却至室温之后，添加水，混合物用乙酸乙酯萃取；真空下浓缩有机层。所得到的残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)加以提纯，获得叠氮化物(2.20g)，收率94％。在室温下将乙酸酐(0.65ml)和吡啶(1.0ml)加入到叠氮化物(2.20g)的乙酸乙酯溶液(19ml)中；在添加钯/C(10％，0.22g)之后，混合物在1大气压氢气气氛下于室温下搅拌6小时。过滤钯/C，滤液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：丙酮/己烷＝1/1)加以提纯，获得标题化合物(1.47g)，收率64％。
实施例2
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.4)的制备：
使用商品哌啶-4-羧酸乙酯，按与实施例1相同的方法合成(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯(化合物No.1)。向这一化合物(661mg)的THF溶液(6.6m1)中连续添加氯化锂(275mg)，硼氢化钠(245mg)和乙醇(4.5ml)，混合物在室温下搅拌14小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，反应混合物用二氯甲烷萃取；有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝25/1-15/1)加以提纯，获得标题化合物(402mg)，收率68％。
实施例3
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)的制备：
使用商品1，4-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，按照与实施例1相同的方法合成(S)-N-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.30)。向这一化合物(3.79g)的丙酮溶液(70ml)中连续加入水(20ml)和对甲苯磺酸一水合物(3.66g)，混合物在回流下加热3小时。在反应混合物冷却至室温之后，蒸除丙酮，含水层用三乙胺中和。溶液用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1-25/1)加以提纯，获得标题化合物(3.05g)，收率91％。
实施例4
(S)-N-{3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(No.6)的制备：
将碳酸钠(18.1g)和苄基溴(10.0ml)连续加入到(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(4.89g)的乙腈溶液(80ml)中，混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应溶液，真空浓缩滤液。残余物溶解在二氯甲烷中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/6)加以提纯，获得二苄基化合物(8.24g)，收率82％。将氢氧化7钾(34g)加入到二苄基化合物(8.24g)的乙二醇溶液(170ml)中，混合物被搅拌15分钟。之后，添加一水合肼(5.7ml)，混合物在回流下加热2小时。在反应混合物被冷却至室温后，将水加入到反应溶液中，通过过滤收集沉淀的晶体并用水洗涤，随后在室温下真空干燥，获得二苄基-哌啶-4-基-胺(6.43g)，收率98％。
使用该氨基化合物，按照与实施例1相同的方法合成(S)-N-(3-[4-(4-二苄基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.5)。向这一化合物(5.28g)的甲醇溶液(200ml)中添加氢氧化钯/C(20％，3.3g)，混合物在3大气压的氢气气氛下于室温下进行搅拌。过滤出氢氧化钯/C，滤液在真空下浓缩，获得标题化合物(3.48g)，收率100％。
实施例5
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.11)的制备：
将乙酸钠(517mg)和羟基胺盐酸化物(219mg)连续加入到1.00g的在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)的甲醇-二氯甲烷溶液(10-10ml)中，混合物在室温下搅拌2天。蒸发溶剂，将残余物溶解在甲醇中，随后加入硅胶(8g)。蒸发甲醇，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1-25/1)加以提纯，获得标题化合物(852mg)，收率82％。
实施例6
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基羰基亚肼基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.33)的制备：
将肼基甲酸甲酯(135mg)加入到500mg的在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)的甲醇-二氯甲烷溶液(5-4ml)中，混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1)加以提纯，获得标题化合物(487mg)，收率81％。
实施例7
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物No.34)的制备：
将磷酸二甲基(2-氧代丙基)酯(2.85ml)和N-苄基-4-哌啶酮(3.00g)连续加入到氢氧化钾(0.93g)的乙醇(14ml)溶液中，混合物在室温下搅拌14小时。将水加入到反应溶液中，混合物用***萃取，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过ODS-硅胶柱色谱分离方法(溶剂：甲醇/水＝2/1-4/1)加以提纯，获得烯酮(2.07g)，收率57％。向烯酮(3.69g)的苯溶液(50ml)中连续添加乙二醇(4.49ml)和对甲苯磺酸一水合物(3.37g)，混合物在加热下用迪安-斯达克(Dean-Stark)装置回流5小时。在反应混合物被冷却至室温后，添加饱和的碳酸钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得酮缩醇苄基化合物(4.20g)，收率95％。向酮缩醇苄基化合物(4.20g)的甲醇溶液(42ml)添加氢氧化钯/C(0.42g)，混合物在3个大气压的氢气气氛下搅拌2天。过滤出氢氧化钯/C，滤液在真空下浓缩获得酮缩醇化合物(2.80g)，收率98％。使用这一化合物，重复实施例1的操作过程获得标题化合物。
实施例8
(S)-8-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-6-羧酸甲酯(No.36)的制备：
在0℃下将二异丙基乙基胺(7.71ml)，然后将苄氧基羰基氯(3.0ml)加入到3-甲酯基-4-哌啶酮盐酸化物(3.43g)的二氯甲烷溶液(40ml)中，混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝7/3)加以提纯，获得N-苄基氨基甲酸酯(4.57g)，收率79％。将该苄基氨基甲酸酯，对-甲苯磺酸水合物(2.45g)和乙二醇(8.69g)加入到苯(100ml)中，混合物在加热下回流6小时，用水分离器将水连续除去。在被冷却至室温后，反应溶液首先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤；干燥有机层，并在真空下浓缩获得乙二醇缩酮苄基氨基甲酸酯(4.89g)，收率94％。这一化合物被溶于由二氯甲烷(20ml)和甲醇(50ml)组成的混合溶剂中。向这一溶液添加氢氧化钯/C(20％，500mg)，混合物在3个大气压的氢气气氛下于室温下搅拌14小时。过滤出氢氧化钯/C，在真空下浓缩滤液获得乙二醇缩酮化合物(3.44g)，收率100％。使用这一化合物，重复实施例1的操作过程获得标题化合物。
实施例9
(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯(化合物No.37)的制备：
使用400mg的在实施例8中合成的(S)-8-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-6-羧酸甲酯(No.36)，重复实施例3的操作过程获得标题化合物(49mg)。
实施例10
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(No.38)的制备：
在0℃下将氢化钠(1.88g)加入到4-羟基吡啶(3.28g)的无水二甲基甲酰胺(DMF)溶液(50ml)中，混合物被搅拌30分钟。随后，在同样的温度下添加3，4-二氟硝基苯(5.0g)，混合物在室温下搅拌14小时。将水加入到反应溶液中，蒸发溶剂。添加甲苯，水利用共沸性除去，残余物被悬浮在二氯甲烷(100ml)中。通过Celite(塞力特硅藻土)过滤除去不溶物，滤液在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)加以提纯，获得硝基化合物(4.89g)，收率66％。该硝基化合物用Lindlar催化剂进行催化还原反应，随后用苄氧基羰基氯处理获得氨基甲酸苄酯(1.71g)，收率24％。在-78℃下将双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M THF溶液；4.0ml)加入到氨基甲酸苄酯(1.22g)的DMF溶液(20ml)中，混合物被搅拌5分钟。在同样温度下，将(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(0.56ml)加入到该搅拌溶液中，混合物被搅拌14小时，同时温度缓慢升至室温搅拌在室温下再进行一些天。将水加入到反应溶液中，蒸发溶剂。通过根据与以上所述的相同的操作过程脱水和脱盐来制备可溶于二氯甲烷的部分，然后通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝7/93)加以提纯，获得醇(745g)。在0℃下将三乙胺(0.4ml)，然后将甲磺酰氯(0.2ml)加入到该醇(540mg)的二甲亚砜溶液(10ml)中，混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，残余物溶于DMF(10ml)。在室温下将叠氮化钠(160ml)加入到该溶液中，混合物在65℃下搅拌14小时。在反应混合物被冷却至室温后，过滤出不溶物，滤液真空浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)加以提纯，获得叠氮化物(149mg)，收率26％。在室温下将三苯基膦(137mg)加入到叠氮化物的无水THF溶液(4ml)中，混合物被搅拌2小时。将水(0.1ml)加入到反应混合物中，随后在40℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物通过与甲苯的共沸性而被脱水。所得残余物被悬浮在二氯甲烷(10ml)中，在0℃下添加吡啶(0.8ml)和乙酸酐(1.0ml)之后，混合物在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝7/93)加以提纯，获得标题化合物(167mg)，收率100％。
