CN101720325A - 用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮 - Google Patents

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CN101720325A CN200880020610A CN200880020610A CN101720325A CN 101720325 A CN101720325 A CN 101720325A CN 200880020610 A CN200880020610 A CN 200880020610A CN 200880020610 A CN200880020610 A CN 200880020610A CN 101720325 A CN101720325 A CN 101720325A
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Abstract

本发明提供了作为抗菌剂的某些如下式I的邻-氟苯基噁唑烷酮：

Description

用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮
相关申请的交叉引用
本申请主张于2007年8月6日提交的美国临时专利申请60/963,811的优先权，该申请全文通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了噁唑烷酮的新型邻-氟苯基衍生物、其药物组合物、它们的使用方法、以及制备它们的方法。这些化合物对病原性细菌种类具有有效的活性。
背景技术
由于抗生素耐药性的增加，在细菌感染的治疗中迫切需要具有新作用模式的新类型抗菌化合物。抗菌剂应当对某些人和牲畜病原体(包括革兰氏阳性需氧细菌如多重耐药性葡萄球菌和链球菌，选定的厌氧菌如类菌体和梭菌属，以及耐酸微生物如结核分支杆菌和鸟结核分枝杆菌)具有有用的活性水平。
同样重要的是，这些抗菌剂应提供充分的安全性，具有最小的阻止或限制治疗的毒性和不良作用。
在较新的抗菌剂中，噁唑烷酮化合物是最新合成的针对若干病原性微生物的一类抗菌活性剂。迄今，该类别中的单个抗菌剂利奈唑胺(ZyvoxR)已被批准用于治疗选定的革兰氏阳性感染。尽管以该药物为代表的噁唑烷酮可用于治疗微生物感染，它们的应用由于严重的副作用而受到了限制。在这些副作用中，单胺氧化酶抑制和骨髓抑制或骨髓毒性是限制利奈唑胺应用的最关键因素，这在ZyvoxR的药物处方信息的警示中得到了反映。后一类型的噁唑烷酮毒性表现在骨髓抑制中(也称为造血毒性或骨髓抑制)，其报道可见于例如，Monson等人，Clinical Infectious Diseases，2002，第35卷，第e29-31页。ZyvoxR的多种副作用(包括贫血、白血球减少、全血细胞减少以及血小板减少)已被归因于该现象。
前述公开物均未预期本发明的化合物、它们有益的安全特征、它们的联合疗法或它们的新型组合物。
发明概述
本发明提供了具有有用的抗菌活性的新型药物化合物邻-氟苯基噁唑烷酮。术语邻-氟苯基指在相应苯基噁唑烷酮的2位必须存在F取代基，即，在与噁唑烷酮环氮相邻的苯基基团位点存在F。本发明化合物的活性包括针对革兰氏阳性微生物(例如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌)的抗菌活性。在本发明的范围内，独特构建的结合了选定的不饱和杂环(位于苯基基团的对位或4位)的邻-氟苯基噁唑烷酮提供了具有有益的活性和安全特性的治疗上有用的化合物。
令人惊奇的是，本发明的化合物可以将高抗菌活性和降低的单胺氧化酶抑制相结合。此外，本发明的邻-氟苯基噁唑烷酮可以提供有利地减少的骨髓抑制。本发明提供的化合物可作为抗菌剂用于治疗感染，包括，但不限于，皮肤感染、软组织感染、菌血症、呼吸道感染、尿道感染、骨感染和眼部感染。
本发明提供了如下式I的化合物：
Figure G2008800206100D00031
或其药学可接受的盐或前药，其中：
R1是CH2NHC(＝O)R6、CONHR6、CHR6OH、CH2NHC(＝S)R6、CH2NHC(＝NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、Het2、CN；且其中R6是H、NH2、NHC1-4烷基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4杂烷基、Het1、Het2、(CH2)mC(＝O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、(CH2)pC3-6环烷基、(CH2)mC(＝O)-芳基或(CH2)mC(＝O)-Het1；且
R2为H或F；且
R3和R4独立地为H、F、Cl、CN或OH；且
R5为CONHR6、C3-6环烷基、芳基、联芳基、Het1、Het2、4至7-元杂环基团；且其中
m为0、1或2；
前提是排除以下实施方式，其中R1为CH2NHC(＝O)R6，其中R6为C1-6烷基、OC1-4烷基或NHC1-6烷基；且R2为H；且R3和R4均为F；且R5为
Figure G2008800206100D00032
其中X为CH或N；且Y为O或S(O)n；或X为N且Y为HOCH2(C＝O)N；且n为0、1或2。
上述每一种情况下的烷基、烯基或环烷基独立地、任选地被一个、两个或三个选自卤素、芳基、Het1和Het2的取代基所取代。Het1在每种情况下独立地为C-连接的5或6元杂环，在该环中具有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。Het2在每种情况下独立地为N-连接的5或6元杂环，在该环中具有1至4个氮并任选地具有一个氧或硫。
在某些方面，式I的化合物中的R2为H。
在某些方面，式I的化合物中的R3和R4独立地选自H和F。
在某些方面，式I的化合物中的R2为H，R3和R4独立地选自H和F。
在某些方面，式I的化合物中的R2为H，R3和R4均为F。
在某些方面，式I的化合物中的R1为CH2NHC(＝O)R6，其中R6为H、C1-3烷基或OC1-3烷基。在某些方面，式I的化合物中的R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基，其中R7为H、C1-3烷基、卤素或CN。
在某些方面，式I的化合物中的R1为(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基，其中R7为H、C1-3烷基、卤素或CN。
在某些方面，式I的化合物中的R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基，其中R7为H、C1-3烷基、卤素或CN。
在另一方面，式I的化合物选自式II
Figure G2008800206100D00041
在另一方面，式I的化合物选自式III
其中X和Y独立地为CH、CF或N；且
Z为Het1、Het2、4至7-元杂环基团、CN、CONH2、CONHC1-6烷基、NH-C(＝O)H、NH-C(＝O)C1-6烷基、NH-SO2C1-6烷基、NH-C(＝O)OC1-6烷基或NHC(＝O)NHC1-6烷基。
在式III化合物的某些方面，X为CH，Y为N，且Z为1-C1-3烷基-四唑-5-基、2-C1-3烷基-四唑-5-基或四唑-1-基。
在某些方面，式III化合物中的X和Y独立地为CH、CF或N或CH；Z为CH2NHCH2Het1或CH2NHCH2Het2；且R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基。
在另一方面，式I的化合物选自式IV
Figure G2008800206100D00051
在某些方面，式IV的化合物经选择使得R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基。
在另一方面，式I的化合物选自式V
Figure G2008800206100D00052
其中R8为H、卤素、CN或COR6；o为1或2；且
伴有虚线的线可以是单键或双键。
在另一方面，式I的化合物选自式VI
Figure G2008800206100D00061
其中A为N或CH2、CHF或CHMe；且
B为N、C或CH；C为Het1；且
伴有虚线的线可以是单键或双键。
在另一方面，式I的化合物选自式VII
Figure G2008800206100D00062
其中X和Y独立地为CH、CF或N；Z为H、Me、CN或F；且
W为NH、N-C1-6烷基、N-C3-6环烷基、N-C(＝O)H、N-C(＝O)C1-6烷基、N-Ar、N-Het1、N-Het2、N-CN、N-SO2C1-6烷基、N-C(＝O)OC1-6烷基、N-C(＝O)NHC1-6烷基、O或S(O)q；且其中q为0、1或2。
在另一方面，式I的化合物选自式VIII
Figure G2008800206100D00063
其中W为NH、N-C1-6烷基、N-C3-6环烷基、N-C(＝O)H、N-C(＝O)C1-6烷基、N-Ar、N-Het1、N-Het2、N-CN、N-SO2C1-6烷基、N-C(＝O)OC1-6烷基、N-C(＝O)NHC1-6烷基、O或S(O)q；其中q为0、1或2；且
其中伴有虚线的线可以是单键或双键。
在另一方面，式I的化合物选自式IX
其中X为F或OH；且
Y为O、OH或F；且其中伴有虚线的线可以是单键或双键。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I-IX任一个的化合物、或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了通过向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I-IX任一个的化合物、或其药学可接受的盐，治疗哺乳动物中微生物感染的方法。
在某些方面，该微生物感染是革兰氏阳性微生物感染。
式I-IX的化合物可以被口服、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内施用。
式I-IX的化合物可以约1至约75mg/kg体重/天的量每天一次进行施用。
在某些方面，本发明提供了用于治疗的式I-IX任一个的化合物。
在某些方面，本发明提供了用于在有此需要的哺乳动物中治疗微生物感染的式I-IX任一个的化合物。
在某些方面，本发明提供了式I-IX任一个的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在某些方面，本发明提供了式I-IX任一个的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗细菌感染的药物中的用途。在另一方面，式I-IX任一个的化合物可与其它生物活性剂(例如抗感染剂或抗炎剂)联用。例如，为了实现最佳治疗效果(如广谱作用)，对革兰氏阳性病原体具有活性的式I-IX的化合物可与对革兰氏阴性细菌具有活性的抗菌剂(例如，喹诺酮、β-内酰胺、氨基糖苷、粘菌素、大环内酯类药剂等)、针对病原性真菌或酵母的活性剂(例如，烯丙胺、特比萘芬、唑类等)联用，或与抗病毒剂(例如进入阻断剂、病毒蛋白酶或DNA抑制剂、抗逆转录病毒剂等)联用。
在另一方面，本发明提供了在体外或体内具有降低的单胺氧化酶抑制属性的式I-IX的抗菌化合物。
在其它方面，本发明提供了相对于抗菌噁唑烷酮疗法标准(例如利奈唑胺)具有降低的单胺氧化酶抑制属性的式I-IX的化合物。
在其它方面，本发明提供了和缺乏必须的邻-氟苯基噁唑烷酮取代的相应类似物相比，具有降低的单胺氧化酶抑制属性的式I-IX的化合物。所述相应类似物可以是，例如，以邻位氢代替邻位F取代基为特征的所述类似物。
在另一方面，本发明提供了在体外或体内具有降低的造血(即，骨髓抑制或骨髓)毒性的抗菌化合物。
在其它方面，此处提供了相对于抗菌噁唑烷酮疗法标准(例如利奈唑胺)具有降低的骨髓抑制的式I-IX的化合物。
在其它方面，本发明提供了和缺乏邻-氟苯基噁唑烷酮取代的相应类似物(例如，以邻位氢代替邻位F取代基为特征的)相比，具有降低的骨髓抑制的式I-IX的化合物。
在其它方面，本发明提供了用于制备式I-IX的化合物的新型中间体和方法。
发明详述
除非另行说明，在本说明书和权利要求书中所用的以下术语具有下文所给的定义：
各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示，即，前缀Ci-j表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如，C1-7烷基指具有一至七个(包含1和7)碳原子的烷基。
基团R#与R#相同：R1与R1相同，等等。
术语“烷基”、“烯基”等指直链和带支链基团，但提及具体基团如“丙基”时仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”将特别指明。烷基、烯基等基团可任选地被一个、两个或三个选自卤素、芳基、Het1或Het2的取代基取代。代表性的例子包括但不限于，二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het1、-CH2-苯基等。
术语“环烷基”表示三至六个碳原子的环状饱和单价烃基团，例如环丙基、环己基等等。环烷基可任选地被一个、两个或三个选自卤素、芳基、Het1或Het2的取代基取代。
术语“杂烷基”表示具有包含杂原子的取代基的如上定义的烷基或环烷基基团，所述杂原子选自N、O或S(O)n(其中n为0至2的整数)，包括羟基(OH)、C1-4烷氧基、氨基、硫基(-SH)等。代表性的取代基包括-NRaRb、-ORa或-S(O)nRc，其中Ra为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环基、或-COR(其中R为C1-4烷基)；Rb为氢、C1-4烷基、-SO2R(其中R为C1-4烷基或C1-4羟烷基)、-SO2NRR′(其中R和R′彼此独立地为氢或C1-4烷基)、-CONR′R″(其中R′和R″彼此独立地为氢或C1-4烷基)；n为0至2的整数；且Rc为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选地被取代的芳基、或NRaRb(其中Ra和Rb如上文定义)。代表性的例子包括但不限于2-甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、2-羟乙基(-CH2CH2OH)、羟甲基(-CH2OH)、2-氨基乙基(-CH2CH2NH2)、2-二甲基氨基乙基(-CH2CH2NHCH3)、苯甲氧基甲基、噻吩-2-基硫代甲基等等。
术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”指苯基、联苯基或萘基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-S(O)nC1-4烷基(其中n为0、1或2)、-C1-4烷基NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-ORd(其中Rd为氢或-C1-4烷基)。同样地，术语苯基指如上任选地被取代的苯基基团。
术语“杂环”指在环中具有3至10个碳原子和1至4个杂原子(选自氧、氮和S(O)n，其中n如上文定义)的芳香环或者饱和或不饱和的非芳香环。该杂环可任选地被卤素、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-S(O)nC1-4烷基(其中n为0、1或2)、-C1-4烷基NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-ORd(其中Rd为氢或-C1-4烷基)取代。
杂环的例子包括但不限于，吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噁唑烷酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻重氮四唑、四氢噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、1，3-苯并噁嗪、1，4-噁嗪-3-酮、1，3-苯并噁嗪-4-酮、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、吖庚因、全氢化吖庚因、全氢化吖庚因-2-酮、全氢化-1，4-氧氮杂卓、全氢化-1，4-氧氮杂卓-2-酮、全氢化-1，4-氧氮杂卓-3-酮、全氢化-1，3-氧氮杂卓-2-酮等等。杂环包括未取代的和取代的环。
具体而言，Het1(与het1、Het1或het1相同)指C-连接的五(5)或六(6)元杂环，包括双环。“Het1”的代表性例子包括但不限于，吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3，-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-***-3-基、1，2，4-***-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4，-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻***、1，2，4-二噻唑酮或3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基。
Het2(与het2、Het2或het2相同)指具有1至4个氮原子、任选地具有一个氧或硫原子的N-连接的五(5)或六(6)元杂环，包括双环。“Het2”的代表性例子包括但不限于，吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，3，4-四唑基、异噁唑烷酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基、2-烷基吡咯[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基、以及5H-吡咯[3，4-b]吡啶-6(7H)-基。
“任选的”或“任选地”表示随后所述事件或状况可以但不必须发生，且该描述包括了发生和不发生该事件或状况的情形。例如，“以烷基基团任选地单或双取代的芳基基团”表示该烷基基团可以但不必须存在，且该描述包括了该芳基基团被烷基基团单或双取代的情形以及该芳基基团未被该烷基基团取代的情形。
具有相同分子式但它们的原子的键合性质或顺序不同或者它们的原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不成镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此成不可重叠镜像的则称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如它与四个不同基团键合时，可能产生一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型进行表征，并可由Cahn和Prelog的R-和S-排序原则进行描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式命名为右旋的或左旋的(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可制备成单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另行指明，在本说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名意在同时包括其单独的对映异构体和混合物(外消旋或其它形式)。测定立体化学以及分离立体异构体的方法已为本领域公知(参见“Advanced Organic Chemistry”第4章，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992中的讨论)。
式I的化合物的氢(H)或碳(C)取代包括以相应原子的任意同位素取代。因此，根据需要(例如，为了特定的治疗或诊断疗法，或者代谢研究应用)，氢(H)取代包括1H、2H(氘)或3H(氚)同位素取代。任选地，本发明的化合物可结合本领域已知的放射活性同位素或放射性同位素，例如3H、15O、12C或13N同位素，以提供相应的放射性标记的式I的化合物。
“药学可接受的载体”表示可用于制备药物组合物的载体，该载体通常是安全的、无毒的、且不是生物学上或其它方面不理想的，其包括可供兽药用和可供人药用的载体。在本说明书和权利要求书中所用的“药学可接受的载体”同时一种和多于一种的该类载体。
化合物的“药学可接受的盐”表示药学可接受的且具有亲代化合物的所需药理活性的盐。这些盐包括：
(1)可与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者
(2)当亲代化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子)置换或者与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等)配位时形成的盐。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，或
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重等而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如，化合物的量可介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
“离去基团”具有在合成有机化学中与之相关联的常用含义，即，能够被亲核基团置换的原子或基团，包括卤素、C1-4烷基磺酰氧基、酯、或氨基，如氯、溴、碘、甲磺酰氧、甲苯磺酰氧、三氟磺酰氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟基-氨基等等。
“前药”指在施用至哺乳动物个体后在体内释放本发明化合物的活性亲代药物的任意化合物。各种前药已被描述，例如，可见于如下公开物：Alexander等人，J.Med.Chem.1988，第318页；Alexander等人，J.Med.Chem.，1991，第78页；Murdock等人，J.Med.Chem.，1993，第2098页；Davidsen等人，J.Med.Chem.，1994，第4423页；Robinson等人，J.Med.Chem.，1996，第10页；Keyes等人，J.Med.Chem.，1996，第508页；Krise等人，J.Med.Chem.，1999，第3094页；Rahmathullah等人，J.Med.Chem.，1999，第3994页；Zhu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，第1121页；Sun等人，J.Med.Chem.，2001，第2671页；Ochwada等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，第191页；Sohma等人，Med.Chem.，2003，第4124页；Ettmayer等人，J.Med.Chem.，2004，第2393页；Stella等人，Adv.Drug Delivery Rev.，2007，第677页，Josyula等人，国际专利公布号WO 2005/028473；Rhee等人，国际专利公布号WO 2005/058886以及EP 1,683,803。参照这些公开物和其中所引用的参考文献的方法，可类似地制备本发明的化合物的相应前药。因此，式I的化合物的前药可通过如下方式制备：修饰本发明化合物中存在的官能团，以使该种修饰能在体内被裂解，从而释放该亲代化合物。所述前药可用于，例如，提高水溶性，提高口服、透皮或眼部生物利用度，实现该药物部分的受控(例如，延长)释放，提高耐受性等。前药包含本发明的化合物，其中该化合物中的羟基、巯基、酰胺基或氨基基团与任意基团键合，所述任意基团可在体内被裂解从而分别形成游离羟基、酰胺基、氨基或巯基基团。前药的例子包括但不限于本发明化合物的羟基或胺衍生官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯或膦酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)、N-磷酰胺。前药衍生物可作为以下形式被使用：中性前药形式(例如，酸或胺)、或其相应的盐形式[例如，磷酸前药的钠盐，或携带胺基团前药的胺盐(例如，盐酸盐、柠檬酸盐等)]、或者当同时带正电荷和负电荷/存在可电离官能团时为两性离子形式。前药基团可被结合在式I的不同位点。
本发明的多种优选前药结构显示如下。
Figure G2008800206100D00161
本发明的其它多种优选前药结构显示如下：
术语“哺乳动物”指所有的哺乳动物，包括人、牲畜和陪伴动物。
本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名***进行命名。可使用本领域普通技术人员公知的缩写(例如，“Ph”为苯基，“Me”为甲基，“Et”为乙基，“h”为小时，而“r.t.”为室温)。
说明性方面
在本发明的最宽泛的定义中，优选式I的化合物中的某些化合物。以下列举的基团、取代基和范围的具体和优选的值仅供说明；它们不排除对该基团和取代基的其它定义的值或定义范围内的其它值。
在本发明的一些优选化合物中，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，及它们的异构体形式。
在本发明的一些优选化合物中，C2-4烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基，及它们的异构体形式(包括顺式和反式异构体)。
在本发明的一些优选化合物中，C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基，及它们的异构体形式。
在本发明的一些优选化合物中，C1-4杂烷基可以是羟甲基、羟乙基和2-甲氧基乙基。
在本发明的一些优选化合物中，卤素可以是氟(F)或氯(Cl)。
在本发明的一些优选化合物中，R1可以是CH2C(＝O)C1-4烷基或CH2C(＝O)OC1-4烷基。
在本发明的一些优选化合物中，R1可以是(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基，其中R7为H、C1-3烷基、卤素或CN。
在一些优选方面，R1基团选自CH2OH、CH(OH)CH＝CH2或CH(OH)C≡CH。
在一些优选方面，R1基团选自CONH2或CONHMe。
在一些优选方面，R1基团选自CH2NHC(＝O)Me、CH2NHC(＝O)Et或CH2NHC(＝O)OMe。
在一些优选方面，R1基团选自CH2(1，2，3-***-1-基)或CH2(4-甲基-1，2，3-***-1-基)。
在一些优选方面，R1基团选自CH2NH(异噁唑-3-基)、CH2O(异噁唑-3-基)、CH2NH(吡啶-2-基)或CH2O(吡啶-2-基)、CH2NH(吡啶-3-基)或CH2O(吡啶-3-基)。
在一些优选方面，R2、R3和R4基团独立地选自H或F。
在一些优选方面，R2为H，而基团R6为F。
在一些优选方面，R2、R3和R4独立地为H或F。
在一些优选方面，R4和R5之一为H，而另一个为F。
在一些优选方面，Het1可以是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、1，2，3-***-1-基、1，2，5-噻二唑-3-基和异噁唑啉-3-基基团。
在一些优选方面，Het2可以是吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，3，4-四唑基和异噁唑啉-3-基基团。
本领域技术人员还可理解，本发明的化合物可具有额外的手性中心，并可作为光学活性和外消旋形式被分离。本发明包括了本发明化合物的任意外消旋、光学活性、互变异构或立体异构形式，或其混合物。
一组优选的本发明的化合物显示为：
Figure G2008800206100D00181
另外一组优选的本发明的化合物显示为：
另一组优选的本发明的化合物显示为：
Figure G2008800206100D00192
另外一组优选的本发明的化合物显示为：
另一组优选的本发明的化合物显示为：
Figure G2008800206100D00211
另外一组优选的本发明化合物显示为：
另一组优选的本发明的化合物显示为：
Figure G2008800206100D00213
另一组优选的本发明的化合物显示如下：
Figure G2008800206100D00221
另一组优选的本发明化合物显示如下：
Figure G2008800206100D00222
另一组优选的本发明化合物显示如下：
Figure G2008800206100D00223
另一组优选的本发明化合物显示如下：
Figure G2008800206100D00231
一般合成方法
本发明的化合物可根据以下讨论的一个或多个方案进行制备。本发明的邻-氟苯基噁唑烷酮的合成可总体参照杂环合成领域已知的某些去(des)-邻-氟苯基杂环衍生物(即，没有邻位F基团)的方法进行合成。为了在本发明的化合物中实现必需的邻-氟苯基取代模式，在去-邻-氟苯基杂环化合物的制备中通常描述的芳香族试剂可被有意地替换为包含至少一个合适定位的邻位F取代基的特定试剂。
本发明化合物的一种一般方法显示于一般方案1。方案1中每个具体步骤在一般合成和杂环领域具有类似步骤。例如，在Org.Proc.Res.&Development，2003，第533页中已经更广泛地描述了与步骤(c)中所用试剂类似的多种噁唑烷酮-形成试剂。这些方法的变化可包括非关键操作以去除任选的其它保护基团(如果不同于方案1中所示的叔丁氧基羰基(Boc)基团的话)。例如，如国际专利公布号WO 2007/116284中更一般性地描述，前者可被亚胺保护替换。
Figure G2008800206100D00241
方案1.邻-氟苯基噁唑烷酮衍生物的一般合成
a)还原剂：例如H2、Pd/C、Fe/NH4Cl或SnCl2等；b)氨基甲酸酯-形成试剂：例如AlkOC(＝O)Cl、AlkOCOC6F5或类似物；碱：NaOH、NaH、Py、三乙胺(TEA)或类似物；c)噁唑烷酮-形成试剂：例如(S)-叔-丁基3-氯-2-羟丙基氨基甲酸酯或(S)-叔-丁基环氧乙烷-2-基甲基氨基甲酸酯；碱：LiOBu-t、KOBu-t、NaH或类似物；d)芳基化或杂芳基化试剂：例如Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk’)2、Het1-B(OH)2、Het1-B(OAlk’)2、Het2-B(OH)2或Het2-B(OAlk’)2选自硼酸、硼酸酯(例如(吡啶甲酸)硼酯)或类似物、Pd催化剂(例如PdCl2(dppf)DCM、Pd(PPh3)4或类似物)；e)酸(例如含于有机溶剂例如THF或二噁烷的TFA或HCl溶液)，碱(例如，NaHCO3、TEA或类似物)；f)酰化剂：例如R6C(＝O)Cl、R6C(＝)OC6F5或R6COOH/HATU；碱：K2CO3、TEA或类似物；g)***-形成试剂：例如TsNHN＝C(CHCl2)Alk；碱：例如、K2CO3、TEA或类似物。
与方案1的步骤(d)类似，各种杂环衍生物已通过4-卤代-苯基杂环衍生物的金属-介导转化制备得到，如国际专利公布号WO 1999/064417、2005/012271和WO 2005/058886中更一般性描述的。同样地，步骤(d)的硼-偶联化学可被其它金属-介导的偶联所任选地代替，例如与WO 2005/012271中更一般描述类似的锡-偶联化学。
本发明化合物的其它一般途径描述于方案2。步骤(c)的Mitsunobu烷化化学法可参见在例如国际专利公布号WO 1999/064416中更一般描述的类似杂环化学法。与本方案的步骤(e)类似的***-形成化学法已在例如，Heterocycles，1998，第895页和Org.Lett.，2008，第497页中一般性描述。
Figure G2008800206100D00251
方案2.邻-氟苯基噁唑烷酮衍生物的一般合成
a)噁唑烷酮-形成试剂：(R)-缩水甘油基-丁酸酯、(R)-缩水甘油或类似物；碱：BuLi、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、LiOBu-t、KOBu-t、NaH或类似物；b)芳基化或杂芳基化试剂：例如Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk’)2、Het1-B(OH)2、Het1-B(OAlk’)2、Het2-B(OH)2或Het2-B(OAlk’)2选自硼酸、硼酸酯(例如(吡啶甲酸)硼酯)或类似物、Pd催化剂(例如PdCl2(dppf)DCM、Pd(PPh3)4或类似物)；c)Het1OH或Het2OH、Mitsunobu试剂：例如、三苯基膦、DIAD、碱；d)RSO2Cl、碱；e)叠氮-形成试剂：NaN3、LiN3或类似物；f)***-形成试剂：例如R-C≡C-H、降冰片二烯或类似物。
本发明化合物的另一个一般途径的特征为下文方案3中所示的3-异噁唑基胺基团。加入类似的异噁唑基基团的一些合成方法已在，例如，国际专利公布号WO 2000/021960中更一般性地描述。
方案3.3-异噁唑基胺噁唑烷酮衍生物的一般合成
a)3-(N-Boc-氨基)-5-R-异噁唑呤；碱：例如NaH、LiOBu-t、KOBu-t、四甲基胍或类似物；c)酸：在有机溶剂例如THF或二噁烷中的TFA或HCl溶液)；碱：NaHCO3、TEA或类似物。
任选地，R5取代基可在噁唑烷酮形成前加入必需的苯基试剂。因此，合成二氢吡啶酮基团衍生物的各种方法已经一般性描述于，例如，公开物Tetrahedron Lett.，1973，第5095页；Tetrahedron Lett.，1991，第3643页；Tetrahedron Lett.，1995，第3985页；Tetrahedron Lett.，1995，第9449页；Heterocycles，1997，第57页，Tetrahedron Lett.，1997，第7565页。
一旦所需的基团R5被加入，该合成可通过方案1-3或其非关键变化形式中任意一个的一般方法完成，区别在于不需要偶联步骤将Hal基团替换为R5基团(即，在方案1的中间体1中为R5而非Hal)。例如，如果该R5基团为二氢吡啶酮基团，则可获得结构II的化合物。当该R5基团为6-元芳基或杂芳基基团，则可获得结构III的化合物。同样地，如果R5基团为2，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基基团，则可获得结构IV的化合物。
合成本发明的特定化合物的其它具体合成方案可通过下文实施例中描述的方法进行阐述。
实施例
以下实施例中描述了本发明的实施方式，其意在阐述而非限制本发明的范围。在所有实施例中使用合成领域普通技术人员熟知的常见缩写。除非另行指明，在CDCl3中记录1H NMR(δ，ppm)。提供了正离子化方法的质谱数据。除非另行指明，色谱表示硅胶色谱。TLC表示薄层色谱。除非另行指明，所有的试剂或者来自于商业来源，或者通过现有文献中描述的常规方法制备。
实施例1.具有如下结构的化合物
Figure G2008800206100D00271
实施例1的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00272
中间体17.将含有2，3，4，5-四氟硝基苯(1.17g，6.0mmol)的N-甲基哌啶酮(NMP；25mL)在搅拌下在约-10至-5℃下和氮气中逐滴加入到含有4-哌啶酮盐酸(0.84g，6.2mmol)和N，N-二异丙基-N-乙胺(DIEA；2.45mL，14.0mmol)的NMP(20mL)中。将混合物升温至室温，并搅拌过夜。将该混合物投入EtOAc(约100mL)，用2％柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(10×50mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并用己烷(4×20mL)洗涤该粗产物，并干燥。黄色晶体。1H NMR(400MHz)：7.74(m，1H)；3.73(t，J＝6.0Hz，4H)；2.66(t，J＝6.0Hz，4H).MS(m/z)：275[M+H]。
中间体18.在0℃下将三乙胺(TEA；5.6mL，43.87mmol)加入到含有中间体17(8.1g，29.56mmol)的THF(120mL)中，然后添加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf；10.7g，34.97mmol)。通过约40分钟将该混合物升温至室温，并再搅拌2小时。在旋转蒸发仪上去除溶剂。添加EtOAc(180mL)，并用10％NaHCO3水溶液(40mL)、盐水(60mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以得到成为红褐色油的产物。该产物不经纯化直接用于下一步骤。
中间体19.在0℃搅拌下将硝酸高铈铵(CAN，19.0g，34.65mmol)分批加入中间体18(12.4g，28.80mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中。将反应混合物升温至室温，并再搅拌4小时。真空去除大部分溶剂。加入水(约75mL)，并用EtOAc(2×100mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。去除溶剂，通过柱层析(含有梯度20％至30％EtOAc的石油醚)纯化残留物。所得产物为黄色固体。1H NMR(400MHz)：7.84(m，1H)；7.14(m，1H)；5.43(d，J＝8.2Hz，1H)；4.06(t，J＝7.2Hz，2H)；2.74(t，J＝7.2Hz，2H)。MS(m/z)：273[M+H]。
中间体20.将含有NH4Cl(0.33g，6.2mmol)的水(5mL)加入到中间体19(0.170g，0.62mmol)在EtOH(10mL)中的热溶液中。在搅拌下分批加入铁粉(0.173g，3.1mmol)，将混合物在约100-105℃下保持50分钟。过滤该溶液，并用EtOH(5×10mL)洗涤沉淀物。真空去除EtOH，在EtOAc(约50mL)和水(10mL)之间分配该残留物。用EtOAc(3×20mL)洗涤水层，用水(3×7mL)、盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂以得到成为黄色晶体的产物。1HNMR(400MHz)：7.03(m，1H)；6.36(m，1H)；5.19(d，J＝8.0Hz，1H)；4.12(d，J＝7.2Hz，2H)；3.80(t，J＝7.2Hz，2H)；2.66(t，J＝7.2Hz，2H).MS(m/z)：243[M+H]。
中间体21.将含有60％NaH的矿物油(1.4g，36.0mmol)在0℃搅拌下在Ar中分批加入到含有中间体20(2.9g，11.94mmol)的THF(20mL)中，并将该混合物在该温度下搅拌30分钟。在搅拌下逐滴加入氯甲酸苄酯(4.1g，24.03mmol)。将该反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用水(10mL)小心淬灭反应，真空去除THF。将残留物投入DCM(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并以MeOH(40mL)溶解该残留物。搅拌下加入NH3水溶液(25mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，并添加EtOAc(100mL)。用盐水洗涤该有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(梯度25％至100％DCM/石油醚)纯化残留物。白色固体。1H NMR(400MHz)：7.95(m，1H)；7.41(m，6H)；7.07(m，2H)；5.28(s，2H)；3.88(t，J＝7.6Hz，2H)；2.69(t，J＝7.6Hz，2H).MS(m/z)：377[M+H]。
实施例1的化合物.将含有1.06M六甲基二硅基氨基锂(LHMDS；3.0mL，3.18mmol)的THF在-78℃搅拌下逐滴加入到中间体21(1.0g，2.66mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中，将混合物在该温度下搅拌30分钟。逐滴添加(R)-缩水甘油基-丁酸酯(0.8mL，5.55mmol)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。用10％NH4Cl(15mL)水溶液淬灭反应，真空去除THF。用EtOAc(2×30mL)萃取残留物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂。添加MeOH(5mL)和20％Cs2CO3水溶液(5mL)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物投入EtOAc(50mL)中，用水(2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(2％甲醇/DCM)纯化粗产物。灰白色固体。1H NMR(400MHz)：7.44(m，1H)；7.10(d，J＝7.6Hz，1H)；5.33(d，J＝8.0Hz，1H)；4.84(m，1H)；4.19(m，1H)；4.08(m，2H)；3.92(t，J＝7.4Hz，2H)；3.81(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)；2.71(t，J＝7.4Hz，2H)；2.14(br，1H)。MS(m/z)：343[M+H]。
实施例2.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00301
实施例2的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00302
实施例2的化合物.将含有1M LiOBu-t(0.96mmol)的THF在-10℃下氮气中加入到含有中间体21(90mg，约0.24mmol)的DMF(0.18mL)和MeOH(0.029mL)中，然后添加N-[(2S)-2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺(139mg，0.72mmol；按照Org.Proc.Res.Develop.，2003，第533页所述进行制备)。将该混合物在约5小时中升温至室温，并搅拌过夜。用10％NH4Cl水溶液(约1mL)淬灭该混合物，并用EtOAc(约3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(洗脱剂：含有约2-3％MeOH的DCM)分离产物。灰白色晶体。1H NMR(300MHz)：7.36-7.27(m，1H)，7.27-7.05(m，1H)，5.95(br.t，1H)，5.31(d，J＝8.1Hz，1H)；4.86(m，1H)，4.18-3.87(m，1H)，3.94-3.87(m，4H)，3.71(m，1H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)。MS(m/z)：384[M+H]。
实施例3.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00311
实施例3的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00312
中间体22.在约0℃搅拌下将甲基磺酰氯(MsCl；79μL，1.00mmol)逐滴加入到含有实施例1的化合物(290mg，0.85mmol)和TEA(177μL，1.27mmol，1.50当量)的DCM(5mL)中。将混合物搅拌20分钟，并升温至室温。在水和DCM之间分配该反应混合物。用DCM(2×10mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以获得产物，该产物不经纯化用于下一步骤。
中间体23.将中间体22(567mg，1.35mmol)和NaN3(438mg，6.75mmol)在DMF(5mL)中的混合物在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(15mL)，并用DCM(3×30mL)萃取反应混合物。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以得到产物，为浅黄色固体。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例3的化合物.将中间体23(785mg，2.14mmol)和双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(2.2mL，21.4mmol)在1，4-二噁烷(22mL)中的混合物在100℃下N2中加热3小时。真空去除大部分挥发物，并通过柱层析(1％MeOH/DCM)纯化残留物。该分离的产物可从MeOH重结晶。白色固体。1H NMR(400MHz)：7.83(s，2H)，7.05(m，2H)，5.30(d，J＝8Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.83(d，J＝3.6Hz，2H)，4.33(m，1H)，4.06(m，1H)，3.91(t，J＝14.8Hz，2H)，2.69(t，J＝14.8Hz，2H)。MS(m/z)：394[M+H]。
实施例4.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00321
实施例4的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00322
中间体24.将中间体20(500mg，2.1mmol)、(S)-甲基环氧乙烷-2-基甲基氨基甲酸酯(270mg，2.1mmol)和LiOTf(970mg，6.2mmol)在MeCN(4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。真空去除溶剂，并添加水(5mL)。用EtOAc(8mL×3)萃取该混合物，并干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(28％乙酸乙酯/DCM)纯化残留物，以获得产物，为浅黄色固体。
实施例4的化合物.将N，N’-羰基二咪唑(CDI；0.16g，0.97mmol)加入中间体24(181mg，0.48mmol)的MeCN(2ml)溶液，并将混合物在80℃下Ar中搅拌过夜。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化残留物。所得产物为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.60(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.13(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(m，3H)，3.55(s，3H)，3.38(与DMSO重叠，2H)，2.48(与DMSO-d6重叠，2H)。MS(m/z)：400[M+H]。
实施例5.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00331
实施例5的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00332
中间体25.
方法A.将叔-丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(187mg，1.00mmol)的DMF(1mL)溶液在搅拌下逐滴添加至NaH(60％含于矿物油中，48mg，1.20mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将混合物在N2中35℃下搅拌15分钟。添加含有中间体22(357mg，0.85mmol)的DMF(1mL)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物投入EtOAc(30mL)，用10％NH4Cl水溶液2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(2％MeOH/DCM)纯化粗产物，以获得产物，为浅黄色固体。
方法B.将叔-丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(694mg，3.8mmol)的DMF(3mL)溶液在0℃搅拌下逐滴添加至含有ButOK(439mg，3.8mmol)的DMF(3mL)中。将混合物升温至室温，并搅拌30分钟。添加含有中间体22(1.34g，3.2mmol)的DMF(6mL)，并将混合物在35℃下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应，并参照上述方法A所述进行分离以获得产物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz)：8.28(s，1H)，7.44(m，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.44(m，1H)，4.20(m，2H)，3.94(m，3H)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H)，1.45(s，9H)。MS(m/z)：509[M+H]。
实施例5的化合物.
方法A.在0℃下向中间体25(310mg，0.61mmol)的1，2-二氯乙烷(DCE；2mL)溶液逐滴添加TFA(2.0mL)，并将溶液在0℃下搅拌30分钟。真空去除挥发物，并将残留物投入EtOAc(30mL)中。用饱和NaHCO3溶液(2×15mL)、盐水洗涤该溶液，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(3％MeOH/DCM)纯化粗产物。浅黄色固体。
方法B.在0℃下将含有4M HCl的THF(56mL)逐滴加入中间体25(3.0g，5.9mmol)。加入水(0.59mL)，将溶液在室温下搅拌2小时。真空去除大部分挥发物，将残留物投入水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)中，并将pH调节为约8。搅拌15分钟后，用EtOAc(3×60mL)萃取该混合物。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂。将残留物重新溶解于含有2％MeOH的DCM(3mL)，并通过短硅胶垫，用含有2％MeOH的DCM洗脱产物。浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(d，J＝1.6Hz，1H)；7.57(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(t，J＝5.8Hz，1H)，6.02(d，J＝1.6Hz，1H)，5.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.17(t，J＝8.6Hz，1H)，3.86(m，3H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(m，与DMSO-d6重叠，2H)。MS(m/z)：409[M+H]。
实施例6.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00351
实施例6的化合物的方案：
中间体26.将NaH(60％含于矿物油中，7mg，0.18mmol)在0℃搅拌下添加至含有叔-丁基5-甲基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(34mg，0.17mmol)的DMF(1mL)中。将该混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在35℃下搅拌30分钟。添加含有中间体22(60mg，0.14mmol)的DMF(1.00mL)，并将该混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物投入EtOAc(30mL)中，用10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(2％MeOH/DCM)纯化粗产物以获得产物，该产物可不经纯化用于下一步骤。
实施例6的化合物.除了用以上步骤的中间体26取代中间体25外，该合成步骤与实施例5的化合物所述步骤相同。通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化该粗产物。浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.57(m，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(t，J＝6.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.07(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.16(t，J＝8.8Hz，1H)，3.87(m，3H)，3.43(t，J＝5.6Hz，2H)。
实施例7.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00361
实施例7的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00362
中间体27.将含有1.06M六甲基二硅基氨基锂(LHMDS；0.45mL，0.48mmol)的THF在N2中-78℃搅拌下逐滴加入中间体21(151mg，0.40mmol)的THF(2mL)溶液中。约30分钟后，在搅拌下逐滴添加(S)-叔-丁基环氧乙烷-2-基甲基氨基甲酸酯(139mg，0.80mmol)的THF(1.5mL)溶液。将该混合物升温至室温并搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，并用EtOAc(3×10mL)萃取该溶液。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。通过制备型TLC(95％DCM/MeOH)分离产物，为黄色油，可直接用于下一步骤。
中间体28.在0℃下将TFA(0.2mL)加入到含有中间体27(102mg，0.23mmol)的DCE(2mL)中，将该溶液在该温度下保持约15分钟。用5％NaHCO3水溶液淬灭反应，并用DCM(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂以提供产物，为淡黄色固体。
实施例7的化合物.在0℃下向中间体28的DCM(2mL)溶液中添加TEA(139μL，1.0mmol)，然后添加丙酸酐(52μl，0.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加水(2mL)，并以DCM(3×5mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化该粗产物以提供产物，为白色固体。1HNMR(400MHz)：7.31(m，1H)；7.07(d，J＝7.6Hz，1H)；6.36(t，J＝12.4Hz，1H)；5.29(d，J＝8.0Hz，1H)；4.86(m，1H)；4.15(t，J＝17.6Hz，1H)；3.91(t，J＝14.8Hz，3H)；3.70(m，2H)；2.69(t，J＝15.2Hz，2H)；2.30(m，2H)；3.21(t，J＝14.8Hz，3H)。MS(m/z)：398[M+H]。
实施例8.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00371
实施例8的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00372
实施例8的化合物.将N′-(1，1-二氯丙烷-2-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(106mg，0.36mmol)在Ar中0℃搅拌下添加至中间体28(82mg，0.24mmol)和DIEA(200μL，1.2mmol)的MeOH(1mL)溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。真空去除溶剂，并将残留物投入DCM中。用水洗涤所得的混合物，并干燥(Na2SO4)。真空浓缩滤液，并通过制备型TLC(洗脱剂6.7％MeOH/DCM)纯化残留物。分离得到产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.88(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，5.18(m，1H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.78(d，J＝4.4Hz，2H)，4.26(t，J＝8.8Hz，1H)，3.87(m，3H)2.48(m，与DMSO-d6重叠，2H)；2.25(s，3H)。MS(m/z)：408[M+H]。
实施例9.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00381
实施例9的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00382
中间体29.将2，3，4-三氟硝基苯(5.5g，30.8mmol)在Ar中在约-5℃和搅拌下逐滴加入到含有4-哌啶酮盐酸化物(4.6g，33.9mmol)和DIEA(9.2g，71.2mmol)的NMP(50mL)中。将该混合物升温至室温，并搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却，并用冰水淬灭(约300mL)。滤出沉淀的黄色产物，用水洗涤，并真空干燥。该产物不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体30.在0℃下将TEA(5.3mL，40.7mmol)加入到含有中间体29(7.1g，27.7mmol)的THF(80mL)中，然后添加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(9.5g，32.5mmol)。通过约40分钟将该混合物升温至室温，并再搅拌2小时。在旋转蒸发仪上去除溶剂。添加EtOAc(120mL)，并用10％NaHCO3水溶液(25mL)、盐水(60mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以得到产物，为红褐色油。该产物不经纯化用于下一步骤。
中间体31.在0℃搅拌下将CAN(17.7g，32.3mmol)分批加入中间体30(11.1g，26.9mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中。将反应混合物升温至室温，并再搅拌4小时。真空去除大部分溶剂。加入水(约75mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。去除溶剂，并通过柱层析(含有梯度20％至30％EtOAc的石油醚)纯化残留物。所得产物为黄色固体(5.3g，78％)。该产物不经纯化用于下一步骤。
中间体32.将含有NH4Cl(4.5g，83.3mmol)的水(10mL)加入到中间体31(1.8g，7.1mmol)在EtOH(40mL)中的热溶液中。在搅拌下分批加入铁粉(5.0g，89.7mmol)，将混合物在约100-105℃下保持40分钟。通过Celite过滤该溶液，并用EtOAc洗涤沉淀物。真空去除EtOAc，并在EtOAc和水之间分配该残留物。用EtOAc(2×60mL)洗涤水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，所得的产物可不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体33.将含有60％NaH(0.33g，13.7mmol)的矿物油在0℃搅拌下在Ar中分批加入到含有中间体32(1.1g，4.9mmol)的THF(20mL)中，并将该混合物在该温度下搅拌30分钟。在搅拌下逐滴加入氯甲酸苄酯(1.25g，7.3mmol)。将该反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用水(10mL)小心淬灭反应，真空去除THF。将残留物投入DCM(80mL)中。用盐水(50mL)洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并用MeOH(20mL)溶解该残留物。搅拌下加入NH3水溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，并添加EtOAc(100mL)。用盐水洗涤该有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(梯度25％至100％DCM/石油醚)纯化残留物。所得产物为白色固体。
实施例9的化合物.将含有2.2M LiOBu-t的THF(0.36mL.0.79mmol)在0℃下在Ar中加入到含有中间体33(70mg，0.20mmol)的DMF(1.0mL)和MeOH(0.024mL，0.60mmol)中，然后添加N-[(2S)-2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺(193.6mg，1.00mmol；按照Org.Proc.Res.Develop.，2003，第533页所述进行制备)。将该混合物在约5小时中升温至室温，并搅拌过夜。用10％NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(约2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(洗脱剂：含有5％MeOH的DCM)分离产物。白色晶体。1H NMR(400MHz)：7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.09(m，1H)，3.97(t，J＝12.8Hz，2H)，3.84(m，1H)，3.70(m，1H)，2.68(t，J＝12.8Hz，2H)。MS(m/z)：366[M+H]。
实施例10.如下结构的化合物：
实施例10的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00402
实施例10的化合物.将含有1.06M LHMDS(3.0mL，3.18mmol)的THF在-78℃搅拌下逐滴加入到中间体33(1.0g，2.79mmol)的THF(8.0mL)溶液中，将混合物在该温度下搅拌30分钟。逐滴添加(R)-缩水甘油基-丁酸酯(0.8mL，5.55mmol)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。用10％NH4Cl(15mL)水溶液淬灭反应，真空去除THF。用EtOAc(2×30mL)萃取残留物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂。添加MeOH(5mL)和20％Cs2CO3水溶液(5mL)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物投入EtOAc(50mL)中，用水(2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(2％甲醇/DCM)纯化粗产物。白色固体。1H NMR(400MHz)：7.40(m，1H)，7.26(dd，J＝1.6和8.0Hz，1H)，6.97(m，1H)，5.33(d，J＝7.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.09(m，1H)，4.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.99(m，2H)，3.82(m，1H)，2.70(m，2H)，2.15(br.s，1H)。MS(m/z)：325[M+H]。
实施例11.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00411
实施例11的化合物的方案：
中间体34.在约0℃搅拌下将甲基磺酰氯(MsCl；79μL，1.00mmol)逐滴加入到含有实施例10的化合物(200mg，0.62mmol)和TEA(220mg，2.1mmol)的DCM(5mL)中。将混合物搅拌20分钟，并升温至室温。在水和DCM之间分配该反应混合物。用DCM(2×10mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以获得产物，该产物可不经纯化用于下一步骤。
中间体35.将中间体34(120mg，0.31mmol)和NaN3(110mg，1.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(15mL)，并用DCM(3×30mL)萃取反应混合物。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以得到产物，为浅黄色固体。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例11的化合物.将中间体35(80mg，0.3mmol)和双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(240mg，2.5mmol)在1，4-二噁烷(7mL)中的混合物在100℃下N2中加热3小时。真空去除大部分挥发物，并通过柱层析(1％MeOH/DCM)纯化残留物。白色固体。1H NMR(400MHz)：7.83(d，J＝9.2Hz 2H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.89-7.00(m，1H)，5.31(d，J＝8.0Hz 1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.84(d，J＝3.6Hz，2H)，4.26(t，J＝18.4Hz，1H)，3.98(m，3H)，2.68(t，J＝14.8Hz，2H)。MS(m/z)：376[M+H]。
实施例12.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00421
实施例12的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00431
中间体36.将含有1.06M LHMDS(4.6mL，4.90mmol)的THF在N2中在-40℃搅拌下逐滴加入中间体33(700mg，1.96mmol)的THF(5mL)溶液中。在约30分钟后，在搅拌下加入(S)-叔-丁基环氧乙烷-2-基甲基氨基甲酸酯(407mg，2.35mmol)。将该混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水(约5mL)，并用EtOAc(3×8mL)萃取该溶液。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。通过制备型TLC(20％EtOAc/DCM)分离得到产物，为白色固体。该产物可直接用于下一步骤。
中间体37.在0℃下将TFA(1.0mL)加入到含有中间体36(200mg，0.47mmol)的DCE(4mL)中，并将该溶液在室温下保持2小时。真空去除挥发物，并重复添加额外的DCE(约3次)。用5％NaHCO3水溶液淬灭所得的TFA盐，并用DCM(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂以获得产物，其为油。
实施例12的化合物.将N′-(1，1-二氯丙烷-2-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(120mg，0.93mmol)在Ar中0℃搅拌下添加至中间体37(100mg，0.31mmol)和DIEA(150mg，0.45mmol)的MeOH(4mL)溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。真空去除溶剂，并将残留物投入DCM中。用水洗涤所得的混合物，并干燥(Na2SO4)。真空浓缩滤液，并通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化残留物。分离得到产物，为白色固体。1H NMR(300MHz)：7.54(d，J＝0.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.1和7.8Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.91(m，1H)，5.31(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.74(d，J＝4.2Hz，2H)，4.25(m，1H)，3.99(m，3H)，2.69(m，2H)，2.40(d，J＝0，6Hz，3H)。MS(m/z)：390[M+H]。
实施例13.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00441
实施例13的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00442
实施例13的化合物.将五氟苯基碳酸甲酯(115mg，0.48mmol)在0℃搅拌下添加至含有中间体37(TFA盐；138mg，0.32mmol)和TEA(220μL，1.60mmol)的MeCN(2mL)中。将该混合物在该温度下搅拌15分钟，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(2×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(4.8％甲醇/DCM)纯化残留物，以得到产物，为白色固体。1H NMR(400MHz)：7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.86(m，1H)，4.12(t，J＝8.8Hz，1H)，3.99(t，J＝7.2Hz，2H)，3.90(dd，J＝15.2，6.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.63(m，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)。MS(m/z)：382[M+H]。
实施例14.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00451
实施例14的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00452
中间体38.将叔-丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(86mg，0.47mmol)的DMF(1mL)溶液在搅拌下逐滴添加至NaH(60％于矿物油中，19mg，0.47mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中。将混合物在N2中35℃下搅拌15分钟。添加含有中间体34(0.43mmol)的DMF(1.00mL)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物投入EtOAc(30mL)中，用10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(2％MeOH/DCM)纯化粗产物，以获得产物，为黄色固体。
实施例14的化合物.在0℃下向含有中间体38(84mg，0.17mmol)的DCM溶液中逐滴添加含有4M HCl的醚(3mL)，并将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。真空去除挥发物，并将残留物投入EtOAc(30mL)中。用饱和NaHCO3溶液(2×15mL)、盐水洗涤该溶液，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(5％甲醇/DCM)纯化粗产物。白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.10(s，1H)，7.33(t，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J＝8.1Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.58(br，1H)，4.15(t，J＝8.8Hz，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝7.6Hz，1H)，3.79(dd，J＝14.5，2.9Hz，1H)，3.67(dd，J＝14.4，6.4Hz，1H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)。MS(m/z)：391[M+H]。
实施例15.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00461
实施例15的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00462
实施例15的化合物.在0℃下将TFA(0.2mL)添加至含有中间体36(37mg，0.093mmol)的DCM(1mL)中。30分钟后，真空去除溶剂，并将残留物溶解于含有TEA(64μL，0.47mmol)的DCM(1mL)中。在0℃添加丙酸酐(24μL，0.19mmol)，并将混合物搅拌30分钟。用DCM(2×10mL)萃取该混合物，并用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过TLC(10％MeOH/DCM)纯化残留物，以获得产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.22(m，1H)，7.60(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，1H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(t，J＝7.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.53(m，与DMSO-d6重叠，2H)，2.12(q，4H)，0.99(t，J＝7.8Hz，3H)。MS(m/z)：380[M+H]。
实施例16.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00471
实施例16的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00472
实施例16的化合物.将二异丙基偶氮二羧酸酯DIAD(60uL，0.30mmol)在搅拌下加入PPh3(80mg，0.30mmol)和无水THF(2mL)中，将混合物搅拌5分钟。添加异噁唑-3-醇(26mg，0.30mmol)，5分钟后添加实施例10的化合物(97mg，0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。添加水(2mL)，并以DCM(3×5mL)萃取该混合物。用0.1N HCl(3mL)、盐水(3mL)洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(2.4％甲醇/DCM)纯化残留物，以获得产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(与CHCl3重叠，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，6.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.33(d，J＝3.8Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.63(dd，J＝11.2，3.6Hz 1H)，4.55(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝9.0Hz，1H)，4.03(m，3H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)。MS(m/z)：392[M+H]。
实施例17.如下结构的化合物：
实施例17的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00481
中间体39.将2，4，5-三氟硝基苯(10g，61.2mmol)在Ar中在约-5℃和搅拌下逐滴加入含有4-哌啶酮盐酸(8.3g，61.2mmol)和DIEA(18g，143.3mmol)的NMP(120mL)中。将该混合物升温至室温，并搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却，并用冰水淬灭(约400mL)。滤出沉淀的黄色产物，用水洗涤，并真空干燥。所得的黄色固体可不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体40.在0℃下将三乙胺(2.3g，18.2mmol)加入到含有中间体39(3.5g，15.3mmol)的THF(50mL)中，然后添加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(5.6g，22.7mmol)。通过约40分钟将该混合物升温至室温，并再搅拌2小时。在旋转蒸发仪上去除溶剂。添加EtOAc(100mL)，并用10％NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(60mL)洗涤该溶液，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以获得产物，为黑色的油。该产物不经纯化用于下一步骤。
中间体41.在0℃搅拌下将CAN(9.0g，16.4mmol)分批加入中间体40(5.9g，13.2mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液中。将反应混合物升温至室温，并再搅拌4小时。真空去除大部分溶剂。加入水，并用EtOAc(2×100mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。去除溶剂，并通过柱层析(含有梯度20％至30％EtOAc的石油醚)纯化残留物。所得产物为黄色固体。
中间体42.将含有NH4Cl(4.8g，89.7mmol)的水(20mL)加入到中间体41(2.1g，8.2mmol)在EtOH(60mL)中的热溶液中。在搅拌下分批加入铁粉(5.2g，92.8mmol)，将混合物在约100-105℃下保持40分钟。通过Celite过滤该溶液，并用EtOH(5×10mL)洗涤沉淀物。真空去除EtOH，在EtOAc(约50mL)和水(10mL)之间分配残留物。用EtOAc(2×60mL)洗涤水层，并用水(3×7mL)、盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂以得到产物，为黄色晶体。产量为1.5g(81％)。
中间体43.将2M LiOH水溶液(0.53mL，1.06mmol)冷却至约5℃，然后在0℃搅拌下将其加入到含有中间体42(138mg，0.53mmol)的THF(3mL)中，然后添加含有氯甲酸苄酯(0.093mL，0.64mmol)的THF(0.25mL)。搅拌该混合物，然后在约5小时中升温至室温。真空去除THF，并通过EtOAc(3×20mL)萃取该混合物。用10％柠檬酸水溶液(约7×20mL)、水(3×15mL)、盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，从醚中结晶该粗产物，并真空干燥。白色固体。
实施例17的化合物.将含有1M LiOBu-t(0.84mL，0.84mmol)的THF在-10℃下在氮气中加入到含有中间体43(72mg，0.21mmol)的DMF(0.12mL)和MeOH(0.026mL)中，然后添加N-[(2S)-2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺(122mg，0.63mmol；按照Org.Proc.Res.Develop.，2003，第533页所述进行制备)。将该混合物在约5小时中升温至室温，并搅拌过夜。用10％NH4Cl水溶液(1.5mL)淬灭该混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(含有5％MeOH的DCM)分离产物。灰白色晶体。1H NMR(300MHz)：7.44(m，1H)，7.23(dd，J＝2.1和7.8Hz，1H)，6.96(m，1H)，5.96(br.t，1H)，5.31(d，J＝7.8Hz，1H)；4.84(m，1H)，4.11(m，1H)，3.96(m，2H)，3.83(m，1H)，3.80-3.62(m，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.07(s，3H)。MS(m/z)：366[M+H]。
实施例18.如下结构的化合物：
实施例18的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00502
中间体44.将含有1.06M LHMDS(1.5mL，1.09mmol)的THF在-78℃搅拌下逐滴加入到中间体43(0.6g，1.68mmol)的THF溶液(8.0mL)中，并将混合物在该温度下搅拌30分钟。逐滴添加(R)-缩水甘油基-丁酸酯(0.4mL，2.28mmol)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。用10％NH4Cl(15mL)水溶液淬灭反应，真空去除THF。用EtOAc(2×30mL)萃取残留物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂。添加MeOH(5mL)和20％Cs2CO3水溶液(5mL)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物投入到EtOAc(50mL)中，用水(2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(2％甲醇/DCM)纯化粗产物。分离得到的产物为白色固体。
中间体45.在约0℃下将MsCl(350mg，2.1mmol)在搅拌下逐滴加入到含有中间体44(280mg，0.91mmol)和TEA(320mg，3.1mmol)的DCM(5mL)中。将混合物搅拌20分钟，并升温至室温。在水和DCM之间分配该反应混合物。用DCM(2×10mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以获得产物，该产物可不经纯化用于下一步骤。
中间体46.将中间体45(350mg，0.91mmol)和NaN3(296mg，4.56mmol)在DMF(6mL)中的混合物在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(15mL)，并用DCM(3×30mL)萃取反应混合物。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以获得产物，为浅黄色固体。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例18的化合物.将中间体46(220mg，0.6mmol)和双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(600mg，6.2mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物在100℃下在N2中加热10小时。真空去除大部分挥发物，并通过柱层析(1％MeOH/DCM)纯化该产物。白色固体。1H NMR(400MHz)：7.83(d，J＝9.2Hz，2H)，7.13(m，2H)，6.89(m，1H)，5.31(d，J＝7.8Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.83(d，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.94(t，J＝8.6Hz，2H)，2.68(t，J＝8.6Hz，2H)。MS(m/z)：376[M+H]。
实施例19.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00511
实施例19的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00521
实施例19的化合物.将2-氯丙烯腈(44μL，0.54mmol)在Ar中加入到含有中间体23(100mg，0.27mmol)的DMF(1mL)中。将反应混合物在95℃下搅拌2天。冷却至室温后，将混合物投入到水(5mL)中，用EtOAc(3×5mL)萃取，并干燥(Na2SO4)。通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化该产物。浅黄色固体。1H NMR(400MHz)：8.28(s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，5.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(m，1H)，4.94(dd，J＝14.4，3.2Hz，1H)，4.86(dd，J＝15.2，5.2Hz，1H)，4.35(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.92(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)。MS(m/z)：419[M+H]。
实施例20.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00522
实施例20的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00523
中间体47.将三丁基乙炔基氢化锡(260μL，0.90mmol)加入到含有中间体23的甲苯(6mL)中，并将该混合物在70℃下搅拌2天。真空去除溶剂，通过柱层析(2.4％甲醇/DCM)纯化残留物以得到产物。MS(m/z)：684[M+H]。
实施例20的化合物.将1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(SelectfluorTM；278mg，0.78mmol)加入到含有中间体47(447mg，0.65mmol)的MeCN(6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌3天，用盐水淬灭，并用DCM(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空浓缩。通过制备型TLC(2.4％甲醇/DCM)纯化该残留物以提供产物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz)：8.19(s，1H)，7.97(d，J＝10.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.43(ddd，J＝12.0，6.8，2.4Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，2H)，4.27(t，J＝8.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(td，J＝8.0，2.8Hz，2H)。MS(m/z)：412[M+H]。
实施例21.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00531
实施例21的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00532
中间体48.向4-溴-2，5-二氟苯胺(1.7g，8.2mmol)的无水THF(25mL)溶液中分批添加NaH(60％分散于矿物油，1.0g，25.1mmol)，然后将该混合物冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸苄酯(9.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。添加水(5mL)，并真空去除THF。添加甲醇(25mL)和浓氨水(约5mL)，然后将该溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩该溶液，并用EtOAc(3×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过柱层析(5％乙酸乙酯/石油醚)纯化产物。白色固体。
中间体49.在0℃下将(S)-叔-丁基3-氯-2-羟丙基氨基甲酸酯(122mg，0.58mmol；参照Org.Proc.Res.Develop.，2003，第533页所述进行制备)加入到含有中间体48(100mg，0.29mmol)的MeCN(0.5mL)中，然后添加t-BuOLi(2.2M含于THF，0.33mL，0.73mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，并在室温下过夜。添加水(5mL)，并以乙酸乙酯(3×15mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化产物。所得产物为浅黄色油。
中间体50.在Ar中将2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶(230mg，0.8mmol)和中间体49(320mg，0.78mmol)溶解于DMF(15mL)中。添加KOAc(230mg，2.4mmol)和PdCl2(dppf)DCM(58mg，0.078mmol)，将混合物脱气，然后在80℃下搅拌过夜。通过Celite过滤所得的溶液，并用50mL EtOAc洗涤。浓缩滤液，用10％NH4Cl、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化产物。白色固体。
中间体51.在0℃搅拌下将TFA(0.75mL)添加至含有中间体50(23mg，0.047mmol)的DCE(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并真空浓缩，以得到产物，该产物可直接用于下一步骤。
实施例21的化合物.将N′-(2，2-二氯亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(42mg，0.11mmol；参照Heterocycles，1998，第895页所述制备)在0℃搅拌下添加至含有中间体51(50mg，0.10mmol)和DIEA(55mg，0.17mmol)的MeOH(4mL)中。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。加入水(约5mL)，并用二氯乙烷(3×15ml)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩，并通过制备型TLC(5％DCM/甲醇)纯化残留物。所得产物为白色固体。1H NMR(400MHz)：8.89(s，1H)，8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29(m，2H)，5.18(m，1H)，4.86(d，J＝7.6Hz，2H)，4.58(s，3H)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09-4.12(m，1H)。MS(m/z)：440[M+H]。
实施例22.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00551
实施例22的化合物的方案：
中间体52.将含有Bu4NBr3(2.9g，6.0mmol)的DCM(10mL)在搅拌下逐滴添加至含有2，3-二氟苯胺(645mg，5.0mmol)的DCM(10mL)中。在室温下搅拌该反应，直至起始原料消失。然后真空去除溶剂，添加水，并用EtOAc(2×60mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，以获得产物，为无色的油。MS(m/z)：209[M+H]。
中间体53.将氯甲酸苄酯(1.1mL，7.5mmol)在约0℃搅拌下逐滴加入含有中间体52(1.0g，4.8mmol)的10％NaOH(15mL)水溶液和THF(30mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌约6小时。用10％NH4Cl溶液淬灭该反应，并用DCM(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过制备型TLC(10％乙酸乙酯/石油醚)纯化该残留物以得到产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.88(m，1H)；7.40(m，5H)；6.90(m，1H)；5.25(s，2H)。
中间体54.将含有1.06M六甲基二硅基氨基锂(LHMDS；1.2mL，1.3mmol)的THF在-78℃搅拌下逐滴加入到中间体53(350mg，1.0mmol)的THF(8.0mL)溶液中，将混合物在该温度下搅拌30分钟。逐滴添加(R)-缩水甘油基-丁酸酯(290mg，2.0mmol)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。用10％NH4Cl(15mL)水溶液淬灭反应，真空去除THF。用EtOAc(2×20mL)萃取残留物。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(10-20％甲醇/DCM)纯化粗产物，以得到产物，为白色固体。1H NMR(400MHz)：7.30(m，2H)，4.81(m，1H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.78(m，1H)。
实施例22的化合物.将5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶(2.44g，10mmol)溶解于30mL无水DMSO中。向该溶液中添加双-(戊酰)二硼(5.08g，20mmol)，然后添加KOAc(4.00g，40mmol)和PdCl2(dppf)DCM(0.75g，1mmol)。将反应混合物脱气，然后在80℃下搅拌过夜。所得溶液通过Celite过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤沉淀物。浓缩滤液，用10％NH4Cl、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，将残留物溶解于醚，并通过短硅胶垫过滤。浓缩滤液，并用甲醇洗涤形成的固体。获得由此分离的[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶基-5-基)(戊酰)硼，为白色固体[1H NMR(400MHz)：9.10(s，1H)；8.25(s，2H)；4.48(s，3H)；1.48(s，12H)]。将该化合物加入到含有中间体54(50mg，0.16mmol)的二噁烷(5mL)和水(1mL)中，然后添加PdCl2(dppf)DCM(18mg，0.024mmol)和K2CO3(88mg，0.64mmol)。将反应混合物脱气，然后在80℃下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，并以EtOAc(50mL)洗涤沉淀物。浓缩滤液，用10％NH4Cl、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化残留物，以获得产物，为白色固体。1H NMR(400MHz)：8.96(m，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz 1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.60(m，1H)，7.32(m，1H)，4.88(m，1H)，4.51(s，3H)，4.18(dd，J＝8.0Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.82(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)。MS(m/z)：389[M+H]。
实施例23.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00571
实施例23的化合物的方案：
中间体55.在约-10℃下将(S)-叔-丁基3-氯-2-羟丙基氨基甲酸酯(120mg，0.57mmol；参照Org.Proc.Res.Develop.，2003，第533页所述进行制备)加入到含有中间体53(150mg，0.44mmol)的DMF(0.5mL)中，然后添加t-BuOLi(2.2M，480μL，1.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，并在室温下过夜。添加饱和NH4Cl水溶液(约5mL)，并以EtOAc(3×15mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化产物。获得所需产物，为无色固体。MS(m/z)：429[M+Na]。
中间体56.通过针对实施例22的化合物所描述的偶联步骤制备该化合物，不同之处在于[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶基-5-基)(戊酰)硼(40mg，0.14mmol)与以上中间体55(57mg，0.14mmol)反应，而非与中间体54反应。白色固体。MS(m/z)：488[M+H]。
实施例23的化合物.在0℃下将TFA(0.4mL)加入含有中间体56(25mg，0.051mmol)的DCE(2mL)中，并将混合物在0℃下搅拌1小时。真空去除溶剂，并将残留物投入含有TEA(36μL)的MeCN(2mL)中。添加五氟苯基碳酸甲酯(19mg)，将该混合物室温搅拌30分钟。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％甲醇/DCM)纯化该残留物以获得产物，为白色固体(18mg，78％)。1H NMR(400MHz)：8.99(s，1H)，8.28(s，2H)，7.59(m，3H)，4.81(m，1H)，4.50(s，3H)，4.20(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝6.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)。MS(m/z)：446.0[M+H]。
实施例24.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00591
实施例24的化合物的方案：
Figure G2008800206100D00592
中间体57.将DIEA(3.8mL)在-10℃搅拌下逐滴加入到含有2-甲基-2，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑盐酸(1.0g，7.04mmol；参照JP 6073056所述进行制备)和2，3，4-三氟硝基苯(1.5g，8.45mmol)的MeCN(100mL)中。将混合物升温至室温，并搅拌6小时。真空去除溶剂，并将残留物投入到EtOAc(60mL)中，用水(40mL×3)、盐水(40mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(梯度17％至75％石油醚/乙酸乙酯)纯化该产物。黄色固体。1H NMR(400MHz)：7.54(m，1H)，7.27(d，J＝6.4Hz，1H)，6.95(m，1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.85(s，3H)。
中间体58.将含有NH4Cl(1.14g，21.3mmol)的水(3mL)加入到中间体57(0.60g，2.1mmol)在EtOH(6mL)中的热溶液中。在搅拌下分批加入铁粉(5.2g，92.8mmol)，并将混合物在95℃下保持1小时。通过Celite过滤该溶液，并用EtOH洗涤沉淀物。真空去除EtOH，在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配该残留物。用EtOAc洗涤水层，用水(3×7mL)、盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂以得到产物，为黄色晶体。1H NMR(400MHz)：7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.45(m，1H)，4.35(d，J＝2.0Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.85(s，3H)，1.64(s，2H)。MS(m/z)：251[M+H]。
中间体59.将含有60％NaH(224.6mg，5.62mmol)的矿物油在-10℃搅拌下分批添加至含有中间体58(391.6mg，1.56mmol)的THF(6mL)中，然后添加氯甲酸苄酯(0.4mL，2.82mmol)的THF(2mL)溶液。将该混合物升温至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl(5mL)淬灭该反应，并用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过柱层析(80％至75％石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物，以得到产物，为白色固体。1H NMR(400MHz)：8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，6.10(t，J＝15.6Hz，6H)，7.09(m，1H)，5.21(s，1H)，5.13(s，1H)，4.31(s，2H)，4.24(s，2H)。MS(m/z)：385[M+H]。
中间体60.将含有1.06M LHMDS的THF(0.19ml，0.20mmol)在-78℃搅拌下逐滴加入到中间体59(65.0mg，0.17mmol)的THF(2.0mL)溶液中，将混合物在该温度下搅拌1小时。逐滴添加(R)-缩水甘油基-丁酸酯(48.7mg，0.34mmol)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭该混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％DCM/MeOH)纯化粗产物，以得到所需产物，为白色固体。1H NMR(400MHz)：7.25(d，J＝14.4Hz，1H)，7.15(t，J＝14.4Hz，1H)，7.04(m，1H)，4.77(t，J＝14.4Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.40(s，1H)，3.99(t，J＝16.8Hz，2H)3.90(t，J＝14.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)。MS(m/z)：351[M+H]。
中间体61.在约0℃搅拌下将MsCl(20μL，0.27mmol)逐滴加入到含有中间体60(78.9mg，0.221mmol)和TEA(94μL，0.67mmol)的DCM(2mL)中。将混合物搅拌30分钟，并升温至室温。在水(5mL)和DCM(10mL)之间分配该反应混合物。用DCM(2×10mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂以获得产物，为白色固体。
中间体62.将叔-丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(45.0mg，0.24mmol)的DMF(1mL)溶液在搅拌下逐滴添加至NaH(60％含于矿物油，9.8mg，0.24mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物在35℃下在Ar中搅拌15分钟，然后冷却至室温。添加含有中间体61(95.1mg，0.22mmol)的DMF(1mL)，并将该混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物投入到EtOAc(30mL)中，用10％NH4Cl水溶液(2×15mL)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(2.4％MeOH/DCM)纯化粗产物，以得到产物，为白色固体。MS(m/z)：517[M+H]。
实施例24的化合物.将TFA(0.2mL)在0℃下逐滴加入中间体62(25mg，0.048mmol)的DCE(1mL)溶液中，将溶液在0℃下搅拌1小时。用5％NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应，用DCM(3×3mL)、盐水萃取，并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化粗产物，以得到产物，为白色固体。1H NMR(400MHz)：8.03(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09(m，1H)，5.75(s，1H)，4.97(t，J＝6.4Hz，1H)，4.39(d，J＝12.8Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(t，J＝17.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，J＝8.8Hz，1H)，3.70(d，J＝14.4Hz，1H)，3.56(m，1H)。MS(m/z)：417[M+H]。
实施例25.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00621
实施例25的化合物.实施例25的化合物可参照国际专利公布号WO2004/033449中所述的步骤制备。1H NMR(300MHz)：7.78(dd，J＝1.2和9.5Hz，1H)；7.44(dd，J＝2.1和13.5Hz，1H)，7.20-7.06(m，4H)，5.25(d，J＝7.5Hz，1H)，5.14(m，1H)，4.83(d，J＝4.2Hz，2H)，4.18(m，1H)，4.03-3.90(m，3H)，2.67(m，2H)。MS(m/z)：358[M+H]。
实施例26.如下结构的化合物：
Figure G2008800206100D00622
实施例26的化合物.实施例26的化合物可参照国际专利公布号WO2005/113520中所述的步骤制备，其区别在于以氯甲酸苄酯取代异丁基氯甲酸酯。1H NMR(300MHz)：7.06(m，1H)；5.99(br.t，1H)，4.83(m，1H)；4.07(m，1H)；3.80-3.77(m，5H)，3.68(m，2H)；3.24(m，4H)，2.07(s，3H)。MS(m/z)：375[M+H]。
用途与测试
本发明的化合物显示了针对多种微生物(包括革兰氏阳性微生物)的有效活性。相应地，本发明的化合物具有有用的抗菌活性。因此，本发明的化合物是有用的抗菌剂，并对若干人和兽病原体有效，所述病原体包括革兰氏阳性需氧细菌如多重耐药性葡萄球菌、肠球菌和链球菌，以及厌氧微生物如类菌体和梭菌属，以及耐酸微生物如结核分支杆菌和鸟结核分枝杆菌。
本发明的化合物可对多种病原性微生物具有有用的活性。本发明化合物的体外活性可通过标准测试步骤进行评估，例如根据“Approved StandardMethods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically”，第3版，National Committee for Clinical Laboratory Standards于1993年出版，Villanova，Pennsylvania，USA中所述，通过琼脂稀释法测定最小抑制浓度(MIC)。最小抑制浓度(MIC)指抑制微生物可见生长的最低药物浓度(μg/mL)。更低的MIC值表示更高的抗菌活性。通常而言，本发明的化合物对革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体具有有用的效力，MIC值≤16μg/mL。本发明的化合物对临床分离的耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA；来自Massachusetts General Hospital，USA)的有用活性通过表1的MIC数据进行说明。
表1.对MRSA的抗菌活性(MIC)
实施例   MRSA，MIC，μg/mL
  利奈唑胺   2.0
  实施例1   4.0
  实施例2   2.0
  实施例3   1.0
  实施例4   2.0
  实施例5   1.0
  实施例6   4.0
  实施例7   2.0
实施例   MRSA，MIC，μg/mL
  实施例8   4.0
  实施例9   1.0
  实施例10   2.0
  实施例11   1.0
  实施例12   4.0
  实施例13   1.0
  实施例14   0.25
  实施例15   2.0
  实施例16   4.0
  实施例17   4.0
  实施例18   4.0
  实施例19   4.0
  实施例20   4.0
  实施例21   2.0
  实施例22   1.0
  实施例23   1.0
  实施例26   2.0
本发明化合物的单胺氧化酶抑制和骨髓抑制(即，骨髓或造血毒性)可通过下文所述的现有方案进行评估。
选定化合物的人单胺氧化酶(MOA)A型酶抑制活性可采用来自PromegaCo.(USA)的商用MAO分析试剂盒MAO-GloTM进行测定。该测定可参照该公司的技术手册“MAO-GloTM测定”进行。该方案包括将MAO A酶(BDGentestTM)与发萤光的MAO底物孵育，以生成酶产物，该酶产物通过偶联反应被转化为萤光素。所释放的萤光素经过进一步转化生成光，对该光进行观察和测量。光的量与MAO的活性直接成比例。建立在不同浓度下相对于未抑制对照比率的抑制百分比，并计算IC50(μg/mL)值。低IC50值表示所测试的抑制剂对MAO酶具有较强的亲和性或结合性，因此与具有更高IC50值的化合物相比是更强的抑制剂。本发明选定化合物的MAO抑制数据显示于下文表2。
骨髓抑制潜力(造血或骨髓毒性)可采用人CD34+骨髓细胞，总体参照Leach在国际专利公布号WO 2006/097828中所述的方法进行评估。因此，将噁唑烷酮化合物与新鲜的人骨髓细胞在37℃下5％CO2气氛中孵育9-10天。在孵育期终点，通过采用荧光测定测量CD34+细胞生长抑制(IC50，μg/mL)来评估骨髓毒性。IC50值越低，表示具有更高的骨髓抑制潜力，且出现不希望的体内副作用的可能性增高，而IC50值越高，表明骨髓毒性下降。本发明的代表性化合物的CD34+抑制数据显示于下文表2。
从表2的数据可以看到，本发明的某些化合物提供了相比于该类目前的抗菌疗法标准利奈唑胺(ZyvoxR)显著降低的MAO抑制。
表2.单胺氧化酶和骨髓CD34+细胞抑制
  实施例   MAO AaIC50，μg/mL   CD34aIC50，μg/mL
  利奈唑胺(Lin.)   范围3.8-4.1   范围7.9-14.0
  实施例2   56.9(Lin.4.1)   13.2(Lin.7.9)
  实施例4   21.7(Lin.3.8)   17.7(Lin.8.1)
  实施例5   12.3(Lin.4.1)   15.7(Lin.7.9)
  实施例13   17.1(Lin.4.1)   6.3(Lin.7.9)
  实施例25   1.8(Lin.3.8)   2.6(Lin.14.0)
a括号中为平行测试中利奈唑胺的值
从表2还可以看到，本发明的某些化合物显示了骨髓抑制潜力的有益下降，这个通过骨髓CD34+细胞生长抑制测定的数据得到证明。
因此，表1和2的生物学测试数据证明了本发明的某些化合物提供了出色的抗菌活性，且有益地伴随着降低的单胺氧化酶抑制和骨髓抑制的倾向。
施用和药物制剂
总体而言，本发明的化合物可以通过用于类似用途的药剂的任意可接受的施用模式以治疗有效量进行施用。举例而言，本发明的化合物可以被口服、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内施用。本发明化合物(即，活性成分)的实际量，将取决于多种因素，例如待治疗的疾病(即，感染)的严重性，个体的年龄和相对健康，所用化合物的效力，施用的途径和形式，以及其它因素，所有这些因素均在出诊医师的预见之内。
这些化合物的毒性和疗效可在细胞培养或试验动物中通过标准的药物程序进行测定，例如测定LD50(引起群的50％死亡的剂量)和ED50(在群的50％中治疗有效的剂量)。毒性和疗效之间的比例是治疗指数并可以LD50/ED50比率来表达。优选具有高治疗指数的化合物。
从细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于制定在人体使用的剂量范围。这些化合物的剂量优选处于一定的循环浓度的范围内，该范围包含了ED50且毒性很小或没有毒性。剂量可根据采用的剂型和采用的给药途径在该范围内变化。对于本发明的方法中所使用的任何化合物，其治疗有效剂量可通过细胞培养试验进行初始估计。可以在动物模型中推算剂量，以实现包含了细胞培养中测得的IC50(即达到最大症状抑制一半时所测试的化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更准确地确定有用的人体剂量。血浆中的水平可通过，例如，高效液相色谱进行测定。
在用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这些化合物可通过各种途径施用，包括口服、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内施用。
本文提供的化合物在作为可注射、口服、可吸入或局部组合物时有效。这些组合物以药学领域公知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。
本发明还包括药物组合物，其包含了作为活性成分的本发明的一种或多种化合物，以及药学可接受的载体。在本发明的组合物的制备中，该活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或者包含在例如胶囊、药囊、纸或其它容器等载体内。当赋形剂作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其可用作该活性成分的运载体、载体或介质。因此，该组合物可成为片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、包含例如达到10％重量的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装粉末的形式。
在制剂的制备中，在与其它成分混合前需要研磨活性化合物以提供合适的颗粒大小。如果活性化合物基本不可溶，通常将其研磨至小于200目的颗粒大小。如果活性化合物基本是水溶性的，通常通过研磨将颗粒大小调整至在制剂中提供基本均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可额外包含：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如甲基-和丙基羟基-苯酸酯；甜味剂；以及调味剂。本发明的组合物可采用本领域已知的步骤配制从而在向患者施用后实现活性成分的快速、持续或延缓的释放。
在药物组合物及其单位剂型中的活性成分(即本发明的化合物)的量可根据具体的应用、具体化合物的效力以及所需的浓度进行大范围的变化或调整。
组合物优选被配制为单位剂型，每个剂量包含约0.1至约2000mg、更通常为约1至约900mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合用作人类个体和其它哺乳动物的单一剂量的物理不连续单位，每个单位包含预定量的经计算可生成所需的治疗效果的活性物质，以及合适的药物赋形剂。优选地，上述本发明的化合物的在药物组合物中的含量不超过20％(重量)，更优选不超过约15％(重量)，其余用药学惰性载体补足。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并通常以药学或治疗有效量被施用。然而，可以理解，实际施用的化合物的量可由医师根据相关情况进行确定，所述相关情况包括待治疗的病症、被治疗的细菌感染的严重性、所选的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和应答、患者症状的严重性等等。
在治疗、对抗温血动物的细菌感染的治疗应用中，化合物或其药物组合物可被口服、局部、透皮和/或肠胃外施用，施用的剂量可在被治疗动物中获得和维持抗菌有效的活性成分浓度(即，量或血浆水平)。一般而言，活性成分剂量的该种抗菌或治疗有效量(即，有效剂量)将在每天约0.1mg/kg体重至约250mg/kg体重范围内，更优选每天约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重范围内。
为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明化合物的均质混合物。在将这些预配制组合物称为均质时，表示活性成分平均分散在整个组合物中，从而使组合物可被容易地分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。该固体预配制剂随后被分为上述类型的单位剂型，其包含，例如，0.1至约500mg的本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或者以其它方式混合，以提供具有持久作用优势的剂型。例如，该片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者成为前者之外的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层(enteric layer)所分离，该肠溶层用于防止在胃中崩解，并允许内部组分完整通过十二指肠或延缓释放。各种材料可被用作该种肠溶层或包衣，这些材料包括多种多聚酸和多聚酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和纤维素醋酸酯等材料的混合物。
可包含本发明的新型组合物以进行口服或注射施用的液体形式包括水溶液、合适口味的糖浆、水或油悬浮液、以及具有可食用油(例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰油或花生油)的调味乳剂、以及酏剂和类似的药物运载体。
吸入或吹入组合物包括在药学可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。如上所述，液体或固体组合物可包含合适的药学可接受的赋形剂。优选地，该组合物可通过口部或鼻部呼吸途径施用以得到局部或全身效果。在优选的药学可接受溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可由雾化装置直接被吸入，或者该雾化装置可被连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可通过以合适方式递送该制剂的装置施用，优选口服或鼻部施用。
以下的制剂实施例说明了本发明的代表性药物组合物。本发明的化合物在制剂组合物中的量可在10-10000mg范围内。优选地，所述量可在20-900mg范围内。更优选地，所述量可在50-750mg范围内，或者更为优选地，在200-600mg范围内。
制剂实施例1
制备了包含如下成分的硬明胶胶囊：
                    数量
成分                (mg/胶囊)
活性成分            200-600
淀粉                100-300
硬脂酸镁            5-15
将上述成分混合，并装入硬明胶胶囊以进行口服施用。
制剂实施例2
采用如下成分制备片剂：
                        数量
成分                    (mg/片)
活性成分                50-750
微晶纤维素              100-250
胶体二氧化硅            10-20
硬脂酸                  5-10
将这些组分混合，并压制为片剂，以进行口服施用。
制剂实施例3
制备包含如下组分的干粉吸入制剂：
成分                重量％
活性成分            100-600
乳糖                40-100
将活性成分与乳糖混合，将该混合物加入干粉吸入装置。
制剂实施例4
如下制备各包含200-600mg活性成分的片剂：
                        数量
成分                    (mg/片)
活性成分                200-600mg
淀粉                    15-45mg
微晶纤维素              10-35mg
聚乙烯吡咯烷酮
(在无菌水中的10％溶液)  5-10mg
羧甲基淀粉钠            5-10mg
硬脂酸镁                0.5-2mg
滑石                    1.0-5mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过20美国标准筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得的粉末混合，然后通过16目美国标准筛。由此制得的颗粒在50至60℃干燥，并通过16目美国标准筛。将预先通过30目美国标准筛的甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒，混合后在压片机上压制得到用于口服施用的片剂。
制剂实施例5
如下制备各包含200-600mg药物的胶囊：
                        数量
成分                    (mg/胶囊)
活性成分                200-600mg
淀粉                    75-150mg
硬脂酸镁                1-4mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国标准筛，并装入硬明胶胶囊以进行口服施用。
制剂实施例6
如下制备各包含200-600mg活性成分的栓剂：
成分                    数量
活性成分                200-600mg
饱和脂肪酸甘油酯至      1000-2,000mg
将活性成分通过60目美国标准筛并悬浮在预先使用最小必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模中，并冷却。
制剂实施例7
如下制备各包含200-600mg药物/7mL剂量的悬浮液：
成分                数量
活性成分            200-600mg
黄原胶              2-8mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)    20-50mg
蔗糖                1.0-1.75g
苯甲酸钠            10-20mg
调味剂和着色剂      适量
纯化水至            5-7mL
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国标准筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释，并搅拌添加。添加足量的水以得到所需体积。
制剂实施例8
                        数量
成分                    (mg/胶囊)
活性成分                200-600mg
淀粉                    200-410mg
硬脂酸镁                3-6mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国标准筛，并装入硬明胶胶囊以进行口服施用。
制剂实施例9
如下制备皮下制剂：
成分                数量
活性成分            200-600mg
玉米油              1.0-1.5mL
制剂实施例10
如下制备局部制剂：
成分            数量
活性成分        1-10g
乳化蜡          20-30g
液体石蜡        10-20g
白软石蜡至      100g
将白软石蜡加热至熔化。混合该液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。添加该活性成分并继续搅拌至分散。然后冷却该混合物至成为固体。
本发明的方法中所用的另一制剂采用了透皮递送装置(“贴剂”)。该种透皮贴剂可用于以可控的量连续或不连续注入本发明的化合物。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域公知的。参见，例如，1991年6月11日颁布的美国专利号5,023,252，其通过引入并入本文。这些贴剂可被构建为连续、搏动或按需递送药剂。
经常地，希望或者必需将药物组合物直接或间接地引入脑中。直接的技术通常包括在宿主的脑室***中放置药物递送导管以避开血脑屏障。用于向身体的特定的解剖区域运送生物因子的一种可植入递送***描述于美国专利号5,011,472，其通过引入并入本文。
间接技术(通常是优选的)一般包括配制组合物以通过将亲水药物转化为脂溶性药物来实现药物潜效化。潜效化通常可通过如下方式实现：封闭该药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团以使该药物更具脂溶性，并易于运输通过血脑屏障。或者，可通过可瞬时打开血脑屏障的高渗溶液的动脉内灌注增强亲水药物的递送。
可用于本发明的其它合适的制剂可参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
如上所述，本文所述的化合物适用于上述各种药物递送***。此外，为了增强所施用化合物的体内血清半衰期，该化合物可被胶囊化、导入脂质体腔、制备为胶体，或者可采用其它能够提供延长的化合物血液半衰期的常规技术。已有多种制备脂质体的方法，其描述于，例如，Szoka等人的美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028，其通过引用并入本文。
如上所述，向患者施用的化合物是上述的药物组合物形式。这些组合物可通过传统的灭菌技术进行灭菌，或者可进行无菌过滤。所得的水溶液可原样或冻干包装待用，冻干产品在给药前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常在3和11之间，更优选在5至9之间，最优选在7和8之间。可以理解，某些前述的赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
本文引用的每一份专利、专利申请和出版物(例如，期刊、文献和/或教科书)的公开内容全文通过引用并入本文。此外，本文和权利要求书中所用的单数形式如“一个”和“一种”意指单数或复数。尽管本文已经结合优选方面对本发明进行了说明，本领域普通技术人员在阅读前述说明书后，可对本文说明的本发明进行改变、等同替换和其它类型的修改。上述每个方面通常还可包括或结合针对任意或所有其它方面所披露的改变或方面。本发明通常不限于本文描述的具体方面，这些具体方面意在对本发明各个方面进行单个说明。可对本发明进行多种修饰和改变而不脱离其精神和范围，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。本发明范围内的功能性等同方法以及本文列举的方法，在前述说明的基础上对本领域技术人员将是显而易见的。应当理解本发明不限于特定的方法、试剂、处理条件、材料等，它们理应是可变的。还应当理解本文所用的术语仅为描述某些方面的目的，而非意在进行限定。因此，本说明书应被理解为是示例性的。

Claims (20)

1.以下式I的化合物
Figure F2008800206100C00011
或其药学可接受的盐或前药，其中：
R1是CH2NHC(＝O)R6、CONHR6、CHR6OH、CH2NHC(＝S)R6、CH2NHC(＝NCN)R6、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、Het2、CN；且其中R6是H、NH2、NHC1-4烷基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4杂烷基、Het1、Het2、(CH2)mC(＝O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、(CH2)mC3-6环烷基、(CH2)mC(＝O)-芳基、或(CH2)mC(＝O)-Het1；且
R2为H或F；且
R3和R4独立地为H、F、Cl、CN或OH；且
R5为CONHR6、C3-6环烷基、芳基、联芳基、Het1、Het2、4至7-元杂环基团；且其中
m为0、1或2；
前提是排除以下实施方式，其中R1为CH2NHC(＝O)R6，其中R6为C1-6烷基、OC1-4烷基或NHC1-6烷基；且R2为H；且R3和R4均为F；且R5为
Figure F2008800206100C00012
其中X为CH或N；且Y为O或S(O)n；或X为N且Y为HOCH2(C＝O)N；且n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中R2为H，R3和R4独立地选自H和F。
3.如权利要求1所述的式I的化合物，其中R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基，且其中R7为H、C1-3烷基、卤素或CN。
4.如叔利要求1所述的式II的化合物
5.如权利要求4所述的化合物，其选自如下结构：
Figure F2008800206100C00022
6.如权利要求4所述的化合物，其选自如下结构：
Figure F2008800206100C00031
7.如权利要求4所述的化合物，其选自如下结构：
Figure F2008800206100C00032
8.如权利要求1所述的式III的化合物
Figure F2008800206100C00033
其中X和Y独立地为CH、CF或N；且
Z为Het1、Het2、4至7-元杂环基团、CN、CONH2、CONHC1-6烷基、NH-C(＝O)H、NH-C(＝O)C1-6烷基、NH-SO2C1-6烷基、NH-C(＝O)OC1-6烷基、或NHC(＝O)NHC1-6烷基。
9.如权利要求8所述的式III的化合物，其中X为CH，且Y为N，且其中Z为1-C1-3烷基-四唑-5-基、2-C1-3烷基-四唑-5-基或四唑-1-基。
10.如权利要求8所述的化合物，其选自如下结构：
Figure F2008800206100C00041
11.如权利要求8所述的式III的化合物，其中X和Y独立地为CH、CF、或N或CH；且Z为CH2NHCH2Het1或CH2NHCH2Het2；且其中R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基、或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基。
12.如权利要求11所述的化合物，其选自如下结构：
13.如权利要求1所述的式IV的化合物
Figure F2008800206100C00052
14.如权利要求13所述的式IV的化合物，其中R1为(4-R7-1，2，3-***-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基、或(5-R7-异噁唑-3-基)氧甲基。
15.如权利要求13所述的化合物，其选自如下结构
Figure F2008800206100C00061
16.如权利要求1-15任意一项所述的化合物，其用于在有此需要的哺乳动物中治疗微生物感染。
17.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物在药物组合物中被口服、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内施用至哺乳动物。
18.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物以约1至约75mg/kg体重/天的量每天一次进行施用。
19.如权利要求16所述的化合物，其中所述微生物感染为革兰氏阳性微生物感染。
20.包含治疗有效量的权利要求1-15任意一项所述的化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
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