JP2016526545A - スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用 - Google Patents

スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、明細書および特許請求の範囲で定義されている通りである）の新規なスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体、ならびにＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ阻害薬としてのその使用、同誘導体を含む医薬組成物、ならびにＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）媒介性障害を処置または改善するための作用剤として同誘導体を使用する方法に関する。【化１】

Description

本発明は、スルホキシイミン置換キナゾリン誘導体、ならびにＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ阻害薬としてのその使用、その誘導体を含む医薬組成物、ならびにＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）媒介性障害を処置または改善するためのその誘導体の使用に関する。
さらに、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）またはそれらのさらなる変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患を予防および／または処置する医薬組成物を生成するための、本発明のスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎臓損傷、炎症性障害、ならびに癌およびその続発性合併症、およびそれらに関連する障害を予防および／または治療する医薬組成物を生成するための本発明のスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体の使用に関する。
代謝性疾患は、異常な代謝プロセスによって引き起こされる疾患であり、遺伝的な酵素異常により先天性である、または内分泌器官の疾患、もしくは代謝的に重要な器官、例えば肝臓もしくは膵臓の不全により後天性である可能性がある。
本発明は、より具体的には、特に、脂質および炭水化物の代謝の代謝性疾患、および続発性合併症ならびにそれらに関連する障害の処置および／または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質の値および代謝における異常を引き起こす症状の群を包含する。したがって、アテローム性動脈硬化およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈性心疾患の発症に対する重要なリスク因子を構成するので、高脂血症は特に臨床的に関連するものである。
真性糖尿病は、器官に生じた損傷、および代謝プロセスの機能不全に関連する慢性の高血糖と定義される。その病因に応じて、糖尿病は、そのいくつかの形態の間において違いがあり、インスリンの絶対的（インスリン分泌の欠乏、または減少）または相対的欠乏によるものである。真性糖尿病Ｉ型（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般的に、年齢２０歳未満の青年に発生する。膵島炎と、それに続いて、インスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞の破壊とを引き起こす自己免疫病因であると考えられている。さらに、成人潜在性自己免疫性糖尿病（非特許文献１）では、β細胞は、自己免疫性攻撃により破壊される。残りの膵島細胞により産生されるインスリンの量は少なすぎ、血糖値の上昇が生じる（高血糖）。真性糖尿病ＩＩ型は、一般的に、高齢で発生する。上記のすべてが、肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値も（高い血液脂質値も）同じく、β細胞機能の障害を引き起こして、β細胞アポトーシスを増加させる。
糖尿病は、今日の一般的抗糖尿病薬は、高および低血糖値の発生を完全に防止するほど、十分に血糖値を制御できないので、日常生活に大いに支障をきたす疾患である。範囲外の血糖値は、毒性であり、長期間にわたる合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患を引き起こす。多くの関連症状、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症に対して、糖尿病を有する者はかなりリスクがある。
肥満は、後に続く疾患、例えば心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症のリスクの上昇、および死亡率の上昇に関連する。糖尿病（インスリン耐性）および肥満は、いくつかの疾患の間における連鎖と定義される「代謝症候群」（症候群Ｘ、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）の一部である。これらは、同一の患者に発生することが多く、糖尿病ＩＩ型および心血管疾患発症の主なリスク因子である。脂質値およびグルコース値を制御するには、糖尿病ＩＩ型、心疾患および他の代謝性症候群の発生の処置が必要であることが示唆されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３を参照されたい）。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、炭水化物代謝の代謝性疾患、ならびにその続発性合併症および障害、例えば耐糖能障害、糖尿病（好ましくは糖尿病ＩＩ型）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性足症候群（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｅｅｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ケトアシドーシスの有無を問わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体腎症、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経障害、糖尿病性単ニューロパチー、糖尿病性多発神経障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節症、または糖尿病における肥満の処置および／または予防に有用である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）、ならびにその続発性合併症および障害、例えば高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎの高リポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高脂血症、低密度リポタンパク型［ＬＤＬ］高リポタンパク血症、純粋な高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、単独型高コレステロール血症、単独型高トリグリセリド血症、心血管疾患、例えば高血圧、虚血、静脈瘤、網膜静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化、狭心症（ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、鬱血性心不全、糸球体症、尿細管間質障害、腎不全、血管狭窄症または脳血管性障害、例えば脳卒中の処置および／または予防に有用である。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、造血障害、ならびにその続発性合併症および障害、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫の処置および／または予防に有用である。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、癌、ならびに続発性合併症および障害、例えば上部消化管の癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、精巣癌、喉頭癌、骨癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道癌、軟部組織肉腫、皮膚癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱癌、転移癌、悪液質または疼痛の処置および／または予防に有用である。
ある抗癌薬、例えばシスプラチンは、重篤な副作用、例えば腎臓毒性または中毒性難聴に結び付き、用量制限される。ＭＮＫの活性化は、これらの副作用に結び付いている。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎臓の損傷の処置および／または予防、特に薬物により誘導される耳および腎臓の損傷の防止または処置に有用である。
さらに、本発明は、サイトカインに関連した疾患を予防および／または治療する医薬組成物を生成するための、本発明による化合物の使用に関する。
そのような疾患は、とりわけ炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギーまたは炎症性サイトカインに関連する他の症状である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショック、ならびにそれらの続発性合併症およびそれらに関連する障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。このような疾患は、莫大な健康管理コストを強いるだけではなく、手足を不自由にし、衰弱させることが多い。
炎症は、このような下の炎症性疾患の統一的な発病過程であるが、現在の処置手法は複雑であり、一般的に、いずれか１つの疾患に特異的である。現在の治療法の多くは、目下、疾患の症候の処置のみに利用でき、炎症の根本原因には利用できない。
本発明の組成物は、炎症性疾患、ならびに続発性合併症および障害、例えば、慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節症、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ性外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性の移植片形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連症状、潰瘍性結腸炎、結腸炎、ならびに憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮筋層内膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡および関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、静脈血栓症、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群、ならびにアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発性筋痛、肩腱炎または滑液包炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群から選択される甲状腺の炎症性疾患、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、静脈洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月体糸球体腎炎、膵炎、C、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸内膜炎、子宮頸外膜炎（ｅｘｏｃｅｒｖｉｃｉｔｉｓ）、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺症、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、気管支拡張症ならびに腸疾患性関節炎の処置および／または予防に有用である。
さらに、サイトカインも、様々な心血管性および脳血管性障害、例えば鬱血性心疾患、心筋梗塞、動脈硬化性プラークの形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、アルツハイマー病、再灌流傷害、再狭窄および末梢血管疾患を含む血管傷害、ならびに例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老人性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨への転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび骨関節症に付随し得る骨代謝の異常な変化の生成および発現に関係すると考えられる。
過剰なサイトカイン産生も、細菌性、真菌性および／またはウイルス性感染症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の特定の合併症の媒介、ならびに、ＣＮＳ手術または傷害、例えば神経外傷および虚血性卒中の特定の合併症の媒介に関係している。
過剰なサイトカイン産生も、軟骨または筋肉再吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、腫瘍浸潤および腫瘍転移に見出される悪液質、ならびに多発性硬化症を伴う疾患の発症の媒介または増悪にさらに関係している。これらの疾患の処置および／または予防も、本発明により検討される。
さらに、本発明の組成物は、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主疾患を含むが、それらに限定されない自己免疫性疾患に関連する炎症を処置するために使用される。
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、感染性疾患、例えば敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢およびヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ならびに単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルス性疾患、急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳまたは悪性疾患、マラリア、マイコバクテリア感染ならびに髄膜炎の処置および防止に使用される。これらは、インフルエンザウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サルポックスウイルスによるウイルス性感染症、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。
本発明の組成物は、過剰なサイトカイン産生により媒介、または増悪される局所疾患状態、例えば炎症関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性眼症状；発熱、疼痛および炎症に関連する他の症状の処置または予防にも局所的に使用される。
歯周病も、局所および全身いずれのサイトカイン産生において生じる。したがって、そのような口周りの疾患、例えば歯肉炎および歯周炎に、サイトカイン産生に関連する炎症を制御するために本発明の組成物を使用することは、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉認知症、脊髄小脳失調、レビー小体型認知症から選択される神経変性疾患、外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血もしくは神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性または低酸素症を処置または防止するためにも使用される。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される疾患を処置または防止するために使用される。
プロテインキナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与する重要な酵素である。キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）のＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管に関連し得る短寿命キナーゼとして記載されている（非特許文献４）。ショウジョウバエの複眼の発生における遺伝分析により、ＲＡＳシグナル経路調整の役割が示唆された（非特許文献５）。ショウジョウバエのＬＫ６−キナーゼに最も近いヒト相同体は、キナーゼ２と相互反応するＭＡＰ−キナーゼ（ＭＮＫ２、例えば変異体ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）ならびにキナーゼ１（ＭＮＫ１）と相互反応するＭＡＰ−キナーゼ、ならびにそれらの変異体である。これらのキナーゼは、大抵は細胞質に限局している。ＭＮＫは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼであるＥｒｋ１およびＥｒｋ２、ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、増殖因子、ホルボールエステルおよび癌遺伝子、例えばＲａｓおよびＭｏｓに対する反応、ならびに、ストレスシグナル伝達分子ならびにサイトカインに誘発される。ＭＮＫタンパク質のリン酸化は、それらの真核生物型開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するキナーゼ活性を刺激する（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。マウスにおいて、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２遺伝子の両方を同時に妨害すると、定常時および刺激時のｅＩＦ４Ｅリン酸化は低下する（非特許文献９）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化により、タンパク質の翻訳が調節される（非特許文献１０）。
ＭＮＫタンパク質による、タンパク質翻訳の刺激の様式について記載した様々な仮説が存在する。大半の出版物は、ＭＡＰキナーゼ−相互反応キナーゼが活性化される時における、ｃａｐ依存性タンパク質翻訳での有益な刺激作用について記載している。したがって、ＭＮＫタンパク質の活性化は、例えば、細胞質型ホスホリパーゼ２αの効果による、間接的な刺激またはタンパク質翻訳の調節を引き起こす（非特許文献１１）。
特許文献１は、ヒトＭＮＫ遺伝子、特にヒトＭＮＫ２遺伝子の変異体、および体重または熱発生の調節に関連する疾患の間におけるつながりについて開示している。ヒトＭＮＫ遺伝子、特にＭＮＫ２変異体は、疾患、例えば肥満を含む代謝性疾患、摂食障害、悪液質、真性糖尿病、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、骨関節症、胆管結石、生殖器の癌および睡眠時無呼吸、ならびにＲＯＳ防御と関連する病的状態、例えば真性糖尿病および癌に関与すると想定される。特許文献１は、ＭＡＰキナーゼ−相互反応キナーゼ（ＭＮＫ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコードするアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭＮＫ核酸またはポリペプチドのエフェクター、特に、体重または熱発生の調節に関連する疾患の診断、予防または治療における、ＭＮＫ阻害薬および活性化物質の使用についてさらに開示している。
特許文献２は、２型真性糖尿病の処置に特に有用な薬理活性成分を同定するためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互反応するキナーゼ２ａおよび２ｂ（ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）の使用について記載する。さらに、特許文献２は、ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ発現または活性の調整による、インスリン耐性に関連する疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、ペプチド模倣薬、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルは、ヒトＭＮＫ２タンパク質と結合する物質として記載されている。
炎症におけるＭＮＫの役割に関する最初の証拠は、炎症性刺激によるＭＮＫ１の活性化を実証する研究により提供された。サイトカインのＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＭＮＫ１の活性化を誘発させ（非特許文献１２）、ｉｎ ｖｉｖｏでＭＮＫ−特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘導する（非特許文献１３）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポ多糖（ＬＰＳ）の投与、マウスにおけるＭＮＫ１およびＭＮＫ２の活性化を、それらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化と同時に誘導する（非特許文献１３）。
さらに、ＭＮＫ１は、炎症性サイトカイン産生の調節に関与することが示されている。ＭＮＫ１は、ケモカインであるＲＡＮＴＥＳの発現を向上させる（非特許文献１４）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力な化学誘因物質である。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化、かつ誘導し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘導する（非特許文献１５）。
特許文献３および非特許文献１６はいずれも、ＭＮＫおよびＴＮＦα生合成の調節のつながりについて開示している。提起されている機構は、ＴＮＦαｍＲＮＡにおけるＡＵリッチ調節領域（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、結合し、ＡＲＥ機能を制御するタンパク質が、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２によりリン酸化されることについて実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質であるｈｎＲＮＰ Ａ１のＭＮＫ媒介性リン酸化は、ＴＮＦαｍＲＮＡの翻訳を向上させることを示唆している。
ＴＮＦαは、ＡＲＥによって調節される唯一のサイトカインではない。機能的ＡＲＥも、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写産物で見出されている（非特許文献１７）。したがって、ＡＲＥ−結合タンパク質のＭＮＫ媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えて、サイトカイン生合成を制御する可能性を有する。
現在の証拠から、ＭＮＫは炎症シグナル伝達、ならびに炎症反応の媒介物質の下流標的として実証されている。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳおよび潜在的に追加されるサイトカイン産生におけるそれらの関与は、抗炎症薬治療介入の戦略としてのＭＮＫの阻害性を示唆する。
ＭＮＫ１およびＭＮＫ２（すべてのスプライシング型を含む）は、セリン２０９において翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをリン酸化する。ＭＮＫ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９におけるリン酸化を完全に欠いており、ＭＮＫキナーゼが、この部位にてｉｎ ｖｉｖｏでリン酸化できる唯一のキナーゼであることを指し示す（非特許文献３）。ｅＩＦ４Ｅは、幅広いヒト悪性腫瘍で過剰発現され、ｅＩＦ４Ｅの高度な発現は、より侵襲性の疾患および予後不良に関連することが多い。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準的アッセイでアッセイを行った場合に、癌遺伝子として作用し得る（例えば非特許文献１８）。ｅＩＦ４Ｅは、生存促進因子（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ）、例えばＭＣＰ−１の発現の増加で（非特許文献２０）および薬物耐性経路の正の調節で（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）、癌遺伝子、例えばｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の翻訳を刺激することにより（非特許文献１９）その発癌性活性を作用させる。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅの発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示されている（非特許文献２５）。Ｓｅｒ２０９におけるリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの発癌性活性に絶対的に必要とされる（非特許文献２６；非特許文献２７）。したがって、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍における有益な効果を有すると期待される。
ＭＮＫの阻害薬（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（非特許文献２８非特許文献２９；非特許文献３０を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、ＭＮＫ１のｉｎ ｖｉｔｒｏ キナーゼ活性阻害に対して、７０ｎＭのＩＣ５０を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、ＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）またはＭＮＫ１の、低分子量の選択的な非細胞毒性阻害薬である：ＣＧＰ５７３８０を細胞培養細胞に加えると、ＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）またはＭＮＫ１とのトランスフェクトにより、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの著しい減少が示された。
特許文献４は、ＭＮＫキナーゼ阻害薬としてのピリジンおよびピラジン誘導体について記載する。特許文献５は、ＭＮＫ２阻害薬としての８−ヘテロアリールプリンについて記載し、特許文献６は、ピラゾロピリミジン化合物について開示し、特許文献７は、特定のチエノピリミジン化合物について開示し、両方ともＭＮＫ阻害薬として有用である。
特許文献８および特許文献９は、エリスロポエチン産生肝細胞癌増殖配列−受容体キナーゼ阻害薬として作用すると主張される、スルホキシイミン置換キノリン、および／またはキナゾリン誘導体について開示している。
ＷＯ０３／０３７３６２ ＷＯ０２／１０３３６１ ＷＯ２００５／００３８５ ＷＯ２００７／１４７８７４ ＷＯ２００７／１０４０５３ ＷＯ２００６／０６６９３７ ＷＯ２００６／１３６４０２ ＤＥ１０２００７０２４４７０ ＷＯ２００８／１４１８４３
ＬＡＤＡ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．８：１４６０〜１４６７頁、２００１年 Ｄｉａｂｅｔｅｓ４８：１８３６〜１８４１頁、１９９９年 ＪＡＭＡ２８８：２２０９〜２７１６頁、２００２年 Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１９９７年、１１０（２）：２０９〜２１９頁 Ｇｅｎｅｔｉｃｓ２０００年、１５６（３）：１２１９〜１２３０頁 ＥＭＢＯ Ｊ．１６：１９０９〜１９２０頁、１９９７年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１９、１８７１〜１８８０頁、１９９０年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２１、７４３〜７５４頁、２００１年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２４、６５３９〜６５４９頁、２００４年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２２：５５００〜５５１１頁、２００１年 ＢＢＡ１４８８：１２４〜１３８頁、２０００年 ＦｕｋｕｎａｇａおよびＨｕｎｔｅｒ、ＥＭＢＯ Ｊ１６（８）：１９２１〜１９３３頁、１９９７年 Ｕｅｄａら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２４（１５）：６５３９〜６５４９頁、２００４年 Ｎｉｋｏｌｃｈｅｖａ ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１１０、１１９〜１２６頁、２００２年 ＣｏｎｔｉおよびＤｉＧｉｏａｃｃｈｉｎｏ、Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ２２（３）：１３３〜７頁、２００１年 Ｂｕｘａｄｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２３：１７７〜１８９頁、２００５年８月 Ｋｈａｂａｒ、Ｊ Ｉｎｔｅｒｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２５：１〜１０頁、２００５年 Ｒｕｇｇｅｒｏら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００４年５月；１０（５）：４８４〜６頁 Ｃｕｌｊｋｏｖｉｃら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００６；１７５（３）：４１５〜２６頁 Ｗｅｎｄｅｌら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００７年；２１（２４）：３２３２〜７頁 Ｗｅｎｄｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ２００４年；４２８（６９８０）：３３２〜７頁 Ｇｒａｆｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８年；６８（３）：６３１〜４頁 Ｄｅ ＢｅｎｅｄｅｔｔｉおよびＧｒａｆｆ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４年；２３（１８）：３１８９〜９９頁 ＢａｒｎｈａｒｔおよびＳｉｍｏｎ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年；１１７（９）：２３８５〜８頁 Ｇｒａｆｆら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年；１１７（９）：２６３８〜４８頁 Ｔｏｐｉｓｉｒｏｖｉｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４年；６４（２３）：８６３９〜４２頁 Ｗｅｎｄｅｌら、Ｇｅnｅｓ Ｄｅｖ．２００７年；２１（２４）：３２３２〜７頁 Ｍｏｌ． ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２１、５５００、２００１年 Ｍｏｌ ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ３、２０５、２０００年 Ｇｅｎｏｍｉｃｓ６９、６３、２０００年
本発明の目的は、新たな化合物、特に、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬である新たなスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、新たな化合物、特に、強力かつ選択的なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬である、新たなスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ および／または ｉｎ ｖｉｖｏでのＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性阻害効果を有し、薬剤としてそれらを使用するための、適切な薬理学的および薬物動態学的性質を所有する新たなスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬、特に、代謝性障害、例えば代謝性疾患、炎症性疾患、癌、神経変性疾患ならびにそれらの続発性合併症および障害を処置するためのものを提供することである。
本発明の、なおさらなる目的は、有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬、特に、代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満ならびにそれらの続発性合併症および障害の処置に有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性を阻害することにより媒介される疾患または症状を、患者において処置するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１種の化合物と、１種またはそれ以上の追加の治療薬の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を合成するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物を合成するための方法に適した、出発および／または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、以上および以下の記載により、および例により、当業者に明らかになる。
以下により詳細に記載されている本発明による化合物が、驚くべき性質、特に有利な性質を、特にＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬として有することがこのたび判明した。
本発明は、一般式Ｉ
Figure 2016526545
 の化合物、それらのあらゆる互変異性体および立体異性体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物に関する：
｛式中、
Ａｒは、
Figure 2016526545
 ［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、
Figure 2016526545
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール、５または６員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２（式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリールおよび−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から選択され；
または、ＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルもしくは１−イミノ−１，４−チアジナン１−酸化物環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群から互いに独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４、５または６員の飽和単環式環系からなる群から選択され、１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基により置き換えられていることもあり、各ヘテロシクリル基はＣ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アリールはフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群から互いに独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の単環式ヘテロ芳香族環系からなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１個もしくはそれ以上のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１個もしくはそれ以上のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８ならびにＲ９は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から互いに独立して選択される）
からなる群Ｒ４−Ｇ１から選択される］
からなる群Ａｒ−Ｇ１から選択され；
Ｒ１は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ５は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで場合により置換されているＣ１〜５−アルキルであって、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜５−アルキル；ならびに
ｂ）Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール
からなる群から選択され、
Ｒ６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであり、
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、３から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮ
（式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）である）
からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともあり；
Ｒ５、Ｒ６、ならびにＲ５およびＲ６とそれらが結合する硫黄原子と一緒になって形成される複素環は、各々は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ１〜４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）；−ＳＯ−（Ｃ１〜４−アルキル）または−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）で置換されていることもある］
からなる群Ｒ１−Ｇ１から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ３−５−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−シクロプロピルおよび−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキルからなる基Ｒ２−Ｇ１（各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されている）から選択され；
特に断りがなければ、上の定義における各アルキル基が、直鎖状または分岐鎖状であり、１から３個のＦで置換されていることもある｝。
特に断りがなければ、本出願で言及されているあらゆるアルキル部分は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、１から３個のＦで置換されていることもある。
さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物を製造するための方法、およびこれらの方法における新たな中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式Ｉの化合物の塩、特に医薬として許容されるその塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、本発明による、一般式Ｉの１種もしくはそれ以上の化合物、または１種もしくはそれ以上の医薬として許容されるそれらの塩を、場合により１種またはそれ以上の不活性担体および／または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を、それを必要とする患者において処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、代謝疾患または障害を、それを必要とする患者において処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、以上および以下に記載の治療方法のための薬剤を製造する、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、以上および以下に記載の治療方法に使用するための、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を、患者において処置するための方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を治療有効量の１種またはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を処置するための、１種またはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせた一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉによる化合物または医薬として許容されるその塩および１種またはそれ以上の追加の治療薬を、場合により１種またはそれ以上の不活性担体および／または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下に記載の明細書および実験部から、当業者に明らかになる。
特に指定のない限り、基、残基および置換基、特にＡｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＮ１およびＲＮ２は、上でおよび以下に定義される通りである。残基、置換基または基が化合物中に数回発生する場合、これらは同一または異なる意味を有し得る。本発明による化合物の個々の基および置換基の好ましい意味は、一部が以下に示される。これらの定義のいずれか、およびそれぞれが互いに組み合わせられる。
Ａｒ：
Ａｒ−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ａｒは、以上および以下で定義されている群Ａｒ−Ｇ１から選択される。
Ａｒ−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ２から選択される。
Ａｒ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ３から選択される。
Ａｒ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ４から選択される。
Ａｒ−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ５から選択される。
Ａｒ−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＦ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ５ａから選択される。
Ａｒ−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ６から選択される。
Ａｒ−Ｇ６ａ：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＦであり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ６ａから選択される。
Ａｒ−Ｇ６ｂ：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＣｌであり；
Ｒ４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ６ｂから選択される。
Ｒ４：
Ｒ４−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ４は、以上および以下に定義されている群Ｒ４−Ｇ１から選択される。
Ｒ４−Ｇ１ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール、５または６員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２（式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリールおよび−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から選択され；
またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルもしくは１−イミノ−１，４−チアジナン１−酸化物環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アリールはフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１個もしくはそれ以上のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）または−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１個もしくはそれ以上のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは＝Ｏで場合により置換されている］
からなる群Ｒ４−Ｇ１ａから選択される。
Ｒ４−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）；Ｃ２〜４−アルキニル；Ｃ３〜７−シクロアルキル；ヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−ヘテロシクリル；アリール；−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール；５または６員のヘテロアリール；−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロアリール；−ＣＯＯＨ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリールからなる群から選択され；
またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１−オキソ−チオモルホリニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アリールはフェニルであり；
Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ２から選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ２ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１は、ＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１〜３−アルキル）−フェニルからなる群から選択され；
またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１−オキソ−チオモルホリニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜
３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ２ａから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、ＣＮ；１〜３個のＦでまたは１個のＮＨ２もしくは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３で場合により置換されているＣ１〜４−アルキル；Ｃ２〜３−アルキニル；１個のＣＦ３で場合により置換されているシクロプロピル；２−オキソ−ピロリジニル；２−オキソ−ピペリジニル；２−オキソ−オキサゾリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ＣＨ３で場合により置換されているイソオキサゾリル；ピリジニル；ＣＨ３で場合により置換されている−ＣＨ２−イミダゾリル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１は、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲＮ２は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３で場合により置換されているＣ１〜４−アルキル；Ｃ２〜４−アルキニル；ＯＨで場合により置換されているＣ３〜６−シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成する）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ３から選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３およびＣＨ２Ｆである。
Ｒ４−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、
ａ）２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリル基は、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクリル；
ｂ）ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されている、ヘテロアリール；
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２、ならびに
ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１は、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲＮ２は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３で場合により置換されているＣ１〜４−アルキル；Ｃ２〜４−アルキニル；ＯＨで場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
または、ＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成する）
からなる群から選択され、
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ４から選択される。
好ましくは、Ｒ８はＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ４ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、２−オキソ−ピロリジニル；２−オキソ−ピペリジニル；２−オキソ−オキサゾリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ＣＨ３で場合により置換されているイソオキサゾリル；ピリジニル；ＣＨ３で場合により置換されている−ＣＨ２−イミダゾリル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２；および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１は、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲＮ２は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３で場合により置換さ
れているＣ１〜４−アルキル；Ｃ２〜４−アルキニル；ＯＨで場合により置換されているＣ３〜６−シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
または、ＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成する）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ４ａから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
Figure 2016526545
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ５から選択される。
Ｒ４−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ５ａから選択される。
Ｒ４−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ６から選択される。
Ｒ４−Ｇ６ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ６ａから選択される。
Ｒ４−Ｇ７−Ｉ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル；およびヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−ヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール；−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
各アリールはフェニルであり；
各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される）
からなる群Ｒ４−Ｇ７−Ｉから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ７−Ｉａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ７は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される）
からなる群Ｒ４−Ｇ７−Ｉａから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ７−Ｉｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ７−Ｉｂから選択される。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ７は、フェニルおよび；５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
前記ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
各アルキルは、１〜３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される）
からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ７は５または６員のヘテロアリールであり；
前記ヘテロアリールは、イソオキサゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
前記アルキル置換基は、１〜３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される）
からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩａから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩｂから選択される。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、ＣＮ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリールからなる群から選択され；
またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１−オキソ−チオモルホリニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アリールはフェニルであり；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ７は、ＣＮ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜２−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１はＨまたはＣＨ３であり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニルもしくはピペラジニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦまたは１個のＯＨで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩａから選択される。
好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
好ましくは、ＲＮ１はＨである。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩｂから選択される。
Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩｃ：
別の実施形態によれば、基Ｒ４は、
Figure 2016526545
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ７−ＩＩＩｃから選択される。
Ｒ１：
Ｒ１−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ１は、以上および以下に定義されている群Ｒ１−Ｇ１から選択される。
Ｒ１−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ５は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルで場合により置換されているＣ１〜４−アルキルであって、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜４−アルキル；ならびに
ｂ）Ｃ３〜７−シクロアルキル、ピリジニルおよびフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、３から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮ
（式中、ＲＮはＨ、Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）である）
からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともあり；
Ｒ５、Ｒ６、ならびにＲ５およびＲ６とそれらが結合する硫黄原子と一緒になって形成される複素環より形成される複素環は、各々は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ１〜４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）；−ＳＯ−（Ｃ１〜４−アルキル）または−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）で置換されていることもある］
からなる群Ｒ１−Ｇ２から選択される。
好ましくは、Ｒ１は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ５は、
ａ）−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであって、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキル；ならびに
ｂ）Ｃ３〜７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであり；
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮ（式中、ＲＮはＨ、Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）である）からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある］
からなる群から選択される。
Ｒ１−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜４−アルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され；
アルキル基は、−Ｏ−ＣＨ３またはフェニルで場合により置換されており；
Ｒ６はＣ１〜３−アルキルであり；
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、５もしくは６員の飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮ（式中、ＲＮはＨ、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３である）からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある］
からなる群Ｒ１−Ｇ３から選択される。
Ｒ１−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６はメチルまたはエチルである）
からなる群Ｒ１−Ｇ３ａから選択される。
Ｒ１−Ｇ３ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 ［式中、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、５もしくは６員の飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、ＯおよびＮＲＮ（式中、ＲＮはＨ、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３である）からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある］
からなる群Ｒ１−Ｇ３ｂから選択される。
Ｒ１−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ５は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜４−アルキルであり；
Ｒ６は１から３個のＦで場合により置換されているＣＨ３であり；
ＹはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜３−アルキル）である）
からなる群Ｒ１−Ｇ４から選択される。
Ｒ１−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ１−Ｇ５から選択される。
Ｒ１−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ１−Ｇ５ａから選択される。
Ｒ１−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ１−Ｇ６から選択される。
Ｒ１−Ｇ７：
別の実施形態によれば、基Ｒ１は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ１−Ｇ７から選択される。
Ｒ２：
Ｒ２−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ２は、以上および以下に定義されている群Ｒ２−Ｇ１から選択される。
Ｒ２−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルからなる群Ｒ２−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている。
Ｒ２−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルおよび−Ｏ−ＣＨ３からなる群Ｒ２−Ｇ３から選択される。
Ｒ２−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３および−Ｏ−ＣＨ３からなる群Ｒ２−Ｇ４から選択される。
Ｒ２−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群Ｒ２−Ｇ５から選択される。
Ｒ２−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ２は、ＣＨ３からなる群Ｒ２−Ｇ６から選択される。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１からＩ．５を使用して記載されており、互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物ならびにそれらの塩のいずれか、特に、医薬として許容されるそれらの塩が包含される。
Figure 2016526545
 （式中、可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、以上および以下に定義されている通りである）。
本発明による好ましい下位実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、以上で明記されている定義に従って定義され、式Ｉの他の置換基はすべて、以上で明記されている定義に従って定義される：
Figure 2016526545
Figure 2016526545
本発明の一実施形態は、式Ｉ
｛式中、
Ａｒは、
Figure 2016526545
 ［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
（式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１〜３−アルキル）−フェニルからなる群から選択され；
または、ＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１−オキソ−チオモルホリニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
からなる群から選択され；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される）
からなる群Ｒ４−Ｇ２ａから選択される］
からなる群Ａｒ−Ｇ２から選択され；
Ｒ１は、
Figure 2016526545
 ［式中、
Ｒ５はメチルまたはエチルであり；
Ｒ６はメチルまたはエチルであり；
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、５もしくは６員の飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、ＯおよびＮＲＮ
（式中、ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３である）
からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある］
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルおよび−Ｏ−ＣＨ３からなる群Ｒ２−Ｇ３から選択される｝
のそれらの化合物および医薬として許容されるその塩に関する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ
［式中、
Ａｒは、
Figure 2016526545
 （式中、
Ｒ３はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2016526545
Figure 2016526545
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ４−Ｇ５から選択される）
からなる群Ａｒ−Ｇ５から選択され；
Ｒ１は、
Figure 2016526545
 からなる群Ｒ１−Ｇ６から選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３からなる群Ｒ２−Ｇ６から選択される］
のそれらの化合物および医薬として許容されるその塩に関する。
式Ｉの化合物の好ましい例は、
Figure 2016526545
Figure 2016526545
 ならびに医薬として許容されるその塩である。
特に好ましい化合物は、その互変異性体および立体異性体、その塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を含み、以下の実験セクションに記載されている。
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得られる。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明される製造方法と同様に、特に実験セクションに記載されている通りに得られる。一部の事例では、反応スキームの実行に採用されているシークエンスが変えられる。当業者に公知であるが、ここでは詳細に記載されていないこれらの反応の変化形も使用される。本発明による化合物を製造するための一般的なプロセスは、後に、スキームの試験において当業者に明らかになるであろう。出発化合物は、市販である、または文献もしくは本明細書に記載されている方法により製造される、または同様の、もしくは類似した手段で製造される。反応の実行前に、化合物における対応するあらゆる官能基は、従来の保護基を使用して保護される。これらの保護基は、当業者になじみのある方法を使用した反応シークエンス内において、適切な段階で再度切断される。
本発明の化合物を製造する典型的な方法は、実験セクションに記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験セクションに記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにより判定される。
本発明の化合物は、下に記載されている方法を含み、当技術分野内の変化を含む、当業界で公知の方法によっても作られる。
Figure 2016526545
一般式１−３（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、以前に定義した通りである）の化合物は、温度０℃から１５０℃にて適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中の塩基の存在下で、一般式１−１（式中、ＸおよびＲ３は、以前に定義した通りである）の化合物と、一般式１−２（式中、Ｒ４は、以前に定義した通りである）のアルコールを使用したスキーム１で概説されるプロセスにより製造される。塩基として、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンが使用される。一般式１−４（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は以前に定義した通りである）の化合物を得るために、一般式１−３（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は以前に定義した通りである）の化合物の水素化が、適切な溶媒中の水素および触媒、例えばパラジウムまたはラネーニッケルの存在下で達成される。水素は、気体として導入される、または水素供給源、例えばギ酸アンモニウムから生じる。
Figure 2016526545
スキーム２において、一般式２−３（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は以前に定義した通りである）の化合物は、−１０℃から８０℃、好ましくは０℃から３０℃の間の温度における、溶媒、例えばＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはジ−ｔｅｒｔ．ブチルアゾジアカルボキシレートの存在下で、一般式２−１（式中、Ｘ、Ｒ３は以前に定義した通りである）を有する化合物と、一般式２−２（式中、Ｒ４は以前に定義した通りである）のアルコールの光延反応により得られる。
Figure 2016526545
一般式３−４（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以前に定義した通りである）の４，５，７−置換キナゾリンは、スキーム３に示されているように製造される。一般式３−１（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義した通りである）の置換アントラニロニトリルは、還流させながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることができる。一般式３−２（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義した通りである）の生じたホルムアミジンは、一般式３−３（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は以前に定義した通りである）の芳香族第一級アミンと酢酸中で縮合される（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、５３（７）、２８９２〜２９０１頁）。ジオキサンはこの反応における共溶媒として使用される。
一般式４−３（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミン置換基は、一般式４−２（式中、Ｒ２は以前に定義した通りである）の、対応するボロン酸誘導体に由来する、ＰｄまたはＣｕ−触媒カップリング反応により、スキーム４に示されているように導入される。
Figure 2016526545
一般式４−２（式中、Ｒ２は以前に定義した通りである）のボロン酸エステルは、Ｉｒ−触媒ホウ素化反応を使用して製造され（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１０年、１１０（２）、８９０〜９３１頁）、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中のＣｕ−触媒下で、一般式４−３（Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンとカップリングされる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７（１３）、２６６７〜２６６９頁）。
一般式５−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミン置換基は、一般式５−１または５−４（式中、ＡｒおよびＲ２は以前に定義した通りである）の対応するブロモ誘導体に由来する、ＰｄまたはＣｕ−触媒カップリング反応により、スキーム５で示されているように導入される。
Figure 2016526545
パラジウム触媒カップリングのために、以下の反応条件、溶媒としてトルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、６５（１）、１６９〜１７５頁）、または溶媒としてジオキサンまたはＤＭＦ中のＰｄ２ｄｂａ３、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕ（ＷＯ２００８／１４１８４３Ａ１を参照）の１つが使用される。
この事例では、スキーム６における、一般式６−２または６−４（式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）の化合物のＲ２−置換基は、窒素、酸素または硫黄原子を経て環系に結び付き、対応する置換基Ｒ２は、ジオキサン中のＣｓ２ＣＯ３、またはＮＭＰ中のＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳもしくはＤＩＰＥＡのような不活化溶媒中の適切な塩基を使用して、一般式６−１または６−３（式中、Ａｒ、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のフッ化アリールから芳香族求核置換により導入される。
Figure 2016526545
スキーム７で示されているように、一般式７−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンは、アジ化ナトリウムおよび硫酸（Ｈ２ＳＯ４）との反応により、一般式７−１（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）の対応するスルホキシドから製造される。ジクロロメタンのような適切な溶媒が使用される。
Figure 2016526545
あるいは、一般式７−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンは、ジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下におけるｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）との反応により、一般式７−１（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）の対応するスルホキシドから製造される。
スキーム８で示されているように、一般式８−１（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシドは、ジクロロメタンのような適切な溶媒中のＰｈＩ（ＯＡｃ）２、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４およびＭｇＯの存在下で、トリフルオロアセトアミドと反応させて、一般式８−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）の化合物を形成することができる。
Figure 2016526545
一般式８−３（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンは、一般式８−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）の化合物の鹸化により製造される（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００４年、６（８）、１３０５〜１３０７頁）。あるいは、触媒として、他の適切な保護基および鉄が利用される（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６年、８（１１）、２３４９〜２３５２頁）。
スキーム９では、一般式９−５（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンの一般的な合成が記載されている。
Figure 2016526545
一般式９−１（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のチオエーテルから始めると、一般式９−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）の対応するＮ−シアノスルフィルイミンは、ＮａＯｔＢｕまたはＫＯｔＢｕのような塩基、ならびにメタノールのような適切な溶媒中のＮＢＳまたはＩ２の存在下でシアナミドとの反応により製造される。一般式９−２（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のスルフィルイミンは、一般式９−３（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のＮ−シアノスルホキシイミンに酸化される。Ｎ−シアノ基の除去後、一般式９−４（式中、Ｒ５およびＲ６が以前に定義した通りである）のＮ−トリフルオロアセチルスルホキシイミンが得られる。トリフルオロアセチル部分の除去後、一般式９−５（式中、Ｒ５およびＲ６は以前に定義した通りである）のＮＨ−遊離スルホキシイミンが得られる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７、９（１９）、３８０９〜３８１１頁）。
用語および定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示および文脈を踏まえて、当業者により示される意味が示される。しかし、明細書に使用されている場合、異なる規定がなければ、以下の用語は、指示された意味を有し、以下の慣例が順守される。
「本発明による化合物（複数可）」、「式Ｉの化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」などという用語は、本発明による式Ｉの化合物を表し、その互変異性体、立体異性体およびその混合物およびその塩、特に医薬として許容されるその塩、ならびに、そのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語はいずれも、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的処置を包含する。したがって「処置」および「処置すること」という用語は、前記症状を、特に顕著な形態で既に発症した患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症候を軽減するために対症処置になる、または、徴候の症状を無効にする、もしくは部分的に無効にするため、もしくは疾患の進行を停止させる、もしくは遅くするために原因処置になる。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、治療的処置として一定期間にわたり、ならびに長期治療のために使用される。さらに「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち以上に言及された症状を発症するリスクがある患者の処置、したがって前記リスクを低下させることを含む。
本発明が、処置を必要とする患者という場合、主に、哺乳類、特にヒトにおける処置に関する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患もしくは症状を処置もしくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは症状を、１つもしくはそれ以上の症候を弱毒化させる、改善するもしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患または症状の、１つもしくはそれ以上の症候の発症を防止する、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用されている「媒介される（ｍｅｄｉａｔｅｄ）」または「媒介すること（ｍｅｄｉａｔｉｎｇ）」または「媒介する（ｍｅｄｉａｔｅ）」という用語は、指示がなければ、（ｉ）特定の疾患もしくは症状の防止を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患または症状の１つもしくはそれ以上の症候の弱毒化、改善もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患もしくは症状の１つまたはそれ以上の症候の発症の、防止もしくは遅延を指す。
本明細書で使用されている「置換されている」という用語は、指定の原子、ラジカルまたは部分におけるいずれか１つまたはそれ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、原子の通常の価数を超えず、許容されるように安定な化合物が置換により生じることが条件である。
下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行して記載されることが多く、例えば、Ｃ１〜６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２個以上の部分基を含む基に対して、最後に名づけられた部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１〜３−アルキル−」は、アリール基がＣ１〜３−アルキル−基に結合したものを意味し、その後の部分が、核、または置換基が結合する基に結合する。
本発明の化合物を化学名の形態および式として描写する事例では、相違があれば、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義した核の分子に連結する結合を示すために使用される。
置換基の原子の命数法は、置換基が結合する核または基に最も近い原子から始まる。
例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基：
Figure 2016526545
 を表し、式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合する。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は以下の基：
Figure 2016526545
 を表す。
アスタリスクは、部分式において、定義した核の分子に連結する結合を示すために使用される。
基の定義において、「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基が、〜で場合により置換されている」という用語などは、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、各々分離した基として、または各々複合基の一部として、定義されるように置換されていることを表す。例えば、定義「Ｒｅｘは、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルまたはＣ１〜３−アルキル−Ｏ−を表し、式中、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＬｅｘで場合により置換されている」などは、アルキルという用語を含む上述の基の各々が、すなわち、基Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルおよびＣ１〜３−アルキル−Ｏ−である基の各々において、アルキル部分が、定義したＬｅｘで置換されていることを意味する。
具体的に指示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、示されている化学式または化学名は、互変異性体ならびに立体、光学的および幾何学的異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）のすべて、ならびにそれらのラセミ化合物、ならびに別の鏡像異性体の異なる比率の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する先述の形態のいずれかの混合物、ならびに、医薬として許容されるそれらの塩を含む塩、およびそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。
「医薬として許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、過剰毒性、刺激、アレルギー性反応もしくは他の問題、または合併症を伴わず、納得できるベネフィット／リスク比につりあったこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために、本明細書に用いられる。
本明細書で使用されている、「医薬として許容される塩」は、親化合物が、医薬として許容されるそれらの酸または塩基塩を作ることにより修飾されている、開示した化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製する、または単離するために有用な酸の塩も、本発明の一部である。
ハロゲンという用語は、一般的に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
「Ｃ１〜ｎ−アルキル」という用語は、式中、ｎが２からｎの整数であり、単独、または別のラジカルと組み合わせて、１からｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和の分岐鎖状もしくは直鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ１〜５−アルキルという用語はラジカル、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−およびＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
「Ｃ１〜ｎ−アルキレン」という用語は、式中、ｎが２からｎの整数であり、単独、または別のラジカルと組み合わせて、１からｎ個の炭素原子を含む、非環式の、直鎖状または分岐鎖状二価アルキルラジカルを表す。例えば、Ｃ１〜４−アルキレンという用語は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ （ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−および−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
「Ｃ２〜ｎ−アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１〜ｎ−アルキル」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合する場合である。例えば、Ｃ２〜３−アルケニルという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
「Ｃ２〜ｎ−アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１〜ｎ−アルキレン」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合する場合である。例えばＣ２〜３−アルケニレンという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を含む。
「Ｃ２〜ｎ−アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１〜ｎ−アルキル」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合する場合である。例えばＣ２〜３−アルキニルという用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを含む。
「Ｃ２〜ｎ−アルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１〜ｎ−アルキレン」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合する場合である。例えばＣ２〜３−アルキニレンという用語は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む。
単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される「Ｃ３〜ｎ−カルボシクリル」という用語は、３からｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和炭化水素ラジカルを表す。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族である。好ましくは３からｎ個のＣ原子は、１または２個の環を形成する。二環式または三環式の環系の事例では、環は単結合を経て互いに結合し、または縮合され、またはスピロ環もしくは架橋環系が形成される。例えば「Ｃ３〜１０−カルボシクリル」という用語は、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルを含む。最も好ましくは、Ｃ３〜ｎ−カルボシクリルという用語は、Ｃ３〜ｎ−シクロアルキル、特にＣ３〜７−シクロアルキルを表す。
「Ｃ３〜ｎ−シクロアルキル」という用語は、式中、ｎが４からｎの整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、３からｎ個のＣ原子を有する環状、飽和の非分岐炭化水素ラジカルを表す。環状基は、単、二、三またはスピロ環式であり、最も好ましくは単環式である。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどを含む。
二環式という用語は、スピロ環式を含む。
「Ｃ３〜ｎ−シクロアルケニル」という用語は、式中、ｎが３からｎの整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、３からｎ個のＣ原子を有し、そのうち少なくとも２個が、二重結合により互いに結合する環式、不飽和であるが非芳香族、非分岐炭化水素ラジカルを表す。例えばＣ３〜７−シクロアルケニルという用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルを含む。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、炭素環式芳香族単環式基を表し、これは、６個の炭素原子を含み、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合される。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含むが、それらに限定されない。より好ましくは、本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを表す。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単、二、三またはスピロ炭素環式、好ましくは単、二またはスピロ環式−環系を意味し、さらにカルボニル基を有し得る。より好ましくは、本明細書で使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和、より一層好ましくは飽和モノ−、ビ−またはスピロ環状−環系を意味し、さらにカルボニル基を有し得る。「ヘテロシクリル」という用語は、可能性がある異性体すべてを含むことが意図されている。そのような基の例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリノニルを含む。
したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適切な価数が維持される限り、各々の形態が共有結合を通していかなる原子にも結合するため、ラジカルとして描写されていない、以下の模範的な構造を含む：
Figure 2016526545
Figure 2016526545
Figure 2016526545
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部であり、ならびに前記環系はカルボニル基を有し得る。より好ましくは、本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個は芳香族環の一部であり、前記環系はカルボニル基を有し得る。「ヘテロアリール」という用語は、可能性のあるすべての異性体を含むことが意図されている。
したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適切な価数が維持される限り、各々の形態が共有結合を通していかなる原子にも結合するため、ラジカルとして描写されていない以下の模範的な構造を含む：
Figure 2016526545
Figure 2016526545
上で示されている用語の多くは、式または基の定義で、および上で示した意味の１つを有する各事例で、互いに独立して、繰り返し使用される。
薬理学的活性
以下の方法により、化合物の生物学的活性を判定した：
Ａ．ＭＮＫ２ａのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（アッセイ１）
ＭＮＫ２ａのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイは、具体的にはＷＯ２０１１／１０４３４０に記載されている。
アッセイの設定：予備活性化ＧＳＴ−ＭＮＫ２ａを使用して、ＭＮＫ２ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。キナーゼ反応は、２４μＭの基質ペプチド（ＮＨ２−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ２、Ｃ−末端−ＣＯＮＨ２基によるＷＯ２０１１／１０４３４０のＳｅｑ．ＩＤ Ｎｏ．５と異なる）、２０μＭのＡＴＰ、１４ｎＭのリガンドおよび２ｎＭの予備活性化ＭＮＫ２ａを含む。反応緩衝液の条件は、ｐＨ７．４である１６ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、８ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＤＴＴ、０．０８％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３０５９）、０．００８％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ２４４３）、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３００６）である。キナーゼ反応は、室温で６０分間である。ｐＨ７．４である２０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、５０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ５１３４）、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ７９４９）中の１μＭの抗体を０．６７反応体積添加することにより、キナーゼ反応を終了させる。室温での平衡時間の１時間後、試料に蛍光偏光測定を施した。蛍光偏光測定値を、ＦＰ Ｄｕａｌ Ｅｍｉｓｓｉｏｎフィルタおよびミラーセット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２１００−４２６０）を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で生成した。励起フィルタ６２０ｎｍ、ＳおよびＰ偏光放射フィルタ６８８ｎＭ。
Ｂ．ＭＮＫ２ａのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（アッセイ２）
アッセイ設定：予備活性化ＧＳＴ−ＭＮＫ２ａを使用して、ＭＮＫ２ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。白色の３８４−ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ ＦというプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。ＡＤＰ−Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ（超高純度ＡＴＰを含む）を、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｖ９１０３）から購入した。活性化ＭＮＫ２ａをＷＯ２０１１／１０４３４０に記載されているように得た。非標識ｅｌＦ４Ｅペプチド（ＮＨ２−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ２）は、Ｃ−末端−ＣＯＮＨ２基によるＷＯ２０１１／１０４３４０のＳｅｑ．ＩＤ Ｎｏ．５とは異なり、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。他の材料はすべて、市販の最高グレードのものである。化合物を、連続希釈液中または単回用量濃度で試験した。化合物の保存溶液は１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭである。化合物の連続希釈を１００％ＤＭＳＯ中で製造し、続いて、アッセイ緩衝液中の中間希釈液を１：２７．３とする。アッセイにおけるＤＭＳＯ最終濃度は＜３％になるであろう。３８４−ウェルプレートにおいて、中間希釈液からの３μｌの試験化合物は、４μｌの活性化ＭＮＫ酵素（１０ｎＭの最終濃度）および４μｌのペプチド（２５μＭの最終濃度）／超高純度ＡＴＰ（２０μＭの最終濃度）と混合され、すべてがアッセイ緩衝液に溶解される。この工程は、９０分間のインキュベーション時間の後に続き、次いで１０μｌのＡＤＰ Ｇｌｏ 試薬が加えられ、続いて４０分間インキュベーションされる。次いで２０μｌのキナーゼ検出試薬が混和される。プレートを封止し、３０分間のインキュベーション後、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで測定して、生成されたＡＤＰの量を判定する。すべてのインキュベーション工程を室温で行う。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７からなる。
各アッセイのマイクロタイタープレートは、高シグナル（１００％ＣＴＬ、高シグナル）の基準として、化合物（水中の１％ＤＭＳＯ）の代わりにビヒクル対照を有するウェル、ならびに低シグナル（０％ＣＴＬ、低シグナル）の基準として強力なＭＮＫ２阻害薬（最終的に２０μＭ、１％ＤＭＳＯ）を含むウェルを含む。
生成された発光シグナルは、産成されたＡＤＰの濃度に比例し、活性化ＭＮＫ２活性と関連している。化合物を伴わない、活性化ＭＮＫ２の存在下でのＡＴＰの消費と比較して、試験化合物の存在下で活性化ＭＮＫ２のＡＴＰ消費の割合を計算することにより、データの分析を行う。
（ＲＬＵ（試料）−ＲＬＵ（低対照））*１００／（ＲＬＵ（高値）−ＲＬＵ（低対照））
［ＲＬＵ＝相対発光単位］
ＭＮＫ２酵素の阻害薬は、１００％ＣＴＬ（阻害せず）から０％ＣＴＬ（完全な阻害）の値を示すであろう。１００％ＣＴＬを超える値は、通常、化合物／試料の特異的な物理化学的性質（例えば溶解度、吸光度、蛍光性）に関連する。
用量反応曲線に基づくＩＣ５０値は、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒというソフトウェアを用いて計算される。
Ｃ．ＭＮＫ１のｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（アッセイ３）
ＭＮＫ１のデータは、ＭＮＫ１Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイから得られる。ＭＮＫ１Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）スクリーニングプロトコールおよびアッセイ条件も、ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍに記載されている。
アッセイは、以下のように記載されている：
Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）は、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを用い、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性の差に基づいている生化学的アッセイである。２個のフルオロフォアを各末端に１個用いて、ＦＲＥＴのペアを作り、ペプチド基質を標識する。
一次反応では、キナーゼは、ＡＴＰのγ−リン酸塩を、合成ＦＲＥＴ−ペプチド中の単一のチロシン、セリンまたはトレオニン残基に移す。二次反応では、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識し、切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は、発色試薬による切断を抑制する。切断により、ＦＲＥＴ−ペプチドにおける供与体（すなわちクマリン）および受容体（すなわちフルオレセイン）フルオロフォアの間でＦＲＥＴが妨害される一方、切断されないリン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドは、ＦＲＥＴを維持する。供与体フルオロフォアを４００ｎｍで励起した後における、供与体放出対受容体放出の比（放出比）を計算するレシオメトリック法を使用して、下の方程式で示されているように反応の進展を定量化する。
放出比＝クマリン放出（４４５ｎｍ）／フルオレセイン放出（５２０ｎｍ）
アッセイ設定：予備活性化ＧＳＴ−ＭＮＫ１ａを使用して、ＭＮＫ１ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。ｐＨ７．５である５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ中で２倍のＭＫＮＫ１（ＭＮＫ１）の混合物を製造する。１０μＬの最終キナーゼ反応は、ｐＨ７．５である５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ中の１３．５〜５４ｎｇのＭＫＮＫ１（ＭＮＫ１）および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間にわたるキナーゼ反応インキュベーション後に、１：３２７６８に希釈した５μＬの発色試薬Ａを加える。
アッセイ条件
試験化合物：
ウェルにおける１％ＤＭＳＯ（最終）中で、試験化合物をスクリーニングする。
ペプチド／キナーゼ混合物：
ペプチド／キナーゼ混合物を、ＭＮＫ１キナーゼ緩衝液中ですべて２倍の作用濃度に希釈する。
ＡＴＰ溶液：
ＡＴＰ溶液をすべて、キナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５である５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）中で４倍の作用濃度に希釈する。
発色試薬溶液：
発色試薬を発色緩衝液中で希釈する。
アッセイプロトコール：
バーコード化したＣｏｒｎｉｎｇ低体積ＮＢＳ、３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ．＃３６７６）
１．２．５μＬ−４倍の試験化合物
２．５μＬ−２倍のペプチド／キナーゼ混合物
３．２．５μＬ−４倍のＡＴＰ溶液
４．３０秒間にわたるプレート振とう
５．室温にて６０分間にわたるキナーゼ反応インキュベーション
６．５μＬ−発色試薬溶液
７．３０秒間にわたるプレート振とう
８．室温にて６０分間にわたる発色反応インキュベーション
９．蛍光プレートリーダーを読み取り、データを分析する
データ分析
以下の方程式を、データポイントの各セットに使用する：
バックグラウンド蛍光に対する補正：ＦＩ試料−ＦＩＴＣＦｌ対照
放出比（バックグラウンド蛍光に対して補正した値を使用）：クマリン放出（４４５ｎｍ）／フルオレセイン放出（５２０ｎｍ）
％リン酸化（％Ｐｈｏｓ）：
１−（（放出比×Ｆ１００％）−Ｃ１００％）／（（Ｃ０％−Ｃ１００％）＋［放出比×（Ｆ１００％−Ｆ０％）］）*１００
％阻害：
１−（％Ｐｈｏｓ試料／％Ｐｈｏｓ０％阻害 対照）*１００
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
ＦＩ＝蛍光強度
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン放出シグナル
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン放出シグナル
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン放出シグナル
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン放出シグナル
グラフ化ソフトウェア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅは、ＩＤＢＳからＸＬｆｉｔを使用する。用量反応曲線は、モデルナンバー２０５（Ｓ字用量反応モデル）に当てはまる曲線である。曲線の下が、−２０％から２０％の阻害の間に当てはまらない場合、０％阻害とされる。曲線の上が７０％から１３０％の阻害の間に当てはまらない場合、１００％阻害とされる。
ＭＮＫタンパク質の活性は、他のｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイされる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Ｋｎａｕｆら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年８月；２１（１６）：５５００〜１１頁またはＳｃｈｅｐｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年２月；２１（３）：７４３〜５４頁の文献に記載されている。一般に、ＭＮＫキナーゼアッセイは、下にさらに記載されている修飾を含んでも含まなくてもよいＭＮＫ基質、例えばタンパク質またはペプチド、または他のものがｉｎ ｖｉｔｒｏで酵素活性を有するＭＮＫタンパク質によりリン酸化されるように行われる。次いで、候補作用剤の活性が、ＭＮＫタンパク質の酵素活性を低下させる、能力により判定される。キナーゼ活性は、リン酸化による、基質の化学的、物理的または免疫学的性質の変化で検出される。
一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適しているシグナルを生成するために、設計された、または内因性の特徴を有して、結合または検出を促進することができる。これらの特徴は、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−転移酵素部分、６個以上連続するヒスチジン残基部分、エピトープタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素断片であるが、それらに限定されない。キナーゼ基質は、分子スペーサーアームを有するこれらの、または他の特徴と結び付いて、立体障害を避けることができる。
別の例では、キナーゼ基質は、フルオロフォアを用いて標識される。溶液中において、標識した基質への試薬の結合には、文献に記載されているように、蛍光偏光の技術が続く。この例の変化形では、当業者に間接蛍光偏光として公知の技術により、蛍光トレーサ分子は、検体がキナーゼ活性を検出するように、基質と競合することができる。
さらに別の例では、放射性γ−ＡＴＰがキナーゼ反応に使用され、放射性リン酸塩を試験基質に組み込むことによる試験薬の効果が、対照状態に比較して判定される。
本発明の化合物は、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼ活性の阻害に対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的スクリーニングアッセイで低いＩＣ５０値を示すことが示されている。以下の表は、模範的な化合物に対する試験結果を含む。
Ｅ．生物学的データ
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処置の方法
ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの活性を阻害する能力を鑑みると、本発明による一般式Ｉの化合物（その対応する塩を含む）は、理論上は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により影響が及ぼされるまたは媒介される疾患または症状すべての処置に適している。
したがって、本発明は、薬剤としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または症状を、患者、好ましくはヒトにおいて処置および／または防止するための、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または症状を、哺乳類において処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、本発明の治療有効量の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ阻害の阻害因子により媒介される疾患および症状は、代謝性疾患または症状を包含する。
本発明は、疾患、障害および／または症状の処置および／または防止に有用な化合物を対象とし、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ活性の阻害は、代謝性疾患、例えば肥満、摂食障害、悪液質、真性糖尿病、代謝症候群、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、骨関節症、胆管結石および／または睡眠時無呼吸、ならびに反応性酸素化合物（ＲＯＳ防御）に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患および癌の処置を含めて治療上の利益になるが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、肥満、真性糖尿病、ならびに上で明記した他の炭水化物および脂質代謝の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満を予防および処置するために特に有用である。
したがって、本発明のより好ましい実施形態において、代謝性疾患を予防または治療する医薬組成物を生成するための本発明の化合物の使用が提供される。
さらに、本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害、例えば炎症性疾患を処置または防止する医薬組成物を生成するための本発明の化合物の使用が提供される。
したがって、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節症、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連症状、潰瘍性結腸炎、結腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮筋層内膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡および関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、静脈血栓症、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発性筋痛、肩腱炎もしくは滑液包炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群から選択される甲状腺の炎症性疾患、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、静脈洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月体糸球体腎炎、膵炎、皮膚炎、子宮筋層内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸内膜炎、子宮頸外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺症、炎症性多発性関節障害、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患性関節症（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）を予防または治療するために有用である。
既に上で明記されているように、本発明の組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される疾患を処置または防止するために特に有用である。
したがって、本発明のより好ましい実施形態において、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される炎症性疾患を予防または治療する医薬組成物を生成するための本発明による化合物の使用が提供される。
さらに、本発明のさらなる態様において、癌、ウイルス性疾患または神経変性疾患を処置または防止する医薬組成物を生成するための、本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様において、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはそれらのさらなる変異体のキナーゼ活性を阻害する、特に代謝性疾患、造血障害、癌ならびにそれらの続発性合併症および障害を予防または治療する、医薬組成物を生成するための本発明の化合物の使用が提供される。それによる炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。
本発明の目的のために、治療的に有効な投与量は、一般的に約１から２０００ｍｇ／日、好ましくは約１０から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約１０から約５００ｍｇ／日になると考えられ、１回用量またはそれ以上の用量で投与される。
しかし、任意の特定の患者に対する、本発明の化合物の具体的な用量段階は、多彩な要因、例えば年齢、性別、体重、一般健康状態、食生活、処置される患者の個々の反応、投与時間、処置される疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、剤形、適用様式および併用薬に左右されることは理解されるであろう。所定の状況に対する治療有効量は、日常的な実験により容易に判定され、普通の臨床家または医師の技術および判断の範囲内である。あらゆる事例において、化合物または組成物は、患者特有の症状に基づいて、治療有効量を送達させる投与量および手段で投与されるであろう。
本発明の化合物および追加の治療薬は、ある単一剤形で製剤化される、または別々の剤形で存在し、同時に（すなわち同一時間に）もしくは逐次的に投与されることは、当業者により理解されるであろう。
本発明の医薬組成物は、意図された投与方法に適しているあらゆる形態であってよい。
１種またはそれ以上の追加の治療薬のあらゆる組合せを含む、本発明による化合物、組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路により投与される。可能性のある投与方法のうち、経口または静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
場合により、１種またはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせた、式Ｉの化合物を投与するために適切な製造は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などの経口製剤を含み、特に固形、例えば錠剤またはカプセル剤が好ましい。医薬として活性化合物（複数可）の含有量は、有利なことには、全体として組成物の０．１から９０重量％、例えば１から７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、公知の賦形剤を有する、式Ｉによる１種またはそれ以上の化合物、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤を混合することにより得られる。錠剤は、いくつかの層からなることもある。望ましい製造物に適している特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者には、専門家としての知識に基づいてなじみがあるであろう。好ましいものは、望ましい特定の製剤および投与方法に適しているものである。本発明による製造物または製剤は、当業者になじみがある公知の方法そのものを使用して、例えば、本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはそのような化合物の医薬として許容される塩、および１種またはそれ以上の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合する、または組み合わせることにより製造される。
併用療法
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の追加の治療薬とさらに組み合わせられる。一実施形態によれば、追加の治療薬は、以上に記載されている疾患または症状、特に代謝性疾患または症状、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症に関連するものの処置に有用な治療薬の群から選択される。そのような組合せに適している追加の治療薬は、具体的には、例えば、言及された徴候の１つに対して、１種またはそれ以上の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１種またはそれ以上の活性物質の投与量を低下させるものを含む。
そのような組合せに適している他の活性物質は、例えば、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、１１β−ＨＳＤ阻害薬、グルコキナーゼ活性化物質、ＡＭＰＫ活性化物質、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＩＰ受容体作動薬、ＤＧＡＴ阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬のような抗糖尿病薬、およびチアゾリジンジオンに由来する他の抗糖尿病薬、脂質低下薬、例えばスタチン、フィブレート系薬、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、心血管治療薬、例えば硝酸塩、降圧薬、例えばβ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、Ｃａ−チャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬、または抗新生物薬、例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生物質、または代謝拮抗薬または抗肥満薬を含む。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、セロトニン拮抗薬、ロイコトリエン、抗喘息薬、ＮＳＡＩＤ、解熱薬、コルチコステロイド、抗生物質、鎮痛薬、尿酸***薬、化学療法薬、抗痛風薬、気管支拡張薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン拮抗薬、細胞増殖抑制薬、抗新生物薬、ｍＴｏｒ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカインに対するそれらの抗体または断片、およびサイトカイン受容体の可溶性部分（断片）から選択される組成物である。
より具体的には、化合物、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒト長時間作用性もしくは超長時間作用性インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリンデテミルもしくはインスリングラルギン、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザル、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ブプロプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン（ｄｅｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、チクロピジン、イロプロストトロメタモール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シムバスタチン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブレート、エトフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチルアミン、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、グリセロナイトレート、イソソルビドモノニトレート、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリチル、インダパミド、シラザプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソウレア、Ｎ−欠損類似体（Ｎ−ｌｏｓｔ ａｎａｌｏｇｕｅ）、シクロプロンファミド（ｃｙｃｌｏｐｌｏｎｐｈａｍｉｄ）、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、チオＴＥＰＡ、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イキサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗薬、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミドの組合せが好ましい。
他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラタジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルノミド、エトリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサプロジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣまたは他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸製造物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性断片（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））ならびにＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））の化合物である。
序文：
以下に記載されている化合物は、イオン化後に質量分光計で、それらの特徴的な質量により、ならびに分析ＨＰＬＣでのそれらの保持時間により特徴づけられる。
略語の列挙
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−
℃ 摂氏〜度
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｌ リットル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量スペクトル
μＷ 電子レンジで反応を行った
ｎ．ｄ． 判定されず
ＮＨ４ＯＨ 水中のＮＨ３溶液
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｓｉ 重量ポンド毎平方インチ
ＲＴ 室温（約２０℃）
Ｒｔ 保持時間
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦ／ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＰＬＣ方法
ＨＰＬＣ−Ａ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｂ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｃ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器ならびにＣＴＣオートサンプラー、ＢＥＨ Ｃ１８_２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ
Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｄ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｅ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、１．８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｆ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｇ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８_２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｈ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｉ：ＤＡＤ、Ｗａｔｅｒｓ オートサンプラーおよびＭＳ−検出器、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｊ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｋ：３１００ＭＳ、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｌ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＢＥＨ Ｃ１８_２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｍ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｎ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器ならびにＣＴＣオートサンプラー、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｏ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｐ：ＤＡＤ、ＣＴＣオートサンプラーおよびＷａｔｅｒｓ ＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｑ：３１００ＭＳ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｒ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｓ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｔ：ＤＡ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｕ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｖ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｗ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｘ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器ならびにＣＴＣオートサンプラー、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
ＨＰＬＣ−Ｙ：３１００ＭＳ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
Figure 2016526545
中間体の製造：
中間体Ｉ．１：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル
Figure 2016526545
 ５．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを、エタノール中のＮＨ３溶液２００ｍｌに溶解し、圧力容器中で、２０時間にわたり９０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残渣を水／ＤＣＭに取り込んだ。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。
収率：４．９ｇ（９９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３／２１５（Ｍ−Ｈ）−、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．７２分（ＨＰＬＣ−Ｒ）
中間体ＩＩ．１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 １７．０ｇ（７９．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル、および１４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を２時間にわたり１２０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに取り込み、濾過し、乾燥させた。
収率：２０．５ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８３分（ＨＰＬＣ−Ｈ）
以下の中間体を、中間体ＩＩ．１に類似した手段で、市販の、または（ａ）ＵＳ３９８７１９２Ａ１および（ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、２４（６）、７４２頁に従って得られる対応するアニリンから製造する。
Figure 2016526545
中間体ＩＩ．５：Ｎ’−［３−ブロモ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 ０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．３、０．２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、２６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル、および４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体の混合物を、還流状態で２日間にわたり、ヘプタン中で加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残渣を水／ＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解した対応する粗ボロン酸誘導体を得た。０．１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシイミンおよび１４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＭｅＯＨおよび濃ＮＨ３溶液を加えた後で、溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣにより精製した。
収率：０．１ｇ（５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ｍ）
中間体ＩＩ．６：Ｎ’−［３−ブロモ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 ２．０ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．３、１．７ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、２１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル、および１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体、ならびにＴＨＦの混合物を圧力容器中で２１時間にわたり８０℃に加熱した。追加の０．２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニルおよびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体を加え、加熱を終夜続けた。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残渣をシクロヘキサンで処理し、濾過し、シクロヘキサンを用いて洗浄し、２．３ｇの粗ボロン酸誘導体を生じさせた。
２．３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の粗ボロン酸誘導体、３．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のＣｕＢｒ２メタノールおよび水を加え、混合物を圧力容器中で４時間にわたり８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残渣をＦＣにより精製して、中間体ＩＩ．１と類似した手段でホルムアミジン誘導体に変換される、０．９ｇの２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾニトリルを生じさせた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ａ）
中間体ＩＩ．７：Ｎ’−［３−ブロモ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．５と類似した手段で、中間体ＩＩ．４から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６６分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩ．８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 ３．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．１、１７．４ｇのＭｅＯＨ（５５５．４ｍｍｏｌ）、４．３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および５０ｍｌのジオキサンの混合物を圧力容器中で５時間にわたり加熱して、還流させた。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣ（ＤＣＭ）により精製した。
収率：２．４ｇ（７５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９７分（ＨＰＬＣ−Ｄ）
中間体ＩＩ．９：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−３−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 ２０ｍｌのジオキサン中の０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．２の溶液に、０．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシイミン、０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、０．１ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｄ２ｄｂａ３および０．３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、混合物を１時間にわたり８０℃に加熱した。水を用いて反応混合物を希釈し、クエン酸を用いて酸化させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、次いで、ＤＣＭを用いて塩基性化し、抽出した。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させた。
収率：０．４ｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．５９分（ＨＰＬＣ−Ｆ）
中間体ＩＩ．１０：Ｎ’−［２−シアノ−３−シクロプロピル−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 ２０ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．７の溶液に、２５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸、０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１２１ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を終夜８０℃に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨを用いて希釈し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した．
収率：７０ｍｇ（７９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ａ）
中間体ＩＩ．１１：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．３を経た、ＩＩ．５と類似した手段で、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから製造した
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩ．１２：Ｎ’−［２−シアノ−５−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．３を経た、ＩＩ．５と類似した手段で、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから製造した
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７７分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩ．１３：Ｎ’−［２−シアノ−３−メチル−５−［（４−オキソ−１，４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．３を経た、ＩＩ．５と類似した手段で、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩ．１４：ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−シアノ−３−［ジメチルアミノメチレンアミノ］−５−メチル−フェニル］イミノ−１−オキソ−１，４−チアジナン−４−カルボキシレート
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．３を経た、ＩＩ．５と類似した手段で、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩ．１５：Ｎ’−［３−フルオロ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．９と類似した手段で、中間体ＩＩ．１から製造した
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．５８分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
中間体ＩＩ．１６：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−［（エチル−メチル−オキソλ６−スルファニリデン）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．５と類似した手段で、中間体ＩＩ．３から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．３５分（ＨＰＬＣ−Ｇ）
中間体ＩＩ．１７：Ｎ’−［３−フルオロ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩ．９と類似した手段で、中間体ＩＩ．２から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６３分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
中間体ＩＩ．１８Ｎ’−（３−クロロ−２−シアノ−５−ヨード−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 2016526545
 ４．０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．３、５．４ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニルおよび５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のメトキシ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体、ならびにヘプタンの混合物を、圧力容器中で１１０℃に終夜加熱した。ＲＴに冷却した後で、沈殿物を濾別し、乾燥させて、５．５ｇの粗ボロン酸誘導体を生じさせた。
１．６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の粗ボロン酸誘導体に、０．１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、１．２ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のＫＩ、メタノールおよび水を加え、混合物を圧力容器中で９０℃に終夜加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させ、残渣をＦＣにより精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８０分（ＨＰＬＣ−Ａ）
中間体ＩＩＩ．１：４−フルオロ−２−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン
Figure 2016526545
 ２０ｍＬのＴＨＦ中の０．２９ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−プロパン−２−オールを、０℃に冷却した。４．９０ｍＬ（ＴＨＦ中の１Ｍ；４．９０ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを一滴ずつ加えた。０℃で撹拌して６０分後、０．６０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを用いて混合物を希釈した。ブラインを用いて有機層を洗浄し、分離し、乾燥させ、蒸発させ、粗４−フルオロ−２−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを生じさせた。８０．０ｍｇの炭担持（１０％）パラジウムおよびＭｅＯＨを加え、Ｐａｒｒ装置で水素化した（ＲＴ；５０ｐｓｉ；５時間）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．６０ｇ（８７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６０分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩＩ．２：２−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−フルオロ−アニリン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エタノールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９３分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩＩ．３：２−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピリジン−３−アミン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２−クロロピリジン−３−アミンおよび１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エタノールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９８分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩＩ．４：４−フルオロ−２−［１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）エトキシ］−フェニルアミン
Figure 2016526545
 ４．１５ｇ（３２．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノール溶液に、３２．６４ｍＬ（ＴＨＦ中の１Ｍ；３２．６４ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを一滴ずつ加えた。撹拌の３０分後、５．１９ｇ（３２．６４ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを加えた。混合物を終夜撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを用いて混合物を希釈した。有機層を分離し、水を用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＦＣにより残渣を精製して、５−［１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）エチル］−３−メチル−イソオキサゾールを生じさせた。
ＥｔＯＡｃ中の、６．６１ｇ（２４．８４ｍｍｏｌ）の５−［１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）エチル］−３−メチル−イソオキサゾールおよび２４．６６ｇ（１０９．３０ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、還流状態で１時間にわたり撹拌した。１８０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１８０ｍＬのＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）を用いて混合物を希釈した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて水性層を抽出した。水およびブラインを用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＦＣにより精製した。
収率：４．９０ｇ（８４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．５：４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エトキシ］アニリン
Figure 2016526545
 １．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒドオキシム、１．１９ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−３−ブチル−２−オール、０．１８ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよびＤＣＭの混合物に、２１．４ｍｌ（２８．７８ｍｍｏｌ）の、水中の１０％次亜塩素酸ナトリウムを一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間にわたり撹拌し、蒸発させ、ＦＣにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）、（１Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールを生じさせた。
収率：０．７ｇ（３３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．２８分（ＨＰＬＣ−Ｇ）
ＩＩＩ．５を、ラセミ化合物中間体ＩＩＩ．４と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび（１Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．６：２−［（１Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エトキシ］ピリジン−３−アミン
Figure 2016526545
 ０．３ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の１（１Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールの溶液に、２．４５ｍＬ（ＴＨＦ中の１Ｍ；２．４５ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを一滴ずつ加えた。撹拌の３０分後、０．３ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジンを加えた。混合物を終夜撹拌した。１ＮのＨＣｌおよび水を用いて混合物を希釈し、ＮＨ３を用いて中和した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、３−メチル−５−［（１Ｒ）−１−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］イソオキサゾールを示した。
０．５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の３−メチル−５−［（１Ｒ）−１−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］イソオキサゾールおよびアセトンの混合物を、５℃に冷却し、８７ｍｌ（１７．４ｍｍｏｌ）の、水中の塩化チタン（ＩＩＩ）２０％、および２４ｍｌ（９６ｍｍｏｌ）の、水中のＮＨ４Ｃｌ溶液（４Ｍ）を加えた。混合物をＲＴに温め、終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて水性層を抽出した。ブラインを用いて組み合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＦＣにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）．
収率：０．３ｇ（７２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．４１分（ＨＰＬＣ−Ｇ）
中間体ＩＩＩ．７：（２Ｒ）−２−［（３−アミノ−２−ピリジル）オキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 ５．３ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、５０．５ｍＬ（ＴＨＦ中の１Ｍ；５０．５ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを一滴ずつ加えた。撹拌の１０分後、４．０ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを加えた。混合物を６０℃にて終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、水を用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、メチル（２Ｒ）−２−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］プロパノエートを生じさせた。
メタノール中の、３．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｒ）−２−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］プロパノエートおよび５．０ｍｌのＮａＯＨ水溶液（４ｍｏｌ／ｌ）の混合物を、ＲＴで３０分間にわたり撹拌した。５．０ｍｌのＨＣｌ水溶液（４ｍｏｌ／ｌ）を加え、反応混合物を濃縮した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭ中に溶解し、乾燥させ、蒸発させて、（２Ｒ）−２−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］プロパン酸を得た。
ＤＭＦ中の、５００ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］プロパン酸、３２０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロリド、８９６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１２１０μｌ（７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、乾燥させ、蒸発させ、ＦＣにより精製し、（２Ｒ）−２−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを得た。
５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−［（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドに、１００ｍｇのラネーニッケルおよびＭｅＯＨを加え、混合物をＰａｒｒ装置で水素化した（ＲＴ；３ｂａｒ；終夜）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。
収率：４４０ｍｇ（９８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．８：４−フルオロ−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エトキシ］アニリン
Figure 2016526545
 ０．１ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の３−メチル−イソオキサゾール−５−カルバルデヒドおよび１４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＣｓＦおよびＴＨＦの混合物を、−５℃に冷却した。ＴＨＦ中に、５４０μｌ（１．１ｍｍｏｌ）のトリメチル（トリフルオロメチル）−シラン（２Ｍ）を一滴ずつ加え、３０分後、混合物をＲＴに到達させた。氷を用いて冷却後、５ｍｌのＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加え、混合物をＲＴで終夜撹拌し、水を用いて希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールを生じさせた。
中間体ＩＩＩ．４と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールから、中間体ＩＩＩ．８を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩＩ．９：３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび２−メチルブタン−２，３−ジオールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．１０：３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−ブタンニトリル
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタンニトリルから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．１１：４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］アニリン
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７７分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
中間体ＩＩＩ．１２：４−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ベンゾニトリル
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．４と類似した手段で、３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリルおよび１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＩＩＩ．１３：４−アミノ−３−［１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エトキシ］ベンズアミド
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．４と類似した手段で、３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミドおよび１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．３５分（ＨＰＬＣ−Ｇ）
中間体ＩＩＩ．１４：（２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−プロパン−１−オール
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび（２Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オールから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．１５：（２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オール
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．１と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．１６：（２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．７と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６７分（ＨＰＬＣ−Ａ）
中間体ＩＩＩ．１７：（２Ｒ）−２−［（３−アミノ−２−ピリジル）オキシ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．７と類似した手段で、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンおよび２，２−ジフルオロエタンアミンから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＩＩＩ．１８：（２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］プロパンアミド
Figure 2016526545
 中間体ＩＩＩ．７と類似した手段で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミンから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９７分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
以下の中間体を、示した参考文献に従って製造したが、参考文献が示されていなければ、中間体は市販である：
Figure 2016526545
以下の中間体を、示した参考文献に従って製造した：
Figure 2016526545
Figure 2016526545
中間体Ｖ．１：２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール
Figure 2016526545
 ６．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＩＩ．２および５．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＩＶ．６０を、酢酸に溶解し、１時間にわたり１００℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、水を用いて反応混合物を希釈し、沈殿物を濾別し、水を用いて洗浄した。粗生成物を８０ｍｌのエタノールで処理し、濾過し、乾燥させ、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミンを得た。
収率：７．１ｇ（６５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｍ）
ジオキサン中の、３．１ｇ（７ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミン、０．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシイミン（ＩＶ．１）、０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＰｄ２ｄｂａ３および１．０ｇの（１０．２ｍｍｏｌ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、４．５時間にわたり８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、反応混合物を濾過し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をプールし、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＦＣにより精製し、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−アミンを生じさせた。
収率：２．８ｇ（８８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−アミンに、５０ｍｇの炭担持（１０％）パラジウムおよびＭｅＯＨを加え、ＴＨＦおよび混合物をＰａｒｒ装置で水素化した（ＲＴ；３ｂａｒ；３時間）。ＤＭＦおよびエタノールを加え、混合物を７０℃に加熱し、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．３３ｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体Ｖ．２：５−フルオロ−２−［［５−メチル−７−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］キナゾリン−４−イル］アミノ］フェノール
Figure 2016526545
 中間体Ｖ．１と類似した手段で、ＩＩ．２、ＩＩＩ．５４およびＩＶ．５を使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．５６分（ＨＰＬＣ−Ｍ）
中間体Ｖ．３：２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール
Figure 2016526545
 中間体Ｖ．１と類似した手段で、ＩＩ．１、ＩＩＩ．５４およびＩＶ．１を使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１３分（ＨＰＬＣ−Ｆ）
中間体Ｖ．４：５−フルオロ−２−［［５−フルオロ−７−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］キナゾリン−４−イル］アミノ］フェノール
Figure 2016526545
 中間体Ｖ．１と類似した手段で、ＩＩ．１、ＩＩＩ．５４およびＩＶ．５を使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１１分（ＨＰＬＣ−Ｆ）
中間体Ｖ．５：２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メトキシ−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール
Figure 2016526545
 中間体Ｖ．１と類似した手段で、ＩＩ．８、ＩＩＩ．５４およびＩＶ．１を使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１３分（ＨＰＬＣ−Ｆ）
中間体Ｖ．６：５−フルオロ−２−［［５−メトキシ−７−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］キナゾリン−４−イル］アミノ］フェノール
Figure 2016526545
 中間体Ｖ．１と類似した手段で、ＩＩ．８、ＩＩＩ．５４およびＩＶ．５を使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｆ）
中間体Ｖ．９：５−フルオロ−２−［［５−メチル−７−［（１−オキソチエタン−１−イリデン）アミノ］キナゾリン−４−イル］アミノ］フェノール
Figure 2016526545
 １０ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミン（中間体Ｖ．１の工程１）およびＤＣＭの混合物を、０℃に冷却し、３４．２ｍｌ（３４．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１Ｍ）を、一滴ずつ加えた。６時間後、丁寧に水を加え、沈殿物を濾別し、水に懸濁し、３２％アンモニア水溶液を用いて中和した。２時間後、沈殿物を濾別し、乾燥させて、２−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノールを示した。
ジオキサン中の、１．５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の２−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノール、０．４５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の１−イミノチオラン１−オキシド（ＩＶ．６）、０．２６ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、０．３ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＰｄ２ｄｂａ３および０．６１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを３時間にわたり８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をＦＣにより精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７９分（ＨＰＬＣ−Ａ）
中間体ＶＩ．１：（２Ｒ）−２−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパン酸
Figure 2016526545
 エタノール：ＴＨＦ（１：１）中の、０．４ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の実施例３．０２２、および２．６ｍｌのＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）の混合物を終夜撹拌した。２．６ｍｌのＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を加え、沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、乾燥させた。
収率：０．３ｇ（８０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
中間体ＶＩ．２：（２Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−［［５−メチル−７−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］キナゾリン−４−イル］アミノ］フェノキシ］プロパン酸
Figure 2016526545
 中間体と類似した手段で実施例３．０１２から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６５分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
中間体ＶＩ．１と類似した手段で、対応する出発原料から以下の中間体を製造した。
Figure 2016526545
Figure 2016526545
Figure 2016526545
中間体ＶＩＩ．１：（２Ｒ）−２−［２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 ３０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）のＩＩ．１および２４．１ｇ（１１１ｍｍｏｌ）のＩＶ．６０を酢酸に溶解し、１時間にわたり８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、水を用いて反応混合物を希釈し、沈殿物を濾別し、水を用いて洗浄し、乾燥させ、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−アミンを得た。
収率：４７ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
４７ｇ（１０６ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−アミンおよびＤＣＭの混合物を、０℃に冷却し、１５９．４ｍｌ（１５９．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１Ｍ）を一滴ずつ加えた。３時間後、ＮａＨＣＯ３水溶液を丁寧に加え、沈殿物を濾別し、水に懸濁し、３２％アンモニア水溶液を用いて中和した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノールを得た。
収率：３８ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
２８ｇ（７９．５ｍｍｏｌ）の２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノール、９．４ｇ（７９．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル、２５．１ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３およびＴＨＦの混合物に、２２ｇ（９５．４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、２−プロパノールを加え、沈殿物を濾別し、乾燥させ、エチル（２Ｒ）−２−［２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパノエートを得た。
収率：３４ｇ（９５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．０９分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
ＴＨＦ中の３４ｇ（７５ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｒ）−２−［２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパノエートおよび２２５．５ｍｌの、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）の混合物をＲＴにて２時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。混合物を１ｍｏｌ／ｌのＨＣｌ水溶液を用いて中和し、沈殿物を濾別し、乾燥させ、（２Ｒ）−２−［２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパン酸を得た。
収率：２８．３ｇ（８９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−［２−［（７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパン酸およびＤＭＦの混合物に、０．３ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、１０５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンおよび３４４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。混合物をＲＴにて３時間にわたり撹拌し、水を加え、沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収率：３５０ｍｇ（９８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９７分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
中間体ＶＩＩ．３：（２Ｒ）−２−［２−［（７−ブロモ−５−メトキシ−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 １．２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩ．１、１．２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨの混合物を４時間にわたり７０℃に加熱し、５０℃にて終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、メタノールおよび水を用いて残渣を洗浄し、乾燥させた。
収率：１．３ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７６分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
中間体ＶＩＩ．７：（２Ｒ）−２−［２−［（５−クロロ−７−ヨード−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 ０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．１８およびギ酸の混合物を、封止したチューブにおいて１３０℃に加熱し、１ｍｌの３７％ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を２４時間にわたり１３０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、水を加え、沈殿物を濾別し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを生じさせた。
収率：０．４ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．
７１分（ＨＰＬＣ−Ｍ）
０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、０．５ｍｌ（３．１８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよびトルエンの混合物に、０．３ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３を一滴ずつ加え、ＲＴにて１時間にわたり撹拌し、１．５時間にわたり９０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、粗４，５−ジクロロ−７−ヨード−キナゾリンを生じさせた。
粗４，５−ジクロロ−７−ヨード−キナゾリンおよびジオキサンの混合物に、０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ．１６を加え、ＲＴにて２時間にわたり混合物を撹拌した。水を用いて反応混合物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収率：０．５ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９ （Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９８分（ＨＰＬＣ−Ａ）
中間体ＶＩＩ．９：（２Ｒ）−２−［［３−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−２−ピリジル］オキシ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパンアミド
Figure 2016526545
 ６７３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＩＩ．２および６２０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＩＩＩ．１７を酢酸に溶解し、１時間にわたり８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、反応混合物を終夜撹拌し、蒸発させた。ＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。
収率：４００ｍｇ（３４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の中間体を、中間体ＶＩＩ．１、ＶＩＩ．７またはＶＩＩ．９と類似した手段で、対応する出発原料から製造した。
Figure 2016526545
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最終化合物の製造方法
例えば表１および表２に示される一般的手順１（Ｐ１）：
等モル量の中間体ＩＩおよびＩＩＩは、それぞれ、ＡｃＯＨに溶解し、所定の時間にわたって所定の温度に加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製した。
Ｐ１に従って、表１における以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を製造し、詳細を、合成注釈の列に示し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定した保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋）を、ＭＳおよびＲＴの列に示した。
Figure 2016526545
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例えば表２に示される一般的手順２（Ｐ２）：
１当量の臭化アリール（Ｐ１に従って製造されたことが記載されていない場合）またはヨウ化アリール、１．２当量のスルホキシイミン、２０ｍｏｌ％の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１０ｍｏｌ％のＰｄ２ｄｂａ３および１．４当量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、ジオキサンと混合し、アルゴン雰囲気下で、所定の時間にわたり所定の温度に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
Ｐ２に従って、表２における以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を製造し、詳細を、合成注釈の列に示し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定した保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋）を、ＭＳおよびＲＴの列に示した。
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例えば表３に示される一般的手順３（Ｐ３）：
ＴＨＦ中の、１当量の対応するフェノール中間体Ｖ、２当量のアルコールおよび３当量のトリフェニルホスフィンに、３当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、反応混合物をＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
例えば表３に示される一般的手順４（Ｐ４）：
ＤＭＳＯ中の、１当量の対応するフェノール中間体Ｖに、２．５当量のアルコールに、３当量のトリフェニルホスフィンおよび３当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加えた。ＲＴにて終夜撹拌後、ジオキサン中の同一当量のトリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレートを加えた。ＲＴにてさらに終夜撹拌後、ジオキサン中の同一当量のトリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレートを再度加えた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
表３に示されている、以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を得るために、Ｐ３またはＰ４による中間体Ｖおよびそれぞれのアルコールから対応する化合物を製造した。詳細を、合成注釈の列に示し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定した保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋）を、ＭＳおよびＲＴの列に示した。
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例えば表４に示される一般的手順５（Ｐ５）：
１当量の対応する酸に、ＤＭＦ中の、１．４当量のＨＡＴＵおよび２当量のＴＥＡを加えた。対応するアミンを加え、混合物をＲＴにて３日間にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
例えば表４に示される一般的手順６（Ｐ６）：
１当量の対応する酸に、ＤＭＦ中の、１．１当量のＴＢＴＵおよび２当量のＴＥＡを加えた。１．０当量の対応するアミンを加え、混合物をＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
例えば表４に示される一般的手順７（Ｐ７）：
１当量の対応する酸に、ＤＭＦ中の、１．１当量のＴＢＴＵおよび２当量のＴＥＡを加えた。１．０当量の対応するアミンを加え、混合物をＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。一部の生成物をＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９／１）に取り込み、Ａｌｏｘに通し、続いてさらなる溶媒を用いて溶出した。濾液を蒸発させ、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
例えば表４に示される一般的手順８（Ｐ８）：
１当量の対応する酸に、ＤＭＦ中の、７．５当量のＤＩＰＥＡ、５当量の対応するアミンを加えた。１．５当量のＨＡＴＵおよび混合物をＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
例えば表４に示される一般的手順９（Ｐ９）：
−６５℃に冷却したＤＭＦ中の、１当量の対応する酸、２当量のＤＩＰＥＡ、および５当量の対応するアミンの混合物に、２当量の、ＤＭＦ中の１−プロパンホスホン酸環状無水物約５０％を加え、混合物を徐々にＲＴに温めた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
表４に示されている以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を得るために、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８またはＰ９による酸およびそれぞれのアミンから対応する化合物を製造した。詳細を、合成注釈の列に示し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定した保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋）を、ＭＳおよびＲＴの列に示した。
Figure 2016526545
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例えば表５に示される一般的手順１１（Ｐ１１）：
１当量の対応するアミン、２．５当量のＤＩＰＥＡおよびＤＣＭの混合物に、所定量の試薬を徐々に加え、混合物をＲＴにて終夜撹拌した。水を用いて、反応混合物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。必要な場合は、粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
例えば表５に示される一般的手順１２（Ｐ１２）：
１当量の対応するアミン、５当量のＤＩＰＥＡおよびアセトニトリルの混合物に、所定の量の試薬を徐々に加え、混合物をＲＴにて２時間にわたり撹拌した。続いて、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２ｍｏｌ／ｌ）を加え、反応混合物をＡｌｏｘ Ｂの短カラムに通し、濃縮した。必要な場合は、粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。
Ｐ１１またはＰ１２に従って製造された表５における以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）は、詳細を、合成注釈の列に示し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定した保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋）を、ＭＳおよびＲＴの列に示した。
Figure 2016526545
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Figure 2016526545
Figure 2016526545
例えば表６に示される一般的手順１３（Ｐ１３）：
１当量の対応するフッ化アリール、１．３当量のＣｓ２ＣＯ３（それぞれ１：４の比のアルコールおよびジオキサンの混合物中）を、圧力容器中で所定の時間にわたり１２０℃にて撹拌した。必要な場合は、追加のＣｓ２ＣＯ３およびアルコールを加え、所定の時間にわたり１２０℃にて反応を続けた。水を用いて反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をプールし、乾燥させ、蒸発させた。必要とされる場合、粗生成物をＦＣまたはＨＰＬＣによりさらに精製した。反応および検査に関する別の例は、ＶＩＩ．３の合成である。
表５において示される以下の実施例を得るために（実施例の番号は＃の列に示される）、Ｐ１３に従って、対応する化合物（実施例の番号はＳＭの列に示される）を変換した。詳細を、合成注釈の列に示し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判定した保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋）を、ＭＳおよびＲＴの列に示した。
Figure 2016526545
実施例７．００５
Figure 2016526545
 ジメチルアセトアミド中の、０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の中間体Ｖ．１、０．２ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−プロピオニトリル、ならびに触媒量のヨウ化ナトリウムをＲＴにて２日間撹拌した。ブラインを用いて混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をＦＣにより精製した。
収率：０．２ｇ（７０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．６５分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
実施例７．００８
Figure 2016526545
 ＡＣＮ中（１ｍＬ）の、３０．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の中間体Ｖ．２、７０．０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および０．０１ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−プロピオニトリルを、６０℃にて２時間にわたり撹拌した。水を用いて混合物を希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣はＨＰＬＣにより精製した。
収率：１５．４ｍｇ（４５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．５０分（ＨＰＬＣ−Ｋ）
実施例７．０１０および実施例７．００２
Figure 2016526545
 実施例１５（０．０４ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）で得られた鏡像異性体を分離すると、絶対配置は判定されなかった。ＨＰＬＣ：Ａｕｒｏｒａ Ａ５ＦｕｓｉｏｎおよびＤＡ−検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、４０℃、背圧１５０ｂａｒ、７５％ｓｃＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、４ｍｌ／分を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２６０
異性体１、実施例７．０１０：収率：０．０１ｇ（４１％）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．０７分
異性体２、実施例７．００２：収率：０．０１ｇ（３９％）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．６２分
実施例７．００６および実施例７．００７
Figure 2016526545
 実施例１３（０．０３ｇ；０．０７ｍｍｏｌ）で得られた鏡像異性体を分離すると、絶対配置は判定されなかった。ＨＰＬＣ：Ａｕｒｏｒａ Ａ５ＦｕｓｉｏｎおよびＤＡ−検出器、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、４０℃、背圧１５０ｂａｒ、８５％ｓｃＣＯ２、１５％ｉＰｒＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、４ｍｌ／分を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２６０
異性体１、実施例７．００６：収率：０．０１ｇ（３０％）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９４分
異性体２、実施例７．００７：収率：０．０１ｇ（２９％）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．４９分
実施例７．００４および実施例７．００９
Figure 2016526545
 実施例１７５（０．１ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）で得られた鏡像異性体を分離すると、絶対配置は判定されなかった。ＨＰＬＣ：Ａｕｒｏｒａ Ａ５ＦｕｓｉｏｎおよびＤＡ−検出器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、４０℃、背圧１５０ｂａｒ、７０％ｓｃＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、４ｍｌ／分を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２６０
異性体１、実施例７．００４：収率：０．０４ｇ（３１％）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．４７分
異性体２、実施例７．００９：収率：０．０３ｇ（２２％）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．１４分
実施例７．００３
Figure 2016526545
 ジオキサン（１ｍＬ）中の、５０．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の実施例２１、４０．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および０．１１ｍＬ（２６．０ｍｍｏｌ）のメタノールを、封止したフラスコ中で、１２０℃にて３日間にわたり撹拌した。追加のＣｓ２ＣＯ３およびＭｅＯＨを加え、混合物を１２０℃にて終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃを用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。
収率：１７．０ｍｇ（３３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｊ）
実施例７．００１
Figure 2016526545
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、２６．６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の実施例３４、７μｌ（０．０８６ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド、３μｌ（０．０５２ｍｍｏｌ）の酢酸、８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２８ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４の混合物をＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。
収率：１２．０ｍｇ（５４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ｍ）
実施例７．０１１
Figure 2016526545
工程１：
Ｐ３に従って、２−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノール（中間体Ｖ．９の工程１）および（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから、メチル（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパノエートを製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．０２分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
工程２：
Ｐ２に従って（３時間、８０℃）、メチル（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−［（７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパノエートおよびジメチルスルホキシイミン（ＩＶ．１）から、（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパン酸を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８９分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
工程３：
Ｐ５に従って、（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］プロパン酸および２，２，２−トリフルオロエタンアミンから、（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．９５分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
工程４：
５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドおよびＤＣＭの混合物を、５℃に冷却し、０．１ｍｌ（０．０８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中のＢＢｒ３溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を徐々にＲＴに温め、終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、丁寧に、溶媒を蒸発させた。ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。
収率：２７ｍｇ（６３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．８１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
実施例７．０１２
Figure 2016526545
 を、２，２，２−トリフルオロエタンアミンの代わりにアンモニアを使用して、実施例７．０１１と類似した手段で製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．７０分（ＨＰＬＣ−Ｅ）
実施例７．０１３
Figure 2016526545
 ２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の実施例７．０１１およびＤＣＭの混合物に、１１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを加え、混合物を終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を丁寧に加え、ＤＣＭを用いて混合物を抽出した。有機相をプールし、蒸発させた。ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。
収率：１３ｍｇ（５０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：０．５５分（ＨＰＬＣ−Ｖ）

Claims (22)

  1. 式
    Figure 2016526545
     の化合物、またはその立体異性体もしくは塩
    ｛式中、
    Ａｒは、
    Figure 2016526545
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
    Ｒ４は、
    Figure 2016526545
     （式中、
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール、５または６員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２（式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
    ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリールおよび−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から選択され；
    またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルもしくは１−イミノ−１，４−チアジナン−１−酸化物環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
    からなる群から選択され；
    Ｒ４において、各ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群から互いに独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４、５または６員の飽和単環式環系からなる群から選択され、１個の−ＣＨ２−基は−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていることもあり、各ヘテロシクリル基はＣ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ４において、各アリールはフェニルまたはナフチルであり；
    Ｒ４において、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群から互いに独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の単環式ヘテロ芳香族環系からなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ４において、各アルキルは、１個もしくはそれ以上のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ４において、各シクロアルキルは、１個もしくはそれ以上のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
    Ｒ８ならびにＲ９は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から互いに独立して選択される）
    からなる群から選択される］
    からなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    Figure 2016526545
     ［式中、
    Ｒ５は、
    ａ）−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであって、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキル；ならびに
    ｂ）Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであり、
    またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮ
    （式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）である）
    からなる群から選択される追加のヘテロ原子１個を含んでいてもよく；
    Ｒ５、Ｒ６、ならびにＲ５およびＲ６とそれらが結合する硫黄原子と一緒になって形成される複素環は、各々は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ１〜４−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４−アルキル）；−ＳＯ−（Ｃ１〜４−アルキル）または−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）で置換されていることもある］
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ３−５−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−シクロプロピルおよび−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキル（各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されている）からなる群から選択され；
    特に断りがなければ、上の定義における各アルキル基は、直鎖状または分岐状であり、１から３個のＦで置換されていることもある｝。
  2. Ｒ１は、
    Figure 2016526545
     ［式中、
    Ｒ５は、
    ａ）−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであって、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されている、Ｃ１〜３−アルキル；ならびに
    ｂ）Ｃ３〜７−シクロアルキル、ピリジニルおよびフェニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ１〜３−アルキルであり；
    または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮ
    （式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）である）
    からなる群から選択される追加のヘテロ原子１個を含むこともある］
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルおよび−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ａｒは、：
    Figure 2016526545
     （式中、Ｒ４は請求項１に定義した通りである）
    からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ａｒは、
    Figure 2016526545
     （式中、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
    Ｒ４は請求項１に定義した通りである）
    からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ３はＦである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ４は、
    Figure 2016526545
     ［式中、
    Ｒ７は、ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）；Ｃ２〜４−アルキニル；Ｃ３〜７−シクロアルキル；ヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル；−（Ｃ１〜３−アルキル）−Ｏ−ヘテロシクリル；アリール；−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール；５または６員のヘテロアリール；−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロアリール；−ＣＯＯＨ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
    （式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
    ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−アリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から選択され；
    またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合するＮ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１−オキソ−チオモルホリニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
    からなる群から選択され；
    Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜
    ３−アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ４の定義において、各アリールはフェニルであり；
    Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
    Ｒ８は、Ｈ、および１〜３個のＦまたは１個のＯＨもしくはＮＨ２で場合により置換されているＣ１〜３−アルキルからなる群から選択される］
    からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ａｒは、
    Figure 2016526545
     ［式中、
    ＸはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
    Ｒ４は、
    Figure 2016526545
     （式中、
    Ｒ７はＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３−アルキル）２および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＮ１ＲＮ２
    （式中、ＲＮ１はＨまたはＣ１〜３−アルキルであり；
    ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜３−アルキル）−フェニル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から選択され；
    またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合Ｎ−原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１−オキソ−チオモルホリニル環を形成し、この環は１個のＯＨ、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルで置換されていることもある）
    からなる群から選択され；
    Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，４］−ジオキサニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ４の定義において、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｃ１〜３−アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ４の定義において、各アルキルは、１〜３個のＦでまたはＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜３−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜３−アルキル）もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ４の定義において、各シクロアルキルは、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくは＝Ｏで場合により置換されており；
    Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される）
    からなる群から選択される］
    からなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    Figure 2016526545
     ［式中、
    Ｒ５はメチルまたはエチルであり；
    Ｒ６はメチルまたはエチルであり；
    または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、５もしくは６員の飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏおよび−ＮＲＮ−
    （式中、ＲＮはＨ、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３である）
    からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある］
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルおよび−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される）からなる群から選択される
    請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
  9. Ａｒは、
    Figure 2016526545
     （式中、
    Ｒ３は、Ｆであり；
    Ｒ４は、
    Figure 2016526545
    Figure 2016526545
    Figure 2016526545
     からなる群から選択される）
    からなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    Figure 2016526545
     からなる群から選択され；
    Ｒ２はＣＨ３である
    請求項１に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩。
  10. Figure 2016526545
    Figure 2016526545
     から選択される、請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、医薬として許容される塩。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および場合により医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 追加の治療薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 追加の治療薬は、抗糖尿病薬、脂質低下薬、心血管作動薬、降圧薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬、抗新生物薬または抗肥満薬から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  16. ＭＮＫ１もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはその変異体のキナーゼ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  17. 代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎臓損傷、炎症性障害および癌ならびにそれらの続発性合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した化合物または医薬として許容されるその塩。
  18. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにその続発性合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  19. 糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  20. 請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、該使用は、追加の治療薬と組み合わせた、患者への同時または逐次投与を含む、前記化合物。
  21. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにその続発性合併症および障害を防止または処置する方法であって、医薬として活性な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、前記方法。
  22. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにそれらの続発性合併症および障害の処置に有用な薬剤を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
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