JP7110338B2 - ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類 - Google Patents

ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類 Download PDF

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Description

本発明は、ムスカリンM1受容体陽性アロステリックモジュレーター(M1 PAMs)である式(I)で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
Ｇタンパク質共役受容体(GPCRs)のクラスAファミリーに属するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChRs)は、全身に広く発現している。現在までのところ、内在性の神経伝達物質アセチルコリン(ACh)に反応する、M1からM5と称される五つのサブタイプが同定されている。それらは、中枢神経系および末梢神経系における認知機能を含む多くの重要な機能活性を調節するうえで重要な役割を果たしている。M1、M3およびM5はGqと共役し、M2およびM4は、Gi/oを介して下流のシグナル経路および関連するエフェクター・システムと共役する(Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243)。M2およびM3は、末梢において高度に発現し、胃腸(GI)運動および唾液分泌のような副交感神経の反応に関与することが知られている(Life Sciences, 1993, 52, 441-448)。M１ムスカリン受容体は、皮質、海馬および偏桃体のような認知に関与する脳領域において主に発現しており、したがって、M1受容体を選択的に活性化すると、認知能力を改善させることが期待される(Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146)。
M1およびM4 サブタイプに対して相応の選択性を有するムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストであるキサノメリン(Xanomeline)は、アルツハイマー病(AD)の臨床試験において認知に対して有意な効果を示したが、臨床試験では胃腸における副作用によって高い脱落率を示した(Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312)。ムスカリン受容体サブタイプのオルソステリックなアセチルコリンリガンド結合部位では、ムスカリン受容体サブタイプ間の保存の程度が高く、これがM1選択的アゴニストの同定を困難にしている。
この選択性および安全性の問題を回避するための代替アプローチは、保存性が比較的低いアロステリック結合部位において作用するM1 PAMを開発することからなる。Merck社は、M1 PAMであるPQCA(1-{[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸)の開発を報告した。この化合物は、M1に対して他のムスカリン受容体サブタイプと比べて選択性が高く、認知に対する幾つかの前臨床モデルにおいて有効であることが見出されており(Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30)、それは、認知を改善するために必要な最小有効量からその5倍のマージン以下の量で胃腸の副作用を示さなかった。前臨床研究では、M1活生化によって脳における神経伝達物質アセチルコリンの濃度が増加することが実証された。さらに、M1活生化は、APPプロセシングを非アミロイド形成性α-セクレターゼ経路にシフトさせること、およびタウ過剰リン酸化を減少させることの両方によって、ADに対しての疾患修飾療法としての可能性がある。M1受容体における陽性アロステリックモジュレーターは、インビトロにおいてsAPPαの生成を増強させることが実証されている(The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286)。したがって、M1 PAMは、ADおよび統合失調症における認知障害の症候および疾患修飾処置の両方を標的とするアプローチを提供する。
PCT特許出願公開のWO2017155050、WO2017143041、WO2017123482およびWO2011149801には、いくつかのM1 PAM化合物が開示されている。現在まで、文献上いくつかのM1 PAMが開示されているが、M1 PAMとして作用する医薬品は未だに上市されていない。
先行文献には、CNS関連疾患の処置に有用であるM1 PAM化合物が開示されているが、低い脳透過性や、唾液分泌亢進、下痢および嘔吐のようなコリン作動性の副作用といった問題がある。したがって、CNS関連障害を処置するための、脳透過性が良好であり、かつコリン作動性の副作用が無い、新たなM1 PAMを発見し、開発する、未だ満たされない医療上の必要性(アンメットメディカルニーズ)および余地がある。
第1の実施態様では、本発明は、式(I)
Figure 0007110338000001
 ［式中、R1は、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2、-CNおよびR1aの中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
R1aは、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-(C1-6)-アルキルおよび-(C3-6)-シクロアルキルからなる群の中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり;
A1は、CH2またはCHFであり;
環Aは、
Figure 0007110338000002
 からなる群の中から選択され；
Figure 0007110338000003
 は、結合点を表し；
R2は、水素、-(C1-6)-アルキルまたは-(C3-6)-シクロアルキルであり；
R3は、水素、ハロゲン、-OH、-(C1-6)-アルキル、-O-(C1-6)-アルキルまたはハロ(C1-6)-アルキルであり；
R4は、水素、-(C1-6)-アルキルまたはハロ(C1-6)-アルキルであり；
R5は、水素、-(C1-6)-アルキルまたはハロ(C1-6)-アルキルであり；
X1は、独立してO、S、NHまたはNCH3から選択され；
Y1は、独立してNまたはCHから選択され；
Xは、独立してCH2、O、NHまたはNCH3から選択され；そして、
Yは、独立してCH2、O、NHまたはNCH3から選択される］
で示される化合物、
もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩である、M1 PAMに関する。
別の実施態様では、本発明は、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩の調製方法に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩、および製薬的に許容できる賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびNMDA受容体アンタゴニストから選択される一つまたはそれ以上の他の治療物質と組み合わされた、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、ムスカリンM1受容体陽性アロステリックモジュレーターとして使用するための、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、認知、痛みまたは睡眠障害から選択される疾患または障害の処置に使用するための、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病の認知症、レヴィー小体に起因する認知症、痛みまたは睡眠障害から選択される疾患または障害の処置に使用するための、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、ムスカリンM1受容体に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩を投与することを含む方法に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、ムスカリンM1受容体に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩の使用に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、ムスカリンM1受容体の陽性アロステリックモジュレーション(陽性アロステリック調節)に使用するための、式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
海馬のシータ振動に対する、ドネペジルと組み合わせた試験化合物(実施例11)の効果を示すグラフである。
別に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、次に示す意味を有する。
本明細書で用いられる用語「(C1-6)-アルキル」とは、1から6個の炭素原子を含む分岐状または直鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。(C1-6)-アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルがある。好ましくは、(C1-6)-アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。より好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素である。
本明細書で用いられる用語「ハロ(C1-6)-アルキル」とは、同一または異なる炭素原子の一つまたはそれ以上の水素が同一または異なるハロゲンによって置換されている上記に定義されている(C1-6)-アルキルを意味する。ハロ(C1-6)-アルキルの例としては、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル等がある。
本明細書で用いられる用語「(C3-6)-シクロアルキル」とは、3から6個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素環を意味する。(C3-6)-シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
本明細書で用いられる用語「(C6-10)-アリール」とは、6から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素環を意味する。(C6-10)-アリール基の例としては、フェニルまたはナフチルがある。
本明細書で用いられる用語「(C5-10)-ヘテロアリール」とは、5から10個の原子を含む芳香族の単環式または芳香族の二環式ヘテロ環系を意味する。(C5-10)-ヘテロアリール基の例としては、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのN-オキシドがある。
「治療的に有効な量」という用語は、(i)本明細書に記載されている具体的な疾患、症状または障害を処置する、(ii)同じく具体的な疾患、症状または障害の一つまたはそれ以上の兆候を消去する、または(iii)同じく具体的な疾患、症状または障害の一つまたはそれ以上の兆候の発症を遅延させる、本発明化合物の量として定義される。
本明細書で用いられる用語「同位体」とは、式(I)で示される化合物の一つまたはそれ以上の原子が、そのそれぞれの同位体元素によって置換されている、式（I)で示される化合物を意味する。例えば、水素の同位体元素には、2H(重水素)および3H(トリチウム)がある。
本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、式(I)で示される化合物とは、それらの原子の空間的配置が異なっているその異性体を意味する。本明細書に開示している化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびに/またはエナンチオマー(鏡像異性体)および/もしくはジアステレオマーの混合物として存在することができる。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれている。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容できる塩」とは、活性化合物、すなわち式(I)で示される化合物の塩を意味し、このような塩は、本明細書に記載されている化合物に見出される特定の置換基に応じて、適切な酸または酸誘導体との反応によって調製される。