实施例11
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物NO.39)的制备：
将碳酸钾(5.27g)和苄基溴(3.97ml)连续加入到异哌啶甲酸乙酯(5.00g)的乙腈溶液(80ml)中，混合物在室温下搅拌14小时。
将水加入到反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)加以提纯，获得苄基化合物(7.03g)，收率89％。在-78℃下将苄基化合物(5.00g)的THF溶液(25ml)滴加到二异丙基氨化锂(1.5M环己烷溶液；17.5ml)的THF溶液(10ml)中，混合物被搅拌15分钟。在同样的温度下，滴加乙酰氯(2.16ml)的THF溶液(20ml)，混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后搅拌14小时，与此同时温度升至室温。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)加以提纯，获得粗乙酰基-酯化合物(5.05g)。将10％氢氧化钠水溶液(20ml)加入到粗乙酰基-酯化合物(5.05g)的THF溶液(20ml)中，混合物在60℃下搅拌14小时。在反应混合物被冷却至室温后，蒸发THF，通过添加浓盐酸将所得到的水溶液调节至pH4，混合物在120℃下搅拌30分钟。在被冷却至室温后，反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得收率为49％的乙酰基化合物(2.15g)(通过两步法)。将乙二醇(2.76ml)和对-甲苯磺酸一水合物(2.07g)连续加入到乙酰基化合物(2.15g)的苯溶液(30ml)中，用迪安-斯达克装置将混合物加热回流5小时。在反应混合物被冷却至室温后，添加饱和的碳酸钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得酮缩醇苄基化合物(2.59g)，收率100％。
将氢氧化钯/C(0.26g)加入到酮缩醇苄基化合物(2.59g)的甲醇溶液(26ml)中，混合物在3个大气压的氢气气氛下搅拌2小时。过滤氢氧化钯/C，在真空下浓缩滤液获得酮缩醇化合物(1.69g)，收率100％。使用酮缩醇化合物，重复实施例1的操作程序获得标题化合物。
实施例12
(S)-N-{3-[3-氟-4-(3-羟基甲基-4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物No.41)的制备：
使用600mg的在实施例8中合成的(S)-8-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-6-羧酸甲酯(化合物No.36)，重复实施例2的操作程序进行还原反应，获得醇(361mg)，收率66％。使用302mg的醇，重复实施例3的操作程序获得标题化合物(155mg)，收率58％。
实施例13
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物No.48)的制备：
重复实施例11的操作程序，只是作为原料的乙酰氯被苄氧基乙酰氯替代，合成酮缩醇化合物。使用这一酮缩醇，重复实施例1的操作程序合成一种化合物，从该化合物除去保护性苄基获得标题化合物。
实施例14
(S)-N-{3-[3-氟-4-(2-羟基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.56)的制备：
将对-甲苯磺酸一水合物(299mg)和甘油(0.21ml)连续加入到500mg的在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)的苯悬浮液(10ml)中，混合物加热回流4小时，借助于水分离器连续将水除去。反应混合物被冷却至室温后，添加饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物。之后，该溶液用二氯甲烷萃取，有机层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1-25/1)加以提纯，获得标题化合物(510mg)，收率84％。
实施例15
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基-乙酰基)-1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物No.58)的制备：
将乙醇胺(0.31ml)加入到600mg的在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)的苯悬浮液(10ml)中，混合物加热回流2小时，借助于水分离器连续将水除去。在反应混合物被冷却至室温后，通过过滤收集所得到的晶体，用苯洗涤并在真空下于室温下干燥，获得671mg的噁唑烷化合物。向噁唑烷化合物(671mg)的二氯甲烷溶液(5ml)中连续加入0.17ml吡啶和0.30ml苄氧基乙酰氯，混合物然后在室温下搅拌48小时。在添加甲醇之后，混合物被搅拌30分钟，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1)加以提纯，获得苄氧基乙酰基化合物(574mg)，收率62％。向苄氧基乙酰基化合物(574mg)的甲醇-二氯甲烷溶液(8-4ml)中加入57mg的钯/C，混合物在1大气压的氢气气氛下于室温下搅拌14小时。在过滤出催化剂之后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1-25/1-10/1)加以提纯，获得标题化合物(148mg)，收率31％。
实施例16
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.63)的制备：
通过使用在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)，来合成(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.31)。在0℃下向化合物No.31(594mg)的甲醇溶液(4ml)中加入0.69ml的甲硼烷-吡啶配合物(8M)，混合物被搅拌5分钟。之后，加入8ml的10％HCl，混合物进一步在室温下搅拌15分钟。在用碳酸钠中和之后，溶液用二氮甲烷萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝50/1)加以提纯，获得标题化合物(399mg)，收率67％。
实施例17
(S)-N-(3-{4-[4-(2，3-二羟基-丙氧基亚氨基)-哌啶-1-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物No.66)的制备：
通过使用在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)，来合成(S)-N-{3-[4-(4-烯丙基氧基亚氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.62)。向化合物No.62(715mg)的乙腈-水溶液(20-2ml)中连续加入0.5ml的四氧化锇(2.5wt％叔丁醇溶液)和0.34ml的N-甲基吗啉-N-氧化物(60wt％水溶液)，混合物在室温下搅拌5小时。添加饱和的硫代硫酸钠水溶液，混合物被搅拌30分钟。溶液用二氯甲烷-甲醇萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝25/1-10/1)加以提纯，获得标题化合物(582mg)，收率75％。
实施例18
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.70)的制备：
将甲基胺盐酸化物(0.46g)和钯/C(0.20g)加入到2.00g的在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)的甲醇-二氨甲烷溶液(20-20ml)中，混合物在2个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌14小时。添加碳酸氢钠，混合物被搅拌10分钟。之后，过滤出催化剂并在真空下蒸发溶剂。残余物通过氧化铝柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝100/1-30/1)加以提纯，获得标题化合物(900mg)，收率43％。
实施例19
(S)-N-{3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.71)的制备：
