CN1304410A - 噁唑烷酮及其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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CN1304410A
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Abstract

式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯可用作抗菌剂,其中,例如X为－O－或－S－;HET为可任选取代的C－连接的含1或2个N原子的6－元杂环;Q选自如(Q1)和(Q2);R2和R3独立地为氢或氟;T选自一些基团，如N－连接的(完全不饱和)5－元杂环系或3，6－二氢－2H－吡喃－4－基基团或4－取代的哌嗪子基基团。本发明还公开了式(Ⅰ)化合物的制备方法及含有它们的药物组合物。

Description

噁唑烷酮及其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及抗菌素化合物，特别是含有取代噁唑烷酮环的抗菌素化合物。本发明还涉及其制备方法、用于制备的中间体、用作治疗剂的用途及含有它们的药物组合物。
国际微生物协会继续表示严重关注，抗菌素耐药性的发展可生成一些对现存的抗菌素无效的菌株。一般的，细菌病原体可分为Gram-阳性或Gram-阴性病原体。对Gram-阳性和Gram-阴性两种病原体均具有有效活性的抗菌素化合物通常被认为具有广谱活性。由于本发明化合物对Gram-阳性病原体具有特别都有良好性，所以它们被认为主要对Gram-阳性病原体具有活性。
Gram-阳性病原体(如葡萄状球菌、肠球菌和分支杆菌)非常重要，这是因为一旦形成，在医院环境下既难以治疗又难以根除的耐药性菌株将会发展。这类菌株的实例包括耐甲氧苯青霉素的葡萄状球菌(MRSA)、耐甲氧苯青霉素的凝固酵素葡萄状球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球菌和耐繁殖的屎肠球菌。
用于治疗这类耐Gram-阳性病源体的主要的临床有效抗菌素为万古霉素。万古霉素是一种葡萄糖肽，它与肾脏毒性和耳毒性有关。进一步也是最重要的是，耐万古霉素的抗菌素及其它葡萄糖肽也正在涌现。耐药性正在稳步上升，使得这些药剂在治疗Gram-阳性病原体中的效果越来越小。
包含噁唑烷酮环的一些抗菌素已经公开在现有技术中(如A.Gregory等人，J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park等人J.Med.Chem.1992,35,1156-1165)。这类含有5-甲基乙酰胺侧链的抗菌噁唑烷酮化合物可应用于哺乳动物肽酶代谢。另外，对已知抗菌药剂具有耐药性的细菌可通过下列方式进化：(ⅰ)在细菌的活性结合位置进化，使得先前的活性药效基团的效果下降或冗余；和/或(ⅱ)进化化学灭活给定药效基团的方式。由此可见，人们需要寻求具有满意药效的新的抗菌素，特别是含有新的药效基团的化合物。
本发明发现了一类含有新的一类取代噁唑烷酮环的抗菌素化合物，它们含有对Gram-阳性病原体(包括MRSA和MRCNS)具有抵抗作用的有用活性，特别是可抵抗表现出对万古霉素具有耐药性的各种菌株以及可抵抗对氨基和临床使用的β-内酰胺均具有耐药性的屎肠球菌。
本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，
Figure A9980691000181
其中X为-O-或-S-；HET为C-连接的含1或2个N原子的6-元杂环，其中环可在任何存在的C原子被1、2或3个独立地选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1- 4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与X-连接相邻时，在与该N原子相邻的任何C原子上没有取代基)；Q选自Q1至Q9：
Figure A9980691000191
其中R2和R3独立地为氢或氟；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者，只是在Q9中，B1为NH)；Xq为O、S或N-R1(其中R1为氢、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基)；以及其中在Q7中，各个A1独立地选自碳或氮，6-元环中最多含有2个氮杂原子，Q7通过任何A1原子与T相连(当A1为碳时)，在5-元环中通过特定的碳原子相连或当A1为碳时通过A1相连；Q8在5-元环中通过特定的碳原子相连，及在苯并环中通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；以及Q9通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；其中T选自下列(TA)至(TD)中的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2如下文定义)；
(TA)T选自下列基团：
(TAa)AR1、AR1-C1-4烷基-、AR2(碳连接)、AR3；
(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；
(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；
(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；
(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q为0、1或2)；
(TAf)含1、2或3个氮原子的任选取代的N-连接(完全不饱和)的5-元杂芳基环系；
(TAg)碳连接的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮，其中在不与连接位置相邻的位置上任选取代；或
(TB)T选自下列基团：
(TBa)卤素或C1-4烷基
{被各自独立地选自下述的一个或多个基团取代：羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、-NRvRw、C1-6烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；
(TBb)-NRv 1Rw 1；
(TBc)乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；
(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自下列基团：
(TBda)CY1或CY2；
(TBdb)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或
(TBdc)C1-4烷基{如上文(TBa)中定义，任意被取代或被C1-4烷基S(O)pNH-或被C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p为1或2)任选取代}；
其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基Rv 1为氢、C1-4烷基或C3-8环烷基；Rw 1为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基-CO-或C1-4烷基S(O)q-(q为1或2)；或
(TC)T选自下列基团：
(TCa)任选取代的含选自O、N和S(任意氧化)的一个杂原子的完全饱和4-元单环环，通过环氮或sp3碳原子相连；
(TCb)任选取代的含选自O、N和S(任意氧化)的一个杂原子的5-元单环环，通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连，该单环环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(TCc)任选取代的含独立地选自O、N和S(任意氧化)的1或2个杂原子的6-或7-元单环环，通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连，该单环环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(TD)T选自下列基团：
(TDa)含有作为唯一环杂原子的0、1或2个氮原子的二环螺-环系，该结构包含被3-、4-或5-元螺-碳-连接的环取代的(但不与连接位置相邻)5-或6-元环系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连)；该二环环系为：
(ⅰ)除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(ⅱ)在环系(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，至少两个碳原子远离连接位置)中包含一个-N(Rc)-基团，或在任意的取代基(不与连接位置相邻)中包含一个-N(Rc)-基团；以及
(ⅲ)在可利用的环碳原子上任意地进一步被取代；或
(TDb)含有0、1或2个环氮原子(以及任意的进一步含O或S环杂原子)的7-、8-或9-元二环系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，该结构包含1、2或3个碳原子桥；该二环环系为：
(ⅰ)除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(ⅱ)在环系(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，至少两个碳原子远离连接位置)中包含一个O或S杂原子或一个-N(Rc)-基团，或在任意的取代基(不与连接位置相邻)中包含一个-N(Rc)-基团；以及
(ⅲ)在可利用的环碳原子上任意地进一步被取代；
其中Rc选自基团(Rc1)至(Rc5)：
(Rc1)C1-6烷基{任意地被一个或多个C1-4烷酰基(包括成对的二取代)取代和/或被氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、苯基(正如下文定义的AR，任意地被取代)、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)任意地单取代；或者在C1-6烷基链的任意但不是第一个碳原子上，任意地被各自独立地选自羟基和氟的一个或多个基团(包括成对的二取代)取代，和/或任意地被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰胺基、C1-4烷基S(O)pNH-或C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p为1或2)单取代}；
(Rc2)R13CO-、R13SO2或R13CS-，
其中R13选自(Rc2a)至(Rc2e)：
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
(Rc2b)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；
(Rc2c)C1-10烷基
{任意地被一个或多个各自独立地选自羟基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和氨基的基团(包括成对的二取代)取代；和/或被一个选自下列的基团任选取代：羰基、磷酸盐[膦酰基、-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、亚磷酸盐[-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、氰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基、C1-4烷氨基羰基、二-(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-、C1-4烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2,q为0、1或2)，也可以是含AR2和AR3中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的基团}；
(Rc2d)R14C(O)OC1-6烷基，其中R14为AR1、AR2、C1-4烷氨基、苄氧基-C1-4烷基或C1-10烷基{正如(Rc2c)中定义，可任意地被取代}；
(Rc2e)R15O-，其中R15为苄基、C1-6烷基{正如(Rc2c)中定义，可任意地被取代}、CY1、CY2或AR2b；
(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)；
Figure A9980691000231
其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；
其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，以及R17为C1-4烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基C1- 4烷基磺酰基、C4-7环烷基磺酰基、苯基磺酰基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；
(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd为C1-6烷基；Re为氢或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亚烷基链；Rf为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-RvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-4烷氨基C2-6烷氧基；Rg为C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；Rh为氢或C1-6烷基；Ri为氢、C1-6烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj为氢或C1-6烷基；
其中：
AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；
AR2为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的5-或6-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)单环杂芳基环，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
AR2a为AR2的部分氢化形式(即AR2系保留一些但不是全部不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
AR2b为AR2的全部氢化形式(即AR2系没有不饱和)，通过环碳原子连接，或者通过环氮原子连接；
AR3为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)二环杂芳基环，通过包含二环系的任一环中的环碳原子连接；
AR3a为AR3的部分氢化形式(即AR3系保留一些但不是全部不饱和度)，在包含二环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
AR3b为AR3的全部氢化形式(即AR3系没有不饱和)，在包含二环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者通过环氮原子连接；
AR4为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的13-或14-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)三环杂芳基环，通过包含三环系的任一环中的环碳原子连接；
AR4a为AR4的部分氢化形式(即AR4系保留一些但不是全部不饱和度)，在包含三环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；
CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。
在本说明书中，述及环可通过sp2碳原子连接，该环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和环，这应当理解为所述环通过C=C双键连接。
在另一实施方案中，除了C1-6烷基上的任意苯基取代基为如下文AR1所定义的任选取代之外，(Rc1)如上文定义；(Rc2)如上文定义且进一步包括如R13为C1-10烷基上的任选取代基。
(TAf)当T为任选取代的含1、2或3个氮原子的N-连接的(完全不饱和)杂芳基环系时，T优选选自下列式(TAf1)至(TAf6)(特别是(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)和(TAf5)。尤其是(TAf1)和/或(TAf2))。当以Q1或Q2(特别尤其是Q1)形式存在且X为-O-时，上述(TAf)的优选基团为特别优选。
Figure A9980691000251
其中：
R6选自(如果适当的话，则独立地选自)氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基和氰基；
R4和R6独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、苄氧基-C1-4烷基、C2-4烷酰氨基、-CONRvRw、-NRvRw和C1-4烷基{任意地被羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw；其中RvRw为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基}；
或R4选自下列(TAfa)至(TAfc)基团之一，或(如果适当的话)R4或R5之一选自上列R4和R5值，另一基团选自下列(TAfa)至(TAfc)基团之一：
(TAfa)式(TAfa1)基团
Figure A9980691000261
其中Z0为氢或C1-4烷基；
X0和Y0独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、C1-4烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1- 4烷基]；或
X0和Y0之一选自上列X0和Y0值，另一各基团选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR1、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中(TAfa)中的任何苯基基团可任意地被最多三个独立地选自C1-4烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤素和C1-4烷基磺酰基的取代基取代；
(TAfb)为式-≡-H或-≡-C1-4烷基的炔基；
(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；
其中X1为直接的键或-CH(OH)-，和
Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-或-C(=O)O-(CH2)m-；
或其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，和
Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-、-C(=O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；
或其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-，和
Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(=S)NH-(CH2)m-；以及另外地，当X1为-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-时，Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N(C1-4烷基)-时，Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3及q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，m独立地选自0、1、2或3。
人们应当可以理解，当X1值为两原子连接且可写成如-CH2NH-时，左边部分(这里为-CH2-)与式(TAf1)至(TAf6)的基团键合，右边部分(这里是-NH-)与(TAfc)定义中的-Y1-键合。类似地，当Y1为两原子连接且可写成如-CONH-时，Y1的左边部分(这里为-CO-)与-X1-的右边部分键合，而-Y1-的右边部分(这里是-NH-)与(TAfc)定义中的AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b部分键合。
优选地，R6为氢或C1-4烷基，R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基或R4和R5之一选自(TAfa)。(TAf1)至(TAf6)上的其它优选取代基将在实施例中说明。
(TAg)当T为碳连接的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮时，在不与连接位置(TAg)相邻的位置上任选取代，T优选地选自式(TAg1)、(TAg2)或(TAg3)。当以Q1或Q2(特别尤其是Q1)形式存在且X为-O-时，上述(TAg)的优选基团为特别优选。其中R7选自：
(TAga)氢、C1-4烷基{任意地被独立选自氟、羟基、C1-4烷氧基和-NRvRw的一个或两个取代基(不包括成对的二取代)}；或
(TAgb)R8-O-、R8-S-、R8-NH-或R8R8-N-；
其中R8选自(如果适当的话，独立地选自)氢、C1-4烷基或C3-8环烷基{二者任意地被独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和-NRvRw的一个或两个取代基(不包括成对的二取代)取代}、C2-4链烯基{任意地被一个或两个-NRvRw取代基取代}、C1-4烷酰基{任意地被独立地选自-NRvRw和羟基的一个或两个取代基取代}、苯基-C1-4烷基或吡啶基-C1-4烷基{苯基或吡啶基(优选吡啶-4-基)环任意地被一个或两个-NRvRw取代基取代}；或
(TAgc)吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷子基{在3-和/或4-位任意独立地被C1-4烷基取代}、哌啶子基(在4-位被R9-、R9-O-、R9-S-、R9-NH-或R9R9-N-取代，其中R9选自(如果适当的话，独立地选自)氢、C1-4烷基{任意地被一个或两个(不包括成对的二取代)羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或-NRvRw取代})和哌嗪子基{在4-位上任意地被C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基取代，在3-和/或5-位上任意独立地被C1-4烷基取代}；其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基。
(TC)任选取代基的优选值及(TCa)至(TCc)中定义的基团如下式(TC1)至(TC4)定义：
Figure A9980691000281
其中在(TC1)中，＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC2)中，m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C=C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC3)中m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了当Rq和Rr二者均为氢时)及G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC4)中，n1为1或2；o1为1或2及n1+o1=2或3；＞A3-B3-为＞C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-及G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、C1-4烷基(除了当这类取代基由＞A3-B3-定义)、羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰氧基；
其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中，m1、n1和o1如上文定义；＞A3-B3-为＞N-CH2及G为＞C(R11)(R12)、＞C=O、＞C-OH、＞C-C1-4烷氧基、＞C=N-OH、＞C=N=C1-4烷氧基、＞C=N-NH-C1-4烷基、＞C=N-N(C1-4烷基)2(最后两个C1-4烷基基团如上文，G可任意地被羟基取代)或＞C=N-N-CO-C1-4烷氧基；其中＞表示两个单键；
Rq为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷酰氧基；
Rr为(如果适当的话，可独立地为)氢或C1-4烷基；
R11为氢、C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基或羟基-C1-4烷基及R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0、1或2；及
其它除了由G、＞A3-B3-和Rp定义的环取代基之外，各个环系可在不与＞A3-相邻的碳原子上任意地被最多两个独立地选自C1-4烷基、氟C1-4烷基(包括三氟甲基)、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羧基C1-4烷氧基羰基、AR-氧甲基、AR-硫代甲基、氧代(=O)(除了当G为＞N-Rc且Rc为上文定义的(Rc2)基团之外)或独立地选自Rc的取代基进一步取代；也可为羟基或卤素(仅仅当G为-O-或-S-时，至少两个取代基)；其中AR如下文(ⅠP)中定义；Rc选自上文定义的基团(Rc1)至(Rc5)。
为了避免疑惑，()m1、()n1和()o1分别表示(-CH2-)m1、(-CH2-)n1和(-CH2-)o1(如上文任选取代)。
在上文(TC1)至(TC4)及进一步任选取代基的定义中，AR优选为AR2，进一步任选取代基优选地不选自Rc所列举的基团。优选的G为＞N(Rc)或＞C(R11)(R12)。
对于任选取代基，特别优选(TCa)至(TCc)中定义的基团，(TC1)至(TC4)包含在下列(TC5)至(TC11)中：其中Rc为上文或下文所列举的所有基团。
特别优选(TC5)、(TC6)、(TC7)和(TC9)，最优选(TC5)，其中Rc具有上文或下文所列举的任何基团(特别是R13CO-，下文将给出优选的R13)。在(TC5)中，Rc优选地选自基团(Rc2)，特别是R13CO-，其中下文将给出优选的R13。在(TC7)中，Rc优选地选自基团(Rc3)和(Rc4)。
当以Q1或Q2(特别是Q1)形式存在且当X为-O-时，特别优选上文优选的(TCa)至(TCc)。
(TDa)当T为(TDa)中定义的二环螺-环系时，优选式(TDa1)至(TDa9)。当以Q1或Q2(特别是Q1)形式存在且当X为-O-时，特别优选上文优选的(TDa)。
Figure A9980691000311
其中：
(ⅰ)A4连接的基团为单原子或sp3或sp2碳原子(如果适当的话，可带有双键，取向为任一方向)；及
(ⅱ)在标记有*和**的位置上的环碳原子之一被下述基团之一取代：-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-C1-4烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-C1-4烷基[其中中心-CH2-链连接任意地被C1-4烷基一-或二-取代]；条件是当A4氮原子或sp2碳原子时，标记有*的位置在含A4环中不被-NH-替代，且在(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)中，标记有*的位置在三元环中不被-NH-替代；
(ⅲ)环系可在可利用的环碳原子上任意地(进一步)被最多两个独立地选自C1-4烷基、氟C1-4烷基(包括三氟甲基)、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、AR2-氧甲基、AR2-硫代甲基、氧代(=O)(除了当环包含＞N-Rc且Rc为基团(Rc2)时之外)的取代基取代；也可为羟基或卤素；其中Rc具有上文或下文所列举的任何基团。
(TDb)当T为含如(TDb)中定义的1、2、或3个碳原子桥的7-、8-或9-元二环系时，优选式(TDb1)至(TDb14)所示的环骨架定义的基团：7-元环骨架8-元环骨架9-元环骨架
Figure A9980691000323
其中：
(ⅰ)环系包含0、1或2个环氮原子(且任意地进一步包含O或S环杂原子)，及当存在环氮原子时，除了(TDb1)中的3-元环部分之外，O或S杂原子可位于任何位置；
(ⅱ)在任一环的任何位置(不是桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元环中的sp2碳原子位置)上，环系通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接(如果适当的话，可带有双键，取向为任一方向)；
(ⅲ)在不与连接位置相邻的位置上的环碳原子之一可被下列基团之一取代(除了当环包含O和S杂原子)：-NRc-[不位于桥头位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NHRc-C1-4烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-C1-4烷基[其中当取代发生在桥头位置时，括号中所示的氢原子不存在，其中中心-CH2-链连接可任意地被C1-4烷基一-或二-取代]；条件是当环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，环碳原子被-NRc-、O或S的任何取代为远离连接位置的至少两个碳原子；以及
(ⅳ)正如在(TDa)中描述的二环螺-环系，环系在存在的碳原子上任意地(进一步)取代；其中Rc为上文或下文所列举的任何基团。
人们将意识到，不稳定的抗-Bredt化合物不包括在本定义中(即具有其中sp2碳原子朝向桥头位置的结构(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)和(TDb14)的化合物)。
特别优选的(TDb)为下式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)；其中Rc为上文或下文所列举的任何基团。当以Q1或Q2(特别是Q1)形式存在且当X为-O-时，特别优选上文优选的(TDb)。
本发明另一实施方案提供了由下式(ⅠP)定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，
Figure A9980691000332
其中X为-O-或-S-；
HET为C-连接的含1或2个N原子的6-元杂环(条件是不包括嘧啶-2-基)，其中环可在存在的C原子被1、2或3个独立地选自C1-4烷基、氨基C、1-4烷氨基、C1-4烷氧基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与X-连接相邻时，在与该N原子相邻的任何C原子上没有取代基)；
其中R2和R3独立地为氢或氟；
Rp为氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或C2-4烷酰氧基；
＞A-B-为式＞C=C(Rr)-、＞CHCHRr-、＞C(OH)CHRr-或＞N-CH2-(＞表示两个单键)，其中Rr为氢或C1-4烷基；
D为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞NRcp；
Rp1和Rp2独立地为氧代(=O)[但不是当Rcp为下述基团(PC)之时]、C1-4烷基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基(其中AR如下文定义)或独立地如下文Rcp定义，条件是Rp1和Rp2不为苯基、苄基、AR(如下文定义)、四唑环系、环戊基或环己基；以及当D为-O-或-S-时，Rp1和Rp2可另外独立地为羟基和溴；
其中Rcp选自下列(PA)至(PE)：
(PA)羟基、氰基2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基；
(PB)苯基、苄基、AR(如下文定义)或四唑环系[在四唑环的1-或2-位任意地被C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C1-4烷酰基一-取代]，其中四唑环系通过环碳原子与＞NRcp之=中的氮原子相连；
(PC)R13pCO-、R13pSO2-或R13pCS-，其中R13p选自(PCa)至(PCf)：
(PCa)AR(如下文定义)；
(PCb)环戊基或环己基、1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二氧杂环乙-4-基或1,4-二氧杂环乙-2-基[任意地被独立地选自C1-4烷基(包括成对的二取代)、羟基(但包括被羟基取代的1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二氧杂环乙-4-基或1,4-二氧杂环乙-2-基)、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氨基、C1-4烷酰基、氰基和三氟甲基的取代基一-或二-取代]；
(PCc)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、2-(5-或6-元杂芳基)乙烯基、2-(5-或6-元(部分)氢化的杂芳基)乙烯基、2-苯基乙烯基[其中杂芳基或苯基取代基在其存在的碳原子上被最多三个独立地选自C1-4烷氧基、卤素、氰基和(仅对于苯基取代基)C1-4烷基磺酰基的取代基任意地取代]；
(PCd)C1-10烷基[被各自独立地选自羟基和氨基的一个和多个基团(包括成对的二取代)任意地取代，或被氰基、卤素、C1-10烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C2-6烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-膦酰基、C1-4烷氧基(羟基)磷酰基、二-C1-4烷氧基磷酰基、C1-4烷基S(O)q-、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、苯基氨基、萘基氨基、苯基S(O)q-、萘基S(O)q-[其中所述苯基和萘基基团任意地被最多三个独立地选自C1-4烷氧基、卤素和氰基的取代基取代]，或CY(如下文定义)，其中p为1或2且q为0、1或2]；
(PCe)R14pC(O)OC1-6烷基，其中R14p任选取代的5-或6-元杂芳基、任选取代的苯基、C1-4烷氨基、苄氧基-C1-4烷基或任选取代的C1-10烷基；
(PCf)R15pO-，其中R15p为苄基或任选取代的C1-6烷基；
(PD)RdOC(Re)=CHC(=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd为C1-6烷基；Re为氢或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亚烷基链；Rf为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-6烷基；Ri为氢、C1-6烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-或6-元杂芳基[及其(部分)氢化形式]和Rj为氢或C1-6烷基；
(PE)R16pCH(R17p)(CH2)mp-，其中mp为0或1；R17p为氟、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基或羟基(条件是当mp为0是，R17p不为氟或羟基)及R16p为氢或C1-4烷基；
其中AR为任选取代的苯基、任选取代的苯基C1-4烷基、任选取代的萘基、任选取代的5-或6-元杂芳基；
其中AR也可以是任选取代的5/6或6/6二环环系，其中二环杂芳基环系可通过包含二环系的任一环中的碳原子连接，且其中一-和二环杂芳基环系二者均通过环碳原子连接并可(部分)氢化；
其中CY选自：
(ⅰ)环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基环；
(ⅱ)5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂芳基氧基、5-或6-元杂芳基-S(O)q-、5-或6-元杂芳基氨基[及其(部分)氢化形式]，和
(ⅲ)5/6或6/6二环杂芳基、5/6或6/6二环杂芳氧基、5/6或6/6二环杂芳基-S(O)q-、5/6或6/6二环杂芳基氨基[及其(部分)氢化形式]；其中q为0、1或2以及上述CY中的任何环系均可任意地被最多三个独立地选自卤素、C1-4烷基[当CY在(ⅰ)中为环烷基或环烯基环时，包括成对的二取代]、酰基、氧代和硝基-C1-4烷基的取代基取代。
为了避免疑惑，膦酰基为-P(O)(OH)2；C1-4烷氧基(羟基)-磷酰基为-O-P(O)(OH)2的一-C1-4烷氧基衍生物；以及二-C1-4烷氧基磷酰基为-O-P(O)(OH)2的二-C1-4烷氧基衍生物。
在式(ⅠP)的该实施方案中，“5-或6-元杂芳基”和“杂芳基(单环)环”是指5-或6-元芳基环，其中(除非另外说明)1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。除非另外说明，这类环为完全芳族。5-或6-元杂芳基环系的特定实例为呋喃、吡咯烷、咪唑烷、***、嘧啶、吡嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑和噻吩。
在式(IP)的该实施方案中，“5/6或6/6二环杂芳基环系”和“杂芳基(二环)环”是指包含与5元环或另一个6-元环稠合的6-元环的芳族二环环系，二环环系包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另外说明，这类环为完全芳族。5/6或6/6二环环系的特定实例为吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯丙异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮杂萘、噌啉和萘啶。