本明細書で用いられる用語「認知障害」とは、主に学習、記憶、認識および問題解決に影響を及ぼす一群のメンタルヘルス障害を意味し、それは、記憶喪失、認知症および精神錯乱を含む。認知障害は、疾患、障害、病気または毒によって発生することがある。ここに、好ましくは、認知障害は認知症である。認知症の例には、アルツハイマー病の認知症、パーキンソン病の認知症、ハンチントン病の認知症、ダウン症候群に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭型認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、HIVの認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病の認知症、物質-誘発性の持続型認知症、ピック病の認知症、統合失調症の認知症、老人性認知症、および一般の病状における認知症が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる用語「患者」とは、動物を意味する。好ましくは、用語「患者」は、哺乳動物を意味する。用語「哺乳動物」は、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、ハト、アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、モルモットおよびヒトなどの動物を含む。好ましくは、患者はヒトである。
（実施の形態）
本発明は、式(I)の化合物として説明される全ての化合物を、何らの制限も無しに包含するが、その中の好ましい態様および要素を、本明細書中、以下の実施の形態として説明しておく。
一実施形態では、本発明は、式(I)
［式中、
環Aは、
Figure 0007110338000004
 からなる群の中から選択され；
ここに、R2、R4、R5および
Figure 0007110338000005
 は、第一の実施態様で定義された通りである］
で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)
［式中、
環Aは、
Figure 0007110338000006
 からなる群から選択され；
ここに、R2、R5および
Figure 0007110338000007
 は第一の実施態様で定義した通りである］
で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)
［式中、
環Aは、
Figure 0007110338000008
 からなる群の中から選択され；
ここに、X1、Y1、R2およびR3は第一の実施態様で定義した通りである］
で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)
［式中、
環Aは、
Figure 0007110338000009
 からなる群から選択され；
ここに、X1、Y1、R2、R3および
Figure 0007110338000010
 は第一の実施態様で定義された通りである］
で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)
［式中、
環Aは、
Figure 0007110338000011
 からなる群の中から選択され；
ここに、R2および
Figure 0007110338000012
 は第一の実施態様で定義した通りである］
で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)
［式中、
環Aは、
Figure 0007110338000013
 であり；
ここに、R2および
Figure 0007110338000014
 は第一の実施態様で定義した通りである］
で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)［式中、R1は、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2および-CNの中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある］で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)［式中、R1は、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、これらはいずれも、R1a、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2および-CNの中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；ここに、R1aは、第一の実施態様で定義された通りである］で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)［式中、R1は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2および-CNの中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある(C6-10)-アリールである］で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)［式中、R1は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2および-CNの中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある(C5-10)-ヘテロアリールである］で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)［式中、R1は、R1a、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2、-CONH2および-CNの中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されている-(C6-10)-アリールであり；ここに、R1aは、第一の実施態様で定義されたとおりである］で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)［式中、R1は、一つまたはそれ以上の第一の実施態様で定義されたR1aによって置換されている-(C5-10)-ヘテロアリールである］で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態では、本発明の好ましい化合物は、
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-3S,4S-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-6-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-フルオロベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-5-イルメチル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-3S,4S-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-ベンジル-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2.3-ジフルオロベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-フェニル-ベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2-クロロピリジン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[4-(チアゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2,3-ジフルオロベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[3,4-ジフルオロベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジメチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジメチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジメチル-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[4-(チアゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド;および
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
からなる群の中から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩である。
実験操作:
反応式1は、式(I)で示される化合物の一般的な調製方法[ここに、Tは-(C1-6)-アルキルであり、A1はCH2であり；環A、R1、XおよびYは、上記で定義された通りである]を示している。
Figure 0007110338000015
工程1：式2で示される化合物の調製
式１で示される化合物を、水、THFおよび1,4-ジオキサンのような溶媒の混合物中、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド、並びに炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下、還流下で、式A
Figure 0007110338000016
 で示される化合物と3～7時間反応させ、式2で示される化合物を得る。
工程2：式3で示される化合物の調製
式2で示される化合物を、水、THFおよびメタノールのような溶媒の混合物中、水酸化ナトリウムを用いて2～17時間還流し、式3で示される化合物に加水分解させる。
工程1a:式2aで示される化合物の調製
式１aで示される化合物を、水および1,4-ジオキサンのような溶媒の混合物中、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド、並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下、還流下で、式A
Figure 0007110338000017
 で示される化合物と3～5時間反応させ、式2aで示される化合物を得る。
工程１b:式2bで示される化合物の調製
式2aで示される化合物を、水およびエタノールのような溶媒の混合物中、水酸化カリウムを用いて2～4時間還流し、式2bで示される化合物に加水分解させる。
工程2a:式3で示される化合物の調製
式2bで示される化合物を、95℃～105℃の範囲の温度下、HCl水溶液を用いて5～7時間、式3で示される化合物に加水分解させる。
工程3：式(I)で示される化合物の調製
式3で示される化合物を、DMF、THF、ジクロロメタンまたは1,4-ジオキサンから選択される溶媒中、カップリング試薬であるHATU、DCCまたはEDC、および塩基、DIPEAの存在下、室温にて一晩、アミン：
Figure 0007110338000018
 とカップリングさせ、式(I)で示させる化合物を得る。
式(I)で示される化合物の薬学的に許容できる塩の調製
式(Ｉ)で示される化合物は、適切な酸または酸誘導体との反応によって、薬学的に許容できる塩に変換することができる。適当な薬学的に許容できる塩は、当業者には明らかである。酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される。
式(I)で示される化合物の立体異性体の調製
式(I)で示される化合物の立体異性体は、以下に示す一つまたはそれ以上の通常の方法によって調製することができる：
a. 一つまたはそれ以上の試薬をそれらの光学活性体の形態で用いることができる。
b. 光学的に純粋な触媒、または金属触媒とともに不斉リガンドを、還元過程において用いることができる。前記金属触媒は、ロジウム(rhodium)、ルテニウム(ruthenium)、インジウム(indium)等でよい。前記不斉リガンドは、好ましくは不斉ホスフィン(chiral phosphine)である。
c. 立体異性体の混合物は、キラル酸または不斉アミンまたは不斉アミノアルコール、または不斉アミノ酸でジアステレオマー塩を形成させるなどの通常の方法によって、光学分割することができる。次いで、得られたジアステレオマーの混合物は、分別再結晶、クロマトグラフィー等の方法によって分離することができ、その後、分割した材料物質/塩から光学活性な生成物を単離させる工程を追加的に行う。
d. 立体異性体の混合物は、キラル酸またはキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を光学分割する、微生物分解のような通常の方法によって分割することができる。用いることができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等でよい。用いることができるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン（brucine）、またはリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸でよい。
別の実施形態では、適切な薬学的に許容できる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩を含む。
本発明の別の実施態様では、式(I)で示される化合物は、ムスカリンM1陽性アロステリックモジュレーターである。
別の実施態様では、本発明は、認知障害、統合失調症、痛みまたは睡眠障害から選択される疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
別の実施態様では、本発明は、軽度のアルツハイマー病、中度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、軽度から中度のアルツハイマー病または中度から重度アルツハイマー病を含むアルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、認知障害、統合失調症、痛みまたは睡眠障害から選択される疾患または障害の処置に使用するための、式(I)で示される化合物に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、認知障害、統合失調症、痛みまたは睡眠障害から選択される疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物の使用に関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、認知障害から選択される疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物の使用に関する。
さらに別の実施態様では、アルツハイマー病を処置するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物の使用に関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)で示される化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびNMDA受容体アンタゴニストなどの一つまたはそれ以上の他の治療物質との組み合わせに関する。
別の実施形態では、本発明の式(I)で示される化合物は、本発明の式(I)の化合物が有用である疾患または障害を処置するうえで、一つまたはそれ以上の他の治療物質と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物の組み合わせの例としては、アルツハイマー病を処置するための治療物質、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害物質；およびメマンチンのようなNMDA受容体アンタゴニストとの組み合わせを挙げることができる。
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)で示される化合物と、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリンおよびメマンチンの中から選択される少なくとも一つとの組み合わせに関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、認知障害、統合失調症、痛みおよび睡眠障害の処置に使用するための、式(I)で示される化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびNMDA受容体アンタゴニストなどの一つまたはそれ以上の他の治療物質との組み合わせに関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の処置に使用するための、式(I)で示される化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびNMDA受容体アンタゴニストなどの一つまたはそれ以上の他の治療物質との組み合わせに関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、式(I)で示される化合物の医薬組成物に関する。式(I)で示される化合物、もしくはその立体異性体および薬学的に許容できるそれらの塩を治療に使用するには、通常、それらは標準的な製薬プラクティスによって医薬組成物に製剤化される。
本発明の医薬組成物は、一つまたはそれ以上の製薬的に許容できる賦形剤を用いて、通常の方法によって製剤化することができる。製薬的に許容できる賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香料、抗酸化剤、着色剤、溶解剤、可塑剤、分散剤等である。賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トーモロコシデンプン(corn starch)またはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン(glyceryl palmitostearate)、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸または水添植物油、アラビアガム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然油もしくは硬化油、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールもしくはグリセリン、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液等のような糖液、または多数の賦形剤の混合物の中から選択される。
さらに別の態様では、本発明の活性化合物は、ピル、錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、顆粒、ペレット、パッチ、インプラント、フィルム、液剤、半固剤、ゲル、エアロゾル、乳剤、エリキシル剤等の形態に製剤化することができる。このような医薬組成物およびその製造方法は周知である。
さらに別の態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、1～90重量％、5～75重量％および10～60重量％含む。医薬組成物中の活性化合物またはその薬学的に許容できる塩の量は、約1mg～約500mg、または約5mg～約400mg、または約5mg～約250mgまたは約7mg～約150mgの範囲、または1mg～500mgのより広い範囲の任意の範囲にあってもよい。
活性化合物の用量は、患者の年齢および体重、処置される疾患の性質および重症度のような因子および他の因子によって異なることがある。したがって、一般式(I)で示される化合物、その立体異性体および薬学的に許容できるそれらの塩の薬理学的に有効な量に関する記述は、これらの因子を意味する。
以下の略語を、本明細書において用いている。
AMP:アデノシン一リン酸
AUC:曲線下面積
Cmax:最大濃度
CDCl3:重水素化クロロホルム
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCM:ジクロロメタン
DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EC50:50％効果濃度
EDC:二塩化エチレン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間(s)
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl:塩酸
H2O:水
H2SO4:硫酸
K2CO3:炭酸カリウム
KNO3: 硝酸カリウム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mmol:ミリモル(s)
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
RT:室温(25～30℃)
ROA:投与経路
p.o:経口
THF:テトラヒドロフラン
T1/2:半減期
X-Phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6-トリイソプロピルビフェニル
本発明の化合物を、適切な材料物質および条件を用いて、以下の実験操作によって調製した。以下の実施例は、単なる例示として示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
中間体の調製：
中間体1： 6-ブロモ-5-メチルキノリン-8-カルボン酸(I-1)
室温のニトロベンゼン(22.8mL)中、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸(15.9g、69.1mmol)の溶液を攪拌し、それにグリセロール(24.8g、269.6mmol)を加え、続いて濃硫酸(22.28g、222.8mmol)を添加した。得られた反応混合物を徐々に125℃にまで加熱し、この温度で16時間攪拌した。その反応混合物が室温に冷めた後、氷で反応を停止させ、水およびEtOAcで希釈した。二つの相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。この水相を、さらに10％アンモニア性メタノールDCM溶媒系で抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 9.65 g (52 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.49 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=4.3, 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H); Mass (m/z): 265.8, 267.8 (M+H)+.
中間体2: 6-ブロモ-5-メチルキノリン-8-カルボン酸メチル(I-2)
0℃に冷却したメタノール(145.1mL)中、6-ブロモ-5-メチル-キノリン-8-カルボン酸(I-1)(9.65g、36.2mmol)の溶液を攪拌し、それに塩化チオニル(15.7mL、145.1mmol)をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を徐々に還流温度にまで加熱し、この温度で16時間攪拌した。室温に冷めた後、減圧下で揮発物質を除去し、得られた粗生成物をNaHCO3の10%水溶液およびEtOAcに溶解した。二つの相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 9.7 g; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (dd, J=4.0 Hz, 8.5 Hz 1H), 4.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); Mass (m/z): 280.1, 282.1 (M+H)+.
中間体3: (3-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチル(I-3)
0℃に冷却した乾燥THF(10.4mL)中、2-クロロ-6-メチル-ニコチノニトリル(0.4g、2.62mmol)の溶液を攪拌し、それにカルバミン酸tert-ブチル(1.5g、13.1mmol)、Cs2CO3(3.25g、9.99mmol)、X-Phos(0.025g、0.052mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[0](tris(dibenzilidineacetone)dipalladium[0])(0.12g、0.13mmol)を順番に添加した。得られた反応混合物を徐々に65℃に加熱し、この温度で7時間攪拌した。室温に冷めた後、追加量のCs2CO3(3.25g、9.99mmol)を添加した。その反応混合物を徐々に65℃にまで加熱し、この温度でさらに7時間攪拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過した。このセライトベッドをEtOAcで洗浄した。得られた濾液をNaHCO3の10%水溶液で洗浄した。有機相をブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 0.55 g (87%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.00 (d, J=7.80 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); Mass (m/z): 234.1 (M+H)+.
中間体4: 2-アミノ-6-メチルニコチノニトリル(I-4)
0℃に冷却したDCM(9.4mL)中、(3-シアノ-6-メチル-ピリジン-2－イル)-カルバミン酸tert-ブチル(I-3)(0.55g、2.36mmol)の溶液を攪拌し、それにTFA(0.22mL、10.7mmol)を添加した。得られた反応混合物を徐々に室温にまで温め、この温度で16時間攪拌した。減圧下で揮発物質を除去し、粗製の塊を、NaHCO3の10%水溶液およびEtOAcで希釈した。二つの相を分離した。有機相を、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 0.31 g (100%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.73 (d, J=7.60 Hz, 1H), 6.78 (bs, 2H), 6.53 (d, J=8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); Mass (m/z): 134.0 (M+H)+.
中間体5: 2-アミノ-5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(I-5)
室温の1,2-ジクロロエタン(9.4mL)中、2-アミノ-6-メチル-ニコチノニトリル(I-4)(0.31 g、2.3 mmol)の溶液を攪拌し、それに再結晶したばかりのNBS(0.46g、2.6mmol)を添加した。得られた反応混合物を徐々に85℃にまで加熱し、この温度で3時間攪拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水およびCHCl3で希釈した。二つの相を分離した。有機相をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 0.38 g (87%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 5.12 (bs, 2H), 2.52 (s, 3H); Mass (m/z): 212.0, 214.0 (M+H)+.
中間体6: 6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル(I-6)
室温のエタノール(7.1mL)中、2-アミノ-5-ブロモ-6-メチル-ニコチノニトリル(I-5)(0.38g、1.8mmol)の溶液を攪拌し、それにクロロアセトアルデヒド(49%水溶液、0.23 mL、3.56mmol)を添加した。得られた反応混合物を徐々に85℃にまで加熱し、この温度で6時間攪拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で揮発物質を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.1 g (23%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.86 (s, 3H); Mass (m/z): 235.9, 238.0 (M+H)+.
中間体7: 2-アセチルアミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸メチル(I-7)
0℃に冷却した乾燥DCM(32.7 mL)中、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチル(2.0 g、8.19 mmol)の溶液を攪拌し、それにトリエチルアミン(1.7mL、8.2mmol)、アセチルクロライド(0.65g、8.19mmol)を順番に添加した。反応物を徐々に室温にまで戻し、2時間攪拌した後、DCMおよび水で希釈した。二つの相を分離し、有機相を、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 2.3 g (95%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.46 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); Mass (m/z): 286.0, 288.2 (M+H)+.
中間体8: 2-アセチルアミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(I-8)
0℃に冷却した発煙硝酸(98%、3.5 mL)に、2-アセチルアミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチル(I-7)(1.0 g、3.49 mmol)を15分かけて添加した。さらに15分間攪拌した後、得られた反応混合物に氷-水およびEtOAcを添加し、反応を停止させた。二つの相を分離し、水相をさらにEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を褐色固形物(1.0g)として収率95%で得た。
1H - NMR (400 MHz,DMSO): δ 10.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); Mass (m/z): 330.9, 332.9 (M+H)+.
中間体9: 6-ブロモ-2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル(I-9)
室温の水:THF:EtOHの1:2:4比率の混液(12.0mL)中、2-アセチルアミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(I-8)(1.0g、3.02mmol)の溶液を攪拌し、それに鉄粉(0.85g、15.1mmol)およびNH4Cl(0.82g、15.1mmol)を添加した。反応物を徐々に還流温度に加熱し、2時間攪拌した。室温に冷めた後、その反応塊をセライトベッドで濾過した。このセライトベッドをエタノールで洗浄した。減圧下で濾液を蒸発させ、このようにして得られた粗製の塊をEtOAcおよび水で希釈した。二つの相を分離し、有機相をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.47 g (50%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.40 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.44 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H); Mass (m/z): 297.0, 299.0 (M+H)+.
中間体10: 2-ホルミルアミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸メチル(I-10)
100℃に加熱したギ酸(32.7mL)中、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸メチル(2.0g、8.19mmol)の溶液を攪拌し、これに、この温度で16時間攪拌した。得られた反応物を徐々に室温にまで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。二つの相を分離し、有機相をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 2.0 g (90%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); Mass (m/z): 272.2, 274.0 (M+H)+.
中間体11: 2-ホルミルアミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(I-11)
0℃に冷却した発煙硝酸(98%、9.2mL)に2-ホルミルアミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチル(I-10)(2.5 g、9.19 mmol)を15分かけて添加した。さらに15分間攪拌した後、得られた反応混合物に氷-水およびEtOAcを添加し、反応を停止させた。二つの相を分離し、水相をさらにEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 2.0 g (70%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); Mass (m/z): 315.2, 317.0 (M+H)+.
中間体12: 6-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル(I-12)
室温の水:THF:EtOHの1:2:4比率の混液(25.0mL)中、2-ホルミルアミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(I-11)(2.0 g、6.31 mmol)の溶液を攪拌し、それに鉄粉(1.76g、31.55mmol)およびNH4Cl(1.7g、31.55mmol)を添加した。得られた反応混合物を徐々に還流温度に加熱し、6時間攪拌した。その反応塊が室温にまで冷めた後、セライトベッドで濾過した。このセライトベッドをエタノールで洗浄した。減圧下で濾液を蒸発させ、このようにして得られた粗製の塊をEtOAcおよび水で希釈した。二つの相を分離し、有機相を、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記の表題の化合物を得た。
収量: 0.72 g (40%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.51 (bs, 1H), 8.10 (s, 2H), 4.47 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.44 (t, J=6.8 Hz, 3H); Mass (m/z): 282.9, 285.0 (M+H)+.
中間体13: 2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸メチル(I-13)
2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸(10g、0.065mol)のメタノール(50mL)溶液に塩化チオニル(15mL、mole)を0℃で添加した。得られた反応混合物を、12時間80℃に加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、粗製物質を得た。これに水200mLを添加し、アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタン(200mLx3)で抽出した。有機相をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮し、表題の化合物を得た。
収量: 10.7 g (98.1%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.34 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.68-6.70 (d, J=8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, J=8.12 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H); Mass (m/z): 167.1 (M+H)+.
中間体14: 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸メチル(I-14)
2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸メチル(10.6g、0.06mol)のクロロホルム(20mL)溶液に臭素(3.27mL、0.06mol)を0℃で滴加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、氷冷下、pH8の亜硫酸ナトリウム溶液で中和し、得られた混合物をジクロロメタン(100mLx3)で抽出した。有機相をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で溶媒を濃縮し、粗製の化合物を得、それをn-ヘキサン:酢酸エチル(97:3)を用いたフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、表題の化合物を供給した。
収量: 15 g (98.1%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); Mass (m/z): 244.8 (M+H)+.
中間体15: 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(I-15)
H2SO4(60mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸メチル (13.3g、0.05mol)の混合物にKNO3(8.2g、0.08mol)を0℃で添加し、その混合物を室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物を1000mLの冷水に注ぎ、その間に固形物を沈殿させた。これらの固形物を濾過し、CH2Cl2(500 mL)に溶解した。有機相を塩水(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、表題の化合物である粗製の塊を得た。
収量: 13.9 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); Mass (m/z): 290.0 (M+H)+.
中間体16: 2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチル(I-16)
25℃、N2雰囲気下、シールド管内の1,4-ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(0.1g、0.0003mol)の溶液に、酢酸カリウム (0.101 g、0.001mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.131g、0.0005mol)および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド・ジクロロメタン複合体(0.028g、0.00003mol)を添加した。得られた反応混合物を16時間100℃に加熱し、室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル(20mLx2)で洗浄した。得られた濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物である粗製の物質を得た。
収量: 1.4 g; Mass (m/z): 336.2 (M+H)-.
中間体17: 2-ヒドロキシ-4-メチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3-ニトロ安息香酸メチル(I-17)
N2雰囲気下、THF100mLおよび水10mLの混液中の2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2－イル)-安息香酸メチル(1.5g、0.004mol)の溶液に、2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2－イル)-安息香酸メチルエステル(1.11g、0.004mol)、炭酸セシウム(2.90g、0.008mol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)およびジクロロメタンの1:1複合体(0.369g、0.0004mol)を添加した。得られた混合物を7時間還流し、室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル(100mLx2)で洗浄した。真空下で濾液を濃縮し、粗製の化合物を得、それをさらに酢酸エチル: n-ヘキサン(60:40)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.196 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 5H), 7.14-7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 11.14 (s, 1H); Mass (m/z): 382.1 (M+H)+.
中間体18: 3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-安息香酸メチル(I-18)
2-ヒドロキシ-4-メチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4－イル)-ベンジル]-3-ニトロ安息香酸メチル(0.196g、0.0005mol)のメタノール(20mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.109g、0.001mol)を添加し、水素雰囲気下で5時間攪拌し、セライトで反応塊を濾過し、メタノール (50mL)で洗浄した。真空下で濾液を濃縮し、粗製の化合物を得、それをさらに酢酸エチル:ヘキサン(60:40)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.93 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.04 (s, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.06-7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, J=8.04 Hz, 2H ), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 10.83 (s, 1H); Mass (m/z): 352.2 (M+H)+.
中間体19: 5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチル(I-19)
DMF(2mL)中、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4－イル)-ベンジル]-安息香酸メチル(0.93g、0.0026mol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.06mL、0.007mol)の溶液を攪拌し、それにCs2CO3(0.430g、0.001mole)を添加した。得られた反応混合物を室温で30時間攪拌し、冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗製の塊を得、それをメタノール: ジクロロメタン(2:98)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.99 g; Mass (m/z): 378.1 (M+H)+.
中間体20: 5-ブロモ-4-メチル-2-プロピ-2-ニルオキシ安息香酸メチル(I-20)
室温のアセトニトリル(12.2mL)中、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸メチル(0.75g、3.06mmol)の溶液を攪拌し、それにK2CO3(0.633g、4.60mmol)およびプロパルギルブロマイド(0.2mL、3.36mmol)を添加した。得られた反応混合物を還流温度で16時間攪拌し、室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。二つの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にし、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
収量: 0.85 g (98%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); Mass (m/z): 283.0, 285.0 (M+H)+.
中間体21: 5-ブロモ-2,4-ジメチルベンゾフラン-7-カルボン酸メチル(I-21)
N-メチルピロリジノン(1.49 mL)中の5-ブロモ-4-メチル-2-プロパ-2-イニロキシ安息香酸メチル (0.85g、3.0mmol)を202℃～205℃の温度で18時間加熱した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、氷水を添加することで反応を停止させた。得られた反応混合物をEtOAcで希釈し、二つの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にし、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を灰白色の固形物として得た。
収量: 0.3 g (35%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.53 (s, 6H); Mass (m/z): 282.6, 284.9 (M+H)+.
実施例１
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド
Figure 0007110338000019
工程1：6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボン酸メチルの合成
室温に冷却した1,4-ジオキサン(5.9mL)中、6-ブロモ-5-メチルキノリン-8-カルボン酸メチル(I-2)(0.25g、0.89mmol)の溶液を攪拌し、それに酢酸カリウム(0.27g、3.1mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.34g、1.33mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(72.8mg、0.08mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に100℃にまで加熱し、この温度で10時間攪拌した。これが室温に冷めた後、減圧下で揮発物質を除去した。得られた粗生成物を1,4-ジオキサンおよび水4:1比率の混液(5.9 mL)に溶解した。それに固形物のK2CO3(0.16g、1.14mmol)および2-クロロ-4-クロロメチル-ピリジン(0.19g1.15mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、それに[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(62.3mg、0.07mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に100℃にまで加熱し、この温度で8時間攪拌した。これが室温に冷めた後、減圧下で揮発物質を除去し、粗製のボロン酸エステルを水およびEtOAcに溶解した。その反応塊をセライトベッドで濾過し、二つの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 111 mg (40 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9..07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (dd, J=4.0 ,8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); Mass (m/z): 327.2, 328.9 (M+H)+.
工程2： 6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボン酸の合成
0℃に冷却した水およびメタノール1:1比率の混液(2.0mL)中、工程1で得られた6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボン酸メチル(0.11g、0.34mmol)の溶液を攪拌し、それに固形物のNaOH(0.04g、1.01mmol)を添加した。還流温度で2時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、2N HClで酸性にし、DCMで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 0.11 g (100 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.65 (bs, 1H), 8.94 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=4.3 ,8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J=4.9 Hz, 1H) 4.29 (s, 2H), 2.65 (S, 3H); Mass (m/z): 312.9, 314.9 (M+H)+.
工程3： N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミドの合成
0℃に冷却したDCM(3.4mL)中、6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボン酸(114mg、0.34mmol)の溶液を攪拌し、それにDIPEA(0.18mL、1.1mmol)、cis2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(50.6mg、0.43mmol)およびTBTU(151.6mg、0.40mmol)を順番に添加した。室温で16時間攪拌した後、得られた反応混合物を水およびDCMで希釈した。二つの相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 90.0 mg (64 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.52 (bs, 1H), 8.92 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.7 (s,1H), 8.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.12 Hz, 1H),7.56 (dd, J=4.1 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s J=5.08 Hz, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 4H); Mass (m/z): 410.1, 412.1 (M+H)+.
以下の実施例化合物は、適切な中間体I-2を用いて、実施例1の調製に記載している実験操作にいくつかの重要でない改変を加えて従うことにより、合成した。
Figure 0007110338000020
Figure 0007110338000021
Figure 0007110338000022
Figure 0007110338000023
Figure 0007110338000024
実施例16および17の化合物は、適切な中間体I-19を用いて、実施例1の調製に記載している実験操作にいくつかの重要でない改変を加えて従うことにより、調製した。
Figure 0007110338000025
実施例１８
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4－イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド
Figure 0007110338000026
工程1： 5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4－イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
室温のトルエン(5.9mL)中、6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル(I-6)(0.1g、0.42mmol)の溶液を攪拌し、それに酢酸カリウム(0.14g、1.43mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.16g、0.63mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、それに[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(17.0mg、0.02mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に100℃にまで加熱し、この温度で20時間攪拌した。室温に冷めた後、トルエン中の粗生成物を、1,4-ジオキサンおよび水9:1比率の混液(3.7mL)で希釈した。それに固形物のK2CO3(0.07g、0.5mmol)および4-(4-クロロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.07g、0.35mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、それに[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(28.0mg、0.04mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に100℃にまで加熱し、この温度で6時間攪拌した。室温に冷めた後、減圧下で揮発物質を除去し、粗生成物を水およびEtOAcに溶解した。その反応塊をセライトベッドで濾過し、二つの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 40 mg (35%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.00 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); Mass (m/z): 328.1 (M+H)+.
工程2： 5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミドの合成
室温の水およびエタノール1:1比率の混液(1.0mL)中、工程1で得られた5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル(0.02g、0.06mmol)の溶液を攪拌し、それに固形物のKOH(0.009g、0.15mmol)を添加した。85℃で3時間攪拌した後、得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で揮発物質を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 0.02 g (95%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); Mass (m/z): 346.1 (M+H)+.
工程3： 5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸の合成
工程2で得られた5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド(0.02g、0.06mmol)の攪拌溶液に、HClの水溶液(5N、1.0mL)を添加した。100℃で6時間攪拌した後、得られた反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液で塩基性にした。得られた粗生成物を、DCMおよびメタノール9:1比率の混液で抽出し、表題の化合物を得た。
収量: 0.02 g (100%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.09 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); Mass (m/z): 347.1 (M+H)+.
工程4： N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミドの合成
0℃に冷却したDCM(1.0mL)中、工程3で得られた5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸(20.0mg、0.06mmol)の溶液を攪拌し、それにDIPEA(0.02mL、0.15mmol)、cis2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(8.7mg、0.06mmol)およびHATU(24.1mg、0.063mmol)を順番に添加した。室温で1時間攪拌した後、得られた反応混合物を水およびDCMで希釈した。二つの相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 18.0 mg (72%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.96 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.21 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); 3.97-3.90 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.86 (s, 3H); 2.18-2.08 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.41-1.43 (m, 4H); Mass (m/z): 444.1 (M+H)+.
以下の実施例19から実施例26化合物は、適切な中間体I-6を用いて、実施例18の調製に記載されている実験操作にいくつかの重要でない改変を加えて従うことにより、合成した。
Figure 0007110338000027
Figure 0007110338000028
Figure 0007110338000029
実施例２７
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド
Figure 0007110338000030
工程1：7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルの合成
室温のトルエン(5.0mL)中、6-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル(I-12)(0.3g、1.06mmol)の溶液を攪拌し、それに酢酸カリウム(0.35g、3.6mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.4g、1.6mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、それに[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(86.6mg、0.11mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に110℃にまで加熱し、この温度で12時間攪拌した。室温に冷ました後、得られた反応塊をセライトで濾過し、減圧下で濾液を蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.24 g (70%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.50 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.49 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.44 (t, J=3.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H); Mass (m/z): 331.1 (M+H)+.
工程2： 7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルの合成
工程1で得られた7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル(0.1g、0.3mmol)を、1,4-ジオキサンおよび水5:1比率の混液(3.6 mL)に溶解した。それに固形物のK2CO3(0.06g、0.42mmol)および1-(4-クロロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール(0.06g、0.31mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、それに[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(24.7mg、0.03mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に還流温度にまで加熱し、この温度で12時間攪拌した。室温に冷ました後、得られた反応塊をセライトベッドで濾過し、減圧下で濾液を蒸発させ、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 87.0 mg (80%); 1H - NMR (400 MHz,CDCl3): δ 10.45 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.24(d, J=6.5 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H); (Mass (m/z): 361.1 (M+H)+.
工程3： 7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸の合成
0℃に冷却した水およびメタノール1:1比率の混液(3.0mL)中、7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル(0.1g、0.28mmol)の溶液を攪拌し、それに固形物のNaOH(0.022g、0.55mmol)を添加した。還流温度で2時間攪拌した後、得られた反応混合物を減圧下で半分の体積まで蒸発させ、室温に冷却し、1N HClで酸性にし、DCMおよびメタノール9:1比率の混液で抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を得た。
収量: 0.083 g (90%); 1H - NMR (400 MHz,DMSO: δ 15.59 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); Mass (m/z): 333.1 (M+H)+.
工程4： N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミドの合成
0℃に冷却したDCM(3.0mL)中、工程3で得られた7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸(100.0mg、0.3mmol)の溶液を攪拌し、それにDIPEA(0.075mL、0.45mmol)、cis2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(45.5mg、0.17mmol)およびHATU(114.0mg、0.3mmol)を順番に添加した。室温で2時間攪拌した後、水およびDCMで希釈した。二つの相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 83.9 mg (65%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.3 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.52 (d, J=5.36 Hz, 2H), 7.13-7.11 (d, J=6.48 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 (bs, 1H), 4.03.90 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 4H); Mass (m/z): 430.5 (M+H)+.
以下の実施例28から実施例45化合物を、適切な中間体I-9およびI-12を用いて、実施例27の調製に記載されている実験操作にいくつかの重要でない改変を加えて従うことにより、合成した。
Figure 0007110338000031
Figure 0007110338000032
Figure 0007110338000033
Figure 0007110338000034
Figure 0007110338000035
Figure 0007110338000036
実施例４６
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
Figure 0007110338000037
工程1：2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル
室温のトルエン(3.5mL)中、5-ブロモ-2,4-ジメチル-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル(I-21)(0.1g、0.35mmol)の溶液を攪拌し、それに酢酸カリウム(0.106g、1.43mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.13g、0.53mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(43.0mg、0.053mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に100℃にまで加熱し、この温度で20時間攪拌した。室温に冷ました後、得られた粗生成物を1,4-ジオキサンおよび水9:1比率の混液(3.7mL)で希釈した。それに固形物のK2CO3(0.06g、0.42mmol)および4-(4-クロロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.06g、0.30mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(25.0mg、0.03mmol)を添加した。この反応混合物を徐々に100℃にまで加熱し、この温度で6時間攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発物質を除去し、得られた粗生成物を水およびEtOAcに溶解した。その反応塊をセライトベッドで濾過し、二つの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 0.59 mg( 52%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); Mass (m/z): 375.0 (M+H)+.
工程2： 2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボン酸
0℃に冷却したH2Oおよびメタノール1:1比率の混液(0.6mL)中、2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル(0.06 g、0.16mmol)の溶液を攪拌し、それに固形物のNaOH(0.013g、0.31mmol)を添加した。還流温度で2時間攪拌した後、得られた反応混合物を室温に冷却し、2N HClで酸性にし、DCMで抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題の化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。
収量: 0.045 g (80 %); 1H - NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.8 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); Mass (m/z): 360.9 (M+H)+.
工程3：N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
0℃に冷却したDCM(0.5mL)中、2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボン酸(45.0mg、0.12mmol)の溶液を攪拌し、それにDIPEA(0.05mL、0.31mmol)、cis2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(19.0mg、0.12mmol)およびHATU(52.3mg、0.14mmol)を順番に添加した。室温で2時間攪拌した後、得られた反応混合物を水およびDCMで希釈した。二つの相を分離し、水相をDCM抽出した。有機相を一緒にし、ブライン溶液で一回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
収量: 21.1 mg (36%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.8 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.96 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 4H); Mass (m/z): 458.0 (M+H)+.
実施例４７
ムスカリンM1受容体についてのアロステリック効能EC 50 値の測定
組換えヒトムスカリンM1受容体およびpCRE-Lucレポーター系を発現する安定なCHO細胞株を細胞-基本アッセイに使用した。このアッセイは、化合物のGPCRへの結合性を測定する非放射活性アプローチを提供する。この特定のアッセイでは、受容体の活性化または阻害によって調節される細胞内サイクリックAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を有している。
上記の細胞を、10％ウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地中、96ウェルの透明な底のホワイトプレートで培養した。化合物または標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩、血清飢餓状態にした。OptiMEM培地中のEC20のアセチルコリンのと共に、試験化合物の濃度を増加させながら細胞に添加した。37℃、CO2インキュベータ中、インキュベーションを4時間続けた。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。得られた細胞を細胞溶解し、ルミノメーター(Luminometer)でルシフェラーゼ活性を測定した。試験項目の各濃度における発光カウントを、アセチルコリン誘発最大応答に対して正規化し、そのデータをグラフパッド(Graphpad)ソフトウェアを用いて分析した。化合物のEC50値を、EC20のアセチルコリンの存在下でルシフェラーゼ活性を50％まで刺激するに要する濃度として定義した。
Figure 0007110338000038
実施例４８
齧歯(げつし)動物の薬物動態研究
雄性ウィスターラット(Wistar rats、260±50g)を実験動物として使用した。動物をポリプロピレン製ケージで個別に飼育した。研究の2日前、雄性ウィスターラットをイソフルランで麻酔し、内頸静脈カテーテルを外科的に留置した。ラットを無作為に、経口群(3mg/kg)および静脈内(i.v)(1mg/kg)投与群(n=3/群)に分け、経口投与(p.o.)前には、一晩断食させた。しかし、静脈内(i.v.)投与群に割り当てたラットには、食物および水を自由に与えた。
あらかじめ決められた時点で、頸静脈から採血し、それと同量の生理食塩水を補充した。採取した血液を、抗凝固剤としてヘパリン10μLを含有するラベル付エッペンドルフチューブに移した。血液試料を通常通り、投与の0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間の時点で採取した。血液を4000rpmで10分間遠心分離した。血漿を分離し、分析まで-80℃で凍結保存した。試験化合物の血漿中濃度を、適当な抽出法とともに定量化LC-MS/MS法によって定量した。試験化合物を、血漿中1-1000ng/mLの較正範囲内で定量した。バッチ中の較正試料およびバッチ全体に分散させた品質の対照試料を用い、研究試料を分析した。
薬物動態パラメータであるCmax、Tmax(h)、AUCt、T1/2、クリアランスおよび生物学的利用能(F)を、Phoenix WinNonlin6.0.2版または6.0.3版ソフトウェアパッケージを使用し、標準非コンパートメントモデルを用いた非コンパートメントモデルによって計算した。
Figure 0007110338000039
実施例４９
齧歯(げつし)動物の脳透過性研究
雄性ウィスターラット(260±40g)を実験動物として使用した。3匹の動物をそれぞれのケージで飼育した。実験期間中、動物には水および食物を自由に与え、12時間の光/暗周期で維持させた。
脳透過性は、ラットにおいて離散手法により測定した。雄性ウィスターラットは投与の１日前から環境順応させ、体重に応じて無作為にグループ分けした。各時点(0.5、1および2時間)で、3匹の動物を使用した。
試験化合物を、あらかじめ適切に製剤化し、(遊離塩基当量で)3mg/kgで経口投与した。イソフルラン麻酔を用い、心臓穿刺によって血液試料を取り出した。動物を犠牲にし、脳組織を採取した。血漿を分離し、脳の試料をホモジナイズし、分析まで-20℃で凍結保存した。試験化合物の血漿および脳中の濃度を、LC-MS/MS法を用いて測定した。
適当な抽出法を用い、定量化LC-MS/MS法によって、血漿および脳ホモジネート中の試験化合物を定量した。試験化合物は、血漿および脳ホモジネート中1-500ng/mLの較正範囲内で定量した。バッチ中の較正試料およびバッチ全体に分散させた品質対照試料を用い、研究試料を分析した。脳-血漿の比の範囲を計算し(Cb/Cp)、その結果を以下の表に示す。
Figure 0007110338000040
実施例５０
物体認識タスクモデル
本発明の化合物における認知強化特性を、このモデルを用いて算定した。
雄性ウィスターラット(8-10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物をそれぞれのケージで飼育した。実験の前日から20％の食糧欠乏状態で動物を飼育した。実験期間中、水は自由に与えた。温度および湿度が管理された部屋で、12時間の光/暗周期で維持させた。実験は、アクリル系の円形の試験場で実施した。ラットは1日目に、何の物体も無い状態で最大45分間まで個々の試験場に慣れさせた。
馴染み(T1)試験および選択(T2)試験の前に、12匹のラットの一つの群にビヒクルを投与し、他の動物の組に式(I)で示される化合物を投与した。馴染みの段階(T1)の間では、2つの同一の物体(a1およびa2)を壁から10cmの位置に置いた試験場に3分間、ラットを個々に放置した。T1の24時間後、長期記憶試験を行った。同じラットを、T1試験に放置したと同じ試験場に放置した。選択段階(T2)の間では、馴染みの物体のコピー(a3)および新規物体(b)を置き、試験場を3分間勝手に探索させた。T1およびT2試験の間、各物体への探索(物体に対して1cm未満の距離で鼻を向けながら、嗅ぐ、舐める、噛むまたは鼻毛を動かすことと定義される)を、ストップウォッチを用いて記録した。
T1は、馴染みの物体(a1+a2)を探索するのに費やす総時間である。
T2は、馴染みの物体および新規物体(a3+b)を探索するのに費やす総時間である。
この物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記載されている通りに実施した。
Figure 0007110338000041
実施例５１
アセチルコリンエステラーゼ阻害物質ドネペジルと組み合わせた、麻酔された雄性ウィスターラットの背側海馬におけるシータ変調の評価
薬力学的評価項目である脳活動に対する、ドネペジルと組み合わせた実施例11化合物の効果を評価する。
雄性ウィスターラット(240-320g)を、ウレタン(1.2から1.5g/kg)を腹腔内投与することにより麻酔し、左の大腿静脈にカテーテルを移植した。この動物を定位フレームに設置し、背側海馬に電極(ステンレス鋼ワイヤ、プラスチックワイヤ)を移植した(AP:-3.8mm; ML:+2.2mm; DV:-2.5mm; Paxinos and Watson, 2004)。二極刺激の電極(先端で0.75-1.0mm分かれた、ねじられていないステンレス鋼ワイヤ、プラスチックワイヤ)を、橋網様体核（Nucleus Pontis Oralis）に移植した(NPO; AP:-7.8mm; ML:1.8mm; DV:-6.0mm; Paxinos and Watson, 2004)。さらに、小脳に一つの電極を移植し、それを対照として用いた。Grass S88刺激装置およびPSIU6刺激単離ユニット(Grass Medical Instruments, Quincy, MA)を用い、海馬のシータ（θ）リズムを、0.01トレイン/sの速度でNPOに供給される6秒間の電気刺激トレイン(20-160μA、0.3-msパルス時間、250Hz)を介して誘発した。Ponemah(5.2版)ソフトウェアを用い、EEGを1000Hzの速度で記録し、NeuroScore(3.0版)を用いてオフライン分析のために保管した。対照条件下、最大のシータリズム振幅の50％を誘発するのに必要な電流を用いることによって、ベースライン振幅レベルを達成した。1時間の安定期間の後、ベースライン記録を30分間行い、その後、ビヒクルまたは実施例11化合物(1mg/kg、i.v.)を処置した。実施例11化合物で処置してから30分後にドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)を投与し、さらに1時間、記録を続けた。
統計学上の分析：
30分のベースライン期間の刺激期間におけるシータリズム周波のパワーを計算し、これらの測定値の処置後の変化％を計算した。実施例11化合物とドネペジルとを組み合わせた後の相対的シータパワーにおける変化％を、二元分散分析(時間および処置)、その後のBonferroni事後試験を用いて、ドネペジルの場合と比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値と見做せた。
参考文献
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
結果：
ドネペジルでの処置により、海馬のシータパワーが中等度に増加した。実施例11化合物はドネペジルと組み合わさって、シータパワーのレベルを有意に増加させた。組み合わせ処置の効果は、ドネペジル単独の効果より有意に高いことが観察された(図1)。
実施例11化合物およびドネペジルで処置した後に計算した曲線下面積(AUC)の平均値は、ドネペジルの単独処置と比べて、有意に高かった(図1)。

Claims (14)

  1. 式(I)：
    Figure 0007110338000042
     (I)
    ［式中、R1は、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1-6)-アルキル、-(C3-6)-シクロアルキル、ハロ(C1-6)-アルキル、-NH2、-CNおよびR1aから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
    R1aは、-(C6-10)-アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-アルキル、-S-(C1-6)-アルキル、-(C1-6)-アルキルおよび-(C3-6)-シクロアルキルからなる群の中から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
    A1は、CH2またはCHFであり；
    環Aは、
    Figure 0007110338000043
     からなる群の中から選択され；
    Figure 0007110338000044
     は、結合点を表し、
    但し、
    R2の隣に位置する
    Figure 0007110338000045
     は、A1の結合点であり；
    R2は、水素、-(C1-6)-アルキルまたは-(C3-6)-シクロアルキルであり；
    R3は、水素、ハロゲン、-OH、-(C1-6)-アルキル、-O-(C1-6)-アルキルまたはハロ(C1-6)-アルキルであり；
    R4は、水素、-(C1-6)-アルキルまたはハロ(C1-6)-アルキルであり；
    R5は、水素、-(C1-6)-アルキルまたはハロ(C1-6)-アルキルであり；
    X1は、独立してO、S、NHまたはNCH3から選択され；
    Y1は、独立してNまたはCHから選択され；
    Xは、CH2、O、NHまたはNCH3から選択され;そして
    Yは、CH2、O、NHまたはNCH3から選択され；
    但し、
    XがOである場合、YはCH2、NHまたはNCH3である］
    で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
  2. 環Aは、
    Figure 0007110338000046
     からなる群から選択され；
    R1は、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、それらはいずれも、ハロゲンおよびR1aから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり;
    R1aは、-(C1-6)-アルキルによって置換されていることがある5～10員ヘテロアリールであり；
    A1はCH2であり；
    Figure 0007110338000047
     は、結合点を表し、
    但し、
    R2の隣に位置する
    Figure 0007110338000048
     は、A1の結合点であり；
    R2は、水素または-(C1-6)-アルキルであり；
    R5は、水素であり；
    Xは、CH2またはOであり;そして
    Yは、CH2である、
    請求項1に記載の式(I)で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
  3. 環Aは、
    Figure 0007110338000049
     からなる群から選択され；
    R1は、-(C6-10)-アリールまたは-(C5-10)-ヘテロアリールであり、これらはいずれも、ハロゲンおよびR1aから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
    R1aは、-(C1-6)-アルキルによって置換されていることがある5～10員ヘテロアリールであり；
    A1はCH2であり；
    Figure 0007110338000050
     は、結合点を表し、
    但し、
    R2の隣に位置する
    Figure 0007110338000051
     は、A1の結合点であり；
    R2は、水素または-(C1-6)-アルキルであり；
    R3は、水素、または-(C1-6)-アルキルであり；
    X1は、独立してO、またはNHから選択され；
    Y1は、独立してNまたはCHから選択され；
    Xは、CH2であり；そして
    Yは、CH2である、
    請求項1に記載の式(I)で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
  4. 環Aは、
    Figure 0007110338000052
     であり；
    R1は、-(C6-10)-アリールであり、これはハロゲン、およびR1aから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
    R1aは、-(C6-10)-アリールまたは5～10員ヘテロアリールであり、これらはいずれも、-(C1-6)-アルキルによって置換されていることがあり；
    A1はCH2であり；
    Figure 0007110338000053
     は、結合点を表し、
    但し、
    R2の隣に位置する
    Figure 0007110338000054
     は、A1の結合点であり；
    R2は、水素または-(C1-6)-アルキルであり；
    Xは、CH2であり；
    Yは、CH2である、
    請求項1に記載の式(I)で示される化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
  5. N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-3S,4S-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-6-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-フルオロベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-5-イルメチル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-3S,4S-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-ベンジル-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチルキノリン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2,3-ジフルオロベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-フェニル-ベンジル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2-クロロピリジン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[4-(チアゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2,3-ジフルオロベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[3,4-ジフルオロベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジメチル-6-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジメチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジメチル-6-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,7-ジメチル-6-[4-(チアゾール-4-イル)-ベンジル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド；および
    N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジメチル-5-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
    からなる群の中から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
  6. 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩、および製薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  7. 認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害からなる群の中から選択される、ムスカリンM1受容体を介する疾患または障害の処置に使用するための、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 認知障害が、アルツハイマー病の認知症、パーキンソン病の認知症、ハンチントン病の認知症、ダウン症候群に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、HIVの認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病の認知症、物質-誘発性の持続型認知症、ピック病の認知症、統合失調症の認知症、老人性認知症、および一般の病状における認知症からなる群の中から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
  9. 認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害から選択される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
  10. 認知障害が、アルツハイマー病の認知症、パーキンソン病の認知症、ハンチントン病の認知症、ダウン症候群に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、HIVの認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病の認知症、物質-誘発性の持続型認知症、ピック病の認知症、統合失調症の認知症、老人性認知症、および一般の病状における認知症からなる群の中から選択される、請求項9に記載の使用。
  11. 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその同位体、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびNMDA受容体アンタゴニストから選択される一つまたはそれ以上の治療物質とを含む医薬組成物。
  12. アセチルコリンエステラーゼ阻害物質が、ドネペジル、リバスチグミン、タクリンおよびガランタミン、またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群の中から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項11に記載の医薬組成物。
  14. 患者の認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の処置に使用するための、請求項11に記載の医薬組成物。
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