将甲醛(37％水溶液，0.4ml)和氰基硼氢化钠(138mg)连续加入到400mg的在实施例18中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.70)的乙腈悬浮液(3ml)中，混合物在室温下搅拌48小时。添加甲醇，混合物搅拌10分钟。之后，添加氧化铝(5g)，残余物在真空下蒸发。残余物通过氧化铝柱色谱分离方法(溶剂：氯仿/甲醇＝100/1)加以提纯，获得标题化合物(363mg)，收率87％。
实施例20
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(化合物No.67)的制备：
将碳酸钾(296mg)和2-溴噻唑(258mg)加入到500mg的在实施例4中合成的(S)-N-{3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.6)的二甲基甲酰胺溶液(5ml)中，混合物在100℃下搅拌2天。反应混合物被冷却至室温并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(二氯甲烷/甲醇＝97/3-4/1)加以提纯，获得标题化合物(73mg)，收率12％。
实施例21
(S)-N-{3-[4-(4-氰基亚氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.59)的制备：
将氨基氰(601ml)和500mg的在实施例3中合成的(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.7)加入到苯(70ml)中，混合物加热回流2小时，借助于水分离器将水连续除去。反应混合物被冷却至室温，通过过滤收集所形成的晶体。在用水洗涤之后，晶体在真空下于40℃干燥过夜，获得标题化合物(423mg)，收率79％。
实施例22
(S)-N-{3-[4-(4-二甲基氨基亚甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.72)的制备：
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.8ml)和1.0g的在实施例4中合成的(S)-N-{3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.6)加入到甲苯(10ml)中，混合物加热回流24小时。反应混合物被冷却至室温，并在真空下浓缩。残余物用己烷洗涤除去过量的二甲基乙缩醛。所得到的沉淀物被悬浮在二氮甲烷中，通过过滤分离不溶物。在真空下浓缩滤液获得标题化合物(985mg)，收率84％。
实施例23
(S)-2-氟-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(化合物No.73)的制备：
从在实施例3中作为中间体得到的3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮开始，重复实施例1的操作程序，以90％的收率制得叠氮化合物。通过与实施例10中相同的方法用三苯基膦/四氢呋喃/水还原叠氮化合物(1.5g)，获得伯胺化合物。将该胺化合物和三乙胺(1.2ml)加入到干燥的二氯甲烷(20ml)中，随后在0℃下加入苄氧基乙酰氯(1.20g)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀物。在真空下浓缩滤液，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(甲醇/二氯甲烷＝5/95)加以提纯，获得苄氧基乙酰胺化合物(2.7g)，收率100％。将苄氧基乙酰胺化合物(1.9g)溶于由甲醇(30ml)和二氯甲烷(5ml)组成的混合溶剂中。向这一溶液添加10％氢氧化钯/C(340mg)，混合物在3个大气压的氢气气氛下搅拌2天。过滤出氢氧化钯/C，在真空下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱分离方法(甲醇/二氯甲烷＝7/93)加以提纯，获得α-羟基乙酰胺化合物(780mg)，收率49％。向α-羟基乙酰胺化合物(530mg)的四氢呋喃溶液(10ml)添加对-甲苯磺酰氟(450mg)和四丁基铵氟化物(1.0M四氢呋喃溶液；3.3ml)，混合物加热回流过夜。反应混合物被冷却至室温，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离方法(己烷/丙酮＝2/3)加以提纯，获得一氟乙酰胺化合物(562mg)，收率100％。向10ml的一氟乙酰胺化合物的丙酮溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(580mg)和水(3ml)，混合物加热回流2.5小时。反应混合物被冷却至室温，用固体碳酸氢钠中和，并在真空下浓缩。通过与苯的共沸性除去水，残余物通过硅胶柱色谱分离方法(溶剂：己烷/丙酮＝1/1)加以提纯，获得标题化合物(408mg)，收率81％。
在实施例1-23中制备的化合物，以及几种由类似方法合成的化合物已发现具有以下核磁共振谱(1H-NMR)数据。化合物No.1
1H NMR(CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86-2.07(4H，m)，2.02(3H，s)，2.37-2.48(1H，m)，2.68-2.77(2H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.55-3.76(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71-4.81(1H，m)，6.12(1H，br s)，6.92(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.06(1H，ddd，J＝2.4，2.4，8.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz).化合物No.2
1H NMR(CDCl3)δppm：1.52-1.62(2H，m)，1.65-1.78(4H，m)，2.02(3H，s)，2.96-3.00(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.71-4.80(1H，m)，6.28(1H，br s)，6.93(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.05(1H，ddd，J＝2.4，2.4，8.9Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.4，14.3Hz).化合物No.3
1H NMR(CDCl3)δppm：1.69-1.82(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.02(3H，s)，2.78-2.87(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.54-3.76(3H，m)，3.81-3.90(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.71-4.81(1H，m)，6.08(1H，t，J＝5.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.06(1H，ddd，J＝2.2，2.2，8.9Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.2，14.3Hz).化合物No.4
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.22-1.36(2H，m)，1.41-1.53(1H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.83(3H，s)，2.55-2.63(2H，m)，3.25-3.34(4H，m)，3.39(2H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，3.69(1H，dd，J＝6.5，8.9Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.9，8.9 Hz)，4.48(1H，t，J＝5.4Hz)，4.65-4.74(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.7，9.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz).化合物No.5 1H NMR(CDCl3)δppm：1.84-1.92(4H，m)，2.00(3H，s)，2.49-2.68(3H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.53-3.74(3H，m)，3.69(s and s，2H and 2H)，3.98(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.69-4.78(1H，m)，6.26(1H，t，J＝5.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.16-7.40(11H，m).化合物No.6 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.55-1.69(2H，m)，1.84(3H，s)，1.92-1.99(2H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.98-3.07(1H，m)，3.28-3.33(2H，m)，3.38-3.74(3H，m)，4.08(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.66-4.75(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.4，14.9Hz)，8.28(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.7
1H NMR(CDCl3)δppm：2.03(3H，s)，2.60-2.65(4H，m)，3.35-3.40(4H，m)，3.57-3.79(3H，m)，4.03(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.73-4.82(1H，m)，6.14(1H，t，J＝5.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.09(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.2，14.0Hz).化合物No.8 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.60-1.74(2H，m)，1.83-1.97(3H，m)，1.84(3H，s)，2.57-2.65(2H，m)，3.19-3.25(2H，m)3.36-3.41(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.5，8.9Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.65-4.74(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.4，14.9Hz)，8.39(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.9 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.45-1.60(2H，m)，1.76-1.90(2H，m)，1.81(3H，s)，1.83(3H，s)，2.67-2.75(2H，m)，3.22-3.29(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.61-3.73(2H，m)，4.08(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.66-4.75(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.4，14.9Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(m，t，J＝5.7Hz).化合物No.10
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.71-1.87(4H，m)，1.92(3H，s)，2.76-2.84(2H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.76-3.86(2H，m)，3.90(2H，d，J＝5.9Hz)，4.16(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.74-4.83(1H，m)，5.52(1H，t，J＝5.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝1.8，9.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.8，14.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.11
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.25-2.38(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，3.00-3.11(4H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.5，9.2Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.64-4.75(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz)8.24(1H，t，J＝4.9Hz)，10.42(1H，s).化合物No.29
1H NMR(CDCl3)δppm：1.71-1.88(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.02(3H，s)，2.79-2.88(2H，m)，3.26-3.37(2H，m)，3.40(3H，s)，3.55-3.77(4H，m)，4.01(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.70-4.81(1H，m)，4.73(2H，s)，6.22(1H，br s)，6.94(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.05(1H，ddd，J＝1.5，1.5，8.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.4，14.3Hz).化合物No.30
1H NMR(CDCl3)δppm：1.87-1.91(4H，m)，2.02(3H，s)，3.11-3.15(2H，m)，3.56-3.78(3H，m)，4.00(4H，s)，4.01(1H，t，J＝8.9Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.49(1H，t，J＝6.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝3.0，8.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.6，14.2Hz).化合物No.31
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.48-2.52(2H，m)，2.72-2.77(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.56-3.69(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.8，9.2Hz)，3.86(3H，s)，4.02(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.25(1H，br s)，6.92(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.4，14.3Hz).化合物No.32
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.49-1.61(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.83(3H，s)，2.66-2.73(2H，m)，3.23-3.31(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.53(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝6.5，8.9Hz)，4.07(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.65-4.73(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝9.5，9.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.4，14.9Hz)，8.23(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.33
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.42-2.46(2H，m)，2.56-2.60(2H，m)，3.03-3.07(2H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.3，8.8Hz)，4.08(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.66-4.75(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz)8.23(1H，t，J＝5.8Hz).化合物No.34
1H NMR(CDCl3)δppm：1.35(3H，s)，1.40-1.75(5H，m)，1.90(2H，d，J＝12.2Hz)，2.02(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.01(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.71-4.80(1H，m)，6.34(1H，br s)，6.92(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.05(1H，br d，J＝8.9Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).化合物No.35
1H NMR(CDCl3)δppm：1.36-1.51(2H，m)，1.77-1.82(2H，m)，1.91-2.05(1H，m)，2.02(3H，s)，2.16(3H，s)，2.43(2H，d，J＝6.8Hz)，2.63-2.72(2H，m)，3.34-3.38(2H，m)，3.55-3.77(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.28(1H，br s)，6.92(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.05(1H，ddd，J＝1.5，1.5，8.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，14.2Hz).化合物No.36
