JP6306035B2 - 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン - Google Patents

Description

本発明は、スルホキシミン置換キナゾリン誘導体およびＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ阻害剤としてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）媒介性障害の治療または改善におけるこれらの使用、ならびにこれらの調製に有用な中間体に関する。

さらに、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響され得る疾患の予防法および／または治療のための医薬組成物の生成のための、本発明のスルホキシミン置換キナゾリン誘導体の使用に関する。特に本発明は、代謝性疾患、例えば、糖尿病、高脂血症および肥満など、造血性障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害、およびがん、ならびにこれらに伴う、これらの続発性合併症および障害の予防法および／または療法のための医薬組成物の生成のための、本発明のスルホキシミン置換キナゾリン誘導体の使用に関する。

代謝性疾患は、異常な代謝プロセスにより引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常が原因の先天性なものであるか、または内分泌器官の疾患、または例えば肝臓または膵臓など、代謝に重要な器官の不全が原因の後天性のもののいずれかであってよい。
本発明は、より具体的には、特に脂質および炭水化物代謝の代謝性疾患およびこれに伴う続発する合併症および障害の処置ならびに／または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一連の状態を包含する。よって、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈心疾患などの発症に対する重要なリスクファクターを構成するので、特に臨床上の関連性がある。

真性糖尿病は、結果として生じる器官への損傷および代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖として定義される。その病因に応じて、いくつかの形態の糖尿病へと分けられるが、これらはインスリンの絶対的欠乏（インスリン分泌の欠乏または低下）またはインスリンの相対的欠乏のいずれかによるものである。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性糖尿病）は、一般的に２０才未満の年齢の若者に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫性病因によるものと考えられ、これが膵島炎を生じ、次にインスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞を破壊する。さらに、成人における潜伏性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、β細胞が、自己免疫性攻撃により破壊される。残存する膵島細胞により産生されるインスリンの量が極めて低いため、結果として血糖値の上昇（高血糖）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般的により高い年齢で生じる。これは、何よりも肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値（およびまた高い血脂質レベル）は、次にβ細胞機能の障害、およびβ細胞アポトーシスの増加をもたらす。
糖尿病は、極めて障害性の疾患である。なぜなら、現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖および低血糖レベルの発生を完全に防止する程度まで十分に血糖レベルを制御することができないからである。範囲を超える血糖レベルは有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、ニューロパシーおよび末梢血管性疾患を引き起こす。さらにまた、多数の関連する状態、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症なども存在し、糖尿病の患者はこれら疾患に対するリスクが実質的に高い。
肥満は、続発性疾患、例えば、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症および死亡率増加のリスクの増加に関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患との連鎖と定義される「メタボリックシンドローム」（またＸ症候群、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれている）の一部である。これらは、同じ患者で発症することが多く、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症の主要な危険因子である。脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が、ＩＩ型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドローム発症の処置に必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照されたい）。

本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような炭水化物代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：耐糖能障害、糖尿病（好ましくはＩＩ型糖尿病）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節障害、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性下肢症候群、ケトアシドーシスを伴うまたは伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体ネフローゼ、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経ニューロパシー、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発ニューロパシー、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節障害、または糖尿病における肥満。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高脂血症、低密度リポタンパク質型［ＬＤＬ］高リポタンパク質血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、例えば高血圧、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症（ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、または脳血管障害、例えば脳卒中など。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような造血障害ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のようながんならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：上部消化管のがん、膵臓癌、乳がん、大腸がん、卵巣癌、頚癌、子宮内膜がん、脳腫瘍、精巣がん、喉頭癌、骨癌、前立腺がん、網膜芽腫、肝臓癌、肺がん、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道がん、軟部組織肉腫、皮膚がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱がん、転移性がん、カヘキシー、または疼痛。

例えばシスプラチンなどの特定の抗がん剤は、腎毒性または聴器毒性などの重篤な副作用に関連し、用量制限性にすることができる。ＭＮＫの活性化は、これら副作用に関連してきた。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎障害の処置および／または予防、特に薬物誘発による耳および腎臓への損傷の予防または処置に有用である。

さらに、本発明は、サイトカイン関連疾患の予防法および／または療法のための医薬組成物の生成のための本発明による化合物の使用に関する。

このような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、または炎症促進性サイトカインに関連する他の状態である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。これらの疾患は、多大な保健医療費を強要するだけでなく、多くの場合体を不自由にさせ、衰弱させる。
炎症は、以下のこれら炎症性疾患の一体化した病理発生プロセスであるが、現行の処置方針は複雑であり、一般的には、任意の一つの疾患に対して特異的である。現在のところ利用可能である現行の処置法の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根底にある炎症の原因を処置するものではない。

本発明の組成物は、以下のような炎症性疾患ならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ様外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎など；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連した状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸促拍症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、ピレシス、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。

さらに、サイトカインはまた、以下のような疾患の生成および発症にも関係していると考えられている：様々な心臓血管および脳血管障害、例えば、うっ血性心疾患、心筋梗塞、アテローム硬化性プラークの形成、高血圧症、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、アルツハイマー病、再潅流損傷、再狭窄および末梢血管性疾患を含む血管損傷、ならびに、例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老年性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび変形性関節炎を伴う可能性のある骨代謝の異常な変化。

過剰なサイトカイン産生は、細菌、真菌および／またはウイルス感染症の特定の合併症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の媒介、ならびにＣＮＳ手術または損傷の特定の合併症、例えば神経外傷および虚血性脳卒中の媒介にも関係づけられる。
過剰なサイトカイン産生はさらに、以下を含めた疾患の発症の媒介または悪化に関係づけられる：軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性の疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などに見られるカヘキシー、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性硬化症。これらの疾患の処置および／または予防もまた、本発明により想定されている。
さらに、本発明の組成物は、以下を含むが、これらだけには限らない自己免疫性疾患に関連する炎症の処置にも使用することができる：全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病。

さらなる実施形態において本発明の組成物は、以下の感染症の処置および予防に使用することができる：例えば敗血症、敗血症性ショック、赤痢菌感染症、およびヘリコバクターピロリおよび単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含めたウイルス疾患、ＡＩＤＳまたは悪性腫瘍、マラリア、ミコバクテリア感染および髄膜炎。これらはまた、ウイルス感染症、インフルエンザウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。

本発明の組成物はまた、過剰なサイトカイン産生によって媒介または悪化する以下のような局所的疾患状態の処置または予防においても局所的に使用することができる：炎症性関節、湿疹、乾癬および他の炎症性の皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性の眼の状態；ピレシス、疼痛および炎症に関連する他の状態。
歯周病もまた、局所的および全身的の両方において、サイトカイン産生で発生する。したがって、歯肉炎および歯周炎などの口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための本発明の組成物の使用は、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物はまた、以下から選択される神経変性疾患の処置または予防にも使用することができる：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、脊髄小脳変性症、レビー小体型認知症、脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患。

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、以下から選択される疾患の処置または予防に使用することができる：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与している重要な酵素である。キイロショウジョウバエのＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管と会合することができる短命キナーゼとして記載されている（J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219）。ショウジョウバエの複眼の発達についての遺伝子分析は、ＲＡＳシグナル経路のモジュレーションにおける役割を示唆した（Genetics 2000 156(3): 1219-1230）。ショウジョウバエＬＫ６−キナーゼに最も近いヒトホモログは、ＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ２（ＭＮＫ２、例えば変異体ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）およびＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ１（ＭＮＫ１）およびその変異体である。これらのキナーゼは、大半が細胞形質に局在している。ＭＮＫは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１およびＥｒｋ２ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステルおよびオンコジーン、例えばＲａｓおよびＭｏｓなどに反応して、ストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによってトリガーされる。ＭＮＫタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するこれらのキナーゼ活性を刺激する（EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001）。マウスにおけるＭＮＫ１およびＭＮＫ２の両遺伝子の同時破壊は、基礎および刺激ｅＩＦ４Ｅリン酸化を減少させる（Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化の結果として、タンパク質翻訳が調節される（Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001）。

ＭＮＫタンパク質によるタンパク質翻訳の刺激の様式を説明している種々の仮定が存在する。大部分の刊行物は、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼの活性化の際のキャップ依存性タンパク質翻訳に対する正の刺激効果を記載している。このように、ＭＮＫタンパク質の活性化は、例えばサイトゾルのホスホリパーゼ２αに対する効果によって、タンパク質翻訳の間接的刺激または調節をもたらすことができる（BBA 1488: 124-138, 2000）。
ＷＯ０３／０３７３６２は、ヒトＭＮＫ遺伝子、特にヒトＭＮＫ２遺伝子の変異体と、体重または熱発生の調節に関連した疾患との関連について開示している。ヒトＭＮＫ遺伝子、特にＭＮＫ２変異体は、以下のような疾患に関与していると推定される：例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石、生殖器のがんおよび睡眠時無呼吸を含めた代謝性疾患、およびＲＯＳ防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病およびがん。ＷＯ０３／０３７６２は、さらに、体重または熱発生の調節に関連した疾患の診断、予防または治療における、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコード化しているアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭＮＫ核酸もしくはポリペプチドのエフェクター、特にＭＮＫ阻害剤およびアクチベーターの使用について開示している。
ＷＯ０２／１０３３６１は、特に２型真性糖尿病の処置に有用な薬理学的活性成分の同定のためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互作用するキナーゼ２ａおよび２ｂ（ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）の使用について記載している。さらに、ＷＯ０２／１０３３６１はまた、ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂの発現または活性のモジュレーションによる、インスリン耐性に関連した疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、模擬ペプチド、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが、ヒトＭＮＫ２タンパク質に結合する物質として記載されている。

炎症におけるＭＮＫの役割に関する第１の証拠は、炎症促進性刺激によるＭＮＫ１の活性化を立証する実験により提供された。サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、インビトロでＭＮＫ１の活性化をトリガーし（Fukunaga and Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997）、インビボでＭＮＫ特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘発する（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポポリサッカリド（ＬＰＳ）の投与は、マウスにおけるＭＮＫ１およびＭＮＫ２の活性化を誘発し、同時にこれらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化が起きる（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。
さらに、ＭＮＫ１は、炎症促進性サイトカインの産生の調整に関与していることが示されている。ＭＮＫ１は、ケモカインＲＡＮＴＥＳの発現を促進する（Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力なケモトラクタントである。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化および誘発し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘発する（Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001）。

ＷＯ２００５／００３７８５およびBuxade et al., Immunity 23: 177-189、August 2005は、両方とも、ＭＮＫとＴＮＦα生合成の制御との関連について開示している。提唱された機序は、ＴＮＦ・ｍＲＮＡにおける制御性ＡＵを多く含むエレメント（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、ＡＲＥ機能を結合して制御するタンパク質が、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２によりリン酸化されることを実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質ｈｎＲＮＰ Ａ１のＭＮＫ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦαｍＲＮＡの翻訳を促進することが示唆されている。
ＴＮＦαは、ＡＲＥにより調整される唯一のサイトカインではない。機能性ＡＲＥはまた、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写において見出されている（Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005）。よってＡＲＥ−結合タンパク質のＭＮＫ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えてサイトカインの生合成を制御する潜在力を有する。
現在の証拠は、ＭＮＫが、炎症性シグナル伝達の下流ターゲットならびに炎症反応の伝達物質であることを実証している。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳ、および潜在的に付加的なサイトカインの産生へのこれらの関与は、ＭＮＫの阻害が、抗炎症治療的介入の戦略であることを示唆している。

ＭＮＫ１およびＭＮＫ２（すべてのスプライス形態を含む）は、翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをセリン２０９でリン酸化する。ＭＮＫ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９でのリン酸化が完全に欠如しているが、これは、ＭＮＫキナーゼがインビボでこの部位をリン酸化することができる唯一のキナーゼであることを示している（Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49）。ｅＩＦ４Ｅは、広範囲なヒト悪性腫瘍に過剰発現し、高いｅＩＦ４Ｅ発現は、さらに侵攻性の高い疾患および予後の不良としばしば関連する。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準アッセイでアッセイした場合、がん遺伝子として作用することができる（例えば、Ruggero et al., Nat Med. 2004 May; 10(5): 484-6）。ｅＩＦ４Ｅは、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１などのがん遺伝子の翻訳を刺激することによって（Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3): 415-26）、ＭＣＰ−１などの生存促進因子の発現を増大することによって（Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）、薬物耐性経路を正に調整することによって（Wendel et al., Nature 2004; 428(6980): 332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3): 631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18): 3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9): 2385-8）その発癌活性を発揮する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅ発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示された（Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9) :2638-48）。Ｓｅｒ２０９でのリン酸化が、インビトロおよびインビボでｅＩＦ４Ｅの発癌活性に厳密に必要であることが示された（Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23): 8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）。よって、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍に有利な効果を有することが期待されている。

ＭＮＫ阻害剤（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（Mol. Cell. Biol. 21, 5500、2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、ＭＮＫ１のインビトロキナーゼ活性の阻害に対して７０ｎＭのＩＣ₅₀を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、ＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）またはＭＮＫ１の選択的で、細胞無毒性の低分子量阻害剤である。ＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）またはＭＮＫ１をトランスフェクトし、細胞培養した細胞へのＣＧＰ５７３８０の添加により、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの強い減少を示した。

ＷＯ２００７／１４７８７４は、ＭＮＫキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体について記載している。ＷＯ２００７／１０４０５３は、ＭＮＫ２阻害剤としての８−ヘテロアリールプリンについて記載している。ＷＯ２００６／０６６９３７は、ピラゾロピリミジン化合物を開示し、ＷＯ２００６／１３６４０２は、特定のチエノピリミジン化合物を開示しており、両方ともＭＮＫ阻害剤として有用である。
ＤＥ１０２００７０２４４７０およびＷＯ２００８／１４１８４３は、エリスロポエチン産生肝癌増幅配列の受容体キナーゼ阻害剤として作用すると主張されているスルホキシミン置換キノリンおよび／またはキナゾリン誘導体を開示している。

本発明の目的は、新規化合物、特にＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害剤である新規スルホキシミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、強力で選択的なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害剤である、新規化合物、特に新規スルホキシミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害作用をインビトロおよび／またはインビボで有し、これらを薬剤として使用するための適切な薬理学的および薬物動態学的特性を有する、新規化合物、特に新規スルホキシミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患など、ならびにこれらの続発性合併症および障害の治療に対して有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば、糖尿病、脂質異常症および／または肥満など、ならびにこれらの続発性合併症および障害の治療に対して有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害により媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療薬との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にスルホキシミン置換キナゾリン誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成のための方法において適切な出発化合物および／または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は本明細書中のこれより以前および以下の記載、ならびに実施例による記載により当業者に明らかとなる。

本明細書中でこれより以下にさらに詳細に記載されている本発明による化合物は、特にＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害剤として、驚くべきおよび特に有利な特性を有することがここで見出された。

本発明は、任意のその互変異性体および立体異性体を含めた、一般式Ｉの化合物：

（式中、
Ａｒは、

（式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＳ、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ³はＨ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、
ａ）Ｃ_3-7−シクロアルキルまたはＣ_3-7−シクロアルケニルであって、
それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_3-7−シクロアルキルまたはＣ_3-7−シクロアルケニル、
ｂ）Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個または２個のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷から独立して選択される基で置き換えられており、
Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_1-5−アルキルである、Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキル、ならびに
ｃ）以下から選択される二環：

（式中、
Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、独立して、ＯおよびＣＲ⁸Ｒ⁹の中から選択されるが、ただし、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃がすべてＣＲ⁸Ｒ⁹であるか、またはＺ₁、Ｚ₂およびＺ₃のうちの１つがＯであり、残りのＺ₁〜Ｚ₃がＣＲ⁸Ｒ⁹であるかのいずれかであることを条件とし、
Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-3−アルキルであり、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの１つはＮであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの他の３つはＣＨである）
からなる基Ｒ⁴−Ｇ１から選択される）
からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され；
Ｒ¹は、

（式中、Ｒ⁵は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
ｂ）Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリール
からなる群から選択され、
Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、

Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい）
からなる基Ｒ¹−Ｇ１から選択され；
Ｒ²は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ_3-7−シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−アゼチジニル、−Ｓ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｓ−シクロプロピルまたは−Ｓ−アゼチジニルからなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよく、
特記されていない限り、上記定義における各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよい）、
またはその塩
またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。

特記されていない限り、本出願に述べられている任意のアルキル部分は、直鎖または分枝であってよく、１〜３個のＦで置換されていてもよい。
さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製するための方法およびこれらの方法における新規中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、１種もしくは複数の本発明による一般式Ｉの化合物または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。

さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者において、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける疾患または状態を治療するための方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩がこの患者に投与されることを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によると、それを必要とする患者における代謝性疾患または障害を治療するための方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩がこの患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によると、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の、本明細書中でこれより以前および以後に記載されている治療方法のための薬剤の製造のための使用が提供される。
本発明の別の態様によると、本明細書中でこれより以前および以後に記載されている治療方法の使用のための一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

さらなる態様では、本発明は、患者において、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける疾患または状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

さらなる態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける疾患または状態の治療のための１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて使用することに関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１種または複数の追加の治療薬を含み、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書中でこれより以前および以後に記載されている明細および実験の部分から当業者に明らかとなる。

特に述べられていない限り、基、残基および置換基、特にＡｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は、本明細書中で上におよびこれより以下に定義されている通りである。残基、置換基、または基が化合物において数回生じる場合、これらは、同一または異なる意味を有し得る。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味が本明細書中でこれより以下に与えられている。これらの定義のうちのいずれも、およびそれぞれを、互いに組み合わせることができる。
Ａｒ：
Ａｒ−Ｇ１：
一実施形態によると、基Ａｒは、本明細書中でこれより以前および以後に定義されている基Ａｒ−Ｇ１から選択される。

Ａｒ−Ｇ１ａ：
別の実施形態によると、基Ａｒは、

からなる基Ａｒ−Ｇ１ａ（式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）
から選択される。

Ａｒ−Ｇ２：
別の実施形態によると、基Ａｒは、

からなる基Ａｒ−Ｇ２（式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）
から選択される。

Ａｒ−Ｇ２ａ：
別の実施形態によると、基Ａｒは、

からなる基Ａｒ−Ｇ２ａ（式中、Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）
から選択される。

Ａｒ−Ｇ２ｂ：
別の実施形態によると、基Ａｒは、

からなる基Ａｒ−Ｇ２ｂ（式中、Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）
から選択される。
好ましくは、Ｒ³はＦである。

Ａｒ−Ｇ３：
別の実施形態によると、基Ａｒは、

からなる基Ａｒ−Ｇ３（式中、ＹはＳ、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）
から選択される。

Ａｒ−Ｇ３ａ：
別の実施形態によると、基Ａｒは、

からなる基Ａｒ−Ｇ３ａ（Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）
から選択される。
好ましくは、Ｒ⁴はテトラヒドロフラン−３−イルである。

Ｒ⁴：
Ｒ⁴−Ｇ１：
一実施形態によると、基Ｒ⁴は、本明細書中でこれより以前および以後に定義されている基Ｒ⁴−Ｇ１から選択される。

Ｒ⁴−Ｇ１ａ：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、
ａ）Ｃ_3-7−シクロアルキルまたはＣ_3-7−シクロアルケニルであって、
それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_3-7−シクロアルキルまたはＣ_3-7−シクロアルケニル、
ｂ）Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個または２個のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷から独立して選択される基で置き換えられており、
Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_1-5−アルキルである、Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキル、ならびに
ｃ）以下から選択される二環：

（式中、
Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、独立して、ＯおよびＣＲ⁸Ｒ⁹の中から選択されるが、ただし、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃がすべてＣＲ⁸Ｒ⁹であるか、またはＺ₁、Ｚ₂およびＺ₃のうちの１つがＯであり、残りのＺ₁〜Ｚ₃がＣＲ⁸Ｒ⁹であるかのいずれかであることを条件とし、
Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-3−アルキルであり、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの１つはＮであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの他の３つはＣＨである）
からなる基Ｒ⁴−Ｇ１ａから選択される。

Ｒ⁴−Ｇ２：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、
ａ）Ｃ_3-7−シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）_2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_3-7−シクロアルキル、
ｂ）Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個または２個のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁷から独立して選択される基で置き換えられており、Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-5−アルキルである、Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキル、ならびに
ｃ）以下から選択される二環：

（式中、
Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、独立して、ＯおよびＣＲ⁸Ｒ⁹の中から選択されるが、ただし、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃がすべてＣＲ⁸Ｒ⁹であるか、またはＺ₁、Ｚ₂およびＺ₃のうちの１つがＯであり、残りのＺ₁〜Ｚ₃がＣＲ⁸Ｒ⁹であるかのいずれかであることを条件とし、
Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-3−アルキルであり、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの１つはＮであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの他の３つはＣＨである）
からなる基Ｒ⁴−Ｇ２から選択される。

Ｒ⁴−Ｇ３：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、
ａ）１個のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）_2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂で置換されていてもよく、１個のＦまたはＣＨ₃でさらに置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、
ｂ）１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁷で置き換えられており、第２のメチレン基はＯまたは−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−ＣＨ₃あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルである、１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキル、ならびに
ｃ）以下から選択される二環：

（式中、Ｒ⁸はＨ、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
Ｒ⁹はＨまたはＣＨ₃である）
からなる基Ｒ⁴−Ｇ３から選択される。

Ｒ⁴−Ｇ４：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、

からなる基Ｒ⁴−Ｇ４から選択される。

Ｒ⁴−Ｇ５ａ：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、

からなる基Ｒ⁴−Ｇ５ａから選択される。

Ｒ⁴−Ｇ５ｂ：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、

からなる基Ｒ⁴−Ｇ５ｂから選択される。

Ｒ⁴−Ｇ６：
別の実施形態によると、基Ｒ⁴は、

からなる基Ｒ⁴−Ｇ６から選択される。

Ｒ¹：
Ｒ¹−Ｇ１：
一実施形態によると、基Ｒ¹は、本明細書中でこれより以前および以後に定義されている基Ｒ¹−Ｇ１から選択される。

Ｒ¹−Ｇ１ａ：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ１ａ（式中、Ｒ⁵は、
ａ）Ｃ_1-3−アルキルであって、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで置換されていてもよく、各アルキル基は、１種または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-3−アルキル、ならびに
ｂ）Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール
からなる群から選択され、
Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、
Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい）
から選択される。

Ｒ¹−Ｇ２：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ２（式中、Ｒ⁵は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
ｂ）Ｃ_3-7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、およびフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、

Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい）
から選択される。

好ましくは、Ｒ¹は、

（式中、Ｒ⁵は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
ｂ）Ｃ_3-7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、およびフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）である）
からなる基から選択される。

Ｒ¹−Ｇ３：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３（式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され、このアルキル基は、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）またはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ⁶はＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜６員の飽和した複素環を形成し、
前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃である）
から選択される。

Ｒ¹−Ｇ３ａ：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３ａ
（式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはフェニルであり、このアルキル基は、−Ｏ−ＣＨ₃またはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ⁶はメチルまたはエチルである）
から選択される。

Ｒ¹−Ｇ３ｂ：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３ｂ
（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯまたはＮＲ^Nを含有してもよい４〜６員の飽和した複素環を形成し、
前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃である）
から選択される。

Ｒ¹−Ｇ４：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ４から選択される。

Ｒ¹−Ｇ５ａ：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ５ａから選択される。

好ましくは、基Ｒ¹は、

からなる群から選択される。

Ｒ¹−Ｇ５ｂ：
別の実施形態によると、基Ｒ¹は、

からなる基Ｒ¹−Ｇ５ｂから選択される。
Ｒ²：
Ｒ²−Ｇ１：
一実施形態によると、基Ｒ²は、本明細書中でこれより以前および以後に定義されている基Ｒ²−Ｇ１から選択される。
Ｒ²−Ｇ２：
別の実施形態によると、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-3−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキルおよび−Ｓ−Ｃ_1-3−アルキルからなる基Ｒ²−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい。

Ｒ²−Ｇ３：
別の実施形態によると、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-2−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ₂および−Ｏ−Ｃ_1-2−アルキルからなる基Ｒ²−Ｇ３から選択され、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよい。
Ｒ²−Ｇ４：
別の実施形態によると、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＣＨＦ₂および−Ｏ−ＣＨ₃からなる基Ｒ²−Ｇ４から選択される。
Ｒ²−Ｇ５：
別の実施形態によると、基Ｒ²は、ＣＨ₃からなる基Ｒ²−Ｇ５から選択される。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般的式Ｉ．１〜Ｉ．５を使用して記載され、この一般的式Ｉ．１〜Ｉ．５には、任意のその互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物ならびに塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。

（式中、変数Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは本明細書中でこれより以前および以後に定義された通りである）。

本発明による好ましい下位の実施形態の例は以下の表に記述されており、この表の中で各実施形態の各置換基は、本明細書中でこれより以前に記述された定義に従い定義され、式Ｉのすべて他の置換基は、本明細書中でこれより以前に記述された定義により定義される：

別の実施形態は、
Ａｒが、

からなる基Ａｒ−Ｇ２
（式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、
ａ）１個のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）_2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂で置換されていてもよく、１個のＦまたはＣＨ₃でさらに置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、
ｂ）１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁷で置き換えられており、第２のメチレン基はＯまたは−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−ＣＨ₃あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルである、１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキル、ならびに
ｃ）以下から選択される二環：

（式中、Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
Ｒ⁹はＨまたはＣＨ₃である）
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｒ¹が、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３
（式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され、このアルキル基は、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）またはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ⁶はＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜６員の飽和した複素環を形成し、
前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃である）
から選択され；
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-2−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ₂および−Ｏ−Ｃ_1-2−アルキルからなる基Ｒ²−Ｇ３から選択され、各アルキル基が、１〜３個のＦで置換されていてもよい、
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。

別の実施形態は、
Ａｒが、

からなる基Ａｒ−Ｇ２ａ（式中、Ｒ⁴は、

からなる基Ｒ⁴−Ｇ５ｂから選択される）
から選択され；
Ｒ¹が、

からなる基Ｒ¹−Ｇ５ａから選択され；
好ましくは、Ｒ¹が、

であり、Ｒ²がＦ、ＣｌまたはＣＨ₃であり、好ましくはＲ²がＦまたはＣＨ₃であり、より好ましくは、Ｒ²がＣＨ₃である、
式Ｉなどの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。

別の実施形態は、
Ａｒが、

からなる基Ａｒ−Ｇ２ｂ（式中、Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、好ましくは、Ｒ³はＦであり、
Ｒ⁴は、
ａ）１個のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）_2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂で置換されていてもよく、１個のＦまたはＣＨ₃でさらに置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、
ｂ）１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個のメチレン基はＯ、Ｓ、またはＮＲ⁷で置き換えられており、第２のメチレン基は、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−ＣＨ₃あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルである、１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキル、ならびに
ｃ）以下から選択される二環：

（式中、Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
Ｒ⁹は、ＨまたはＣＨ₃である）
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｒ¹が、

からなる基Ｒ¹−Ｇ３
（式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され、このアルキル基が、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）またはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、Ｃ_1-3−アルキルであるか、
またはＲ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜６員の飽和した複素環を形成し、
前記複素環はＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ^NはＨ、ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃である）
から選択され；
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-2−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ₂および−Ｏ−Ｃ_1-2−アルキルからなる基Ｒ²−Ｇ３から選択され、各アルキル基が１〜３個のＦで置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ²がＦ、Ｃｌ、ＣＨ₃、および−Ｏ−ＣＨ₃からなる基Ｒ²−Ｇ４から選択される、
式Ｉなどの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。

これらの互変異性体および立体異性体を含めた特に好ましい化合物、その塩、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物が本明細書中のこれより以下の実験のセクションに記載されている。

本発明の別の実施形態は、任意のその互変異性体および立体異性体を含めた、式（ＩＩ）の化合物：

(II)
（式中、
Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、および式

の基
（式中、Ｒ⁵は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
ｂ）Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリール
からなる群から選択され、
Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい、４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、
Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）；−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ²は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_2-3−アルケニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ_2-3−アルキニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−アゼチジニル、−Ｓ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｓ−シクロプロピルまたは−Ｓ−アゼチジニルからなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、各アルキル基は１個または複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ’は、同じであるかもしくは互いに異なり、それぞれＣ_1-4−アルキルであるか、
または両方のＲ’基は、連結し、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し、
特記されていない限り、上記定義における各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよい）
またはその塩
またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。

好ましい実施形態は、
Ｒ¹が、

からなる基
（式中、Ｒ⁵は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
ｂ）Ｃ_3-7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、およびフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）である）
から選択され；
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-3−アルキル、ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃またはシクロプロピルであり；
各Ｒ’が、独立して、メチルおよびエチルから選択される、
式ＩＩなどの化合物またはその塩に関する。

さらに好ましい実施形態は、
Ｒ¹が、

からなる基
（式中、Ｒ⁵は、Ｃ _1-4 −アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはフェニルであり、このアルキル基は、−Ｏ−ＣＨ₃またはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ⁶はメチルまたはエチルである）
から選択され；
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-3−アルキル、ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃またはシクロプロピルであり；
各Ｒ’がメチルである、
式ＩＩなどの化合物またはその塩に関する。

式ＩＩの化合物に対する好ましい例は、

である。
式（ＩＩ）の化合物は、式Ｉの化合物の調製のための中間体として有用である。

本発明による化合物およびこれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験のセクションに記載されているような、本明細書中のこれより以下でより完全に説明されている調製の方法と同様に得られる。ある場合には、反応スキームを実行する上で採用された順序が異なってもよい。当業者に公知であるが、ここでは詳細に記載されていないこれらの反応の変化形もまた使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下に続くスキームを検討することで当業者には明らかとなろう。出発化合物は市販のものであるか、または文献もしくは本明細書において記載されている方法により調製してもよいし、または類似のもしくは同様の方式で調製してもよい。反応を行う前に、従来の保護基を使用して、化合物中の任意の対応する官能基を保護することができる。これらの保護基は、当業者が精通している方法を使用して、反応順序内の適切なステージにおいて再度切断することができる。

本発明の化合物を調製する典型的な方法が実験のセクションに記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害作用は、実験のセクションに記載されているインビトロの酵素アッセイにより決定することができる。
本発明の化合物はまた、以下に記載されているものを含めた、および当技術分野の技術内での変更形態を含めた、当技術分野で公知の方法により作製することもできる。

スキーム１：

一般式１−３の化合物（式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は以前に定義された通りである）は、塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で、一般式１−１の化合物（式中、ＸおよびＲ³は以前に定義された通りである）を、一般式１−２のアルコール（式中、Ｒ⁴は以前に定義された通りである）と共に使用して、スキーム１に概説されている方法を介して調製することができる。塩基として水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンを使用することができる。一般式１−４の化合物（式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は以前に定義された通りである）を得るための一般式１−３の化合物（式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は以前に定義された通りである）の水素化は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下、適当な溶媒中で達成することができる。水素は、ガスとして導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源に由来することができる。

スキーム２：

スキーム２において、一般式２−３の化合物（式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は以前に定義された通りである）は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチル（di-tert.butylazodiacarboxylate）などの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、一般式２−１の化合物（式中、Ｘ、Ｒ³は以前に定義された通りである）と、一般式２−２のアルコール（式中、Ｒ⁴は以前に定義された通りである）とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により得ることができる。

スキーム３：

一般式３−４（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は以前に定義された通りである）の４，５，７−置換キナゾリンは、スキーム３に示されているように調製することができる。一般式３−１（式中、Ｒ¹およびＲ²は以前に定義された通りである）の置換アントラニロニトリルは、還流下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることができる。生成した一般式３−２（式中、Ｒ¹およびＲ²は以前に定義された通りである）のホルムアミジンは、一般式３−３（式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は以前に定義された通りである）の主要な芳香族アミンと酢酸中で縮合させることができる（J. Med. Chem., 2010, 53(7), 2892-2901）。ジオキサンは、この反応において共溶媒として使用することができる。

一般式４−３（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミン置換基は、スキーム４に示されているように、一般式４−２（式中、Ｒ²は以前に定義された通りである）の対応するボロン酸誘導体から、ＰｄまたはＣｕで触媒されたカップリング反応により導入することができる。

スキーム４：

一般式４−２（式中、Ｒ²は以前に定義された通りである）のボロン酸エステルは、Ｉｒ触媒されたボロニル化反応を使用して調製することができ（Chem. Rev., 2010, 110(2), 890-931）ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中でのＣｕ触媒作用により、一般式４−３（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミンとカップリングすることができる（Org. Lett., 2005, 7(13), 2667-2669）。

一般式５−２（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミン置換基は、一般式５−１または５−４（式中、ＡｒおよびＲ²は以前に定義された通りである）の対応するブロモ誘導体から、ＰｄまたはＣｕ触媒されたカップリング反応により、スキーム５に示されているように導入することができる。

スキーム５：

パラジウム触媒されたカップリングに対して、以下の反応条件のうちの１つを、溶媒としてトルエン中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ₂ＣＯ₃（J. Org. Chem., 2000, 65(1), 169-175）、または溶媒としてジオキサンまたはＤＭＦ中で、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ＮａＯ^tＢｕ（ＷＯ２００８／１４１８４３を参照せよ）に対して使用することができる。

スキーム６における一般式６−２または６−４の化合物（式中、Ａｒ、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のＲ²−置換基が窒素、酸素または硫黄原子を介して環系に連結している場合、対応する置換基Ｒ²は、不活性溶媒中の適切な塩基、例えば、ジオキサン中Ｃｓ₂ＣＯ₃またはＮＭＰ中ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳもしくはＤＩＰＥＡなどを使用して、一般式６−１または６−３（式中、Ａｒ、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のフッ化アリール（ａｒｙｌ ｆｌｏｕｒｉｄｅ）由来の求核性芳香族置換により導入することができる。

スキーム６：

スキーム７に示されているように、一般式７−２（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミンは、一般式７−１（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）の対応するスルホキシドから、アジ化ナトリウムおよび硫酸（Ｈ₂ＳＯ₄）との反応により調製することができる。ジクロロメタンなどの適切な溶媒を使用することができる。

スキーム７：

代わりに、一般式７−２（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミンは、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）などの適切な溶媒の存在下でのｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）との反応により、一般式７−１（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）の対応するスルホキシドから調製することができる。

スキーム８に示されているように、一般式８−１（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシドは、ＰｈＩ（ＯＡｃ）₂、Ｒｈ₂（ＯＡｃ）₄、およびＭｇＯの存在下、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）などの適切な溶媒中でトリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）と反応させることによって、一般式８−２の化合物（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）を形成することができる。

スキーム８：

一般式８−３（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミンは、一般式８−２の化合物（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のけん化により調製することができる（Org. Lett., 2004, 6(8), 1305-1307）。代わりに、他の適切な保護基および触媒としての鉄を利用することもできる（Org. Lett., 2006, 8(11), 2349-2352）。
スキーム９において、一般式９−５（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミンの一般的合成が記載されている。

スキーム９：

一般式９−１（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のチオエーテルから出発して、対応する一般式９−２（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のＮ−シアノスルフィルイミンは、ＮａＯ^tＢｕまたはＫＯ^tＢｕおよびＮＢＳまたはＩ₂などの塩基の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中でのシアナミドとの反応により調製することができる。一般式９−２（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルフィルイミンは、一般式９−３（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のＮ−シアノスルホキシミンへと酸化される。Ｎ−シアノ基の除去後、一般式９−４（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のＮ−トリフルオロアセチルスルホキシミンを得ることができる。トリフルオロアセチル部分の除去後、ＮＨを含まない一般式９−５（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は以前に定義された通りである）のスルホキシミンを得ることができる（Org. Lett., 2007, 9(19), 3809-3811）。

用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、開示および文脈を考慮して当業者によりこれらに与えられるような意味が与えられるべきである。しかし明細書に使用された場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。
「本発明による化合物」、「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」などの用語は本発明による式Ｉの化合物を意味し、これには、これらの互変異性体、立体異性体ならびにその混合物およびその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような化合物の溶媒和物および水和物が含まれ、このような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物が含まれる。

「治療」および「治療する」という用語は、予防する、すなわち防止的、または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を包含する。したがって「治療」および「治療する」という用語は、前記状態を、特に明白な形態ですでに発症した患者の療法的治療を含む。療法的治療は、特定の適応症の症状を緩和するための対症治療であってもよいし、あるいは適応症の状態を逆転するもしくは部分的に逆転するための、または疾患の進行を停止するもしくは減速させるための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、一定時間の療法ならびに長期療法のための療法的治療として使用することができる。加えて、「治療」および「治療する」という用語は、防止的治療、すなわち、本明細書中で以前に記述されている状態を発症するリスクが高い患者の治療、したがって前記リスクを減少させることを含む。

本発明が治療を必要とする患者について言及している場合、これは主に、哺乳動物、特にヒトにおける治療に関する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患もしく状態を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、改善もしくは排除させる、または（ｉｉｉ）本明細書で述べる特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発現を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
「媒介された」または「媒介している」または「媒介する」という用語は、本明細書で使用する場合、特に示さない限り、（ｉ）特定の疾患または状態の予防を含めた治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、改善、もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書で述べる特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、示された基からの選択肢により置き換えられていることを意味するが、ただし、この原子の通常の原子価を超えず、この置換が許容されるだけの安定した化合物を結果として生じるものとする。

以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は多くの場合基の前において特定される、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上のサブグループを含む基については、最後に命名されたサブグループがラジカル結合点である、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、このＣ_1-3−アルキル−基が、置換基が結合しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で、および式として図示されていて、任意の矛盾があった場合、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、定義されているコア分子に接続されている結合を示すために下位の式において使用することができる。
置換基の原子の数表現は、置換基が結合しているコアまたは基と最も近い原子から開始される。

例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基：

（式中、カルボキシ基はプロピル基の第３の炭素原子に結合している）を意味する。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は以下の基：

を意味する。

アスタリスクは、定義されているコア分子に接続されている結合を示すために下位の式において使用することができる。
基の定義において、「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は〜で置換されていてもよい」などの用語は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれが別々の基、またはそれぞれが構成された基の一部のいずれかとして、定義されているように置換されていてもよいことを意味する。例えば「Ｒ^exは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキル−Ｏ−を意味し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬ^exなどで置換されていてもよい」などという定義は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち、基Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分は、定義されているＬ^exで置換されていてもよいことを意味する。

具体的に指摘されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、与えられた化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩、ならびに、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合うような化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書で利用される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるその酸の塩または塩基の塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である酸の塩もまた本発明の一部である。
ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を全般的に意味する。

「Ｃ_1-n−アルキル」（ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の、飽和した、分枝のまたは直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

「Ｃ_1-nアルキレン」（ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の、直鎖または分枝の二価のアルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ_1-4−アルキレンという用語は、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を含む。

「Ｃ_2-n−アルケニル」という用語は、前記基のこれら炭素原子のうち少なくとも２個が二重結合により互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-nアルキル」に対する定義において定義されているような基に対して使用される。例えば、Ｃ_2-3−アルケニルという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂を含む。
「Ｃ_2-nアルケニレン」という用語は、前記基のこれら炭素原子のうち少なくとも２個が二重結合により互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-nアルキレン」に対する定義において定義されている基に対して使用される。例えば、Ｃ_2-3−アルケニレンという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−を含む。
「Ｃ_2-n−アルキニル」という用語は、前記基のこれら炭素原子のうち少なくとも２個が三重結合により互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-nアルキル」に対する定義において定義されている基に対して使用される。例えば、Ｃ_2-3−アルキニルという用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨを含む。

「Ｃ_2-nアルキニレン」という用語は、前記基のこれら炭素原子のうち少なくとも２個が互いに三重結合により結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-nアルキレン」に対する定義において定義されている基に対して使用される。例えば、Ｃ_2-3−アルキニレンという用語は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−を含む。
「Ｃ_3-n−カルボシクリル」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで使用された場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する、単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを意味する。炭化水素ラジカルは好ましくは非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、環は一重結合を介して互いに結合していてもよいし、または縮合してもよいし、またはスピロ環式もしくは架橋した環系を形成してもよい。例えば、Ｃ_3-10−カルボシクリルという用語は、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルを含む。最も好ましくは、Ｃ_3-n−カルボシクリルという用語は、Ｃ_3-n−シクロアルキル、特にＣ_3-7−シクロアルキルを意味する。

「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（ｎは４〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式であってよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
二環式という用語は、スピロ環式を含む。

「Ｃ_3-n−シクロアルケニル」（ｎは３〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有し、このうちの少なくとも２個が二重結合により互いに結合していてもよい環式、不飽和であるが、非芳香族、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルケニルという用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルを含む。

「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式の基を意味する。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。より好ましくは「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、加えてカルボニル基を有していてもよい、飽和または不飽和の単環式、二環式、三環式またはスピロ炭素環式、好ましくは単環式、二環式またはスピロ環式環系を意味する。より好ましくは、「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、加えてカルボニル基を有していてもよい、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和した単環式、二環式またはスピロ環式環系を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。このような基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリノニルが挙げられる。

したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に結合されていてもよいので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式の、好ましくは単環式または二環式の系を意味し、このヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、芳香族環の一部であり、前記環系はカルボニル基を有していてもよい。より好ましくは「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の系を意味し、このヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、芳香族環の一部であり、前記環系はカルボニル基を有していてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。

したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に結合されていてもよいので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：

上記に与えられた用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの１つを有する。
薬理学的活性
化合物の生物活性を以下の方法により測定した：
Ａ．ＭＮＫ２ａインビトロキナーゼアッセイ（アッセイ１）
アッセイの構成：ＭＮＫ２ａのキナーゼ活性の阻害を予備活性化したＧＳＴ−ＭＮＫ２ａを使用して評価した。白色の３８４−ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ ＦプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼアッセイ（超純粋ＡＴＰを含む）をＰｒｏｍｅｇａ（Ｖ９１０３）から購入した。活性化したＭＮＫ２ａをＷＯ２０１１／１０４３４０に記載されているように得た。ＷＯ２０１１／１０４３４０のＳｅｑ．ＩＤ Ｎｏ．５とはＣ末端の−ＣＯＮＨ₂基が異なる、非標識のｅｌＦ４Ｅペプチド（ＮＨ₂−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ₂）をＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。すべての他の物質は市販の中で最も高い等級のものであった。化合物を連続希釈または単回投薬濃度のいずれかで試験した。化合物保存液は、１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭである。化合物の連続希釈物を１００％ ＤＭＳＯ中に調製し、続いてアッセイ緩衝液中の１：２７．３の中間体希釈物を調製する。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は＜３％となる。

３８４−ウェルプレート内で、中間体希釈物からの３μｌの試験化合物を、すべてアッセイ緩衝液に溶解している、４μｌの活性化したＭＮＫ２酵素（最終濃度、１０ｎＭ）および４μｌのペプチド（最終濃度、２５μＭ）／超純粋ＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）と混合した。このステップに続いてインキュベーション時間９０分のインキュベーションを行い、次いで、１０μｌのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を添加し、続いて４０分のインキュベーションを行う。次いで２０μｌのキナーゼ検出試薬を混和する。プレートを密封し、３０分のインキュベーション期間後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで発光信号を測定することによって、生成されたＡＤＰの量を決定する。すべてのインキュベーションステップを室温で実施する。

アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ₂および０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７からなる。
各アッセイマイクロタイタープレートは、高信号（１００％ＣＴＬ、高信号）に対する基準として、化合物（水中の１％ＤＭＳＯ）の代わりにビヒクル対照を有するウェル、および低信号（０％ＣＴＬ、低信号）に対する基準として強力なＭＮＫ２阻害剤（最終２０μＭ、１％ＤＭＳＯ）を含有するウェルを含有する。

生成された発光性信号は生成されたＡＤＰ濃度と比例し、活性化したＭＮＫ２活性と相関する。データの分析は、試験化合物存在下で活性化したＭＮＫ２のＡＴＰ消費量のパーセンテージを、化合物なしでの活性化したＭＮＫ２存在下でのＡＴＰの消費量と比較して計算することによって実施される。
（ＲＬＵ（試料）−ＲＬＵ（低い対照））＊１００／（ＲＬＵ（高値）−ＲＬＵ（低い対照））
［ＲＬＵ＝相対的発光単位］

ＭＮＫ２酵素の阻害剤から、１００％ＣＴＬ（阻害なし）〜０％ＣＴＬ（完全な阻害）の間の値が得られることになる。１００％超のＣＴＬの値は通常、化合物／試料に特異的な物理化学的特性（例えば溶解性、光吸光度、蛍光）に関係している。
用量反応曲線に基づくＩＣ５０値はＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒソフトウエアで計算する。
Ｂ．ＭＮＫ１インビトロキナーゼアッセイ（アッセイ２）
ＭＮＫ１データは、ＭＮＫ１ Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイから得ることができる。ＭＮＫ１Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）スクリーニングプロトコルおよびアッセイ条件は、ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍにも記載されている。
アッセイは以下の通り記載されている：
Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）生化学アッセイは、蛍光ベースの、カップリングした酵素フォーマットを利用し、タンパク質分解的切断に対するリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドの異なる感度に基づく。ペプチド基質は、２つの蛍光体で標識される。これらは、各末端に１つずつあり、ＦＲＥＴ対を構成する。

１次反応において、キナーゼは、合成ＦＲＥＴ−ペプチドにおいて、ＡＴＰのガンマ−ホスフェートを単一のチロシン、セリンまたはトレオニン残基へ移す。２次反応において、部位特異的なタンパク質分解酵素は、非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識して切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化はＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔによる切断を抑制する。切断はＦＲＥ−Ｔペプチド上のドナー（すなわち、クマリン）と受容体（すなわち、フルオレセイン）蛍光体との間のＦＲＥＴを破壊するのに対して、切断されていない、リン酸化したＦＲＥＴ−ペプチドはＦＲＥＴを維持する。４００ｎｍでのドナー蛍光体の励起後、受容体発光に対するドナー発光の比（発光比）を計算するレシオメトリック方法は、以下の方程式で示されているように、反応進行度を定量化するために使用される。
発光比＝クマリン発光（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ）
アッセイ構成：予備活性化したＧＳＴ−ＭＮＫ１ａを使用して、ＭＮＫ１ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。２Ｘ ＭＫＮＫ１（ＭＮＫ１）混合物を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、４ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ中で調製する。１０μＬの最終キナーゼ反応物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ中の１３．５〜５４ｎｇのＭＫＮＫ１（ＭＮＫ１）および２μＭ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応物のインキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａの１：３２７６８希釈物５μＬを添加する。

アッセイ条件
試験化合物：
試験化合物を、ウェル内で、１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングする。
ペプチド／キナーゼ混合物：
すべてのペプチド／キナーゼ混合物を、ＭＮＫ１キナーゼ緩衝液中で２Ｘ作用濃度に希釈する。
ＡＴＰ溶液：
すべてのＡＴＰ溶液を、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ）中で４Ｘ作用濃度に希釈する。

開発試薬溶液：
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＲｅａｇｅｎｔをＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｂｕｆｆｅｒ中で希釈する。

アッセイプロトコル：
バーコード化したＣｏｒｎｉｎｇ、低容量ＮＢＳ、３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ．＃３６７６）
１．２．５μＬ−４Ｘ試験化合物
２．５μＬ−２Ｘペプチド／キナーゼ混合物
３．２．５μＬ−４ＸＡＴＰ溶液
４．３０秒のプレート振動
５．室温で６０分間のキナーゼ反応物のインキュベーション
６．５μＬ−Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
７．３０秒のプレート振動
８．室温で６０分間のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎのインキュベーション
９．蛍光プレートリーダーを読み取り、データを分析する。
データ分析
以下の方程式を各セットのデータポイントに対して使用する：
バックグラウンド蛍光に対する補正：ＦＩ_試料−ＦＩ_{TCFI Ctl}
発光比（バックグラウンド蛍光に対して補正した値を使用）：クマリン発光（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ）
％リン酸化（％Ｐｈｏｓ）：
１−（（発光比ｘＦ_100%）−Ｃ_100%）／（（Ｃ_0%−Ｃ_100%）＋［発光比ｘ（Ｆ_100%−Ｆ_0%）］）＊１００
阻害（％）：
１−（％Ｐｈｏｓ_試料／％Ｐｈｏｓ _{0% 阻害Ctl}）＊１００

ＦＩ＝蛍光強度
Ｃ_100%＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光信号
Ｃ_0%＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光信号
Ｆ_100%＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光信号
Ｆ_0%＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光信号
グラフ作成ソフトウエア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キナーゼプロファイリングサービスはＩＤＢＳのＸＬｆｉｔを使用する。この用量反応曲線は、モデル番号２０５（シグモイドの用量反応性モデル）にフィットした曲線である。曲線の底部が−２０％〜２０％の阻害にフィットしていない場合、０％阻害にセットされる。曲線の最上部が７０％〜１３０％阻害にフィットしていない場合、１００％阻害にセットされる。

ＭＮＫタンパク質の活性はまた他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットでアッセイすることもできる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug;21(16):5500-11またはScheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb;21(3):743-54の文献に記載されている。一般的に、ＭＮＫキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのＭＮＫ基質（さらに以下に記載されているような修飾を含んでもよいし、含まなくてもよい）、またはその他がインビトロの酵素活性を有するＭＮＫタンパク質によりリン酸化されるように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、ＭＮＫタンパク質の酵素活性を低減させるその能力を介して決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出し得る。

１つの例において、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に対して適切である信号を生成するために、その結合または検出を促進するフィーチャー（意図されたものまたは内因性のもの）を有することができる。これらのフィーチャーは、これらに限定されないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ部分、６個以上の続発性ヒスチジン残基の部分、エピトープタグとして機能するアミノ酸配列もしくはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するための分子のスペーサーアームを有するこれらのまたは他のフィーチャーと連結し得る。

別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識してもよい。溶液中の標識された基質への試薬の結合に続いて、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法を行うことができる。この例の変法では、蛍光性トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知である技法によりキナーゼ活性を検出する分析物に対して基質と競合し得る。

また別の例では、放射性ガンマ−ＡＴＰをキナーゼ反応に使用し、試験基質内への放射性ホスフェートの取込みに対する試験薬剤の作用を対照の状態と比較して決定する。

本発明の化合物は、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼ活性の阻害について、インビトロの生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いＩＣ５０値を示すことが示されている。以下の表は、例示的化合物に対する試験結果を含有する。

Ｄ．生物学的データ

治療の方法
ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの活性を阻害するこれらの能力を考慮して、本発明による一般式Ｉの化合物は、その対応する塩を含めて、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により影響を受けるまたは媒介されるようなすべての疾患または状態の治療に対して理論的に適切である。

したがって、本発明は、薬剤としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいて、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または状態の治療および／または予防のための、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。

さらに別の態様では本発明は、哺乳動物においてＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。

ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの活性の阻害が療法的利点である疾患、障害および／または状態の治療および／または予防において有用な化合物を対象とし、これには、代謝性疾患、例えば、肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、骨関節炎、胆石および／または睡眠時無呼吸などならびに活性酸素化合物に関係した疾患（ＲＯＳ防御）、例えば、真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどの治療が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、特に、肥満、真性糖尿病ならびに上記に述べられているような炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防法および治療に対して有用である。

したがって、本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防法または療法のための医薬組成物の生成のための本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のまたさらなる態様では、サイトカイン媒介性障害、例えば、炎症性疾患などを治療または予防するための医薬組成物の生成のための本発明の化合物の使用が提供される。

したがって、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性的炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液包炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、侵襲性線維性の甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患性関節症の予防法または療法に対して有用である。

上記にすでに述べられているように、本発明の組成物は、特に、慢性もしくは急性の炎症、慢性的な炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される疾患を治療または予防するのに有用である。
したがって、本発明のさらに好ましい実施形態において、慢性または急性の炎症、慢性的な炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される炎症性疾患の予防法または療法のための医薬組成物の生成のための本発明による化合物の使用が提供される。
本発明のまたさらなる態様では、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患を治療または予防するための医薬組成物の生成のための本発明の化合物の使用が提供される。

本発明のさらなる態様では、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはそのさらなる変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血性障害、がんならびにこれらの続発性合併症および障害の予防法または療法のための医薬組成物の生成のための本発明の化合物の使用が提供される。よって、炭水化物および／または脂質の代謝の代謝性疾患の予防法および療法が好ましい。
本発明の目的のため、治療有効投与量は一般的に約１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約１０〜約５００ｍｇ／日であり、これらは単回または複数回投与で投与される。
しかし、任意の特定の患者に対する本発明の化合物の特定の用量レベルは、様々な要素、例えば、治療すべき患者の年齢、性別、体重、全般的な健態状態、食生活、個々の応答、投与の時間、治療すべき疾患の重症度、適用する特定の化合物の活性、剤形、適用モードおよび併用薬などに依存することとなることを理解されたい。与えられた状況に対する治療有効量は、慣例的試験により容易に決定され、普通の臨床医または医師のスキルおよび判断の範囲内である。いずれにせよ、化合物または組成物は、治療有効量が患者の独特な状態に基づき送達されるのを可能にする投与量および方式で投与されることになる。

本発明の化合物および追加の治療薬は、１つの単一の剤形に製剤化されてもよいし、または別々の剤形で存在してもよく、同時に（すなわち同じ時刻に）または逐次的に投与してもよいことは当業者であれば理解されよう。
本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。
１種または複数の追加の治療薬との任意の組合せを含む、本発明による化合物、組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下の経路で投与することができる。可能な投与方法のうち、経口または静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
１種または複数のさらなる治療薬と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適切な調製物は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。経口製剤、特に固形、例えば、錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的活性のある化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば、１〜７０重量％の範囲が有利である。

適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなることができる。所望の調製に対して適切である特定の賦形剤、担体および／または希釈剤を、自分の専門医知識に基づき当業者は熟知している。好ましいのは、所望されている特定の製剤および投与方法に対して適切なものである。本発明による調製物または製剤は、それ自体当業者が熟知している公知の方法を使用して、例えば、少なくとも１種の本発明による式Ｉの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩と、１種もしくは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤とを混合または組み合わせることにより調製することができる。

組合せ療法
本発明の化合物は、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療薬とさらに組み合わせてもよい。一実施形態によると、追加の治療薬は、本明細書で以前に記載された疾患または状態、特に代謝性疾患または状態に関連するもの、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの治療に有用な治療薬の群から選択される。このような組合せに対して適切である追加の治療薬は、例えば、述べられている適応症の１種に関して１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強する、および／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を減少させることを可能にするようなものを特に含む。

このような組合せに対して適切な他の活性物質として、例えば、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、１１β−ＨＳＤ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＡＭＰＫ活性化剤、Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ−チャネルブロッカー、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、ＮＳＡＩＤ、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸***促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞***阻害剤、抗腫瘍剤、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分（フラグメント）が挙げられる。

より具体的には好ましいのは、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンＬｉｓｐｒｏ、インスリンＡｓｐａｒｔ、インスリンＧｌｕｌｉｓｉｎｅ、インスリンデテミルまたはインスリンＧｌａｒｇｉｎｅ、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、Ｎ−ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビンなど、４−ＨＣ、または他のホスファミドなどの化合物である。

他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｏｕｍ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性フラグメント（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））およびＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））などの化合物である。

前置き：
本明細書中のこれより以後に記載される化合物は、質量分析計でのイオン化後のこれらの特徴的質量、薄層−クロマトグラフィープレートでのこれらのＲｆ値および／または分析ＨＰＬＣでのこれらの保持時間を介して特徴づけられている。

ＨＰＬＣ方法

中間体の調製：

中間体Ｉ．１：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル

４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル５．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）のエタノール中ＮＨ₃溶液（２００ｍｌ）を、圧力容器内で、９０℃に２０ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水／ＤＣＭ中に溶解する。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。
収量：４．９ｇ（９９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３／２１５（Ｍ−Ｈ）^-、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．７２分（ＨＰＬＣ−Ｓ）

中間体ＩＩ．１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４０ｍｌ）中２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル１７．０ｇ（７９．１ｍｍｏｌ）を１２０℃に２ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、濾過し、乾燥させる。
収量：２０．５ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８３分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

以下の中間体は、市販の対応するアニリンから中間体ＩＩ．１と同様の方式で調製するか、または（ａ）ＵＳ３９８７１９２および（ｂ）J. Med. Chem. 1981, 24(6), 742に従い得ることができる。

中間体ＩＩ．５：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．３、０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン０．２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル２６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム
（Ｉ）ダイマー４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をヘプタン中で２日間加熱還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水／ＥｔＯＡｃ中に溶解させる。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、対応する粗製ボロン酸誘導体を生成し、これをＭｅＯＨ中に溶解する。ジメチルスルホキシミン（Ｖ．１）０．１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）１４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＭｅＯＨおよびＮＨ₃濃縮水溶液の添加後、溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣで精製する。
収量：０．１ｇ（５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩ．６：Ｎ’−［３−ブロモ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．４およびＶ．１から中間体ＩＩ．５と同様の方式で調製。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６６分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩ．７：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．３およびＶ．５から中間体ＩＩ．５と同様の方式で調製。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩ．８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

ジオキサン（５０ｍｌ）中の中間体ＩＩ．１、３．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ１７．４ｇ（５５５．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃、４．３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を圧力容器内で５ｈ加熱還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣで精製する。
収量：２．４ｇ（７５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９７分（ＨＰＬＣ−Ｄ）

中間体ＩＩ．９：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−３−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体ＩＩ．２、０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシミン（Ｖ．１）０．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、０．１ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム０．３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１ｈ加熱する。反応混合物を水で希釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。
収量：０．４ｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５９分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

中間体ＩＩ．１０：Ｎ’−［２−シアノ−３−シクロプロピル−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

ジオキサン２０ｍｌ中の中間体ＩＩ．６、１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルボロン酸２５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２１ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に一晩加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、蒸発させる。残渣をＨＰＬＣで精製する。
収量：７０ｍｇ（７９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１１：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．５と同様の方式で、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび中間体Ｖ．１から調製。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１２：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−３−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．５と同様の方式で、２−アミノ−６−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび中間体Ｖ．１から調製。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１３：Ｎ’−［３−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

ジオキサン２ｍｌ中の中間体ＩＩ．６、１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に、アゼチジン３３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ３４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃、１２４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６ｈ加熱還流させる。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発させる。残渣をＨＰＬＣで精製する。
収量：９０ｍｇ（７１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６６分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１４：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−３−ヒドロキシ−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

ステップ１：ジオキサン８０ｍｌ中の中間体ＩＩ．１、５．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール３．４ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃、７．２ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を２日間加熱還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別する。
収量：７．０ｇ（９０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８／４２０（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９３分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

ステップ２：ジオキサン中の中間体ＩＩ．１４ステップ１、７．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシミン（Ｖ．１）１．６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、１．２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム２．３ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に２ｈ加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。
収量：７．０ｇ（９７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８２分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

ステップ３：ＤＣＭ中の中間体ＩＩ．１４ステップ２、１．５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ１．５ｍｌを添加し、混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過し、乾燥させる。
収量：０．９７ｇ（７１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．２５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１５：Ｎ’−［２−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

アセトニトリル／水１：１混合物中の中間体ＩＩ．１４、５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ１．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃に冷却する。（ブロモ−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル０．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を凍結した混合物に添加する。反応混合物をＲＴにゆっくりと温め、２ｈ撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、濾液をＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。
収量：５４ｍｇ（１３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６７分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１６：Ｎ’−［２−シアノ−３−（シクロプロポキシ）−５−［［ジメチル（オキソ−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１４^*ＴＦＡ１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルブロミド０．３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃、０．３ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、ＫＩ１３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチル−アミン１６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミドの混合物を１５０℃に温め、一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。
収量：８２ｍｇ（１００％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６９分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．１７：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−［（１−オキソチエタン−１−イリデン）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．５と同様の方式で、中間体ＩＩ．３およびＶ．３から調製。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１／３１３（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７３分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩＩ．１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール

ＴＨＦ７０ｍｌ中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン２．２ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）および１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール２．９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却する。ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ２０ｍｌ（２０．０ｍｍｌ）を滴加し、反応混合物をＲＴに温めておき、一晩撹拌する。１Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：２．７ｇ（４７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８０分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

中間体ＩＩＩ．２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−メトキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン

ＤＣＭ１５ｍｌ中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（ＩＩＩ．１）０．９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）および６モル／ｌのＮａＯＨ水溶液１．３ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルフェート０．３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。追加の６モル／ｌのＮａＯＨ水溶液１．３ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフェート０．３ｍｌ（３．６ｍｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：０．８ｇ（８５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

中間体ＩＩＩ．３：［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］トリフルオロメタンスルホネート

ＤＣＭ中の（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール２．９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（ＩＩＩ．１に対して記載されているように、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールから調製）およびピリジン１．２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．０ｍｌ（１２．０ｍｍｌ）を滴加し、１ｈ後、反応混合物をＲＴまで温めておき、一晩撹拌する。反応混合物を水、１０％クエン酸、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。
収量：４．０ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９５分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＩＩ．４：（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン

アセトニトリル１．１ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）中の［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＩＩＩ．３）４．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応混合物をＲＴで１０日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、氷水中に溶解させ、４モル／ｌの水性ＨＣｌで慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：１．６ｇ（６２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＩＩ．５．：（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボニトリル

ＴＨＦ中の［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］トリフルオロメタンスルホネート０．４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）（ＩＩＩ．３に対して記載されているように、ＩＩＩ．１から調製）、シアン化カリウム０．１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６、０．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＲＴで３ｈ撹拌する。反応混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：０．２ｇ（７８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７６分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＩＩ．６：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−３−ベンジルオキシ−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン

ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ベンジルオキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール６．０ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール３．３ｇ（２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン８．３ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ３０ｍｌ中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７．３ｇ（３１．５ｍｍｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で２ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をＦＣで精製する。
収量：６．０ｇ（７６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９５分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＩＩ．７：（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−オン

ＤＣＭ中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（ＩＩＩ．１）１．４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å２．５ｇに、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド１．２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、５分後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで３０分撹拌し、ＦＣで精製する。
収量：０．９ｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ−Ｈ）^-、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５５分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩＩ．８：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−６−イソプロポキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン

アセトニトリル中の（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−オン（ＩＩＩ．７）０．９ｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ₃、０．１ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）に、イソプロポキシトリメチルシラン１．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン１．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで５ｈ撹拌する。追加のＦｅＣｌ₃を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。ｐＨ７の緩衝液の添加により反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：０．６ｇ（６２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８２分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩＩ．９：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−６−メチル−３，３ａ，５，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］フラン−６−オール

ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−オン（ＩＩＩ．７）１．６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却する。ジエチルエーテル中の１．６モル／ｌのメチルリチウム３．５ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をＲＴまで到達させて、２．５ｈ撹拌する。ＮＨ₄Ｃｌ水溶液およびジエチルエーテルを添加し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する（Ａｌ₂Ｏ₃）。
収量：０．５ｇ（３２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩＩ．１０：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−エトキシ−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン

ＤＭＦ中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（ＩＩＩ．１）１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル０．８８ｇ（５．６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中５５％）０．２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を添加し、温度を３５℃未満で保持する。混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製した。
収量：０．５ｇ（４０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７７分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩＩ．１１．：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン

フッ化テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｏｕｒｉｄｅ）の１Ｍ 溶液５３．２ｍｌ中［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル］トリフルオロメタンスルホネート３．７ｇ（８．９ｍｍｏｌ）（ＩＩＩ．３に対して記載されているように、ＩＩＩ．１から調製）を、ＴＨＦ（５３．２ｍｍｏｌ）中で、ＲＴで３ｈ撹拌する。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製した。
収量：２．３ｇ（８９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８０分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＶ．１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール

１０％のＰｄ／Ｃ０．３ｇを、ＥｔＯＡｃ７０ｍｌ中のＩＩＩ．１、２．６ｇ（９．１ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を、水素大気（５０ｐｓｉ）下、ＲＴで５ｈ撹拌する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量：２．３ｇ（９９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．３４分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

以下の中間体を、中間体ＩＶ．１と同様の方式で、対応する出発物質：

および市販されている、または（ａ）Liebigs Ann. 1970, Vol. 736, 75、（ｂ）J. Am. Chem. Soc. 1998, Vol. 120(23), 5713、（ｃ）J. Med. Chem. 2005, Vol. 48(6), 1813、（ｄ）J. Med. Chem. 1996, Vol. 39(17), 3278に従い得ることができるアルコールから、２つのステップで調製する。

以下の中間体を、中間体ＶＩ．１と同様の方式で、対応する出発物質からの還元により調製する：

以下の中間体を、与えられた参考文献に従い調製する：

中間体ＩＶ．８０：２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシチオフェン−３−アミン

上記を、中間体ＩＶ．１と同様の方式で、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールおよび２−クロロ−３−ニトロ−チオフェンから調製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ−Ｄ）

中間体ＩＶ．８１：２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシチオフェン−３−アミン

ステップ１：
ＴＨＦおよびＮａＨ（鉱油中５５％、５５ｍｍｏｌ）２．４ｇの混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロ−ピラン−４−オール（５５ｍｍｏｌ）５．２ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン１０．０ｇ（５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製すると、６−クロロ−３−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン７．８ｇ（５８％）が生じる。

ステップ２：
６−クロロ−３−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン１．２ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛５５０ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン２６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、２１５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、１２０℃で５ｈ撹拌し、１００℃で一晩撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ₂ＣＯ₃の１０％水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製すると、５−ニトロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル８４０ｍｇ（７３％）が生じる。

ステップ３：
５−ニトロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル８４０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ₂、３．２ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃの混合物を１ｈ加熱還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ₂ＣＯ₃の１０％水溶液で洗浄する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、Ｋ₂ＣＯ₃の１０％水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：４２０ｍｇ（５７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）⁺

中間体ＩＶ．８２：

上記を、中間体ＩＶ．１と同様の方式で、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールおよび２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ピリジンから調製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＶ．８３：

ステップ１：
ＴＨＦと（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール３２０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ１４５ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈ撹拌する。２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン７００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物をＲＴで３日間撹拌する。反応混合物を濾過し、蒸発させる。残渣をＦＣで精製すると、６−クロロ−３−ニトロ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−ピリジン６００ｍｇ（６８％）が生じる。

ステップ２：
６−クロロ−３−ニトロ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−ピリジン６００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ₂、１．６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨの混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製する。
収量：５００ｍｇ（９５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）⁺Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８３分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

以下の中間体を与えられている参考文献に従い調製する：

中間体Ｖ．５０：

ステップ１：
Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）−カルボニル］スルホキシミン０．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem., 2005, 70(23), 9599）とＴＨＦの混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ２．３ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌する。ＴＨＦ中のギ酸エチル０．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、ＲＴに温め、さらに４ｈ撹拌する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣、ピロリジン０．１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの混合物に、酢酸０．１ｇおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、０．４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製すると、ベンジルＮ−［メチル−オキソ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−λ ⁶−スルファニリデン］カルバメートが生じる。

ステップ２：
ベンジルＮ−［メチル−オキソ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−λ ⁶−スルファニリデン］カルバメート０．１ｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ、１．５ｍｌの水中混合物をＲＴで５ｈ撹拌する。反応混合物をエーテルで希釈し、水相を蒸発させる。ＤＣＭを残渣に添加し、溶液を１Ｍ ＮａＯＨで中和する。水相を分離し、蒸発させると、イミノ−メチル−オキソ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−λ ⁶−スルファンとＮａＢｒの混合物が生じる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．０７分（ＨＰＬＣ−Ｗ）

中間体Ｖ．５１：

ステップ１：
Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）−カルボニル］スルホキシミン０．３ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem., 2005, 70(23), 9599）とＴＨＦの混合物を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ、１．３ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１ｈ撹拌し、−１０℃に温め、ジメチル−メチレン−アンモニウムヨウ化物（エシェンモーザー塩）０．３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦの混合物に添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴに温め、一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製すると、ベンジルＮ−（２−ジメチルアミノエチル−メチル−オキソ−λ ⁶−スルファニリデン）カルバメートＴＦＡ塩が生じる。

ステップ２：
０．１ｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）ベンジルＮ−（２−ジメチルアミノエチル−メチル−オキソ−λ ⁶−スルファニリデン）カルバメートＴＦＡ塩と３０％ＨＢｒの酢酸中混合物を、ＲＴで１．５ｈ撹拌する。反応混合物をエーテルで希釈し、蒸発させる。残渣をトルエンと共に２回同時蒸発させると、ＨＢｒ塩として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホンイミドイル）エタンアミン混合物が生じる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．０７分（ＨＰＬＣ−Ｗ）

中間体ＶＩ．１：２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール

ＩＩ．２、６．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）およびＩＶ．６０、５．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）を酢酸中に溶解し、１００℃に１ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄する。粗生成物をエタノール８０ｍｌで処理し、濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミンを生成する。
収量：７．１ｇ（６５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

ジオキサン中のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミン３．１ｇ（７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシミン（Ｖ．１）０．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム１．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を８０℃に４．５ｈ加熱する。
ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。残渣をＦＣで精製すると、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−アミンが生じる。
収量：２．８ｇ（８８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）⁺

ＤＣＭ中のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−アミン３．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、三臭化ホウ素０．９ｍｌ（９．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１５分撹拌する。水を注意深く添加し、水層を分離し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をイソプロパノールで処理し、濾過し、乾燥させる。
収量：２．５ｇ（８９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｔ）

中間体ＶＩ．２：２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール

上記を、ＩＩ．２、ＩＶ．６０およびＶ．５を使用して、中間体ＶＩ．１と同様の方式で調製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５６分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

最終化合物の調製方法
表１および表２に示されている例に対する一般的手順１（Ｐ１）：
等モルの量の中間体ＩＩおよびＩＶそれぞれをＡｃＯＨ中に溶解し、所与の温度に所与の時間加熱する。反応混合物を水およびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈する。代替のワークアップは、反応混合物の蒸発および残渣のＭｅＯＨおよび水での処理を含む。生成物が沈殿する場合、これを濾別するか、さもなければ混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。必要であれば、粗生成物をＦＣまたはＨＰＬＣでさらに精製する。反応およびワークアップに対する別の例は、合成ＶＩ．１の第１ステップである。

表１における以下の例（例番号はカラム＃において与えられている）をＰ１に従い調製し、詳細はカラム合成コメントにおいて与えられている。

表２に示されている例に対する一般的手順２（Ｐ２）：
１当量の臭化アリール、１．２当量のスルホキシミン、２５モル％の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、８モル％のＰｄ₂ｄｂａ₃および１．４当量のｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムをジオキサン中に溶解し、所与の温度に所与の時間加熱する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣで精製する。反応およびワークアップに対する別の例は、合成ＶＩ．１の第２のステップである。

表２に示されている例に対する一般的手順３（Ｐ３）：
１当量の臭化アリール、１．２５当量のスルホキシミン、２０モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１５モル％のＰｄ（ＯＡｃ）₂および１．４当量のＣｓ₂ＣＯ₃をトルエン中に懸濁させ、所与の温度に所与の時間加熱する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣで精製する。

表２に示されている以下の例（例番号はカラム＃において与えられている）を得るために、対応する７−ブロモキナゾリン（臭化アリール）をＰ１に従い調製し、続いてＰ２またはＰ３に従いカップリングする。詳細は、カラム合成コメントにおいて与えられている。

表３に示されている例に対する一般的手順４（Ｐ４）：
１当量のＢＯＣ保護した出発物質をＤＣＭと所与の量の酸の混合物中に溶解し、ＲＴで所与の時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、必要であれば粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣで精製した。

表３に示されている以下の例（例番号はカラム＃において与えられている）を得るために、対応する化合物（例番号はカラムＳＭにおいて与えられている）をＰ４に従い脱保護する。詳細はカラム合成コメントにおいて与えられている。

表４に示されている例に対する一般的手順５（Ｐ５）：
ＴＨＦ中の１当量の対応するフェノール中間体ＶＩ、２当量のアルコールおよび３当量のトリフェニルホスフィンに、３当量のジ−ｔｅｒｔ．ブチルアゾジカルボキシレートを添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣで精製する。反応およびワークアップに対する別の例は合成ＩＩＩ．６である。

表４に示されている以下の例（例番号はカラム＃において与えられている）を得るために、対応する化合物を中間体ＶＩおよびそれぞれのアルコールからＰ５に従い調製する。詳細はカラム合成コメントにおいて与えられている。

表５に示されている例に対する一般的手順６（Ｐ６）：
アルコールおよびジオキサンのそれぞれ１：４比の混合物中の１当量の対応するフッ化アリール、１．３当量のＣｓ₂ＣＯ₃を、圧力容器内１２０℃で所与の時間撹拌する。必要であれば、追加のＣｓ₂ＣＯ₃およびアルコールを添加し、反応を１２０℃で所与の時間継続する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。必要であれば、粗生成物をＦＣまたはＨＰＬＣでさらに精製する。反応およびワークアップに対する別の例はＩＩ．８の合成である。

表５で示されている以下の例（例番号はカラム＃で与えられている）を得るために、対応する化合物（例番号はカラムＳＭで与えられている）をＰ６に従い変換する。詳細はカラム合成コメントにおいて与えられている。

表６に示されている例に対する一般的手順７（Ｐ７）：
１当量の対応するアミン、１．２当量の塩化メタンスルホニルおよび２．５当量のトリエチルアミンのＤＣＭ中混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、蒸発させる。必要であれば、粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製する。

表６に示されている例に対する一般的手順８（Ｐ８）：
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１：１中の１当量の対応するアミン、２当量の（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）アセトアルデヒドに、３当量のナトリウムトリスアセトキシボロハイドライドおよび１当量の酢酸を添加し、反応混合物をＲＴで所与の時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。脱保護のため、ＤＣＭを残渣に添加し、７．２当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加する。反応混合物をＲＴで所与の時間撹拌し、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製する。

表６に示されている例に対する一般的手順９（Ｐ９）：
１当量の対応するアミン、所与の量のアルキル化剤および塩基のＤＭＦ中混合物をＲＴで所与の時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、必要であれば、粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製する。

表６に示されている以下の例（例番号はカラム＃において与えられている）を得るために、対応する化合物（例番号はカラムＳＭにおいて与えられている）をＰ７、Ｐ８またはＰ９に従い変換する。詳細は、カラム合成コメントにおいて与えられている。

（例７．１）

例３．１０、１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液２６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで３日間撹拌する。追加のホルムアルデヒド水溶液およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応混合物をさらに１日撹拌する。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。
収量：５０ｍｇ（６０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１６分（ＨＰＬＣ−Ｄ）

（例７．２）

ＤＣＭ中の例３．１０、１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２３ｍｇ（１９ｍｍｏｌ）に、酢酸無水物１８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製する。
収量：５４ｍｇ（５１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．３０分（ＨＰＬＣ−Ｄ）

（例７．３）

ＴＨＦ中の例３．１０、１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン６２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を１０℃に冷却し、クロロギ酸メチル１８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１０℃で３０分撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製する。
収量：３ｍｇ（３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．３８分（ＨＰＬＣ−Ｄ）

（例７．４）

４−クロロギ酸ニトロフェニル４２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩１７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｒｉｌｅ）中混合物をＲＴで４ｈ撹拌する。例３．１０、１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩を撹拌し、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製する。
収量：２２ｍｇ（２０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．４３分（ＨＰＬＣ−Ｑ）

（例７．５）

例３．１０、１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびジメチル塩化カルバモイル２１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物をＲＴで一晩撹拌する。追加のトリエチルアミンおよびジメチル塩化カルバモイルを添加し、反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製した。
収量：５９ｍｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８４分（ＨＰＬＣ−Ｉ）

（例７．６）

例１．１０、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン６ｍｇ（１０μｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、５ｍｇ（５μｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を１２０℃で２ｈ撹拌し、１１０℃で一晩撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製する。
収量：３４ｍｇ（７６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．３９分（ＨＰＬＣ−Ｌ）

（例７．７）

例１．１１、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体２４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンｏ）パラジウム（０）１２ｍｇ（１０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３ｍｇ（１０μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃、３２ｍｇ（０．３）ｍｍｏｌのＤＭＦ中混合物をマイクロ波内で、１２０℃で４０分加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製する。
収量：１２ｍｇ（２８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．４１分（ＨＰＬＣ−Ｌ）

（例７．８）

１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを、ＭｅＯＨ中の例７．７、６６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を水素大気（５０ｐｓｉ）下、ＲＴで３日間撹拌する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製する。
収量：４ｍｇ（５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８４分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

（例７．９）

例１．１１、６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン７ｍｇ（１２μｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、６ｍｇ（６μｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１２０℃で４ｈ撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製する。
収量：３１ｍｇ（５７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９４分（ＨＰＬＣ−Ｐ）

（例７．１０）

ＮＭＰ中の例２．８９、７８６ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ中のＮａＳＭｅ１５２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、追加のＮＭＰ中ＮａＳＭｅ１５２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＮＭＰ中ＮａＳＭｅ７６ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に４ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＦＣで精製する。
収量：５２８ｍｇ（６３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５７分（ＨＰＬＣ−Ｗ）

（例７．１１）

例７．１０、７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）とＤＣＭの混合物を０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸４１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、スルホキシド中間体が生じる（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ｅ））。

ＤＣＭ中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミントリハイドロフルオライド（ｔｒｉｈｙｄｒｏｆｌｏｕｒｉｄｅ）０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。ＤＣＭ中のスルホキシド中間体４５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃で３０分後、反応混合物をＲＴに温め、４日間撹拌する。追加のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリハイドロフルオライド（ｔｒｉｈｙｄｒｏｆｌｏｕｒｉｄｅ）０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に４ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製する。
収量：１０ｍｇ（２２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９３分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

（例７．１２）

ＤＣＭ中のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミン１０．０ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、三臭化ホウ素３４．２ｍｌ（３４．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を６ｈ撹拌する。水を注意深く添加し、沈殿物を濾別し、水中に懸濁させ、アンモニアで中和させ、ＲＴで２ｈ撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。
収量：７．２ｇ（９１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

２−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノール５００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、臭化シクロプロピル１．７ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃、１．４ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）、ＫＩ０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチル−アミン０．１ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミドの混合物を１５０℃に温め、一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣを介して精製する。
収量：１３０ｍｇ（２３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

ジオキサン中の７−ブロモ−Ｎ−［２−（シクロプロポキシ）−４−フルオロ−フェニル］−５−メチル−キナゾリン−４−アミン６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシミン（Ｖ．１）１８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂ｄｂａ₃、１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム２２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を８０℃に３ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製する。
収量：２５ｍｇ（４１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９５分（ＨＰＬＣ−Ｎ）

（例７．１３）及び（例７．１４）

例２．２０（１６ｍｇ；０．０３７ｍｍｏｌ）において得たジアステレオマーの分離、絶対配置は未確定。ＨＰＬＣ：Ａｕｒｏｒａ Ａ５ ＦｕｓｉｏｎおよびＤＡ−検出器付Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、４０℃、１５０バールの背圧、６０％ｓｃＣＯ₂、４０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、４ｍｌ／分
異性体１、例７．１３：収量：７ｍｇ（４３％）、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：４．１９分
異性体２、例７．１４：収量：７ｍｇ（４３％）、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：５．４４分

（例７．１５）

例３．１４、２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）および３７％のホルムアルデヒド水溶液２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＤＭＦで希釈し、ＨＰＬＣで精製する。
収量：１７ｍｇ（５２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．２８分（ＨＰＬＣ−Ｄ）

（例７．１６）

例１．３６、１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とＤＣＭの混合物を０℃に冷却し、三臭化ホウ素のＤＣＭ中１Ｍ溶液０．４９ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物をＲＴで６ｈ撹拌し、水で希釈し、蒸発させ、ＨＰＬＣで精製する。
収量：１２０ｍｇ（６５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８４分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

（例７．１７）

例１．３９、５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とＤＣＭの混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄２５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を溜めて、蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製する。
収量：２８ｍｇ（４５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．４４分（ＨＰＬＣ−Ｑ）

（例７．１８）

ステップ１：
イソオキサゾリジン−４−オール塩酸塩０．６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．７ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭの混合物に、Ｂｏｃ₂Ｏ２．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレートが生じる。
収量：９５ｍｇ（１１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）⁺

ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレート０．４ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン、ＤＣＭおよび触媒量のＤＭＡＰの混合物に、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド０．６ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残渣をＦＣで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）スルホニルオキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレートが生じる。
収量：０．２ｇ（１０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺

ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）スルホニルオキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレート０．２ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、中間体ＶＩ．１、０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃、０．１ｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵの混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を分離し、蒸発させる。残渣をＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩としてｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］イソオキサゾリジン−２−カルボキシレートが生じる。
収量：８０ｍｇ（５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）⁺

ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ ⁶−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］イソオキサゾリジン−２−カルボキシレートＴＦＡ塩８０ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＨＣｌのジオキサンおよびＤＣＭ中混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製する。
収量：４０ｍｇ（５９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．６９分（ＨＰＬＣ−Ｂ）

Claims (24)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、
   Ａｒは、
   

   

   （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
   ＹはＳ、ＯまたはＮＨであり、
   Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
   Ｒ⁴は、
   ａ）Ｃ_3-7−シクロアルキルまたはＣ_3-7−シクロアルケニルであって、
   それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_3-7−シクロアルキルまたはＣ_3-7−シクロアルケニル、
   ｂ）Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個または２個のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷から独立して選択される基で置き換えられており、
   Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）_2、あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨ、ヘテロシクリルもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-5−アルキルである、Ｃ_1-3−アルキルで置換されていてもよいＣ_4-7−シクロアルキル、ならびに
   ｃ）以下から選択される二環：
   

   

   （式中、
   Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、独立して、ＯおよびＣＲ⁸Ｒ⁹の中から選択されるが、ただし、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃がすべてＣＲ⁸Ｒ⁹であるか、またはＺ₁、Ｚ₂およびＺ₃のうちの１つがＯであり、残りのＺ₁〜Ｚ₃がＣＲ⁸Ｒ⁹であるかのいずれかであることを条件とし、
   Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、
   Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-3−アルキルであり、
   Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄のうちの１つはＮであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の他の３つはＣＨである）
   からなる基から選択され；
   Ｒ¹は、
   

   

   （式中、Ｒ⁵は、
   ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
   ｂ）Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール
   からなる群から選択され、
   Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
   または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
   Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）；−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい
   であり；
   Ｒ²は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−アゼチジニル、−Ｓ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｓ−シクロプロピルまたは−Ｓ−アゼチジニルであり、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよく、
   特記されていない限り、上記定義における各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよい）、
   またはその塩。
2. Ｒ¹が、
   

   

   （式中、Ｒ⁵は、
   ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
   ｂ）Ｃ_3-7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、およびフェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
   または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
   Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい
   からなる基から選択される、
   請求項１に記載の化合物、またはその塩。
3. Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-3−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキルおよび−Ｓ−Ｃ_1-3−アルキルからなる群から選択され、各アルキル基が１個または複数のＦで置換されていてもよい、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその塩。
4. Ａｒが、
   

   

   （式中、Ｒ⁴は請求項１で定義された通りである）からなる基から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
5. Ａｒが、
   

   

   （式中、Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、Ｒ⁴は請求項１で定義された通りである）からなる基から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
6. Ｒ³がＦである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
7. Ｒ⁴が、
   ａ）１個のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂で置換されていてもよく、１個のＦまたはＣＨ₃でさらに置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、
   ｂ）１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個のメチレン基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁷で置き換えられており、第２のメチレン基は、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、
   Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−ＣＨ₃あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルである、１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキル、ならびに
   ｃ）以下から選択される二環：
   

   

   （式中、Ｒ⁸はＨ、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、Ｒ⁹はＨまたはＣＨ₃である）
   からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
8. Ａｒが、
   

   

   （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
   Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
   Ｒ⁴は、
   ａ）１個のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂で置換されていてもよく、１個のＦまたはＣＨ₃でさらに置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、
   ｂ）１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個のメチレン基はＯ、Ｓ、またはＮＲ⁷で置き換えられており、第２のメチレン基は、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、
   Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−ＣＨ₃あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルである、１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキル、ならびに
   ｃ）以下から選択される二環：
   

   

   （式中、Ｒ⁸はＨ、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、Ｒ⁹はＨまたはＣＨ₃である）
   からなる基から選択され；
   Ｒ¹が、
   

   

   （式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され、
   前記アルキル基は、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）またはフェニルで置換されていてもよく、
   Ｒ⁶はＣ_1-3−アルキルであるか、
   またはＲ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜６員の飽和した複素環を形成し、
   前記複素環はＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
   Ｒ^Nは、Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃である）
   からなる基から選択され；
   Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-2−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ₂および−Ｏ−Ｃ_1-2−アルキルからなる群から選択され、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよい、
   請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
9. Ａｒが、
   

   

   （式中、Ｒ⁴は、
   

   

   からなる基Ｒ⁴−Ｇ５ｂから選択される）
   からなる基から選択され；
   Ｒ¹が、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ²がＦ、ＣｌまたはＣＨ₃である、
   請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
10. Ａｒが、
    

    

    （式中、Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、
    Ｒ⁴は、
    ａ）１個のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂で置換されていてもよく、１個のＦまたはＣＨ₃でさらに置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、
    ｂ）１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキルであって、このシクロアルキル部分の中の１個のメチレン基はＯ、Ｓ、またはＮＲ⁷で置き換えられ、第２のメチレン基はＯまたは−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、Ｒ⁷は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ₂−ＣＨ₃あるいは１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮ、ＯＨもしくはオキサジアゾリルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルである、１個のＣＨ₃で置換されていてもよいＣ_5-7−シクロアルキル、ならびに
    ｃ）以下から選択される二環：
    

    

    （式中、Ｒ⁸はＨ、ＯＨ、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）であり、Ｒ⁹はＨまたはＣＨ₃である）
    からなる基から選択され；
    Ｒ¹が、
    

    

    （式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され、
    前記アルキル基は、−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）またはフェニルで置換されていてもよく、
    Ｒ⁶はＣ_1-3−アルキルであるか、
    またはＲ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて１個のＯ、ＳもしくＮＲ^Nを含有してもよい４〜６員の飽和した複素環を形成し、
    前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
    Ｒ^Nは、Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃である）
    からなる基から選択され；
    Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-2−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ₂および−Ｏ−Ｃ_1-2−アルキルからなる群から選択され、各アルキル基が１〜３個のＦで置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
11. Ｒ ³ はＦである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
12. 請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
13. 請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物。
14. 追加の治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. ＭＮＫ１もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはその変異体のキナーゼ活性の活性の阻害のための請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
17. 代謝性疾患、造血性障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらの続発性合併症および疾患の予防または治療のための請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
18. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらの続発性合併症および障害の予防または治療のための請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
19. 糖尿病の予防または治療における使用のための請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
20. 追加の治療薬と組み合わせて患者に同時投与または連続的投与するための、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
21. 式ＩＩの化合物
    

    

    (II)
    （式中、
    Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、および式
    

    

    の基
    （式中、Ｒ⁵は、
    ｃ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
    ｄ）Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
    または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい、４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
    Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶ならびにこれらが結合している硫黄原子と一緒になってＲ⁵およびＲ⁶によって形成される複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−（Ｃ_1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-4−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ_1-4−アルキル）または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-4−アルキル）で置換されていてもよい
    からなる群から選択され；
    Ｒ²は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_2-3−アルケニル、Ｃ_2-3−アルキニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−アゼチジニル、−Ｓ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｓ−シクロプロピルまたは−Ｓ−アゼチジニルからなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよく；
    Ｒ’は、同じであるかもしくは互いに異なり、それぞれＣ_1-4−アルキルであるか、
    または両方のＲ’基は、連結し、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し、
    特記されていない限り、上記定義における各アルキル基は１〜３個のＦで置換されていてもよい）
    またはその塩
    （ただし式IIの化合物は
    

    
22. Ｒ¹が、
    

    

    （式中、Ｒ⁵は、
    ａ）−Ｏ−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、またはフェニルで置換されていてもよいＣ_1-4−アルキルであって、各アルキル基は、１個または複数のＦで置換されていてもよい、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
    ｂ）Ｃ_3-7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、およびフェニル
    からなる基から選択され、
    Ｒ⁶は、１個もしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ_1-3−アルキルであるか、
    または、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している硫黄原子と一緒になって、硫黄原子に加えて、１個のＯ、ＳもしくはＮＲ^Nを含有してもよい４〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を形成し、
    前記複素環は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されていてもよく、
    Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂または−ＳＯ₂（Ｃ_1-4−アルキル）である）からなる基から選択され；
    Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-3−アルキル、ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃またはシクロプロピルであり；
    各Ｒ’が、メチルおよびエチルから独立して選択される、
    請求項２１に記載の式ＩＩの化合物またはその塩。
23. Ｒ¹が、
    

    

    （式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはフェニルであり、前記アルキル基は、−Ｏ−ＣＨ₃またはフェニルで置換されていてもよく、
    Ｒ⁶はメチルまたはエチルである）
    からなる基から選択され；
    Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-3−アルキル、ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃またはシクロプロピルであり；
    各Ｒ’がメチルである、
    請求項２２に記載の式ＩＩの化合物またはその塩。
24. 以下の構造：
    

    

    
    

    

    を有する請求項２１に記載の化合物。