TWI824251B - 吡啶嗎啉類化合物、其製備方法及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開一種吡啶嗎啉類化合物、其製備方法及其應用。本發明提供一種如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，以上化合物可作為D2 、D3 或5-HT2A 中的一種或多種的拮抗劑，並用於製備治療精神***症的藥物。式I中各取代基的定義是如說明書及申請專利範圍所載。

Description

吡啶嗎啉類化合物、其製備方法及其應用
本申請要求申請日為2020年6月5日的中國專利申請CN202010506972.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明是有關於一種吡啶嗎啉類化合物、其製備方法及其應用。
精神***症是精神性疾病中危害最大的一種，被譽為精神性疾病中的“癌症”。其臨床表現為陽性、陰性及認知障礙三大症狀。陽性症狀包括妄想、幻覺等；陰性症狀包括情感淡漠、情感倒錯、社交退縮、行為怪異、緊張性興奮等；認知障礙包括學習、工作記憶缺失等。現代醫學認為精神***症為病因不明的一組症狀和體徵的集合。隨著社會環境的惡化和生活壓力的增大，精神***症發病率呈逐年上升之勢。
近年來，精神***症相關神經遞質及受體的研究較為活躍，併發現在部分精神***症病人中由於中樞神經遞質及受體功能 異常而影響神經內分泌，並將上述研究成果用於臨床及開發新的治療藥物。大量研究結果表明，精神疾病與中樞單胺類神經遞質及受體功能異常相關，而中樞多巴胺(DA)能系統和5-羥基色胺(5-HT)能系統與人體精神活動密切相關。研究表明，DA和5-HT能系統的功能紊亂易導致精神***症。
目前，市售抗精神病藥主要作用於DA和5-HT能系統，並按其作用機制和作用靶點數分為經典抗精神病藥和非經典抗精神病藥，前者主要作用於DA能系統(D2受體拮抗劑)，後者同時作用於DA、5-HT能系統(如D2/5-HT2A受體雙重拮抗劑)。目前，臨床一線用藥以非經典抗精神病藥為主，經典抗精神病藥因其過度拮抗黑質-紋狀體、結節-漏斗D2受體，導致錐體外系效應(EPS)和高催乳素血症。此外，由於經典抗精神病藥單一作用於DA能系統，因而只對精神***症陽性症狀有效，對陰性症狀、認知障礙無效。非經典抗精神病藥如氯氮平、齊拉西酮、利培酮、阿立呱唑、依匹唑呱、卡利拉嗪等，能同時治療陽性、陰性症狀，但對認知功能無明顯提高，且均具相應副作用，如肥胖、靜坐不能、鎮靜、失眠、焦慮、II型糖尿病等。因而目前尚無一個上市藥物在改善精神***症整體譜系的同時，有效降低上述副作用。尋找高效低毒、治療譜寬的新型抗精神***藥為抗精神病藥物研發的重要方向。
DA受體包括D1、D2、D3、D4和D5五個亞型，屬兩個家 族，即D1家族(D1和D5)、D2家族(D2、D3、D4)。目前研究較多的是D2受體家1011族。D2受體在中樞主要分佈於黑質、紋狀體、尾狀核、伏隔核及邊緣系統。現有抗精神病藥均通過拮抗D2受體而發揮抗精神***症陽性症狀的作用。D3受體與D2受體具高度同源性，腦內D3受體主要分佈於中腦皮層和邊緣系統，阻斷D3受體能夠提高學習記憶、改善認知功能。因而具選擇性拮抗D3受體作為抗精神***症藥物具良好應用前景。但與D2受體相比，D3受體mRNA在腦內分佈較少，因而要求藥物作用於D2、D3受體的同時，應具有D3受體選擇性，即對D3的親和力強於D2受體親和力10倍或更高，以發揮認知改善等生理效應。大量研究結果表明，5-HT2A受體拮抗劑能夠解除邊緣系統DA能神經元的激發點火受到的抑制，恢復DA能神經元的這一功能，從而改善陰性症狀。同時，5-HT2A受體的拮抗作用可以有效地減少因D2過度阻斷引起的EPS副作用。因此，同時作用於D2、D3和5-HT2A受體，並具有D3受體亞型選擇性的新型抗精神***新藥成為目前抗精神***症藥物開發的新方向，並為相關藥物的研發提供了思路。
研究發現，一線抗精神***症藥物的鎮靜、肥胖等副作用主要與其較強的組胺H1受體結合作用相關。市售抗精神***症藥物(氯氮平、利培酮、阿立呱唑)及最新上市的卡利拉嗪均具強或中等強度鎮靜副作用，此主要與其高的H1受體親和力有關，如氯氮 平(1.2nM,Ki)、利培酮(15nM,Ki)、阿立呱唑(29.7nM,Ki)、卡利拉嗪(23nM,Ki)。抗精神***症藥為長期用藥，患者長期處於鎮靜狀態將嚴重影響其正常工作、學習、人際交流等社會活動，使患者難以回歸社會；在臨床前藥物有效性評價階段，強的鎮靜作用將干擾動物認知功能行為學結果的客觀評價。
因此，理想的新型抗精神***症藥物不僅對D2、D3、及5-HT2A受體具較強親和力、對D3/D2受體合理的選擇性，且對H1受體具弱或無親和力，此為目前該新藥研發領域的技術關鍵及重要科學問題。
WO2010034648A1公開了如結構通式I所示的系列選擇性多巴胺D3受體調節劑化合物具有治療認知缺陷的活性。這些化合物結構中含有吡啶呱嗪環己基氨基的片段，如下所述。
Figure 110119404-A0305-02-0005-1
其中，X獨立地代表鹵素、C1-6烷基、C1-6的鹵代烷基或烷氧基；n為1或2；R為C1-6烷基或烷氧基，其中C1-6烷基可以被-CONH2或3-6元環烷基取代。
該專利中化合物對D3受體親和力在1.7-17.0(Ki值)之 間。
中國專利CN1829703B中，公開了作為D2/D3受體拮抗劑的(硫代)氨基甲醯基環己烷衍生物，公開了卡利拉嗪
Figure 110119404-A0305-02-0006-2
本發明所要解決的技術問題為現有的抗精神***藥物的結構較為單一的缺陷，為此，本發明提供了一種吡啶嗎啉類化合物、其製備方法及其應用。該吡啶嗎啉類化合物不僅對D2、D3及5-HT2A受體具有較強親和力、對D3/D2受體合理的選擇性，且對組胺H1受體具有較弱或無親和力，毒性較低。
本發明提供了一種如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物：
Figure 110119404-A0305-02-0006-3
 其中，R1為
Figure 110119404-A0305-02-0006-4
或
Figure 110119404-A0305-02-0006-5
R3為C1~C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、C3~C6環烷基、苯基、“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的 一種或多種的5~6元的雜芳基”、“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”，或者，被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連；R4和R5獨立地為氫或C1~C3烷基；R2為苯基、“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”，或者，被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物裡的某些取代基可進一步具有下述的定義，下文未涉及的取代基的定義如上任一方案所述(以下簡稱為“在某一方案中”)。
在某一方案中，所述如式I所示的吡啶嗎啉類化合物可為如式I-1所示的吡啶嗎啉類化合物和/或如式I-2所示的吡啶嗎啉類化合物：
Figure 110119404-A0305-02-0007-6
Figure 110119404-A0305-02-0008-7
在某一方案中，所述如式I所示的吡啶嗎啉類化合物可為如式I-1所示的吡啶嗎啉類化合物：
Figure 110119404-A0305-02-0008-8
某一方案中，R3為C1~C3烷基、
Figure 110119404-A0305-02-0008-9
、C3~C6環烷基或“雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”；“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”或被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連。
在某一方案中，R3為C1~C3烷基、
Figure 110119404-A0305-02-0008-11
、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基或呱嗪基。
在某一方案中，R3為呋喃基、吡啶基或四氫吡咯基。
在某一方案中，R3為C1~C3烷基、
Figure 110119404-A0305-02-0008-13
、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯基或呱嗪基。
在某一方案中，R3為“含1個雜原子、雜原子為N和O中的一種的5~6元的雜芳基”或四氫吡咯基。
在某一方案中，R3為C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、苯基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基或甲基呱嗪基。
某一方案中，R2為苯基、“含1個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個R2-1取代的苯基。
某一方案中，R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N或S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個R2-1取代的苯基。
在某一方案中，R4和R5獨立地為C1~C3烷基。
在某一方案中，R2-1為C1~C3烷氧基或氟。
在某一方案中：其中，R1為
Figure 110119404-A0305-02-0009-14
或
Figure 110119404-A0305-02-0009-15
R3為C1~C3烷基、
Figure 110119404-A0305-02-0009-16
、C3~C6環烷基或“雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”；“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”或被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連；R4和R5獨立地為氫或C1~C3烷基； R2為苯基、“雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
在某一方案中：其中，R3為C1~C3烷基、
Figure 110119404-A0305-02-0010-17
、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯、嗎啉、呱啶或呱嗪；R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N或S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基。
在某一方案中：其中，R3為呋喃基、吡啶基或四氫吡咯；R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
在某一方案中：其中，R3為C1~C3烷基、
Figure 110119404-A0305-02-0010-18
、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯或呱嗪； R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
在某一方案中：其中，R3為雜原子為N和O中的一種的5~6元的雜芳基或四氫吡咯；R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
在某一方案中：R3為C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、苯基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基或甲基呱嗪基；R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
某一方案中，當R3為C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中，當R3為被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基時，所述的C1~C3的烷氧基可為甲氧基。
在某一方案中，當R3為被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基可為甲基。
在某一方案中，當R3為被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基時，所述的被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基可為
Figure 110119404-A0305-02-0012-19
在某一方案中，當R3為C1~C3的烷氧基時，所述的C1~C3的烷氧基可為乙氧基。
在某一方案中，當R3為C3~C6環烷基時，所述的C3~C6環烷基可為環丙基或環己基。
在某一方案中，當R3為“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”可為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”，又可為呋喃基或吡啶基，還可為
Figure 110119404-A0305-02-0012-20
或
Figure 110119404-A0305-02-0012-21
在某一方案中，當R3為“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基” 可為
Figure 110119404-A0305-02-0013-26
或
Figure 110119404-A0305-02-0013-25
在某一方案中，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的C1~C3烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基，又可為甲基。
在某一方案中，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”可為
Figure 110119404-A0305-02-0013-28
在某一方案中，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”可為
Figure 110119404-A0305-02-0013-29
在某一方案中，當R4為C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中，當R5為C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中，R1可為
Figure 110119404-A0305-02-0014-30
Figure 110119404-A0305-02-0014-31
在某一方案中，當R2為“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”可為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”，又可為呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，還可為
Figure 110119404-A0305-02-0014-32
或
Figure 110119404-A0305-02-0014-33
在某一方案中，當R2-1為C1~C3烷氧基時，所述的C1~C3烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，又可為甲氧基。
在某一方案中，當R2-1為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中，R2可為
Figure 110119404-A0305-02-0014-34
Figure 110119404-A0305-02-0014-35
在某一方案中，所述的藥學上可接受的鹽中所述的鹽為 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或三氟醋酸鹽。
在某一方案中，所述的藥學上可接受的鹽中，相對於所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物，所述的鹽中酸的個數為0.5~2個；在某一方案中，所述的藥學上可接受的鹽的水合物中，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽或棕櫚酸鹽；在某一方案中，所述的藥學上可接受的鹽的水合物中，相對於所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物，所述的鹽的水合物中酸的個數為0.5~2個；在某一方案中，所述的藥學上可接受的鹽的水合物中，相對於所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物，所述的鹽的水合物中水的個數為0.5~2個。
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物裡，如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的結構如下任一所示：
Figure 110119404-A0305-02-0015-36
Figure 110119404-A0305-02-0016-37
Figure 110119404-A0305-02-0017-38
Figure 110119404-A0305-02-0018-39
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的藥學上可接受的鹽的結構如下任一所示：
Figure 110119404-A0305-02-0018-40
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的藥學上可接受的鹽的水合物的結構如下所示：
Figure 110119404-A0305-02-0019-41
本發明還提供了一種上述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物或其幾何異構體的製備方法，其包括下述步驟：所述的式6化合物和物質Y發生下式的醯胺化反應得到所述的式I化合物，即可；所述的物質Y為式A化合物或式B化合物；
Figure 110119404-A0305-02-0019-42
本發明還提供了一種上述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物或其幾何異構體的藥學上可接受的鹽或鹽的水合物的製備方法，其包括下述步驟：在水和乙醇中，將如式I所示的吡啶嗎啉類化合物與酸進行成鹽反應，得到如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的藥學上可接受的鹽或鹽的水合物即可。
在所述的製備方法中，所述的酸可為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸或三氟醋酸。
在所述的製備方法中，所述的酸和所述的水可以以酸的水溶液的形式添加。所述的酸的水溶液可以為5%的酸的水溶液。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括物質X和藥用輔料；所述的物質X為上述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥 學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的物質X的用量可根據用藥途徑、患者的年齡、體重、性別、所治療疾病的類型和嚴重程度等進行變化，其可以為治療有效量，例如0.5至200mg/kg體重/天。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的物質X的含量可為0.1%~99.5%(重量比)。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的藥用輔料可為藥學領域常規的藥用輔料，例如香料、甜味劑、稀釋劑、賦形劑(比如水)、填充劑(如澱粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如纖維素衍生物、明膠和聚乙烯吡咯烷酮等)、潤濕劑(如甘油等)、表面活性劑(如十六烷醇等)、崩解劑(如碳酸鈣、交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉等)、潤滑劑(如滑石粉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鈣和鎂等)。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的藥用輔料可為(1)蔗糖、玉米澱粉和硬脂酸鎂；或者(2)注射用水。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的藥物組合物的劑型可以為片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑或針劑。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的藥物組合物的給藥方式可以是口服或注射。
在所述的藥物組合物的某一方案中，所述的藥物組合物可為用於治療精神***症的藥物組合物。
所述的藥物組合物可採用本領域公知的方法製備。
本發明還提供了一種物質X在製備用於治療精神***症的藥物中的應用；所述的物質X為上述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物。
本發明還提供了一種物質X在製備拮抗劑中的應用；所述的物質X為上述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物；所述拮抗劑選自D2拮抗劑、D3拮抗劑和5-HT2A拮抗劑中的一種或多種。
除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義：術語“藥學上可接受的”是指鹽、溶劑、輔料等一般無毒、安全，並且適合於患者使用。所述的“患者”優選哺乳動物，更優選為人類。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能基時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的原型接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、 鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能基時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的原型接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
術語“藥學上可接受的鹽的水合物”是指本發明化合物1、與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的，且2、與化學 計量或非化學計量的水結合形成的物質。所述的“藥學上可接受的鹽的水合物”包括但不限於本發明化合物的鹽酸一水合物。
當任意變數(例如R2-1)在化合物的定義中多次出現時，該變數每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R2-1基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R2-1取代，該位置R2-1的定義與其餘位置R2-1的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
術語“烷基”是指具有一個到三個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價烴基(例如C1-C3烷基)。烷基的實例包括但不僅限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基。
術語“環烷基”是指具有三到六個碳原子的飽和、單環的環烴原子團(例如C3-C6環烷基)。
術語“雜環烷基”是指具有3到6個環原子的飽和的單環基團，其中至少一個環原子為獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其餘的環原子為C。
術語“雜芳基”是指具有5到6個環原子的芳香性的單環基團，其中至少一個環原子為獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其餘的環原子為C。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形 劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“治療有效量”是指在給予患者時，足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，可由本領域技術人員根據需要進行調整。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明之功效在於：
1、本發明的化合物不僅對D2、D3、5-HT2A受體具強親和力，同時對D3/D2受體選擇性合理，受體作用機制特點顯著。
2、本發明的化合物對H1受體親和力低或無親和力，相關作用於該受體的副作用低，靶點選擇性良好。
3、本發明的化合物對多種動物體內模型表現出良好的抗精神***作用，具廣譜抗精神***作用。
4、本發明的化合物急性毒性小，具良好成藥性和安全性。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
本發明的化合物可採用如下合成通法進行合成。此外，本發明還參照WO2010070370和WO2011073705報導的方法合成文獻報導的化合物卡利拉嗪鹽酸鹽，用於體內外活性篩選的對照樣品。
合成通法：
Figure 110119404-A0305-02-0026-43
中間體2的合成
將化合物1(25.7g,0.1mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，冰浴冷卻到0℃，滴入三乙胺(0.25mol)，緩慢滴加氯甲酸異 丙酯(0.12mol)，室溫攪拌3至5h，冷卻至5℃，加入冷水(1L)，攪拌0.5h，分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，蒸乾，N2保護，加入無水THF，溫度降至0℃，分批緩慢加入KBH4(8.1g,0.15mol)，室溫攪拌4至5h，冷卻至5℃以下，緩慢滴加飽和氯化銨溶液至無氣泡產生，體系減壓濃縮近乾，加入水/二氯甲烷分配，有機層依次以飽和Na2CO3溶液、水、飽和食鹽水洗滌，蒸乾，得中間體2。
中間體3的合成
將中間體2(9.7g,0.04mol)、三乙胺(0.12mol)加入到二氯甲烷(100mL)中，冷卻到0℃，緩慢滴加甲磺醯氯(0.048mol)的二氯甲烷溶液(40mL)，室溫攪拌2至4h，反應液依次以水、1%的氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，蒸乾，以95%的乙醇再結晶，得中間體3。
中間體4的合成
將2,6-二氯-4-碘吡啶(5g,18.33mmol)、芳基硼酸類化合物(18.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.68g,1.83mmol)、甲苯(120mL)、碳酸鈉(7.74g,55.21mmol)加入到250mL單頸瓶中，氮氣保護，外溫80℃反應14至18h，TLC檢測反應完全。冷至室溫，過濾，濾液濃縮，管柱層析得產物8。
將該產物8(15.47mmol)、N-Boc-呱嗪(2.88g,15.47 mmol)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)(0.9g,1.55mmol)、Pd2(dba)3(0.35g,0.39mmol)、第三丁醇鈉(2.97g,23.21mmol)、甲苯(80mL)加入到250mL單頸瓶中，氮氣保護，外溫80℃反應10至16h，TLC檢測反應完全。冷至室溫，過濾，濾液濃縮，管柱層析得產物10。將該產物10(3.75mmol)、嗎啉(0.34g,3.75mmol)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)(0.21g,0.37mmol)、Pd2(dba)3(0.09g,0.1mmol)、第三丁醇鈉(0.72g,7.5mmol)、甲苯(20mL)加入到100mL單頸瓶中，氮氣保護，外溫80℃反應10至15h，TLC檢測反應完全。冷至室溫，過濾，濾液濃縮，管柱層析得產物12，將該產物溶解於CH2Cl2(50mL)中，加入5當量的三氟醋酸，室溫攪拌反應8至10h，TLC檢測反應完全。反應液以20% NaOH水溶液調pH
Figure 110119404-A0305-02-0028-101
10至12，攪拌10min，分液，有機層依次以H2O(30mL×2)、飽和食鹽水(50mL×2)洗，無水Na2SO4乾燥1h，過濾，濃縮，得中間體4。
中間體5的合成
將中間體3(6.4g,0.02mol)、中間體4(0.018mol)、無水碳酸鉀(5.5g,0.04mol)加入到乙腈(100mL)中，回流反應過夜，過濾，濾餅以乙腈洗滌2次，合併濾液，蒸乾，殘餘物以無水乙醇再結晶，得中間體5。
中間體6的合成
將中間體5(10mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，緩慢滴加三氟乙酸(7mL)，室溫攪拌過夜，體系依次以水、5%NaOH水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機層濃縮至乾，得中間體6。
如結構通式(I)所示的化合物的合成
將6(5mmol)、三乙胺(6mmol)、二氯甲烷(10mL)加入到50mL三口瓶中，0~5℃滴加醯氯(5.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴畢，室溫攪拌2至5h，體系依次以水、飽和食鹽水洗滌，有機層濃縮至乾，以無水乙醇再結晶，得本發明的化合物。
如結構通式(I)所示的化合物的鹽的合成
將如結構通式(I)所示的化合物置於5%的酸/乙醇中回流溶解，冷卻析出化合物的鹽，所述的酸可為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸。
上述通法中R3為C1~C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、C3~C6環烷基、苯基、“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”、“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”或被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連；R4和R5獨立地為氫或C1~C3烷基。
實施例1
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)乙醯胺(I-1)及其鹽的製備
將反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1-胺(中間體6-1，按照合成通法製備)
(1.0g,2.2mmol)、三乙胺(3.3mmol)加入到CH2Cl2(20mL)中，攪拌，0~5℃滴加乙醯氯(0.2g,2.4mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，滴畢，室溫攪拌2至4h，體系依次以水、飽和食鹽水洗滌，有機層濃縮至乾，以無水乙醇再結晶，得白色固體0.8g，產率74%。
1H NMR(CDCl3 δ：ppm)δ 7.52-7.51(m,2H),7.46(d,J=4.2Hz,2H),7.36-7.35(m,2H),7.08-7.06(m,1H),6.25(s,2H),3.88-3.86(m,1H),3.85-3.79(m,4H),3.59(brs,4H),3.54-3.48(m,4H),2.56(brs,4H),2.48-2.35(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.01(s,3H),1.85(d,J=12.6Hz,2H),1.53-1.43(m,2H),1.22-1.20(m,5H).ESI-MS：492[M+H+]
化合物I-1鹽酸鹽的製備
將化合物I-1(0.5g,1.0mmol)和5%的鹽酸水溶液(1.1mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷卻析出白色固體，過濾，得0.4g白色固體，產率75.7%。
元素分析：C29H41N5O2．HCl(理論值%：C 65.95，H 8.02，N 13.26；實驗值%：C 65.90，H 8.13，N 13.21)。
化合物I-1甲磺酸鹽半水合物的製備
將化合物I-1(0.5g,1.0mmol)、甲磺酸水溶液(1.1mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷卻析出白色固體，過濾，得0.41g白色固體，產率77.6%。
元素分析：C29H41N5O2．CH4O3S．1/2H2O(理論值%：C 60.38，H 7.77，N 11.74；實驗值%：C 60.29，H 7.83，N 11.57)。
實施例2
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)丁醯胺(I-2)及其鹽的製備
以中間體6-1(5.0mmol)(按照合成通法製備)和丁醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得I-2白色固體2.1g，產率80%。
1H NMR(CDCl3 δ：ppm)δ 7.53-7.52(m,2H),7.44(d,J=4.2Hz,2H),7.35-7.34(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.23(s,2H),3.84-3.82(m,1H),3.81-3.75(m,4H),3.56(brs,4H),3.51-3.45(m,4H),2.53(brs,4H),2.46-2.33(m,2H),2.31(t,J=5.6Hz,2H)2.10-2.01(m,2H),1.84(d,J=12.6Hz,2H),1.50-1.42(m,2H),1.34-1.32(m,2H),1.21-1.19(m,5H),0.58(s,3H).ESI-MS：520[M+H+]
化合物I-2甲磺酸鹽的製備
以化合物I-2(1.0mmol)和甲磺酸水溶液(1.0mmol)為起始原料，採用化合物I-1鹽酸鹽的合成方法，得0.45g白色固體，產率73%。
元素分析：C31H45N5O2．CH4O3S(理論值%：C 62.41，H 8.02，N 11.37；實驗值%：C 62.58，H 7.89，N 11.44)。
實施例3
(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)氨基甲酸乙酯(I-3)及其鹽的製備
以中間體6-1(5.0mmol)(按照合成通法製備)、氯甲酸乙酯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得I-3白色固體1.9g，產率72.8%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.55-7.54(m,2H),7.47(d,J=4.2Hz,2H),7.37-7.36(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.25(s,2H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),3.83-3.81(m,1H),3.80-3.74(m,4H),3.55(brs,4H),3.50-3.44(m,4H),2.55(brs,4H),2.47-2.34(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.86(d,J=12.6Hz,2H),1.51-1.43(m,2H),1.22-1.20(m,5H),1.06(t,J=7.0Hz,3H).ESI-MS：522[M+H+]
化合物I-3氫溴酸鹽的製備
以化合物I-3(1mmol)和5%氫溴酸水溶液(1mmol)為起始原料，採用化合物I-1鹽酸鹽的合成方法，得0.48g白色固體，產率80%。
元素分析：C30H43N5O3．HBr(理論值%：C 59.79，H 7.36，N 11.62；實驗值%：C 59.84，H 7.27，N 11.69)。
實施例4
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)環丙基甲醯胺(I-4)的製備
以中間體6-1(5.0mmol)(按照合成通法製備)、環丙基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得I-4白色固體2.2g，產率84.6%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.55-7.54(m,2H),7.48(d,J=4.2Hz,2H),7.39-7.38(m,2H),7.11-7.09(m,1H),6.27(s,2H),3.90-3.88(m,1H),3.87-3.81(m,4H),3.61(brs,4H),3.56-3.50(m,4H),2.58(brs,4H),2.49-2.34(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.91(d,J=12.6Hz,2H),1.48-1.41(m,3H),1.26-1.24(m,5H),0.83-0.81(m,2H),0.54-0.52(m,2H).ESI-MS：518[M+H+]
實施例5
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)環己基)環己基甲醯胺(I-5)及其鹽的製備
以中間體6-1(5.0mmol)(按照合成通法製備)、環己基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物I-5白色固體2.0g，產率71%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.51-7.50(m,2H),7.45 (d,J=4.2Hz,2H),7.35-7.34(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.24(s,2H),3.89-3.87(m,1H),3.84-3.78(m,4H),3.58(brs,4H),3.53-3.47(m,4H),2.54(brs,4H),2.46-2.33(m,3H),2.11-2.02(m,2H),1.87(d,J=12Hz,2H),1.68-1.59(m,5H),1.51-1.41(m,7H),1.21-1.19(m,5H).ESI-MS：560[M+H+]
化合物I-5鹽酸鹽的製備
以化合物I-5(1mmol)和5%鹽酸水溶液(1mmol)為起始原料，採用化合物I-1鹽酸鹽的合成方法，得0.48g白色固體，產率81%。
元素分析：C34H49N5O2．HCl(理論值%：C 68.49，H 8.45，N 11.75；實驗值%：C 68.38，H 8.39，N 11.86)。
化合物I-5三氟醋酸鹽的製備
以化合物I-5(1mmol)和5%三氟醋酸水溶液(1mmol)為起始原料，採用化合物I-1鹽酸鹽的合成方法，得0.56g白色固體，產率83%。
元素分析：C34H49N5O2．CF3CO2H(理論值%：C 64.17，H 7.48，N 10.39；實驗值%：C 64.29，H 7.27，N 10.55)。
實施例6
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)呋喃-2-甲醯胺(I-6)的製備
以中間體6-1(5.0mmol)和呋喃-2-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物I-6類白色固體2.3g，產率85%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.58-7.56(m,2H),7.46-7.35(m,4H),7.09(d,J=3.4Hz,1H),6.49(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.17(d,J=10.5Hz,2H),3.92-3.91(m,1H),3.86-3.80(m,4H),3.60(brs,4H),3.55-3.49(m,4H),2.58(brs,4H),2.49-2.36(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.83(d,J=12.6Hz,2H),1.54-1.44(m,2H),1.23-1.20(m,5H).ESI-MS：544[M+H+]
實施例7
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-苯基吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)脲(I-7)的製備
以中間體6-1(5.0mmol)和二甲氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物I-7白色固體2.0g，產率77%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.54-7.53(m,2H),7.48(d,J=4.2Hz,2H),7.38-7.37(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.27(s,2H),3.89-3.87(m,1H),3.86-3.80(m,4H),3.61(brs,4H),3.56-3.50(m,4H),3.01(s,6H),2.58(brs,4H),2.50-2.37(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.87(d,J=12.6Hz,2H),1.55-1.45(m,2H),1.24-1.22(m,5H).ESI-MS：521[M+H+]
實施例8
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)苯甲醯胺(II-1)的製備
以反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1-胺(中間體6-2，按照合成通法製備)(5.0mmol)和苯甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物II-1類白色固體2.1g，產率73%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.84-7.82(m,3H),7.80(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.56-7.54(m,3H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),6.46(s,1H),6.41(s,1H),3.74-3.70(m,8H),3.48-3.46(m,4H),3.13(brs,4H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),1.07-0.91(m,2H).ESI-MS：572[M+H+]
實施例9
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)煙醯胺(II-2)的製備
以中間體6-2(5.0mmol)和煙醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物II-2白色固體2.4g，產率84%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 8.13-8.11(m,3H),7.78-7.76(m,3H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),3.76-3.62(m,8H), 3.51-3.49(m,4H),3.16(brs,4H),3.03(t,J=7.6Hz,2H),1.78-1.76(m,4H),1.59-1.58(m,2H),1.24-1.22(m,3H),1.10-0.93(m,2H).
ESI-MS：573[M+H+]
實施例10
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)呋喃-2-甲醯胺(II-3)的製備
以中間體6-2(5.0mmol)和呋喃-2-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物II-3白色固體2.0g，產率71%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.81(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.30-7.28(m,4H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),6.61-6.60(m,1H),6.46(s,1H),6.41(s,1H),3.73-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.13(brs,4H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),1.07-0.90(m,2H).ESI-MS：562[M+H+]
實施例11
1-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)-3-甲基脲(II-4)的製備
以中間體6-2(5.0mmol)和N-甲基氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物II-4類白色固體2.2g，產率84%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.90(s,1H),7.80(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40(s,1H),5.86(d,J=7.9Hz,1H),3.72-3.68(m,8H),3.47-3.45(m,4H),3.12(brs,4H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.70(s,3H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.06-0.89(m,2H).
ESI-MS：525[M+H+]
實施例12
3-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)-1,1-二甲基脲(II-5)的製備
以中間體6-2(5.0mmol)和N,N-二甲氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物II-5白色固體1.9g，產率70%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.79(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40(s,1H),5.87(d,J=7.9Hz,1H),3.72-3.68(m,8H),3.47-3.45(m,4H),3.12(brs,4H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.06-0.89(m,2H).ESI-MS：539[M+H+]
實施例13
3-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)-1-甲基-1-丙基脲(II-6)的製備
以中間體6-2(5.0mmol)、N-甲基-N-丙基甲醯氯(5.5 mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物II-6類白色固體2.4g，產率85%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.79(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40(s,1H),5.87(d,J=7.9Hz,1H),3.72-3.68(m,8H),3.47-3.45(m,4H),3.20(t,J=7.6Hz,2H),3.12(brs,4H),3.10(s,6H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.63-1.61(m,2H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.06-0.89(m,2H),0.86(t,J=7.6Hz,2H).
ESI-MS：567[M+H+]
實施例14
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)四氫吡咯-1-甲醯胺(III-1)的製備
以反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1-胺(中間體6-3，按照合成通法製備)(5.0mmol)和吡咯啉-1-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物III-1白色固體2.0g，產率71%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.05-6.97(m,2H),6.45(s,1H),6.39(s,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),3.95-3.74(m,5H),3.70-3.67(m,6H),3.45-3.42(m,4H),3.40-3.29(m,1H),3.19(brs,4H),3.15-3.12(m,4H),3.07(t,J=8.1Hz,2H),1.84-1.82(m,4H),1.74-1.72(m,4H),1.63-1.49(m,2H),1.20-1.18(m,3H), 0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：577[M+H+]
實施例15
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)嗎啉-4-甲醯胺(III-2)的製備
以中間體6-3(5.0mmol)和嗎啉-4-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物III-2類白色固體2.7g，產率91%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.06-6.98(m,2H),6.46(s,1H),6.40(s,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.95-3.74(m,5H),3.70-3.67(m,6H),3.60-3.68(m,4H),3.45-3.42(m,4H),3.35-3.34(m,4H),3.40-3.29(m,1H),3.19(brs,4H),3.07(t,J=8.1Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.63-1.49(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：593[M+H+]
實施例16
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)呱啶-1-甲醯胺(III-3)的製備
以中間體6-3(5.0mmol)和呱啶-1-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物III-3類白色固體2.1g，產率71%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.05-6.97(m,2H),6.45(s,1H),6.39(s,1H),5.88 (d,J=7.8Hz,1H),3.93-3.72(m,9H),3.69-3.66(m,6H),3.44-3.41(m,4H),3.39-3.28(m,1H),3.18(brs,4H),3.06(t,J=8.1Hz,2H),1.75-1.71(m,8H),1.64-1.50(m,4H),1.18-1.16(m,3H),0.97-0.95(m,2H).ESI-MS：591[M+H+]
實施例17
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)-4-甲基呱嗪-1-甲醯胺(III-4)的製備
以中間體6-3(5.0mmol)和4-甲基呱嗪-1-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物III-4類白色固體2.6g，產率86%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.05-6.97(m,2H),6.45(s,1H),6.39(s,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),3.95-3.74(m,5H),3.70-3.67(m,6H),3.45-3.42(m,4H),3.39-3.29(m,5H),3.19(brs,4H),3.07(t,J=8.1Hz,2H),2.32-2.30(m,4H),2.22(s,3H),1.74-1.72(m,4H),1.63-1.49(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：606[M+H+]
實施例18
N-(反式-4-(2-(4-(6'-嗎啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)呱嗪-基)乙基)環己基)丙醯胺(IV-1)的製備
以反式-4-(2-(4-(6'-嗎啉-[3,4'-二吡啶]-2'-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1-胺(中間體6-4，按照合成通法製備)(5.0mmol)和吡啶-2-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備 方法得目標化合物IV-1類白色固體1.9g，產率75%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 8.94(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.13(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38-3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.35(q,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.05(t,J=7.6Hz,3H),0.98-0.96(m,2H).
ESI-MS：507[M+H+]
實施例19
N-(反式-4-(2-(4-(6'-嗎啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)呱嗪-基)乙基)環己基)呋喃-2-甲醯胺(IV-2)及其鹽的製備
以中間體6-4(5.0mmol)和呋喃-2-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物IV-2白色固體2.3g，產率85%。
1H N MR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 8.95(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.61(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.14(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.22-7.20(m,3H),6.60-6.59(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38-3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).
ESI-MS：545[M+H+]
化合物IV-2鹽酸鹽的製備
以化合物IV-2(1mmol)、5%鹽酸水溶液(1mmol)水溶液為原料，按照化合物I-1鹽酸鹽的製備方法，得0.49g白色固體，產率84%。
元素分析：C31H40N6O3．HCl(理論值%：C 64.07，H 7.11，N 14.46；實驗值%：C 64.21，H 7.00，N 14.69)。
實施例20
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6'-嗎啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)脲(IV-3)的製備
以中間體6-4(5.0mmol)和二甲基氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物IV-3白色固體2.1g，產率81%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 8.95(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.61(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.14(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38-3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：522[M+H+]
實施例21
1,1-二異丙基-3-(反式-4-(2-(4-(6'-嗎啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)脲(IV-4)的製備
以中間體6-4(5.0mmol)和二異丙基基氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物IV-4白色固體2.0g，產率69%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 8.95(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.61(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.14(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.91-3.90(m,2H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38-3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.45-1.42(m,12H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：578[M+H+]
實施例22
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)乙醯胺(V-1)的製備
以反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1胺(中間體6-5，按照合成通法製備)(5.0mmol)和乙醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物V-1白色固體2.1g，產率87%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.16(d,J=3.4Hz,1H),6.63(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.90(d,J=7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.74-1.72(m, 4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：482[M+H+]
實施例23
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)-2-甲氧乙醯胺(V-2)的製備
以中間體6-5(5.0mmol)和2-甲氧基乙醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物V-2白色固體2.2g，產率86%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.15(d,J=3.4Hz,1H),6.63(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.96(d,J=7.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.70-3.68(m,8H),3.44-3.42(m,4H),3.45(s,3H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：512[M+H+]
實施例24
3-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)-1,1-二甲基脲(V-3)的製備
以中間體6-5(5.0mmol)和二甲氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物V-3白色固體2.1g，產率82%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.78(d,J=1.7Hz, 1H),7.15(d,J=3.4Hz,1H),6.63(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.70-3.68(m,8H),3.44-3.42(m,4H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：511[M+H+]
實施例25
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)呱啶-1-甲醯胺(V-4)及其鹽的製備
以中間體6-5(5.0mmol)和呱啶-1-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物V-4白色固體2.4g，產率87%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.14(d,J=3.4Hz,1H),6.62(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.48-6.46(m,2H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.92-3.88(m,4H),3.70-3.68(m,8H),3.44-3.42(m,4H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),1.82-1.80(m,4H),1.74-1.72(m,4H),1.62-1.60(m,2H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.99-0.97(m,2H).ESI-MS：551[M+H+]
化合物V-4氫溴酸鹽的製備
以化合物V-4(1mmol)和5%氫溴酸水溶液(1mmol)為原料，按照I-1鹽酸鹽的製備方法，得0.5g白色固體，產率79%。
元素分析：C31H46N6O3．HBr(理論值%：C 58.95，H 7.50，N 13.30；實驗值%：C 58.79，H 7.58，N 13.47)。
化合物V-4硫酸鹽的製備
以化合物V-4(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)為原料，按照I-1鹽酸鹽的製備方法，得0.28g白色固體，產率60%。
元素分析：C31H46N6O3．1/2H2SO4(理論值%：C 62.08，H 7.90，N 14.01；實驗值%：C 62.30，H 7.72，N 14.14)。
實施例26
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)嗎啉-4-甲醯胺(V-5)的製備
以中間體6-5(5.0mmol)和嗎啉-4-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物V-5白色固體2.4g，產率87%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.15(d,J=3.4Hz,1H),6.63(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),3.70-3.68(m,8H),3.59-3.56(m,4H),3.44-3.42(m,4H),3.37-3.31(m,5H),3.11(brs,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：553[M+H+]
實施例27
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)呱 嗪-1-基)乙基)環己基)乙醯胺(VI-1)的製備
以反式-4-(2-(4-(4-(噻吩-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1胺(中間體6-6，按照合成通法製備)(5.0mmol)和乙醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VI-1白色固體2.2g，產率88%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.44(d,J=3.4Hz,1H),6.73(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.97(d,J=7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H).ESI-MS：498[M+H+]
實施例28
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)環丙基甲醯胺(VI-2)的製備
以中間體6-6(5.0mmol)和環丙基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VI-2白色固體2.4g，產率92%。
1H NMR(Chloroform-d,δ：ppm)δ 7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.44(d,J=3.4Hz,1H),6.73(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.95(d,J=7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.54 (m,3H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H),0.81-0.79(m,2H),0.60-0.58(m,2H).ESI-MS：524[M+H+]
實施例29
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)煙醯胺(VI-3)及其鹽的製備
以中間體6-6(5.0mmol)和煙醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VI-3白色固體1.9g，產率68%。
1H NMR((CDCl3,δ：ppm)δ 8.87(dd,J=2.4,1.2Hz,1H)8.56-8.55(m,1H),8.16(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),7.83-7.81(m,2H),7.46-7.44(m,2H),6.73(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H).
E SI-MS：561[M+H+]
化合物VI-3鹽酸鹽的製備
以化合物VI-3(1mmol)和5%鹽酸水溶液(1mmol)為原料，按照I-1鹽酸鹽的製備方法，得0.48g白色固體，產率80%。
元素分析：C31H40N6O2S．HCl(理論值%：C 62.35，H 6.92，N 14.07；實驗值%：C 62.45，H 6.55，N 14.26)。
化合物VI-3三氟醋酸鹽的製備
以化合物VI-3(1mmol)和5%三氟醋酸水溶液(1mmol)為原料，按照I-1鹽酸鹽的製備方法，得0.57g白色固體，產率85%。
元素分析：C31H40N6O2S．CF3CO2H(理論值%：C 58.74，H 6.12，N 12.45；實驗值%：C 58.59，H 6.34，N 12.66)。
實施例30
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)脲(VI-4)的製備
以中間體6-6(5.0mmol)和二甲氨基甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VI-4白色固體1.8g，產率68%。
1H NMR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.46(d,J=3.4Hz,1H),6.75(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.93(d,J=7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.71(s,6H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H).ESI-MS：527[M+H+]
實施例31
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)四氫吡咯-1-甲醯胺(VI-5)的製備
以中間體6-6(5.0mmol)和吡咯啉-4-甲醯氯(5.5 mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VI-5白色固體2.0g，產率72%。
1H MR(CDCl3,δ：ppm)δ 7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.44(d,J=3.4Hz,1H),6.73(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.97(d,J=7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.31-3.29(m,4H),3.15(brs,4H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),1.78-1.74(m,8H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.00-0.98(m,2H).ESI-MS：553[M+H+]
實施例32
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)丙醯胺(VII-1)的製備
以反式-4-(2-(4-(4-(吡咯-2-基)-6-嗎啉吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基-1胺(中間體6-7，按照合成通法製備)(5.0mmol)和丙醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VII-1白色固體2.1g，產率85%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 12.02(brs,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=3.4Hz,1H),6.43(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),5.85(d,J=7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.35(q,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),1.01-0.97(m,5H).ESI-MS：495[M+H+]
實施例33
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)呋喃-2-甲醯胺(VII-2)的製備
以中間體6-7(5.0mmol)和呋喃-2-甲醯氯(5.5mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VII-2白色固體1.9g，產率71%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 12.02(brs,1H),7.25-7.23(m,2H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.89-6.87(m,2H),6.43(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),0.99-0.98(m,2H).ESI-MS：533[M+H+]
實施例34
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)環己基甲醯胺(VII-3)的製備
以中間體6-7(2.0mmol)和環己基甲醯氯(2.4mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VII-3白色固體0.8g，產率73%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 12.02(brs,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=3.4Hz,1H),6.43(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),5.85(d,J=7.8Hz, 1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.48-2.46(m,1H),1.75-1.70(m,6H),1.56-1.55(m,2H),1.51-1.41(m,8H),1.21-1.19(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS：549[M+H+]
實施例35
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)脲(VII-4)的製備
以中間體6-7(2.0mmol)和二甲氨基甲醯氯(2.4mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VII-4白色固體0.8g，產率78%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 12.02(brs,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.90(d,J=3.4Hz,1H),6.44(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.27-6.25(m,2H),5.86(d,J=7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),0.99-0.97(m,2H).ESI-MS：510[M+H+]
實施例36
N-(反式-4-(2-(4-(6-嗎啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)呱嗪-1-基)乙基)環己基)呱啶-1-甲醯胺(VII-5)及其鹽的製備
以中間體6-7(2.0mmol)和呱啶-1-甲醯氯(2.4mmol)為原料，按照化合物I-1的製備方法得目標化合物VII-5白色固體 0.9g，產率82%。
1H NMR(DMSO-d6,δ：ppm)δ 12.02(brs,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.90(d,J=3.4Hz,1H),6.44(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.27-6.25(m,2H),5.86(d,J=7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.62-3.60(m,4H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.51(m,6H),1.39-1.37(m,2H),1.21-1.19(m,3H),0.99-0.97(m,2H).ESI-MS：550[M+H+]
化合物VII-5氫溴酸鹽的製備
以化合物VII-5(1.0mmol)和5%氫溴酸水溶液(1.0mmol)為原料，按照I-1鹽酸鹽的製備方法，得0.51g白色固體，產率81%。
元素分析：C31H47N7O2．HBr(理論值%：C 59.04，H 7.67，N 15.55；實驗值%：C 59.18，H 7.82，N 15.31)。
實施例37
1.片劑：
Figure 110119404-A0305-02-0054-97
製備方法：將活性成分與蔗糖、玉米澱粉混合，加水潤 濕，攪拌均勻，乾燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。每片重200mg，活性成分含量為20mg。
實施例38
2．針劑：
Figure 110119404-A0305-02-0055-98
製備方法：將活性成分溶解於注射用水，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝於安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量為0.2mg/瓶。
實施例39
多巴胺D2受體結合試驗
1、實驗材料：
(1)D2受體細胞轉染：本實驗用含有D2受體蛋白基因的質粒載體轉染HEK293細胞，使用磷酸鈣轉染法，並從轉染後的細胞中，通過含G418的培養液培養，以及挑選細胞單克隆和放射性配基結合實驗，最終獲得能穩定表達D2受體蛋白的穩定細胞株。
(2)受體結合實驗材料：同位素配基[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)；購自Sigma公司；(+)spiperone，購自RBI公司；GF/B玻璃纖維濾紙， 購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計數儀。
2、實驗方法：
(1)細胞：用含以上各種基因的重組病毒分別感染HEK-293細胞，48至72小時後受體蛋白在膜上大量表達，將細胞1000rpm離心5min後棄培液，收胞體，保存於-20℃冰箱內備用。實驗時用Tris-HCl反應緩衝液(pH=7.5)重懸。
(2)受體競爭結合實驗：將待測化合物與放射性配基各20μL及160μL受體蛋白加入反應試管中，使受試化合物及陽性藥物卡利拉嗪終濃度均為，30℃水浴孵育50min後，即刻轉移至冰浴終止其反應；在Millipore細胞樣品收集器上，經過GF/C玻璃纖維濾紙快速抽濾，並用洗脫液(50mMTris-HCl,pH7.5)3mL×3次，用微波5至6min烘乾，將濾紙移入0.5mL離心管中，加入500μL脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計數測定放射性強度。按以下公式計算各化合物對同位素配基結合的抑制率百分率：抑制率(I%)=(總結合管CPM-化合物CPM)/(總結合管CPM-非特異結合管CPM)×100%。化合物每次實驗做雙複 管，進行兩次單獨實驗。
本發明化合物抑制率都高於95%，接著對本發明化合物進行一系列濃度的受體結合試驗，確定半數抑制量(IC50，抑制50%[3H]-Spiperone與D2受體結合所需化合物濃度)。每濃度測定兩副管，每個化合物進行兩次獨立試驗。
Ki=IC50/(1+[L]/K D )(Ki：藥物與受體的親和力，L：放射性配體濃度，K D ：放射性配體與受體的親和力值)
本發明化合物與D2受體結合試驗結果見表1。表1的試驗結果顯示：本發明所述化合物對多巴胺D2受體具有強或中等強度的親和力。
實施例40
多巴胺D3受體結合試驗
實驗方法參照Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2010,333(1)：328進行。以[3H]methyl-spiperone(0.3nM)作為配體，用(+)-布他拉莫(10μM)測定非特異性結合，在人重組D3受體(在CHO細胞中表達)上進行結合測定。
本發明化合物與D3受體結合試驗結果見表1。由表1可以看出本發明所述化合物對D3受體均具強親和力，與陽性藥卡利拉嗪相當，結合實施例39的結果，本系列化合物對D3/D2受體亦具合適 的選擇性，即選擇性處於10~60倍之間。
實施例41
5-HT2A受體結合試驗
1、實驗材料
(1)5-HT2A細胞轉染：本實驗用含有5-HT2A受體蛋白基因的質粒載體轉染HEK293細胞，使用磷酸鈣轉染法，並從轉染後的細胞中，通過含G418的培養液培養，以及挑選細胞單克隆和放射性培基結合實驗，最終獲得能穩定表達5-HT2A受體蛋白的穩定細胞株。
(2)受體結合實驗材料：同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；(+)spiperone，購自RBI公司；GF/B玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計數儀。
2、實驗方法
用含以上各種基因的重組病毒分別感染HEK-293細胞，48至72小時後受體蛋白在膜上大量表達，將細胞1000rpm離心5min後棄培液，收胞體，保存於-20℃冰箱內備用。實驗時用Tris-HCl反應緩衝液(pH 7.7)重懸。
受體競爭結合實驗：將待測化合物與放射性配基各10μL及80μL受體蛋白加入反應試管中，使受試化合物及陽性藥物終濃度均為10μmol/L，37℃水浴孵育15min後，即刻移至冰浴終止其反應；在Millipore細胞樣品收集器上，經過GF/B玻璃纖維濾紙快速抽濾，並用洗脫液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3mL×3次，用微波爐8至9min烘乾，將濾紙移入0.5mL離心管中，加入500μL脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計數測定放射性強度。按以下公式計算各化合物對同位素配基結合的抑制率百分率：抑制率(I%)=(總結合管CPM-化合物CPM)/總結合管CPM-非特異結合管CPM)×100%
化合物每次實驗做兩複管，進行兩次單獨實驗。
抑制率高於95%的化合物進行一系列濃度的受體結合試驗，確定半數抑制量(IC50，抑制50%[3H]-Ketanserin與5-HT2A受體結合所需化合物濃度)。每濃度測定兩副管，每個化合物進行兩次獨立試驗。
Ki=IC50/(1+[L]/K D )(Ki：藥物與受體的親和力，L：放射性配體濃度，K D ：放射性配體與受體的親和力值)
本發明化合物與5-HT2A受體結合試驗結果見表1。
表1的試驗結果表明，本發明所述化合物對5-HT2A受體具強親和力，大部分化合物對5-HT2A的親和力強於陽性藥物卡利 拉嗪。
Figure 110119404-A0305-02-0061-44
因此，由表1的結果可以看出，本發明的所述化合物對D3、5-HT2A受體均具強親和力，對D2受體具強或中等強度親和力。此外大部分化合物對D2/D3受體具合適的選擇性，選擇性在10~60 倍之間，優於卡利拉嗪(選擇性低於10倍)。大部分化合物對5-HT2A受體親和力顯著優於陽性對照藥。因而該類化合物具有潛在同時改善認知障礙的作用及低的EPS副作用等。
實施例42
H1受體結合試驗
用含H1受體蛋白基因的重組病毒分別感染的HEK-293細胞膜勻漿(12.5μg/point)與1nM[3H]pyrilamine(購自Sigma公司)在待測化合物存在或非存在條件下於含有37mM NaCl、2.68mM KCl、8.1mM Na2HPO4和1.47mM KH2PO4(pH 7.4)的緩衝溶液中孵育60min(22℃)。非特異性結合在1μM pyrilamine存在下測定。孵育結束後，經過GF/B玻璃纖維濾紙快速抽濾，並用洗脫液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3ml×3次，用微波爐8~9min烘乾，將濾紙移入0.5ml離心管中，加入500ul脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計數測定放射性強度。按以下公式計算各化合物對同位素配基結合的抑制率百分率： 抑制率(I%)=(總結合管CPM-化合物CPM)/總結合管CPM-非特異結合管CPM)×100%
化合物每次實驗做兩複管，進行兩次單獨實驗。
本發明化合物抑制率都高於95%，接著對本發明化合物進行一系列濃度的受體結合試驗，確定半數抑制量(IC50，抑制50% [3H]pyrilamine與H1受體結合所需化合物濃度)。每濃度測定兩副管，每個化合物進行兩次獨立試驗。
Ki=IC50/(1+[L]/K D )(Ki：藥物與受體的親和力，L：放射性配體濃度，K D ：放射性配體與受體的親和力值)
本發明化合物與H1受體結合試驗結果見表2。表2的試驗結果表明，本發明所述大部分化合物對H1受體具弱或無親和力，親和力低於藥效靶點100倍以上(藥效靶點親和力在0.03至12nM之間親)，顯著低於上市藥物卡利拉嗪。因而本發明系列化合物潛在鎮靜、體重增加副作用低。
Figure 110119404-A0305-02-0063-45
Figure 110119404-A0305-02-0064-46
實施例43
本發明所述化合物體內抗精神***活性試驗
本實施例中選擇D2/D3受體選擇性在10至60倍之間、具D2/D3/5-HT2A受體強親和力及H1受體弱親和力的化合物進行體內抗精神***活性試驗。
1、阿撲嗎啡模型實驗
(1)試驗方法
該實驗採用急性給藥模式。
將實驗小鼠隨機分組，灌胃給予對照或者測試化合物30分鐘後腹腔注射阿撲嗎啡(5mg/kg)，誘導刻板運動模型。觀察記錄給予小鼠阿撲嗎啡溶液後70分鐘內，每10分鐘(0至10分鐘，11至20分鐘，21至30分鐘，31至40分鐘，41至50分鐘，51至60分鐘，61至70分鐘)的前30秒出現下列症狀，並按照下述標準進行評分：1)4分，持續撕咬；2)3分，觀察期間至少咬籠蓋一次；3)2分，觀察期間至少舔籠底盤或者籠壁一次； 4)1分，出現強迫性嗅和低頭活動；5)0分，未出現上述活動。
計算70分鐘內小鼠出現上述行為的總分，按照下列公式計算改善率。資料以平均值±標準誤(Mean±SEM)表示，用GraphPad Prism軟體進行分析，資料分析採用t檢驗，P<0.05時即可認為存在顯著性差異。
改善率=(模型對照組刻板運動計分-給藥組刻板運動計分)÷模型對照組刻板運動計分×100%
(2)實驗分組及給藥設計
C57BL/6小鼠隨機分為6組，每組至少9隻，分別為模型對照組(阿撲嗎啡，溶於生理鹽水)、卡利拉嗪(陽性對照藥)和本發明的化合物。
(3)給藥及給藥後觀察
本發明化合物及陽性藥卡利拉嗪給藥梯度劑量為0.05、0.10、0.20、0.60、1.20、1.50mg．kg-1(口服灌胃)。實驗過程中，記錄動物的臨床反應症狀。
(4)統計方法
全部資料以
Figure 110119404-A0305-02-0065-108
±SEM表示，用11.5軟體統計包處理，進行兩個樣本均數比較的t檢驗及單因素方差分析，以P<0.05為顯著性差異。
(5)實驗結果
具體的實驗結果見表3。
Figure 110119404-A0305-02-0066-47
本試驗結果表明：相比陽性對照藥卡利拉嗪，本發明所述化合物均能顯著改善小鼠刻板行為，而阿撲嗎啡誘導精神***症模型為精神***症的經典模型，因而本發明系列化合物具良好的抗精神***症作用。化合物I-3、II-2、II-6、IV-2、VI-5、VII-4對小鼠刻板行為的改善作用(ED50)優於陽性對照藥卡利拉嗪。
2、MK-801模型實驗
(1)試驗方法
該實驗採用急性給藥模式。將實驗小鼠隨機分組，並於實驗前放入自發活動箱中適應5至10分鐘。動物接受灌胃給藥10分鐘後腹腔注射MK-801(0.5mg/kg)，並放回自發活動箱開始紅外線監控，連續採集動物活動的影片90分鐘。實驗結束後用SPSS 11.5軟體統計包分析影片，得到90分鐘內活動總路程。資料以平均值±標準誤(Mean±SEM)表示，用GraphPad Prism軟體進行分析，資料分析採用t檢驗，P<0.05時即可認為存在顯著性差異。
(2)實驗分組及給藥設計
57BL/6小鼠隨機分為6組，每組至少12隻，分別為空白對照組、模型對照組(MK-801，溶於生理鹽水)、卡利拉嗪組和本發明的化合物組。卡利拉嗪作為陽性藥物對照，MK-801為造模的工具藥物。
(3)實驗結果
具體結果見表4。
Figure 110119404-A0305-02-0067-48
本試驗結果表明：卡利拉嗪組、本發明的化合物均能明顯改善小鼠的曠場運動總路程，由於MK-801誘導的曠場運動模型為精神***症陰性症狀的常用模型，故而本發明系列化合物具良好 抗精神***症陰性症狀作用。化合物II-2、II-6、IV-2、II-2、VI-1對小鼠曠場運動的改善率優於陽性藥物對照卡利拉嗪，說明該模型下II-2、II-6、IV-2、II-2、VI-1的活性優於卡利拉嗪。
實施例44
化合物的急性毒性實驗
本實施例選取10種本發明所述的化合物(I-3、I-6、II-2、II-6、IV-2、V-5、VI-1、VI-5和VII-4)，以及卡利拉嗪(陽性對照藥)進行急性毒性實驗。
(1)實驗方案
Figure 110119404-A0305-02-0068-102
、觀察其口服給予ICR小鼠卡利拉嗪、本發明所述I-3等化合物後動物出現的毒性徵狀和死亡情況，比較其急性毒性。
Figure 110119404-A0305-02-0068-103
、溶媒配製：稱取適量吐溫-80，用去離子水稀釋至濃度為5%(g/v)吐溫-80。
Figure 110119404-A0305-02-0068-104
、給藥製劑：分別稱取所需的供試品，用5%吐溫80溶液配製成濃度為6.25、12.50、25.00、50.00和100.00mg/mL(分別相當於125、250、500、1000、2000mg/kg)混懸液。
Figure 110119404-A0305-02-0068-105
、給藥途徑：供試品及溶媒對照組(0.5%吐溫-80)的給藥途徑均為經口服給予。
Figure 110119404-A0305-02-0068-106
、給藥頻率：單次給藥，給藥前均隔夜禁食。
Figure 110119404-A0305-02-0068-107
、給藥容量：20mL/kg。
一般症狀觀察：給藥當天於第一次給藥後約0.5、1、2、4、6小時分別觀察1次；觀察期第2至6天，每天觀察2次，上午及下午各1次。
觀察內容包括但不限制於：一般狀況、行為活動、步態姿勢、眼、口、鼻、胃腸道、皮膚被毛、泌尿生殖道。
(2)統計分析
體重資料以均數±標準差表示，並採用組間比較採用Levene`s核對總和單因素方差分析，如果顯示有差異，再採用Dunnet t檢驗。
(3)實驗結果
選取10種本發明所述的化合物，以及卡利拉嗪(陽性對照藥)如上述進行急性毒性實驗。實驗結果見表5。
MTD試驗中，考察動物對藥物的耐受情況，給藥劑量達到動物頻臨死亡時，即是最大耐受量。
Figure 110119404-A0305-02-0069-49
Figure 110119404-A0305-02-0070-50
結果表明：上述受試物中本發明化合物I-6、IV-2、VI-5的MTD(最大耐受量)均大於2000mg/kg，急性毒性遠低於卡利拉嗪；化合物I-3、II-2、II-6、V-5、VI-1和VII-4的MTD值均大於等於400mg/kg，安全性優於卡利拉嗪。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

Claims (11)

  1. 一種吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，包含：
    Figure 110119404-A0305-02-0071-99
     其中，R1為
    Figure 110119404-A0305-02-0071-52
    或
    Figure 110119404-A0305-02-0071-53
    R3為C1~C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、C3~C6環烷基、苯基、“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”、“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”，或者，被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連；R4和R5獨立地為氫或C1~C3烷基；R2為苯基、“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”，或者，被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素。
  2. 如請求項1所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，該R3的定義為 定義(1)~(6)中任一種，定義(1)：R3為C1~C3烷基、
    Figure 110119404-A0305-02-0072-54
    、C3~C6環烷基或“雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”；“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”或被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連；定義(2)：R3為C1~C3烷基、
    Figure 110119404-A0305-02-0072-55
    、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基或呱嗪基；定義(3)：R3為呋喃基、吡啶基或四氫吡咯基；定義(4)：R3為C1~C3烷基、
    Figure 110119404-A0305-02-0072-56
    、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯基或呱嗪基；定義(5)：R3為“含1個雜原子、雜原子為N和O中的一種的5~6元的雜芳基”或四氫吡咯基；和，定義(6)：R3為C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、苯基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基或甲基呱嗪基；和/或，R2的定義為定義(a)或定義(b)；定義(a)、苯基、“含1個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個R2-1取代的苯基；定義(b)、R2為苯基、“含1個雜原子，雜原子為N或S中的一種的5~6元的雜芳基”或被一個R2-1取代的苯基； 和/或，R4和R5獨立地為C1~C3烷基；和/或，R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或氟。
  3. 如請求項2所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物中各基團的定義如方案1、方案2、方案3、方案4或方案5所述，方案1：R3為C1~C3烷基、
    Figure 110119404-A0305-02-0073-58
    、C3~C6環烷基、“含1個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”、“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”，或者，被一個C1~C3烷基取代的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”；所述的雜環烷基通過N原子與R1中的羰基相連；R2為苯基、“含1個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種的5~6元的雜芳基”，或，被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素；方案2：R3為C1~C3烷基、
    Figure 110119404-A0305-02-0073-109
    、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基或呱嗪基；R4和R5獨立地為C1~C3烷基； R2為苯基、“含1個雜原子、雜原子為N或S的5~6元的雜芳基”，或者，被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素；方案3：R3為呋喃基、吡啶基或四氫吡咯基；R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子、雜原子為N或S的5~6元的雜芳基”，或者，被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素；方案4：R3為C1~C3烷基、
    Figure 110119404-A0305-02-0074-62
    、呋喃基、吡啶基、四氫吡咯基或呱嗪基；R4和R5獨立地為C1~C3烷基；R2為苯基、“含1個雜原子、雜原子為N或S的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基；R2-1獨立地為C1~C3烷氧基或鹵素；方案5：R3為C3烷基、“被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基”、苯基、四氫吡咯基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基或甲基呱嗪基；R4和R5獨立地為C1~C3烷基； R2為苯基、“含1個雜原子、雜原子為N或S的5~6元的雜芳基”或被一個或多個R2-1取代的苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，所述如式I所示的吡啶嗎啉類化合物為如式I-1所示的吡啶嗎啉類化合物和/或如式I-2所示的吡啶嗎啉類化合物：
    Figure 110119404-A0305-02-0075-63
     和/或，當R3為C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基；和/或，當R3為被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基時，所述的C1~C3的烷氧基為甲氧基；和/或，當R3為被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基為甲基；和/或，當R3為C1~C3的烷氧基時，所述的C1~C3的烷氧基為乙氧基；和/或，當R3為C3~C6環烷基時，所述的C3~C6環烷基為環丙基或環己基；和/或，當R3為“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的 5~6元的雜芳基”為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”；和/或，當R3為“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的 雜原子的5~6元的雜環烷基”為
    Figure 110119404-A0305-02-0076-110
    或
    Figure 110119404-A0305-02-0076-100
    和/或，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的C1~C3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基；和/或，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的“含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”為
    Figure 110119404-A0305-02-0076-69
     和/或，當R4為C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基；和/或，當R5為C1~C3烷基時，所述的C1~C3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基；和/或，當R2為“含1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”時，所述的“含 1~2個雜原子、雜原子為N、O和S中的一種或多種的5~6元的雜芳基”為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”；和/或，當R2-1為C1~C3烷氧基時，所述的C1~C3烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；和/或，當R2-1為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘；和/或，所述的藥學上可接受的鹽中，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或三氟醋酸鹽；和/或，所述的藥學上可接受的鹽中，相對於所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物，所述的鹽中酸的個數為0.5~2個；和/或，所述的藥學上可接受的鹽的水合物中，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽或棕櫚酸鹽；和/或，所述的藥學上可接受的鹽的水合物中，相對於所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物，所述的鹽的水合物中酸的個數為0.5~2個；和/或，所述的藥學上可接受的鹽的水合物中，相對於所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物，所述的鹽的水合物中水的個數為0.5~2個。
  5. 如請求項4所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，所述如式I所示的吡啶嗎啉類化合物為如式I-1所示的吡啶嗎啉類化合 物：
    Figure 110119404-A0305-02-0078-70
     當R3為被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基時，所述的被一個C1~C3的烷氧基取代的C1~C3烷基為
    Figure 110119404-A0305-02-0078-71
     和/或，當R3為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”為呋喃基或吡啶基；和/或，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的C1~C3烷基為甲基；和/或，當R2-1為C1~C3烷氧基時，所述的C1~C3烷氧基為甲氧基；和/或，當R3為“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”時，所述的“被一個C1~C3烷基取代的含1個N原子，以及，0個或1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜環烷基”為
    Figure 110119404-A0305-02-0078-72
    和/或，當R2為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1個選自N、O和S的 雜原子的5~6元的雜芳基”為呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
  6. 如請求項5所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，當R3為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”為
    Figure 110119404-A0305-02-0079-73
    或
    Figure 110119404-A0305-02-0079-74
    和/或，當R2為“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”時，所述的“含1個選自N、O和S的雜原子的5~6元的雜芳基”為
    Figure 110119404-A0305-02-0079-76
    或
    Figure 110119404-A0305-02-0079-77
  7. 如請求項6所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，R1為
    Figure 110119404-A0305-02-0079-78
    Figure 110119404-A0305-02-0079-80
     和/或，R2為
    Figure 110119404-A0305-02-0079-82
    Figure 110119404-A0305-02-0079-83
  8. 如請求項1所述的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的 鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物，其中，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的結構如下任一所示：
    Figure 110119404-A0305-02-0080-86
    Figure 110119404-A0305-02-0081-87
    Figure 110119404-A0305-02-0082-88
     和/或，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的藥學上可接受的鹽的結構如下任一所示：
    Figure 110119404-A0305-02-0082-92
    Figure 110119404-A0305-02-0083-93
     和/或，所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物的藥學上可接受的鹽的水合物結構如下所示：
    Figure 110119404-A0305-02-0083-94
  9. 一種如請求項1至8中任一項所述的吡啶嗎啉類化合物的製備方法，包括下述步驟：式6化合物和物質Y發生下式的醯胺化反應，得到式I化合物；所述的物質Y為式A化合物或式B化合物；
    Figure 110119404-A0305-02-0083-95
     。
  10. 一種藥物組合物，其包括物質X和藥用輔料；所述的物質X為如請求項1至8中任一項所述的如式I所示的吡啶嗎啉 類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物。
  11. 一種物質X在製備用於治療精神***症的藥物或拮抗劑中的應用，所述的物質X為如請求項1至8中任一項所述的如式I所示的吡啶嗎啉類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽的水合物；和/或，所述拮抗劑選自D2拮抗劑、D3拮抗劑和5-HT2A拮抗劑中的一種或多種。
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