PL181895B1 - Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL - Google Patents

Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181895B1
PL181895B1 PL95317705A PL31770595A PL181895B1 PL 181895 B1 PL181895 B1 PL 181895B1 PL 95317705 A PL95317705 A PL 95317705A PL 31770595 A PL31770595 A PL 31770595A PL 181895 B1 PL181895 B1 PL 181895B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
compounds
group
Prior art date
Application number
PL95317705A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317705A1 (en
Inventor
Yuhpyng L Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL317705A1 publication Critical patent/PL317705A1/xx
Publication of PL181895B1 publication Critical patent/PL181895B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Controls And Circuits For Display Device (AREA)
  • Projection Apparatus (AREA)

Abstract

1. Nowe pirazolo i pirolopirydyny o wzorze 1 wzór 1 i ich dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, w którym A oznacza N, B ozna- cza grupe o wzorze -NR 1R2, -NHCHR1R2, - OCHR1R2, propan-1-on lub tetrahydrofuran-3-y- loksy, R 1 oznacza C1 -C6 alkil, który moze ewentualnie byc podstawiony przez grupe C 1-C4 alkoksylowa, R2 oznacza grupe C 1-C 12 alkil, R3 oznacza C 1-C4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, C 1-C6 alkil, R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników C1 -C6 alkilu, R7 oznacza wodór, C 1-C4 alkil lub dopuszczalna farmaceutycznie sól takiego zwiazku. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pirazolopirydyny i pirolopirydyny o wzorze 1, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki stosowane do podawania pacjentom potrzebującym ich aktywności antagonistycznej wobec uwalniającego kortykotropinę czynnika (CRF).
Antagonisty CRF są wspomniani w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,605,64215,063,245 dotyczących odpowiednio peptydów i pirazohnonów. Do ważności antagonistów CRF odnosi się literatura, np. omawiana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,063,245, który włączono tu jako odnośnik. Ostatni zarys różnych aktywności posiadanych przez antagonistów CRF znajduje się w M. J. Owens i wsp., Pharm. Rev., tom 43, strony 425 do 473 (1991), także włączony tu jako odnośnik. Na podstawie badań opisanych w tych i innych źródłach, antagonisty CRF sąuważane za skuteczne w leczeniu szerokiej gamy chorób związanych ze stresem, takichjak depresja, niepokój, ból głowy, zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroby zapalne, spadek odporności, choroba Alzheimera, zaburzenia żołądkowo jelitowe, anoreksja nerwowa, stres krwotoczny, zespół odstawienia leku lub alkoholu, uzależnienie od leku i niepłodność.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1 wzór 1 i jego dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne, w którym A oznacza N, B oznacza grupę o wzorze -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, propan-l-on lub tetrahydrofuran-3-yloksy, Ri oznacza Ci-Cć alkil, który może ewentualnie być podstawiony grupą C1-C4 alkoksylową R2 oznacza grupę C1-C12 alkil, R3 oznacza C1-C4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, Ci-Cć alkil, R5 oznacza fenyl, podstawiony jednym do trzech podstawników Ci-Cć alkilu, R7 oznacza wodór, C1-C4 alkil.
Bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym B oznacza grupę o wzorze -NR]R2, -NHCHR]R2 lub -OCHR]R2; R1 oznacza CrC4 alkil, który może ewentualnie być podstawiony jedną grupą CrC2 alkoksylową R2 oznacza CrC6 alkil.
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym B oznacza tetrahydrofuranyL
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym (a) każdy R] 1 R2 oznacza niezależnie C]-C4 alkil, który może być ewentualnie podstawiony C]-C2 alkoksylem.
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym (a) R3 oznacza metyl, (b) R4 oznacza niezależnie wodór, metyl, etyl, i (c) R5 oznacza fenyl podstawiony dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi niezależnie z Ci-C6 alkilu.
181 895
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza metyl, etyl, R4 oznacza wodór, CrC3 alkil, a R5 oznacza podstawiony fenyl.
Przykładami konkretnych związków są:
butylo-[3,6-dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]etyloamma, 3,6-dimetylo-4-(tetrahydrofuranyloksy-3)-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyna, [3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo]-( 1 -metoksymetylopropylo)amina,
4-( 1 -metoksymetylopropoksy)-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyna, (1 -etylopropylo)- [3,5,6-tnmetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-amina.
Związki o wzorze 1, w którym R5 jest podstawiony jednym podstawnikiem sąrównież antagonistami CRF i są użyteczne w leczeniu chorób wymienionych w następujących dwóch paragrafach.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej do leczenia (a) leczenia zaburzenia, które może być wywołane lub ułatwiane przez antagonizowanie CRF, wliczając, ale nie ograniczając się do chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF, albo (b) choroby wybranej z chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów, ból, astma, łuszczyca i alergie; uogólnione zaburzenie lękowe; panika; fobie; zaburzenie natręctwa myślowego i czynności przymusowej; choroba stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; percepcja bólu, taka jak fibromyalgia; zaburzenia nastroju, takie jak depresja, wliczając poważną depresję, pojedynczy epizod depresyjny; depresja nawracająca, depresja wywołana nadużywaniem dziecka i depresja poporodowa; zaburzenie lub choroba umysłowa; zaburzenia dwubiegunowe; cyklotymia; zespół zmęczenia; ból głowy wywołany stresem; rak; zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroba Crohna; okrężnica spastyczna; zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby neurozwyrodniemowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona; choroby układu żołądkowo jelitowego; zaburzenia łaknienia, takie jak anoreksja i bulimia nerwowa; stres krwotoczny; uzależnienia chemiczne i narkomanie (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, benzodiazepin lub innych leków); zespół odstawienia leku lub alkoholu; epizody psychotyczne wywołane stresem; zespół choroby tarczycy; zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; niepłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; niedokrwienne uszkodzenie neuronowe (np. niedokrwienie mózgu, takie jak odnoszące się do hipokampa niedokrwienie mózgu); neuronalne uszkodzenie pobudzającym środkiem toksycznym; padaczka; udar; zaburzenia odporności obejmujące zaburzenia odporności wywołane stresem (np. zespół stresu świńskiego, ostry nieżyt dróg oddechowych u bydła w czasie transportu, napadowe, końskie drżenie włókienkowe i zaburzenia wywołane uwięzieniem u kurcząt, stres u owiec wywołany strzyżeniem lub wywołany wzajemnym oddziaływaniem ludzko zwierzęcym stres u psów); skurcze mięśniowe; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie wieloobszarowe; stwardnienie zanikowe boczne i hipoglikemia u ssaków, wliczając ludzi, która zawiera skuteczną w leczeniu takich chorób ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Związki według wynalazku są stosowane do leczenia (a) leczenia zaburzenia, które może być wywołane lub ułatwiane przez antagonizowanie CRF, wliczając, ale nie ograniczając się do chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF, albo (b) choroby wybranej z chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów, ból, astma, łuszczyca i alergie; uogólnione zaburzenie lękowe; panika; fobie; zaburzenie natręctwa myślowego i czynności przymusowej; choroba stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; percepcja bólu, taka jak fibromyalgia; zaburzenia nastroju, takie jak depresja, wliczając poważną depresję, pojedynczy epizod depresyjny; depresja nawracająca, depresja wywołana nadużywaniem dziecka i depresja poporodowa; zaburzenie lub choroba umysłowa; zaburzenia dwubiegunowe; cyklotymia; zespół zmęczenia; ból głowy wywołany stresem; rak; zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroba Crohna; okrężnica spastyczna; zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby neurozwyrodniemowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona: choroby układu żołądkowo jelitowego; zaburzenia łaknienia, takie jak anoreksja i bulimia nerwowa; stres krwotoczny; epizody psychotyczne
181 895 wywołane stresem; zespół choroby tarczycy; zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; niepłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; niedokrwienne uszkodzenie neuronowe (np. niedokrwienie mózgu, takie jak odnoszące się do hipokampa niedokrwienie mózgu); neuronalne uszkodzenie pobudzającym środkiem toksycznym; padaczka; udar; zaburzenia odporności obejmujące zaburzenia odporności wywołane stresem (np. zespół stresu świńskiego, ostry nieżyt dróg oddechowych u bydła w czasie transportu, napadowe, końskie drżenie włókienkowe i zaburzenia wywołane uwięzieniem u kurcząt, stres u owiec wywołany strzyżeniem lub wywołany wzajemnym oddziaływaniem ludzko zwierzęcym stres u psów); skurcze mięśniowe; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie wieloobszarowe; stwardnienie zanikowe boczne; uzależnienia chemiczne i narkomanie (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, benzodiazepin lub innych leków); objawy odstawienia leków lub alkoholu i hipoglikemia u ssaków, wliczając ludzi, polegającego na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej w leczeniu takiej choroby ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Do otrzymania związków według wynalazku stosuje się pośrednie związki o wzorze 2
wzór 2 w którym D oznacza chlor, grupę hydroksylową lub cyjanową, R19 oznacza metyl, etyl lub chlor, 1 A, R4, R5 i R7 mają wyżej określone znaczenie w odniesieniu do wzoru 1.
Szczegółowy opis wynalazku
Używane w tekście określenie, o ile nie wskazano, że jest inaczej, „CrC6 alkil” dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego o jednym do sześciu atomach węgla, takiego jak metyl, etyl, izopropyl, t-butyl lub heksyl.
Związki o wzorze 112 mogązawierać centra chiralne i dlatego mogą istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy wszystkich izomerów optycznych i stereoizomerów związków o wzorach 1 i 2 1 ich mieszanin.
Związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę o wzorze -NR]R2, -NHCHR]R2, -OCHR]R2, a R3 oznacza CrC4 alkil, otrzymuje się przez reakcję związku o wzorze 2, w którym D oznacza Cl, a R4, R5, R7 i A mają wyżej podane znaczenie w odniesieniu do wzoru 1, ze związkiem o wzorze BH, w którym B jest określone bezpośrednio wyżej, albo ze związkiem o wzorze R]NH2. Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze pomiędzy zbliżoną do pokojowej i około 230°C, z dodatkiem lub bez halogenku organicznego, takiego jak bromek, jodek lub chlorek miedzi, albo bromek magnezu, albo z dodatkiem lub bez kwaśnego katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki organiczne, takie jak tetrahydrofuran (THF), acetonitryl, dimetylosulfotlenek (DMSO), aceton, C2-C5 alkiloalkohol, chloroform, benzen, ksylen, dioksan, toluen, sulfolan, pirydyna lub l-metylo-2-pirolidynon. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie dimetylosulfotlenek lub l-metylo-2-pirolidynon.
Jeżeli B w wytwarzanym związku o wzorze 1 oznacza grupę o wzorze -NRjR2 lub -NHCHR]R2, to jako reagent i zasadę można stosować nadmiar BH. Również można używać zasady inne niż BH, takie jak węglan potasu i tri-(C|-C6)alkiloamma. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od około 75°C do około 230°C. Dla ułatwienia reakcji można dodać halogenek organiczny, taki jak bromek miedzi. Jeżeli reakcja jest bardzo obojętna, to związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NR]R2 lub -NHCHR]R2 można otrzymać w opisanej niżej reakcji dwuetapowej. Reakcja związków o wzorze 2 z nadmiarem RjNH2 lub NH3 albo równoważnikiem prekursora NH3 (np. NaN3, nBu4N+rN3’ lub NH2OH) w temperaturze od około 75° do około 250°C 1 pod ciśnieniem od około 0 do około 2,07 1 03 kPa, w odpowiednim, opisanym wy6
181 895 żej rozpuszczalniku, daje związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NHRj, -NH2, -NH2OH lub -N3. Konwersja związków o wzorze 1, w którym B oznacza -N3 lub -NH2OH w odpowiednie związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NH2 może być przeprowadzona metodami znanymi ze stanu techniki, takimi jak uwodornienie lub redukcja. Alkilowanie związków o wzorze 1, w którym B oznacza -NHR, lub -NH2 odpowiednim halogenkiem alkilu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak bistrimetylosilioamidek litowy lub sodowy albo diizopropyloamidek litowy lub sodowy albo n-butylolit lub t-butanolan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, dioksan lub chlorek metylenu, będzie dawało odpowiednie związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NR]R2. Alternatywnie, acylowanie związków o wzorze 1, w którym B oznacza -NHR] lub -NH2, po którym następuje redukcja borowodorkiem (np. borowodorkiem sodu) będzie dawała związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NR1R2.
Alternatywnie, jeżeli reakcja BH i odpowiedniego związku o wzorze 2 jest bardzo obojętna, mogąbyć stosowane warunki kwaśne uzyskiwane przez użycie kwasu p-toluenosulfonowego lub fenolu albo ich pochodnych.
Jeżeli B oznacza -OCHR^ lub -SCHR1R2, to można użyć zasadę, która jest zdolna do odprotonowania BH, takąj ak wodorek metalu alkalicznego, taki j ak wodorek sodu lub potasu, albo zasadę metaloorganiczną taką jak diizopropyloamidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu lub litu, diizopropyloamidek litu lub n-butylolit. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, chlorek metylenu, toluen, sulfolan lub 1 -metylo-2-pirohdynon, a reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze pomiędzy pokojową i 180°Ć, korzystnie pomiędzy około 50°C i około 130°C.
Związki o wzorze 1, w którym B oznacza -CR^Rh, -C(=CR2R12)R1, -CHR2ORI2, -CHR2SR12, -C(S)R] lub -C(O)R], a R3 oznacza chlor lub CrC4 alkil, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 1.
Wzór 2A Wzór 1A
Schemat 1
181 895
Związki o wzorze 2, w którym D oznacza grupę cyjanową, R4, R5 i R7 mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza (C]-C4)alkil lub chlor (dalej powoływane jako związki o wzorze 2A) można wytwarzać przez reakcję odpowiednich związków o wzorze 2, w którym D oznacza chlor, z cyjankiem potasu lub cyjankiem miedzi z dodatkiem lub bez katalizatora z p-toluenosulfonianu sodu lub metanosulfonianu sodu, w dwumetylosulfotlenku lub N,N-dwumetyloformamidzie. Te związki (2A) poddaje się następnie reakcji z reagentem Gngnarda zawierającym grupę Rb określoną wyżej, w celu otrzymania związków o wzorze 1 A, w którym Q oznacza O. Związki o wzorze 1 A, w którym Q oznacza S, można wytwarzać przez reakcję odpowiednich związków o wzorze 1A, w którym Q oznacza O, z reagentem Lawessona lub inną metodą dobrze znanąznawcom przedmiotu. Reakcja związków o wzorze 1 A, w którym Q oznacza O z reagentem Grignarda zawierającym określoną wyżej grupę R2 daje odpowiednie związki o wzorze IB. Odpowiednie związki o wzorze IC, w którym B oznacza -CR1R2R1| lub -C(C=CR2R12)R! wytwarza się znanymi metodami dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny. Tak więc reakcja związku o wzorze IB z kwasem, takim jak stężony kwas siarkowy w kwasie octowym, albo wewnętrzną soląBurgessa, taką jak ester metylowy wodorotlenku (karboksysulfamoilo)trietyloamoniowego, daje związek o wzorze IC, w którym B oznacza - C(=CR2R12)R1. Uwodornienie związku o wzorze 1C, w którym B oznacza -C(=CR2R12)R1, z użyciem katalizatora pallad/węgiel lub tlenek platyny daje związek o wzorze IC, w którym B oznacza -CHR]R2. Reakcja związku o wzorze 1B z trifluorkiem dietyloaminotio lub trifenylofosfmąrazem z czterochlorkiem węgla, czterobromkiem węgla lub jodem daje związek o wzorze IC, w którym B oznacza odpowiednio -CR]R2F lub -CRiR2Hal. Redukcja związku o wzorze 1A borowodorkiem sodu daje związek o wzorze 1, w którym B oznacza -CHRjOH. Alkilowanie tej grupy CHR]OH halogenkiem alkilu, takim jak jodek alkilu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w temperaturze pokojowej daje związek o wzorze 1, w którym B oznacza -CHR2OR].
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza N, D oznacza OH, a R9 oznacza CrC4alkil, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 2, przez reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 3, w obecności kwaśnego katalizatora, takiego j ak kwas p-toluenosulfonowy, HC1 lub H2SO4, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen lub ksylen, w warunkach pułapki Deana-Starka, w temperaturze pomiędzy około 60° 1150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Podobnie, jeżeli stosuje się C1C(O)CH(R7)COO(C1-C4alkil) zamiast związku o wzorze 3, otrzymuje się odpowiedni związek, w którym R9 oznacza OH. Konwersję związków, w których R9 oznacza OH, w Cl przeprowadza się przez reakcję ze środkiem chlorującym, takim jak POC13, w obecności zasady, takiej jak N-dietyloanilina. Związki o wzorze 4 otrzymuje się przez hydrolizę kwaśną odpowiednich związków o wzorze 5 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Przykładami odpowiednich kwasów są 85% kwas fosforowy, wodny HC11 wodny H2SO4. Związki o wzorze 5 wytwarza się metodami ujawnionymi w równoległym zgłoszeniu nr PCT/US93/11333, którego wyznaczenia dokonano dla Stanów Zjednoczonych Ameryki i zgłoszono 26 listopada 1993, albo sposobami znanymi fachowcom. Światowe zgłoszenie patentowe PCT/US93/11333 jest tu włączone w całości jako odnośnik.
181 895
Wzór 5
Wzór 4
R COO(C1-C4alkil)
L. -------► Wzór 2
RgA 0
Wzór 3
Schemat 2
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza -CR6 i Rg oznacza CrC4 alkil, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 3. Związki o wzorze 7, w którym R7 oznacza -COOR, CN lub CO-(Ci-C2alkil), wytwarza się przez ogrzewanie związków o wzorze 6 z RgC(O)CHR7, w którym Rg oznacza chlor lub (CrC4 alkil), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen lub benzen, w obecności kwasowego katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, siarkowy lub gazowy HC1, w temperaturze pomiędzy około 80° i 150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia, w naczyniu z nasadkąDeana-Starka w celu usuwania wody, następnie przez cyklizację. Cykhzację można przeprowadzić w warunkach kwaśnych, takich jak 85% do 100% kwas fosforowy lub kwas siarkowy w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną albo w warunkach zasadowych, takich jak działanie etanolanem sodu w etanolu lub wodorku sodu (NaH) w THF lub DSMO, w temperaturze pomiędzy około 25°C i 100°C. Konwersję związków o wzorze 7 w związki o wzorze 2B, w którym D oznacza OH, przeprowadza się metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Związki o wzorze 1, w którym R7 ma inne znaczenie niż - COOR, -COR lub CN wytwarza się przez pośrednie związki o wzorze 2B lub związki o wzorze 1D, w którym R7 oznacza -COOR, -COR lub CN, jak pokazano na schemacie 3, przez konwersję grupy R7 w inne grupy R7, stosując ogólne metody chemii organicznej znane ze stanu techniki. Na przykład hydroliza związku, w którym R7 oznacza grupę estrową zasadą (np. wodorotlenkiem litu w 1:1 woda:dioksan lub 1:1 woda: metanol lub wodnym LiOH lub NaOH), w temperaturze pomiędzy około 80°C 1100°C, po której następuje zamrożenie kwasem i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w celu dokonania dekarboksylacji, daje odpowiedni związek o wzorze 1D, w którym R7 oznacza H. Redukcja związków, w których R7 oznacza grupę estrową środkiem redukującym, takim jak LiA1H4 lub wodorek dnzobutyloghnu daje odpowiednie związki, w których R7 oznacza CH2OH lub CHO. Alkilowanie grupy CH2OH zasadą takąjak NaH, alkoholan sodu lub środki litoorganiczne, następnie alkilowanie jodkiem metylu lub jodkiem etylu daje związki o wzorze 1D, w którym R7 oznacza -CH2OCH3 lub -CH2OC2H5. Reakcja Grignarda -CO2CH3,-CO2C2H5, -COCH3 lub -COC2H5 po której następuje eliminacja i uwodornienie daje związki o wzorze ID,
181 895 w którym R7 oznacza grupę alkilową. Związki o wzorze 2B lub ID, w których R7 oznacza CH2OH, przekształca się następująco w odpowiednie związki, w których R7 oznacza CH2C1 lub CH2F. Reakcja HCOCH3 z nadkwasem, a następnie hydroliza daje odpowiedni związek, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową. Reakcja grupy hydroksylowej z zasadą, następnie zadanie halogenkiem CrC4 alkilu daje odpowiedni związek, w którym R7 oznacza -O(CrC4 alkil). Konwersję związków, w których R7 oznacza grupę hydroksylową w te, w których R7 oznacza chlorowiec, przeprowadza się znanymi metodami. W powyższej sekwencji syntez może być potrzebna metoda chronienia lub usuwania grupy ochronnej, w celu otrzymania wytwarzanego związku.
NC 7 9* \—z*4 Jt \ R9 2 R6 R5 Wzór 6 B j o ry R9 | R5 Wzór ID 4 Γ2 *4 - AA+·. 1 R5 Wzór 7 / 4 R9 R5 Wzór 2B
Schemat 3
181 895
Alternatywną metodą wytwarzania związków o wzorze 2B, w którym D oznacza grupę hydroksylową chlor lub grupę cyjanowąjest przedstawiona na schemacie 4.
Schemat 4
Związki o wzorze 8, w którym L i L' są odpowiednimi grupami odszczepialnymi, takimi jak chlor, brom, mesyl, tosyl lub metoksyl, przekształca się w związki o wzorze 9, w którym D oznacza grupę hydroksylową lub L', przez reakcję z aminą o wzorze R5NH2 w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub siarkowy, albo zasady, która jest zdolna do odprotonowania R5NH2, takiej jak n-butylolit lub halogenek organiczny, taki jak bromek, chlorek lub jodek miedzi, albo bromek magnezu. Reakcja może być prowadzona w obecności lub bez odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. pentanol), DMSO, sulfolan lub dioksan. Alkilowanie związków o wzorze 9 w celu wprowadzenia R4 prowadzi się znanymi metodami. Korzystnie proces prowadzi się przez dodanie najpierw zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, do związku o wzorze 9 znajdującego się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. eter etylowy, THF lub dioksan, albo w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak DMSO, w obojętnej atmosferze, np. azotu, następnie przez dodanie związku o wzorze R4L, w którym L ma wyżej podane znaczenie. Temperatura reakcji jest korzystnie pomiędzy około 0°C i około 25°C. Jeżeli R4 oznacza chlorowiec, to R4L jest środkiem chlorowcującym, takim jak brom, chlor, jod, trifluorek dietyloammotio lub N-bromosukcymmid. Związki o wzorze 10, w którym R4 oznacza tiofenyl, które mogąbyć wytwarzane przez reakcję związków o wzorze 9 z fenylo-S-SOn-fenyl, w którym n oznacza 0,1 lub 2, można przekształcić w związki o wzorze 10, w którym R4 oznacza C]-C6 alkil, przez reakcję z jodkiem CrC6 alkilu, a następnie przez redukcję grupy tiofenylowej niklem Raneya lub chlorkiem trimetylosililu (TMSC1) z cynkiem, w celu otrzymania wybranego, jednopodstawionego związku o wzorze 10.
Związki o wzorze 2B, w którym R6 oznacza atom wodoru, wytwarza się ze związków o wzorze 10 przez redukcję, np. wodorkiem litowo glinowym lub wodorkiem diizobutyloghnowym, a następnie eliminację lub odwodomieme. Reakcja związków o wzorze 10 przez addycję metaloorganiczną np. przez reakcję z dialkilocynkiem, wodorkiem dialkiloghnu lub reagentami Gngnarda zawierającymi grupy R^, a następnie hydroliza lub odwodomienie, daje związki o wzorze 2B, w którym R^ ma inne znaczenie niż wodór. Reakcja związków o wzorze 10 ze środkiem chlorowcującym, takim jak POC13, SOC12, PC13 lub trifenylofosfina z jodem, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, daje związki o wzorze 2B, w którym R^ oznacza chlorowiec. Reakcję związków o wzorze 10 z zasadą taką jak trialkiloamina, wodorek sodu lub pirydyna, następnie przez zamrożenie siarczanem dialkilowym lub trimetanosulfonianem alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak heksame-tylofosforamid, daje związki o wzorze 2B, w którym oznacza -O(C]-4) alkil.
Związki o wzorze 1, w którym B ma znaczenie podane w odniesieniu do wzoru 1, a R3 jest inny niż chlor lub (C,-C4) alkil, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1, w którym R3 oz
181 895
II nacza chlor z nukleofilem o wzorze R10H, w którym R10 jest określone jak R3 z wyjątkiem, że nie może być chlorem lub (CrC4) alkilem, z dodatkiem lub bez zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie zasady obejmują sód i wodorek sodu, gdy R10H jest alkanolem lub alkanotiolem, i słabsze zasady, takie jak węglan potasu lub trietyloamina, gdy R1()H oznacza aminę. Związki o wzorze 1, w którym R10 oznacza fluor, wytwarza się z odpowiednich związków, w których R$ oznacza chlor, przez reakcję z fluorkiem tetrabutyloaminiowym. Odpowiednie rozpuszczalniki dla tej reakcji obejmują dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran i chlorek metylenu. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie tetrahydrofuran.
Kwasowe sole addycyjne wytwarza się w znany sposób przez traktowanie roztworu lub zawiesiny związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady jednym równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. Do wyodrębnienia soli stosuje się znane techniki zatężania lub krystalizacji. Ilustracją odpowiednich kwasów sąkwasy octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfamowy, kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i podobne kwasy.
Aktywne związki według wynalazku (związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole) mogą być podawane same lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Odpowiednie nośniki farmaceutyczne obejmują obojętne, stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne otrzymane przez połączenie nowych związków o wzorze 1 i dopuszczalnych farmaceutycznie nośników są następnie podawane łatwo w różnych formach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki do ssania, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne mogą, w razie potrzeby, zawierać dodatkowe składniki, takie jak substancje zapachowe, spoiwa, rozczynniki i podobne. Tak więc, do podawania doustnego, mogą być stosowane tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, metyloceluloza, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem ze środkami wiążącymi, takimi jak pohwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo, do celów tabletkowania często sąużyteczne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą również być stosowane jako wypełnienie miękkich i twardych napełnianych kapsułek żelatynowych. Korzystnymi materiałami do tego są laktoza lub cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego sąpotrzebne zawiesiny wodne lub eliksiry, to zawarty w nich istotny składnik czynny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi lub suspendującymi, wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego mogą być używane roztwory aktywnego związku według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym, wodnym glikolu propylenowym, albo w jałowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane, w razie potrzeby, a ciekłemu rozcieńczalnikowi najpierw powinna być nadana izotoniczność, odpowiednio solanką lub glikozą. Te szczególne roztwory wodne sązwłaszcza odpowiednie do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i śródotrzewnowego. Te użyteczne, jałowe środowiska wodne sąłatwo dostępne standardowymi technikami znanymi fachowcom z tej dziedziny.
Skuteczna dawka dla aktywnych związków według wynalazku zależy od zamierzonej drogi podawania i innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta, co jest zwykle wiadome lekarzowi. Dawka również zależy od leczonej choroby. Dawka dzienna przy chorobie wywołanej stresem będzie zwykle w zakresie od około 0,1 do 50 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta, do leczenia chorób zapalnych około 0,1 do około 50 mg/kg, przy chorobie Alzheimera około 0,1 do około 50 mg/kg, przy chorobach żołądkowo jelitowych około 0,1 do około 50 mg/kg, przy anore
181 895 ksji nerwowej około 0,1 do około 50 mg/kg, przy stresie krwotocznym około 0,1 do około 50 mg/kg, przy zespołach odstawienia leku lub alkoholu około 0,1 do około 50 mg/kg.
Aktywne związki według wynalazku będą zwykle podawane od jednego do trzech razy dziennie (czyli od jednej do trzech dawek na dzień), z których każda dawka zawiera od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała, chociaż niezbędnie będą występowały odstępstwa w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta, rodzaju i nasilenia choroby, na którą pacjent jest leczony i konkretnej, wybranej drogi podawania. Jednak poziom dawkowania w zakresie od około 1,0 mg do około 50 mg na kg wagi ciała na pojedynczą dawkę będzie najkorzystniej stosowany. Tym niemniej mogą zdarzać się odstępstwa w zależności od gatunku leczonego ssaka i indywidualnej reakcji pacjenta na podawany medykament, jak również od rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępów czasu, w których takie podawanie jest prowadzone.
Metody oznaczania aktywności antagomstycznej wobec CRF związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli sąopisane w Endocnnology, 116,1653-1659 (1985) i Peptides, 10,179-188 (1985). Aktywności wiązania dla związku o wzorze 1, wyrażone jako wartości IC50, zwykle zawarte są w zakresie od 0,5 nanomolamej do około 10 mikromolamej.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Temperatury topnienia były niekorygowane. Dane NMR są podane w częściach na mihon (δ) i są odniesione do sygnału synchronizującego deuteru z próbki rozpuszczalnika (deuterochloroformu, o ile me podano inaczej). Rotacje specyficzne mierzono w temperaturze pokojowej stosując linie D sodu (589 nm). Reagenty handlowe stosowano bez dalszego oczyszczania. THF dotyczy tetrahydrofuranu. DMF dotyczy dimetyloformamidu. Chromatografia dotyczy chromatografii kolumnowej prowadzonej z użyciem żelu krzemionkowego 32-63 μτη i wykonywanej w warunkach ciśnienia azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa lub otoczenia dotyczy 20-25°C. Wszystkie reakcje niewodne były prowadzone w atmosferze azotu dla wygody i maksymalizacji wydajności. Zatężame pod obniżonym ciśnieniem prowadzono w wyparce obrotowej.
Przykład I. (l-Etylopropylo)-[3,5,6-trimetylo-l-(2,4,6-tnmetylofenylo)-lH-pirazoIo[3,4-b]pirydynylo-4]-amina
Mieszaninę 4-chloro-3,5,6-trimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazoIo[3,4-b]pirydyny (227 mg, 0,72 mmola), p-TsOH (124 mg) i etylopropyloaminy (0,5 ml) w 1 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 4 godziny (chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak reakcji). Dodano bromek miedzi (40 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dodatkowe 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zamrożono nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu (EtOAc). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i zatęzono, otrzymując brązowy olej. Pozostałość olej ową oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eulent chloroform (CHC13) i heksan w stosunku 8:3 i tytułowy związek otrzymano jako bezbarwny olej. *H NMR (CDC13): 6,92 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, NH), 3,56 (brs, 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm. Związek otrzymano jako odpowiednią sól HC1 w postaci prawie białych kryształów po rekrystalizacji z mieszaniny rozpuszczalnikowej eteru etylowego i octanu etylu, temperatura topnienia (tt) 201-205°C.
Przykład II. Butylo-[3,6-dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-etyloamina
Mieszaninę 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-tnmetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (98 mg, 0,33 mmola), N-butyloetyloaminy (1 ml) w DMSO (2 ml) ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 175-180°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zamrożono nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i zatężono, otrzymując brązowy olej. Pozostałość olej ową oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc/heksan w stosunku 1/9 i otrzymując bezbarwny olej. 'H NMR (CDC13): 6,92 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (t, 3H),
181 895
0,90 (t, 3H) ppm. IR (czysty) 2960,2920,1570 cm’1. Wysoki MS. Obliczono 364,2627, Znaleziono 364,26306.
Przykład III. 2-[3,6-Dimetylo-1-(2,4,6-trimetylofenylo)-l H-pirazolo-[3,4]piry dyny lo-4-amino]-butanol-1
Mieszaninę 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (380 mg, 1,27 mmola), (S)-2-amino-l-butanolu (0,9 ml) w DMSO (2 ml) ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 190°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zamrożono wodą i ekstrahowano ETOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką osuszono i zatężono, otrzymując brązowy olej. Pozostałość olejową oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc/heksan w stosunku 1/9 i otrzymując 113 mg tytułowego związku jako żółtego oleju. *H NMR (CDC13): 6,9 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ppm.
Przykład IV. 2-[3,6-Dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo-[3,4-b]pirydynylo-4-amino]butanol-1 i 3,6-Dimetylo-4-fenoksy-1 -(2,4,6-trimetylofenylo-1 H-pirazolo [3,4-b]pirydyna
Mieszaninę 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (300 mg, 1 mmol), (S)-2-amino-l-butanolu (107 mg, 1,2 mmola) i fenolu (188 mg, 2 mmole) ogrzewano w temperaturze 190°C w łaźni olejowej 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono, zamrożono 2N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną oddzielono i zobojętniono 2N kwasem solnym i wodą. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując oleistą pozostałość. Pozostałość tę oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując chloroform jako eluent i otrzymano 157 mg materiału wyjściowego i 52 mg 3,6-dimetylo-4-fenoksy-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo-[3,4-b]pirydyny w postaci beżowych kryształów. *H NMR (CDC13): 7,1-7,45 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (S, 3H), 1,94 (s, 6H) ppm i 30 mg 2-[3,6-dimetylo-1-(2,4,6-tnmetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]-pirydyn-4-yloamino]-butanolu-l w postaci żółtego szkła.
Przykład V. [3,6-Dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-( 1 -metoksymetylo-propylo)-amina
Roztwór 2-[3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4-amino]butanolu-l (69 mg, 0,196 mmola) w 1 ml suchego tetrahydrofuranu traktowano 60% zawiesiną wodorku sodu w oleju (28 mg, 0,7 mmola). Po mieszaniu przez 3 minuty, dodano jodek metylu (0,3 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę zamrożono wodą i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą osuszono i zatężono, otrzymując 61 mg surowego materiału. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent chloroform i otrzymując 43 mg tytułowego związku w postaci żółtego szkła. ’H NMR (CDC13): 6,91 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,91 (s,3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)ppm. IR(CDC13): 2920,1570 cm’1. Wysoki MS, Obliczono 366,2413, Znaleziono 366,24516. Postać szkła przekształcono w postać odpowiedniej soli HC1, która była żółtym ciałem stałym.
P r z y k ł a d VI 4-( 1 -Metoksymetylo-propoksy)-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo) -1 H-pirazolo [3,4-b]pirydyna
Wodorek sodu (60% w oleju, 94 mg, 1,33 mmola) przemyto heksanem i zawieszono w 2 ml tetrahydrofuranu (THF). Dodano l-metoksy-2-butanol (0,7 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano roztwór 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)- lH-pirazolo[3,4-b]pirydyny (200 mg, 0,665 mmola) w 1 ml THF i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zamrożono wodąi ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując 201 mg surowego produktu w postaci żółtego ciała stałego. Otrzymane ciało stałe oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 1% metanol w chloroformie i otrzymując 175 mg prawie białych kryształów, temperatura topnienia 108°C. IR (KBr) 2900, 1600, 1580 cm’1. Wysoki MS, Obliczono 367,2253, Znaleziono 367,22754. 'H NMR (CDC13):
181 895
6,93 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,64 (2 razy ABq, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm.
Przykład VII. 3,6-Dimetylo-4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-l-(2,4,6-trimetylofenylo-lH-pirazolo[3,4-b]pirydyna
Wodorek sodu (60% w oleju, 176 mg, 4,4 mmola) przemyto heksanem i zawieszono w 2 ml tetrahydrofuranu (THF). Dodano 3 -hydroksytetrahydrofuran (1 ml) i mieszano 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór 4-chloro-3,6-dimetylo-l-(2,4,6-tnmetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydyny (200 mg, 0,665 mmol) w 1 ml THF i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę zamrożono wodą i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując 334 mg surowego produktu. Surowy materiał oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 1% metanol w chloroformie i otrzymano 127 mg beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 117-119°C. IR(KBr) 2950, 1600, 1580 cm1. Wysoki MS, Obliczono 351,1941, Znaleziono 351,19386. ’H NMR (CDC13): 6,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) ppm.
Przykład VIII. l-[3,6-Dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]propanon-1
Roztwór 3,6-dimetylo-1-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydyno-4-karbonitrylu (200 mg, 0,690 mmola) w 1 ml benzenu dodano do roztworu bromku etylomagnezowego (IM, 1,5 ml, 1,5 mmola) w 4 ml benzenu o temperaturze pokojowej, po czym mieszano lOminut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zamrożono 2N chlorowodorem i mieszano przez 5 mmut, potraktowano wodą, zobojętniono 2N wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując żółty olej. Otrzymany olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 5% EtOAc w heksanie i otrzymując 118 mg tytułowego związku jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 117-118°C. IR(KBr)2980, 2923, 1691, 1573, 1502.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pirazolo i pirolopirydyny o wzorze 1
    wzór 1 i ich dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, w którym A oznacza N, B oznacza grupę o wzorze -NRiR2, -NHCHRiR2, - OCHRiR2, propan-1-on lub tetrahydrofuran-3-yloksy, Ri oznacza Ci-Ce alkil, który może ewentualnie być podstawiony przez grupę C1-C4 alkoksylową R2 oznacza grupę Ci-Ci2 alkil, R3 oznacza C1-C4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, Ci-Ce alkil, R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony]ednym do trzech podstawników Ci-Ce alkilu, R7 oznacza wodór, C1-C4 alkil lub dopuszczalna farmaceutycznie sól takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorze -NR]R2, -NHCHR]R2 lub -OCHR]R2; Rj oznacza CrC4 alkil, który może ewentualnie być podstawiony jedną grupą CrC2 alkoksylową R2 oznacza Cj-C6 alkil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę tetrahydrofiiranylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R] oznacza grupę C ] -C4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę C]-C2 alkoksy 1 R2 oznacza grupę CrC4 alkilową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza -NHCHR]R2 lub -OCHRjR2, w którym ugrupowanie -CHR[R2 grup -NHCHR[R2 lub -OCHR] R2 tworzy pierścień tetrahydrofuranylowy.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza metyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza wodór lub metyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza metyl; i R4 oznacza wodór, metyl lub etyl.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest butylo-[3,6-dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]etyloamina, 3,6-dimetylo-4-(tetrahydrofuranyloksy-3)-1 -(2,4,6-trimety lofenylo)-1 H-pirazolo [3,4-b]pirydyna, [3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-( 1 -metoksymetylopropylo)amina,
    4-( 1 -metoksymetylopropoksy)-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-tnmetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyna, (l-etylopropylo)-[3,5,6-trimetylo-1-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-amina, lub dopuszczalną farmaceutycznie soląjednego z tych związków.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia (a) leczenia zaburzenia, które może być wywołane lub ułatwiane przez antagonizowanie CRF, albo (b) chorobę wybranąz chorób zapalnych; uogólnione zaburzenie lękowe; panika; fobie; zaburzenie natręctwa myślowego i czynności przymusowej; choroba stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; percepcja bólu; zaburzenia nastroju, depresja; zaburzenie lub choroba umysłowa; zaburzenia dwubiegunowe; cyklotymia; zespół zmęczenia; ból głowy wywołany stresem; rak; zespół nadwrażliwości jelita grubego; choroba Crohna; okrężnica spastyczna; zaburzenie odporności; zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby neurozwyrodnieniowe; choroba Alzheimera, choroba Parkinsona; choroba Huntingtona; choroby układu żołądkowo jelitowego; zaburzenia łaknienia; stres krwotoczny; epizody psychotyczne wywołane stresem; zespół choroby tarczycy; zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; niepłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; niedokrwienne uszkodzenie neuronowe; neuronalne uszkodzenie po
    181 895 budzającym środkiem toksycznym; padaczka; udar; skurcze mięśniowe; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie wieloobszarowe; stwardnienie zanikowe boczne; uzależnienia chemiczne i narkomanie; objawy odstawienie leku lub alkoholu i hipoglikemia u ssaków, zawierająca substancję czynną znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną w leczeniu takich chorób ilość związku o wzorze 1, w którym A oznacza N, B oznacza grupę o wzorze -NR^, -NHCHR]R2, -OCHR]R2, propan-l-on lub tetrahydrofuran-3-yloksy, Rj oznacza CrC6 alkil, który może ewentualnie być podstawiony przez grupę CrC4 alkoksylową R2 oznacza grupę CrC12 alkil, R3 oznacza CrC4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, CrC6 alkil, R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników CrC6 alkilu, R7 oznacza wodór, CrC4 alkil lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
PL95317705A 1994-06-16 1995-05-18 Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL PL181895B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26005594A 1994-06-16 1994-06-16
PCT/IB1995/000373 WO1995034563A1 (en) 1994-06-16 1995-05-18 Pyrazolo and pyrrolopyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317705A1 PL317705A1 (en) 1997-04-28
PL181895B1 true PL181895B1 (pl) 2001-10-31

Family

ID=22987613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317705A PL181895B1 (pl) 1994-06-16 1995-05-18 Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6248753B1 (pl)
EP (1) EP0765327B1 (pl)
JP (1) JP2891544B2 (pl)
KR (1) KR100235277B1 (pl)
CN (1) CN1056611C (pl)
AT (1) ATE182332T1 (pl)
AU (1) AU687196B2 (pl)
BR (1) BR9502707A (pl)
CA (1) CA2192820C (pl)
CO (1) CO4290424A1 (pl)
CZ (1) CZ287613B6 (pl)
DE (1) DE69510940T2 (pl)
DK (1) DK0765327T3 (pl)
ES (1) ES2135062T3 (pl)
FI (1) FI112659B (pl)
GR (1) GR3031166T3 (pl)
HU (1) HU219911B (pl)
IL (1) IL114003A (pl)
MX (1) MX9606504A (pl)
NO (1) NO307968B1 (pl)
NZ (1) NZ284846A (pl)
PE (1) PE13396A1 (pl)
PL (1) PL181895B1 (pl)
RU (1) RU2135498C1 (pl)
TW (1) TW432064B (pl)
WO (1) WO1995034563A1 (pl)
ZA (1) ZA954679B (pl)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU738304B2 (en) * 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
NZ331647A (en) * 1996-03-26 2000-03-27 Du Pont Pharm Co Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
ZA971896B (en) * 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA972497B (en) 1996-03-27 1998-09-25 Du Pont Merck Pharma Arylamino fused pyridines and pyrimidines
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
CZ292806B6 (cs) * 1996-08-06 2003-12-17 Pfizer Inc. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
CN1268137A (zh) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
DE69807085D1 (de) * 1997-09-02 2002-09-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Heterocyclyl-substituierte annellierte pyridine und pyrimidine als antagonisten des corticotropin freisetzenden hormons (crh), verwendbar für die behandlung von cns und stress
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
JP2002510687A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DE19837387A1 (de) * 1998-08-18 2000-02-24 Aventis Res & Tech Gmbh & Co 3'-Desoxypentopyranosyl-Nucleinsäure, ihre Herstellung und Verwendung
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE69908173T2 (de) 1998-11-12 2004-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
IL142893A0 (en) * 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
JP2003510327A (ja) 1999-09-30 2003-03-18 ニューロジェン・コーポレーション 特定のアルキレンジアミンで置換された複素環
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP2003516992A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー イミダゾピリミジニル誘導体およびイミダゾピリジニル誘導体
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
ES2236217T3 (es) 2000-04-25 2005-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
PE20020394A1 (es) * 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
DE10042093A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung
EP1886999A3 (en) * 2000-09-22 2008-03-12 N.V. Organon Bicyclic heteroaromatic compounds
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
MXPA03009738A (es) 2001-04-27 2004-01-29 Eisai Co Ltd Pirazol [1,5-a] piridinas y medicinas que las contienen.
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0128287D0 (en) * 2001-11-26 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
JP4290555B2 (ja) * 2001-12-04 2009-07-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 環縮合したピラゾール誘導体
CA2479205A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
GB0230045D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60326869D1 (de) 2002-10-22 2009-05-07 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AR042667A1 (es) 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
ES2326827T3 (es) * 2004-10-19 2009-10-20 Smithkline Beecham (Cork) Limited Anatagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
GB0525143D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) * 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2009529047A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
KR101084635B1 (ko) * 2006-04-04 2011-11-18 피브로겐, 인크. Ｈｉｆ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
US8791146B2 (en) 2008-05-29 2014-07-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and their use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012158913A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Discoverybiomed Inc. Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CA2891962A1 (en) 2012-11-20 2014-05-03 Discoverybiomed, Inc. Small molecule cftr correctors
US9546176B2 (en) 2012-11-20 2017-01-17 Discoverybiomed, Inc. Small molecule bicyclic and tricyclic CFTR correctors
WO2014111496A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
CN108558876B (zh) * 2018-05-28 2020-08-04 中南大学 吡唑[3,4-b]并吡啶类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925388A (en) * 1971-08-05 1975-12-09 Squibb & Sons Inc 4-Piperazino-{8 3,4-b{9 pyridine-5-carboxylic acids and esters
US3804843A (en) * 1971-12-23 1974-04-16 Squibb & Sons Inc Amino derivatives of pyrazolopyridine carbonitriles
DE3145287A1 (de) 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IT1154024B (it) * 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
JPH05196008A (ja) 1991-11-20 1993-08-06 Myotoku Kk 空気圧動作装置とその制御装置
WO1993010715A2 (en) 1991-12-03 1993-06-10 Vesitec Medical, Inc. Surgical treatment of stress urinary incontinence
IT222061Z2 (it) 1991-12-03 1994-12-29 Hydro Aluminium Systems Spa Complesso di profilati metallici per serramenti muniti di squadrette di rinforzo
JPH0669494B2 (ja) 1991-12-04 1994-09-07 南雄 河野 医療用窓付断熱カテーテル
NZ258690A (en) * 1992-12-17 1997-01-29 Pfizer Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HU9603469D0 (en) 1997-02-28
DE69510940T2 (de) 1999-11-11
AU2350595A (en) 1996-01-05
KR100235277B1 (ko) 1999-12-15
HU219911B (hu) 2001-09-28
AU687196B2 (en) 1998-02-19
NO965378D0 (no) 1996-12-13
PL317705A1 (en) 1997-04-28
BR9502707A (pt) 1996-06-04
NZ284846A (en) 1998-12-23
EP0765327A1 (en) 1997-04-02
IL114003A (en) 1999-12-31
ES2135062T3 (es) 1999-10-16
RU2135498C1 (ru) 1999-08-27
FI965022A (fi) 1996-12-13
JPH09507855A (ja) 1997-08-12
CA2192820A1 (en) 1995-12-21
ZA954679B (en) 1996-12-09
IL114003A0 (en) 1995-10-31
US6248753B1 (en) 2001-06-19
CN1056611C (zh) 2000-09-20
DK0765327T3 (da) 1999-11-29
HUT75776A (en) 1997-05-28
JP2891544B2 (ja) 1999-05-17
CZ367096A3 (en) 1997-10-15
CA2192820C (en) 2000-11-28
CZ287613B6 (en) 2001-01-17
FI965022A0 (fi) 1996-12-13
EP0765327B1 (en) 1999-07-21
TW432064B (en) 2001-05-01
DE69510940D1 (de) 1999-08-26
NO965378L (no) 1996-12-13
ATE182332T1 (de) 1999-08-15
CO4290424A1 (es) 1996-04-17
NO307968B1 (no) 2000-06-26
PE13396A1 (es) 1996-04-27
MX9606504A (es) 1997-03-29
WO1995034563A1 (en) 1995-12-21
CN1150803A (zh) 1997-05-28
GR3031166T3 (en) 1999-12-31
FI112659B (fi) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181895B1 (pl) Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
US6492520B1 (en) Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
JP3223169B2 (ja) コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト製造用中間体
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
JP2000109431A (ja) 置換されたヘテロ環誘導体を含む医薬組成物
JPH0853447A (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
JP3323420B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP3870298B2 (ja) アミド誘導体
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP1053235A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US5066654A (en) 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants
JP2753146B2 (ja) ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation
JPH0342276B2 (pl)
AU669729B2 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5385913A (en) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
IE64194B1 (en) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolene derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
JP2021517160A (ja) Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤
JPS5818353A (ja) フエネチルアミン誘導体
JPH0717973A (ja) １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050518