1H NMR(CDCl3)δppm：1.66-1.92(1H，m)，1.93(3H，s)，2.02-2.09(1H，m)，2.97-3.12(2H，m)，3.23(1H，m)，3.39(2H，d，J＝6.8Hz)，3.57-3.77(3H，m)，3.74(3H，s)，4.02(5H，m)，4.77(1H，m)，6.20(1H，t，J＝5.9Hz)，6.95(1H，t，J＝8.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz).化合物No.37
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.49-2.74(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.57-3.71(4H，m)，3.73(2H，d，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，4.02(1H，t，J＝8.9Hz)，4.78(1H，m)，6.45(1H，broad)，6.97(1H，t，J＝8.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz).化合物No.38
1H NMR(CDCl3)δppm：2.04(3H，s)，3.68(2H，t，J＝5.7Hz)，3.89(1H，dd，J＝6.8，9.5Hz)，4.11(1H，t，J＝9.5Hz)，4.85(1H，m)，6.50(2H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.38(1H，t，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz).化合物No.39 1H NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，s)，1.60-1.88(5H，m)，2.02(3H，s)，2.55-2.64(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.89-4.04(5H，m)，4.72-4.81(1H，m)，6.39(1H，br s)，6.92(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.8，14.2Hz).化合物No.40
1H NMR(CDCl3)δppm：1.76-2.00(4H，m)，2.02(3H，s)，2.19(3H，s)，2.38-2.49(1H，m)，2.66-2.76(2H，m)，3.40-3.44(2H，m)，3.56-3.77(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.35(1H，brs)，6.92(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.05(1H，brd，J＝8.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，14.6Hz).化合物No.41
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.54(1H，m)，2.64-2.92(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.57-4.06(7H，m)，4.03(1H，t，J＝9.2Hz)，4.78(1H，m)，6.27(1H，br s)，6.98(1H，t，J＝8.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz).化合物No.42
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.66-2.70(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.23-3.27(2H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.90(3H，s)，4.02(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.73-4.82(1H，m)，6.15(1H，br s)，6.93(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.07(1H，ddd，J＝1.1，1.1，8.9Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.6，14.2Hz).化合物No.43
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.42-2.46(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.03，3.07(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.38，3.42(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.2，9.2Hz)，3.90(3H，s)，4.08(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.66-4.73(1H，m)，6.23(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz)8.23(1H，t，J＝5.7Hz)，9.25(1H，s).化合物No.44 1H NMR(DMSO，d6)δppm：1.83(3H，s)，2.41(2H，t，J＝5.9Hz)，2.62(4H，m)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.06(2H，t，J＝5.9Hz)，3.12(2H，t，J＝5.9Hz)，3.40(2H，t，J＝5.4Hz)，3.66(5H，m)，4.08(1H，t，J＝8.9Hz)，4.70(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz)，8.23(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.45 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.35(2H，t，J＝5.7Hz)，2.43(2H，t，J＝5.7Hz)，3.06(6H，m)，3.40(2H，t，J＝5.9Hz)，3.50(2H，dd，J＝5.9，11.9Hz)，3.70(1H，dd，J＝6.5，8.9Hz)，4.08(1H，t，J＝8.9Hz)，4.67(1H，t，J＝5.4Hz)，4.71(1H，m)，5.77(1H，t，J＝4.9Hz)，7.07(1H，t，J＝9.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz)，8.23(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.46
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.42-2.47(2H，m)，2.73-2.77(2H，m)，3.01-3.05(2H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.71(1H，dd，J＝6.2，9.5Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.66-4.75(1H，m)，5.88(3H，br s)，7.09(1H，dd，J＝9.3，9.3Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.3，14.7Hz)8.25(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.47
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.19(3H，s)，2.65-2.69(2H，m)，2.81-2.86(2H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.23-3.27(2H，m)，3.57-3.79(3H，m)，4.02(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.73-4.82(1H，m)，4.79(2H，s)，6.25(1H，t，J＝6.3 Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，7.08(1H，ddd，J＝1.2，1.2，8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz).化合物No.48
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.42-1.54(2H，m)，1.72-1.89(3H，m)，1.83(3H，s)，2.51-2.59(2H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝6.6，9.0Hz)，3.82-3.96(4H，m)，4.07(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.75(1H，t，J＝6.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.3，9.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz)，8.23(1H，t，J＝5.8Hz).化合物No.49
