TW201643167A - 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑之咪唑並三□酮及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。

Description

作為PDE1抑制劑之咪唑並三 酮
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑之化合物及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。本發明還提供了包括本發明化合物之醫藥組成物以及使用本發明之化合物治療障礙之方法。
貫穿本申請案，不同出版物係以完整地引用。該等出版物之揭露藉由引用而特此結合在本申請案中，以便更加完整地描述本發明涉及之先前技術情況。
第二傳信者環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內信號轉導級聯中發揮重要作用，這係藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP啟動的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門控的陽離子通道。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的啟動和在突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活中涉及的蛋白質的隨後磷酸化。cAMP和cGMP的胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸信號轉導中發揮必不可少的作用。 PDE的催化活性在所有細胞中在一系列cN-濃度上提供了cN的分解，並且其變化的調控機制提供了與無數信號轉導通路的整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內的區室(Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。
在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，一種16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。因此，這一家族代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的一個感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的啟動常數、組織分佈以及分子量。鑒定了超過10種人類同功型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調控結構域區分其對應的蛋白並且調節其生化功能，該N-末端調控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點。PDE1係雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對 cAMP和cGMPs具有相等活性(Km 1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km 1-3μM並且對cAMP的Km 10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬迴(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種係保守的(Amy Bernard(艾米．伯納德)等人Neuron(神經元)2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳信者cN之水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內信號轉導通路之治療靶標(較佳的是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二傳信者cAMP/cGMP之水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因子以及神經保護分子的表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑的良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經藥理學前沿)(2011)，5(2月)，21)已經說明了PDE1抑制劑在神經障礙(像例如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)和在精神障礙(像例如注意力不足過動症(ADHD)、不寧腿症候群、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS))中的治療用途的潛力。還存在專利申請案，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強孕酮信號轉導而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的。
WO 2012/040230(Envivo製藥公司(Envivo Pharmaceuticals,Inc.))揭露了作為PDE9抑制劑的咪唑並三酮。
本發明之化合物可以為神經退行性和/或精神障礙的當前市售治療提供替代方案，該等當前市售治療並非在所有患者中是有效的。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
PDE1酶表現於中樞神經系統(CNS)中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙新靶標之有吸引力來源。
本發明之目的係提供作為PDE1抑制劑並且照此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙之化合物。較佳的是，所述化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑至少強十倍。
因此，本發明涉及具有式(I)之化合物
其中n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基和四氫哌喃基；其全部可以被氟取代一次或多次；R2選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環 C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C5烷基和苯基；或R3選自由以下各項組成之群組：被氟取代一次或多次的C1-C5烷基；或R3選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、兩次或三次的甲基；被氟取代一次、兩次或三次的乙基；其條件係R2和R3不能同時是氫；以及該化合物之互變異構物和藥學上可接受的加成鹽。
對化合物I之提及包括化合物I的游離鹼、化合物I的藥學上可接受的鹽(如化合物I的酸加成鹽)、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的相應的鏡像異構物和/或旋光異構物以及化合物I的多晶或非結晶形式連同化合物I的互變異構形式。
本發明之化合物係具有顯著更低PDE9抑制劑活性(至少低十倍)之PDE1抑制劑。
本發明之實施方式
應用了以下符號：本發明之實施方式被標識為Ei，其中i係指明該實施方式的編號之整數。詳細說明具體實施方式(先前列出的實 施方式Ei)的實施方式Ei’被標識為Ei’(Ei)，例如E2(E1)表示“在實施方式E1的實施方式E2中”。
當實施方式為兩個實施方式之組合時，該符號類似地為Ei’’(Ei和Ei’)，例如E3(E2和E1)表示“在實施方式E2和E1任一者之實施方式E3中”。
當實施方式為兩個以上實施方式之組合時，該符號類似地為Ei'''(Ei、Ei’和Ei’’)，例如E4(E1、E2和E3)表示“在實施方式E1、E2和E3任一者的實施方式E4中”。
在第一實施方式E1中，本發明涉及具有式(I)之化合物(化合物I)
其中n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基和四氫哌喃基；其全部可以被氟取代一次或多次；R2選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成 之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C5烷基和苯基；或R3選自由以下各項組成之群組：被氟取代一次或多次的C1-C5烷基；或R3選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、兩次或三次的甲基；被氟取代一次、兩次或三次的乙基；其條件係R2和R3不能同時是氫；以及該化合物的互變異構物和藥學上可接受的加成鹽。
E2(E1)n係0並且q係0；R1係四氫哌喃基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2選自由以下各項組成之群組：被選自由以下各項組成之群組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C5烷基和苄基；或R3係被氟取代一次、兩次或三次的甲基或乙基；或Q係0並且R3係被C1-C3烷基取代的苄基。
E3(E1或E2)n係0並且R1係四氫哌喃基。
E4(E1或E2)R2係苯基。
E5(E1或E2)R2係取代的苯基，其中該取代基選自由以下各項組成之群組：氟、氯、甲基以及甲氧基。
E6(E1或E2)R2係飽和單環C3-C8環烷基。
E7(E1或E2)R2係被甲基取代的飽和單環C3-C8環烷基。
E8(E1或E2)R2係C1-C3烷基。
E9(E1或E2)R2係甲基、乙基或異丙基
E10(E1或E2)R2係四氫呋喃基
E11(E1或E2)R2係四氫哌喃基
E12(E1或E2)n係0。
E13(E1或E2)n係1。
E14(E1或E2)q係0。
E15(E1或E2)q係1。
E16(E1或E2)q係0並且R3係苄基
E17(E1或E2)q係0並且R3係較佳的是在對位被甲基取代的苄基
E18(E1或E2)R3係氫
E19(E1或E2)R3係C1-C3烷基
E20(E19)R3係甲基或乙基
E21(E1)R3係氫、甲基或乙基；並且R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基。
E22(E1)Q係0並且R3係被甲基取代的苄基； 並且R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基；E23(E1)，具有式(I)之化合物選自表1中所列出的呈游離鹼形式的化合物、其一種或多種互變異構物或其藥學上可接受的鹽。
E24(E1至E26)正如在“PDE1抑制測定”部分中所述確定的，該化合物具有10微莫耳或更低，比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低、比如2微莫耳或更低、比如1微莫耳或更低、比如500nM或更低、比如400nM或更低、比如300nM或更低、比如200nM或更低、比如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E25(E1)該化合物選自表1中所列出的化合物及其藥學上可接受的鹽。
E26(E1至E25)該化合物用作藥劑。
E27(E1至E25)一種醫藥組成物，包含治療有效量的如實施方式(E1)至(E26)中任一項所述的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
E28(E1至E25)如實施方式(E1)至(E25)中任一項所述的化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或用於治療精神障礙比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症 相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病比如不寧腿症候群。
E29(E27)該醫藥組成物用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或用於治療精神障礙，比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病比如不寧腿症候群。
E30(E1至E25)一種方法，該方法用於治療患有選自下組的神經退行性障礙的受試者，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或用於治療精神障礙比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)或腦部疾病像不寧腿症候群，該方法包括向所述受試者給予一定量的如實施方式(E1)至(E25)中任一項所述的化合物。
E31(E1至E25)如實施方式(E1)至(E25)中任一項所述的化合物在製造以下藥劑中的用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或者用於治療精神障礙，比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)或者腦部疾病比如不寧腿症候群。
定義
PDE1酶
PDE1同功酶家包括眾多剪接變體PDE1同功型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同功型。 在本發明的上下文中，除非另有說明，PDE1和PDE1酶係同義的並且係指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它們的同功型。
取代基
如在本發明上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且係指氟、氯、溴或碘。
可用“-”(短橫線)或“到”互換地指示給定的範圍，例如術語“C1-C3烷基”等同於“C1到C3烷基”。
術語“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”係指具有一到八個碳原子(包括端值)的直鏈(即，不分支的)或分支的飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
術語“飽和單環C3至C8環烷基”係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。
術語“雜芳基”旨在指示含有1至5個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5員或6員芳香族單環。在一較佳的實施方式中，6員雜芳基係吡啶基。在一較佳的實施方式中，5員雜芳基係苯硫基。
同分異構形式
在本發明之化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一個將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。
以上情況也適用於本發明之化合物包含超過兩個手性中心的情況。
PDE1抑制劑和PDE9抑制劑
在本發明的上下文中，如果達到三種PDE1同功型中的任何一種的IC50水平所需的量係10微莫耳或更低，更較佳的是低於9微莫耳，比如8微莫耳或更低、比如7微莫耳或更低、比如6微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低，更較佳的是2微莫耳或更低、比如1微莫耳或更低，尤其是500nM或更低，則該化合物被視為PDE1抑制劑。在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的所需量係400nM或更低，比如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，比如50nM或更低，例如25nM或更低。
在一較佳的實施方式中，本發明之化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑至少強十倍，即達到三種PDE1同功型中的一種或多種的IC50水平所需的該化合物的量比達到PDE9酶的IC50水平所需的同一化合物的量至少低十倍。
藥學上可接受的鹽
本發明還包括該等化合物的鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括 甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、伊康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼以及類似物。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在Berge(貝爾熱)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)1977，66，2中列出的藥學上可接受的鹽，將其內容藉由引用特此結合。
此外，本發明之化合物能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式用於本發明之目的。
治療有效量
在此上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病及其併發症的臨床表現之量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的之有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在本背景下，術語“治療(treatment和treating)”意指管理並護理患者用於抗擊病症(例如疾病或障礙)的目的。該術語意欲包括對 患者所患的給定病症的治療的完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、障礙或病症的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病、障礙或病症以及以預防病症，其中將預防理解為管理並護理患者用於抗擊疾病、病症或障礙的目的並且包括給予活性化合物以預防症狀或併發症的發作。然而，預防性(prophylactic，preventive)和治療性(治癒性)治療係本發明的兩個個別方面。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
醫藥組成物
本發明進一步提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的具有式(I)之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發明還提供了醫藥組成物，該藥物-組成物包括治療有效量的在於此的實驗部分揭露的具體化合物之一以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明之化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據本發明之醫藥組成物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第21版，Gennaro (熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，2005。
醫藥組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰和舌下)、經皮以及非經腸(包括皮下、肌內和靜脈內)途徑。將領會的係，該途徑將取決於待治療的受 試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
用於經口給予的醫藥組成物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組成物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
用於非經腸給予的醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中複水的無菌粉劑。其他適合的給予形式包括但不限於，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入物。
典型的經口劑量範圍在每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。典型的經口劑量範圍還在每日約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經口劑量範圍進一步在每日約0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量給予。精確劑量將取決於給予頻率及模式，所治療受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，所治療病症以及任何欲治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度以及熟習該項技術者顯而易見的其他因素。
該等配製物還可以藉由熟習該項技術者已知的方法以單位劑型呈現。用於說明性目的，用於經口給予的典型單位劑型可以含有從約0.01mg至約1000mg、從約0.05mg至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。
本發明還提供了用於製造醫藥組成物之方法，該方法包括將治療有效量的具有式(I)之化合物和至少一種藥學上可接受的載體或稀釋 劑混合。在本發明的一個實施方式中，上述方法中所用的化合物係在於此的實驗部分中所揭露的具體化合物之一。
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。一個實例係與游離鹼具有相同效用的化合物的酸加成鹽。當具有式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用藥學上可接受的酸處理具有式(I)的游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於上文。
對於非經腸給藥，可以採用具有式(I)之化合物在無菌水溶液、水性丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。必要時應該適當緩衝此類水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌內和皮下給藥。可以使用熟習該項技術者已知的標準技術將具有式(I)的化合物容易地摻入已知的無菌水性介質中。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、***膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合具有式(I)之化合物與一藥學上可接受的載體而形成的醫藥組成物接著以多種適於所揭露的給予途徑的劑型容易地給予。該等配製物可以方便地藉由藥學領域已知的方法以單位劑型呈現。
適於經口給予的本發明之配製物能以不連續單位形式呈 現，例如各自含有預定量的活性成分以及視情況適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經口可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載體用於經口給予，則該製劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。若使用液體載體，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可以藉由本領域中的常規方法製備本發明之醫藥組成物。例如，可以如下製備片劑：混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物以製備片劑。佐劑或稀釋劑之實例包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物。可以使用通常用於此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
障礙治療
如上所提及，具有式(I)之化合物係PDE1酶抑制劑，並且照此有用於治療相關的神經和精神障礙。
因此，本發明提供了用於在治療可以為神經退行性障礙或精神障礙的腦部疾病中使用的具有式(I)之化合物或其藥-學上可接受的酸加成鹽，以及含有這樣的化合物的醫藥組成物。在較佳的實施方式中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症。在另一個較佳的實施方式中，該精神障礙選自由以下各項組成 之群組：注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)。其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
本發明提供了治療患有神經退行性障礙的哺乳動物(包括人類)之方法，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。
本發明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類)中的神經退行性障礙之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予一定量的有效抑制PDE1的具有式(I)之化合物。
本發明還提供了一種治療罹患精神障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。根據本發明可以治療的精神障礙的實例包括注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)。
本發明還提供了治療患有諸如不寧腿症候群的腦部障礙的受試者之方法。
此外，本發明針對具有式(I)之化合物在製造用於治療神經退行性障礙(如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)或用於治療精神障礙(如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS))的藥劑中的用途。
此外，本發明針對具有式(I)之化合物在製造用於治療諸如不寧腿症候群的腦部疾病的藥劑中之用途。
本發明還針對用作藥物的具有式(I)之化合物。在具體的實施方式中，具有式(I)之化合物用於治療神經退行性障礙(如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)或用於治療精神障礙(如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS))或用於治療比如不寧腿症候群的腦部疾病。
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本發明之化合物
nd表示“未確定”
表1列出了本發明之化合物對PDE1的抑制的IC50值。IC50值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度(nM)。
出於比較目的，該表還列出了在10μM下PDE9的抑制%。
PDE1和PDE9測定描述於實驗部分中。
實驗部分
本發明化合物之製備
本發明的具有通式I之化合物可以如以下反應流程中所述的方法之一來製備。除非另外指示，否則在以下反應方案和討論中，R1-R3係如以上定義的。
一般方法：
方法1：
簡言之，本發明之化合物I可以製備自可商購的甲基1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸酯(CAS 865444-80-0)。使用催化劑(如N,N-二甲基吡啶-4-胺)、鹼(示例但不限於三乙胺)使甲基1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸酯與二碳酸二三級丁酯在溶劑(如二氯甲烷)中反應而產生VI。使用適合的鹼(示例但不限於碳酸鉀)使中間體VI與胺在溶劑(如甲醇)中反應而產生V。可 以藉由用酸(示例但不限於三氟乙酸)在溶劑(如THF)中進行處理而將中間體V脫保護以產生中間體Ⅳ。可以使用鹼(示例但不限於碳酸銫)使中間體Ⅳ與羧酸原酸酯進一步反應以產生咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮Ⅲ。咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮Ⅱ係藉由強鹼(示例但不限於2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰)在無水溶劑(如四氫呋喃)中處理Ⅲ，隨後用親電鹵素源(示例但不限於碘)進行處理而製備的。咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮I係藉由交叉偶合反應(示例但不限於鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶合反應)製備自中間體Ⅱ。用於該交叉偶合反應的此類條件示例但不限於使用：硼酸酯作為偶合伴侶，磷酸鉀作為鹼，二甲基甲醯胺和水的混合物作為溶劑並且以下項的混合物作為催化劑
[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)和Xantphos。在一些實例中，R1包含不飽和碳-碳鍵，該鍵可以在熟習該項技術者已知的條件下藉由氫化作用被還原。
方法2：
簡言之，本發明之化合物I可以製備自可商購的甲基1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸酯(CAS 865444-80-0)。甲基1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸酯與乙酸甲脒在溶劑(如乙醇)中的反應給出咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮V。 用溴在溶劑(如二甲基甲醯胺)中處理咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮V而產生5,7-二溴咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮Ⅳ。中間體Ⅲ係藉由交叉偶合反應(示例但不限於鈴木-宮浦交叉偶合反應)製備自中間體Ⅳ。用於該交叉偶合反應的此類條件示例但不限於使用：硼酸酯作為偶合伴侶，碳酸鉀作為鹼，四氫呋喃和水的混合物作為溶劑並且Pd(dppf)Cl2作為催化劑。中間體Ⅱ可以使用催化劑(示例但不限於鈀碳)和氫氣氛在溶劑(示例但不限於1M HCl(水性)和甲醇的混合物)中藉由催化氫化作用製備自Ⅲ。在R1包含不飽和碳-碳鍵的情況下，其也被還原。化合物I係藉由使用適合的烷基化試劑(示例但不限於烷基溴)在採用鹼(示例但不限於碳酸鉀)的適合的溶劑(示例但不限於二甲基甲醯胺)中對中間體Ⅱ進行烷基化而製備的。
方法3：
簡言之，本發明之化合物I可以製備自可商購的1-胺基-1H-咪唑-5-甲醯胺(CAS 1314910-72-9)。使1-胺基-1H-咪唑-5-甲醯胺與適合的酸衍生物(示例但不限於羧酸酯)在採用鹼(示例但不限於乙醇鈉)的溶劑(如乙醇)中反應而產生中間體Ⅳ。咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮Ⅲ係藉由強鹼(示例但不限於2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰)在無水溶 劑(如四氫呋喃)中處理Ⅳ，隨後用親電鹵素源(示例但不限於碘)進行處理而製備的。咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮Ⅱ係藉由交叉偶合反應(示例但不限於鈴木-宮浦交叉偶合反應)製備自中間體Ⅲ。用於該交叉偶合反應的此類條件示例但不限於使用：硼酸酯作為偶合伴侶，磷酸鉀作為鹼，二甲基甲醯胺和水的混合物作為溶劑並且Pd(dppf)Cl2和Xantphos的混合物作為催化劑。在一些實例中，R1包含不飽和碳-碳鍵，該鍵可以在熟習該項技術者已知的條件下藉由氫化作用被還原。化合物I係藉由使用適合的烷基化試劑(示例但不限於烷基碘)在採用鹼(示例但不限於碳酸鉀)的適合的溶劑(示例但不限於二甲基甲醯胺)中對中間體Ⅱ進行烷基化而製備的。
一般方法
使用以下鑒定的方法獲得分析型LC-MS數據。
方法1：使用配備有大氣壓光電離離子源和島津(Shimadzu)LC-20AB系統的島津20MS儀器。柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9625.0375)和B=乙腈/三氟乙酸(99.981：0.019)；方法：線性梯度洗脫，在0.7分鐘內，A：B=95：5至A：B=5：95，然後A：B=5：95持續0.4分鐘，然後線性梯度洗脫至A：B 95：5持續0.4分鐘並且恒定流速為1.5mL/min。
方法2：使用配備有大氣壓光電離離子源和島津LC-20AB系統的島津20MS儀器。柱：Xtimate C182.1×30mm，3um；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9625.0375)和B=乙腈/三氟乙酸(99.981：0.019)；方法：線性梯度洗脫，在0.9分鐘內，A：B=100：0至A：B=70：30，然後A：B=70：30持續0.6分鐘，然後線性梯度至A：B 0：100持續0.5分 鐘並且恒定流速為1.2mL/min。
方法3：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200LCMS系統。柱：安捷倫TC-C185μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗脫，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法4：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200LCMS系統。柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50 x 2.1mm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/NH3*H2O(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗脫，其中A：B=95：5，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法5：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗脫，其中A：B=90：10，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
在具有大氣壓化學電離的PE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。柱：具有5μm粒度的50 x 20mm YMC ODS-A；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗脫，其中A：B=80：20，在7分鐘內至0：100並且流速為22.7mL/分鐘。藉由分流MS檢測進行分部收集。
在Thar 80儀器上進行製備型SFC。示例條件可以是但不限於：具有20μm粒度的柱AD 250 X 30mm；柱溫：38℃，流動相：超臨界CO2/EtOH(0.2%NH3H2O)=45/55。
中間體
甲基1-(二-(三級丁氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-5-甲酸酯：
向無水二氯甲烷(200mL)中的甲基1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸酯(CAS 865444-80-0)(11.4g，80.8mmol)的溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.93g，40.4mmol)和三乙胺(12.3g，121mmol)，隨後添加二碳酸二三級丁酯(37g，0.17mol)。將反應在室溫下攪拌2hr。將混合物過濾，將濾液用10%檸檬酸(水性)洗滌兩次並且然後用飽和NaHCO3(水性)洗滌兩次並且最終用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，以給出甲基1-(二-(三級丁氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-5-甲酸酯19g(67%)。
三級丁基(5-((環己基甲基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-1-基)胺基甲酸酯：
向乾甲醇(200mL)中的甲基1-(二-(三級丁氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(19g，56mmol)和環己基甲胺(12.6g，111mmol)的溶液中添加K2CO3(23.1g，167mmol)。將混合物在70℃下攪拌16hr。然後將混合物在真空中濃縮並用二氯甲烷(300mL)稀釋。將溶液用水(150mL)洗滌，然後用鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出直接用於下一步驟的三級丁基(5-((環己基甲基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-1-基)胺基甲酸酯18g(97%)。
LC-MS：(m/z)323.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.665分鐘
1-胺基-N-(環己基甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺：
向THF(200mL)中的三級丁基(5-((環己基甲基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-1-基)胺基甲酸酯(18g，55.8mmol)的溶液中添加三氟乙酸(20mL)。將溶液在60℃下攪拌2hr並且然後在冰浴上冷卻並且用飽和水性NaHCO3使pH至pH 8-9。將粗混合物用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，以給出1-胺基-N-(環己基甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺12g(97%)，將其直接用於下一步驟。
LC-MS：(m/z)222.9(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.561分鐘
3-(環己基甲基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將1,1,1-三乙氧基乙烷(10mL)中的1-胺基-N-(環己基甲基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(4.0g，18mmol)的懸浮液在100℃下攪拌16hr。然後添加Cs2CO3(11.7g，36mmol)並且將混合物在130℃下攪拌3hr。將反應用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(環己基甲基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮1.3g(29%)。
LC-MS：(m/z)246.9(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.672分鐘
3-(環己基甲基)-7-碘-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將無水THF(10mL)中的3-(環己基甲基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(400mg，1.62mmol)的溶液冷卻至-40℃。滴加四氫呋喃/甲苯中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰的1M溶液(1M，3.25mL)並且將溶液在-40℃下攪拌1hr。然後滴加無水THF(5mL)中的碘(1.24g，4.87mmol)的溶液並且將混合物在-40℃下攪拌2hr。將反應用Na2S2O3(水性)淬滅，並且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(環己基甲基)-7-碘-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮500mg(83%)。
LC-MS：(m/z)372.9(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.878分鐘
3-(環己基甲基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向DMF(10mL)和H2O(3mL)中的3-(環己基甲基)-7-碘-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(450mg，1.21mmol)和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolane)(762mg，3.63mmol)的懸浮液中添加K3PO4(770mg，3.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(133mg，0.181mmol)和Xantphos(210mg，0.363mmol)。將懸浮液在微波輻射下在 150℃下加熱1hr。將混合物過濾並且將濾液用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(環己基甲基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮300mg(75%)。
LC-MS：(m/z)328.9(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.724分鐘
2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水乙醇(15mL)中的1-胺基-1H-咪唑-5-甲醯胺(CAS：1314910-72-9)(1.0g，7.9mmol)的懸浮液中添加乙醇鈉(1.6g，24mmol)和乙基2-(對甲苯基)乙酸酯(4.2g，24mmol)。將混合物在微波輻射下在140℃下加熱1.5hr。將反應在真空中濃縮並且添加冰水(20mL)，之後用1M HCl(水性)將pH調節至7。將懸浮液過濾並且將分離的固體乾燥，以提供2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮1.4g(73%)。
7-碘-2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
在40℃下，在N2氣氛下，向無水THF(55mL)中的2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(5.9g，25mmol)的懸浮液中滴 加THF/甲苯(73.7mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰的1M溶液。將混合物在-40℃下攪拌1hr並且然後在-40℃下緩慢添加無水四氫呋喃(5mL)中的碘(6.2g，25mmol)的溶液。然後將反應在-40℃下攪拌1hr。將反應用水性Na2SO3(100mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供7-碘-2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮3g(33%)。
LC-MS：(m/z)366.7(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.687分鐘
7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向DMF(10mL)和H2O(2ml)中的7-碘-2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(2.5g，6.8mmol)的混合物中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(2.9g，14mmol)、K3PO4(4.4g，20.5mmol)、Xantphos(1.2g，2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(749mg，1.0mmol)。將混合物在微波輻射下在140℃下加熱1hr。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，過濾並且將濾液用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮1.5g(68%)。
LC-MS：(m/z)322.9(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.787分鐘
2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中的7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(1.8g，5.6mmol)的溶液中添加Pd/C(500mg，濕的，含有50%水的10%Pd)。將反應在H2氣囊下在40℃下攪拌5hr。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮，以提供2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮1.5g(83%)。
LC-MS：(m/z)324.9(MH+)tR(分鐘，方法1)=0.787分鐘
2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將1,1,1-三乙氧基乙烷(100mL)中的1-胺基-1H-咪唑-5-甲醯胺(4.0g，32mmol)的溶液在100℃下加熱16hr。然後添加Cs2CO3(20.7g，63.4mmol)並且將反應在130℃下加熱3hr。將混合物濃縮並藉由矽膠快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以給出2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮2.0g(42%)。
7-碘-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
在-40℃下，向四氫呋喃(20mL)中的2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(2.0g，13mmol)的溶液中滴加四氫呋喃/甲苯(40mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰的1M溶液。將混合物在-40℃下攪拌1hr。然後在-40℃下滴加四氫呋喃(20mL)中的碘(10g，40mmol)的溶液。將混合物在-40℃下攪拌1hr並且然後用水性Na2SO3(50mL)淬滅。將粗混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機相用H2O(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由快速層析純化(使用乙酸乙酯和甲醇的梯度)，以給出7-碘-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮1.7g(46%)。
LC-MS：(m/z)276.7(MH+)tR(分鐘，方法2)=0.961分鐘
7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向二(15mL)和H2O(5mL)中的7-碘-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(1.60g，5.80mmol)和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.83g，8.70mmol)的懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2(848mg，1.16mmol)和碳酸鉀(1.60g，11.6mmol)。將反應混合物用N2脫氣並在100℃下加熱16hr。將粗反應混合物濃縮並且藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以給出7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4- 基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮1.1g(82%)。
2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向甲醇(50mL)中的7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(1.0g，4.3mmol)的溶液中添加Pd/C(500mg，乾的，10%Pd)。將混合物在H2(15psi)下在50℃下攪拌5hr。將混合物過濾並且將濾液濃縮，以給出2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮800mg(79%)。
2-乙基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將1-胺基-1H-咪唑-5-甲醯胺(150mg，1.19mmol)、丙酸乙酯(486mg，4.76mmol，4.0當量)和乙醇鈉(324mg，4.76mmol)懸浮於乙醇(5mL)中並且在微波輻射下在140℃下加熱1hr。將反應混合物在真空中濃縮並且藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以給出2-乙基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮82mg(42%)。
2-乙基-7-碘咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
在-40℃下，向乾四氫呋喃(10mL)中的2-乙基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(250mg，1.52mmol)的溶液中滴加四氫呋喃/甲苯(4.56mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰的1M溶液。將反應在-40℃下攪拌1小時，之後在-40℃下添加乾四氫呋喃(10mL)中的碘(1.16g，4.56mmol，3.0當量)。在-40℃下再攪拌1hr之後，將反應藉由添加飽和NH4Cl(水性)(30mL)淬滅。將粗反應用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機相用飽和亞硫酸鈉(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以提供2-乙基-7-碘咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮410mg(93%)。
7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
在N2下，在20℃下，向二(10mL)和H2O(0.100mL)中的2-乙基-7-碘咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(400mg，1.38mmol)和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(435mg，2.07mmol)的混合物中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(113mg，0.138mmol)和Na2CO3(293mg，2.76mmol)。將混合物在100℃下攪拌16hr。將反應溶液在真空中濃縮並用飽和NaHCO3(20mL)調節至pH 8~9。將粗反應用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇)，以給出7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮270mg(79%)。
2-乙基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
在N2下，向甲醇(30mL)中的7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(270mg，1.1mmol)的溶液中添加Pd/C(100mg，10%Pd)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2吹掃若干次。將混合物在H2(15psi)下在25℃下攪拌5hr。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以給出2-乙基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮110mg(40%)。
咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水乙醇(50mL)中的甲基1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸酯(5.00g，35.4mmol)的懸浮液中添加乙酸甲脒(11.1g，106mmol)。在將溫度保持在80℃-90℃的情況下，將混合物攪拌16hr。將反應冷卻並且將固體藉由過濾收集，用乙醇(2×30mL)和石油醚(2×30mL)洗滌。然後將產物在真空中乾燥，以提供咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮4.8g(99%)。
5,7-二溴咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
在0℃下，向二甲基甲醯胺(40mL)中的咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(4.8g，35.3mmol)的溶液中添加溴(16.9g，106mmol)。將反應在0℃下攪拌4hr。將反應混合物用水性Na2SO3(150mL)淬滅並且將懸浮液過濾，將濾餅乾燥，以提供5,7-二溴咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮9g(87%)。
5-溴-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向四氫呋喃(10mL)和H2O(3mL)中的5,7-二溴咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(1.0g，3.4mmol)的懸浮液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(857mg，4.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(498mg，0.68mmol)、碳酸鉀(564mg，4.1mmol)。將混合物在微波輻射下在110℃下加熱2hr。添加HCl的1M水溶液(50mL)，將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌並且經Na2SO4乾燥。將粗產物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以提供5-溴-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮250mg(20%)。
7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向甲醇(20mL)和1M水性HCl(10mL)中的5-溴-7-(3,6- 二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(400mg，1.4mmol)的溶液中添加Pd/C(200mg，濕的，含有50%水的10%Pd)。將混合物在H2氣囊下在室溫下攪拌5hr。將混合物過濾並且濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(12%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.91(s,1H),7.70(s,1H),3.95-3.92(m,2H),3.51-3.45(m,2H),3.39-3.34(m,1H),1.87-1.81(m,4H)。
LC-MS：(m/z)221.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.60分鐘
本發明之化合物：
實例1：
3-(環己基甲基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向甲醇(5mL)中的3-(環己基甲基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(250mg，0.761mmol)的溶液中添加Pd/C(濕的，100mg，含有50%水的10%Pd)。將混合物在H2氣囊下在室溫下攪拌1hr。將粗混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供3-(環己基甲基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮120mg(48%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.67(s,1H),3.95-3.91(m,2H),3.78(d, J=7.6Hz,2H),3.49-3.35(m,3H),2.47(s,3H),1.84-1.57(m,10H),1.15-0.99(m,5H)。
LC-MS：(m/z)331.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.76分鐘
實例2：
3-甲基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(89mg，0.65mmol)和碘甲烷(370mg，2.60mmol)。將混合物在40℃下攪拌2hr。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供3-甲基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮30mg(41%)。
1H NMR(CDCl3,400)：δ 7.83(s,1H),7.20-7.14(m,4H),4.14-4.08(m,4H),3.65-3.59(m,2H),3.49-3.46(m,1H),3.36(s,3H),2.37(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.00-1.97(m,2H)。
LC-MS：(m/z)339.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.24分鐘
實例3：
3-乙基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(89mg，0.65mmol)和碘乙烷(67mg，0.43mmol)。將混合物在50℃下攪拌1.5hr。將反應混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供3-乙基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮40mg(52%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.82(s,1H),7.21-7.15(m,4H),4.13-4.11(m,2H),4.06(s,2H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),3.64-3.58(m,2H),3.48-3.46(m,1H),2.37(s,3H),2.19-2.10(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)353.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.82分鐘
實例4：
2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(90mg，0.65mmol)和1-溴丙烷(53mg，0.43mmol)。將混合物在50℃下攪拌1.5hr。將混合物冷卻至室溫並過濾，將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供2-(4-甲基苄基)-3-丙基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮15mg(18%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.78(s,1H),7.17-7.10(m,4H),4.09-4.07(m,2H),4.01(s,2H),3.75(t,J=7.6Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),3.46-3.42(m,1H),2.54(s,3H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.55-1.49(m,2H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)367.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.98分鐘
實例5：
3-異丁基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(90mg，0.65mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(59mg，0.43mmol)。將混合物在65℃下攪拌16hr。將反應混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供3-異丁基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮20mg(23%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.78(s,1H),7.17-7.08(m,4H),4.10-4.07(m,2H),4.03(s,2H),3.68(d,J=7.2Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),3.46-3.39(m,1H),2.39(s,3H),2.14-2.05(m,3H),1.96-1.93(m,2H),0.94(d,J=6.8Hz,6H)。
LC-MS：(m/z)381.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=3.10分鐘
實例6：
3-(環戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、溴甲基環戊烷(75mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)的溶液在65℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以產生3-(環戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮20mg(16%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.77(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),4.09-4.05(m,4H),3.81(d,J=7.2Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.42-3.39(m,1H),2.33(s,3H),2.18-2.07(m,3H),1.95-1.92(m,2H),1.69-1.68(m,4H),1.55-1.53(m,2H),1.28-1.25(m,2H)。
LC-MS：(m/z)407.5(MH+)tR(分鐘，方法3)=3.28分鐘
實例7：
3-(環己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基) 咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、溴甲基環己烷(109mg，0.617mmol)和K2CO3(128mg，0.925mmol)的溶液在50℃下攪拌2hr。然後將混合物加熱至65℃並攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以給出3-(環己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮12mg(9%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.69(s,1H),7.17(s,4H),4.13(s,2H),4.03-3.99(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.57-3.51(m,3H),2.31(s,3H),1.99-1.56(m,5H),1.85-1.60(m,5H),1.15(brs,3H),1.01-0.99(m,2H)。
LC-MS：(m/z)421.6(MH+)tR(分鐘，方法5)=2.88分鐘
實例8：
3-(環丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(100mg，0.310mmol)、溴甲基環丙烷(62mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)的溶液在65℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以給出3-(環丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮23mg(20%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.81(s,1H),7.19-7.12(m,4H),4.11(s,4H), 3.79(d,J=6.4Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.47-3.42(m,1H),2.36(s,3H),2.17-2.08(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.03-0.97(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.44-0.42(m,2H)。
LC-MS：(m/z)379.5(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.58分鐘
實例9：
2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、4-(溴甲基)四氫哌喃(83mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)的混合物在65℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以給出2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮12mg(9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.78(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),4.10-4.04(m,4H),3.95-3.93(m,2H),3.73(d,J=6.8Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.45-3.35(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.34(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.56-1.53(m,2H),1.44-1.38(m,2H)。
LC-MS：(m/z)423.5(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.85分鐘
實例10
3-(環丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、溴甲基環丁烷(69mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)的溶液在65℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以給出3-(環丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮10mg(8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.71(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=7.6Hz,2H),4.03(d,J=12.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.83(d,J=6.8Hz,2H),3.54-3.48(m,2H),3.37-3.35(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.86(m,6H),1.76(brs,4H)。
LC-MS：(m/z)393.5(MH+)tR(分鐘，方法3)=3.15分鐘
實例11
2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(10mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基) 咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(280mg，0.902mmol)、(4-甲基環己基)甲基甲磺酸酯(CAS 272780-72-0)(560mg)和K2CO3(312mg，2.30mmol)的溶液在90℃下攪拌16hr。將混合物濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮37mg(9%)。
將2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮的順式異構物和反式異構物的混合物(50mg)藉由SFC分離純化(柱：AD(250mm*30mm，5um))並且根據洗脫順序編號：
立體異構物1：順式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮
10mg(20%)
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.75(brs,1H),7.20-7.18(m,4H),4.16(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.78(d,J=7.2Hz,2H),3.61-3.48(m,3H),2.35(s,3H),2.06-1.91(m,4H),1.71-1.51(m,5H),1.34-1.32(m,1H),1.12-1.02(m,2H),0.88-0.82(m,5H)。
LC-MS：(m/z)435.2(MH+)tR(分鐘，方法5)=2.97分鐘
立體異構物2 ：反式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮
10mg(20%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.60(s,1H),7.14-7.03(m,4H),4.04(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.76(d,J=6.8Hz,2H),3.49-3.34(m,3H),2.23(s,3H), 1.94-1.79(m,4H),1.70-1.55(m,2H),1.38-1.21(m,8H),0.84(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)435.2(MH+)tR(分鐘，方法5)=2.95分鐘
實例12
2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將DMF(5mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(200mg，0.617mmol)、(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(CAS 184849-49-8)(222mg，1.23mmol)和K2CO3(213mg，1.54mmol)的混合物在90℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以給出2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮65mg(26%)。
將2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮的外消旋混合物(65mg)藉由SFC分離純化(柱：AS(250mm*30mm，50um))並且將異構物根據洗脫順序編號：
立體異構物2：(+)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮
10mg(15%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.73(s,1H),7.24-7.19(m,4H),4.19(s,2H), 4.06-3.86(m,5H),3.75-3.67(m,2H),3.60-3.45(m,4H),2.61-2.52(m,1H),2.36(m,3H),2.05-1.90(m,5H),1.72-1.63(m,1H)。
LC-MS：(m/z)409.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.28分鐘
[α]D 20+64(c=0.10,MeOH)
立體異構物1：(-)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮
10mg(15%)
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.71(s,1H),7.21-7.19(m,4H),4.17(s,2H),4.04-4.00(m,2H),3.99-3.84(m,3H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.44(m,4H),2.60-2.48(m,1H),2.32(m,3H),2.03-1.88(m,5H),1.70-1.61(m,1H)。
LC-MS：(m/z)409.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.28分鐘
[α]D 20-71(c=0.10,MeOH)
實例13
3-(3-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(73mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr。然後將它在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出3-(3-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮27mg (31%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.93-6.91(m,1H),5.22(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.47-3.44(m,1H),2.39(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
LC-MS：(m/z)343.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.56分鐘
實例14：
3-(4-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(40mg，0.17mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(48mg，0.26mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮並藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以給出3-(4-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮28mg(48%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.85(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.06-7.02(m,2H),5.19(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.45-3.40(m,1H),2.39(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
LC-MS：(m/z)343.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.55分鐘
實例15：
3-苄基-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加(溴甲基)苯(66mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出3-苄基-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.23-7.21(m,2H),5.24(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.46-3.41(m,1H),2.39(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
LC-MS：(m/z)325.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.08分鐘
實例16：
3-(2-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-氯苯(79mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出3-(2-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮45mg (49%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.88(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.96-6.94(m,1H),5.34(s,2H),4.12-4.10(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.48-3.43(m,1H),2.34(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.96-1.93(m,2H)。
LC-MS：(m/z)359.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.70分鐘
實例17：
3-(3-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氯苯(79mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出3-(3-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮36mg(39%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.20(m,1H),7.11-7.10(m,1H),5.20(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.47-3.43(m,1H),2.39(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
LC-MS：(m/z)359.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.70分鐘
實例18：
2-甲基-3-(3-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-甲基苯(71mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出2-甲基-3-(3-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮45mg(52%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.25-7.22(m,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),5.20(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.47-3.44(m,1H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。
LC-MS：(m/z)339.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.24分鐘
實例19
3-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3- 甲氧基苯(77mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出3-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮40mg(44%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.85(s,1H),7.29-7.25(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.79(s,3H),3.62-3.57(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.39(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
LC-MS：(m/z)355.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.11分鐘
實例20
3-(2-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(73mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出3-(2-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(40%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.84(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.14-7.07(m,3H),5.27(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.46-3.42(m,1H),2.39(s, 3H),2.13-2.04(m,2H),1.93-1.89(m,2H)。
LC-MS：(m/z)343.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.53分鐘
實例21
2-甲基-3-(2-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-甲基苯(71mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，o.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出2-甲基-3-(2-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮33mg(38%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.23-7.15(m,3H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.48-3.46(m,1H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),2.19-2.10(m,2H),1.97-1.94(m,2H)。
LC-MS：(m/z)339.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.61分鐘
實例22
2-甲基-3-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(71mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出2-甲基-3-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(40%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.83(s,1H),7.15-7.08(m,4H),5.18(s,2H),4.09-4.07(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.44-3.39(m,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.14-2.05(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
LC-MS：(m/z)339.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.65分鐘
實例23
3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(77mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr並且然後在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(38%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.85(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H), 6.89-6.86(m,2H),5.17(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.79(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.41(s,3H),2.16-2.08(m,2H),1.93-1.89(m,2H)。
LC-MS：(m/z)355.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.49分鐘
實例24
3-(4-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯苯(79mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。將混合物在60℃下加熱16hr。將混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出3-(4-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(38%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.84(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.46-3.41(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
LC-MS：(m/z)359.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.70分鐘
實例25
2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將乾DMF(5mL)中的2-乙基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(70mg，0.28mmol，1.0當量)、1-(溴甲基)-3-氟-苯(80mg，0.42mmol)和K2CO3(78mg，0.56mmol)的混合物在60℃下加熱2hr。將反應冷卻並傾倒進H2O(5mL)中並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氫-2H-脈喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮52mg(51%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.90(d,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.10(d,J=10.4Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.57-3.46(m,1H),2.69-2.64(q,J=7.2Hz,2H),2.55-2.51(m,2H),1.98-1.75(m,2H),1.31-1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)357.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.714分鐘
實例26
3-(環己基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水二甲基甲醯胺(5mL)中的7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(150mg，0.68mmol)的溶液中添加K2CO3(141mg，1.0mmol)和溴甲基環己烷(145mg，0.82mmol)。將混合物在65℃下攪拌16h。將反應冷卻並用水(10mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。 將殘餘物藉由製備型TLC純化(使用二氯甲烷/甲醇=20/1)，以提供3-(環己基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮15mg(7%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.96(s,1H),7.76(s,1H),4.09-4.05(m,2H),3.78(d,J=6.8Hz,2H),3.64-3.33(m,3H),2.05-1.91(m,4H),1.79-1.70(m,6H),1.31-1.25(m,3H),1.08-1.05(m,2H)。
LC-MS：(m/z)317.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.26分鐘
實例27：
3-(3-氟苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水二甲基甲醯胺(5mL)中的7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(150mg，0.68mmol)的溶液中添加K2CO3(94mg，0.68mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(154mg，0.82mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16hr。將混合物冷卻至室溫並用水(10mL)稀釋。將粗混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型TLC純化(使用二氯甲烷/甲醇20：1)，以提供3-(3-氟苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮15mg(7%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.10-7.08(m,1H),5.14(s,2H),4.08-4.04(m,2H),3.64-3.55(m,3H),2.05-1.91(m,4H)。
LC-MS：(m/z)329.1(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.04分鐘
實例28：
3-(環戊基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
將二甲基甲醯胺(5mL)中的7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(200mg，0.908mmol)、(溴甲基)環戊烷(178mg，1.1mmol)和K2CO3(188mg，1.4mmol)的混合物在70℃下攪拌16hr。將反應混合物過濾。將殘餘物用製備型HPLC純化，以給出3-(環戊基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮35mg(13%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.02(s,1H),7.76(s,1H),4.08-4.05(m,2H),3.89(d,J=7.6Hz,2H),3.65-3.55(m,3H),2.41-2.33(m,1H),2.09-1.91(m,4H),1.82-1.70(m,6H),1.34-1.33(m,2H)。
LC-MS：(m/z)303.1(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.39分鐘
實例29
3-(環庚基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 -4(3H)-酮：
向無水二甲基甲醯胺(5mL)中的7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(300mg，1.36mmol)、環庚基甲基甲磺酸酯(CAS 75646-22-9)(450mg，2.2mmol)的溶液中添加K2CO3(376mg，2.72 mmol)。將反應在100℃下攪拌16hr。將反應混合物冷卻並過濾。將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供3-(環庚基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮50mg(11%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.99(s,1H),7.76(s,1H),4.09-4.05(m,2H),3.78(d,J=8.0Hz,2H),3.65-3.37(m,3H),2.06-1.95(m,5H),1.74-1.52(m,10H),1.30-1.27(m,2H)。
LC-MS：(m/z)331.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.80分鐘
體外測試
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶(足夠轉化20%-25%的環核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02%Tween 20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1h。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1h。所測量的信號被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。
PDE9抑制測定
例如，PDE9測定可如下進行：在含有固定量相關PDE酶(足以轉化20%-25%環狀核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES7.6；10mM MgCl2；0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCi 3H標記的環狀核苷酸底物、氚標 記的cAMP(至最終濃度為5nM)以及變化量的抑制劑的60μL樣品中進行該測定。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與15μL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham公司)混合來終止之前，允許反應在室溫下進行一小時(hr)。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板進行計數之前，允許珠粒在黑暗中沈降一小時(hr)。所測量的信號可以被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且可以使用EXCEL的Xlfit擴展來計算IC50值。
在本發明上下文中，在包含足夠轉化20%-25%的10nM 3H-cAMP的PDE9和變化量的抑制劑的60uL測定緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02%Tweeh20)中進行該測定。在孵育1hr後，藉由添加15uL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham公司)來終止反應。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。

Claims (14)

  1. 一種根據式(I)之化合物， 其中n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基和四氫哌喃基；其全部可以被氟取代一次或多次；或R2選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C5烷基和苯基；或R3選自由以下各項組成之群組：被氟取代一次或多次的C1-C5烷基；或R3選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、兩次或三次的甲基；被氟取代一次、兩次或三次的乙基；其條件係R2和R3不能同時是氫； 以及該化合物的互變異構物和藥學上可接受的加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n係0並且q係0；R1係四氫哌喃基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2選自由以下各項組成之群組：被選自由以下各項組成之群組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；和被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C5烷基和苄基；或R3選自被氟取代一次、兩次或三次的甲基；和被氟取代一次、兩次或三次的乙基；或Q係0並且R3係被C1-C3烷基取代的苄基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n係0並且R1係四氫哌喃基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係苯基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係被選自由以下各項組成之群組中的取代基取代的苯基：氟、氯和甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中q係0並且R3係苄基或被C1-C3烷基取代的苄基。
  7. 如申請專利範圍第1或6項中任一項所述之化合物，其中q係0並且R3係被甲基取代的苄基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3係視情況被氟取代一次、兩次或三次的甲基或乙基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3係氫、甲基或乙基；並且R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中q係0並且R3係被甲基取代的苄基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係苯基或者5員或6員雜芳基，其全部可以被選自由以下各項組成之群組之一個或多個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被甲基取代一次或兩次的飽和單環C3-C8環烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：3-(環己基甲基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-甲基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮； 3-乙基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；2-(4-甲基苄基)-3-丙基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-異丁基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(環戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(環己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(環丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(環丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；順式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；反式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基環己基)甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；(-)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮； (+)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(3-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(4-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-苄基-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(2-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(3-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；2-甲基-3-(3-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(2-氟苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；2-甲基-3-(2-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；2-甲基-3-(4-甲基苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮； 3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(4-氯苄基)-2-甲基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(環己基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(3-氟苄基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；3-(環戊基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；以及3-(環庚基甲基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮；以及該等化合物中任一項的藥學上可接受的鹽。
  12. 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物。
  13. 一種醫藥組成物，包含治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  14. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物，其用於在治療選自由以下各項組成之群組之神經退行性障礙：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意 力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)，或腦部疾病像不寧腿症候群。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之***並吡酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
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US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
EP3529250B1 (en) 2016-10-18 2023-12-06 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
BR112018013247A2 (pt) 2016-10-28 2018-12-04 H Lundbeck As tratamentos de combinação compreendendo imidazopirazinonas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ou cognitivos
US10912773B2 (en) 2016-10-28 2021-02-09 H. Lundbeck A/S Combinations comprising substituted imidazo[1,5-a]pyrazinones as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) * 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
JP7111720B2 (ja) 2016-12-28 2022-08-02 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Ｐｄｅ２阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物
CA3120971A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Dart Neuroscience, Llc Substituted furanopyrimidine compounds as pde1 inhibitors
JP7261801B2 (ja) 2017-12-14 2023-04-20 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット １ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの投与を含む併用治療
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
CN111511742B (zh) 2017-12-20 2023-10-27 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
GB201810669D0 (en) * 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8859564B2 (en) * 2008-12-06 2014-10-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6(5H,7H)-dione derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase 1
JP5879336B2 (ja) * 2010-05-31 2016-03-08 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
RU2603140C2 (ru) * 2010-09-20 2016-11-20 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения имидазотриазинона
US20130196986A1 (en) * 2010-09-21 2013-08-01 Marc Labroli Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
ES2836129T3 (es) * 2013-03-15 2021-06-24 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos orgánicos
TW201629064A (zh) * 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之***並吡酮
US20180044343A1 (en) * 2015-03-16 2018-02-15 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic imidazolo derivative

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