烷基、苯基(及含苯基的部分)和萘基基团及R14p、R15p、Ri和AR中的杂芳基(一或二环)环中的环碳原子的特定任选取代基包括卤素、C1-4烷基、羟基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、羧基、C1-4烷氧基羰基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)2氨基、C1-4烷酰氨基、苯甲酰氨基、苯甲酰基、苯基(被最多三个选自卤素、C1-4烷氧基或氰基的取代基任选取代)、呋喃、吡咯烷、咪唑、***、嘧啶、吡嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、肟基C1-4烷基、C1-4烷氧基亚氨基C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、硝基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基和二-(C1-4烷基)氨基磺酰基。苯基和萘基基团及R14p、Ri和AR中的杂芳基(一-或二环)环可在环碳原子上被一-或二-取代，其中取代基独立地选自上列特定的任选取代基。
在本说明书中，“烷基”包括直链和支链结构。其中C1-6烷基包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，单独的烷基基团(如“丙基”)是指仅仅特定的直链基团，而单独的支链烷基基团(如“异丙基”)是指仅仅特定的支链基团。类似的规则也可用于其它基团，如卤素C1-4烷基包括1-溴甲基和2-溴甲基。
下文给出了本说明书中某些取代基和基团的特定且合适的实例。如果适当的话，这些实例可在具有上文或下文公开的任何定义和实施方案的条件下使用。
C1-4烷基和C1-5烷基的实例包括甲基、乙基及丙基和异丙基；C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基和己基；C1-10烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；C1-4烷酰氨基-C1-4烷基的实例包括甲酰氨基甲基、乙酰氨基甲基和乙酰氨基乙基；羟基C1-4烷基和羟基C1-6烷基的实例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和3-羟丙基；C1-4烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基的实例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基的实例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲氨基羰基)乙烯基和2-(乙氨基羰基)乙烯基；C2-4链烯基的实例包括烯丙基和乙烯基；C2-4炔基的实例包括乙炔基和2-丙炔基；C1-4烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；C1-6烷氧基和C1-10烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；C1-4烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；C1-4烷氨基的实例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-(C1-4烷基)氨基的实例包括二甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙氨基和二丙氨基；卤素的实例包括氟、氯和溴；C1-4烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的实例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；C1-4烷基S(O)2氨基的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；C1-4烷酰氨基和C1-6烷酰氨基的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；C1-4烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基的实例包括N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；C1-4烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基和乙基磺酰氨基；C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲氨基、甲基磺酰基甲氨基、2-(乙基亚磺酰基)乙氨基和2-(乙基磺酰基)乙氨基；氟C1-4烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰氨基和三氟甲基磺酰氨基；氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)NH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基甲氨基和三氟甲基磺酰基甲氨基；C1-4烷氧基(羟基)磷酰基的实例包括甲氧基(羟基)磷酰基和乙氧基(羟基)磷酰基；二-C1-4烷氧基磷酰基的实例包括二甲氧基磷酰基、二乙氧基磷酰基和乙氧基(甲氧基)磷酰基；C1-4烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；苯基S(O)q-和萘基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例分别为苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基环磺酰基和萘硫基、萘基亚胺磺酰基和萘基磺酰基；苄氧基-C1-4烷基的实例包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；C3-4亚烷基链的实例为三亚甲基或四亚甲基；C1-6烷氧基-C1-6烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羟基-C2-6烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；C1-4烷氨基-C2-6烷氧基的实例包括2-甲氨基乙氧基和2-乙氨基乙氧基；二-C1-4烷氨基-C2-6烷氧基的实例包括2-二甲氨基乙氧基和2-二-乙氨基乙氧基；苯基C1-4烷基的实例包括苄基和苯乙基；C1-4烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二-(C1-4烷基)氨基甲酰基的实例包括二-(甲基)氨基甲酰基和二-(乙基)氨基甲酰基；肟基C1-4烷基的实例包括肟基甲基、2-肟基乙基和1-肟基乙基；C1-4烷氧基亚氨基-C1-4烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(甲氧基亚氨基)乙基和2-(甲氧基亚氨基)乙基；卤素C1-4烷基的实例包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；硝基C1-4烷基的实例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基C1-4烷基的实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基C1-4烷基的实例包括氰基甲基1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；C1-4烷磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；C1-4烷氨基磺酰基的实例包括甲胺基磺酰基和乙氨基磺酰基；二-C1-4烷氨基磺酰基的实例包括二甲胺基磺酰基、二乙氨基磺酰基和N-甲基-N-乙氨基磺酰基；C1-4烷磺酰氧基的实例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和丙磺酰氧基；C1-4烷酰氧基的实例包括乙酰氧基；C1-4烷氨基羰基的实例包括甲氨基羰基和乙氨基羰基；二-(C1-4烷基)氨基羰基的实例包括二甲氨基羰基和二乙氨基羰基；C3-8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C4-7环烷基的实例包括环丁基、环戊基和环己基；二-(N-C1-4烷基)氨基甲基亚氨基的实例包括二甲氨基甲基亚氨基和二乙氨基甲基亚氨基。
对于包含一个杂原子的那些AR2，特别优选的AR2包括呋喃、吡咯烷、噻吩；对于包含一至四个N原子的那些AR2，优选吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、1,2,3-&1,2,4-***和四唑；对于包含一个N原子和一个O原子的那些AR2，优选噁唑、异噁唑和恶嗪；对于包含一个N原子和一个S原子的那些AR2，优选噻唑和异噻唑；对于包含两个N元至和一个S原子的那些AR2，优选1,2,4-和1,3,4-噻二唑。
特别的AR2a实例包括如二氢吡咯(尤其是2,5-二氢吡咯-4-基)和四氢吡啶(尤其是1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)。
特别的AR2b包括如四氢呋喃、吡咯烷、吗啉(优选吗啉代)、硫代吗啉(优选硫代吗啉代)、哌嗪(优选哌嗪子基)、咪唑烷和哌啶、1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二氧杂环乙-4-基、1,3-二氧杂气环乙烷-5-基和1,4-二氧杂环乙-2-基。
特别的AR3包括如包含含一个氮原子及任意的1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂芳基的二环苯并稠合环系。这类环系的特例包括如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮杂萘和噌啉。
AR3的其它特例包括在两个环中均含杂原子的5/5-、5/6-和6/6-二环系。这类环系的特例包括如嘌呤和萘啶。
AR3进一步的特例包括含有至少一个桥头氮原子和任意的另外选自氧、硫和氮的1-3个杂原子的二环杂芳基环系。这类环系的特例包括如3H-吡咯并[1,2-a]吡咯、吡咯并[2,1-b]噻唑、1H-咪唑并[1,2-a]吡咯、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑、1H-咪唑并[1,5-a]吡咯、吡咯并[1,2-b]异噁唑、咪唑并[5,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]吡嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,1-c]-s-***、s-***[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,5-a]吡嗪、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]吡嗪、s-***并[4,3-a]嘧啶、咪唑并[5,1-b]噁唑和咪唑并[2,1-b]噁唑。这类环系的其它特例包括如[1H]-吡咯并[2,1-c]恶嗪、[3H]-噁唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2,1-c]恶嗪和吡啶并[2,1-c][1,4]恶嗪。其它5/5-二环环系的特例包括咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特别是咪唑并[5,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、咪唑并[5,1-b]噁唑或咪唑并[2,1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的特例包括如吲哚、1,3,4,6,9,9a-六氢吡啶并[2,1c][,4]恶嗪-8-基、1,2,3,5,8,8a-六氢咪唑并[1,5a]吡啶-7-基、1,5,8,8a-四氢噁唑并[3,4a]吡啶-7-基、1,5,6,7,8,8a-六氢噁唑并[3,4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H,5H]-1,7a-二氢吡咯并[1,2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1,2,3,7a-四氢吡咯并[1,2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H,5H]-1,7a-二氢吡咯并[1,2c]噁唑-6-基、[3H,5H]-吡咯并[1,2-c]噻唑-6-基、[3H,5H]-1,7a-二-氢吡咯并[1,2-c]噻唑-6-基、[1H]-3,4,8,8a-四氢吡咯并[2,1-c]恶嗪-7-基、[3H]-1,5,8,8a-四氢噁唑并[3,4-a]吡啶-7-基、[3H]-5,8-二氢噁唑并[3,4-a]吡啶-7-基和5,8-二氰咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基。
特别的AR4包括如吡咯并[a]喹啉、2,3-吡咯并异喹啉、吡咯并[a]异喹啉、1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1,2-a]吲哚、5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚、1H-咪唑并[3,4-a]吲哚、咪唑并[1,2-a]喹啉、咪唑并[2,1-a]异喹啉、咪唑并[1,5-a]喹啉和咪唑并[5,1-a]异喹啉。
这里使用的命名规则参见如“Heterocyclic Compounds(Systemswith bridgehead nitrogen),W.L.Mosby(Interscience PublisherInc.,New York),1961,Parts 1 and 2”。
除非另外说明，在所列举的任选取代基中，所述取代优选不是成对的二取代。如果另外没有陈述，特定基团的适宜任选取代基是这里类似基团中所述的那些基团。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2上的适宜取代基为(在存在的碳原子上)最多三个独立地选自下列的取代基：C1-4烷基{任意地被独立地选自羟基、三氟甲基C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)(这种最后的取代基仅仅优选位于AR1上)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw的取代基取代(优选一个取代基)}、三氟甲基、羟基、卤素、硝基、氰基、硫醇、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、二甲氨基亚甲基氨基羰基、二-(N-C1-4烷基)氨基乙基亚氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷基SO2氨基、C2-4链烯基{任意地被羧基或C1-4烷氧基羰基取代}、C2-4炔基、C1-4烷酰氨基、氧代(=O)、硫氧(=S)、C1-4烷酰氨基{C1-4烷酰基可任意地被羟基取代}、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2){C1-4烷基可任意地被一个或多个独立地选自氰基、羟基和C1-4烷氧基取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2以及烷基基团上的进一步适宜的取代基为(在存在的碳原子上)最多三个独立地选自下列的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰氨基、苯甲酰基、苯基{任意的最多被三个独立地选自卤素、C1-4烷氧基或氰基的取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、***、嘧啶、吡嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、肟基C1-4烷基、C1-4烷氧基亚氨基C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、C1-4烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]。
Ar2b(如1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二氧杂环乙-4-基、1,3-二氧杂环乙-5-基或1,4-二氧杂环乙-2-基)上的优选任选取代基被独立地选自下列取代基一-或二-取代：C1-4烷基(包括成对的二取代)、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氨基、C1-4烷酰基、氰基、三氟甲基和苯基。
CY1 & CY2上的优选任选取代基被独立地选自下列取代基一-或二-取代：C1-4烷基(包括成对的二取代)、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氨基、C1-4烷酰基、氰基和三氟甲基。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a上的适宜取代基为(在存在的氮原子上，其中这类取代基不会导致季铵化)C1-4烷基、C1-4烷酰基{其中C1-4烷基和C1-4烷酰基基团任意地被独立地选自氰基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-4烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]的取代基(优选一个取代基)取代}、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。
适宜的可药用盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次优选)氢溴酸盐。与磷酸和硫酸形成的盐也是适宜的。另一方面适宜的盐是碱盐，如碱金属盐(如钠盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机胺盐(如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苯甲胺、N,N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡萄胺)和氨基酸(如赖氨酸)。根据带电基团的数量和阳离子或阴离子的价数，可具有多个阳离子或阴离子。优选的可药用盐为钠盐。
然而，为了利于制备过程中盐的分解，不论是否可药用，优选在所选择的溶剂中溶解性较差的盐。
式(Ⅰ)化合物可以前药形式给药，该前药在人或动物体中可分解得到式(Ⅰ)化合物。前药可用于改变或提高母体化合物的物理和/或药物动力学性能，在母体化合物包含适当的基团或取代基时，可生成该前药，所述适当的基团或取代基能够衍生成前药。前药的实例包括式(Ⅰ)化合物的体内可水解酯或其可药用盐。
现有技术中公知的各种形式的前药可参见：
 a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,editedby K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；
 b)A Textbook of Drug Design and Development,edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5"Design andApplication of Prodrugs", by H. Bundgaard p.113-191(1991)；
 c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1982)；
  d)H.Bundgaard,et al.,Journal of PharmaceuticalSciences,77,285(1988)；and
  e)N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984).
含有羧基或羟基基团的式(Ⅰ)化合物的体内可水解酯或其可药用盐为如在人或动物体内能够水解成母体酸或醇的可药用酯。羧基的适宜可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(如戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙基)；1,3-二氧杂环戊-2-酮基甲基酯(如5-甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基甲基)；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。它们可在本发明化合物中的任何羧基基团上生成。
含有羟基的本发明式(Ⅰ)化合物的体内可水解酯或其可药用盐包括无机酯(如磷酸酯，包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基酯及相关的能够体内水解生成母体羟基的化合物。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基酯和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基酯。形成羟基的体内可水解酯的选择包括C1-10烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二-C1-4烷氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括氯甲基或氨基甲基、C1-4烷氨基乙基和二-(C1-4烷基)氨基甲基，以及通过亚甲基连接基团由环氮原子与苯甲酰基环的3-或4-位相连的吗啉代和哌嗪子基。
式(Ⅰ)化合物的一些适当的体内可水解酯描述在本说明书所列举的定义中，例如通过定义(Rc2d)及(Rc2c)中某些基团所描述的体内可水解酯。式(Ⅰ)化合物的是当体内可水解酯如下文所述。例如1,2-二醇可还化成式(PD1)环酯和式(PD2)焦磷酸酯：
Figure A9980691000441
特别有趣的是，当1,2-二醇位于与通过(TC4)中的氮原子赋予式Rc的取代基中的羰基相连的C1-4烷基链上时，即可环化成前药。其中(PD1)和(PD2)中的HO-基团被C1-4烷基、苯基或苄基保护的式(Ⅰ)化合物的酯是有用的制备这类前药的中间体。
另外的体内可水解酯包括氨基磷酸酯，也包括其中任何游离的羟基基团独立的形成式(PD3)磷酰基(npd为1)或氧膦基(npd为0)酯的式(Ⅰ)化合物：
Figure A9980691000451
制备这类酯的有用中间体包括含式(PD3)基团的化合物，其中(PD3)中的一个或两个-OH基团独立地被C1-4烷基(这类化合物本身也是有趣的化合物)、苯基或苯基-C1-4烷基(这类苯基任意地被1或2个独立地选自C1-4烷基、硝基、卤素和C1-4烷氧基的基团取代)保护。
因此，含如(PD1)、(PD2)和(PD3)基团的前药可通过将包含适当羟基的式(Ⅰ)化合物与适当保护的磷酰化试剂(如含有氯和二烷氨基的离去基团)反应并接着氧化(如果需要的话)和脱保护而制得。
当式(Ⅰ)化合物包含许多游离的羟基基团时，没有转变成前药官能团的那些基团可被保护(例如，使用叔丁基-二甲基甲硅烷基基团)，然后脱保护。另外，酶解方法可用于选择性地磷酰化和脱磷酰化醇官能团。
其它有趣的体内可水解酯包括其中Rc由如R14C(O)OC1-6烷基-CO-(其中R14为如苄氧基-C1-4烷基，或苯基)定义的那些酯。在这种酯的苯基基团上的适当取代基包括如4-C1-4哌嗪子基-C1-4烷基、哌嗪子基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
通过常规的方法可形成体内可水解酯的可药用盐。由此，包含式(PD1)、(PD2)和/或(PD3)基团的化合物可离子化(部分或全部)成含有适当抗离子数的盐。所以，作为实例，如果式(Ⅰ)化合物的体内可水解前药包含两个(PD3)基团，则在整个分子中存在四个HO-P官能团，每个官能团均可形成适当的盐(也就是说，整个分子可形成如一-、二-、三-或四-钠盐)。
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位上具有手性中心。式(ⅠA)为药物活性对映体：
Figure A9980691000461
本发明包括上式纯对映体或其5R和5S对映体，如外消旋混合物。如果使用对映体混合物，为了获得与相同重量的药物活性对映体相同的效果，将要使用更大量的对映体(根据对映体的比例)。为了避免疑惑，上式对映体为5R对映体。
进一步地，相同的式(Ⅰ)化合物可具有不同的手性中心。这应当理解为本发明包括全部具有抗菌活性的旋光和非对映异构体，以及外消旋混合物。在现有技术中，人们已经知道如何制备旋光活性形式化合物(例如通过重结晶技术、手性合成、酶解拆分、生物转移或色谱分离的方法，拆分外消旋形式的化合物)以及如何确定下文所述的抗菌活性。
本发明涉及具有抗菌活性的式(Ⅰ)化合物所有的互变异构形式。
人们也应当可以理解，某些式(Ⅰ)化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式(例如水合形式)存在。人们应当可以理解，本发明包括具有抗菌活性的全部溶剂化形式。
人们还应当理解，某些式(Ⅰ)化合物可以同质多晶形式存在，本发明包括具有抗菌活性的全部形式。
如上文所述，我们发现了许多具有抗广谱Gram-阳性病源体的良好活性的化合物，所述病原体包括公知的对最常用的抗菌素耐药的有机体。物理和/或药物动力学性能(例如对哺乳动物肽酶代谢的稳定性增加)及良好的毒理学性能是重要的特征。下列化合物具有特别优良的物理和/或药物动力学性能，它们是优选的化合物。
本发明特别优选的化合物包括式(Ⅰ)或式(ⅠP)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中取代基Q、X、HET、T和其它上述取代基具有上文定义或下文定义(如果适当的话，可采用任何定义或上文或下文描述的实施方案)：
优选Q选自Q1、Q2、Q4、Q6和Q9；特别是Q1、Q2和Q9；更特别是Q1和Q2；最优选Q为Q1。
优选T选自(TAf)、(TDb)、或(TC)；特别是(TCb)和(TCc)；更特别是(TC2)、(TC3)和(TC4)；最优选(TC5)、(TC7)或(TC9)；最特别是(TC5)。当以Q1和Q2(特别是Q1)形式存在时，这些T基团中的任何基团均是特别优选的。
其它基团的优选定义(如果适当的话，可采用任何定义或上文或下文描述的实施方案)为：
(a)优选X为-O-；
(a1)在另一方面，X为-S-；
(a2)在另一实施方案中，X可为-SO-或-SO2-；
(b)优选HET为吡啶、哒嗪或吡嗪；更有选HET为吡啶-2-基、哒嗪-3-基或吡嗪-2-基；
(b1)优选HET为未取代；
(c)优选Rp为氢；
(d)优选Rp1和Rp2独立地选自氢、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基或氨基甲酰基；
(e)最优选Rp1和Rp2为氢；
(f)优选R2和R3之一为氢，另一个为氟；
(g)在另一方面，R2和R3二者为氟；
(h)优选＞A-B-为式＞C=CH-(即Rr优选为氢)或＞N-CH2-之一；
(i)优选D为-O-或＞NRcp；
(j)优选Rcp为AR、R13PCO-、R13pSO2-、R13pCS-；
(k)更有选Rcp为AR(最优选苄基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基)或R13pCO-(特别是R13pCO-)；
(l)优选AR为5-或6-元杂芳基；更优选AR为6-元杂芳基，如吡啶基；
(m)苯基和AR、R14p和Ri中的杂芳基(一-和二-环)环系的碳原子上的优选取代基包括卤素、C1-4烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷基S(O)p-和C1-4烷氧基；
(n)优选AR、R14p和Ri中的任选取代环系为未取代；
(n1)在另外的实施方案中，实施方案(IP)的(PC)中的R13p定义不包括1,3-二氧戊环-4-基和1,4-二氧杂环乙-2-基；
(o)优选R13p为C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基(任意地被一个或两个羟基基团或C1-4烷酰基基团取代)、C1-4烷氨基、二甲氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷酰基甲基、C1-4烷酰氧基C1-4烷基、C1-5烷氧基或2-氰基乙基；
(p)更优选R13p为1,2-二羟乙基、1,3-二羟丙-2-基、1,2,3-三羟丙-1-基、甲氧基羰基、羟甲基、甲基、甲氨基、二甲氨基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基；
(p1)仍然更优选的R13p为1,2-二羟乙基、1,3-二羟丙-2-基或1,2,3-三羟丙-1-基；
(q)R14p中C1-10烷基上的优选任选取代基为羟基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基S(O)p-(其中p为1或2)、羧基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基、哌嗪子基或吗啉代；
(r)R15p中C1-16烷基上的优选任选取代基为羟基、C1-4烷氨基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-2烷基)氨基、C1-4烷基S(O)p-(其中p为1或2)
(s)R14p中的优选5-或6-元杂芳基为吡啶基或咪唑-1-基；
(t)优选R15p为C1-6烷氨基；最优选R15p为叔丁基或甲基；
(u)优选R17p为氰基或氟；
(v)优选R16p为氢；
(w)优选CY为萘氧基，特别是萘-1-氧基或萘-2-氧基。
当给出式(ⅠP)中取代基的优选定义时，式(Ⅰ)化合物中的相应取代基具有相同的优选定义(因此，如式(Ⅰ)中的R13和Rc对应于式(ⅠP)中的R13p和Rcp，基团D和G具有类似的含义)。对于式(Ⅰ)化合物，优选的Rc为(Rc2)中的定义。上述式(ⅠP)化合物中所列举的优选R13p也是式(Ⅰ)化合物中优选的R13。在(Rc2c)定义中，优选不包括含有AR2和AR3的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b形式的基团。
本发明特别优选的化合物为式(ⅠB)化合物或其可药用盐，
Figure A9980691000491
其中HET为吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特别是吡啶-2-基)；R2和R3独立地为氢或氟；以及Rp1和Rp2独立地为氢、羟基、溴、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟甲基、C1-4烷氧甲基或氨基甲酰基。
进一步特别优选的本发明化合物为式(ⅠB)化合物或其可药用盐，其中HET为吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特别是吡啶-2-基)；R2和R3独立地为氢或氟；以及Rp1和Rp2独立地为氢、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR为苯基、苯基-C1-4烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、***、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)。
在上述本发明特别优选的式(ⅠB)化合物中，尤其优选其中Rp1和Rp2为氢的那些化合物。
进一步地，本发明特别优选的化合物为式(ⅠC)化合物或其可药用盐，
Figure A9980691000492
其中HET为吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特别是吡啶-2-基)；R2和R3独立地为氢或氟；以及Rp1和Rp2独立地为氢、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR为苯基、苯基-C1-4烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、***、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基或氨基甲酰基，以及Rcp为氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基或Rcp为式R13pCO-、R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p为氢、C1-5烷基[任意地被一个或两个各自独立地选自羟基和溴的取代基取代，或者被C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-、C1-4烷氨基、C1-4烷酰基、萘氧基、C2-6烷酰氨基或C1-4烷基S(O)pNH-(其中p为1或2和q为0、1或2)一-取代])、咪唑、***、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮杂萘、噌啉或萘啶，或R13p为式R14pC(O)OC1-6烷基(其中R14p为C1-6烷基)或Rcp为式RfC(=O)C(=O)-(其中Rf为C1-6烷氧基)。
在上述特别优选地本发明式(ⅠC)化合物中，进一步优选下述化合物或其可药用盐，其中HET为吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特别是吡啶-2-基)；R2和R3独立地为氢或氟；以及Rp1和Rp2独立地为氢、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR为苯基、苯基-C1-4烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、***、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟甲基、C1-4烷氧基甲基或氨基甲酰基，以及Rcp为氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基或Rcp为式R13pCO-、R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p为氢、C1-5烷基[任意地被一个或两个各自独立地选自羟基和氨基的取代基取代，或者被C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-、C1-4烷氨基、C1-4烷酰基、C2-6烷酰氨基或C1-4烷基S(O)pNH-(其中p为1或2和q为0、1或2)、吡啶一-取代]，或R13p为式R14pC(O)OC1-6烷基(其中R14p为C1-6烷基))或Rcp为式RfC(=O)C(=O)-(其中Rf为C1-6烷氧基)。
在上述特别优选地本发明式(ⅠC)化合物中，特别优选下述化合物或其可药用盐，其中HET为吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特别是吡啶-2-基)；R2和R3独立地为氢或氟；以及Rp1和Rp2独立地为氢，Rcp为吡啶-2-基(任意地被氰基取代)或Rcp为式R13pCO-(其中R13p为氢、1,3-二氧戊环-4-基(任意地被C1-4烷基二取代)或C1-5烷基[任意地被一个或两个羟基取代]或R13p为式R14pC(O)OC1-5烷基(其中R14p为C1-6烷基)。
在上述特别优选地本发明式(ⅠC)化合物中，特别优选下述化合物或其可药用盐，其中Rcp为式R13pCO-(其中R13p为氢、1,3-二氧戊环-4-基(任意地被C1-4烷基二取代)或C1-5烷基[任意地被两个羟基取代]。
本发明另一方面提供了优选的式(ⅠP)化合物或其可药用盐，其中-X-HET为吡啶-2-基氧基或哌嗪-2-基氧基；＞A-B-为＞N-CH2-及D为NRcp，其中Rcp为含有1、2或3个环氮原子作为仅有的环杂原子的6-元杂芳基环，通过环碳原子连接，环碳原子被独立地选自C1-4烷基、卤素、三氟甲基、C1-4烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)、C1-4烷基S(O)2氨基、C1-4烷酰氨基、羧基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-(N-C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷氧基、氰基或硝基的一、二或三个取代基任选取代。
本发明的另一方面正如紧接着的上一段说描述，但是-X-HET为哌嗪-3-基氧基。
在上述两段中，Rcp优选为含有1或2个环氮原子的6-元杂芳基环，优选被氰基取代。
在所有上述方面及优选的式(ⅠB)或(ⅠC)化合物中，优选体内可水解酯，特别是磷酰基酯(如式(PD3)所定义，其中npd为1)。
在上文所有定义中，优选的化合物如式(Ⅰ)所示，即药物活性(5(R))对映体。
本发明特别优选的化合物包括下列化合物(和单个的异构体，其中异构体混合物是可能的)及其可药用盐：
本发明特别优选的化合物包括：
5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-哒嗪-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(4-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(3-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-哒嗪-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(5-氯吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
在上述特别的化合物中，特别优选下列化合物或其可药用盐：
5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
其它优选的化合物描述在实施例中，3-氟苯基化合物的3,5-二氟苯基类似物描述在实施例中。
制备部分
本发明另一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法。人们将可以理解，在下文的某些方法中，为了预防不必要的反应，一些取代基可能需要保护。对于有经验的化学工作人员，当需要这种保护时，他们知道如何就地保护并在随后脱保护。
对于保护基团，可参见许多该主题的普通教科书， 例如“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora Green(Publisher:John Wiley & Sons)。保护基团可通过文献中公开或技术人员公知的常规方法除去，为了除去所讨论的保护基团，这种方法应当选择成能够在对分子中其它基团影响最小的条件下有效地除去保护基团。
因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基基团，则需要在这里所提及的一些反应中保护基团。
适宜的胺基或烷氨基保护基团为如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧基羰基基团(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲糖基羰基基团(如苄氧基羰基)或芳酰基基团(如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件有必要根据保护基团的选择而变化。因此，酰基(如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)可利用适当的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)，通过水解除去。另外，酰基基团(如叔丁氧基羰基基团)可通过利用适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，而芳基甲氧基羰基基团(如苄氧基羰基基团)可通过在催化剂(如Pd/C)上氢化或利用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)处理而除去。另外适宜的伯氨基保护基团为如可通过利用烷胺(如二甲氨基丙胺)和水肼处理而除去的萘酰基基团。
适宜的羟基保护基团为如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基基团(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将根据所选择的保护基团而作必要的改变。由此，例如酰基基团(如烷酰基或芳酰基)可利用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)水解除去。另外，芳基甲基基团(如苄基基团)可通过如在催化剂(如Pd/C)上氢化而除去。
适合于羧基的保护基团为如酯化基团(如可被除去的甲基和乙基基团)，该基团可通过利用碱(如氢氧化钠)水解除去；或者如叔丁基基团，该基团可通过利用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理而除去；或者如苄基基团，该基团可通过在催化剂(如Pd/C)上氢化而除去。
利用树脂作为保护基团的实例将在下文实施例135 & 136中说明。
保护基团可利用化学领域公知的常规方法在合成的任何方便步骤中除去。
式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯可通过应用于制备化学相关的化合物的公知方法制备。当用于制备式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯时，这种方法给本发明提供了进一步的特征，这将通过下文有代表性的实施例说明。必要的起始原料将通过标准的有机化学步骤获得(参见如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience),Jerry March)。制备这些其实原料的方法将描述在下文非限定性实施例中。另外，必要的起始原料可通过有机化学领域普通技术人员所公知的类似步骤获得。制备必要的起始原料或相关化合物的资料(可应用于形成必要的起始原料)也可在下列专利或申请公开文本中得到，相关方法部分的内容在此引作参考：WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(&US5,736,545)；WO97/21708(& US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106(& US5,668,286)；WO95/14684(& US5,652,238)；WO95/07271(& US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(& US5,547,950 & US5,700,799)；WO93/09103(& US5,565,571、US5,654,428、US5,654,435、US5,756,732 & US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；欧洲专利申请Nos.0,359,418和0,609,905；0,693,491 A1(&US5,698,574)；0,694,543 A1(& AU24985/95)；0,694,544 A1(& CA 2,154,024)；0,697,412 A1( &US5,529,998)；0,738,726 A1(&AU 50735/96)；0,785,201 A1(&AU 10123/97)；德国专利申请Nos. DE 195 14 313 A1(&US5,529,998)；DE 19601 264 A1 (& AU 10098/97)；DE 196 01 265A1(& AU 10097/97)；DE 196 04 223 A1(& AU 12516/97)；DE 19649 095 A1(& AU 12517/97)。
下列专利或申请公开文本也能提供有用的信息，相关方法部分的内容在此引作参考：FR 2458547；FR 2500450(& GB 2094299、GB 2141716 & US4,476,136)；DE 2923295(& GB 2028306、GB 2054575、US4,287,351、US4,348,393、US4,413,001、US4,435,415 & US4,526,786)；DE3017499(& GB 2053196、US4,346,102 & US4,372,967)；US4,705,799；欧洲专利申请Nos.0,312,000；0,127,902；0,184,170；0,352,781；0,316,594。
有经验的有机化学工作人员将能够使用和应用从上述参考文献获得的信息，得到必要的起始原料。
由此，本发明也提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐及体内可水解酯可通过下述方法(a)至(g)制备(除非另外说明，基团变量如上文定义)：
(a)通过修饰取代基或将取代基引入到另一式(Ⅰ)化合物中去；
(b)通过将式(Ⅱ)化合物，其中Yp为羟基，与式(b1)HET-OH或(b2)HET-Lg反应，其中Lg为适当的离去基团；
(c)通过将其中Yp为离去基团(如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)的式(Ⅱ)化合物与能够促进O-烷基化的式HET-OM金属烷醇化合物反应，其中M为碱金属或另外的金属，如银；
(d)通过将其中Zp为异氰酸盐或胺基团的式Q-Zp化合物与式CH2(O)CH-CH2O-HET环氧化物反应；
(e)当X为-S-时，通过与方法(c)类似的方法，其中(e1)能够促进S-烷基化的式HET-SM金属硫醇化合物，其中M为碱金属或另外的金属，如银；或(e2)另外通过类似于方法(c)的方法，利用HET-SH和其中Yp为适当离去基团的式(Ⅱ)化合物；
(f)当X为-SO-或-SO2-时，通过氧化其中X为-S-的化合物；
(g)通过将式(Ⅲ)尿烷化合物与式(Ⅳ)化合物反应，
Figure A9980691000561
其中R21为C1-6烷基或苄基；之后，如果必要的话：
(ⅰ)除去任何保护基团；(ⅱ)形成可药用盐；(ⅲ)形成体内可水解酯。
反应条件及试剂的一般性指导可从下述文献中获得：AdvancedOrganic Chemistry,4th Edition,Jerry March(publisher:J.Wiley & Sons),1992。必要的起始原料可通过有机化学的标准方法得到，如方法部分、实施例部分所描述，或者通过有机化学领域普通技术人员所公知的类似方法获得。某些参考文献也提供了(参见上文)制备一些适当起始原料的方法，对于特定的实例可参见国际专利申请公开文本WO 97/37980，该文献在此引作参考。有机化学普通技术人员也可利用所描述的类似方法，获得必要的起始原料。
(a)将一种取代基转变成另一种取代基的方法在本领域中是公知的。例如，烷硫基可被氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，氰基可被还原成氨基，硝基可被还原成氨基，羟基可被烷基化成甲氧基，羟基可被硫代甲基化成芳基硫代甲基和杂芳基硫代甲基(如参见Tet.Lett.,585,1972)，羰基可被转变成硫代羰基(如利用Lawsson试剂)或溴基团可被转变成烷硫基基团。作为制备式(Ⅰ)化合物的最后步骤，也可将一种Rc基团转变成另一种Rc基团。
通过将其中T为卤素的式(Ⅰ)化合物与适当的化合物反应形成了一种T基团，这样可将一种式(Ⅰ)化合物转变成另一种是(Ⅰ)化合物。由此，例如，通过利用公知的Pd(0)偶合技术，可将卤素T替换成适当的乙烯基、芳族、环庚三烯酚酮和氮连接的环系T。
将一种取代基转变成另一种取代基的进一步实例描述在下文非限定性实施例中。
(b1)当使用HET-OH时，反应(b1)可在Mitsunobu条件下进行，例如在存在三正丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)下，于有机溶剂(如THF)中，反应温度范围为0℃-60℃，优选在环境温度下进行反应。Mitsunobu条件的细节公开在Tet.Letts.,31,699,(1992)；The Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Reactions,1992,Vol.42,335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Preparations and Procedures International,1996,Vol.28,127-164中。
(b2)当使用HET-Lg时，反应(b2)可利用适当的活性HET并在碱性(如利用如1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯作为碱)条件下进行，所述碱应当足够温和，不会破坏噁唑烷酮环的结构。有机化学领域的技术人员欣赏使用适当的离去基团Lg(如氯或溴)和反应条件。
其中Yp为羟基的式(Ⅱ)化合物可通过将式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应而获得：
Figure A9980691000571
其中R21为C1-6烷基或苄基，R22为C1-4烷基或-S(O)qC1-4烷基，其中q为0、1或2。优选R22为C1-4烷基。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物可由化学技术人员制得，例如通过国际专利申请公开文本WO95/07271、WO97/27188、WO97/30995、WO98/01446和WO98/01446中描述的方法或其它类似的方法，上述文献的内容在此引作参考。
如果不能市购，式HET-OH和HET-Lg化合物可通过选自标准化学方法、类似于合成结构相似的公知方法或与实施例描述的方法类似的方法制备。例如标准化学方法描述在Houben Weyl,Methoden derOrganische Chemie中。
(c)&(e)反应(c)和(e)在25-60℃温度范围内于溶剂(如NMP和DMF)中方便地进行。
其中Yp为氟的式(Ⅱ)化合物可通过将其中Yp为羟基的式(Ⅱ)化合物(羟基化合物)与氟化剂(如二乙氨基硫三氟化物)在有机溶剂(如二氯甲烷)中于0℃至环境温度的温度范围内反应制得。
当Yp为氯时，式(Ⅱ)化合物可通过将羟基化合物与氯化剂反应制得。例如，通过在环境温度至回流的温度范围内，任意地于氯化剂(如二氯甲烷)中将羟基化合物与硫酰氯反应；或者通过在二氯甲烷中于0℃至环境温度的温度范围内，将羟基化合物与四氯化碳/三苯基膦反应。其中Yp为氯或碘的式(Ⅱ)化合物也可由其中Yp为甲磺酸盐或甲苯磺酸盐的式(Ⅱ)化合物制得，在适当有机溶剂(如THF)中于环境温度至回流温度的温度范围内，将后一化合物与氯化锂或氯化碘反应。
当Yp为C1-4烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基时，式(Ⅱ)化合物可通过将羟基化合物与C1-4烷磺酰氯或甲苯磺酰氯在温和碱(如三乙胺或吡啶)的存在条件下反应制得。
式HET-OM和HET-SM化合物可由化学技术人员根据相应的HET-OH或HET-SH化合物制得，利用适当的碱，如氢化钠、碳酸银、碳酸钠或烷醇化物。
当X为-S-且利用类似于方法(c)的方法(只是使用HET-SH和其中Yp为适当的离去基团)时，适当的离去基团为如甲磺酸盐，用于反应的适当碱为如1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(参见实施例153)。
(d)反应(d)可在类似于下述参考文献中描述的条件下进行，该参考文献公开了如何获得适当且类似的起始原料。
其中Zp为异氰酸盐的式Q-Zp化合物可由化学技术人员制得，例如通过下述文献中描述的方法制得：Walter A.Gregory et al.,J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park et al.,J.Med.Chem.,1992,35,1156-1165。其中Zp为尿烷的式Q-Zp化合物(参见方法(ⅰ))可由化学技术人员制得，例如通过国际专利申请公开文本WO97/30995和WO97/37980中描述的方法制得。
与反应(d)类似的反应可以进行，其中将Zp为胺基团的Q-Zp与环氧化物反应(任意地在有机碱存在条件下)，产物与如光气反应，生成噁唑烷酮环。根据上述公开类似反应和制备方法的文献，普通化学技术人员可以完成这类反应和制备。
式CH2(O)CH-CH2O-HET环氧化物可以由相应的CH2=CH-CH2-O-HET化合物制备。一些这类环氧化物和链烯烃中间体为新的，可作为本发明的进一步特征提供。为了得到所需的旋光异构体，可使用非对称环氧化物。
(f)当X为-SO-或-SO2-时，其中X为-S-的化合物的氧化反应可通过本领域将硫基团氧化成亚磺酰基或磺酰基基团的公知标准试剂氧化而得到。例如，利用过酸(如邻-氯过氧苯甲酸)，可将硫基团氧化成亚磺酰基，而氧化剂(如高锰酸钾)可将硫基团转变成磺酰基基团。
(g)利用类似于上文式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应的条件，将式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应。如果不能市购，可根据上述方法制备适当的式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物，或利用类似的方法制备。
有机化学领域普通技术人员利用标准方法，可除去保护基团、生成可药用盐和/或生成体内可水解酯。进一步地，这些步骤的细节(如体内可水解酯前药的制备)已在上文这类酯的部分中提供过，还将在下文非限定性实施例中述及。
当需要旋光活性形式的式(Ⅰ)化合物时，可利用旋光活性起始原料(例如通过适当的反应步骤非对称诱导形成)，由上述方法之一获得；或者利用标准方法，拆分外消旋形式的化合物或中间体获得；或者通过色谱法分离非对映体(当生成时)而得。对于制备旋光活性化合物和/或中间体，也可以使用酶解技术。
类似地，当需要式(Ⅰ)化合物的纯区域异构体时，可利用纯区域异构体作为起始原料，由上述方法之一获得；或者利用标准方法，拆分区域异构体或中间体的混合物获得。
本发明的另一特征在于提供了将式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯用于通过治疗处理人或动物体的方法中。
本发明的另一特征在于提供在需要这类治疗的热血动物(如人)中产生抗菌作用的方法，该方法包括对动物服用有效剂量的本发明化合物或其可药用盐或体内可水解酯。
本发明还提供了将式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯用作药物；以及提供了将本发明化合物或其可药用盐或体内可水解酯用于制备药物，该药物能够在温血动物(如人)中产生抗菌作用。
为了将本发明式(Ⅰ)化合物或其体内可水解酯或可药用盐(包括体内可水解酯的可药用盐)(在该部分的下文涉及“本发明化合物”的药物组合物)用于治疗(包括预防)处理哺乳动物(包括人)，特别是治疗感染，通常可根据标准药物制剂方法制成药物组合物。
因此，本发明的另一方面提供了药物组合物，该组合物包含式(Ⅰ)化合物或其体内可水解酯或可药用盐，包括体内可水解酯的可药用盐，以及可药用稀料或载体。
本发明药物组合物可通过治疗疾病的标准方法进行给药，例如经口、直肠或非肠道给药。为此，本发明化合物可根据本领域公知的方法制成片剂、胶囊剂、水合或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳液、可分散粉剂、栓剂、油膏、软膏、气雾剂(或喷雾剂)、滴剂和无菌注射水合或油性溶液或悬浮液。
除了本发明化合物之外，本发明药物组合物也可包含或共同(同时、系列或分开)服用一种或多种选自其它临床使用的抗菌剂(如β-内酰胺或氨基糖甙类)和/或其它抗感染药剂(如抗真菌***或二性霉素)的公知药物。为了获得广谱的治疗效果，这些药物可包括氨基甲酰类(例如美罗培南或亚胺培南)。为了提高对Gram-阴性细菌和抗菌剂耐药细菌的活性，本发明化合物也可包含或共同服用杀菌剂和/或增加渗透压的蛋白质(BPI)制品或射流泵抑制剂。
本发明适当的药物组合物适宜于以单位剂量形式经口给药，如片机或胶囊剂，它们包含1mg至1g本发明化合物，优选包含100mg至1g化合物。特别优选包含50mg至800mg本发明化合物的片剂或胶囊剂，特别是包含100mg至500mg。
另一方面，本发明药物组合物适合于静内、皮下或肌内注射，例如包含0.1％w/v至50％w/v(1mg/ml至500mg/ml)本发明化合物。
每个患者可接受如日静内、皮下或肌内剂量为0.5mgkg-1至20mgkg-1本发明化合物，药物组合物每天可服用1至4次。在另一实施方案中，日给药剂量为5mgkg-1至20mgkg-1本发明化合物。静内、皮下和肌内剂量可通过浓缩药团注射的方式给出。另外，静内剂量可通过在一段时间内连续输入给出。再者，每个患者可接受的日口服剂量大约相当于日非肠道剂量，药物组合物每天分1至4次给药。
静内给药的药物组合物可优先地包含(如为了提高稳定性)适当的杀菌剂、抗氧化剂或还原剂或适当的螯合剂。
在上文药物组合物、方法、用途和药物制备特征中，也应用了本发明化合物的另外实施方案。
抗菌活性
本发明可药用化合物是有用的抗菌剂，它们在体外对标准Gram-阳性有机体具有良好的广谱活性，可用于筛选对病原体细菌的活性。值得注意的是，本发明可药用化合物显示出对肠球菌、肺炎球菌和耐甲氧苯青霉素的葡萄状球菌及凝固酶素阴性葡萄球菌具有活性。特定化合物的抗菌广谱性和效力可在标准测试***中确定。
本发明化合物的抗菌性能也可在常规试验中描述并体内测定，例如利用标准的方法，通过对温血动物的口服和/或静内给药的化合物剂量进行测定。
下述结果是在标准体内测试***中得到的。活性以最小抑制浓度(MIC)描述，所述最小抑制浓度是通过接种体体积为104 CFU/斑点的琼脂稀料方法测定的。典型地，化合物的活性为0.01至256μg/ml。
在琼脂上测试葡萄球菌，接种体为104 CFU/斑点，在37℃温度下孵育24小时一表示耐甲氧苯青霉素的标准测试条件。
在补充有5％除去纤维蛋白的马血的琼脂上测试葡萄球菌和肠球菌，接种体为104 CFU/斑点，在37℃温度下于5％二氧化碳气氛下孵育48小时一对于一些测试有机体而言，血液是需要的。
    有机体     MIC(μg/ml)实施例6
           金黄色葡萄球菌
    OXford      0.5
    Novb.Res      2.0
    MRQR      1.0
         凝固酶素阴性葡萄球菌
    MS      0.5
    MR      1.0
             化脓链球菌
    C203      2.0
    粪肠球菌      2.0
    枯草芽孢杆菌      0.5
Novb.Res=耐新生霉素MRQR=耐甲氧苯青霉素，耐喹诺酮MR=耐甲氧苯青霉素MS=甲氧苯青霉素敏感
本发明将通过下述实施例得到说明，但本发明并不仅局限于这些实施例；除非另外说明，其中：
ⅰ)蒸发是在真空下于通过旋转蒸发进行，收集步骤是在通过过滤分离残留物之后进行的；
ⅱ)除非另外说明，操作是在空气中于环境温度下进行，典型温度为18-26℃，或者除非技术人员可另外在惰性气氛下进行；
ⅲ)除非另外说明，利用色谱法(快速步骤)纯化化合物，在Merck Kieselgel硅石(Art.9385)上进行；
ⅳ)所给出的产量仅仅是为了说明，并不是所能得到的最大值；
ⅴ) 一般通过NMR和质谱方法鉴定式(Ⅰ)最终产物的结构[除非另外说明，质子磁共振光谱是在DMSO-D6中测定的，利用VarianGemini 2000光谱仪，在场强为250MHz下工作；化学位移是指以四甲基甲硅烷为中间标准，每百万低磁场中的份数(δ尺度)；峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；AB或dd，双双峰；t，三峰；m，多重峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据一般利用在电子喷雾下工作的Platform光谱仪(由Micromass提供)，如果适当的话，可收集阳性离子和阴性离子数据]；
ⅵ)中间体一般不能不完全表征，纯度一般通过薄层色谱、红外(IR)、质谱(MS)或NMR分析测定；以及
ⅶ)其中使用下列缩略语：
为商标；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMA为N,N-二甲基乙酰胺；TLC为薄层色谱；HPLC为高压液相色谱；MPLC为中压液相色谱；DMSO为二甲亚砜；CDCl3为氘氯仿；MS为质谱；ESP为电子喷雾；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；NMP为N-甲基吡咯烷酮；HOBT为1-羟基-苯并***；EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇；磷酰基为(HO)2-P(O)-O-；EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(盐酸盐)；PTSA为对甲苯磺酸。参考实施例1：5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
通过搅拌，于氮气气氛下，将5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)-噁唑烷-2-酮(国际专利申请公开文本WO93/23384,41g,0.11M)悬浮于乙醇(1000ml)中。慢慢地加入氯化氢的乙醇溶液(3.8M,400ml)，混合物在环境温度下搅拌18小时。过滤所得沉淀物，利用***(3×250ml)洗涤，干燥，得到5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-噁唑烷-2-酮盐酸盐。通过蒸发母液得到另外的产物，总产量为38.7g。1H-NMR (300MHz.DMSO-D6)δ:3.17(m,8H)；3.53(dd,1H)；3.64(dd,1H)；3.79(dd,1H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；7.10(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.52(dd,1H)；9.39(br s,2H).MS(ESP):296(MH+)forC14H18FN3O3
在搅拌条件下，于氮气气氛下，将5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-噁唑烷-2-酮盐酸盐(25g,75.4mM)悬浮于乙腈(700ml)中,加入三乙胺(16.8g,166mM)。搅拌混合物10分钟，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(10.3g,75.4mmol)，回流加热混合物18小时。冷却之后，过滤所得固体，利用水(3×500ml)和***(2×500ml)洗涤，得到5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮，蒸发母液得到另外的产物，总产量为23.2g。MS(ESP):398(MH+)forC20H20FN5O3 1H-NMR (300MHz.DMSO-D6)δ3.03(t,4H)；3.54(m,1H)；3.63(m,1H)；3.78(toverlapping m,5H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；5.18(t,1H)；6.97(d,1H)；7.07(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.53(dd,1H)；7.85(dd,1H)；8.49(d,1H).实施例1：5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
在搅拌条件下，将5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(397mg,1mM)、2-羟基吡啶(104mg,1.1mM)和聚合物结合的三苯基膦(3mM/g,416mg,1.25mM)悬浮于无水四氢呋喃(10ml)中。通过注射器滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(242mg,1.2mM)，混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤反应混合物，蒸发至干，溶解在乙酸乙酯中，应用到10g硅石Mega Bond Elut柱中，利用乙酸乙酯和异己烷的混合物(1∶1)进行洗脱。合并相关的馏分，蒸发得到标题化合物(45mg)。MS(ESP):475(MH+)forC25H23FN6O3 1H-NMR (300MHz.DMSO-D6)δ:3.03(t,4H)；3.81(t,4H)；3.89(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.47(dd,1H)；4.55(dd,1H)；5.03(m,1H)；6.82(d,1H)；6.99(t重叠 dd,2H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.52(dd,1H)；7.70(td,1H)；7.85(dd,1H)；8.15(dd,1H)；8.48(d,1H).
实施例2：5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
实施例3：5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，将5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(240mg,0.6mM)分批加入到于无水N,N-二甲基甲酰胺中的***(60％,于油中，0.26mg,0.65mM)搅拌悬浮液中。混合物在环境温度下搅拌25分钟，加入适当的氯杂环(0.6mM)，继续搅拌18小时。利用水(20ml)稀释混合物，过滤所得沉淀，利用***洗涤，干燥得到标题化合物。附注1：1H-NMR (300MHz.DMSO)-δ:3.03(t,4H)；3.79(t,4H)；3.92(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.65(dd,1H)；4.72(dd,1H)；5.09(m,1H)；6.97(d,1H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.38(d,1H)；7.52(dd,1H)；7.80(d,1H)；7.86(dd,1H)；8.48(d,1H).MS: ESP+(M+H)=510 forC24H21ClFN7O3.附注2：1H-NMR (300MHz.DMSO):δ:3.03(t,4H)；3.79(t,4H)；3.91(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.53(dd,1H)；4.60(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.98(d,1H)；7.08 (t,1H)；7.22(dd,1H)；7.52(dd,1H)；7.86(dd,1H)；8.23(重叠 m,2H)；8.34(s,1H)；8.50(d,1H).MS:ESP+(M+H)=476 forC24H22FN7O3.实施例4：5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
在搅拌条件下，将5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(397mg,1mM)、4-羟基吡啶(106mg,1.1mM)和三苯基膦(327mg,1.25mM)悬浮于无水四氢呋喃(10ml)中。通过注射器滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(242mg,1.2mM),混合物在环境温度下搅拌30分钟。蒸发反应混合物至干，溶解在乙酸乙酯/异己烷(3∶1)中，应用到20g硅石Mega Bond Elut柱中，利用由3∶1乙酸乙酯/异己烷至纯乙酸乙酯的梯度增加的极性溶液进行洗脱。合并相关的馏分，蒸发得到标题化合物(240mg).MS(ESP):476(MH+)forC24H22FN7O3.1H-NMR (300MHz.DMSO):δ:3.03(t,4H)；3.79(t,4H)；3.89(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.56(dd,1H)；4.61(dd,1H)；5.06(m,1H)；6.96(重叠 m,2H)；7.08(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H)；7.86(dd,1H)；8.50(d,1H)；8.50(d,1H)；8.79(s,1H).实施例5：5(R)-哒嗪-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(176mg,0.35mM)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)和三乙胺(71mg,0.7mM)中，在搅拌条件下加入Pd/C(5％,30mg)。在气球中利用氮气替换容器中的气氛，混合物在环境温度下搅拌18小时。通过硅藻土过滤催化剂，将残留物溶解在二氯甲烷中，应用到20g硅石Mega Bond Elut柱中，利用由纯二氯甲烷至9∶1二氯甲烷/甲醇的梯度增加的极性溶液进行洗脱。合并相关的馏分，蒸发得到标题化合物(22mg)。MS(ES):476(MH+)forC24H22FN7O3NMR(DMSO-D6)δ:3.04(t,4H)；3.81(t,4H)；3.94(dd,1H)；4.19(t,1H)；4.70(重叠 m,2H)；5.11(m,1H)；6.99(d,1H)；7.09(t,1H)；7.23(重叠 m,2H)；7.53(dd,1H)；7.61(m,1H)；7.86(dd,1H)；8.50(d,1H)；8.91(dd,1H).实施例6：5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，于环境温度下，将2-羟基吡啶(108mg,1.14mmol)分批滴加到于DMF(5ml)的氢化钠(48mg,1.2mmol，60％油悬浮液)搅拌悬浮液中。搅拌混合物30分钟，然后一次加入5(R)-甲基磺酰氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(国际专利申请公开文本WO 97/09328,400mg,1.08mmol)。搅拌反应并在60℃下加热5小时，然后在水中骤冷，利用乙酸乙酯提取。提取物利用水洗涤两次，利用饱和盐水洗涤一次，在硫酸镁上干燥并蒸发得到油状物。该油状物通过快速色谱纯化(Merck 9358硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱液)，得到标题化合物(60mg,15％)，为结晶固体。MS:ESP+(M+H)+=371.1H-NMR (300MHz.CDCl3): d=2.50(m,2H),3.94(t,2H),3.98(dd,1H),4.15(t,1H),4.34(m,2H),4.60(d,2H),5.05(m,1H),6.04(m,1H),6.77(d,1H),6.92(dd,1H),7.26(m,2H),7.42(dd,1H),7.60(m,1H),8.14(dd,1H).实施例7：5(R)-(4-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在环境温度下，将二异丙基偶氮二甲酸酯(290mg,1.43mmol)滴加到5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(国际专利申请公开文本WO 97/09328,300mg,1.02mmol)、2-羟基-4-甲基吡啶(167mg,1.53mmol)和三苯基膦(402mg,1.53mmol)的THF(8ml)搅拌溶液中。在蒸发溶剂之前，将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟，得到油状物。该油状物通过快速色谱纯化(Merck 9358硅石，乙酸乙酯/异己烷(3∶2)洗脱液)，得到标题产物(181mg,46％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.52(m,2H),3.92(t,2H),3.97(dd,1H),4.12(t,1H),4.32(m,2H),4.59(d,2H),5.02(m,1H),6.06(m,1H),6.59(s,1H),6.75(d,1H),7.26(m,2H),7.41(dd,1H),7.99(d,1H).MS: ESP+(M+H)+=385.实施例8：5(R)-(3-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
利用实施例2的一般方法，在DMF(3ml)中使用与实施例7相同的噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、氢化钠(95mg,2.37mmol,60％油悬浮液)和2-氟-3-甲基吡啶(130mg,1.17mmol)，制备标题化合物。所得反应产物通过快速色谱纯化(Merck 9358硅石，乙酸乙酯/异己烷(7∶3)洗脱液)，得到标题化合物(50mg,13％)，为结晶固体。MS: ESP+(M+H)+=385.1H-NMR 9300MHz.CDCl3):d=2.12(s,3H),2.51(m,2H),3.92(t,2H),3.99(dd,1H),4.17(t,1H),4.32(m,2H),4.61(m,2H),5.05(m,1H),6.07(m,1H),6.84(dd,1H),7.27(m,2H),7.35-7.44(m,2H),7.06(d,1H).实施例9：5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例8的-般方法，在DMF(6ml)中使用相同的噁唑烷酮起始原料(600mg,2.05mmol)、氢化钠(90mg,2.25mmol,60％油悬浮液)和3,6-二氯哒嗪(350mg,2.35mmol)，制备标题化合物。所得混合物在环境温度下搅拌18小时，再在60℃下搅拌6小时，所得产物通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，乙酸乙酯/异己烷(7∶3)洗脱液)，得到标题产物(178mg,21％)，为结晶固体。MS:ESP+(M+H)+=406/408.1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.52(m,2H),3.86-4.00(m,3H),4.22(m,1H),4.32(m,2H),4.70-4.90(m,2H),5.10(m,1H),6.06(m,1H),7.06(dd,2H),7.18-7.33(m,2H),7.44(m,2H).实施例10：5(R)-哒嗪-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，将30％Pd/C(20mg)加入到实施例9产物(240mg，0.59mmol)和甲酸铵(112mg,1.78mmol)的乙醇(10ml)搅拌悬浮液中。反映在环境温度下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到胶状物，将其溶解在甲醇(20ml)中，与碳酸钠(500mg)一起搅拌30分钟。然后过滤混合物，蒸发混合物，得到胶状物，通过快速色谱纯化(Merck 9358硅石，3％甲醇/二氯甲烷洗脱液)，得到标题产物(91mg,41％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.52(m,2H),3.92(t,2H),3.97(dd,1H),4.20(t,1H),4.31(m,2H),4.79(dd,1H),4.88(dd,1H),5.10(m,1H),6.06(m,1H),7.05(d,1H),7.28(m,2H),7.42(m,2H),8.90(d,1H).MS: ESP+(M+H)+=372.实施例11：5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例7的一般方法，利用于THF(8ml)中的相同噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、4-羟基嘧啶(147mg,1.53mmol)、二异丙基偶氮甲酸酯(298mg,1.43mmol)和三苯基膦(402mg,1.53mmol)，制备标题产物。所得反应产物通过快速色谱纯化(Merck9385硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱液)，得到标题产物(186mg,49％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz,CDCl3):d=2.50(m,2H),3.91-3.98(m,3H),4.17(t,1H),4.32(m,2H),4.64(dd,1H),4.72(dd,1H),5.04(m,1H),6.06(m,1H),6.79(d,1H),7.28(m,2H),7.42(dd,1H),8.49(d,1H),8.78(s,1H).MS: ESP+(M+H)+=372.实施例12：5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例8的一般方法，利用于DMF(3ml)中的相同噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、氢化钠(45mg,1.12mmol,60％油悬浮液)和2-氯吡嗪(130mg,1.13mmol)，制备标题产物。所得反应产物通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱液)，得到标题产物(171mg,45％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.51(m,2H),3.92(t,2H),3.97(dd,1H),4.08(t,1H),4.32(m,2H),4.62(m,2H),5.08(m,1H),6.06(m,1H),7.28(m,2H),7.43(dd,1H),8.10(t,1H),8.21(d,1H),8.29(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=372.实施例13：5(R)-(5-氯吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例7的一般方法，利用于THF(5ml)中的相同噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、3-氯-6-羟基嘧啶(146mg,1.13mmol)、二异丙基偶氮甲酸酯(227mg,1.12mmol)和三苯基膦(305mg,1.16mmol)，制备标题产物。所得反应产物通过快速色谱纯化(Merck9385硅石，乙酸乙酯/异己烷(3∶2)洗脱液)，得到标题产物(197mg,48％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz,CDCl3):d=2.51(m,2H),3.90-4.00(m,3H),4.14(t,1H),4.30(m,2H),4.56(m,2H),5.02(m,1H),6.05(m,1H),6.74(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.40(d,1H),7.55(dd,1H),8.10(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=405/407.实施例14：5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-乙酰基苯基)-噁唑烷-2-酮
在室温下，于氮气气氛下，将5(R)-羟甲基-3-(4-乙酰基苯基)-噁唑烷-2-酮(C.L.J.Wang et al.,Tetrahedron,Vol.45,1323,(1989)；300mg,1.28mmol)滴加到氢化钠(56mg,1.4mmol,60％油悬浮液)的DMF(3ml)搅拌悬浮液中。再搅拌混合物15分钟，然后加入2-氟吡啶(148mg,1.53mmol)。搅拌反应18小时，之后在水中骤冷，利用乙酸乙酯提取。提取物利用水(3×)和饱和盐水(1×)洗涤，然后蒸发得到橙色胶状物。通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，乙酸乙酯/异己烷(7∶3)洗脱液)，得到标题化合物(27mg,7％)，为无色结晶固体。MS:ESP+(M+H)+=313.1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.60(s,3H),4.07(dd,1H),4.22(t,1H),4.62(d,2H),5.08(m,1H),6.77(d,1H),6.93(dd,1H),7.59(m,1H),7.68(d,2H),7.99(d,2H),8.14(d,1H).实施例15：5(R)-吡啶-1-基氧基甲基-3-(4-(4-溴咪唑-1-基)-3-氟苯基)-噁唑烷-2-酮
通过实施例7的一般方法，利用于THF(5ml)中的5(R)-羟甲基-3-(4-(4-溴咪唑-1-基)-3-氟苯基)-噁唑烷-2-酮(WO97/31917；300mg,0.84mmol)、2-羟基吡啶(96mg,1.01mmol)、二异丙基偶氮二甲酸酯(204mg,1.012mmol)和三苯基膦(270mg,1.03mmol),制备标题产物。通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(156mg,43％)，为无色结晶固体。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=4.06(dd,1H),4.18(t,1H),4.62(d,2H),5.10(m,1H),6.78(d,1H),6.94(m,1H),7.20(d,1H),7.37(m,2H),7.55-7.67(m,2H),7.72(d,1H),8.14(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=433/435.实施例16：5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-甲硫基苯基)-噁唑烷-2-酮
通过实施例7的一般方法，利用于THF(5ml)中的5(R)-羟甲基-3-(4-甲硫基苯基)-噁唑烷-2-酮(由4-甲硫基苯胺与丁酸(R)-缩水甘油酯，200mg,0.84mmol)、2-羟基吡啶(90mg,0.95mmol)、二异丙基偶氮二甲酸酯(190mg,0.94mmol)和三苯基膦(252mg,0.96mmol)，制备标题产物。通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，乙酸乙酯/异己烷(3∶2))，得到标题化合物(123mg,46％)，为无色结晶固体。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.49(s,3H),3.97(dd,1H),4.13(t,1H),4.60(d,2H),5.03(m,1H),6.77(d,1H),6.92(dd,1H),7.30(d,2H),7.51(d,2H),7.58(m,1H),8.13(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=317.实施例17：5(R)-吡啶-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例6的一般方法，利用于DMF(5ml)中的相同起始原料(400mg,1.08mmol)、氢化钠(48mg,1.2mmol,60％油悬浮液)和3-羟基嘧啶(108mg,1.14mmol)，制备标题产物。通过快速色谱纯化(Merck 9358硅石，3％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(231mg,58％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.50(m,2H),3.92(t,2H),4.08(dd,1H),4.21(t,1H),4.26-4.34(m,4H),5.03(m,1H),6.06(m,1H),7.20-7.34(m,4H),7.44(d,1H),8.30(m,1H),8.34(m,1H).MS:ESP+(M+H)+=371.
没有实施例18。实施例19：5(R)-(6-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例7的一般方法，利用于DMF(8ml)中的相同起始原料(300mg,1.02mmol)、2-羟基-6-甲基吡啶(167mg,1.53mmol)、二异丙基偶氮二甲酸酯(290mg,1.43mmol)和三苯基膦(402mg,1.53mmol)，制备标题产物。通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，40％乙酸乙酯/异己烷)，得到标题化合物(197mg,50％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.44(s,3H),2.50(m,2H),3.91(t,2H),4.00(dd,1H),4.12(t,1H),4.31(m,2H),4.52-4.67(m,2H),5.03(m,1H),6.05(m,1H),6.54(d,2H),6.74(d,2H),7.21-7.32(m,2H),7.42(d,1H),7.48(t,1H).实施例20：5(R)-(吡啶-4-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
通过实施例19的一般方法，利用于THF(5ml)中的相同起始原料(300mg,1.02mmol)、4-羟基吡啶(107mg,1.13mmol)、二异丙基偶氮二甲酸酯(227mg,1.12mmol)和三苯基膦(305mg,1.16mmol)，制备标题产物。通过快速色谱纯化(Merck 9385硅石，5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(150mg,40％)，为结晶固体。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.51(m,2H),3.92(t,2H),4.04(dd,1H),4.21(t,1H),4.26-4.35(m,4H),5.02(m,1H),6.07(m,1H),6.83(d,2H),7.22-7.32(m,2H),7.42(d,1H),8.48(d,2H).MS:ESP+(M+H)+=371.实施例21：5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(6-氰基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
基本上使用实施例2 & 3的方法，起始原料为3-(4-(4-(6-氰基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(由类似于参考实施例1的方法制备；240mg,0.6mM)和2-氯吡嗪(68.7mg,0.6mM)。沉淀粗产物，在20g硅石Mega Bond Elut柱中进行色谱纯化，利用0至2.5％甲醇/二氯甲烷梯度增加的极性溶液洗脱。合并相关馏分，蒸发得到标题化合物(151mg)。MS(ESP):477(MH+)forC23H21FN8O3NMR(DMSO-d6)δ:3.08(t,4H)；3.90(toverlapping m,5H)；4.18(t,1H)；4.53(dd,1H)；4.61(dd,1H)；5.08(m,1H)；7.11(t,1H)；7.23(dd,1H)；7.40(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.87(d,1H)；8.24(overlapping m,2H)；8.33(s,1H).实施例22：5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(6-氰基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
基本上使用实施例21的方法，起始原料为3-(4-(4-(6-氰基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(240mg,0.6mM)和2-氟吡啶(58.2mg,0.6mM),得到标题化合物(54mg)。MS(ESP):476(MH+)forC24H22FN7O3NMR(DMSO-d6)δ: 3.08(t,4H)；3.90(toverlapping m,5H)；4.16(t,1H)；4.47(dd,1H)；4.54(dd,1H)；5.04(m,1H)；6.82(d,1H)；7.10(t,1H)；7.22(t,1H)；7.40(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.87(d,1H)；8.24(overlapping m,2H)；8.33(s,1H).实施例23：5(R)-(6-氰基哒嗪-2-基)氧基甲基-3-(4-(4-(6-氰基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
基本上使用实施例21的方法，起始原料为3-(4-(4-(6-氰基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(240mg,0.6mM)和3-氯-6氰基哒嗪(84mg,0.7mM)，得到标题化合物(60mg)。MS(ESP): 502(MH+)forC24H20FN9O3NMR(DMSO-d6)δ:3.09(t,4H)；3.92(t,4H)；3.96(dd,1H)；4.20(t,1H)；4.78(dd,1H)；4.85(dd,1H)；5.12(m,1H)；7.11(t,1H)；7.22(dd,1H)；7.40(d,1H)；7.53(overlapping m,2H)；7.88(d,1H)；8.24(d,1H).
实施例24
下文说明了有代表性的包含式(Ⅰ)化合物及其体内可水解酯或可药用盐(包括体内可水解酯的可药用盐)(下文指化合物Ⅹ)的药物剂型，所述药物剂型在人体中用于治疗或预防：
(a)
    片剂Ⅰ     mg/片
    化合物Ⅹ     500
    乳糖Ph.Eur     430
    CroscarmelloseSodium     40
  聚乙烯基吡咯烷酮     20
    硬脂酸镁     10
(b)
    片剂Ⅱ     mg/片
    化合物Ⅹ     100
    乳糖Ph.Eur     179
    CroscarmelloseSodium     12
  聚乙烯基吡咯烷酮     6
    硬脂酸镁     3
(c)
片剂Ⅲ  mg/片
化合物Ⅹ  50
乳糖Ph.Eur  229
 CroscarmelloseSodium  12
聚乙烯基吡咯烷酮 6
硬脂酸镁 3
(d)
    片剂Ⅳ     mg/片
    化合物Ⅹ     1
    乳糖Ph.Eur     92
    CroscarmelloseSodium     4
  聚乙烯基吡咯烷酮     2
    硬脂酸镁     1
(e)
    胶囊剂     mg/胶囊
    化合物Ⅹ     10
    乳糖Ph.Eur     389
    CroscarmelloseSodium     100
    硬脂酸镁     1
(f)
    注射剂Ⅰ
    化合物Ⅹ     50w/v
    等渗水溶液     至100％
(g)
    注射剂Ⅱ
    化合物Ⅹ     10w/v
    等渗水溶液     至100％
(h)
    注射剂Ⅲ
    化合物Ⅹ     5w/v
    等渗水溶液     至100％
(i)
    注射剂Ⅳ
    化合物Ⅹ     1w/v
    等渗水溶液     至100％
缓冲液、可药用表面活性剂、油或助溶剂(如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)、glidants(如二氧化硅)或复合剂(如环糊精，例如羟丙基β-环糊精或磺基-丁基-醚β-环糊精)可用于辅助制剂。另外，如果需要的话，可获得水溶性的改进，例如通过将式(Ⅰ)化合物与磷脂(如胆碱磷酸衍生物)共轭，形成胶束乳液。注释：上述制剂可通过药物领域公知的常规方法制得，例如下述文献中描述的方法：“Remington:The Science & Practice of Pharmacy”Vol.Ⅰ&Ⅲ(Ed.A.R.Gennaro(Chairman)et al.；Publisher:Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania；19th Edition-1995)和“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design”(Ed.M.E.Aulton；Publisher:Churchill livingstone；firstpublished 1988)。例如，为了提供乙酸-邻苯二甲酸纤维素肠衣，片剂(d)-(a)可通过常规的方法进行(聚合物)包衣。

Claims (13)

1．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中X为-O-或-S-；
HET为C-连接的含1或2个N原子的6-元杂环，其中环可在任何存在的C原子被1、2或3个独立地选自C1-4烷基、氨基、C、1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与X-连接相邻时，在与该N原子相邻的任何C原子上没有取代基)；
Q选自Q1至Q9：
Figure A9980691000022
Figure A9980691000031
其中R2和R3独立地为氢或氟；
其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者，只是在Q9中，B1为NH)；Xq为O、S或N-R1(其中R1为氢、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基)；以及其中在Q7中，各个A1独立地选自碳或氮，6-元环中最多含有2个氮杂原子，Q7通过任何A1原子与T相连(当A1为碳时)，在5-元环中通过特定的碳原子相连或当A1为碳时通过A1相连；Q8在5-元环中通过特定的碳原子相连，及在苯并环中通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；以及Q9通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；
其中T选自下列(TA)至(TD)中的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2如下文定义)；
(TA)T选自下列基团：
(TAa)AR1、AR1-C1-4烷基-、AR2(碳连接)、AR3；
(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；
(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；
(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；
(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q为0、1或2)；
(TAf)含1、2或3个氮原子的任选取代的N-连接(完全不饱和)的5-元杂芳基环系；
(TAg)碳连接的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮，其中在不与连接位置相邻的位置上任选取代；或
(TB)T选自下列基团：
(TBa)卤素或C1-4烷基
{被各自独立地选自下述的一个或多个基团取代：羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、-NRvRw、C1-6烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；
(TBb)-NRv 1Rw 1；
(TBc)乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；
(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自下列基团：
(TBda)CY1或CY2；
(TBdb)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或
(TBdc)C1-4烷基{如上文(TBa)中定义，任意被取代或被C1-4烷基S(O)pNH-，或被C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p为1或2)任选取代}；
其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基Rv 1为氢、C1-4烷基或C3-8环烷基；Rw 1为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基-CO-或C1-4烷基S(O)q-(q为1或2)；或
(TC)T选自下列基团：
(TCa)任选取代的含选自O、N和S(任意氧化)的一个杂原子的完全饱和4-元单环环，通过环氮或sp3碳原子相连；
(TCb)任选取代的含选自O、N和S(任意氧化)的一个杂原子的5-元单环环，通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连，该单环环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(TCc)任选取代的含独立地选自O、N和S(任意氧化)的1或2个杂原子的6-或7-元单环环，通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连，该单环环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(TD)T选自下列基团：
(TDa)含有作为唯一环杂原子的0、1或2个氮原子的二环螺-环系，该结构包含被3-、4-或5-元螺-碳-连接的环取代的(但不与连接位置相邻)5-或6-元环系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连)；该二环环系为：
(ⅰ)除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(ⅱ)在环系(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，至少两个碳原子远离连接位置)中包含一个-N(Rc)-基团，或在任意的取代基(不与连接位置相邻)中包含一个-N(Rc)-基团；以及
(ⅲ)在可利用的环碳原子上任意地进一步被取代；或
(TDb)含有0、1或2个环氮原子(以及任意的进一步含O或S环杂原子)的7-、8-或9-元二环系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，该结构包含1、2或3个碳原子桥；该二环环系为：
(ⅰ)除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；
(ⅱ)在环系(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，至少两个碳原子远离连接位置)中包含一个O或S杂原子或一个-N(Rc)-基团，或在任意的取代基(不与连接位置相邻)中包含一个-N(Rc)-基团；以及
(ⅲ)在可利用的环碳原子上任意地进一步被取代；
其中Rc选自基团(Rc1)至(Rc5)：
(Rc1)C1-6烷基{任意地被一个或多个C1-4烷酰基(包括成对的二取代)取代和/或被氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、苯基(正如下文定义的AR，任意地被取代)、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)任意地单取代；或者在C1-6烷基链的任意但不是第一个碳原子上，任意地被各自独立地选自羟基和氟的一个或多个基团(包括成对的二取代)取代，和/或任意地被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰胺基、C1-4烷基S(O)pNH-或C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p为1或2)单取代}；
(Rc2)R13CO-、R13SO2或R13CS-，
其中R13选自(Rc2a)至(Rc2e)：
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
(Rc2b)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；
(Rc2c)C1-10烷基
{任意地被一个或多个各自独立地选自羟基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和氨基的基团(包括成对的二取代)取代；和/或被一个选自下列的基团任选取代：羰基、磷酸盐[膦酰基、-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、亚磷酸盐[-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、氰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基、C1-4烷氨基羰基、二-(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-、C1-4烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)x-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2,q为0、1或2)，也可以是含AR2和AR3中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的基团}；
(Rc2d)R14C(O)OC1-6烷基，其中R14为AR1、AR2、C1-4烷氨基、苄氧基-C1-4烷基或C1-10烷基{正如(Rc2c)中定义，可任意地被取代}；
(Rc2e)R15O-，其中R15为苄基、C1-6烷基{正如(Rc2c)中定义，可任意地被取代}、CY1、CY2或AR2b；
(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)；
其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；
其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，以及R17为C1-4烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基C1- 4烷基磺酰基、C4-7环烷基磺酰基、苯基磺酰基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；
(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；
(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd为C1-6烷基；Re为氢或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亚烷基链；Rf为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-RvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-4烷氨基C2-6烷氧基；Rg为C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；Rh为氢或C1-6烷基；Ri为氢、C1-6烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj为氢或C1-6烷基；
其中：
AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；
AR2为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的5-或6-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)单环杂芳基环，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
AR2a为AR2的部分氢化形式(即AR2系保留一些但不是全部不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
AR2b为AR2的全部氢化形式(即AR2系没有不饱和)，通过环碳原子连接，或者通过环氮原子连接；
AR3为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)二环杂芳基环，通过包含二环系的任一环中的环碳原子连接；
AR3a为AR3的部分氢化形式(即AR3系保留一些但不是全部不饱和度)，在包含二环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
AR3b为AR3的全部氢化形式(即AR3系没有不饱和)，在包含二环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者通过环氮原子连接；
AR4为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的13-或14-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)三环杂芳基环，通过包含三环系的任一环中的环碳原子连接；
AR4a为AR4的部分氢化形式(即AR4系保留一些但不是全部不饱和度)，在包含三环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；
CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；
CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。
2．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中任选取代的N-连接的含1、2或3个氮原子的(完全不饱和)5-元杂芳基环系(基团(TAf))选自式(TAf1)至(TAf6)：
Figure A9980691000081
其中：
R6选自(如果适当的话，则独立地选自)氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基和氰基；
R4和R5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、苄氧基-C1-4烷基、C2-4烷酰氨基、-CONRvRw、-NRvRw和C1-4烷基{任意地被羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw；其中Rv为氢或C1-4烷基；RwRW为氢或C1-4烷基}；
或R4选自下列(TAfa)至(TAfc)基团之一，或(如果适当的话)R4或R5之一选自上列R4和R5值，另一基团选自下列(TAfa)至(TAfc)基团之一：
(TAfa)式(TAfa1)基团其中Z0为氢或C1-4烷基；
X0和Y0独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、C1-4烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1- 4烷基]；或
X0和Y0之一选自上列X0和Y0值，另一各基团选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR1、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中(TAfa)中的任何苯基基团可任意地被最多三个独立地选自C1-4烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤素和C1-4烷基磺酰基的取代基取代；
(TAfb)为式-≡-H或-≡-C1-4烷基的炔基；
(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；
其中X1为直接的键或-CH(OH)-，和
Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-或-C(=O)O-(CH2)m-；
或其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，和
Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-、-C(=O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；
或其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-，和
Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(=S)NH-(CH2)m-；以及另外地，当X1为-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-时，Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N(C1-4烷基)-时，Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3及q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，m独立地选自0、1、2或3。
3．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中含1、2、或3个碳原子桥的7-、8-或9-元二环系(基团(TDb))选自式(TDb1)至(TDb14)所示的环骨架定义的基团：7-元环骨架
Figure A9980691000111
8-元环骨架
Figure A9980691000112
9-元环骨架
Figure A9980691000113
其中：
(ⅰ)环系包含0、1或2个环氮原子(且任意地进一步包含O或S环杂原子)，及当存在环氮原子时，除了(TDb1)中的3-元环部分之外，O或S杂原子可位于任何位置；
(ⅱ)在任一环的任何位置(不是桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元环中的sp2碳原子位置)上，环系通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接(如果适当的话，可带有双键，取向为任一方向)；
(ⅲ)在不与连接位置相邻的位置上的环碳原子之一可被下列基团之一取代(除了当环包含O或S杂原子)：-NRc-[不位于桥头位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NHRc-C1-4烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-C1-4烷基[其中当取代发生在桥头位置时，括号中所示的氢原子不存在，其中中心-CH2-链连接可任意地被C1-4烷基一-或二-取代]；条件是当环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，环碳原子被-NRc-、O或S的任何取代为远离连接位置的至少两个碳原子；以及
(ⅳ)正如在(TDa)中描述的二环螺-环系，环系在存在的碳原子上任意地(进一步)取代；其中Rc如权利要求1定义。
4．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中由(TCa)至(TCc)定义的基团通过下式(TC1)至(TC4)定义：其中在(TC1)中，＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC2)中，m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C=C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC3)中m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了当Rq和Rr二者均为氢时)及G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC4)中，n1为1或2；o1为1或2及n1+o1=2或3；＞A3-B3-为＞C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-及G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、C1-4烷基(除了当这类取代基由＞A3-B3-定义)、羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰氧基；
其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中，m1、n1和o1如上文定义；＞A3-B3-为＞N-CH2及G为＞C(R11)(R12)、＞C=O、＞C-OH、＞C-C1-4烷氧基、＞C=N-OH、＞C=N=C1-4烷氧基、＞C=N-NH-C1-4烷基、＞C=N-N(C1-4烷基)2(最后两个C1-4烷基基团如上文，G可任意地被羟基取代)或＞C=N-N-CO-C1-4烷氧基；其中＞表示两个单键；
Rq为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷酰氧基；
Rr为(如果适当的话，可独立地为)氢或C1-4烷基；
R11为氢、C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基或羟基-C1-4烷基及R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0、1或2；及
其它除了由G、＞A3-B3-和Rp定义的环取代基之外，各个环系可在不与＞A3-相邻的碳原子上任意地被最多两个独立地选自C1-4烷基、氟C1-4烷基(包括三氟甲基)、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、AR-氧甲基、AR-硫代甲基、氧代(=O)(除了当G为＞N-Rc且Rc为上文定义的(Rc2)基团之外)或独立地选自Rc的取代基进一步取代；也可为羟基或卤素(仅仅当G为-O-或-S-时，至少两个取代基)；其中AR为任选取代的苯基、任选取代的苯基C1-4烷基、任选取代的萘基、任选取代的5-或6-元杂芳基；任选取代的5/6或6/6二环环系，其中二环杂芳基环系可通过包含二环系的任一环中的碳原子连接，且其中一-和二环杂芳基环系二者均通过环碳原子连接并可(部分)氢化；Rc如权利要求1定义。
5．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中由(TCa)至(TCc)定义的基团通过下式(TC5)至(TC11)定义：
Figure A9980691000131
其中Rc如权利要求1定义。
6．权利要求1至4的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯为式(ⅠB)化合物或其可药用盐，
Figure A9980691000141
其中HET为吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特别是吡啶-2-基)；R2和R3独立地为氢或氟；以及Rp1和Rp2独立地为氢、羟基、溴、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟甲基、C1-4烷氧甲基或氨基甲酰基。
7．根据权利要求1和4所述的化合物，该化合物为下列化合物或其可药用盐：
5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-哒嗪-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(4-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(3-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(6-氯哒嗪-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-哒嗪-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-(5-氯吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
8．根据权利要求1、4或7所述的化合物，该化合物为下列化合物或其可药用盐：
5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
9．制备权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法包括(a)至(f)：
(a)修饰取代基或将取代基引入到另一式(Ⅰ)化合物中去；
(b)将式(Ⅱ)化合物，
Figure A9980691000151
其中Yp为羟基，与式(b1)HET-OH或(b2)HET-Lg反应，其中Lg为适当的离去基团；
(c)将其中Yp为离去基团的式(Ⅱ)化合物与式HET-OM金属烷醇化合物反应，其中M为碱金属或另外的能够促进O-烷基化的金属；
(d)将其中Zp为异氰酸盐或胺基团的式Q-Zp化合物与式CH2(O)CH-CH2O-HET环氧化物反应；
(e)当X为-S-时，通过与方法(c)类似的方法，利用(e1)式HET-SM金属硫醇化合物，其中M为碱金属或另外的公知能够促进S-烷基化的金属；或利用(e2)HET-SH和其中Yp为适当离去基团的式(Ⅱ)化合物；
(f)将式(Ⅲ)尿烷化合物与式(Ⅳ)化合物反应，其中R21为C1-6烷基或苄基；之后，如果必要的话：
(ⅰ)除去任何保护基团；(ⅱ)形成可药用盐；(ⅲ)形成体内可水解酯。
10．一种在温血动物中产生抗菌作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效剂量的权利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯。
11．权利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯用作药物。
12．权利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯作为制备用于在温血动物中产生抗菌作用的药物中的应用。
13．一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯及可药用稀料或载体。
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