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.65-2.70(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.13-3.18(2H，m)，3.22-3.26(2H，m)，3.56-3.79(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.27(2H，s)，4.69(2H，s)，4.72-4.82(1H，m)，6.33(1H，t，J＝6.3 Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.29-7.48(6H，m).化合物No.50
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.54(2H，t，J＝5.4Hz)，2.69(2H，t，J＝5.4Hz)，3.06(2H，t，J＝5.4Hz)，3.18(2H，t，J＝5.4Hz)，3.40(2H，t，J＝5.4Hz)，3.71(1H，dd，J＝6.2，8.6Hz)，4.08(1H，t，J＝8.6Hz)，4.70(1H，m)，7.11(1H，t，J＝9.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz).化合物No.51
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.48-2.52(2H，m)，2.81-2.86(2H，m)，3.13-3.23(4H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.77(3H，s)，4.05(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，4.61(2H，s)，4.73-4.82(1H，m)，6.32(1H，t，J＝5.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.6，14.2Hz).化合物No.52 1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.48-2.53(2H，m)，2.76-2.80(2H，m)，3.11-3.21(4H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.87-3.92(2H，m)，4.02(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.16-4.19(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.12(1H，t，J＝6.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.4，8.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.6，13.9Hz).化合物No.53 1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.54-2.84(14H，m)，3.14(2H，t，J＝5.7Hz)，3.22(2H，t，J＝5.7Hz)，3.61(4H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.2，8.6Hz)，4.02(1H，t，J＝8.6Hz)，4.78(1H，m)，6.13(1H，br s)，6.93(1H，t，J＝8.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.4，13.8Hz).化合物No.54
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.55(4H，m)，3.03(2H，m)，3.19(2H，m)，3.40(2H，m)，3.70(1H，m)，4.08(1H，t，J＝9.2Hz)，4.12(2H，s)，4.71(1H，m)，7.13(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz)，8.23(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.55
1H NMR(CDCl3＋CD3OD)δppm：2.02(3H，s)，2.63-2.68(2H，m)，2.85-2.89(2H，m)，3.18-3.22(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.54-3.80(3H，m)，4.04(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.73-4.82(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.10(1H，ddd，J＝1.2，1.2，8.6Hz)，7.30(1H，br s)，7.47(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz)，8.22(2H，s).化合物No.56
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.64-1.70(4H，m)，1.83(3H，s)，2.98-3.07(4H，m)，3.38-3.51(4H，m)，3.67-3.74(2H，m)，3.99-4.14(3H，m)，4.67-4.72(1H，m)，4.84(1H，t，J＝5.5Hz)，7.05-7.18(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz)，8.23(1H，t，J＝5.8Hz).化合物No.57
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.48-2.53(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.09-3.20(4H，m)，3.38(3H，s)，3.56-3.81(5H，m)，4.02(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.21-4.25(1H，m)，4.68(2H，s)，4.72-4.82(1H，m)，6.22(1H，t，J＝6.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.2，9.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz).化合物No.58
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.52-1.57(2H，m)，1.83(3H，s)，2.73-2.92(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.51-3.58(2H，m)，3.67-3.73(1H，m)，3.97-4.12(5H， m)，4.62-4.75(2H，m)，7.05-7.18(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz)，8.23(1H，t，J＝5.8Hz).化合物No.59
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，1.78-2.18(4H，m)，3.10-3.21(4H，m)，3.38(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.2，9.2Hz)，4.08(1H，t，J＝9.2Hz)，4.71(1H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz).化合物No.60 1H NMR(CDCl3)δppm：1.27 and 1.32(each，t，J＝7.0H，total 3H)，2.02(3H，s)，2.54-2.75(4H，m)，3.15-3.26(4H，m)，3.63-3.71(2H，m)，3.76(1H，dd，J＝6.8，9.3Hz)，4.02(1H，t，J＝9.3Hz)，4.21 and 4.25(each q，J＝7.0Hz，total 2H)，4.77(1H，m)，6.23(1H，br s)，6.93(1H，t，J＝8.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz).化合物No.61
1H NMR(CDCl3)δppm：1.85-1.97(4H，m)，2.02(3H，s)，3.09-3.18(4H，m)，3.38(3H，s)，3.54-3.84(6H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝6.5，8.4Hz)，4.31-4.40(1H，m)，4.67(2H，s)，4.72-4.82(1H，m)，6.15(1H，br s)，6.94(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.9，8.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.6，14.2Hz).化合物No.62
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.49-2.53(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.10-3.23(4H，m)，3.56-3.78(3H，m)，4.02(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，4.56(2H，dd，J＝1.6，5.9Hz)，4.72-4.82(1H，m)，5.22(1H，dd，J＝1.4，10.8Hz)，5.30(1H，dd，J＝1.4，18.9Hz)，5.94-6.08(1H，m)，6.30(1H，t，J＝6.3Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz).化合物No.63
1H NMR(CDCl3)δppm：1.54-1.68(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.02(3H，s)，2.69-2.78(2H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.37-3.42(2H，m)，3.57(3H，s)，3.60-3.77(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.22(1H，t，J＝5.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.3，9.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，14.2Hz).化合物No.64
1H NMR(CDCl3)δppm：2.02(3H，s)，2.52-2.57(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.11-3.22(4H，m)，3.44(3H，s)，3.56-3.78(3H，m)，4.02(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.72-4.82(1H，m)，5.09(2H，s)，6.23(1H，t，J＝6.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.3，9.3Hz)，7.07(1H，ddd，J＝1.5，1.5，8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz).化合物No.65 1H NMR(CDCl3)δppm：1.91-2.02(4H，m)，1.99(3H，s)，2.46(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.56-3.68(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.8，9.3Hz)，4.00(1H，t，J＝9.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，9.5Hz)，7.32(2H，d，J＝6.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz)，7.87(2H，d，J＝6.5Hz).化合物No.66
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.83(3H，s)，2.37-2.41(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，3.02-3.13(4H，m)，3.34-3.42(4H，m)，3.67-3.73(2H，m)，3.86(1H，dd，J＝6.3，10.7Hz)，3.98(1H，dd，J＝5.0，10.7Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.53(1H，t，J＝5.7Hz)，4.68-4.75(2H，m)，7.06-7.19(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.9，14.6Hz)，8.23(1H，t，J＝5.8Hz).化合物No.67
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.54-1.60(2H，m)，1.83(3H，s)，1.80-2.00(2H，m)，2.73(2H，m)，3.16-3.34(3H，m)，3.40(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(1H，dd，J＝6.2，9.2Hz)，4.08(1H，t，J＝9.2Hz)，4.70(1H，m)，7.07(1H，t，J＝9.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4，9.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz)，7.97(1H，d，J＝9.7Hz)，8.11(1H，d，J＝9.7Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz).化合物No.68 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.32-1.43(2H，m)，1.83(3H，s)，1.86-1.90(2H，m)，2.46-2.54(1H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.23-3.42(6H，m)，3.33(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝6.3，9.3Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.9，8.9Hz)，4.65-4.74(1H，m)，7.02-7.17(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz)，8.23(1H，t，J＝5.5Hz).化合物No.69 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.51-1.63(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.83(3H，s)，2.06(3H，s)，2.66-2.74(2H，m)，3.24-3.28(2H，m)，3.38-3.50(3H，m)，3.66-3.72(1H，m)，4.07(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.65-4.74(1H，m)，5.63(2H，s)，7.03-7.17(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.3，15.0Hz)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.23(1H，t，J＝5.7Hz).化合物No.70
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.31-1.45(2H，m)，1.83(3H，s)，1.84-1.90(2H，m)，2.29(3H，s)，2.31-2.44(1H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.23-3.28(2H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.69(1H，dd，J＝6.3，8.8Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.65-4.74(1H，m)，7.02-7.17(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz).化合物No.71 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.46-1.59(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，1.88(3H，s)，2.13-2.20(1H，m)，2.19(6H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.37-3.42(2H，m)，3.69(1H，dd，J＝6.3，9.3Hz)，4.07(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.65-4.74(1H，m)，7.01-7.17(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.6，14.7Hz)，8.22(1H，t，J＝5.9Hz).化合物No.72
1H NMR(CDCl3)δppm：1.74-1.86(4H，m)，2.02(3H，s)，2.71-2.80(2H，m)，2.85(6H，s)，3.05(1H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.60-3.76(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.2Hz)，4.77(1H，m)，6.23(1H，br s)，6.94(1H，t，J＝8.9Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz)，7.38(1H，s).化合物No.73
1H NMR(CDCl3)δppm：2.62(4H，t，J＝5.7Hz)，3.38(4H，t，J＝5.7Hz)，3.49-3.89(3H，m)，4.07(1H，t，J＝9.2Hz)，4.74(1H，d，J＝1.6Hz)，4.80(1H，m)，4.92(1H，d，J＝1.6Hz)，6.81(1H，br s)，6.98(1H，t，J＝9.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.4，14.0Hz).化合物No.74 1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.54-1.61(2H，m)，1.83(3H，s)，1.80-2.00(2H，m)，2.09-2.68(8H，m)，3.30(1H，m)，3.38(2H，m)，3.50-3.58(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝6.8，9.2Hz)，4.05(1H，t，J＝9.2Hz)，4.70(1H，m)，7.05(1H，t，J＝9.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4，9.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz)，8.23(1H，t，J＝5.9Hz).
Claims (5)
1、由结构式(I)表示的噁唑烷酮衍生物：其中R是 (a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-C8烷基氨基，
(f)C1-C8二烷基氨基，
(g)C1-C8烷氧基，或
(h)C1-C8卤代烷基；R1和R3各自和独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)C1-C8烷基，
(d)C3-C6环烷基，
(e)-(CH2)m-OR11，或
(f)-C(＝O)-R41；X和Y各自和独立地是
(a)氢原子，或
(b)卤素原子；R4和R5各自和独立地是
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)C1-C8烷氧基，
(d)C1-C8烷硫基，
(e)-(CH2)m-OR51，
(f)-O-(CH2)m-OR51，
(g)-NR42R52，
(h)-N＝CH-NR44R55，
(i)-C(＝O)-NR42R52，或
(j)-(CH2)m-C(＝A)-R41，或它们结合在一起形成：
(k)＝O，
(l)＝NR43，
(m)＝S，
(n)＝CR44R54，或
(o)任意性地取代的、未饱和的或饱和的具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子；R11和R12各自和独立地是：
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，或
(c)甲氧基甲基；R41是
(a)氢原子，
(b)-(CH2)m-OH，
(c)C1-C8烷基，
(d)C1-C8烷氧基，
(e)-O-CH2-O-C(＝O)-R11，或
(f)-(CH2)m-C(＝O)-OR11；R42和R52各自和独立地是：
(a)氢原子，
(b)-(CH2)m-OR11，
(c)C1-C8烷基，
(d)-C(＝O)-R41，
(e)-C(＝O)-NR11R12，
(f)-(CH2)p-苯基，
(g)噻唑-2-基，或它们结合在一起形成吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代或硫代吗啉代，它们当中的每一个可被C1-C8烷基或-(CH2)m-OH取代；R43是
(a)氢原子，
(b)-OR51，
(c)C1-C8烷基，
(d)C1-C8烷氧基，
(e)-(CH2)p-苯基
(f)-N42R52，
(g)-NH-C(＝NH)-NH2，
(h)[1，2，4]***-4-基，或
(i)氰基；R44和R54各自和独立地是：
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)-C(＝O)-R41，或
(d)-(CH2)p-苯基；R51是
(a)氢原子，
(b)C1-C8烷基，
(c)被一个或多个羟基取代的C1-C8烷基，
(d)C2-C8链烯基，
(e)C1-C8卤代烷基，
(f)-(CH2)m-OR11，
(g)-(CH2)m-C(＝O)-R41，
(h)-C(＝O)-(CH2)m-OR44，或
(i)甲苯磺酰基；A是
(a)氧原子，或
(b)乙二醇缩酮；—是双键或单键；m各自和独立地是0，1或2；n是0或1；p各自和独立地是1，2，3或4；而且，上述定义中的每一个C1-C8烷基，可以各自和独立地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素原子，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，氨基，C1-C8烷基氨基，C1-C8二烷基氨基，-CN基和羧基，或它们的药理上可接受的盐。
2、根据权利要求1的噁唑烷酮衍生物，其中R4和R5结合在一起形成：
(a)＝O，
(b)＝NR43或它们的药理上可接受的盐。
3、根据权利要求1的噁唑烷酮衍生物，它们选自以下物质组：
(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯，
(S)-N-[3-(3-氟-4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[4-(4-二苄基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-羧酸，
(S)-N-{3-[4-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-(1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-基)-2-羟基-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基甲氧基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-甲氧基羰基亚肼基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-氧代-丙基)-哌啶-1-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
(S)-8-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-6-羧酸甲酯，
(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯，
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
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(S)-(1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-叉基氨基氧基)乙酸甲酯，
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(S)-N-{3-[3-氟-4-(2-羟基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，
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(S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-羟基-乙酰基)-1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺，
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(S)-(1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-叉基肼基羰基)乙酸乙酯，
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甲苯-4-磺酸(S)-1-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌啶-4-基酯，
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(S)-2-氟-N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，和
(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。或它们的药理上可接受的盐。
4、包含根据权利要求1的噁唑烷酮衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗微生物剂。
5、包含根据权利要求2的噁唑烷酮衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗微生物剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |