EA012416B1 - Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp - Google Patents

Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp Download PDF

Info

Publication number
EA012416B1
EA012416B1 EA200700188A EA200700188A EA012416B1 EA 012416 B1 EA012416 B1 EA 012416B1 EA 200700188 A EA200700188 A EA 200700188A EA 200700188 A EA200700188 A EA 200700188A EA 012416 B1 EA012416 B1 EA 012416B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
radical
compound according
compound
Prior art date
Application number
EA200700188A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700188A1 (ru
Inventor
Марсель Йозеф Мария Ван Дер Аа
Альбертус Хенрикус Мария Терезия Ван Хэртум
Якобус Альфонсус Йозефус Ван Дюн
Мария Викторина Франциска Сомерс
Вальтер Баудевейн Леопольд Ваутерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200700188A1 publication Critical patent/EA200700188A1/ru
Publication of EA012416B1 publication Critical patent/EA012416B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Настоящее изобретение представляет соединения формулы (I), их использование в качестве ингибиторов PARP, а также фармацевтические композиции, включающие указанные соединения формулы (I), где R, R, L, X, Y и Z имеют определенные значения.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам РАКР и включает соединения и композиции, содержащие названные соединения. Кроме того, настоящее изобретение представляет способы использования названных ингибиторов РЛКР, например, в качестве лекарства.
Предпосылки к созданию изобретения
Ядерный фермент поли(АБР-рибоза)полимераза-1 (РАКР-1) является представителем семейства ферментов РАКР. Данное увеличивающееся семейство ферментов состоит из РАКРк, таких как, например, РАКР-1, РАКР-2, РАКР-3 и УаиЕ-РАКР; и танкираз (ΤΑΝΚδ), таких как, например, ΤΑΝΚ-1, ΤΑΝΚ2 и ΤΑNΚ-3. РАКР также называют поли(аденозин 5'-дифосфорибоза)полимеразой или РАК8 (поли(АБР-рибоза)синтетазой).
РАКР-1 является основным ядерным белком с массой 116 кДа, состоящим из трех следующих доменов: Ν-концевого ДНК-связующего домена, содержащего два цинковых пальца, аутомодифицирующего домена и С-концевого каталитического домена. Он присутствует почти во всех эукариотах. Фермент синтезирует поли(АБР-рибозу), разветвленный полимер, который может состоять из свыше 200 звеньев АБР-рибозы. Белковые акцепторы поли(АБР-рибозы) прямо или опосредованно вовлечены в поддержание целостности ДНК. Они включают в себя гистоны, топоизомеразы, ДНК- и РНК-полимеразы, ДНКлигазы и Са2+- и Мд2+-зависимые эндонуклеазы. Белок РАКР интенсивно экспрессируется во многих тканях, больше всего в иммунной системе, сердце, мозге и половых клетках. В нормальных физиологических условиях наблюдается минимальная активность РАКР. Однако повреждение ДНК вызывает немедленную активацию РАКР, достигающую 500-кратной.
Танкиразы (ΤΛΝΚδ) были идентифицированы как компоненты теломерного комплекса человека. Предполагают также, что они играют роль в движении везикул и могут содействовать белкам, вовлеченным в другие разнообразные клеточные процессы.
Теломеры, которые необходимы для обеспечения нормального функционирования хромосом и их стабильности, обслуживаются теломеразой, специализированной обратной транскриптазой. ΤΛNI<5 представляют собой (АБР-рибоза)трансферазы с некоторыми характеристиками как сигнальных, так и цитоскелетных белков. Они содержат домен РАКР, который катализирует поли-АБР-рибозилирование субстратных белков, чистый альфа-мотив, который поделен некоторыми сигнальными молекулами и ΑNΚ-доменом, который содержит 24 повтора анкирина, гомологичные цитоскелетному белку анкирину. ΑNΚ-домен взаимодействует с теломерным белком, фактором-1 теломерного повторяющегося связывания (ЧКЕ-1). Данные белки, таким образом, получили название ΤΡΡ-1-взаимодействующих, анкиринсвязанных АБР-рибоза-полимераз (ΤΑNΚ8).
Одна из наиболее характерных функций ΤΑNΚ заключается в АБР-рибозилировании ΤΗΡ-Γ Человеческая теломерная функция нуждается в двух теломерспецифичных ДНК-связывающих белках ΤΡΡ-1 и ΤΡΡ-2. ΤΡΡ-2 защищает концы хромосом, а ΤΡΡ-1 регулирует длину теломеры. АБР-рибозилирование ингибирует способность ΤΡΡ-1 связываться с теломерной ДНК. Данное поли-АБР-рибозилирование ΤΡΡ-1 высвобождает ΤΡΡ-1 из теломер, открывая теломерный комплекс и давая доступ теломеразе. Следовательно, ΤΑNΚ функционирует как положительный регулятор длины теломеры, допуская удлинение теломер теломеразой.
Среди многих функций, приписываемых РАКР и особенно РАКР-1, одна заключается в том, что она играет главную роль в облегчении репарации ДНК посредством АБР-рибозилирования и, следовательно, координирования числа ДНК-репарирующих белков. Как результат активации РАКР, уровни NΑ^+ значительно снижаются. Значительная активация РАКР приводит к тяжелому истощению NΑ^+ в клетках, испытывающих массивное повреждение ДНК. Короткий период полураспада поли(АБР-рибозы) приводит к значительной интенсивности кругооборота. Как только образовалась поли(АБР-рибоза), она быстро разрушается конститутивно-активной поли(АБР-рибоза)гликогидролазой (РАК6) совместно с фосфодиэстеразой и (АБР-рибоза)протеин-лиазой.
РАКР и РАК6 образуют цикл, который конвертирует большие количества NΑ^+ в АБР-рибозу. Менее чем за час чрезмерная стимуляция РАКР может вызвать уменьшение NΑ^+ и АТФ до уровня менее 20% от нормального уровня. Такой сценарий особенно губителен при ишемии, когда недостаток кислорода уже радикально подверг опасности клеточную энергопроизводительность.
Последующее продуцирование свободных радикалов при реперфузии, как полагают, представляет собой основную причину повреждения тканей. Часть уменьшения АТФ, которое типично для многих органов при ишемии и реперфузии, могло бы быть связано с истощением NΑ^+ в силу кругооборота поли (АБР-рибозы). Таким образом, предполагают, что ингибирование РАКР или РАК6 сохранит клеточный уровень энергии, тем самым, делая возможным выживание ишемических тканей после инсульта.
Синтез поли(АБР-рибозы) также вовлечен в индуцированную экспрессию ряда генов, существенных для воспалительного ответа. Ингибиторы РАКР подавляют продуцирование индуцибельной синтетазы оксида азота (ίΝΟδ) в макрофагах, селектина Р-типа и молекулы-1 межклеточной адгезии (1САМ-1) в эндотелиальных клетках. Данная активность лежит в основе сильных противовоспалительных эффектов, проявляемых ингибиторами РАКР. Ингибирование РАКР также способно уменьшить некроз путем предотвращения перемещения и инфильтрации нейтрофилов в поврежденные ткани.
- 1 012416
РЛВР активируется поврежденными фрагментами ДНК, и после активации катализирует присоединение вплоть до 100 звеньев ΆΌΡ-рибозы к множеству белков ядра, включая гистоны и сам РЛКР. При большинстве клеточных стрессов обширная активация РЛКР может быстро привести к повреждению клетки или ее гибели вследствие истощения энергоресурсов. Поскольку четыре молекулы АТФ расходуются на каждую регенерируемую молекулу ΝΑΌ+, а ΝΑΌ+ истощена из-за массивной активации РАКР, то в стремлении ресинтезировать ΝΑΌ' также может быть истощена АТФ.
Сообщалось, что активация РАКР играет ключевую роль как в ΝΜΌΑ-, так и в ΝΟ-индуцированной нейротоксичности. Это было продемонстрировано для кортикальных культур и для долек гиппокампа, причем предотвращение токсичности прямо коррелировало с эффективностью ингибирования ΡΑКΡ.
Потенциальная роль ингибиторов ΡΑКΡ при лечении нейродегенеративных заболеваний и травмы головы, таким образом, осознана, даже если точный механизм действия еще не выяснен.
Аналогично, показано, что однократные инъекции ингибиторов ΡΑКΡ уменьшают размер инфаркта, вызванного ишемией и реперфузией, в сердце или скелетной мышце кроликов. В этих исследованиях единственная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг) либо за минуту до окклюзии, либо за минуту до реперфузии вызывала сходные уменьшения объема инфаркта в сердце (32-42%), тогда как 1,5дигидроксиизохинолин (1 мг/кг), другой ингибитор ΡΑКΡ, уменьшал объем инфаркта с сопоставимым значением (38-48%). Данные результаты позволяют обоснованно предположить, что ингибиторы ΡΑКΡ могли бы спасти ранее ишемическое сердце или уменьшить повреждение при реперфузии скелетной мышечной ткани.
Активацию ΡΑКΡ можно также использовать как критерий повреждения, следующего за нейротоксическими инсультами, являющимися результатом воздействия любого из следующих индукторов, таких как глутамат (через стимуляцию ΝΜΌΑ рецептора), реакционноспособные кислородные интермедиаты, амилоидный β-белок, №метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) или его активный метаболит Ν-метилЧ-фенилпиридин (МРР+), которые участвуют в таких патологических состояниях, как паралич, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В других работах продолжается исследование роли активации ΡΑКΡ в тучных клетках мозжечка ίη νίίτο и при МРТР-нейротоксичности. Чрезмерное воздействие глутамата на нервную систему, который служит преобладающим нейротрансмиттером центральной нервной системы и воздействует на рецепторы Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ) и рецепторы другого подтипа, чаще всего имеет место вследствие паралича или других нейродегенеративных процессов. Лишенные кислорода нейроны высвобождают глутамат в больших количествах при ишемическом инсульте головного мозга, таком как при параличе или сердечном приступе. Данное избыточное высвобождение глутамата, в свою очередь, является причиной чрезмерной стимуляции (эксцитотоксичности) рецепторов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), АМРА, Каша1е и МОК, которые открывают ионные каналы и допускают неконтролируемый поток ионов (например Са2+ и Να' в клетки и К+ из клеток), что приводит к чрезмерной стимуляции нейронов. Чрезмерно стимулированные нейроны секретируют больше глутамата, создавая цикл обратной связи или эффект домино, который, в конечном счете, приводит к повреждению клеток или их смерти вследствие продуцирования протеаз, липаз и свободных радикалов. Избыточная активация глутамат-рецепторов вовлечена в различные неврологические заболевания и состояния, включая эпилепсию, паралич, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ΑΌδ), болезнь Хантигтона, шизофрению, хроническую боль, ишемию и гибель нейронов после гипоксии, гипогликемию, ишемию, травму и инсульт нервной системы. Глутаматное воздействие и стимулирование вовлечено также как базис в заболевания, включающие навязчивые состояния, в частности в лекарственную зависимость. Доказательство включает данные, полученные для многих видов животных, а также для церебральных кортикальных культур, обработанных глутаматом или ΝΜΌΑ, о том, что антагонисты глутаматного рецептора (т.е. соединения, которые блокируют связывание глутамата со своим рецептором или активацию его рецептора) препятствуют повреждению нервной системы, следующим за сосудистым параличом. Попытки предотвратить эксцитотоксичность блокированием рецепторов ΝΜΌΑ, АМРА, Каша1е и ΜΟΚ оказались трудными, поскольку каждый рецептор имеет много сайтов, с которыми может связываться глутамат, и, следовательно, обнаружение эффективной смеси антагонистов или универсального антагониста для предотвращения связывания глутамата со всем рецептором и для проверки данной теории представляется затруднительным. Более того, многие композиции, которые эффективны при блокировании рецепторов, также являются токсичными для животных. По существу, в настоящее время отсутствует общепризнанный эффективный способ лечения глутаматных расстройств. Стимуляция глутаматом ΝΜΌΑ-рецепторов, например, активирует фермент нейрональную азотоксидную синтазу (ηΝΟδ), приводящую к образованию оксида азота (ΝΟ), которым также опосредована нейротоксичность. ΝΜΌΑ-нейротоксичность можно предотвратить при воздействии ингибиторами азотоксидной синтазы (ΝΟδ) или путем прицельной генетической деструкции ηΝΟδ ίη νίίτο.
Другим использованием ингибиторов ΡΑКΡ является лечение повреждений периферийных нервов и проистекающего из них патологического болевого синдрома, известного как невропатическая боль, такая, которая индуцируется хроническим констрикционным повреждением (СС1) обычного седалищного нерва и при которой имеет место транссинаптическое изменение дорсального рога спинного мозга, характеризуемое гиперхромностью цитоплазмы и нуклеплазмы (так называемые черные нейроны).
- 2 012416
Существуют также данные, что ингибиторы РАКР подходят для лечения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, таких как колит. В частности, колит индуцировали у крыс путем интралуминального введения гаптен тринитробензолсульфокислоты в 50% этаноле. Обработанные крысы получали 3-аминобензамид, специфический ингибитор РЛКР-активности. Ингибирование РАКРактивности уменьшало воспалительный ответ и восстанавливало морфологию и энергетический статус дистального отдела толстой кишки.
Другие данные говорят о том, что ингибиторы РЛКР подходят для лечения артрита. Более того, оказывается, что ингибиторы РАКР подходят для лечения диабета. Показано, что ингибиторы РАКР подходят для лечения эндотоксического шока или септического шока.
Ингибиторы РАКР также использовали для увеличения продолжительности жизни и способности к пролиферации клеток, включая лечение таких заболеваний, как старение кожи, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, мышечная дистрофия, дегенеративные заболевания скелетных мышц, включая репликативное старение, обусловленная возрастом мышечная дегенерация, старение иммунной системы, СПИД и другие заболевания, обусловленные старением иммунной системы, и для изменения генной экспрессии в состарившихся клетках.
Также известно, что ингибиторы РАКР, такие как 3-аминобензамид, воздействуют на общую репарацию ДНК, например, в ответ на действие пероксида водорода и ионизирующей радиации.
Центральная роль РАКР в репарации разрывов нити ДНК хорошо известна, особенно когда она прямо вызывается воздействием ионизирующей радиации или опосредованно, после ферментативной репарации ДНК-повреждений, индуцированных метилирующими агентами, ингибиторами топоизомераз I и другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин и блеомицин. Разнообразные исследования с использованием нокаутированных мышей, транс-доминантных моделей ингибирования (чрезмерная экспрессия ДНК-связывающего домена), антисмысловых и низкомолекулярных ингибиторов продемонстрировали роль РАКР в репарации и клеточном жизнеобеспечении после индукции повреждения ДНК. Ингибирование ферментативной активности РАКР должно приводить к повышенной чувствительности опухолевых клеток по отношению к ДНК-повреждающим способам лечения.
Сообщалось, что ингибиторы РАКР эффективны при радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток и для предотвращения восстановления опухолевых клеток от потенциально летального и сублетального повреждения ДНК после лучевой терапии, предположительно, вследствие их способности предотвращать соединение разрыва нити ДНК и путем воздействия на некоторые сигнальные пути ДНКповреждения.
Ингибиторы РАКР использовали для лечения рака. Кроме того, в патенте США № 5177075 обсуждаются несколько изохинолинов, использованных для усиления летального эффекта ионизирующего излучения или химиотерапевтических агентов по отношению к опухолевым клеткам. В работе кс11ш е! а1., ЕГГсс! о! 6(5-Рйепап1йпйшопе), ап 1пЫЬйог о! Ро1у(АЭР-пЬоке) Ро1утегаке, оп СиПигей Тишог Се11к, Опсо1. Кек., 6:9, 399-403 (1994) обсуждается ингибирование активности РАКР, пониженная пролиферация опухолевых клеток и заметный синергетический эффект при обработке опухолевых клеток совместно с алкилирующим лекарством.
Опубликованы обзоры по данному уровню техники: Ь1 апй Ζΐκπίβ в ГОгидк 2001, 4(7): 804-812, Ате а! а1., в Вюаккаук 2004, 26: 882-883 и Идиета е! а1., в Ргодгекк ш Вюрйукю & Мо1еси1аг Вю1оду 2005, 88: 143-172.
Продолжает существовать потребность в эффективных и сильнодействующих ингибиторах РАКР и более конкретно в ингибиторах РАКР-1, которые вызывают минимальные побочные эффекты. Настоящее изобретение предоставляет соединения, композиции и способы для ингибирования активности РАКР для лечения рака и/или предотвращения клеточного, тканевого и/или органного повреждения, происходящего вследствие повреждения или гибели клетки, например, по причине некроза или апоптоза. Соединения и композиции по настоящему изобретению особенно походят для повышения эффективности химиотерапии и радиотерапии, где первичный эффект лечения вызван повреждением ДНК в клеткахмишенях.
Уровень техники
Патент СВ 1062357, опубликованный 22 марта 1967 г., раскрывает производные хиназолона, обладающие антигипертензивными действиями.
Патент ΌΕ 2258561, опубликованный 20 июня 1973 г., раскрывает производные замещенного пиридинона с антигипертензивным действием.
Патент ЕР 13612, опубликованный 11 ноября 1983 г., раскрывает производные замещенного пиперидинилалкилхиназолина. Описанные соединения представляют собой антагонисты серотонина. Более конкретно, раскрыто соединение № 63 настоящего изобретения.
Патент ЕР 669919, опубликованный 9 июня 1994 г., раскрывает диметилбензофураны и диметилбензопираны в качестве 5-НТ3 антагонистов.
Патент И8 5374637, опубликованный 20 декабря 1994 г., раскрывает производные бензамида. Раскрытые соединения обладают свойствами стимулировать сократительную способность желудочнокишечного тракта.
- 3 012416
Патент ЕР 885190, опубликованный 23 декабря 1998 г., раскрывает производные 1,4дизамещенного пиперидина, обладающие гастрокинетическими свойствами.
Патент ЕР 1036073, опубликованный 17 июня 1999 г., раскрывает производные замещенного хиназолиндиона. Описанные соединения обладают свойствами фундальной релаксации.
Патент ЕР 1355888, опубликованный 20 июня 2002 г., раскрывает производные хиназолинона как ингибиторы РАЯР.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) ζ—ь-с^алкандиип~д^^^ -κι (и
I3 их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где пунктирные линии обозначают необязательные связи;
X представляет собой >Ν-, >СН- или >СЯ2-, где Я2 представляет собой аминокарбонил; или когда X представляет собой >СЯ2-, тогда Я2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать бивалентный радикал формулы
-С(О)-ЫН-СН2-ЫК10- (а-1) где Я10 представляет собой фенил;
--Ν—Υ--представляет собой -Ν-Ο(Ο)- или -Ν=ΟΡ4-. где Я4 представляет собой гидрокси;
Я1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкилоксигруппу или С!-6алкил;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкилоксигруппу;
Ζ представляет собой радикал, выбираемый из
где каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода, галогена, аминогруппы, С1-6алкила или С1-6алкилоксигруппы; или Я7 и Я3, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал формулы
-СН2-С£Э2-О- (с-1)
~(СН2)2-О- (с-2)
-О-(СН2)2-Э- (с-3)
или -СН=СН-СН=СН- (с-4)
где каждый Я9 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила; и
Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -С(О)-, -ί’(Ο)-ΝΗ-, -С(О)-С1-6алкандиила- или -С (О)-О-С1-6алкандиила-; или
Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2- или когда Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-11);
при условии, когда X представляет собой >СН-, —?·ί:-'7Υ— представляет собой -Ν-Ο(Ο)-, вторая пунктирная линия не является связью, Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-2) и Ь представляет собой -С(О)-, тогда С1-6алкандиил- отличается от -СН2-СН2-.
Соединения формулы (I) могут также существовать в виде своих таутомерных форм. Подразумевается, что такие формы, хотя и не изображенные непосредственно в вышеприведенной формуле, охваты
- 4 012416 ваются рамками настоящего изобретения.
Ряд терминов, использованных в предшествующих определениях и далее по тексту, объяснен здесь ниже. Эти термины иногда используются сами по себе или в составных терминах.
В том смысле, в котором он использован в предшествующих определениях и далее по тексту, галоген представляет собой родовой термин для фтора, хлора, брома и йода; С1-6алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2метилбутил, 2-метилпентил и т.п.; С1-6алкандиил обозначает бивалентные насыщенные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры, такие как 2-метилпентандиил, 3-метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3диметилбутандиил и т. п.
Под термином фармацевтически приемлемые соли подразумеваются фармацевтически приемлемые кислые или основные аддитивные соли. Подразумевают, что фармацевтически приемлемые кислые или основные аддитивные соли, вышеупомянутые здесь, включают терапевтически активные нетоксичные кислые и нетоксичные основные аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), которые имеют основные свойства, можно превратить в их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли обработкой указанной основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, соляную или бромоводородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памоиновую и подобные кислоты. Соединения формулы (I), которые имеют кислотные свойства, можно превратить в их фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли обработкой указанной кислотной формы подходящим органическим или неорганическим основанием. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммонийные соли, соли щелочного и щелочно-земельного металла, например литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатиновые, Ν-метил-Э-глюкаминные, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Термины кислые или основные аддитивные соли также включают гидраты и формы с аддитивным растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин «стереохимически изомерные формы соединений формулы (I)», использованный здесь выше, обозначает все возможные соединения, образованные теми же атомами, связанными той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, не являющиеся равнозначными, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не указано или обозначено особо, то химическое наименование соединения заключает в себе смесь всех стереохимически возможных изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры базовой молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) как в чистой форме, так и в виде смеси друг с другом охватываются рамками настоящего изобретения.
Подразумевают, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид, в частности те Ν-оксиды, в которых один или большее число пиперидиновых или пиперазиновых азотов Ν-окислены.
Всякий раз здесь далее подразумевается, что термин соединения формулы (I) включает также Νоксидные формы, фармацевтически приемлемые кислые или основные аддитивные соли и все стереоизомерные формы.
Патент СВ 1062357 раскрывает производные хиназолона, обладающие антигипертензивными действиями. Патент ΌΕ 2258561 раскрывает производные замещенного пиридинона с антигипертензивным действием. Патент ЕР 13612 раскрывает производные замещенного пиперидинилалкилхиназолина, которые представляют собой антагонисты серотонина. Патент ЕР 669919 раскрывает диметилбензофураны и диметилбензопираны в качестве 5-НТ3 антагонистов. Патент И8 5374637 раскрывает производные бензамида, которые обладают свойствами стимулировать сократительную способность желудочнокишечного тракта. Патент ЕР 385190 раскрывает производные 1,4-дизамещенного пиперидина, обладающие гастрокинетическими свойствами. Патент ЕР 1036073 раскрывает производные замещенного хиназолиндиона, которые обладают свойствами фундальной релаксации. Патент ЕР 1355888 раскрывает производные хиназолинона как ингибиторы РЛЯР.
Неожиданно было найдено, что соединения по настоящему изобретению обнаруживают РЛЯРингибирующую активность.
Первая группа вызывающих интерес соединений состоит из тех соединений формулы (I), где действует одно или большее число следующих ограничений:
- 5 012416
a) X представляет собой >Ν- или >СЯ2-, где Я2 представляет собой аминокарбонил;
b) когда X представляет собой >СЯ2-, тогда Я2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать бивалентный радикал формулы (а-1);
c) — Υ--- представляет собой -N-0(0)- или -Ν=Ο’Η4-. где Я4 представляет собой гидрокси- группу, а вторая пунктирная линия представляет собой связь;
ά) Я1 представляет собой галоген, С1-6алкилоксигруппу или С1-6алкил;
е) Я3 представляет собой С1-6алкилоксигруппу;
ί) Ζ представляет собой радикал, выбираемый из (Ь-1), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8), (Ь-9), (Ь-10), (Ь-11);
д) каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода, аминогруппы, С1-6алкила или С1-6алкилоксигруппы;
11) Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -ί.’(ϋ)-ΝΗ-. -С(О)-С1-6алкандиилаили -С(О)-О-С1-6алкандиила-.
Вторая группа вызывающих интерес соединений состоит из тех соединений формулы (I), где действует одно или большее число следующих ограничений:
a) X представляет собой >СН- или >СЯ2-, где Я2 представляет собой аминокарбонил;
b) когда X представляет собой >СЯ2-, тогда Я2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать бивалентный радикал формулы (а-1);
c) Я1 представляет собой водород;
ά) Я3 представляет собой водород;
е) Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-11);
ί) каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода или галогена;
д) Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -С(О)-, -С(О)-ИН- или -С(О)-С1-6алкандиила-; и
1) Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2- или когда Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-11).
Третья группа вызывающих интерес соединений состоит из тех соединений формулы (I), где действует одно или большее число следующих ограничений:
a) X представляет собой >СН- или >СЯ2-, где Я2 представляет собой аминокарбонил;
b) Я1 представляет собой водород;
c) Я3 представляет собой водород;
ά) Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-1) или (Ь-2);
е) каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода или галогена;
ί) Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -С(О)- или -ί'.'(Ο)-ΝΗ-; и
д) Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2-.
Группа предпочтительных соединений состоит из тех соединений формулы (I), где X представляет собой >СН- или >СЯ2-, причем Я2 представляет собой аминокарбонил; когда X представляет собой >СЯ2-, тогда Я2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать бивалентный радикал формулы (а-1); Я1 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-11); каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода или галогена; Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -С(О)-, ^(Ο)-ΝΗ- или -С (О)-С1-6алкандиила-; и Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2-или когда Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-11).
Группа предпочтительных соединений состоит из тех соединений формулы (I), где X представляет собой >СН- или >СЯ2-, причем Я2 представляет собой аминокарбонил; Я1 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-1) или (Ь-2); каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода или галогена; Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -С(О)- или -ί'.'(Ο)-ΝΗ- и Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2-.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения 4, 5, 11, 12 и 14.
- 6 012416
Соединение 4
Соединение 14
Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, носящими общий характер, описанными в ЕР 13612. Исходные вещества и некоторые из интермедиатов представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно общепринятым способам проведения реакций, широко известным в данной области. Некоторые способы получения будут описаны здесь далее более подробно. Другие способы получения целевых соединений формулы (I) описаны в примерах.
Соединения формулы (I), где —»' “¥— представляет собой -И-С(О)-, а вторая пунктирная линия представляет собой связь, именуемые здесь соединениями формулы (Ι-а), могут быть получены из подходящих замещенных 2-аминокарбонилбензамидов формулы (II) циклизацией последних, следуя известным в данной области способам циклизации.
Ζ—χΝ—С,4₽Л«НДИИЛ--*^ Ц (Π)
Ζ—Ъ—X У— С^алхандиил— '—' НГЦ (Ι-а) (
Г' к3
Альтернативно, соединения формулы (I), где -С1-6алкандиил- представляет собой -СН2-СН2- и —— представляет собой -N-0(0)-, а вторая пунктирная линия является связью, именуемые здесь соединениями формулы Д-Ь), могут быть получены циклизацией интермедиата формулы (III) с подходящим замещенным 2-аминокарбонилбензамидом формулы (IV), следуя известным в данной области способам циклизации.
Соединения формулы (I), где —№^Υ— представляет собой -Ν-Ο'(Ο)-. а вторая пунктирная линия не является связью, именуемые здесь соединениями формулы Д-е), могут быть получены из подходящего замещенного 2-аминобензамида формулы (V) циклизацией последнего с подходящим замещенным интермедиатом формулы (VI). Указанная реакция циклизации может быть легко осуществлена совмест ным перемешиванием реагентов в присутствии подходящего растворителя, например, спирта, например, метанола, этанола, пропанола и т.п. Для увеличения скорости реакции можно применять несколько повышенную температуру и добавку каталитического количества подходящей сильной кислоты, например хлороводородной кислоты и т.п.
- 7 012416
ζ-λ—X
Соединения формулы (I) могут быть также превращены друг в друга с использованием известных в данной области реакций или превращений функциональных групп. Некоторые из этих трансформаций уже описаны здесь выше. Другими примерами являются гидролиз эфиров карбоновых кислот до соответствующих карбоновых кислот или спиртов, гидролиз амидов до соответствующих карбоновых кислот или аминов, гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппы при имидазоле или фениле могут быть замещены на водород с использованием известной в данной области реакции диазотирования и последующего замещения диазогруппы на водород; спирты могут быть превращены в сложные и простые эфиры; первичные амины могут быть превращены во вторичные или третичные амины; двойные связи могут быть гидрированы до соответствующей одинарной связи; йодорадикал при фенильной группе может быть превращен в сложноэфирную группу посредством введения монооксида углерода в присутствии подходящего палладиевого катализатора.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как определено выше, для использования в качестве лекарства.
Соединения по настоящему изобретению обладают РАКР-ингибирующими свойствами, как это можно видеть из приводимой ниже экспериментальной части.
Термин РЛКР использован здесь для обозначения белка, имеющего поли-АОР-рибозилирующую активность. В рамках значения данного термина РАКР охватывает все белки, кодируемые РАКР-геном, их мутации и альтернативные Шее-белки. Альтернативно, в том смысле, как он использован здесь, термин РАКР включает аналоги РАКР, гомологи и аналоги других животных.
Термин РАКР включает, но не ограничивается, РАКР-1. Рамками значения данного термина могут быть охвачены РАКР-2, РАКР-3, уаиЙ-РАКР (Р АКР-4), РАКР-7 (Т1РАКР), РАКР-8, РАКР-9 (Ва1), РАКР-10, РАКР-11, РАКР-12, РАКР-13, РАКР-14, РАКР-15, РАКР-16, ТАНК-1, ТАХ'К-2 и ТАХ'К-3.
Соединения, которые ингибируют как РАКР-1, так и танкиразу 2, могут иметь выгодные свойства, заключающиеся в том, что они усиливали активности, ингибирующие рост раковых клеток.
Настоящее изобретение также предполагает использование соединений для получения лекарственного средства для лечения любых заболеваний и нарушений у животного, описанных здесь, причем указанные соединения представляют собой соединения формулы (I) (I) их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где пунктирные линии обозначают необязательные связи;
X представляет собой >Ν-, >СН- или >СК2-, где К2 представляет собой аминокарбонил; или когда X представляет собой >СК2-, тогда К2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать бивалентный радикал формулы
-С(О)-ΝΗ-ΟΗϊ-ΝΒ10 где К10 представляет собой фенил;
—Ν^Υ— представляет собой -N-0(0)- или -Ν=0Κ4-, где К4 представляет собой гидрокси; К1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкилоксигруппу или С1-6алкил;
К3 представляет собой водород или С1-6алкилоксигруппу;
Ζ представляет собой радикал, выбираемый из
- 8 012416
(Ь-9) (Ь-И) (Ь-11) где каждый Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода, галогена, аминогруппы, С1_балкила или С1_6алкилоксигруппы; или
Я7 и Я8, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал формулы
-СН2-СК%-0-(с-1)
-(СН2):-О-(с-2)
-0-(СН,)2-0-(с-3) или -СН=СН-СН=СН-(с-4) где каждый Я9 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила; и
Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из -С(О)-, -С(О)-ЛН-, -С(О)-С1-6алкандиила- или -С(О)-О-С1-6алкандиила-; или
Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2- или когда Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-11).
Принимая во внимание их РАЯР-связывающие свойства, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве эталонных препаратов или индикаторных соединений, и в случае этого один из атомов в молекуле может быть замещен, например, радиоактивным изотопом.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество индивидуального соединения в форме основной или кислой аддитивной соли в качестве активного ингредиента комбинируют в гомогенной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть различным в зависимости от формы препарата, в виде которой желательно проводить введение. Данные фармацевтические композиции по желанию применимы в виде единичной лекарственной формы, предпочтительно, для перорального, ректального, подкожного введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального применения может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п. в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или такие твердые носители, как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, вяжущие, измельчающие агенты и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их применения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для перорального введения, в случае которой, безусловно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет включать стерильную воду, по крайней мере, в значительной части, однако можно включать другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Можно получать, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, глюкозы. Можно также получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель не обязательно включает агент, увеличивающий проникающую способность, и/или подходящий увлажняющий агент, не обязательно соединяемый с подходящими добавками любой природы, используемыми в незначительных количествах, причем данные добавки не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как трансдермальный пластырь, точечным
- 9 012416 нанесением, мазь. Особенно выгодно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и единообразного дозирования. Стандартная лекарственная форма, как она используется здесь в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим для единичных дозировок, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на создание желаемого терапевтического эффекта совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, порошковые пакеты, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и т.п. и их отдельные кратные единицы.
Соединения по настоящему изобретению могут лечить или предотвращать тканевое повреждение, являющееся результатом повреждения или гибели клеток вследствие некроза или апоптоза; могут улучшить состояние после повреждения кардиоваскулярной или нервной ткани, включая повреждение, следующее за очаговой ишемией, инфарктом миокарда и повреждением при реперфузии; могут лечить различные заболевания и состояния, вызванные или усугубленные активностью РАКР; могут продлевать или увеличивать продолжительность жизни клеток или их способность к пролиферации; могут изменять экспрессию генов в стареющих клетках; могут радиосенсибилизировать и/или хемосенсибилизировать клетки. В целом, ингибирование активности РЛКР избавляет клетки от потери энергии, предотвращая в случае нервных клеток необратимую деполяризацию нейронов, и, таким образом, обеспечивает нейропротекцию.
Согласно вышесказанному настоящее изобретение, кроме того, относится к способу введения терапевтически эффективного количества вышеопределенных соединений в количестве, достаточном для ингибирования активности РАКР, для лечения или предотвращения тканевого повреждения, являющегося результатом повреждения или гибели клеток вследствие некроза или апоптоза, для воздействия на нейрональную активность, которая не опосредована ΝΜΟΑ-токсичностью, для воздействия на нейрональную активность, опосредованную ΝΜΟΑ-токсичностью, для лечения повреждения нервной ткани, возникающего вследствие ишемии и реперфузионного повреждения, неврологических нарушений и нейродегенеративных заболеваний; для предотвращения или лечения васкулярного паралича; для лечения или предотвращения кардиоваскулярных нарушений; для лечения других состояний и/или нарушений, таких как возрастная мышечная дегенерация, СПИД и другие заболевания, обусловленные старением иммунной системы, воспаление, подагра, артрит, атеросклероз, кахексия, рак, дегенеративные заболевания скелетных мышц, включая репликативное старение, диабет, травма головы, воспалительные заболевания пищеварительного тракта (такие как колит и болезнь Крона), мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хроническая и/или острая боль (такая, как невропатическая боль), почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок (такой, как эндотоксический шок) и старение кожи, для увеличения продолжительности жизни и способности к пролиферации клеток; для изменения генной экспрессии стареющих клеток; хемосенсибилизации и радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток. Настоящее изобретение также относится к лечению заболеваний и состояний у животного, которое включает введение в указанное животное терапевтически эффективного количества вышеопределенных соединений.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или подавлению неврологического нарушения у животного, которое включает введение в указанное животное терапевтически эффективного количества вышеопределенных соединений. Неврологическое нарушение выбирают из группы, состоящей из периферической невропатии, вызываемой физическим повреждением или болезненным состоянием, травматического повреждения головного мозга, физического повреждения спинного мозга, паралича, связанного с поражением головного мозга, очаговой ишемии, глобальной ишемии, реперфузионного повреждения, демиелинизирующего заболевания и неврологического нарушения, относящегося к нейродегенерации.
Настоящее изобретение также предполагает использование соединений формулы (I) для ингибирования РАКР-активности, для лечения, предотвращения и подавления тканевого повреждения, возникающего в результате клеточного повреждения или клеточной смерти вследствие некроза или апоптоза, для лечения, предотвращения или подавления неврологического нарушения у животного.
Термин предотвращение нейродегенерации включает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов с недавно диагностированным нейродегенеративным заболеванием, или у которых имеется риск развития нового дегенеративного заболевания, и предотвращать дальнейшую нейродегенерацию у пациентов, которые уже страдают от симптомов или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания.
Термин лечение, использованный здесь, охватывает любое лечение заболевания и/или состояния у животного, в частности у человека, и включает: (ί) предотвращение возникновения заболевания и/или состояния у субъекта, который может иметь предрасположенность к заболеванию и/или состоянию, но у которого оно еще не было диагностировано; (ίί) подавление заболевания и/или состояния, т.е. приостановка его развития; (ίίί) облегчение заболевания и/или состояния, т.е. вызывание регрессии заболевания и/или состояния.
- 10 012416
Термин радиосенсибилизатор, использованный здесь, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу с низкой молекулярной массой, вводимую в животное в терапевтических эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для содействия лечению заболеваний, которые лечат с использованием ионизирующего излучения. Заболевания, которые лечат ионизирующим излучением, включают опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Другие неуказанные здесь заболевания, которые лечат с использованием ионизирующего излучения, также предусматриваются настоящим изобретением.
Термин хемисенсибилизатор, использованный здесь, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу с низкой молекулярной массой, вводимую в животное в терапевтических эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для содействия лечению заболеваний, которые лечат с использованием химиотерапии. Заболевания, которые лечат химиотерапией, включают опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Другие неуказанные здесь заболевания, которые лечат с использованием химиотерапевтического лечения, также предусматриваются настоящим изобретением.
Соединения, композиции и способы по настоящему изобретению особенно полезны для лечения или предотвращения тканевого поражения, возникающего в результате гибели или поражения клеток вследствие некроза или апоптоза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть противораковыми агентами, причем этот термин включает агенты, предотвращающие рост опухолевых клеток и противоопухолевые агенты. Например, способы по настоящему изобретению полезны для лечения раковых заболеваний и хемосенсибилизации и/или радиосенсибилизации опухолевых клеток в карциномах, таких как АКТГпродуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак надпочечника, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак груди, рак цервикальной области, хронический лимфоцитарный пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, волосато-клеточный лейкоз, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и/или немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичника, герминогенный рак яичника, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточный эпидермоидный рак, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластическая болезнь, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве радиосенсибилизаторов и/или хемосенсибилизаторов.
Радиосенсибилизаторы, как известно, повышают чувствительность раковых клеток к токсическим воздействиям ионизирующего излучения. В литературе предложено несколько механизмов действия радиосенсибилизаторов, включая радиосенсибилизаторы гипоксических клеток (например, соединения 2нитроимидазола и соединения бензотриазин-диоксида), имитирующих кислород или наоборот ведущих себя как биовосстановители при гипоксии; радиосенсибилизаторов негипоксических клеток (например, галогенированные пиримидины), которые могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и тем самым способствовать индуцированному облучением разрыву молекул ДНК и/или препятствовать нормальным механизмам репарации ДНК; сформулированы и другие различные потенциальные механизмы действия радиосенсибилизаторов при лечении заболевания.
В настоящее время во многих протоколах лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в сочетании с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, Βδϋ 1069, 8В 4233, Е09, ВВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ΒϋάΒ), 5-иоддезоксиуридин (ΣϋάΒ), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕибВ), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
В фотодинамической терапии (ΡΌΤ) рака видимый свет используют в качестве излученияактиватора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феофорбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно применять в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или большего числа других соединений, включая, но не ограничиваясь следующими: соединения, которые содействуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые контролируют поток лекарств, питательных веществ и/или кислорода в клетках-мишенях; химиотерапевтические агенты, которые воздействуют на опухоль совместно с дополнительным облучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые можно использовать в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются ими: 5-фторурацил, лейковорин, 5'-амино-5'
- 11 012416 дезокситимидин, кислород, карбоген, трансфузии эритроцитов, перфторуглеводороды (например, Е1ио8о1 10 ΌΆ), 2,3-ЭРО, В\У12С. блокаторы кальциевых каналов, пентоксифиллин, антиангиогенезные соединения, гидралазин и ЬВ8О. Примеры химиотерапевтических агентов, которые можно использовать в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются ими: адриамицин, каптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон (альфа, бета, гамма), интерлейкин 2, иринотекан, паклитаксел, топотекан и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Хемосенсибилизаторы можно применять в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или большего числа других соединений, включая, но не ограничиваясь следующими: соединения, которые содействуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые контролируют поток лекарств, питательных веществ и/или кислорода в клетках-мишенях; химиотерапевтические агенты, которые воздействуют на опухоль или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые можно использовать в сочетании с хемосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются ими: метилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы I и другие химиотерапевтические агенты, такие как цисплатин и блеомицин.
Соединения формулы (I) также можно использовать для детектирования или идентификации РАКР и конкретнее рецептора РАКЕ-1. Для этой цели соединения формулы (I) можно пометить. Указанную метку можно выбрать из группы, состоящей из радиоизотопа, спиновой метки, антигенной метки, ферментной помечающей флуоресцентной группы или хемолюминесцентной группы.
Специалисты в данной области могли бы легко определить эффективное количество из тестовых результатов, далее представленных здесь. В целом, предполагается, что эффективное количество составляло бы от 0,001 до 100 мг/кг массы тела и в частности от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Может оказаться уместным применять требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или большего числа субдоз через подходящие интервалы в течение дня. Указанные субдозы можно приготовить в виде стандартных лекарственных форм, содержащих, например, от 0,05 до 500 мг и в частности от 0,1 мг до 200 мг активного ингредиента в стандартной лекарственной форме.
Экспериментальная часть
В дальнейшем ЭСМ означает дихлорметан, ЭМЕ означает Ν,Ν-диметилформамид, МеОН означает метанол, ΜΙΚ означает метил изобутил кетон, МЕК означает метил этил кетон, ТЕА означает триэтиламин, ТНЕ означает тетрагидрофуран.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Получение интермедиата 1.
Смесь 2-[(4-хлор-1-оксобутил)амино]бензамида (0,03 моль), 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида (0,03 моль) и ТЕА (0,1 моль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем растворитель упаривали и к остатку добавляли воду. Маслянистый слой экстрагировали трихлорметаном, высушивали, фильтровали и упаривали растворитель. Остаток очищали, пропуская через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: трихлорметан/МеОН 95/5). Фракции продукта собирали и упаривали растворитель с получением 5 г (40,8%) интермедиата 1.
интермедиат 2; пример [А1]; т.пл. 144,2°С интермедиат 3; пример [А1]
СчТ'”ъ
интермедиат 4; пример [А1] интермедиат 5; пример [А1]; т.пл. 210°С
- 12 012416
Пример А2.
Получение интермедиата 6.
Смесь 4-хлор-1,1-диэтоксибутана (0,05 моль), 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида (0,03 моль), карбоната натрия (0,05 моль) и иодида калия (д.8.) в 4-метил-2-пентаноне (250 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и разделяли слои. Органический слой высушивали, фильтровали и упаривали растворитель с получением 9 г (86%) интермедиата 6.
В. Получение целевых соединений.
Пример В1.
Получение соединения 3.
Смесь 2-[(1-оксо-1-пропенил)амино]бензамида (0,02 моль), 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиперидинил)этанона (0,02 моль) и бикарбоната натрия (4 г) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем реакционную смесь фильтровали горячей и упаривали растворитель. Остаток дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: трихлорметан/МеОН 95/5). Фракции продукта собирали и упаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из 2пропанола и образовавшийся осадок собирали с получением 2 г (25%) соединения 3, т.пл. 159,1°С.
Пример В2.
Получение соединения 4.
Смесь интермедиата 1 (0,012 моль) в гидроксиде натрия (60 мл) и этаноле (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем растворитель упаривали и к остатку добавляли воду. Маслянистый слой экстрагировали трихлорметаном, высушивали, фильтровали и упаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из ΜΙΚ/2-пропанола, затем желаемый продукт собирали и высушивали с получением 2 г (41,7%) соединения 4, т.пл. 138,9°С.
Пример В3.
Получение соединения 5.
Смесь 2-аминобензамида (0,027 моль) и интермедиата 6 (0,027 моль) в этаноле (100 мл) нагревали и подкисляли соляной кислотой с.р. (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем растворитель упаривали и к остатку добавляли воду и концентрированный раствор ΝΗ4ΟΗ. Образовавшийся осадок отфильтровывали и растворяли в трихлорметане, затем высушивали и фильтровали. Растворитель упаривали, а остаток кристаллизовали из МеОН, затем образовавшийся осадок собирали и высушивали с получением 3 г (28%) соединения 5, т.пл. 216,1°С.
В табл. 1 приведен список соединений, которые получены в соответствии с одним из вышеприведенных примеров.
- 13 012416
Таблица 1
Соед. Ν· 1, ЕР 13612 Соед. № 3; пример [В1]; т.пл. 159,1°С
Соед. № 4; пример [В2] ; т.пл. 138,9°С Соед. К· 5; пример [ВЗ] ; т.пл. 216,1°С
ςχ
Соед. № 9; пример [В1] ; т.пл. 188,2°С Соед. № 10; пример [В2] ; т.пл. 234,3°С
οφτ^^'-Λο
Соед. № 11; пример [В2] Соед. № 12; пример [В2]; т.пл. > 300°С
р
Соед. № 2; пример [В2] ; т.пл. 243°С Соед. № 6; пример [ВЗ]; т.пл. 251°С
от
Соед. № 7; пример [ВЗ] ; т.пл. 239,8°С Соед. № 8; пример [ВЗ]; т.пл. 194,4°С
Соед. № 13; пример [ВЗ] ; т.пл. 232,9°С Соед. № 14; пример [В2]
Фармакологический пример.
Ιη νίίτο сцинтилляционный анализ близости (8РА) для РАРВ-1 ингибирующей активности.
Соединения настоящего изобретения были протестированы анализом ίη νίίτο, основанным на способе 8РА (запатентовано АтетФат Рйаттааа Вю1ее11). В принципе, анализ основывается на хорошо известном способе 8РА для детектирования поли(АЭР-рибозил)ирования биотинилированных белковмишеней, т.е. гистонов. Данное рибозилирование индуцируют с использованием активированного разо- 14 012416 рванной ДНК фермента РАКР-1 и [3Н]-никотинамидадениндинуклеотида ([3Η]-ΝΆΌ+) как АЭРрибозильного донора.
В качестве индуктора активности фермента РАКР-1 получена разорванная ДНК. Для этого 25 мг ДНК (поставщик: 81§та) растворяли в 25 мл ДНКазного буфера (10 мМ ТЙ8-НС1, рН 7,4; 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (В8А); 5 мМ МдС12-6Н2О и 1мМ КС1), к которому добавляли 50 мкл раствора ДНКазы (1 мг/мл в 0,15 М ΝηΟΊ). После инкубации в течение 90 мин при 37°С реакцию прекращали добавлением 1,45 г ИаС1, за которым следовала дальнейшая инкубация при 58°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали льдом и диализировали при 4°С в течение соответственно 1,5 и 2 ч относительно 1,5 л 0,2 М КС1 и дважды относительно 1,5 л 0,01 М КС1 в течение 1,5 и 2 ч соответственно. Смесь поделили на аликвоты и хранили при -20°С. Гистоны (1 мг/мл, тип П-Л, поставщик: 81§та) биотинилировали с использованием комплекта для биотинилирования от Атегайат и хранили в виде аликвот при -20°С. Основной раствор 100 мг/мл 8РА-поли(винилтолуольных) (РУТ) гранул (поставщик: Атег511ат) получали в РВ8. Основной раствор [3Η]-ΝΑΌ+ получали добавлением 120 мкл [3Η]-ΝΑΌ+ (0,1 мКю/мл, поставщик: ΝΕΝ) к 6 мл инкубационного буфера (50 мМ ТпУНС’к рН 8; 0,2 мМ ЭТТ; 4 мМ МдС12). Раствор 4 мМ ΝΑΌ+ (поставщик: КосНе) получали в инкубационном буфере (из 100 мМ основного раствора в воде, сохраняемого при -20°С). Фермент РАКР-1 получали, используя известные в данной области способы, т.е. клонирование и экспрессию белка, исходя из кДНК из человеческой печени. Информацию, касающуюся использованной белковой последовательности фермента РАКР-1, включая литературные ссылки, можно найти в базе данных 8\\'155-Рго1 под главным инвентарным номером Р09874. Биотинилированные гистоны и РУТ-8РА гранулы смешивали и преинкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Фермент РАКР-1 (концентрация зависела от партии) смешивали с разорванной ДНК и смесь преинкубировали в течение 30 мин при 4°С. Равные части данного раствора гистонов/РУТ8РА гранул и раствора фермента РАКР-1/ДНК смешивали и 75 мкл данной смеси вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл [3Н]-ЫАЭ+ добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета микротитратора. Окончательные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл для биотинилированных гистонов, 2 мг/мл для РУТ-8РА гранул, 2 мкг/мл для разорванной ДНК и в интервале 5-10 мкг/мл для фермента РАКР-1. После инкубации смеси в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 100 мкл 4 мМ 4АЭ' в инкубационном буфере (окончательная концентрация 2 мМ) и планшеты перемешивали. Гранулам позволяли осесть по крайней мере в течение 15 мин и планшеты переносили в ТорСоии1ИХТ™ (Раскагй) для счета сцинтилляции, причем величины выражали как число отсчетов в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно тестировали контроли (содержащие фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), холостую инкубацию (содержащую ДМСО, но не содержащую фермент РАКР-1 или соединение) и образцы (содержащие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все протестированные соединения растворяли и, в конечном счете, далее разбавляли ДМСО. В первом примере соединения тестировали при концентрации 10-5 М. Когда соединения проявляли активность при 10-5 М, то получали кривую зависимости доза-эффект, причем соединения тестировали при концентрациях между 10-5 и 10-8 М. Для каждого теста холостое значение вычитали как из контрольных значений, так и из значений, полученных для образцов. Контрольный образец показывал максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого образца величину срт выражали как процентное отношение среднего значения срт контролей. Когда это было уместно, вычисляли значения ΚΕ, (концентрация лекарства, необходимая для снижения активности фермента РАКР-1 до 50% контроля) с использованием линейной интерполяции между экспериментальными точками выше и ниже 50% уровня. Здесь эффекты тестовых соединений выражаются как р[С'50 (величина отрицательного логарифма значения ^50). В качестве эталонного соединения был включен 4-амино-1,8-нафтальимид для проверки достоверности 8РА-анализа. Протестированные соединения показали ингибирующую активность при начальной тестовой концентрации в 10-5 М (см. табл. 2).
Σπ νίίΐΌ фильтрационный анализ для РАРК-1 ингибирующей активности.
Соединения настоящего изобретения были протестированы фильтрационным анализом ίη νίΐΐΌ, оценивающим активность РАКР-1 (запускаемую в присутствии разорванной ДНК) при посредстве его поли (АЭР-рибозил)ирующей активности по отношению к гистонам с использованием |3:Р|-4АЭ в качестве АЭР-рибозильного донора. Радиоактивные рибозилированные гистоны осаждали трихлоруксусной кислотой (ТСА) в 96-луночных фильтровальных планшетах и количество включенного [32Р] измеряли с использованием сцинтилляционного счетчика.
Приготовили смесь гистонов (основной раствор: 5 мг/мл в Н2О), ХАЭ' (основной раствор: 100 мМ в Н2О) и [32Р]-ЫАЭ+ в инкубационном буфере (50 мМ ТЙ8/НС1, рН 8; 0,2 мМ ЭТТ; 4 мМ МдС12). Также приготовили смесь фермента РАКР-1 (5-10 мкг/мл) и разорванной ДНК. Разорванную ДНК получали, как описано в ίη νίΐΐΌ 8РА для РАКР-1 ингибирующей активности. 75 мкл смеси фермента РАКР-1/ДНК вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл смеси гистоны-ЫАП+/[32Р] ОАЭ' добавляли в каждую лунку 96-луночного фильтровального планшета (0,45 мкм, поставщик: Мййроге). Окончательные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл для гистонов, 0,1 мМ для НАЭ', 200 мкМ (0,5 мкКю) для [32Р]-МАЭ+ и 2 мкг/мл для разорванной ДНК. Планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнат
- 15 012416 ной температуре и останавливали реакцию добавлением 10 мкл охлажденной льдом 100% ТСА, после чего следовало добавление 10 мкл охлажденного льдом ΒδΑ-раствора (1% в Н2О). Белковой фракции давали осесть в течение 10 мин при 4°С и планшеты подвергали вакуумному фильтрованию. Каждую лунку планшета последовательно промывали 1 мл охлажденной льдом 10% ТСА, 1 мл охлажденной льдом 5% ТСА и 1 мл 5% ТСА при комнатной температуре. Наконец, 100 мкл сцинтилляционного раствора (ΜίοϊΌδοίηΙ 40, Раскатб) добавляли в каждую лунку и планшеты переносили в ТорСоипЖХТ™ (поставщик: Раскатб) для счета сцинтилляции, причем величины выражали как число отсчетов в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно тестировали контроли (содержащие фермент ΡΑКΡ-1 и ДМСО без соединения), холостую инкубацию (содержащую ДМСО, но не содержащую фермент ΡΑКΡ-1 или соединение) и образцы (содержащие фермент ΡΑКΡ-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все протестированные соединения растворяли и, в конечном счете, далее разбавляли ДМСО. В первом примере соединения тестировали при концентрации 10-5 М. Когда соединения проявляли активность при 10-5 М, то получали кривую зависимости доза-эффект, причем соединения тестировали при концентрациях между 10-5 и 10-8 М. Для каждого теста холостое значение вычитали как из контрольных значений, так и из значений, полученных для образцов. Контрольный образец показывал максимальную активность фермента ΡΑКΡ-1. Для каждого образца величину срт выражали как процентное отношение среднего значения срт контролей. Когда это было уместно, вычисляли значения 1С50 (концентрация лекарства, необходимая для снижения активности фермента ΡΑКΡ-1 до 50% контроля) с использованием линейной интерполяции между экспериментальными точками выше и ниже 50% уровня. Здесь эффекты тестовых соединений выражаются как р1С50 (величина отрицательного логарифма значения 1С50). В качестве эталонного соединения был включен 4-амино-1,8-нафтальимид для проверки достоверности фильтрационного анализа. Протестированные соединения показали ингибирующую активность при начальной тестовой концентрации в 10-5 М (см. табл. 2).
Ιη νίίτο сцинтилляционный анализ близости (^Α) для ΤΑΝΚ-2 ингибирующей активности.
Соединения настоящего изобретения были протестированы анализом ίη νίίτο, основанным на способе δΡΑ с Νί-Ε1;·ΐδ1ι планшетами (96 или 384 лунок). В принципе, анализ основывается на способе δΡΑ для детектирования ауто-поли(Α^Ρ-рибозил)ирования белка ΤΑΝΚ-2 с использованием [3Н]никотинамидадениндинуклеотида ([3Η]-ΝΑΌ+) как Α^Ρ-рибозильного донора.
Основной раствор |3Ή|-ΝΑΟ'/ΝΑΌ готовили добавлением 64,8 мкл [3Η]-ΝΑΌ+ (0,1 мКю/мл, поставщик: Реткт Е1тег) и 46,7 мкл основного раствора ΝΑΌ (10,7 мМ при -20°С, поставщик ΒοΟκ) к 1888,7 мкл буфера для анализа (60 мМ Τπδ/ΗΟ. рН 7,4; 0, 9 мМ ΌΤΤ; 6 мМ Μ§Ο2). Фермент ΤΑΝΚ-2 получали, как описано в ЕР 1238063. 60 мкл буфера для анализа вместе с 1 мкл соединения в ДМСО, 20 мкл [32Р] -ΝΑΌ+/ΝΑΌ и 20 мкл фермента ΤΑΝΚ-2 (окончательная концентрация 6 мкг/мл) добавляли в каждую лунку 96-луночного покрытого Νί ДакН-планшета (Реткт Е1тег). После инкубации смеси в течение 120 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 60 мкл стоп-раствора (42,6 мг ΝΑΌ в 6 мл Н2О). Планшеты закрывали с помощью укупорочной установки и помещали в Шрί,'οιιηΐΝΧΤ™ (Раскатб) для счета сцинтилляции. Величины выражали как число отсчетов в минуту (стр). Для каждого эксперимента параллельно тестировали контроли (содержащие фермент ΤΑΝΚ-2 и ДМСО без соединения), холостую инкубацию (содержащую ДМСО, но не содержащую фермент ΤΑΝΚ-2 или соединение) и образцы (содержащие фермент ΤΑΝΚ-2 и соединение, растворенное в ДМСО). Все протестированные соединения растворяли и, в конечном счете, далее разбавляли ДМСО. В первом примере соединения тестировали при концентрации 10-5 М. Когда соединения проявляли активность при 10-5 М, то получали кривую зависимости доза-эффект, причем соединения тестировали при концентрациях между 10-5 и 10-8 М. Для каждого теста холостое значение вычитали как из контрольных значений, так и из значений, полученных для образцов. Контрольный образец показывал максимальную активность фермента ΤΑΝΚ-2. Для каждого образца величину срт выражали как процентное отношение среднего значения срт контролей. Когда это было уместно, вычисляли значения 1С50 (концентрация лекарства, необходимая для снижения активности фермента ΤΑΝΚ-2 до 50% контроля) с использованием линейной интерполяции между экспериментальными точками выше и ниже 50% уровня. Здесь эффекты тестовых соединений выражаются как 1С50 (величина отрицательного логарифма значения 1С50). В качестве эталонных соединений были включены 3-аминобензамид и 4-амино-1,8-нафтальимид для проверки достоверности ί^Α анализа. Здесь описан анализ с использованием 96-луночных планшетов. В анализе с использованием 384-луночных планшетов использовали те же самые концентрации, а объемы адаптировали. Если имелись результаты, полученные на 96-луночном планшете, то в табл. 2 включены данные результаты, в противном случае приведены результаты, полученные из анализа на 384-луночном планшете.
- 16 012416
Таблица 2
Соединение Ν' Ιη νίύΓΟ фильтрационный анализ РАКР-1 р1С50 Ιη νίίτο 5РА анализ РАКР-1 рТСьо Ιη νίίτο 5РА ΤΑΝΚ-2 р1Сьо
1 <5
2 5,303 6, 414 <5
3 5,371 б, 252 5,605
4 7,115 7,699 <5
5 6,523 7, 64 <5
6 5,669 6, 75 5,129
7 5,381 6, 233 >5
8 5,804 6, 627 <5
9 5,243 6, 214 <5
10 5 6, 376 5, 674
11 5, 942 6,725 <5
12 6,172 6, 931 <5
13 5,332 6, 497 6, 028
14 6,263 7,232 <5
Соединения можно, кроме того, оценить анализом на клеточную хемо- и/или радиосенсибилизацию, анализом, измеряющим ингибирование эндогенной активности РАКР-1 в линиях раковых клеток и, наконец, в тесте на радиосенсибилизацию ίη νίνο.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где пунктирные линии обозначают необязательные связи;
    X представляет собой >Ν-, >СН- или >СК2-, где К2 представляет собой аминокарбонил; —К—Υ— представляет собой -Ν-ЦО)- или -Ы=СК4-, где К4 представляет собой гидрокси; К1 представляет собой водород;
    К3 представляет собой водород;
    Ζ представляет собой радикал, выбираемый из (Ь-Р) (Ь-10) (Ь-И) где каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из водорода или галогена; или
    - 17 012416
    Ь представляет собой бивалентный радикал, выбираемый из ^(Ο)-ΝΗ- или -С (О)-С1-6алкандиил-, или
    Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2- или когда Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-11).
  2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой >СН- или >СЯ2-, причем Я2 представляет собой аминокарбонил; Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-11).
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где X представляет собой >СН- или >СЯ2-, причем Я2 представляет собой аминокарбонил; Ζ представляет собой радикал формулы (Ь-1) или (Ь-2); Ь представляет собой бивалентный радикал ^(Ο)-ΝΗ- или Ь может представлять собой непосредственную связь, когда X представляет собой >СЯ2-.
  4. 4. Соединение по пп.1-3, где соединение выбирают из соединений 4, 5, 11 и 12.
    Соединение 4
    Соединение 5
    Соединение 11
    Соединение 12
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарства.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемые носители и терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-4 в качестве активного ингреди ента.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, где фармацевтически приемлемые носители и соединение по любому одному из пп.1-4 смешивают в гомогенную смесь.
  8. 8. Применение соединения по любому одному из пп.1-4 для получения медикамента для лечения опосредованного РАЯР заболевания.
  9. 9. Применение по п.8 РАЯР-ингибитора формулы (I) для изготовления медикамента для лечения опосредованного РАЯР-1 заболевания.
  10. 10. Применение по п.8 или 9, где лечение включает хемосенсибилизацию.
  11. 11. Применение по п.8 или 9, где лечение включает радиосенсибилизацию.
  12. 12. Комбинация соединения по любому одному из пп.1-4 с химиотерапевтическим агентом.
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, отличающийся:
    а) циклизацией подходящего замещенного 2-аминокарбонилбензамида формулы (II) в соединения формулы (Ка), где обе пунктирные линии могут представлять собой связь и другие значения определены в п.1
    Ь) циклизацией подходящего замещенного 2-аминокарбонилбензамида формулы (VI) с интермедиа- 18 012416 том формулы (III) в соединения формулы (Ι-Ь), где -С1-6алкандиил- представляет собой -СН2-СН2-, и обе пунктирные линии могут представлять собой связь и другие значения определены в п.1 или
    с) циклизацией подходящего замещенного 2-аминобензамида формулы (V) с интермедиатом формулы (VI) в соединения формулы (Ьс), где только одна из пунктирных линий может представлять собой связь и другие значения определены в п.1
EA200700188A 2004-06-30 2005-06-28 Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp EA012416B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04076887 2004-06-30
PCT/EP2005/053034 WO2006003150A1 (en) 2004-06-30 2005-06-28 Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700188A1 EA200700188A1 (ru) 2007-06-29
EA012416B1 true EA012416B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=34928320

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700189A EA012837B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
EA200700188A EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700189A EA012837B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp

Country Status (24)

Country Link
US (5) US8623872B2 (ru)
EP (2) EP1763518B1 (ru)
JP (2) JP4836946B2 (ru)
KR (2) KR101286969B1 (ru)
CN (2) CN1976906B (ru)
AR (2) AR051920A1 (ru)
AT (2) ATE498613T1 (ru)
AU (2) AU2005259192C1 (ru)
BR (2) BRPI0512797A (ru)
CA (2) CA2568835C (ru)
DE (1) DE602005026391D1 (ru)
EA (2) EA012837B1 (ru)
ES (2) ES2361162T3 (ru)
HK (2) HK1105631A1 (ru)
IL (2) IL180382A (ru)
MX (2) MXPA06014933A (ru)
MY (2) MY148322A (ru)
NO (2) NO339883B1 (ru)
NZ (2) NZ551840A (ru)
SG (2) SG154434A1 (ru)
TW (2) TWI361689B (ru)
UA (2) UA86237C2 (ru)
WO (2) WO2006003150A1 (ru)
ZA (2) ZA200610772B (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7928104B2 (en) 2003-11-20 2011-04-19 Dominique Jean-Pierre Mabire 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
ATE498613T1 (de) 2004-06-30 2011-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als parp-hemmer
EA014955B1 (ru) 2004-06-30 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные фталазина в качестве ингибиторов parp
UA88012C2 (ru) 2004-06-30 2009-09-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона как ингибиторы parp
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
JP5177429B2 (ja) 2005-07-18 2013-04-03 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療
CN101522609A (zh) 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
US7994222B2 (en) 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
EP2109608B1 (en) * 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2134691B1 (en) 2007-03-08 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
PL2215075T3 (pl) 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
US7732491B2 (en) 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
WO2009118382A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
AU2009228945B2 (en) 2008-03-27 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
WO2010081778A1 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Universität Zürich Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CN103781776A (zh) * 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
CN104427984A (zh) 2012-01-20 2015-03-18 D·布朗 包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途
WO2013117288A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
US9359367B2 (en) 2012-07-09 2016-06-07 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
PE20150778A1 (es) 2012-10-16 2015-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
JP6423875B2 (ja) 2013-07-31 2018-11-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ オキソキナゾリニル−ブタンアミド誘導体
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
PL3639828T3 (pl) 2013-12-24 2022-05-02 Virginia Commonwealth University Zastosowanie utlenowanych siarczanów cholesterolu (ocs) w leczeniu ostrej niewydolności wątroby
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
EP3397643A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Pt(IV) PRODRUGS
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
EP4101861A1 (en) 2016-08-02 2022-12-14 Virginia Commonwealth University Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
MA46779A (fr) 2016-11-02 2019-09-11 Health Research Inc Traitement combiné avec des conjugués anticorps-médicament et des inhibiteurs de parp
SI3562822T1 (sl) * 2016-12-30 2021-08-31 Mitobridge, Inc. Zaviralci poli-ADP riboza polimeraze (PARP)
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
HRP20230458T1 (hr) * 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
CN109251198B (zh) * 2018-09-25 2019-08-23 郝维强 一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途
WO2020118251A2 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypoxia targeting compositions and combinations thereof with a parp inhibitor and methods of use thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113480536B (zh) * 2021-04-21 2024-02-23 中国人民解放军海军军医大学 螺环哌啶酮类衍生物
CN115778960A (zh) * 2022-08-19 2023-03-14 广州六顺生物科技有限公司 一种杂芳环衍生物在制备治疗或预防恶病质药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013612A2 (en) * 1979-01-08 1980-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0669919A1 (en) * 1992-11-20 1995-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
EP0885190A1 (en) * 1996-02-29 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel n-substituted 4-((4'-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
WO2002048117A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
US3274194A (en) 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (ru) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US3879393A (en) 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
PL147465B1 (en) 1984-03-26 1989-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel pyridazionoamine compounds
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB8827822D0 (en) 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
DE69330272T2 (de) 1992-04-23 2001-10-25 Merrell Pharma Inc 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
BR9712023A (pt) 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6417362B1 (en) 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
CA2302453A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 Atsuhiro Inaba Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
JP4676062B2 (ja) 1999-01-29 2011-04-27 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
DE60134762D1 (de) 2000-10-02 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
ITMI20002358A1 (it) 2000-10-31 2002-05-01 Flavio Moroni Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
JPWO2002094790A1 (ja) * 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
WO2003015785A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Icos Corporation 2h-phthalazin-1-ones and methods for use thereof
AU2002363429B2 (en) * 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS137402A0 (en) 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
US7517517B2 (en) 2002-03-29 2009-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7928104B2 (en) 2003-11-20 2011-04-19 Dominique Jean-Pierre Mabire 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
NZ546057A (en) 2003-12-03 2010-04-30 Ym Bioscience Australia Pty Lt Tubulin inhibitors
CN1890224B (zh) 2003-12-05 2011-06-08 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
SG151250A1 (en) 2003-12-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ES2604197T3 (es) 2004-06-01 2017-03-03 University Of Virginia Patent Foundation Inhibidores dobles de molécula pequeña de cáncer y angiogénesis
UA88012C2 (ru) 2004-06-30 2009-09-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона как ингибиторы parp
ATE498613T1 (de) 2004-06-30 2011-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als parp-hemmer
EA014955B1 (ru) 2004-06-30 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные фталазина в качестве ингибиторов parp
CN101142198B (zh) 2005-02-17 2012-10-31 辛塔制药公司 用于治疗疾病的异*唑坎布雷它斯丁衍生物
AU2006241825A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
KR20080039508A (ko) 2005-08-24 2008-05-07 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 사용 방법
US8198466B2 (en) 2006-02-03 2012-06-12 Bionomics Limited Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors
ES2473344T3 (es) 2006-02-15 2014-07-04 Abbvie Inc. Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
EP2134691B1 (en) 2007-03-08 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
CA2690378A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013612A2 (en) * 1979-01-08 1980-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0669919A1 (en) * 1992-11-20 1995-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
EP0885190A1 (en) * 1996-02-29 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel n-substituted 4-((4'-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
WO2002048117A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1976906A (zh) 2007-06-06
KR20070043968A (ko) 2007-04-26
US9522905B2 (en) 2016-12-20
MXPA06014933A (es) 2007-02-28
AR049656A1 (es) 2006-08-23
DE602005026391D1 (de) 2011-03-31
IL180382A (en) 2011-11-30
CA2568835C (en) 2014-05-27
IL180382A0 (en) 2007-06-03
CN1980899A (zh) 2007-06-13
US20170158673A1 (en) 2017-06-08
EP1763518B1 (en) 2012-01-11
MXPA06014543A (es) 2007-03-23
TW200608977A (en) 2006-03-16
AU2005259192A1 (en) 2006-01-12
AU2005259192B2 (en) 2011-04-28
JP2008504350A (ja) 2008-02-14
EP1771422B1 (en) 2011-02-16
UA86237C2 (ru) 2009-04-10
AU2005259188A1 (en) 2006-01-12
NZ551840A (en) 2009-07-31
KR101184036B1 (ko) 2012-09-18
EA012837B1 (ru) 2009-12-30
EA200700189A1 (ru) 2007-06-29
CA2569826C (en) 2013-07-16
ATE540936T1 (de) 2012-01-15
EP1771422A1 (en) 2007-04-11
TW200616978A (en) 2006-06-01
EP1763518A1 (en) 2007-03-21
NO20070555L (no) 2007-01-30
UA85593C2 (ru) 2009-02-10
ZA200610775B (en) 2008-03-26
AU2005259192C1 (en) 2012-03-01
JP4969443B2 (ja) 2012-07-04
AR051920A1 (es) 2007-02-21
ES2380702T3 (es) 2012-05-17
SG154434A1 (en) 2009-08-28
MY148322A (en) 2013-03-29
NO20070532L (no) 2007-01-29
NZ551680A (en) 2010-02-26
JP4836946B2 (ja) 2011-12-14
US20080070915A1 (en) 2008-03-20
WO2006003150A1 (en) 2006-01-12
US20110077245A1 (en) 2011-03-31
US8623872B2 (en) 2014-01-07
ATE498613T1 (de) 2011-03-15
IL180411A0 (en) 2007-06-03
ZA200610772B (en) 2008-09-25
US20140080835A1 (en) 2014-03-20
KR101286969B1 (ko) 2013-07-23
US10150757B2 (en) 2018-12-11
IL180411A (en) 2011-12-29
CN1976906B (zh) 2010-09-01
TWI361188B (en) 2012-04-01
WO2006003146A1 (en) 2006-01-12
NO339883B1 (no) 2017-02-13
CN1980899B (zh) 2013-07-24
KR20070031944A (ko) 2007-03-20
CA2568835A1 (en) 2006-01-12
SG154435A1 (en) 2009-08-28
AU2005259188B2 (en) 2011-03-31
EA200700188A1 (ru) 2007-06-29
HK1105960A1 (en) 2008-02-29
US20080176876A1 (en) 2008-07-24
BRPI0512790A (pt) 2008-04-08
BRPI0512797A (pt) 2008-04-08
US8188103B2 (en) 2012-05-29
MY140572A (en) 2009-12-31
ES2361162T3 (es) 2011-06-14
TWI361689B (en) 2012-04-11
HK1105631A1 (en) 2008-02-22
JP2008504347A (ja) 2008-02-14
US7875621B2 (en) 2011-01-25
CA2569826A1 (en) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012416B1 (ru) Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
JP5100376B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体
KR101211950B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
EA009875B1 (ru) 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
EA010488B1 (ru) 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
EA010592B1 (ru) 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
EA011211B1 (ru) 7-фенилалкилзамещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза)полимеразы
KR101188688B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸린디온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU