WO2006118231A1 - シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 - Google Patents

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WO2006118231A1
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pyrazole
ylamino
tolyl
nicotino
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Masahiko Morioka
Hiroshi Ikegami
Makoto Sakiyama
Masayuki Hayashi
Shinsuke Ooike
Yasuhiro Fujino
Daisuke Abe
Hideo Tomozane
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyanopyridine derivative and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • Protein kinases are considered to be important drug targets along with GPCRs (G protein-coupled receptors). Abnormal activity of protein kinases has been associated with a number of diseases involving cell overgrowth. For example, inflammatory and proliferative diseases, so-called tumors, rheumatoid arthritis, heart diseases, neurological diseases, psoriasis, asthma, hyperproliferation such as intravascular smooth muscle proliferation of stenosis or restenosis after angioplasty Obstacles. Protein kinase abnormalities are said to be directly and indirectly related to 400 human diseases. Therefore, if the activity of protein kinase can be manipulated, various diseases can be effectively treated. I think it can be done. However, there are only a few compounds that are listed as pharmaceuticals (Non-patent Document 1).
  • mitotic protein kinases Protein phosphorylation is extremely important for mitotic progression of cells that cause cancer and genetic diseases, and a series of serine Z threonine kinases called mitotic protein kinases play a role in this process. It has been revealed. The mitotic protein kinase phosphorylates the substrate at a specific timing and location to promote precise cell division, but once the control is disrupted, chromosome distribution occurs. Abnormalities occur in various mitotic events such as, and large phenotypic changes occur in cells. One of these mitotic protein kinases is Aurora kinase.
  • Aurora kinase is a highly conserved serine Z threonine kinase that is expressed in the M phase of the cell cycle and is considered an important enzyme for the progression of the M phase. It is highly conserved from yeast to humans. Humans have homologues up to Aurora 1-3, and Aurora 2 kinase and Aurora 1 kinase are ubiquitously present in various cells, whereas sorghum 3 kinase is localized in the testis. Among them, it encodes Aurora 2 kinase The gene is located on the long arm of chromosome 20 and this region is associated with many cancers!
  • Non-patent Document 2 Functional inhibition of the Aurora 2 kinase homologous gene using yeast, Drosophila and nematodes also suggested the importance of this kinase family in M phase (Non-patent Document 2 and Non-Patent Document 3).
  • Non-patent Document 4 Non-patent document 5, Non-patent document 6, Non-patent document 7, Non-patent document 8, Non-patent document 9 and Non-patent document
  • Non-patent Document 11 The fact that experimentally overexpressed Aurora 2 kinase in normal cells revealed that the cells showed signs of canceration.
  • Patent Document 1 the expression of Aurora 2 kinase is suppressed by treating the human tumor cell line with antisense oligonucleotide, and cell proliferation is suppressed. This is because it is possible to suppress the abnormal growth of cells by inhibiting the activity of Aurora 2 kinase, and it is considered useful for the treatment of many diseases accompanied by abnormal growth of cells such as cancer. It is done.
  • Patent Literature 2 Patent Literature 3
  • Patent Literature 4 Patent Literature 5
  • Patent Literature 6 Patent Literature 7
  • Non-Patent Literature 12 Non-Patent Literature 13
  • Non-Patent Literature 14 may be mentioned.
  • M phase of the cell cycle replicated chromosomal forces are evenly distributed to the two daughter cells.
  • microtubules which are tubulin polymerization products, form spindles, which play an important role in the physical movement of chromosomes.
  • tubulin polymerization and depolymerization reactions play an important role in chromosome movement and thus cell division.
  • Paclitaxel, pinkristin, and the like which are widely used as antitumor agents in clinical practice, are known as drugs that act on tubulin and inhibit its depolymerization. (See Non-Patent Documents 18 and 19). As a result, it is said that it causes M-phase arrest of the cell cycle (see Non-patent Document 20) and exhibits antitumor action.
  • Patent Document 1 JP 2002-95479 A
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2001-21595
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2002-22601
  • Patent Document 4 International Publication No. 2002-66461 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003-55491
  • Patent Document 6 International Publication No. 2005-013996 Pamphlet
  • Patent Document 7 US Patent Application Publication No. 2005-0256102
  • Patent Literature l Irena Melnikova et al., Nature Reviews / Drug Discovery ⁇ 3 ⁇ 993-994 ⁇ 2004
  • Non-Patent Document 2 David M. Glover et al., Cell, 81 ⁇ 95-105, 1995
  • Non-Patent Document 3 Daniela Berdnik et al., Current Biology, 12-640-647, 2002
  • Non-Patent Document 4 Hongyi Zhou et al., Nature Genetics, 20-189-193, 1998
  • Non-Patent Document 5 Takuji Tanaka et al. , Cancer Research, 59-2041-2044, 1999
  • Non-patent document 6 C. Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84-824-831, 2001
  • Non-patent document 7 Subrata Sen et al., Journal of the National. Cancer Institute, 94 ⁇ 1320 ⁇ 1
  • Non-Patent Document 8 Donghui Li et al., Clinical Cancer Research, 9 991-997, 2003
  • Non-Patent Document 9 Yung-Ming Jeng et al., Clinical Cancer Research, 10 2062-2071, 20 04
  • Non-Patent Document 10 Sangeeta Rojanala et al., Molecular Cancer Therapeutics ⁇ 3-4, 451-457, 2004
  • Non-patent literature ll James R. Bischol3 ⁇ 4, EMBO Journal, 17-3052-3065, 1998
  • Non-patent literature 12 Elizabeth A. Harrington et al., Nature Medicine 10-3, 262-267, 2 004
  • Non-patent document 13 Nicolas Keen et al., Nature Reviews Cancer 4 ⁇ 927-936, 2004
  • Non-patent document 14 Daniele Faucelli et al., J. Med. Chem 48 ⁇ 3080-3084, 2005
  • Non-patent document 15 Adams Et al., Chromsoma 110-2, 65-74, 2001
  • Non-Patent Document 16 W. Fischle et al., Nature 438 ⁇ 1116-1212, 2005
  • Non-Patent Document 17 T. Hirota et al., Nature 438 ⁇ 1176-1180, 2005
  • Non-Patent Document 18 Manfredi J. J .; Parness J .; Horwitz S. B. J. Cell Biol. 1982, 94, 688—
  • Non-Patent Document 19 Durko I .; Juhasz A. Neurochem. Res. 1990, 15, 1135-1139.
  • Non-Patent Document 20 Schiff P. B .; Fant J .; Horwitz S. B. Nature 1979, 227 (5698), 665-66
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic drug for cancer having an aurora kinase inhibitory action and / or an inhibitory action on tubulin polymerization.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 3 and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom or alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, an alkoxy, a hydroxyalkyl, an alkylthio, a rubamoyl, an alkanolamine, or an amine,
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom or alkyl
  • R 2 and R 2 together form a 5- to 7-membered cyclic compound
  • Y represents N—R A , S,
  • R A represents a hydrogen atom or alkyl
  • A represents aryl or heteroaryl
  • R x represents -T-R 4
  • T represents a valence bond or an alkylene chain of C
  • R 4 represents —R, a halogen atom, —OR, or —NR. Where R is a hydrogen atom, alkyl,
  • R X and R 5 together form a 5- to 7-membered cyclic compound.
  • T represents valence bond
  • R 4 represents alkyl, aryl, heteroaryl or heterocycle
  • A represents aryl or heteroaryl.
  • R 4 represents alkyl, phenyl, pyridyl, piperidyl, or chael
  • A represents phenyl, pyridyl, or pyrimidyl, either (1) or (2) Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof.
  • a cancer preventive and Z or therapeutic agent comprising the cyanopyridine derivative represented by the above (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof.
  • R 2 , R 2 ′, R 5 and R x are as defined above]
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof water Japanese hydrate, water adduct or solvate.
  • Aurora kinase and / or tube comprising as an active ingredient the cyanopyridine derivative according to any one of (1) to (3) above, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof.
  • Phosphorus polymerization inhibitor Phosphorus polymerization inhibitor.
  • the present invention provides a cancer comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of a cyanopyridine derivative represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a water adduct, and a solvate.
  • a therapeutic agent can be provided.
  • the “norogen atom” represented by R ′′, R 3 , R 3 , and R 5 includes a fluorine atom.
  • Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, se c-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., especially C alkyl (example
  • Examples of the "alkyl” represented by R 2 include those similar to the “alkyl” represented by R 1 .
  • alkylthio represented by R 2 is the same as the “alkyl” represented by R 1 above, and includes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropylthio, butylthio, etc. Is mentioned.
  • Alkoxy represented by R 2 includes methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like.
  • hydroxyalkyl represented by R 2 include hydroxymethyl, hydroxyethyl and the like.
  • Examples of the “strength rubermoyl” represented by R 2 include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl and the like.
  • Examples of the “alkanoylamino” represented by R 2 include acetylamino-containing vivaloylamino and the like.
  • Examples of the “amine” represented by R 2 include dimethylamine and jetylamine.
  • the alkyl represented by R 3 ′ and R A may be substituted with an appropriate substituent.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, fluorine atom, iodine atom
  • C alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl
  • Examples of "aryl” represented by A include phenol, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • phenyl is used.
  • the “heteroaryl” represented by A is, for example, a 5- to 6-membered hetero atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen nuclear atom in addition to a carbon atom.
  • Teloaryl eg, chenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrajyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, benzocenyl, indolyl, quinazolyl, N-oxopyridyl, etc.).
  • the aryl and heteroaryl represented by A may be substituted with an appropriate substituent.
  • the “substituent” includes a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C
  • 1-6 alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • haloalkyl fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl , 2,2,2-trifluoroethyl, etc.
  • nitro-containing nitro, hydroxy, C alkoxy methoxy, ethoxy, propoxy, iso
  • the "C alkylene chain” represented by T is a linear or branched saturated chain having 1 to 4 atoms.
  • a divalent group derived from a Japanese hydrocarbon includes methylene, ethylene, propylene and the like.
  • alkyl for R include those similar to the “alkyl” represented by R 1 is preferably a force be mentioned up-methyl, triflusulfuron Ruo Russia methyl and the like.
  • Examples of the "aryl” represented by R include the same force as the "aryl” represented by the above-mentioned A, preferably a file.
  • Examples of the "heteroaryl” represented by R include force pyridine and the like which are the same as the “heteroaryl” represented by A above.
  • heterocycle represented by R
  • a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen nuclear atom are also selected in addition to a carbon atom.
  • a 5- to 7-membered heptane containing 1 to 3 heteroatoms Tero-site eg, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • alkyl, aryl, heteroaryl and heterocycle represented by R may be substituted with an appropriate substituent.
  • substituent a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
  • Lucansulfo-Luamino e.g. methanesulfo-amino-containing ethanesulfo-Luamino
  • 5- to 7-membered cyclic compounds e.g. piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • Carboxyl methyl Carboxyl, ethylcarboxyl, etc.
  • strong rubamoyl methyl strong rubamoyl, ethylcarbamoyl, etc. alkyl carbo yl (methyl carboyl, ethyl carbonyl) and the like.
  • These substituents may be further substituted with the above substituents.
  • Y is preferably NH or S, and particularly preferably NH.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the compound of the general formula (I) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the compound of the general formula (I) may exist as a water adduct, hydrate and solvate, these water adduct, hydrate and solvate are present. Products are also encompassed by the present invention.
  • a 2,6-dihalo-3-cyanopyridine derivative represented by the general formula (II) is used as a raw material for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I).
  • This starting compound can be prepared by known methods. ((L) .J.Org.Chem.Vol.25 p560 (2). JP 49-62477 (3) Bioorg Med Chem Lettll (2001) p475 (4) J. Org. Chem. 44 (1979 ) p2693).
  • DBU diazabicyclo [5,4,0] undecene
  • the compound of formula (II) and the 3-aminobiazole derivative can be obtained by heating in a suitable solvent at room temperature or in the presence of a base to obtain the compound of formula (II). Alternatively, when no base is present, the reaction proceeds thermally by raising the reaction temperature, and compound (III) can be obtained.
  • the base is not particularly limited as long as it is a substance for promoting the reaction, metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] undecene, Examples thereof include metal hydrides such as amidine, guanidine, sodium hydride, etc., metal fluorides such as fluorinated rhodium, and solids carrying metal fluorides.
  • metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] undecene
  • metal hydrides such as amidine, guanidine, sodium hydride, etc.
  • metal fluorides such as fluorinated rhodium
  • solids carrying metal fluorides are preferred.
  • tertiary amines triethylamine, Hunig base
  • the amount of the base to be added is usually 0.1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), 1,4-disulfide.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF 1,4-disulfide
  • the reaction temperature of this reaction is usually 20 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the temperature or the type of the solvent, but is usually 30 minutes to 8 hours.
  • the target product of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, concentrate the reaction mixture or, if solids are present, filter appropriately. After removing the solid matter, this solution is added to basic or neutral water and crystallized to obtain the desired product. If the target product does not crystallize, wash it with an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate or chloroform, separate the organic layer containing the target product, dry it over anhydrous magnesium sulfate, etc. It is obtained by doing.
  • an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate or chloroform
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, washing with a solvent, or chromatography.
  • the compound of formula (I) can be obtained by heating the compound of general formula (III) and the amine derivative or thiol derivative in the presence of a base group in an appropriate solvent. Alternatively, in the absence of a base, the reaction proceeds thermally by raising the reaction temperature, whereby compound (I) can be obtained.
  • the above base is not particularly limited as long as it is a substance for accelerating the reaction, metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] undecene, etc. And metal hydrides such as amidine, guanidine and sodium hydride, sodium hydrogen carbonate and the like. In particular, sodium hydrogen carbonate is preferable.
  • the amount of the base to be added is usually 0.1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as the reaction is not inhibited, and preferred examples include THF, DMSO, 1,4-dioxane, DMF and the like.
  • the reaction temperature of this reaction is usually 60 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the temperature or the type of solvent, but is usually from 1 hour to 100 hours.
  • the target product of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is concentrated, and if a solid is present, the solid is removed by filtration as appropriate, and then the liquid is added to water for crystallization to obtain the desired product.
  • organic compounds that are not miscible with water such as ethyl acetate or black mouth form, are used. It can be obtained by washing with a solvent, separating the organic layer containing the desired product, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent.
  • the thus-produced cyanopyridine derivative of the general formula (I) of the present invention is appropriately subjected to known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. By applying, it can be collected as having an arbitrary purity.
  • a salt of a cyanopyridine derivative represented by the general formula (I), or a hydrate or a solvent thereof, can also be produced by a known method with a cyanopyridine derivative strength.
  • the compound of the general formula (I) obtained by the above method, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct and solvate thereof has a strong Aurora kinase inhibitory action and / or tubulin polymerization. It has an inhibitory action and an anticancer action, and is useful as a preventive and / or therapeutic drug for cancer.
  • the compounds of the present invention, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof can be safely used with low toxicity.
  • the dosage can be appropriately determined depending on conditions such as the patient's age, health condition, body weight, etc., and when there are drugs to be administered at the same time, conditions such as the type and frequency of administration, or the nature of the desired effect.
  • the daily dose of the active ingredient is 0.5 to 300 mg / kg body weight, usually 1 to 30 mg / kg body weight, and can be administered once or more per day.
  • the compound of the present invention is used as a medicine, it is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition containing the above active ingredient and one or more additives for pharmaceutical preparation.
  • Examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, liquids, elixirs, etc.
  • Examples of the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration include liquids.
  • a sterilized liquid pharmaceutical composition such as a suspending agent can be exemplified.
  • the type of pharmaceutical additive used for preparing the pharmaceutical composition is not particularly limited, and it is possible to select an appropriate pharmaceutical additive depending on the form of various pharmaceutical compositions.
  • the additive for the preparation may be either solid or liquid, and for example, a solid carrier or a liquid carrier can be used.
  • a solid carrier a normal gelatin-type capsule can be used.
  • an active ingredient together with one or more pharmaceutical additives Alternatively, it can be tableted without the use of pharmaceutical additives, or can be prepared and packaged as a powder.
  • These capsules, tablets, and powders can generally contain from 5 to 95% by weight, preferably from 5 to 90% by weight, of the active ingredient, based on the total weight of the formulation. It should contain 500 mg, preferably 25-250 mg of active ingredient.
  • the liquid carrier water, oil derived from animals and plants such as petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil or synthetic oil is used.
  • physiological saline dextrol or similar sucrose solution
  • glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like are preferred as liquid carriers, especially for injection solutions using physiological saline.
  • it can be prepared to contain usually 0.5 to 20%, preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient.
  • TMS tetramethylsilane
  • ppm parts per million
  • Coupling constants indicate trivial multiplicity in hertz (Hz), s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), brs (broad singlet) ) Etc.
  • Thin layer chromatography was performed using Merck and column chromatography using silica gel manufactured by Fuji Silicon Chemical.
  • Diazabicyclo [5,4,0] undecene (hereinafter referred to as “2-oxo-3-phenyl-propionic acid ethyl ester” (18 g: 94 mmol) and 2-cyanoacetamide (7.9 g: 94 mmol) in a 2-propanol suspension solution. 14 mL) was added and heated to reflux for 22 hours. Thereafter, the reaction solution was returned to room temperature, 140 mL of 1N-hydrochloric acid water was added, and insoluble matters were collected by filtration to obtain 9.4 g of a solid. This was dissolved in 150 mL of phenylphosphonic dichloride and heated at 182 ° C. for 4 and a half hours. The reaction solution was returned to room temperature and poured into cold water (700 mL). Insoluble matter is collected by filtration, dried, and black mouth form: ethanol [6900]
  • N- (2-hydroxyethyl) power tert-butyl rubamate (49.9 g, 310 mmol)
  • 4-dimethylaminopyridine (42 g, 340 mmol)
  • dichloromethane 500 mL
  • tosilk mouthride 5 9 g, 310 mmol
  • the reaction system was washed with water and saturated brine, and concentrated to give 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl 4-methylbenzenesulfonate (98 g).
  • Raw material synthesis example 10 2_black mouth-4_ (2_methoxyphenol) -6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ylamino) nicotino-tolyl
  • Raw material synthesis example 17 2-black mouth-6- (5-isopropyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methyl nicotinitol
  • Raw material synthesis example 20 2-black mouth-5-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotinonitrile
  • Raw material synthesis example 25 2-black mouth-4-methyl-6- (5- (methylthio) -1H-pyrazole-3-ylamino) nicotinonitrile
  • Raw material synthesis example 27 tert-butyl 4- (2-chromo-3-ciano-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ilamino) pyridine-4-ylpiperidine-1-carboxylate
  • Raw material synthesis example 28 2-black mouth-6- (5-ethoxy-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methylnicotinoditolyl
  • Raw material synthesis example 30 2-black mouth-4-isopropyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotinonitrile
  • Example 7 Compound A (400 mg, 1.63 mmol), 2- (pyridin-2-yloxy) ethylamine (6741) and sodium bicarbonate (1.37 g) were added to DMSO (12 ml), and the mixture was stirred for 27 hours at 100 ° C. After stirring, the reaction product was added to cold water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 21 Compound A (300 mg, 1.22 mmol), 2- (6-methylpyridine-3-yloxy) ethylamine hydrochloride (549 mg) and sodium bicarbonate (1.02 g) were added to DMSO (lOml) for 27 hours at 100 ° C. With stirring. After stirring, the reaction product was added to cold water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline.
  • Example Compounds 1-30 are shown in the following table.
  • Example 33 2- (2- (6- (4-Acetylbiperazine-1-yl) pyridine-3-yloxy) ethylamino) -4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole -3-ilamino) Nicotinonitrile
  • Example 34 6- (5-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methyl-2- (2- (pyridin-3-yloxy) ethylamino) nicotinonitryl
  • Example 36 6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2_ (2_ (pyridine-3_iloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 37 4_ethyl-6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ylamino) -2- (2- (2_methylpyridin-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 38 4-Ethyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (6-methylpyridin-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 39 2- (2- (2,6-Dimethylviridine-3-yloxy) ethylamino) -4-ethyl-6- (5-methyl-1 H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 40 2_ (2- (2,6_Dimethylviridine-3-yloxy) ethylamino) -6_ (5_isopropyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methylnicotino-tolyl
  • Example 41 2- (2- (2,6-Dimethylviridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4- (3-morpholine-4-
  • Example 2 2- (2- (2,6-Dimethylviridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-ethyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methylnicotino-tolyl
  • Example 45 4_Methyl-2- (2- (6_methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (1 ⁇ -virazol-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 46 4-Cyclopropyl-2- (2- (2,6-dimethylbilidine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 48 2- (2- (2-Ethylpyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-ethyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 49 4-methyl-2- (2- (2-methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5- (methyl (Luthio) -1H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 50 6_ (5_Methyl-1H-pyrazole_3_ilamino) _2 _ ((pyridine-3_iloxy) pro-pyramino) nicotino-tolyl
  • Example 51 6- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methyl-2- (2- (pyridin-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 52 4_cyclopropyl-6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ylamino) -2- (2- (2-methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 54 1- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -3- (2- (6-methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) -6,7-dihydro 5H-cyclopenta [c] Pyridine-4-carbo-tolyl
  • Example 55 4-Methyl 2- (2- (6-Methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5- (methylthio) -1H-pyrazole-3-ylamino) Nicotino-Trill
  • Example 56 6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2_ (1_methyl_2_ (pyridin-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 58 6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2-((2-phenoxychetyl) amino) -4-piperidin-4-ylnicotininotriyl
  • Example 60 2- (2- (6-Methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5- (methylthio) -1 H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 62 4_methyl-6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ylamino) -2_ (2_ (pyrimidine-2-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 64 2- (2- (2-Aminoviridine-3-yloxy) ethylamino) -4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 65 6- (5-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (pyridine-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 66 6,-(5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2,-((2-phenoxychetyl) thio) -3,4, -biviridine-3, -carbonitrile
  • Example 68 4_methyl-6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2_ (2_ (cheloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 69 4_methyl-6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ylamino) -2_ (2_ (pyridin-3-yloxy) ethylthio) nicotinonitryl
  • Example 72 tert-butyl 4- (3-cyan-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2-((2-phenoxychetyl) thio) pyridine-4-yl) piperidine -1-carboxylate
  • Example 74 N- (3- (2-((3-ciano-4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) pyridine-2-yl) amino) ethoxy) pyridine- 2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • Example 75 6- (5-Methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2-((2-phenoxychetyl) thio) -4-piperidine-4-ylnicotino Nitrile
  • Example 76 4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2-((3-oxo-2,3
  • Example 77 6- (4,6-dihydro-1H-thieno [3,4, c] pyrazole-3-ylamino) -4-methyl-2-(( 2-((2-Methylpyridine-3-yl) oxy) ethyl) amino) nicotino-tolyl
  • Example 78 6- (5- (Dimethylamino) -1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methyl-2-((2- (6-methylpyridine-3-yl) oxetyl) amino) nicotino-tolyl
  • Example 79 4- (1-acetylbiperidine-4-yl) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (6-methylpyridine-3) -Iloxy) Ethylamino) Nicotino-Tolyl
  • Example 80 4-Methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (6-methylpyridin-3-yloxy) ethylthio) nicotinonitryl
  • Example 81 4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (pyrimidine-2-yloxy) ethylthio) nicotinonitryl
  • Example 84 6_ (5_cyclopropyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2- (2- (2,6_dimethylvinyl-3-yloxy) ethylamino) -4-methylnicotino-tolyl
  • Example 85 6_ (5_cyclopropyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2- (2- (2,6_dimethylpyridine-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 88 2- (2- (3-Cyanophenyl) ethylamino) -4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 90 2- (2- (6-Bromopyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-virazol-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 94 2-((lS) -l-methyl-2- (6-methylpyridin-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1 H-pyrazole-3-ylamino) -4-pi Peridin-4-ylnicotino-tolyl
  • Example 95 2- (2- (2-aminoviridine-3-yloxetyl) amino) -6- (5-methyl-1H-virazol-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 96 2_ (1_methyl-2_ (6_methylpyridine-3_yloxy) ethylamino) -6_ (5_methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 100 3-((5-ciano-4-methyl-6- (2- (2-methylpyridine-3-yloxy) ethylamino) pyridine-2-yl) amino-N-propyl-1H-pyrazole -5-carboxamide
  • Example 101 4-Methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (6-morpholin-4-ylpyridine-3-yloxy) Ethylamino)-Nicotino-Trill
  • Example 102 4-methyl-2- (2- (6- (4-methylbiperazine-1-yl) pyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1 H-pyrazole-3-ylamino Nicotino-Trill
  • Example 104 2- (2- (4-Fluorophenoxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-piperidine-4-ylnicotino-tolyl
  • Example 105 4_methyl-6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2- (2- (3_morpholine) -4-ylphenoxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 106 6_ (5_methyl-1H-pyrazole_3_ilamino) -2- (2- (3_morpholine-4_ylphenoxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 107 4-Methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (4-morpholin-4-ylphenoxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 108 2- (2- (2-Fluorophenoxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-piperidine-4-ylnicotino-tolyl
  • Example 109 2- (2- (2-methylphenoxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ilamino) -4-piperidine-4-ylnicotino-tolyl
  • Example 110 2- (2- (4- (Dimethylamino) phenoxy) ethylamino) -4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 111 2- (2- (4- (dimethylamino) phenoxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) nicotino-tolyl
  • Example 112 2- (2- (4-methylphenoxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-piperidine-4-ylnicotino-tolyl
  • Example 116 4- (1- ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-13-ara-l) piperidin-4-yl) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2 -(2-Phenochetylamino) nicotino-tolyl
  • Example 117 2-2- (3-cyanophenoxy) ethylamino) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -4-piperidine-4-ylnicotino-tolyl
  • Example 120 4- (2- (3-Cyano-4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) pyridin-2-yl) aminoethoxy) benzoic acid
  • Example 121 4- (1- (azetidine-3-ylcarbol) piperidine-4-yl) -6- (5-methyl-1
  • Example 122 4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) -6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2-phenoxy) Shetylamino) Nicotino-Trill
  • Example 123 4- (2- (3-ciano-4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) pyridin-2-yl) aminoethoxy) - ⁇ , ⁇ -dimethyl Benzamide
  • Example 125 4- (1- ( ⁇ , ⁇ -dimethyl-13-alaryl) piperidine-4-yl-6- (5-methyl-1H-pyrazole-3-ylamino) -2- (2- (Pyridin-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 126 4- (1-( ⁇ -Methyldaricyl) piperidine-4-yl-6- (5-methyl-1 ⁇ -pyrazole- 3-ylamino) -2- (2- (pyridine-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 128 6- (5- (hydroxymethyl) -1H-pyrazole-3-ylamino) -4-methyl-2- (2- (6-methylviridin-3-yloxy) ethylamino) nicotino-tolyl
  • Example 129 4-methyl-2- (2- (6-methyl-1-oxy-pyridine-3-yloxy) ethylamino) -6- (5- (hydroxymethyl) -1 ⁇ -pyrazole-3-ylamino) Nicotino-Trill
  • the ply sequences used in the PCR reaction were SEQ ID NO: 1 (5'-GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA A GA AAA CTG-3,) and SEQ ID NO: 2 (5 GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT GCT AGC TGA TTC-3,).
  • the amplified Aurora 2-kinase-encoding gene was introduced into an E. coli expression vector pET32a (Novagen) to prepare a recombinant. Recombinants are described in Ambrook et al., “Molecular Cloning-Experimental Manual, Second Edition (1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)” and Aus ubel et al., “Current Protocols in Molecular Biology, (1999 John Wiley and Sons Inc. .) ”Can be obtained according to.
  • E. coli strain for aurora 2 kinase large expression was cultured in LB medium containing Ampicilin (50 ug / ml). After incubating at 37 ° C for 1 hour, in order to induce expression of Aurora 2 kinase, the culture temperature was set to 25 ° C, and a final concentration of O.lmM IPTG (SIGMA) was added. Cultured with shaking at ° C for 24 hours. Thereafter, the culture solution was centrifuged at 7000 rpm for 10 minutes, and the cells were collected.
  • SIGMA O.lmM IPTG
  • Each well contains an enzyme reaction buffer (200 mM Tris-HCl (pH 7.0), lOOmM MgC12) 1.5 ⁇ 1, 50 mM dithiothreitol 1.5 ⁇ 1, ImM peptide substrate [LRRASLG] 1.5 ⁇ 1, water 2.5 1, And Then, 1.5 ⁇ l of DMSO solution supplemented with the compound was added.
  • an enzyme reaction buffer 200 mM Tris-HCl (pH 7.0), lOOmM MgC12) 1.5 ⁇ 1, 50 mM dithiothreitol 1.5 ⁇ 1, ImM peptide substrate [LRRASLG] 1.5 ⁇ 1, water 2.5 1, And Then, 1.5 ⁇ l of DMSO solution supplemented with the compound was added.
  • Buffer for enzyme reaction 200 mM Tris-HCl (pH7.0), 100 mM MgC12) 1.5 ⁇ 1, 50 mM dithiothreitol 1.5 1, 1 mM peptide substrate [LRRWSLG] 1.5 1, water 4.83 ⁇ 1 and 1.5 ⁇ l of DMSO solution supplemented with the compound were added.
  • the compounds with Ki below 0.1 ⁇ are as follows.
  • Example 2 Example 12, Example 13, Example 21, Example 25, Example 27, Example 28, Example 34, Example 35.
  • the difference in turbidity increase per minute was taken from 3 sections (usually 3 sections immediately after the start of the reaction), and this average value was taken as the maximum polymerization rate.
  • the maximum polymerization rate of the reaction solution containing the compound was T
  • the maximum polymerization rate of the reaction solution without the compound was C
  • the inhibition rate (%) (CT) ZC X 100.
  • the compounds were evaluated according to the procedure described above and it was found that the compounds of formula (I) of the present invention inhibit tubulin polymerization.
  • the Ich compound shown in the examples of the present invention exhibits dual inhibitory activity of Aurora kinase and tubulin polymerization.
  • SIGMA RPMI1640 medium
  • DMEM / F-12 medium containing 10% Fetal bovine serum (manufactured by SIGMA)
  • human colon cancer cell line HCT-116 human colon cancer cell line SW620, human ovarian cancer cell line SKOV-3, human prostate cancer cell line DU-145, human spleen cancer cell line PANC-1 at 37 ° C, 5% CO
  • Examples 12, 21, 22, and 23 of the present invention had good and wide-ranging cancer cell growth inhibitory action.
  • a cancer therapeutic agent comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of novel cyanopyridine derivatives, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, hydrates and solvates. can do.

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Abstract

  新規なシアノピリジン誘導体、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む癌治療薬を提供することができる。

Description

シァノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規なシァノピリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬に関するも のである。
背景技術
[0002] プロテインキナーゼは、 GPCR (Gタンパク質共役型受容体）と並ぶ重要なドラッグタ 一ゲットと考えられている。プロテインキナーゼの異常な活性ィ匕は、細胞の異常増殖 を伴う多数の疾患と関係している。例えば、炎症性及び増殖性の疾患、いわゆる腫 瘍、リウマチ性関節炎、心疾患、神経性疾患、乾癬、喘息、血管形成術後の狭窄又 は再狭窄の血管内平滑筋増殖のような過増殖障害が挙げられる。プロテインキナー ゼの異常は、直接及び間接的に、 400種の人の疾患に関係していると言われ、それ ゆえ、プロテインキナーゼの活性を操作することができれば、各種疾患を効果的に治 療することができると考えられる。し力しながら、医薬品として上巿されている化合物 は少数である (非特許文献 1)。
[0003] 癌や遺伝子疾患などの原因となる細胞の***期進行には蛋白リン酸化反応がき わめて重要であり、***期プロテインキナーゼと呼ばれる一連のセリン Zスレオニン キナーゼがその役割を担っていることが明らかにされてきた。***期プロテインキナ ーゼが様々な蛋白質を特定のタイミングと場所において基質をリン酸ィ匕することによ り、正確な細胞***が進行するが、ひとたびその制御に破綻が生じると染色体の分 配をはじめとする様々な***期のイベントに異常が生じ、細胞に大きな形質変化が おこる。 これらの***期プロテインキナーゼの一つとしてオーロラキナーゼが挙げら れる。オーロラキナーゼは高度に保存されたセリン Zスレオニンキナーゼであり、細 胞周期の M期に発現することから M期の進行に重要な酵素と考えられて 、る。また、 イーストからヒトまで高度に保存されている。ヒトにはオーロラ 1-3までホモログがあり、 オーロラ 2キナーゼとオーロラ 1キナーゼはュビキタスに様々な細胞に存在するが、ォ 一口ラ 3キナーゼは精巣に限局的である。そのなかで、オーロラ 2キナーゼをコードし て 、る遺伝子は染色体 20番の長腕上に存在し、この領域は多くの癌と関係して!/、る 。イーストやショウジヨウバエ、線虫を用いたオーロラ 2キナーゼ相同遺伝子の機能阻 害実験からもこのキナーゼファミリーの M期における重要性が示唆された (非特許文 献 2及び非特許文献 3)。またオーロラ 2キナーゼが多くの癌で過剰発現して 、る事実 ( 非特許文献 4、非特許文献 5、非特許文献 6、非特許文献 7、非特許文献 8、非特許文 献 9及び非特許文献 10)や、実験的に正常細胞でオーロラ 2キナーゼを過剰発現した 場合に細胞が癌化の兆候を示す事実が明らかとなった (非特許文献 11)。
また、ヒト腫瘍細胞系をアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によりオーロラ 2キナーゼ の発現が抑制され、細胞増殖が抑制されることが示された (特許文献 1)。このことは、 オーロラ 2キナーゼの活性を阻害することにより細胞の異常増殖を抑制することが可 能であり、癌をはじめとする細胞の異常増殖を伴う多数の疾患の治療に有用であると 考えられる。
[0004] オーロラ 2キナーゼを阻害する低分子化合物は特許などで 、くつか報告されて 、る 。例えば、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、特許文献 7 、非特許文献 12、非特許文献 13及び非特許文献 14が挙げられる。
[0005] さらに、オーロラ 1キナーゼの癌への関与も、多くの報告がされている。たとえば、非 特許文献 15、非特許文献 16、非特許文献 17が挙げられる。
細胞周期の M期では複製された染色体力 ¾つの娘細胞に均等に分配される。 M期で はチューブリン重合産物である微小管が紡錘体を形成し、これが染色体の物理的な 移動に重要な働きを担う。従って、チューブリン重合および脱重合の反応は染色体 の移動、ひ 、ては細胞***に重要な役割を果たして 、る。
臨床にお ヽて抗腫瘍剤として広く使用されて ヽるパクリタキセル (paclitaxel)やピンク リスチン (vincristine)等は、チューブリンに作用し、その脱重合'重合を阻害する薬剤 として知られている。（非特許文献 18及び 19参照)。その結果、細胞周期の M期停止 を引き起こし (非特許文献 20参照）、抗腫瘍作用を示すとされている。
特許文献 1：特開 2002-95479号公報
特許文献 2：国際公開第 2001-21595号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2002-22601号パンフレット 特許文献 4:国際公開第 2002-66461号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003-55491号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2005-013996号パンフレット
特許文献 7：米国特許出願公開第 2005-0256102号明細書
特許文献 l:Irena Melnikovaら、 Nature Reviews/Drug Discovery^ 3卷 993〜994項 ゝ 2004年
非特許文献 2: David M. Gloverら、 Cell, 81卷 95〜105頁、 1995年
非特許文献 3:Daniela Berdnikら、 Current Biology, 12卷 640〜647頁、 2002年 非特許文献 4:Hongyi Zhouら、 Nature Genetics, 20卷 189〜193頁、 1998年 非特許文献 5:Takuji Tanakaら、 Cancer Research, 59卷 2041〜2044頁、 1999年 非特許文献 6: C. Sakakuraら、 British Journal of Cancer, 84卷 824〜831頁、 2001年 非特許文献 7: Subrata Senら、 Journal of the National Cancer Institute, 94卷 1320〜1
329頁、 2002年
非特許文献 8:Donghui Liら、 Clinical Cancer Research, 9卷 991〜997頁、 2003年 非特許文献 9: Yung- Ming Jengら、 Clinical Cancer Research, 10卷 2065〜2071頁、 20 04年
非特許文献 10:Sangeeta Rojanalaら、 Molecular Cancer Therapeutics ^ 3卷 4号 451〜 457頁、 2004年
非特許文献 ll:James R. Bischol¾、 EMBO Journal, 17卷 3052〜3065頁、 1998年 非特許文献 12: Elizabeth A. Harringtonら、 Nature Medicine 10卷 3号 262〜267頁、 2 004年
非特許文献 13: Nicolas Keenら、 Nature Reviews Cancer 4卷 927〜936頁、 2004年 非特許文献 14:Daniele Faucelliら、 J. Med. Chem 48卷 3080〜3084頁、 2005年 非特許文献 15: Adamsら、 Chromsoma 110卷2号65〜74頁、 2001年
非特許文献 16:W.Fischleら、 Nature 438卷 1116〜1122頁、 2005年
非特許文献 17:T.Hirotaら、 Nature 438卷 1176〜1180頁、 2005年
非特許文献 18:Manfredi J. J.; Parness J.; Horwitz S. B. J. Cell Biol.1982, 94, 688—
696. 非特許文献 19 : Durko I.; Juhasz A. Neurochem. Res. 1990, 15, 1135-1139.
非特許文献 20 : Schiff P. B.; Fant J.; Horwitz S. B. Nature 1979, 227(5698), 665-66
7.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、オーロラキナーゼ阻害作用及び/又はチューブリン重合阻害作 用を有する癌治療薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記一般式 (I)により表 されるシァノピリジン誘導体、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物 がオーロラキナーゼ阻害効果及び/又はチューブリン重合阻害効果を示し、強力な 制癌作用を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたもの である。
[0008] 即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1) 下記一般式 (I)
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] (式中、
Figure imgf000005_0002
R3，及び R5は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はアルキル を示し、
R2は、水素原子、水酸基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ 、力ルバモイル、アルカノィルアミ入または、アミンを示し、
R2'は、水素原子又はアルキルを示し、
あるいは、 R2と R2，が一緒になつて、 5から 7員環の環状ィ匕合物を形成し、
Yは N— RA、 Sを示し、
RAは、水素原子又はアルキルを示し、
Aは、ァリール又はへテロアリールを示し、 Rxは、 - T- R4を示し、
Tは、原子価結合又は C のアルキレン鎖を示し、
1-4
R4は、 -R、ハロゲン原子、 - OR、 -NR、を示す。ここで、 Rは、水素原子、アルキル、
2
ァリール、ヘテロァリール又はへテロサイクルを示す。
あるいは、 RXと R5が一緒になつて、 5から 7員環の環状化合物を形成する。）で表され るシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物
[0011] (2) 上記式 (I)中、 Tは原子価結合を示し、 R4はアルキル、ァリール、ヘテロァリール 又はへテロサイクルを示し、 Aはァリール又はへテロアリールを示す前記 (1)に記載の シァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
(3) 上記式 (I)中、 R4はアルキル、フエニル、ピリジル、ピペリジル、又はチェ-ルを示 し、 Aはフエ-ル、ピリジル、又はピリミジルを示す前記 (1)又は (2)いずれかに記載の シァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
(4) 前記 (1)から (3)で表されるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和 物、水付加物又は溶媒和物を含有する癌の予防及び Z又は治療剤。
(5) 下記一般式 (III)
[0012] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0013] (式中、 Lはハロゲン原子を示す。 R2、 R2'、 R5及び Rxは上記と同義である。 )で表さ れるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和 物。
(6) 以下の化合物力 なる群より選ばれる、前記 (5)に記載のシァノピリジン誘導体、 その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-フエ-ルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(4-メトキシフエ-ル)ニコチノ 二トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- (ピリジン- 3-ィル)ニコチノ-ト リル、
6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-クロ口ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- (トリフルォロメチル)ニコチノ- トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4,4，-ビビリジン- 3-カルボ-トリ ル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3,4,5-トリメトキシフエ-ル)二 コチノ二トリル、
2-クロ口- 4-(3-メトキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ 二トリル、
2-クロ口- 4-(2-メトキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ 二トリル、
4-(1,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) - 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァ ミノ)ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -IH-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(2-チェ-ル)ニコチノ-トリル
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3-メチル - 2-チェ-ル)ニコチ ノニトリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(5-メチル - 2-チェ-ル) -コチ ノニトリル、
2-クロ口- 4-(4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルアミ ノ)ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリ ル、
2-クロ口- 6-(5-イソプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 2-クロ口- 4-ェチル -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-ェチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 5-メチル -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 5-フルォロ- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 4-シクロプロピル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリ ル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3-モルフォリン- 4-ィルプロピ ル)ニコチノ二トリル、
2-1-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) 6,7-ジヒドロ- 5H-シクロペンタ（c)ピリジ ン- 4-カルボ二トリル、
2-クロ口- 4-メチル -6-(5- (メチルチオ） -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
2-クロ口- 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 tert-ブチル 4- (2-クロ口- 3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピリジ ン- 1-カルボキシレート、
2-クロ口- 6-(5-エトキシ -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 4-(4-イソブチルフエ-ル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -コチ ノニトリル、
2-クロ口- 4-イソプロピル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-メチルチオ- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 4-メチル -6- (1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、又は、
4-(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル) - 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルアミ ノ)ニコチノ-トリル。
(7) 前記 (1)ないし (3)のいずれかに記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容さ れる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を有効成分とするオーロラキナーゼ及び/ 又はチューブリン重合の阻害薬。
発明の効果
本発明は、上記一般式 (I)で表されるシァノピリジン誘導体、医薬上許容しうる塩、水 和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む癌 治療薬を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0016] 本発明の上記一般式 (I)で表される各置換基を以下に定義する。
[0017] R"、 R3、 R3，及び R5で示される「ノヽロゲン原子」としては、フッ素原子が挙げら れる。
[0018] のアルキル（
Figure imgf000009_0001
例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、 se c-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等)が挙げられ、特に C のアルキル (例
1-3
、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル)が好ましい。
[0019] R2，で示される「アルキル」としては、前記 R1で示される「アルキル」と同様のもの が挙げられる。
[0020] R2で示される「アルキルチオ」としては、アルキル部分が前記 R1で示される「アルキ ル」と同様のものであって、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、シクロプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
R2で示される「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられ る。
R2で示される「ヒドロキシアルキル」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル等が 挙げられる。
R2で示される「力ルバモイル」としては、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等 が挙げられる。
R2で示される「アルカノィルァミノ」としては、ァセチルアミ入ビバロイルァミノ等が挙 げられる。
R2で示される「ァミン」としては、ジメチルァミン、ジェチルァミン等が挙げられる。
[0021] R2と R2'が一緒になつて形成する「5から 7員環の環状ィ匕合物」としては、ベンゼン、 ピリジン、ピリミジン、インドール、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ホモピぺリジン、 テトラヒドロチォフェン等が挙げられる。
[0022] RAで示される「アルキル」としては、前記 R1で示される「アルキル」と同様のものが挙 げられる。
[0023]
Figure imgf000010_0001
R3'、 RAで示されるアルキルは適当な置換基で置換されて いてもよい。ここで、「置換基」としては、ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子)、 C アルキル (メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
1-6
、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチノレ、へキシノレ)、ハロアルキル (フルォ ロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2-フルォロェチル、 2,2-ジフルォロ ェチル、 2,2,2-トリフルォロェチル等)、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、 C アルコキシ (メト
1-6
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert-ブトキシ等)、メノレカプト、 C アルキルチオ (メチルチオ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-
1-6
ブチルチオ等)、アミ入 C アルキルアミノ (メチルアミ入ェチルァミノ、 n-プロピルアミ
1-6
ノ、イソプロピルァミノ、 n-ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N-メチル - N- ェチルァミノ等)等が挙げられる。
[0024] Aで示される「ァリール」としては、フエ-ル、 1-ナフチル、 2-ナフチル等が挙げられ
、好ましくはフエニルが挙げられる。
[0025] Aで示される「ヘテロァリール」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄 原子及び酸素原子力 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1個から 4個含む 5から 6員 のへテロァリール (例、チェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 ピラジュル、ピリミジニル、チアゾリル、ォキサゾリル、トリァゾリル、ベンゾチェニル、ィ ンドリル、キナゾリル、 N-ォキソピリジル等)が挙げられる。
[0026] Aで示されるァリール及びへテロアリールは、適当な置換基で置換されていてもよ い。ここで、「置換基」としては、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、 C ァ
1-6 ルキル (メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 te rt-ブチル、ペンチル、へキシル)、ハロアルキル (フルォロメチル、ジフルォロメチル、ト リフルォロメチル、 2-フルォロェチル、 2,2-ジフルォロェチル、 2,2, 2-トリフルォロェチ ル等)、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、 C アルコキシ (メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
1-6
プロポキシ、ブトキシ、 tert-ブトキシ等)、メルカプト、 C アルキルチオ (メチルチオ、ェ
1-6
チルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ等)、アミ入 C アルキ
1-6 ルァミノ (メチルアミ入ェチルァミノ、 n-プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n-ブチル アミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入 N-メチル -N-ェチルァミノ等)、 C アルカノィ
2-6 ルァミノ (ァセチルアミ入プロピオ-ルァミノ等)、 c アルカンスルホ -ルァミノ (メタン
1-6
スルホニルァミノ、エタンスルホ-ルァミノ等)、 5から 7員環の環状化合物 (例、ピベリジ ン、ピぺラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン等)、カルボキシル (メチルカル ボキシル、ェチルカルボキシル等)、力ルバモイル (メチルカルバモイル、ェチルカル バモイル等)アルキルカルボ-ル (メチルカルボ-ル、ェチルカルボ-ル)等が挙げら れる。これらの置換基は、上記置換基によりさらに置換されていてもよい。
[0027] Tで示される「C のアルキレン鎖」としては、原子数 1から 4の直鎖または分岐鎖飽
1-4
和炭化水素由来の 2価の基を示す。具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン等が 挙げられる。
[0028] Rで示される「ノヽロゲン原子」としては、前記 R1で示される「ノヽロゲン原子」と同様の
4
ものが挙げられる。
[0029] Rで示される「アルキル」としては、前記 R1で示される「アルキル」と同様のものが挙 げられる力 好ましくはメチル、トリフルォロメチル等が挙げられる。
[0030] Rで示される「ァリール」としては、前記 Aで示される「ァリール」と同様のものが挙げ られる力 好ましくはフエ-ルが挙げられる。
[0031] Rで示される「ヘテロァリール」としては、前記 Aで示される「ヘテロァリール」と同様 のものが挙げられる力 ピリジン等が挙げられる。
[0032] Rで示される「ヘテロサイクル」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び 酸素原子力も選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1個から 3個含む 5から 7員のへテロサ イタル (例、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン等)が挙げ られる。
[0033] Rで示されるアルキル、ァリール、ヘテロァリール及びへテロサイクルは、適当な置 換基で置換されていてもよい。ここで、「置換基」としては、ハロゲン原子 (例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)、 C アルキル (メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
1-6
イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチノレ、へキシノレ)、ハロアルキル (フルォロ メチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2-フルォロェチル、 2, 2-ジフルォロェ チル、 2,2,2-トリフルォロェチル等)、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、 C アルコキシ (メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert-ブトキシ等)、メルカプト、 C
1- アルキルチオ (メチルチオ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチ
6
ルチオ等)、アミ入 C アルキルアミノ (メチルアミ入ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、
1-6
イソプロピルァミノ、 n-ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N-メチル - N-ェ チルァミノ等)、 C アルカノィルァミノ (ァセチルアミ入プロピオ-ルァミノ等)、 C ァ
2-6 1-6 ルカンスルホ -ルァミノ (メタンスルホ-ルアミ入エタンスルホ-ルァミノ等)、 5から 7員 環の環状化合物 (例、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン 等)カルボキシル (メチルカルボキシル、ェチルカルボキシル等)、力ルバモイル (メチル 力ルバモイル、ェチルカルバモイル等)アルキルカルボ-ル (メチルカルボ-ル、ェチ ルカルボニル)等が挙げられる。これらの置換基は、上記置換基によりさらに置換され ていてもよい。
[0034] また、一般式（I)中、 Yとしては NHまたは S好ましぐ特に NHが好ましい。
[0035] 一般式 (I)の化合物における医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との酸 付加塩が挙げられる。
[0036] 一般式 (I)の化合物における医薬上許容しうる塩は、水付加物、水和物及び溶媒和 物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた本 発明に包含される。
[0037] 一般式 (I)の化合物における光学活性体もまた本発明に包含される。
[0038] 一般式 (I)に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができる。
下記反応式において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
[0039] [化 3]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
[0040] 一般式 (I)なる本発明による化合物の製造原料としては、一般式 (II)なる 2,6-ジハロ -3-シァノピリジン誘導体が使用される。 この出発化合物は公知の方法で製造する ことができる。（(l).J.Org.Chem.Vol.25 p560 (2).特開昭 49- 62477 (3)Bioorg Med C hem Lett ll(2001)p475 (4)J.Org.Chem. 44(1979) p2693)。もしくは、対応する j8 -ケト エステルに対し、 2-シァノアセトアミドを DBU (ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデセン)存在下 反応させ、沈殿物をフ ニルホスホン酸ジクロライドにて加熱処理することにより、容 易に合成できる。反応 1において、一般式 (II)の化合物と、 3-アミノビラゾール誘導体 を塩基存在下、適当な溶媒中で室温あるいは加熱することにより、式 (ΠΙ)の化合物を 得ることができる。あるいは、塩基が存在しない場合、反応温度を高くすることにより 熱的に反応が進行し、化合物 (III)を得ることができる。
[0041] 上記の塩基としては、反応を促進させるための物質であれば特に限定はなぐ第三 級ァミン、カリウム- tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、ジァザビシクロ [5,4,0]ゥン デセン、等のアミジン、グァ-ジン、水素化ナトリウム等の金属水素化物、フッ化力リウ ム等の金属フッ化物もしくは金属フッ化物を担持させた固体等を挙げることができる。 特に、第 3級ァミン (トリェチルァミン、ヒューニッヒベース)が好ましい。
[0042] 添加する塩基の量は化合物に対して通常 0.1〜30当量であり、好適には 1〜10当量 である。
[0043] 反応に使用される溶媒は本反応を阻害しない限り限定はないが、好適には、テトラ ヒドロフラン（以下、 THFと記す）、ジメチルスルホキシド（以下、 DMSOと記す）、 1,4-ジ ォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（以下、 DMFと記す等を挙げることができる。
[0044] 本反応の反応温度は通常 20°C〜200°Cであり、好適には 80°C〜150°Cである。
[0045] 反応時間は、温度又は溶媒の種類によって異なるが、通常 30分間から 8時間である
[0046] 一般式 (III)の化合物のピラゾールの窒素を一般的な保護基で保護したィ匕合物にお いても、同様に反応が進行し、対応する式 (III)の保護体が得られ、その後の脱保護 により式 (III)の化合物を得ることもできる。
[0047] 上記反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取すること ができる。例えば、反応混合物を濃縮、又、固形物が存在する場合は適宜ろ過により 固形物を除去した後、この液を塩基性又は中性の水中に加え晶析することで目的物 が得られる。また、目的物が晶析しない場合は、酢酸ェチルやクロ口ホルムのような水 と混和しない有機溶媒で洗浄、目的物を含む有機層を分離し無水硫酸マグネシウム 等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0048] 得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、溶媒による洗 浄、又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
[0049] 反応 2において、一般式 (III)の化合物と、ァミン誘導体もしくはチオール誘導体を塩 基存在下、適当な溶媒中で加熱することにより、式 (I)の化合物を得ることができる。あ るいは、塩基が存在しない場合、反応温度を高くすることにより熱的に反応が進行し 、化合物 (I)を得ることができる。
[0050] 上記の塩基としては、反応を促進させるための物質であれば特に限定はなぐ第三 級ァミン、カリウム- tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、ジァザビシクロ [5,4,0]ゥン デセン等のアミジン、グァニジン、水素化ナトリウム等の金属水素化物、炭酸水素ナト リウム等を挙げることができる。特に、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
[0051] 添加する塩基の量は化合物に対して通常 0.1〜30当量であり、好適には 1〜10当 量である。
[0052] 反応に使用される溶媒は本反応を阻害しない限り限定はないが、好適には、 THF、 DMSO、 1,4-ジォキサン、 DMF等を挙げることができる。
本反応の反応温度は通常 60°C〜200°Cであり、好適には 80°C〜150°Cである。
[0053] 反応時間は、温度又は溶媒の種類によって異なるが、通常 1時間及至 100時間であ る。
[0054] 一般式 (III)の化合物のピラゾールの窒素を一般的な保護基で保護したィ匕合物にお いても、同様に反応が進行し、対応する式 (I)の保護体が得られ、その後の脱保護に より式 (I)の化合物を得ることもできる。
[0055] 上記反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取すること ができる。例えば、反応混合物を濃縮、又、固形物が存在する場合は適宜ろ過により 固形物を除去した後、この液を水中に加え晶析することで目的物が得られる。また、 目的物が晶析しない場合は、酢酸ェチルやクロ口ホルムのような水と混和しない有機 溶媒で洗浄、目的物を含む有機層を分離し無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶 剤を留去することで得られる。
[0056] このようにして製造される本発明の一般式 (I)のシァノピリジン誘導体は、公知の分 離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適 宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
[0057] 一般式 (I)で表わされるシァノピリジン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶 媒和物は、シァノピリジン誘導体力も公知の方法により製造することができる。
[0058] 上記方法にて得られる一般式 (I)の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、水和物 、水付加物及び溶媒和物は強力なオーロラキナーゼ阻害作用及び/又はチューブリ ン重合阻害作用、及び制癌作用を有し、癌の予防及び/又は治療薬として有用であ る。
[0059] 本発明化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全 に使用することができる。その投与量は患者の年齢、健康状態、体重等の条件、同 時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度等の条件、あるいは所望 の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の 1日投与 量は 0.5〜300mg/kg体重、通常 l〜30mg/kg体重であり、一日あたり 1回あるいはそれ 以上投与することができる。
[0060] また、本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と 1種又は 2 種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
[0061] 経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、 エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例え ば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することが できる。
[0062] 医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医 薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用 添加物は固体又は液体の 、ずれであってもよぐ例えば固体担体や液状担体等を 用いることができる。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用い ることができる。また、例えば、有効成分を 1種又は 2種以上の製剤用添加物とともに、 あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製し て包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重 量に対して 5〜95重量％、好ましくは 5〜90重量％の有効成分を含むことができ、投 与単位形態は 5〜500mg、好ましくは 25〜250mgの有効成分を含有するのがよい。液 状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植 物起源の油又は合成の油が用いられる。
[0063] また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレンダリ コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体と して好ましぐ特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常 0.5〜20%、好ましく は 1〜10%重量の有効成分を含むように調製することができる。
実施例
[0064] 実施例及び薬理実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの記 載に限定されるものではない。
[0065] なお、 1H- NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン (TMS)を用い、 相対的なデルタ（ δ )値をパーツパーミリオン (ppm)で表した。カップリング定数は自明 な多重度をへルツ (Hz)で示し、 s (シングレット）、 d (ダブレット）、 t (トリプレット）、 m (マ ルチプレット）、 dd (ダブレットォブダブレッツ）、 brs (ブロードシングレット）等と表した 。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社 製のシリカゲルを用いて行った。
[0066] また、抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウ ム又は無水硫酸マグネシウムを使用した。
(参考例 1) 2,6-ジクロロ- 4-フ -ルニコチノ-トリルの合成。
3-ォキソ -3-フエ-ル-プロピオン酸 ェチルエステル (18g:94mmol)と 2-シァノアセトァ ミド (7.9g: 94mmol)の 2-プロパノール懸濁溶液にジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデセン（以 下、 DBUと記す) 14mLを加え、 22時間加熱還流させた。その後、反応液を室温に戻し 、 1N-塩酸水を 140mLカ卩え、不溶物をろ取し、 9.4gの固体を得た。これを、 150mLのフ ェニルホスホン酸ジクロライドに溶解させ、 182°Cにて 4時間半加熱した。反応液を室 温に戻し、冷水 (700mL)に注カ卩した。不溶物をろ取し、乾燥後、クロ口ホルム：エタノー
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[6900]
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： τ .C680C/900Zdf/X3d 91· UZ8U/900Z OAV ノアセトアミド (54g、 635mmol)の 2-プロパノール溶液へ DBU(95mL)を加え、 58時間加 熱還流させた。これを、室温にもどし、 1N塩酸 1Lへ注加した。出てきた不溶物をろ取 した。（固体 A)このうち、 3.48gをフエ-ルホスホン酸ジクロライド (45mL)に入れ、 130度 で 10時間処理した。不溶物をろ取し、エタノールで洗い、 2,6-ジクロロ- 4-シクロプロピ ル -ニコチノ-トリルを l,4g得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 7.30(s,lH),2.2— 2. l(m,lH), 1.32— 1.26,1.14— 1.
6
10、each m.eacn 2H)
(参考例 5) 2, 6-ジクロロ- 4-(3- (モルフォリン- 4-ィル)プロピル)ニコチノ-トリルの合 成。
[0070] 参考例 4の方法で得られた固体 A(l lg)をフエ-ルホスホン酸ジクロライド (150mL) にて 180°C、 22時間処理し、室温に戻した後、冷水に注力した。粘土状の不溶物を単 離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、精製し、 8gの個体 (2,6-ジクロロ- 4-(3- クロ口プロピル)ニコチノ-トリル)を得た。このうち、 lgをジクロロメタンに溶解させ、トリ ェチルァミン（以下、 TEAと記す） 1.22mL存在下、モルホリン (0.4mL)で反応させた。こ れを、そのまま、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色結晶の 2,6-ジク ロロ- 4- (3- (モルフォリン- 4-ィル)プロピル)ニコチノ-トリル (740mg)を得た。
NMR(300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 6.82(s,lH)3.7-3.6(m,10H),2.76(dd,2H),2.1-2
6
.0(m,2H)
(参考例 6) tert-ブチル 4-(2,6-ジクロロ- 3-シァノピリジン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-力 ルボキシレートの合成。
[0071] tert-ブチル 4-(3-エトキシ- 3-ォキソプロパノィル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート (104g、 349mmol)と 2-シァノアセトアミド (29.3g、 349mmol)のエタノール (600mL)溶液へ 、水酸ィ匕カリウム (23g、 349mmol)を加え、 27時間加熱還流させた。不溶物をろ取し、 4 8.7gの固体を得た。そのうち、 6.5gをフエ-ルホスホン酸ジクロライド (65mL)へ加え、 21 時間、 140°Cにて、処理し、その後、反応液を室温に戻して、これに、酢酸ェチル 450 mlを加えた。この過程で生じる不溶物をろ取すると、粗精製の 2,6-ジクロロ- (4-ピペリ ジン- 4-ィル)ニコチノ-トリルを含む固体を 3.27g得た。この固体を 80mlのジクロ口メタ ンに溶解させ、氷冷下、 TEA(4.8mL)、ジ -tert-ブチルジカーボネート (3.7g)をカロえ、 室温にて 9時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水にて洗浄し、有機層を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 tert-ブチル 4-(2,6- ジクロロ- 3-シァノピリジン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート (2.3g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 7.25(s,lH),3.15— 3.05(m,lH),2.85(t,2H),1.91— 1.8
3
6(m,2H),1.67-1.56(m,4H),1.47(s,9H)
(参考例 7) 2-((6-メチルピリジン- 3-ィル)ォキシ)ェチルァミン 2塩酸塩の合成。
[0072] N-(2-ヒドロキシェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (49.9g、 310mmol)、 4-ジメチルァ ミノピリジン (42g、 340mmol)のジクロロメタン (500mL)溶液に氷冷下、トシルク口ライド (5 9g、 310mmol)をゆっくりと加えた。その後室温にし、 15時間撹拌した。反応系を水、飽 和食塩水で洗浄後、濃縮し、 2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ)ェチル 4-メチルベ ンゼンスルホネート (98g)を得た。このうち、 66g(209mmol)を DMF(500mL)に溶解し、 5- ヒドロキシ- 2-メチルピリジン (22.8g、 209mmol)、炭酸セシウム (102g、 314mmol)をカロえ、 100°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、冷水に注加し、酢酸ェチルにて 3回 抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、濃縮して 35gの結晶を得た。これを、 tert -プチル-メ チルエーテルにて洗浄し、白色結晶の tert-ブチル (2-((6-メチルピリジン- 3-ィル)ォ キシ)ェチル)カーバメート： 24.5gを得た。これを、 2N- HCl/Dioxane溶液 140mlを室温 にて処理し、得られた不溶物をろ取して、 目的とする、 2-((6-メチルピリジン- 3-ィル） ォキシ)ェチルァミン 2塩酸塩 17.6gを得た。
NMR(300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 8.49(d,lH),8.42(br-s,2H),8.05(dd,lH),7.78(d
6
,lH),4.40(t,2H)3.23-3.13(m,2H)
(参考例 8) 3- (2-アミノエトキシ)ベンゾ-トリル 塩酸塩の合成。
[0073] 参考例 7で合成した 2-((tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ)ェチル 4-メチルベンゼン スルホネート (4g,12.7mmol)を参考例 7の 5-ヒドロキシ -2-メチルピリジンの代りに、 3-シ ァノフエノールを用い、 3- (2-アミノエトキシ)ベンゾ-トリル 塩酸塩を 0.75g得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO— d ) δ (ppm)： 8.23(br-s,3H),7.54-7.42(m,3H),7.34-7.30(m,
6
lH),4.24(t,2H),3.19(t,2H)
IR(neat)： 2905,2225,1595cm"1
[原料合成例 1] 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコ チノ二トリル
2、 6-ジクロロ- 4-メチルニコチノ-トリル (38.2g、 204mmol)、 3-ァミノ- 5-メチルピラゾ ール (23.8g、 245mmol)、ヨウ化カリウム (34g)及び TEA(34ml)を DMF(400ml)に溶解し、 1 00°Cにて、 8時間攪拌した。
撹拌後、反応液を、 3Lの冷水に加えて室温とした。不溶物をブフナーロートで濾過 し、 98gの固形物を得た。これを、 DMF (500ml)に溶解し、ゆっくりと、 0.5N-NaOHaq(l L)をカ卩えた。残渣を桐山ロートで濾過し、ろ物をメタノール (300ml)で洗った。ろ物は 38 gであった。このろ物を酢酸ェチル (400ml)_メタノール (80ml)の混合溶媒に加熱しなが ら 3時間、懸濁洗浄し、その後濾過して、 目的物である 2_クロ口- 6_(5_メチル -1H -ビラ ゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル (以下、化合物 Aと記す) (15. 3g、収率 : 31%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO-d ) δ (ppm)： 12.08(1H, s), 10.25(1H, s), 7.15(1H, br— s),
6
6.04(1H, br-s), 2.40(3H, s), 2.26(3H, s).
m/z=248(M+H)
[原料合成例 2] 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-フエ-ル- コチノ二トリル
2、 6-ジクロロ- 4-フエ-ルニコチノ-トリルを用いて原料合成例 1と同様にして、 2-ク ロロ- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)- 4-フエ-ルニコチノ-トリル (以下、化 合物 Bと記す)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 12.13(1H, s), 10.59(1H, s), 7.70-7.40(5H, m
6
), 6.05(1H, br-s), 2.20(3H, s).
[原料合成例 3] 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(4-メトキシ フエニル)ニコチノ二トリル
2、 6-ジクロロ- 4-(4-メトキシフエ-ル)ニコチノ-トリルを用いて原料合成例 1と同様 にして、 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(4-メトキシフエ-ル） ニコチノ-トリル (以下、化合物 Cと記す)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 12.12(1H, s), 10.41(1H, s), 7.55(2H, d), 7.1
6
1(2H, d), 6.10(1H, br-s), 3.84(3H, s), 2.22(3H, s).
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.C680C/900Zdf/X3d 03 UZ8U/900Z OAV
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また、同様にして以下の原料ィ匕合物を合成した。
原料合成例 7： 2-クロ口- 6-((5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィル)ァミノ- 4,4， -ビビリジン- 3-カルボ二トリル
原料合成例 8： 2-クロ口- 6-((5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィル)ァミノ) -4-(3,4,5-トリメト キシフエニル)ニコチノ二トリル
原料合成例 9： 2-クロ口- 4-(3-メトキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィル ァミノ)ニコチノ-トリル
原料合成例 10： 2_クロ口- 4_(2_メトキシフエ-ル)- 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィル ァミノ)ニコチノ-トリル
原料合成例 11 :4-(1,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) - 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H -ビラ ゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
原料合成例 12： 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(2-チェ-ル） ニコチノ二トリル
原料合成例 13： 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3-メチル -2- チェニル)ニコチノ二トリル
原料合成例 14： 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(5-メチル -2- チェニル)ニコチノ二トリル
原料合成例 15： 2-クロ口- 4-(4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
原料合成例 16： 2-クロ口- 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチ ルニコチノ二トリル
原料合成例 17： 2-クロ口- 6-(5-イソプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル ニコチノ二トリル
原料合成例 18： 2-クロ口- 4-ェチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチ ノニトリル
原料合成例 19： 2-クロ口- 6-(5-ェチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチ ノニトリル
原料合成例 20： 2-クロ口- 5-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチ ノニトリル
原料合成例 21： 2-クロ口- 5-フルォロ- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコ チノ二トリル
原料合成例 22： 2-クロ口- 4-シクロプロピル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ )ニコチノ二トリル
原料合成例 23： 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3- (モルフオリ ン- 4-ィル)プロピル)ニコチノ二トリル
原料合成例 24： 2-1-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -6,7-ジヒドロ- 5H-シクロ ペンタ (c)ピリジン- 4-カルボ-トリル
原料合成例 25： 2-クロ口- 4-メチル -6-(5- (メチルチオ) -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ） ニコチノ二トリル
原料合成例 26： 2-クロ口- 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ 二トリル
原料合成例 27： tert-ブチル 4-(2-クロ口- 3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3- ィルァミノ)ピリジン- 4-ィルピペリジン- 1-カルボキシレート
原料合成例 28： 2-クロ口- 6-(5-エトキシ -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコ チノ二トリル
原料合成例 29： 2-クロ口- 4-(4-イソブチルフエ-ル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィ ルァミノ)ニコチノ-トリル
原料合成例 30： 2-クロ口- 4-イソプロピル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ） ニコチノ二トリル
原料合成例 31： 2-クロ口- 6-(5-メチルチオ- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-ト リル
原料合成例 32： 2-クロ口- 4-メチル -6- (1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル 原料合成例 33： 4-(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル) - 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
原料合成例 7から 33を下記表に示した。
[表 2]
[ε挲] [8ζοο]
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.C680C/900Zdf/X3d lCZ8ll/900Z OAV
Figure imgf000026_0001
4]
Figure imgf000027_0001
5]
Figure imgf000028_0001
6]
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[実施例 1]
化合物 B(300mg、 972 μ mol)、 2-フエノキシェチルァミン (254 μ 1)及び炭酸水素ナトリ ゥム (817mg)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後、反応物を冷 水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃 縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-(2 -フエノキシェチル ァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-フエ-ルニコチノ-トリルを得た ( 130mg)。 ^^nm^ ^ ^m ^^m ^m^^ ^ KSOO]
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^^^ ^ -zyz^^ ^ 目 、つ 鼸疆エ^ ^ェ邈 4§
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4 峯氺邈
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mm
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S)S8'S'( HS)8r '(s-i ΉΙ) Ζ'9 '(s-i 'Ηΐ)8ε·9 '(ω·Η 6 ·9- 6·9 ' 'Η ·Ζ '( ω 'HS)0S'Z '(s_jq 'Ηΐ)69·6 '(s_jq 'Ηΐ)Ζ8·ΐΐ： ( d) ρ (9ρ—〇S 'ΖΗ画 ) Η顺- Ητ
L£68 £/9 ZdT/Ud 63 ΐεΖ8ΐΐ/900Ζ OAV 洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2 -(2-フエノキシェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(4-メトキ シフエ-ル)ニコチノ-トリルを得た (87mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 11.87(1Η, br— s), 9.63(1H, br— s), 7.45(2H, d
6
), 7.26(2H, t), 7.06(2H, d), 6.98— 6.91(3H, m), 6.88(1H, br— s), 6.41(1H, br— s), 6.2 5(1H, br-s), 4.17(2H,t), 3.82(5H,m), 2.05(3H,s).
[実施例 5]
化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2-(4-メトキシフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (489mg )及び炭酸水素ナトリウム (1.37g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。 撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて 洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして 、 目的化合物である 2-(2- (4-メトキシフエノキシ)ェチルァミノ)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (98mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm)： 10.06(1H, br-s), 7.03(1H, br-s), 6.88— 6.81(
6
4H, m), 6.28(1H, s), 6.23(1H, s), 4.07(2H,t), 3.75(2H,q), 3.68(3H,s), 2.23(3H,s), 2.13(3H,s).
[実施例 6]
化合物 D(150mg、 483 μ mol)、 2-フエノキシェチルァミン (127 μ 1)及び炭酸水素ナトリ ゥム (400mg)を DMSO(3ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後、反応物を冷 水に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を 濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-(2 -フエノキシェチ ルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- (ピリジン- 3-ィル)ニコチノ-ト リルを得た (82mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm)： 12.06(1H, br-s), 10.22(1H, br-s), 8.72—8.69
6
(2H, m), 7.98(1H, dd), 7.65(1H, dd), 7.29-7. 23(2H, m), 6.96— 6.90(3H, m), 6.16(1 H, br-s), 4.23(2H,t), 3.67(2H,t), 2.22(3H,s).
m/z=412(M+H)
[実施例 7] 化合物 A(400mg、 1.63mmol)、 2- (ピリジン- 2-ィルォキシ)ェチルァミン (674 1)及び 炭酸水素ナトリウム (1.37g)を DMSO(12ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後 、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した 。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、 目的化 合物である 2-(2- (ピリジン- 2-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)- 4-メチルニコチノ-トリル 2塩酸塩を得た (68mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 10.33(1H, br— s), 8.15(1H, d), 7.72(1H, dd),
6
7.21(1H, br-s), 6.98(1H, dd), 6.83(1H, d), 6.31(1H, s), 6.23(1H, s), 4.45(2H,t), 3. 78(2H,t), 2.24(3H,s), 2.18(3H,s).
[実施例 8]
化合物 A(400mg、 1.63mmol)、 2-(2-メトキシフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (1.10g) 及び炭酸水素ナトリウム (1.37g)を DMSO(12ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹 拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄 した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-(2-( 2-メトキシフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチ ルニコチノ-トリルを得た (89mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 11.83(1H, br-s), 10.06(1H, br-s), 6.98—6.82
6
(4H, m), 6.72(1H, br-s), 6.25(1H, br-s), 6.19(1H, br-s), 4.11(2H,t), 3.76(5H,m), 2 .19(3H,s), 2.05(3H,s). m/z=379(M+H)
[実施例 9]
化合物 A(1.53g、 6.25mmol)、 2- (3-フルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (1.79g) 及び炭酸水素ナトリウム (5.25g)を DMSO(30ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹 拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗 浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。これを塩 酸塩にして、 目的化合物である 2-(2- (3-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ)- 6-(5-メチ ル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (308mg)。 1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 9.90(1H, s), 7.28(1H, dd), 6.98(1H, br-s), 6
6
.83-6.72(3H, m), 6.25(1H, s), 6.24(1H, s), 4.15(2H,t), 3.76(2H,t), 2.22(3H,s), 2.11 (3H,s). m/z=367(M+H)
[実施例 10]
化合物 A(200mg、 813 μ mol)、 2- (4-フルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (466m g)及び炭酸水素ナトリウム (683mg)を DMSO(6ml)にカ卩え、 27時間、 100°Cで撹拌した。 撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗 浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-( 2-(4-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4 -メチルニコチノ-トリルを得た (38mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 11.84(1Η, s), 9.47(1Η, s), 7.09(1Η, t), 6.98
6
-6.94(2Η, m), 6.78(1Η, br— s), 6.32-6.10(2H, m), 4.10(2H,t), 3.74(2H,q), 2.19(3H, s), 2.06(3H,s).
[実施例 11]
化合物 A(400mg、 1.63mmol)、 2- (ピリジン- 4-ィルォキシ)ェチルァミン (540 1)及び 炭酸水素ナトリウム (1.32g)を DMSO(12ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後 、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した 。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-(2- (ピリ ジン- 4-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチ ルニコチノ-トリルを得た (23mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 11.85(1Η, br— s), 9.48(1H, br— s), 8.36(2H, d
6
), 6.97(2H, d), 6.84(1H, br— s), 6.26— 6.45(2H, m), 4.22(2H,t), 3.76(2H,q), 2.19(3H, s), 2.05(3H,s).
[実施例 12]
化合物 A(13g、 53mmol)、 2- (ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン (llg、 80mmol)及 び炭酸水素ナトリウム (45g)を DMSO(130ml)にカ卩え、 20時間、 130°Cで撹拌した。撹拌 後、反応物を冷水に加え、不溶物を濾過した。（20g)これを塩酸塩にして、 目的化合 物である 2-(2- (ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3- ィルァミノ)- 4-メチルニコチノ-トリル 2塩酸塩を得た (15.5g)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.94(lH, br— s), 8.66(1H, d), 8.47(1H, d), 8. 11(1H, dd), 7.88(1H, dd), 7.02(1H, br- s), 6.26(1H, s), 6.21(1H, s), 4.40(2H,t), 3.8 2(2H,br-s), 2.22(3H,s), 2.15(3H,s).
m/z=350(M+H)
[実施例 13]
化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2-(2-フルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (700m g)及び炭酸水素ナトリウム (1.02g)を DMSO(lOml)にカ卩え、 27時間、 100°Cで撹拌した。 撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗 浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、 目的化合物である 2-(2-(2-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (126mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 10.10(1H, br— s), 7.22-7.10(2H, m), 7.08(1H
6
, t), 7.06(1H, br-s), 6.92(1H, dd), 6.27(1H, s), 6.24(1H, s), 4.21(2H,t), 3.80(2H,t) , 2.23(3H,s), 2.13(3H,s).
[実施例 14]
化合物 E(400mg、 1.72mmol)、 2-フエノキシェチルァミン (674 1)及び炭酸水素ナトリ ゥム (1.44g)を DMSO(12ml)にカ卩え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後、反応物を冷 水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃 縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-(2-フエノキシェチ ルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリルを得た (85mg)。 1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 11.86(1H, s), 9.59(1H, br-s), 7.50(1H, d), 7
6
.27(2H, t), 6.96— 6.90(3H, m), 6.90(1H, br-s), 6.31(1H, br-s), 6.24(1H, br-s), 4.13 (2H,t), 3.76(2H,q), 2.04(3H,s).
[実施例 15]
化合物 E(400mg、 1.72mmol)、 2-(3-フルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (984m g)及び炭酸水素ナトリウム (1.44g)を DMSO(12ml)にカ卩え、 27時間、 100°Cで撹拌した。 撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて 洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2 - (2-(3-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ） ニコチノ-トリルを得た (123mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 11.87(1Η, s), 9.59(1Η, s), 7.50(1Η, d), 7.27
6
(1Η, dd), 6.91(1H, br— s), 6.86— 6.72(3H, m), 6.32(1H, br— s), 6.22(1H, br— s), 4.16( 2H,t), 3.75(2H,q), 2.06(3H,s).
[実施例 16]
化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2- (3-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩 酸塩 (824mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.02g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで 撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合 物である 2-(2-(3-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリルを得た (26mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 11.80(1Η, br— s), 9.47(1H, br— s), 7.18(1H, d
6
d), 7.30(1H, t), 6.96(1H, dd), 6.94(1H, br— s), 6.25(1H, br— s), 6.19(1H, br— s), 4.14 (2H,t), 3.73(2H,q), 2.19(3H,s), 2.07(3H,s).
m/z=401(M+H)
[実施例 17]
化合物 E(400mg、 1.72mmol)、 2- (ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン (711 1)及び 炭酸水素ナトリウム (1.44g)を DMSO(12ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後 、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した 。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合物である 2-(2- (ピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ 二トリルを得た (52mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 11.87(1Η, s), 9.59(1Η, s), 8.30(1Η, d), 8.16
6
(1Η, d), 7.50(1H, d), 7.40(1H, dd), 7.30(1H, dd), 6.93(1H, br— s), 6.32(1H, br- s), 6.22(1H, br-s), 4.22(2H,t)3.77(2H,q)2.04(3H,s).
[実施例 18]
化合物 D(202mg、 650 μ mol)、 2- (3-フルオロフエノキシ)ェチルァミン塩酸塩 (357m g)及び炭酸水素ナトリウム (540mg)を DMSO(3ml)にカ卩え、 24時間、 130°Cで撹拌した。 撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗 浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した (90mg)。こ れを塩酸塩にして、 目的化合物である 2-(2- (3-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-( 5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- (ピリジン- 3-ィル)ニコチノ-トリル 2塩酸 塩を得た (22mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 10.49(1Η, br— s), 9.03(1H, s), 8.93(1H, d), 8
6
.52(1H, d), 8.03(1H, dd), 7.50- 7.20(3H, m), 6.90— 6.60(3H, m), 6.45(1H, s), 6.34(1 H, s), 4.18(2H,t), 3.81(2H、 t— like), 2.11(3H、 s).
[実施例 19]
化合物 E(400mg、 1.72mmol)、 2-(2-フルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (787m g)及び炭酸水素ナトリウム (1.49g)を DMSO(12ml)にカ卩え、 27時間、 100°Cで撹拌した。 撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗 浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、 目的化合物である 2-(2-(2-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (51mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.96(lH, br— s), 7.57(1H, d), 7.22-7.14(2H,
6
m), 7.12-7.00(2H, m), 6.96— 6.90(1H, m), 6.30(1H, d), 6.27(1H, s), 4.21(2H,t), 3.7 9(2H,t), 2.10(3H,s).
[実施例 20]
化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2-(3, 5-ジフルオロフエノキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (7 67mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.02g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌し た。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水に て洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にし て、 目的化合物である 2-(2-(3、 5-ジフルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (56mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.94(lH, br— s), 6.98(1H, br— s), 6.79-6.70(3
6
H, m), 6.24(2H, s), 4.18(2H,t)3.76(2H,t), 2.22(3H,s), 2.13(3H,s).
[実施例 21] 化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2-(6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン 塩 酸塩 (549mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.02g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで 撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合 物である 2-(2-(6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリルを得た (88mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 11.85(1H, s), 9.47(1H, s), 8.15(1H, d), 7.29
6
(1H, dd), 7.13(1H, d), 6.80(1H, br— s), 6.25(1H, br— s), 6.19(1H, br— s), 4.16(2H,t), 3.74(2H,q), 2.38(3H,s), 2.19(3H,s), 2.05(3H,s). m/z=364(M+H)
[実施例 22]
化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2-(2-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン 塩 酸塩 (547mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.02g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで 撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩 酸塩にして、 目的化合物である 2- (2- (2-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 2塩酸塩を得た (87mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 10.01(1H, br— s), 8.30(1H, d), 8.15(1H, d), 7
6
.79(1H, dd), 7.10(1H, br— s), 6.24(1H, s), 6.21(1H, s), 4.41(2H,t), 3.83(2H, br— s), 2.53(3H,s)、 2.22(3H,s)、 2.17(3H,s).
m/z=364(M+H)
[実施例 23]
化合物 A(300mg、 1.22mmol)、 2-(2、 6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (584mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.02g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100 °Cで撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を 飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、こ れを塩酸塩にして、 目的化合物である 2-(2- (2、 6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェ チルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 2 塩酸塩を得た (30mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.78(lH, br— s), 8.01(1H, d), 7.61(1H, d), 6.
6
99(1H, br-s), 6.23(1H, br— s), 6.15(1H, s), 4.37(2H,t), 3.79(2H, br— s), 2.59(3H,s), 2.50(3H,s), 2.20(3H,s), 2.15(3H,s).
[実施例 24]
化合物 A(200mg、 813 mol)、 2- (2-クロロフエノキシ)ェチルァミン (280 μ 1)及び炭酸 水素ナトリウム (683mg)を DMSO(6ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後、反 応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有 機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、 目的化合 物である 2-(2-(2-クロロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィル ァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (18mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.97(lH, br-s), 7.41(1H, d), 7.25(1H, t), 7.
6
16(1H, d), 7.00(1H, br-s), 6.94(1H, t), 6.24(2H, br-s), 4.21(2H,t), 3.80(2H,br— s), 2.22(3H,s), 2.09(3H,s).
[実施例 25]
化合物 E(200mg、 858 μ mol)、 2- (2-クロロフエノキシ)ェチルァミン (295 μ 1)及び炭酸 水素ナトリウム (721mg)を DMSO(6ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後、反 応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有 機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、 目的化合 物である 2-(2-(2-クロロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィル ァミノ)ニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (50mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 10.04(1Η, br-s), 7.58(1Η, d), 7.41(1Η, d), 7
6
.26(1Η, t), 7.17(1Η, d), 7.08(1Η, br-s), 6.95(1Η, t), 6.30(1Η, d), 6.27(1Η, br-s), 4.22(2H,t), 3.81(2H,br-s), 2.08(3H,s).
[実施例 26]
化合物 C(200mg、 589mmol)、 2-(2-クロロフエノキシ)ェチルァミン (202 μ 1)及び炭酸 水素ナトリウム (495mg)を DMSO(6ml)に加え、 27時間、 100°Cで撹拌した。撹拌後、反 応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有 機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、 目的化合 物である 2-(2-(2-クロロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィル ァミノ)- 4- (4-メトキシフエ-ル)ニコチノ-トリル 塩酸塩を得た (12mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.74(lH, br— s), 7.44(2H, d), 7.43(1H, d), 7.
6
27(1H, t), 7.19(1H, d), 7.07(2H, d), 6.95(1H, t), 6.90(1H, br— s), 6.41(1H, br- s), 6 .24(1H, br-s), 4.25(2H,t), 3.85(3H,s), 3.84(2H,br— s), 2.07(3H,s).
[実施例 27]
化合物 E(300mg、 1.29mmol)、 2-(6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン 塩 酸塩 (577mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.08g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで 撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩 酸塩にして、 目的化合物である 2- (2- (6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル 2塩酸塩を得た (79mg)。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.92(lH, s), 8.52(1H, d), 8.11(1H, dd), 7.78
6
(1H, d), 7.56(1H, d), 7.06(1H, br-s), 6.34(1H, d), 6.21(1H, s), 4.38(2H,t), 3.81(2 H,br-s), 2.64(3H,s), 2.14(3H,s).
[実施例 28]
化合物 E (300mg、 1.29mmol)、 2-(2-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン 塩 酸塩 (577mg)及び炭酸水素ナトリウム (1.08g)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100°Cで 撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これを塩 酸塩にして、 目的化合物である 2- (2- (2-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル 2塩酸塩を得た (34mg)。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.96(lH, br-s), 8.28(1H, d), 8.14(1H, d), 7.
6
79(1H, dd), 7.56(1H, d), 7.12(1H, br-s), 6.32(1H, d), 6.21(1H, s), 4.42(2H,t), 3.84 (2H, br-s), 2.54(3H,s), 2.16(3H,s).
[実施例 29]
化合物 E(250mg、 1.07mmol)、 2-(2、 6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミン 塩酸塩 (512mg)及び炭酸水素ナトリウム (901mg)を DMSO(lOml)に加え、 27時間、 100 °Cで撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽 和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、これ を塩酸塩にして、 目的化合物である 2-(2- (2、 6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチ ルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル 2塩酸塩を得た (20mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.78(lH, br— s), 8.12(1H, d), 8.00(1H, d), 7.
6
63(1H, d), 7.10(1H, br— s), 6.29(1H, d), 6.14(1H, s), 4.43(2H,t), 3.93(2H, br— s), 2. 61(3H,s), 2.53(3H,s), 2.23(3H,s).
[実施例 30]
化合物 E(272mg、 1. 17mmol)、 2- (4-トリフルォロメトキシフエノキシ)ェチルァミン 塩 酸塩 (450mg)及び炭酸水素ナトリウム (983mg)を DMSO(8ml)に加え、 27時間、 100°Cで 撹拌した。撹拌後、反応系を冷水に加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて懸濁洗浄し、 目的化合 物である 2-(2-(4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H -ビラ ゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリルを得た (38mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 9.87(lH, br— s), 7.55(1H, d), 7.26(1H, d), 7.
6
05(1H, br-s), 7.04(2H, d), 6.30(1H, d), 6.25(1H, br— s), 4.17(2H,t), 3.77(2H,br-s), 2.06(3H,s).
各実施例化合物 1-30の構造式を下表に示した。
[表 7]
Figure imgf000041_0001
[0085] [表 8]
Figure imgf000042_0001
以下、同様にして、記載化合物を合成した。
実施例 31： 2- ((2 - ((2- ((ジメチルァミノ)メチル)ピリジン - 3 -ィル)ォキシ)ェチル)ァミノ)- 4
-メチル- 6 - (5-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)ニコチノ二トリル
実施例 32： 4 -メチル - 6-(5-メチル- 1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ) -2-(2- (6 - (ピペラジン
-トイル)ピリジン- 3 -ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ二トリル
実施例 33： 2-(2 - (6-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァ ミノ) - 4-メチル -6- (5-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)ニコチノ二トリル
実施例 34： 6- (5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2- (ピリジ ン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ二トリル
実施例 35： 6- (5-イソプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2- (ピリジン
-3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 36： 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2_(2_ (ピリジン- 3_ィルォキシ） ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 37： 4_ェチル - 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2-(2-(2_メチルピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 38： 4-ェチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-メチルピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 39： 2-(2-(2,6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -4-ェチル -6-(5- メチル -1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 40： 2_(2-(2,6_ジメチルビリジン- 3_ィルォキシ)ェチルァミノ) -6_(5_イソプロピ ル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル
実施例 41： 2-(2-(2,6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H -ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3-モルフォリン- 4-ィルプロピル)ニコチノ-トリル 実施例 42： 2-(2-(2,6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-ェチル -1H -ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル
実施例 43： 6-(-5-ェチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2-(6-メチルピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 44： 6-(-5-ェチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -5-メチル -2-(2-(2-メチルピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 45： 4_メチル -2-(2-(6_メチルピリジン- 3_ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(1Η -ビラ ゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 46： 4-シクロプロピル- 2-(2-(2, 6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 47： 2-(2-(2-ェチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -4-メチル -6-(5-ェチ ル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 48： 2-(2-(2-ェチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-ェチル -1H-ピ ラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 49： 4-メチル -2-(2-(2-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5- (メチ ルチオ) -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 50： 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) _2_ ((ピリジン- 3_ィルォキシ)プ 口ピルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 51： 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル - 2-(2- (ピリジ ン -3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 52： 4_シクロプロピル- 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2-(2-(2-メ チルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 53： 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2-(6-メ チルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 54： 1-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -3-(2-(6-メチルピリジン- 3-ィ ルォキシ)ェチルァミノ) -6,7-ジヒドロ 5H-シクロペンタ [c]ピリジン- 4-カルボ-トリル 実施例 55： 4-メチル 2-(2- (6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5- (メチ ルチオ) -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 56： 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2_(1_メチル _2_ (ピリジン- 3-ィ ルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 57： 5-フルォロ- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-メチルビ リジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 58： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-((2-フエノキシェチル)ァミノ) -4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ二トリル
実施例 59： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-((2-メチル - 1- ((ピリジン- 3- ィルォキシ)メチル)プロピル)ァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 60： 2- (2- (6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)- 6- (5- (メチルチオ)- 1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 61： 6-(5-エトキシ -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2-(6-メチルピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 62： 4_メチル - 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2_(2_ (ピリミジン- 2- ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 63： N- (3-(2-((3-シァノ -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ） ピリジン- 2-ィル)ァミノ)エトキシ)ピリジン- 2-ィル)ァセトアミド
実施例 64： 2-(2-(2-アミノビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -4-メチル -6- (5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 65： 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2- (ピリジン- 3-ィル ォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 66： 6， -(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2， -((2-フエノキシェチル)チ ォ)- 3,4，-ビビリジン- 3， -カルボ二トリル
実施例 67： 4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(3-チェ-ルォ キシ)ェチルチオ)ニコチノ二トリル
実施例 68： 4_メチル - 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2_(2_ (チェ-ルォキ シ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 69： 4_メチル - 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2_(2_ (ピリジン- 3-ィ ルォキシ)ェチルチオ)ニコチノ二トリル
実施例 70： N- (3-(2-((3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピリジン- 2- ィル)ァミノ)エトキシ)ピリジン- 2-ィル)シクロプロパンカルボキサアミド
実施例 71： N-(3-(2-(3-シァノ -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピ リジン- 2-ィル)アミノエトキシ)ピリジン- 2-ィル)ベンズアミド
実施例 72： tert-ブチル 4-(3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(( 2-フエノキシェチル)チォ)ピリジン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート
実施例 73： N- (3-(2-((3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピリジン- 2- ィル)ァミノ)エトキシ)ピリジン- 2-ィル)ァセトアミド
実施例 74： N- (3-(2-((3-シァノ -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ） ピリジン- 2-ィル)ァミノ)エトキシ)ピリジン- 2-ィル)シクロプロパンカルボキサアミド 実施例 75： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-((2-フエノキシェチル)チォ） -4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ二トリル
実施例 76： 4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-((3-ォキソ -2,3
-ジヒドロ- 1H-イソインドール- 5-ィル)ォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 77： 6-(4,6-ジヒドロ- 1H-チエノ [3,4,c]ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル - 2-(（ 2-((2-メチルピリジン- 3-ィル)ォキシ)ェチル)ァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 78： 6- (5- (ジメチルァミノ) -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-((2-(6-メ チルピリジン- 3-ィル)ォキシェチル)ァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 79： 4-(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル) - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァ ミノ) -2-(2-(6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 80： 4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-メチルピリ ジン- 3-ィルォキシ)ェチルチオ)ニコチノ二トリル
実施例 81： 4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2- (ピリミジン- 2- ィルォキシ)ェチルチオ)ニコチノ二トリル
実施例 82： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-メチルピリジン- 3-ィ ルォキシ)ェチルチオ)ニコチノ二トリル
実施例 83： 6-(5-ヒドロキシ -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2-(6-メチルビ リジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 84： 6_(5_シクロプロピル- 1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2-(2-(2,6_ジメチルビ リジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル
実施例 85： 6_(5_シクロプロピル- 1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2-(2-(2,6_ジメチルビ リジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 86： 5-フルォロ- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(2-メチルビ リジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 87： 2-(2-(6-ェチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -4-メチル - 6-(5-メチ ル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 88： 2-(2-(3-シァノフエノキシ)ェチルァミノ) -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 89： 2-(2-(3--トロフエノキシ)ェチルァミノ) -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 90： 2-(2-(6-ブロモピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H -ビラ ゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 91： 2-(2-(2-メトキシフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3- ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 92： 2-((lS)-l-メチル -2- (6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5- メチル -1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 93： 4-メチル - 2-((lS)-l-メチル -2-((6-メチルピリジン- 3-ィル)ォキシ)ェチル ァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 94： 2-((lS)-l-メチル - 2-(6-メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5- メチル -1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル 実施例 95： 2-(2-(2-アミノビリジン- 3-ィルォキシェチル)ァミノ) -6-(5-メチル -1H -ビラ ゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 96： 2_(1_メチル - 2_(6_メチルピリジン- 3_ィルォキシ)ェチルァミノ) -6_(5_メチ ル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 97： 2-(2_(2_メチルピリジン- 3_ィルォキシ)ェチルァミノ) -6_(5_メチル -1H -ビラ ゾール -3-ィルァミノ) -4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 98： 2-(2-(2,6-ジメチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H
-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 99： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-メチルピリジン- 3-ィ ルォキシ)ェチルァミノ)- -4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 100： 3-((5-シァノ -4-メチル - 6-(2-(2—メチルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァ ミノ)ピリジン- 2-ィル)ァミノ- N-プロピル- 1H-ピラゾール- 5-カルボキサアミド 実施例 101： 4-メチル - 6-(5-メチル -1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-モルフオリ ン -4-ィルピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ) -ニコチノ-トリル
実施例 102： 4-メチル - 2-(2-(6-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィルォキシ） ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1 H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 103： 2-(2-(3-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール-
3-ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 104： 2-(2-(4-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 105： 4_メチル - 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2-(2-(3_モルフオリ ン -4-ィルフエノキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 106： 6_(5_メチル -1H-ピラゾール _3_ィルァミノ) -2-(2-(3_モルフォリン- 4_ィル フエノキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 107： 4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(4-モルフオリ ン -4-ィルフエノキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 108： 2-(2-(2-フルオロフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 109： 2-(2-(2-メチルフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3- ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 110： 2-(2-(4- (ジメチルァミノ)フエノキシ)ェチルァミノ) -4-メチル -6- (5-メチル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 111： 2-(2-(4- (ジメチルァミノ)フエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾ ール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 112： 2-(2-(4-メチルフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3- ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 113 : 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(4-(1Η-1,2,4-トリァゾ ール -1-ィル)フエノキシ)ェチルァミノ) -ニコチノ-トリル
実施例 114： 4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(4- (1H-1 ,2,4 -トリアゾール -1-ィル)フエノキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 115： 4-(1-(Ν-メチルダリシル)ピぺリジン- 4-ィル) - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール
-3-ィルァミノ)- 2- ((2-フエノキシェチル)ァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 116： 4- (1- (Ν,Ν-ジメチル- 13 -ァラ -ル)ピぺリジン- 4-ィル) -6- (5-メチル -1H- ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-フエノキシェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 117： 2-2-(3-シァノフエノキシ)ェチルァミノ) -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3- ィルァミノ)- 4-ピぺリジン- 4-ィルニコチノ-トリル
実施例 118：ェチル 3-(2-((3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- ピぺリジン- 4-ィルピリジン- 2-ィル)ァミノ)エトキシ)ベンゾエート
実施例 119 :メチル 4-(2-(3-シァノ -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァ ミノ)ピリジン- 2-ィル)ァミノ)エトキシ)ベンゾエート
実施例 120： 4-(2-(3-シァノ -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピリ ジン- 2-ィル)アミノエトキシ)ベンゾイツク アシッド
実施例 121 :4-(1- (ァゼチジン- 3-ィルカルボ-ル)ピぺリジン- 4-ィル) - 6-(5-メチル -1
H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-フエノキシェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 122 :4-(1-(2-ヒドロキシェチル)ピぺリジン- 4-ィル) - 6-(5-メチル -1H-ピラゾー ル -3-ィルァミノ) -2-(2-フエノキシェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 123： 4-(2-(3-シァノ -4-メチル - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピリ ジン- 2-ィル)アミノエトキシ)- Ν,Ν-ジメチルベンザミド
実施例 124： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-ピぺリジン- 4-ィル- 2-(2-( ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ二トリル
実施例 125 :4- (1- (Ν,Ν-ジメチル- 13 -ァラ -ル)ピぺリジン- 4-ィル- 6- (5-メチル -1H- ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2- (ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル 実施例 126： 4-( 1 -(Ν-メチルダリシル)ピぺリジン- 4-ィル- 6-(5-メチル - 1 Η-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2- (ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 127： 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(2-(6-メチルピリジン- 3-ィ ルォキシ)ェチルァミノ)- 4- (2-チェ-ル)ニコチノ-トリル
実施例 128： 6-(5- (ヒドロキシメチル) -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチル -2-(2-(6 -メチルビリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ)ニコチノ-トリル
実施例 129： 4-メチル -2-(2-(6-メチル - 1-ォキシ -ピリジン- 3-ィルォキシ)ェチルァミノ )-6-(5- (ヒドロキシメチル) -1 Η-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
以下、実施例化合物の構造式と分析データを示す。
[表 9]
Figure imgf000051_0001
ss^ssoo Ss008I
Figure imgf000052_0001
〔〕
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
〔^〕〔〕εΐΐ600
Figure imgf000055_0001
soo //:900ζ1£/ O ΪΏ8π900£AV
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ΐε3600 /.ε680ε900ί/:1£ ϊεδ/ Oϊϊ900ίAV
Figure imgf000057_0001
〔S O
Figure imgf000058_0001
〔^〕〔Sΐ6ζS0 ¾0096
Figure imgf000059_0001
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u SSO
Figure imgf000061_0001
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〔〕6600
Figure imgf000063_0001
wfi酉^ 0
Figure imgf000064_0001
薬理実験例 1 オーロラ 2キナーゼ活性阻害作用
(1)オーロラ 2キナーゼの調製
HeLa細胞 (ATCC No.CCL-2)から常法に従い Total RNAを抽出し、逆転写酵素反 応により cDNAを合成した。当該 cDNAを铸型として PCR反応を行った。 PCR反応に供 したプライ 配列は配列番号 1(5' - GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA A GA AAA CTG- 3，)及び配列番号 2(5 GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT GCT AGC TGA TTC- 3，）である。
[0102] 当該 PCR反応により得られた配列は、先に引用した文献 (The EMBO Journal Vol.1 7 No.11 p3052-3065 1998)に報告されているオーロラ 2キナーゼコード遺伝子の配列 と同一であった。
[0103] 増幅させたオーロラ 2キナーゼコード遺伝子を、大腸菌発現ベクター pET32a(Novag en社製)に導入し、組換え体を作製した。組換え体は、 Ambrookらの「分子クローニン グ-実験マニュアル、第二版 (1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)」、及び Aus ubelらの「分子生物学における現在のプロトコール、（1999 John Wiley and Sons Inc.) 」に従い得ることができる。
[0104] その後、組換え体をタンパク大量発現用大腸菌 BL21R株 (Novagen社)に導入し、ォ 一口ラ 2キナーゼ大量発現用大腸菌株を作製した。
[0105] オーロラ 2キナーゼ大量発現用大腸菌株を Ampicilin(50 ug/ml)を含有する LB培地 で培養した。 37°Cで 1時間振とう培養した後に、オーロラ 2キナーゼを発現誘導するた めに、培養温度を 25°Cに設定し、終濃度 O.lmM IPTG(SIGMA社)を添カ卩し、 25°Cにて 24時間振とう培養した。その後、培養液を 7000rpm 10分遠心分離し、菌体を回収し た。
[0106] 回収した菌体を 36mlの lysis buffer[50mM Tris pH6.8, 150mM NaCl, 20mM β -Glyc erophosphate, 0.3mM Na3V04, 50mM NaF, 2mM PMSF (フッ化フエ-ルメチルスルフ ォニル)，プロテアーゼ阻害剤カクテル錠 (ベーリンガーマンノヽィム社） 1錠]に懸濁し、 超音波破砕をした。さらに、蛋白質間非特異的結合を解離させるために 4mlの 10%NP -40(和光純薬)を添カ卩した。
[0107] その後、液中の組換えオーロラ 2キナーゼを N卜 NTA agaroseビーズ（QIAGEN社)に 吸着させ、組換えオーロラ 2キナーゼが吸着したビーズを 50mlの K buffer (1M KCl/lx TNT), G buffer (30%Glycerol, 0.5M KC1/ lxTNT)で洗浄し、オーロラ 2キナーゼを取 得した。
[0108] (2)オーロラ 2キナーゼアツセィ
各ゥエルに酵素反応用緩衝液 (200mM Tris- HCl(pH7.0)、 lOOmM MgC12)1.5 μ 1、 50 mMジチオスレィトール 1.5 μ 1、 ImMペプチド基質 [LRRASLG]1.5 μ 1、水 2.5 1、及 び、化合物を添カ卩した DMSO溶液 1.5 μ 1を加えた。
[0109] 酵素希釈液 [50mM Tris- HC1 (pH6.8)、 200mM NaCl、 50%グリセロール、 lmg/ml BS A]中にて希釈したオーロラ 2キナーゼ (lmg/ml) 1.5 1を「ブランク」ゥエル以外の全て のゥエルに添加した。オーロラ 2キナーゼを含まない酵素希釈液 1.5 1を「ブランク」ゥ エルに添加した。「トータル」ゥエルには、化合物未添カ卩の DMSO溶液を 1.5 1カ卩えた
[0110] 次に、全ての試験ゥエルに、 1.2 μ α[(γ - 32Ρ)ΑΤΡ (室町薬品、比活性〉 3500Ci/mm ol)]を含有する 28 M ATP溶液 5ulを添カ卩して、室温で 60分間インキュベートし、反応 混合物 5 μ 1をホスホセルロース (Wattman、 p81)フィルター上にスポッティングし、リン 酸ィ匕された 32P-標識ペプチドをフィルター上に吸着させた。その後フィルターを 0.75 %リン酸溶液で 4回洗浄して未反応物を除去し、反応した32 Pを BAS5000(FUJIFILM社) を用いて計数した。
[0111] 「ブランク」 (酵素なし)の計数値を 0%とし、「トータル」 (ィ匕合物なし)の計数値を 100%と し、これら対照値を使用して、酵素阻害活性の Ki値を決定した。
[0112] (3)評価結果
前述の (2)オーロラ 2キナーゼアツセィの操作手順に従 ヽ化合物を評価した結果、本 発明の式 (I)の化合物がオーロラ 2キナーゼ活性を阻害することが認められた。
[0113] この結果より、本発明の実施例で示されたィ匕合物は、強力なオーロラ 2キナーゼ活 性阻害作用を示すことが明らかとなった。
[0114] [表 23] 被験物質 Ki (μΜ) 被験物質 Ki (μΜ) 被験物質 Ki (μΜ) 実施例 1 0. 019 実施例 2 0. 003 実施例 3 0. 015 実施例 4 0. 015 実施例 5 0. 026 実施例 6 0. 003 実施例 7 0. 006 実施例 8 0. 006 実施例 9 0. 001 実施例 10 0. 003 実施例 11 0. 024 実施例 12 0. 002 実施例 13 0. 002 実施例 14 0. 003 実施例 15 0. 002 実施例 16 0. 003 実施例 17 0. 002 実施例 18 0. 002 実施例 19 0. 001 実施例 20 0. 002 実施例 21 0. 002 実施例 22 0. 004 実施例 23 0. 010 実施例 24 0. 001 実施例 25 0. 002 実施例 26 0. 013 実施例 27 0. 003 実施例 28 0. 004 実施例 29 0. 066 実施例 30 0. 080 [0115] 薬理実験例 2 オーロラ 1キナーゼ活性阻害作用
(1) オーロラ 1キナーゼアツセィ
各ゥエルに酵素反応用緩衝液 (200 mM Tris- HCl(pH7.0)、 100 mM MgC12)1.5 μ 1、 50 mMジチオスレィトール 1.5 1、 1 mM ペプチド基質 [LRRWSLG] 1.5 1、水 4.83 μ 1、及び、化合物を添カ卩した DMSO溶液 1.5 μ 1を加えた。
[0116] 0.6 mg/ml酵素溶液 (UPSTATE社） 0.17 μ 1を「ブランク」ゥエル以外の全てのゥエル に添カ卩した。水 0.17 1を「ブランク」ゥエルに添カ卩した。「トータル」ゥエルには、化合物 未添カ卩の DMSO溶液を 1.5 1加えた。
[0117] 次に全ての試験ゥヱルに、 1.2 μ α[(γ - 32Ρ)ΑΤΡ (室町薬品、比活性〉 3500Ci/mmol ；)]を含有する 24 M ATP溶液 5 μ 1を添カ卩して、室温で 60分間インキュベートし、反応 混合物 5 μ 1をホスホセルロース (Wattman、 p81)フィルター上にスポッティングし、リン 酸ィ匕された 32P-標識ペプチドをフィルター上に吸着させた。その後フィルターを 0.75 %リン酸溶液で 4回洗浄して未反応物を除去し、反応した 32Pを BAS5000(FUJIFILM社 )を用いて計数した。
[0118] 「ブランク」 (酵素なし)の計数値を 0%とし、「トータル」 (ィ匕合物なし)の計数値を 100
%として、これらの対照値を使用して、酵素阻害活性、 Ki値を決定した。
[0119] (2) 評価結果
前述の (1)オーロラ 1キナーゼアツセィの操作手順に従 ヽ化合物を評価した結果、本 発明の式 (I)の化合物がオーロラ 1キナーゼ活性を阻害することが認められた。
Kiが 0.1 μ Μ以下の化合物は以下のとおりである。
実施例 2、実施例 12、実施例 13、実施例 21、実施例 25、実施例 27、実施例 28、実施 例 34、実施例 35。
薬理試験例 3 チューブリン重合阻害作用
(1) チューブリン重合アツセィ
チューブリン重合反応液 50 L (80mM Pipes pH=6.9, 0.5mM MgC12, ImM EGTA, 1 mM GTP, 3.3mg/ml Porcine brain tubulin protein : cytoskeleton社, 10 μ M化合物) を氷冷下の 96穴平底プレート中にて調製した。これを 37度に温度制御したプレートリ ーダー（IWAKI microplate reader, EZS-ABS)に入れることで温度依存的なチューブ リン重合反応を開始させた。チューブリン重合が進行すると反応液の濁度が上昇する ことから、 405 における吸光度を 1分おきに 30分間測定することで重合反応をモ- ターした。 30分間の測定のうち、 1分間当たりの濁度上昇差分を大きいものから 3区間 (通常は反応開始直後の 3区間）とり、この平均値を最大重合速度とした。化合物を含 む反応液の最大重合速度を T、化合物なしの反応液の最大重合速度を Cとし、阻害 率（％) = (C-T) ZC X 100 とした。
[0120] (2) 評価結果
前述の操作手順に従い化合物を評価し、本発明の式 (I)の化合物がチューブリン 重合を阻害することが認められた。先のオーロラキナーゼ阻害活性の評価結果と合 わせて、本発明の実施例で示されたィヒ合物は、オーロラキナーゼ及びチューブリン 重合のデュアル阻害活性を示すことが明らかとなった。
[0121] [表 24]
Figure imgf000068_0001
[0122] 薬理試験例 4 癌細胞増殖阻害効果
10%Fetal bovine serumを含む RPMI1640培地 (SIGMA社製)を用いて，ヒト前立腺癌 細胞株 PC- 3,ヒト脾臓癌細胞株 PK- 8,ヒト乳癌細胞株 MDA- MB- 453を 37°C 5%CO 下で培養した。また、 10%Fetal bovine serumを含む DMEM/F- 12培地（SIGMA社製
2
)を用いて，ヒト結腸癌細胞株 HCT-116,ヒト結腸癌細胞株 SW620,ヒト卵巣癌細胞株 SKOV-3,ヒト前立腺癌細胞株 DU- 145,ヒト脾臓癌細胞株 PANC- 1を 37°C, 5%CO
2 下で培養した。これらの細胞を 96穴プレートへ播種し， 1日間培養した後，そこに培 地で希釈した化合物を終濃度0.00064〜20 iu M (最終DMSO濃度、 0.4%)になるよう に添カ卩した。更に 3日間培養した後， WST— 8 (0.16mg/mL)を培養液に加え， 2時間 培養した。 450nmの吸光度から 650nmの吸光度を減じた値を測定した。増殖阻害活 性は，化合物非添加群の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し， 化合物の濃度を変えて求めた吸光度の減少率と化合物の濃度をプロットした用量 反応曲線から IC 値を求め，その値を表 に示した。
50
本発明の実施例 12,21,22,23は良好で広範囲の癌細胞増殖阻害作用を有していた。
[0123] [表 25]
Figure imgf000069_0001
(表中のく 6. 4は、 IC50値が 6. 4nM未満であることを示す) 産業上の利用可能性
[0124] 本発明によれば、新規なシァノピリジン誘導体、医薬上許容しうる塩、水和物、水付 加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む癌治療薬を 提供することができる。
[0125] なお、本出願は、 日本で出願された特願 2005— 131498号を基礎としており、そ の内容は本明細書に全て包含されるものである c

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000071_0001
(式中、
Figure imgf000071_0002
R3，及び R5は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はアルキル を示し、
R2は、水素原子、水酸基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ 、力ルバモイル、アルカノィルアミ入または、アミンを示し、
R2'は、水素原子又はアルキルを示し、
あるいは、 R2と R2，が一緒になつて、 5から 7員環の環状ィ匕合物を形成し、
Yは N— RA、 Sを示し、
RAは、水素原子又はアルキルを示し、
Aは、ァリ-ル又はへテロアリールを示し、
Rxは、 - T- R4を示し、
Tは、原子価結合又は C のアルキレン鎖を示し、
1-4
R4は、 -R、ハロゲン原子、 - OR、 -NR、を示す。ここで、 Rは、水素原子、アルキル、
2
ァリール、ヘテロァリール又はへテロサイクルを示す。
あるいは、 RXと R5が一緒になつて、 5から 7員環の環状化合物を形成する。）で表され るシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物
[2] 上記式 (I)中、 Tは原子価結合を示し、 R4はアルキル、ァリール、ヘテロァリール又は ヘテロサイクルを示し、 Aはァリール又はへテロアリールを示す請求項 1に記載のシァ ノビリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
[3] 上記式 (I)中、 R4はアルキル、フエ-ル、ピリジル、ピペリジル、又はチェ-ルを示し、 Aはフエ-ル、ピリジル、又はピリミジルを示す請求項 1又は 2に記載のシァノピリジン 誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。 請求項 1から 3で表されるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、 水付加物又は溶媒和物を含有する癌の予防及び Z又は治療剤。
下記一般式 (III)
[化 2]
Figure imgf000072_0001
(式中、 Lはハロゲン原子を示す。 R2、 R2'、 R5及び RAは上記と同義である。）で表さ れるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和 物。
以下の化合物力 なる群より選ばれる、請求項 5に記載のシァノピリジン誘導体、その 医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-フエ-ルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(4-メトキシフエ-ル)ニコチノ 二トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- (ピリジン- 3-ィル)ニコチノ-ト リル、
6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-クロ口ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4- (トリフルォロメチル)ニコチノ- トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4,4，-ビビリジン- 3-カルボ-トリ ル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3,4,5-トリメトキシフエ-ル)二 コチノ二トリル、
2-クロ口- 4-(3-メトキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ 二トリル、
2-クロ口- 4-(2-メトキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ 二トリル、
4-(1,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) - 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァ ミノ)ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(2-チェ-ル)ニコチノ-トリル
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3-メチル - 2-チェ-ル)ニコチ ノニトリル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(5-メチル - 2-チェ-ル) -コチ ノニトリル、
2-クロ口- 4-(4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルアミ ノ)ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリ ル、
2-クロ口- 6-(5-イソプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル 2-クロ口- 4-ェチル -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-ェチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 5-メチル -6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 5-フルォロ- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 4-シクロプロピル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリ ル、
2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-(3-モルフォリン- 4-ィルプロピ ル)ニコチノ二トリル、
2-1-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) 6,7-ジヒドロ- 5H-シクロペンタ（c)ピリジ ン- 4-カルボ二トリル、
2-クロ口- 4-メチル -6-(5- (メチルチオ） -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル
2-クロ口- 6-(5-シクロプロピル- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 tert-ブチル 4- (2-クロ口- 3-シァノ - 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ピリジ ン- 1-カルボキシレート、
2-クロ口- 6-(5-エトキシ -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -4-メチルニコチノ-トリル、 2-クロ口- 4-(4-イソブチルフエ-ル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -コチ ノニトリル、
2-クロ口- 4-イソプロピル- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、 2-クロ口- 6-(5-メチルチオ- 1H-ピラゾール -3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、
2-クロ口- 4-メチル -6- (1H-ピラゾール- 3-ィルァミノ)ニコチノ-トリル、又は、
4-(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル) - 2-クロ口- 6-(5-メチル -1H-ピラゾール -3-ィルアミ ノ)ニコチノ-トリル。
請求項 1ないし 3のいずれかに記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容される 塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を有効成分とするオーロラキナーゼ及び/又は チューブリン重合の阻害薬。
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