WO2006090833A1 - 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤 - Google Patents

非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤 Download PDF

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WO2006090833A1
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Kazuhisa Yoshitake
Kenji Atarashi
Tetsuji Kuwahara
Koichi Ikesue
Michinori Sakai
Yoshiaki Hashimoto
Kiyomi Tsuruda
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Definitions

  • Topical transdermal preparation containing non-steroidal anti-inflammatory analgesic containing non-steroidal anti-inflammatory analgesic
  • the present invention relates to a transdermal preparation for external use containing a non-steroidal anti-inflammatory analgesic.
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics such as ketoprofen have excellent anti-inflammatory action and analgesic action, so patches such as poultices and plasters, gels, creams, ointments, and remedies It is contained as a medicinal ingredient in various forms of transdermal preparations for external use.
  • patches such as poultices and plasters, gels, creams, ointments, and remedies It is contained as a medicinal ingredient in various forms of transdermal preparations for external use.
  • some of the non-steroidal anti-inflammatory analgesic transdermal preparations are photosensitivity, and in rare cases, develop skin symptoms due to non-immunological or immunological mechanisms when exposed to excessive light. Reported to have potential!
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 60-155111
  • Patent Document 2 International Publication No. 01Z68061 Pamphlet
  • Patent Document 3 JP-A-9 169658
  • Patent Document 4 JP-A 53-99316
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 56-22711
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-136122
  • Non-Patent Document 1 Journal of the Japanese Dermatological Association, 113 (4), 405-411 (2003)
  • Non-Patent Document 2 Photochemistry and photobiology, 73 (2), 119-27 (2001)
  • An object of the present invention is to more reliably prevent skin symptoms derived from light-irradiated skin preparations in a transdermal preparation for external use containing a light-sensitive non-steroidal anti-inflammatory analgesic. Means for solving the problem
  • the inventors of the present invention are diligently studying to achieve the above-mentioned object.
  • active oxygen generated when the drug is irradiated with sunlight is applied to tissues and cells.
  • Some are caused by non-immunological mechanisms that cause injury, and some drugs that are hapten by exposure to excessive sunlight cause damage to tissues' cells via the immunological mechanism.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Based on the knowledge (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2) that skin symptoms derived from photosensitive drugs are caused by ultraviolet rays, particularly UVA (wavelength: 320 to 400 nm). Attempts were made to add various UVA blockers to the drug product, but not all UVA blockers were effective in preventing the above skin symptoms. It was also a force that existed. Therefore, as a result of further research, surprisingly, among UV blockers including UVA blockers and UVB blockers, those having good skin migration properties are considered to constitute the above skin symptoms. It has been found that the method is particularly effective in suppressing both immune symptoms and immune symptoms, and the present invention has been completed. It has never been known that the skin transferability of UV blocking agents is involved in the suppression of the above skin symptoms, and the powerful effect of the present invention is far beyond the expectation of those skilled in the art.
  • the present invention relates to a transdermal preparation for external use containing a light-sensitive non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent and a UV blocking agent having a high skin migration property.
  • the non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent is ketoprofen, thiaprofenic acid, suprofen, tolmethine, canoleprofen, beoxaprofen, piroxicam, benzydamine, naproxen, diclofenac, ibuprofen, diflusar, azapropazole, And the above-mentioned external skin, selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof Relates to the formulation.
  • the UV blocking agent is a dibenzoylmethane derivative or a benzophenone derivative.
  • the present invention relates to the above-mentioned transdermal preparation for external use selected from the group consisting of a cinnamate derivative, a camphor derivative, a benzotriazole derivative, an amino acid compound, a benzoylpinacolone derivative, and an aminobenzoic acid derivative.
  • the present invention relates to UV blocking power 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane, 2- (4-jetylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid n-hexyl ester, 4 —Hydroxy-1-3-methoxy cinnamate, 4-hydroxy-1-3-methoxy cinnamate, branched alkyl ester, terephthalylidene 3, 3, -dicamphor 10, 10, 1-disulfonic acid, 2- (2H-benzotriazole—2— ) —4—Methyl—6— [2—methyl 3— [1, 3, 3, 3—tetramethyl— 1— [(trimethylsilyl) oxy] disiloxane] propyl] phenol, dimethoxybenzylidene dioxoimidazo Lysine propionic acid 2 —ethylhexyl ester, 1— (3,4 dimethoxyphenol) — 4,
  • the expression of light-induced skin symptoms by a light-sensitive non-steroidal anti-inflammatory analgesic is remarkably suppressed. That is, in the present invention, the generation of active oxygen and free radicals from the photosensitive drug, the hapteniness of the drug, etc., which are the cause of the skin symptom, are effectively suppressed by the UV blocker having high skin migration. Be done
  • the UV blocker should be transferred to the skin together with a light-sensitive nonsteroidal anti-inflammatory analgesic. Therefore, it is considered that the above symptoms are effectively suppressed by suppressing the photochemical reaction of the anti-inflammatory analgesic agent not only in the preparation but also in the skin.
  • Patent Document 6 describes an external preparation for skin containing an ultraviolet protective agent such as paramethoxyketic acid-2-ethylhexyl, an anti-inflammatory agent such as indomethacin, and a metal chelating agent.
  • the transdermal preparation for external use of the present invention can exert an anti-inflammatory analgesic effect while sufficiently preventing the occurrence of a skin symptom derived from a photosensitive drug caused by a non-immunological or immunological mechanism. Therefore, it is expected to be applied as a highly safe pharmaceutical product.
  • the transdermal preparation for external use of the present invention is characterized by containing a light-sensitive nonsteroidal anti-inflammatory analgesic agent and a UV blocking agent having a high skin migration property.
  • the UV blocking agent used in the transdermal preparation for external use of the present invention preferably has a high skin transferability, and more preferably has a high storage property in the stratum corneum. Therefore, the UV blocker used in the preparation of the present invention is a dibenzoylmethane derivative, a benzophenone derivative, a cinnamic acid derivative, a camphor derivative, a benzotriazole derivative, an amino acid compound, a benzoylpinacolone having an attractive property. It may be an organic UV blocker such as a derivative or an aminobenzoic acid derivative.
  • the amount of UV blocking agent transferred to the skin is determined by spreading a piece of skin collected from a hairless mouse or the like on a filter paper moistened with a physiological solution such as physiological saline, and applying the test substance to the skin piece. Apply and leave for a predetermined time, for example, 4 to 8 hours, typically about 6 hours, then cut out a predetermined area of the skin piece around the test substance application part and remove the remaining test substance on the skin surface Therefore, it can be measured by quantifying the amount of the test substance in the skin.
  • the blending amount of the UV blocking agent in the external transdermal preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 20% by weight based on the total amount of the preparation, and preferably 1 to 10% by weight. Further preferred is 2 to 5% by weight. If the blending amount of the UV blocking agent is not less than the lower limit, the skin symptom is effectively suppressed, and if it is not more than the upper limit, an undesirable reaction can be avoided.
  • “suppress” refers to a numerical value relating to a skin symptom caused by a non-immunological mechanism evaluated by an auricle light irradiation test (see Experimental Example 1) by containing a UV blocker, and Figures related to skin symptoms due to immunological mechanisms evaluated in local lymph node tests (see Experimental Examples 2 and 4), skin photosensitization tests (see Experimental Example 3), etc. do not contain the above UV blockers. , It means that it will decrease! Degree of reduction (suppression rate) is preferably 4% or more, more preferably 30% More preferably, it is 50% or more, and most preferably 60% or more.
  • the present invention more reliably prevents skin symptoms caused by a non-immunological or immunological mechanism in a topical transdermal preparation containing a light-sensitive nonsteroidal anti-inflammatory analgesic as a medicinal ingredient. It is to prevent.
  • a non-steroidal anti-inflammatory analgesic is not particularly limited as long as it has photosensitivity, and more typically can cause the above skin symptoms upon light irradiation.
  • ketoprofen For example, ketoprofen, Thiaprofenic acid, suprofen, flurbiprofen, loxoprofen, tolmetine, canoleprofen, benoxaprofen, piroxicam, benzydamine, naproxen, diclofenac, ibubufen, diflunisal, azapropazone, ferrovinac, methyl salicylate, glycol salicylate Celecoxib, oral fuecoxib, acetaminophen, mefenamic acid, clophezone, sulpyrine, aluminoprofen, naproxen, pranoprofen, mepyrazole, oxaprozin, tenoxicam, Runokishikamu, meloxicam Contact and Z or include their pharmaceutically acceptable salts, ketoprofen having Benzofue non similar framework inter alia structure, tiaprofenic acid, suprofen, particularly preferably ketoprofen to
  • the amount of the nonsteroidal anti-inflammatory analgesic in the external transdermal preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by weight based on the total amount of the preparation. If the amount of the non-steroid anti-inflammatory analgesic is at least the above lower limit, a good anti-inflammatory analgesic effect can be obtained.
  • UV blockers and non-steroidal anti-inflammatory analgesics include, but are not limited to, for example, 4-tert-butyl 4,1 methoxydibenzoylmethane, 2- (2,1 hydroxy 5'— Methoxyphenyl) monobenzotriazole, terephthalylidene 3, 3, -dicampin-- 10, 10, 10-disulfonic acid, oxybenzone, 4-aminobenzoic acid ethyl ester and 4-methoxykeynic acid 2-ethylhexyl ester Examples include combinations of one or more selected UV blockers with ketoprofen.
  • 4-tert-butyl-4-methoxydibenzoylmethane, terephthalylidene More than a combination of ketoprofen with one or more UV blockers selected from the group consisting of 3, 3, -dicamphor 10, 10, monodisulfonic acid, oxybenzone and 4-aminobenzoic acid ethyl ester
  • the preferred combination of 4-tert-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane and ketoprofen is particularly preferred.
  • 2, 2 ′, 4, 4′-tetrahydroxybenzophenone, 4-aminobenzoic acid, and ethylene glycol monosalicylate which are UV blockers described in Patent Document 6, exacerbate the above skin symptoms. In the present invention, it is not preferable to combine with ketoprofen.
  • each formulation is prepared according to the dosage form of the preparation. It is preferable that a base is contained.
  • the dosage form of the transdermal preparation for external use of the present invention include patches such as poultices or plasters, gels, creams, ointments, liniments, etc.
  • nonsteroidal anti-inflammatory analgesics A patch excellent in absorbability is preferred from the viewpoint of the good effects of the present invention.
  • the poultice base used in the poultice of the present invention is not particularly limited and is selected from those usually used.
  • the components contained in such a poultice base include, for example, thickeners (polyacrylic acid soda, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polybulurpyrrolidone, polyethylene oxide, polybulurmethacrylate, etc.).
  • Molecules natural products such as gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, alginic acid, sodium alginate, ammonium alginate, sodium carboxymethylcellulose, etc., wetting agents (urea, glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol) , Butyleneglycanol, sorbitol, etc.
  • Fillers (kaolin, talc, bennite, epoxy coffins, organic acids (taenoic acid, tartaric acid, maleic acid, maleic anhydride, succinic acid, etc.), calcium, magnesium, aluminum, etc.), water, solubilizer ( Propylene carbonate, crotamiton, diisopropyl adipate, etc.), rash inhibitor (diphenhydramine hydrochloride, chlorfelamin maleate, glycyrrhizic acid, dexamethasone, betamethasone, fluocinolone acetonide, etc.), other additives (sali And selected from among them, for example, tylic acid, methyl salicylate, glycol salicylate, 1 menthol, camphor, norlic acid ⁇ -rilamide, red pepper extract, hearth oil, Aison (registered trademark), etc.
  • the poultice of the present invention can be obtained by blending the above-mentioned essential components into the poul
  • a preferred production example (formulation example) of a poultice is shown. That is, first, 0.1 to 10 parts by weight of the non-steroid anti-inflammatory analgesic agent and 0.01 to 20 parts by weight of the UV blocking agent are mixed and dissolved in 0.5 to 8 parts by weight of a solubilizing agent to obtain a uniform mixture. Get A. On the other hand, 5 to 20 parts by weight (preferably 10 to 15 parts by weight) of a thickener is mixed and dispersed in 5 to 40 parts by weight of a wetting agent and 10 to 80 parts by weight of water, and further 20 parts by weight or less of a filler is added. And obtain a uniform kneaded product B.
  • the mixture A is added to the kneaded material B and mixed to obtain a uniform kneaded material.
  • the obtained kneaded material is spread coated on a support by a usual method, and then a release coating is applied thereon to obtain the poultice of the present invention.
  • a stretchable or non-stretchable support can be used.
  • the strong support include cloth, non-woven fabric, polyurethane, polyester, poly (vinyl acetate), poly (vinylidene chloride), polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet, or a composite material thereof.
  • Be Examples of the release coating include polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyester, polysalt vinylidene, and a material having a silicone strength paper strength.
  • the blaster base used in the plaster of the present invention is not particularly limited and is selected from those commonly used.
  • Examples of the components contained in such a plaster base include, for example, a polymer base (acrylic acid which is a copolymer with a butyl monomer such as esters of methacrylic acid ester, acrylonitrile, butyl acetate, butyl propionate).
  • composition silicone resin, polyisoprene rubber, natural rubber, acrylic rubber, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer), fat or higher fatty acid (almond oil, olive oil, etc.) Oil, camellia oil, persic oil, lacquer oil, oleic oil, liquid paraffin, polybutene, etc.), tackifier (rosin, rosin-modified maleic acid, hydrogenated rosin ester, etc.), fatty acid metal salt (zinc undecylenate, Zinc stearate, calcium stearate, aluminum stearate, stearin Magnesium oxide, sodium stearate, zinc normitate, myristic Zinc acid, magnesium myristate, sodium laurate, zinc laurate, etc., anti-rash agent, other additives (salicylic acid, methyl salicylate, glycol salicylate,
  • a preferred production example (formulation example) of a plaster agent is shown. That is, first, in the case of producing by a hot melt method, first, using a mixer such as a kneader or a mixer, 120 to 160 ° C, 5 to 40 parts by weight of the polymer base, 20 to 70 weights of the oil or fat or higher fatty acid. Parts, 10 to 40 parts by weight of the tackifier and 0.1 to 10 parts by weight of the fatty acid metal salt, and then the non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent 0.1 to 10 parts by weight of the UV blocker. 0. 1 to 20 parts by weight are added and mixed.
  • a mixer such as a kneader or a mixer
  • the obtained mixture is spread directly on the support, or on a paper, film or the like that has been subjected to a release treatment, and then stretched and then crimped so as to cover the desired support. It may be transferred.
  • the above components are dissolved in a solvent such as toluene, hexane, methylene chloride using a mixer such as an explosion-proof mixer, and the resulting solution is subjected to mold release treatment.
  • the film is spread on a sheet of paper, film, etc., the solvent is distilled off with a dryer, and then the film is pressure-transferred with the desired support covered.
  • the plaster agent of the present invention is obtained by applying a release coating on the spread coating on the support.
  • the support examples include cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, poly (vinyl acetate), poly (vinylidene chloride), polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet, and those that can also be used as a composite material. It is done.
  • the release coating include polyethylene, polypropylene, polychlorinated butyl, polyester, polysalt vinylidene, and those that have a silicone strength paper strength.
  • the ointment base used in the ointment of the present invention is not particularly limited, and is selected from those usually used.
  • the components contained in such an ointment base include, for example, higher fatty acids or their esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid Esters, decyl sebacate, hexyl laurate, isoota Cetyl titanate), waxes (whale wax, beeswax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethyl) Polysiloxane, methyl vinyl polysiloxane, glycol methyl polysiloxane,
  • the gel base used in the gel of the present invention is not particularly limited and is selected from those usually used.
  • the components contained in such a gel base include, for example, lower alcohols (ethanol, isopropanol, etc.), water, gelling agents (carboxybule polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl senorelose, methinoresenolellose, Ethinoresenorelose, canoleboxymethylenosesenolose, propylene glycol ester of arginate, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopronono V-lamine, sodium hydroxide, etc.), surfactants ( Sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene methanol ether, polyoxyethylene cetyl ether, Polyoxyethylene laureate ether,
  • a preferred production method (formulation example) of the gel is shown. That is, first, 0.5 to 5 parts by weight of a gelling agent is added to 55 parts by weight or less of water and swollen to obtain a swollen product A. On the other hand, 0.1 to 10 parts by weight of the non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent and 0.01 to 20 parts by weight of the UV blocker are dissolved or suspended in 0.1 part by weight of a dissolving agent, and this is further dissolved in glycol. Dissolve B in a mixture of no more than 40 parts by weight and no more than 60 parts by weight of lower alcohol. Next, after adding the dissolved material B to the swollen material A, the gel agent of the present invention is obtained by adding a neutralizing agent and adjusting the pH value to be ⁇ 7.
  • the cream base used in the cream of the present invention is not particularly limited, and is selected from those usually used.
  • components contained in such a cream base include higher fatty acid esters (such as adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, decyl sebacate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate), lower Alcohol (ethanol, isopropanol, etc.), carbohydrates (liquid paraffin, squalane, etc.), polyhydric alcohols (propylene glycol, 1, 3 butylene glycol, etc.), higher alcohols (2 hexyl decanol, cetanol, 2-octyldodecanol, etc.), milking agents (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, etc.) ), Preservatives (such as paraoxy benzoates), absorption enhancers (such as propylene carbon
  • a gelling agent carboxymethylcellulose, propylene glycol alginate, etc.
  • neutralizing agents triethanolamine, diisoprono V-lamine, sodium hydroxide, etc.
  • a preferred production example (formulation example) of a gel cream is shown. That is, first, 0.1 to 10 parts by weight of the non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent and 0.01 to 20 parts by weight of the UV blocker are dissolved in a mixture of 25 parts by weight or less of a higher fatty acid ester and 40 parts by weight or less of a lower alcohol. Further, 0.5 parts by weight or less of an antiseptic and 5 parts by weight or less of an emulsifier are added to obtain a mixture A. On the other hand, a swelling agent B is obtained by adding a gelling agent to water so as to have a concentration of 0.5 to 5 parts by weight and allowing the mixture to swell.
  • the swollen material B is mixed with the mixture A and uniformly emulsified with a homomixer, and then the resulting emulsion is adjusted to have a pH value of ⁇ 8 by adding a neutralizing agent.
  • the gel cream of the invention is obtained.
  • the liniment base used in the liniment of the present invention is not particularly limited, and is selected from those usually used.
  • components contained in such a liniment base include alcohols (monohydric alcohols such as ethanol, propanol and isopropanol, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, propylene glycol and butylene glycol).
  • the liniment of the present invention is obtained by adding 0.1 to 10 parts by weight of the non-steroid anti-inflammatory analgesic agent and 0.01 to 20 parts by weight of the UV blocker to such a liniment base. be able to.
  • a neutralizing agent for adjusting the pH if necessary!
  • a viscosity-imparting agent such as methylcellulose, an anti-rash agent, and other additives (salicylic acid, salicylic acid). Methyl, glycol salicylate, 1 menthol, camphor, pepper oil, pepper extract, norlic acid lylamide, crotamiton, Aison (registered trademark), propylene carbonate, diisopropyl adipate, etc.) may be added.
  • the above formulation examples and production methods are merely examples, and the liniment of the present invention can of course be obtained by known liniment production methods. Also in the blending composition, the liniment of the present invention can be easily obtained by substituting ketoprofen or the like for a medicinal component of a known liniment and blending a UV blocker.
  • the preferred embodiments of the base and formulation examples according to each dosage form of the transdermal preparation for external use of the present invention have been described above, but the dosage form and formulation examples are not limited to these, and each component
  • the order of blending is not particularly limited.
  • the non-steroidal anti-inflammatory analgesic is substituted with 0.1 to 10 parts by weight of the non-steroidal anti-inflammatory analgesic, and the UV By combining 0.01 to 20 parts by weight of the blocking agent, the eye drop or aerosol of the present invention can be obtained.
  • an antioxidant may be further added in addition to the above formulation.
  • an antioxidant phenol derivatives such as tert-butylhydroxyl-sol, ditert-butylhydroxytoluene, thymol, propyl gallate, tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid and its ester derivatives, etc. are preferable. .
  • Such antioxidants may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount is not particularly limited, but is preferably 0 to 10% by weight, more preferably 0 to 5% by weight based on the total amount of the preparation.
  • Example [0032] Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples. The present invention is not limited to the following examples. In the following examples, “%” means “% by weight” unless otherwise specified.
  • mice (female, 9-11 weeks old) were used as test animals, and each test substance dissolved and prepared in ethanol ⁇ 4 1 tert 1 butyl _ 4 '-methoxydibenzoylmethane (BM-DBM) , Dimethoxybenzylidenedioxoimidazoline lysine propionic acid 2-ethyl hexyl ester (DB—DIH), terephthalylidene 1,3′-dicampha 1,10,10, disulfonic acid (TP—DCS), 2- (4— After applying jetylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid n-hexenoreestenole (DHB-BH) ⁇ and 2% ketoprofen (KP) to the auricle, 40 jZc
  • BM-DBM Dimethoxybenzylidenedioxoimidazoline lysine propionic acid 2-ethyl hexyl ester
  • TP—DCS
  • the ear thickness was measured 24 hours after UVA irradiation, and the increase from the ear thickness before the start of the test was calculated.
  • the suppression effect of the skin symptoms by the non-immunological mechanism derived from KP at the time of light irradiation of each test substance was the extent to which the increase in ear thickness due to KP could be suppressed, and the level index, ie ear edema for the KP group The inhibition rate (%) was evaluated. The results obtained are shown in Tables 1 and 2.
  • This sensitization induction treatment was performed for 3 consecutive days. Sensitization started 5 days after the dispensed tail intravenously 3 H- methyl-thymidine (3 H- TdR) / PBS solution of 20 Ci per example mice were excised auricular lymph nodes after 5 hours. The isolated lymph node was made into a single lymphocyte suspension with a cell strainer, washed twice with PBS, and then left overnight in a 5% triclo mouth acetic acid (TCA) solution at 4 ° C to precipitate DNA. . After suspending the precipitate in 1 mL of 5% TCA solution, the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • TCA triclo mouth acetic acid
  • the inhibitory effect of the test substance on the above-mentioned skin symptoms derived from KP is based on the degree to which the increase in 3 H-TdR uptake by KP was suppressed, ie, the inhibition rate of 3 H-TdR uptake for the KP group ( %).
  • the results obtained are shown in Table 3.
  • LLNA LLNA
  • skin symptoms were detected by immunological mechanism derived from KP during light irradiation.
  • BalbZc mice female, 8-12 weeks old
  • acetone-olive oil (4: 1, v / v) or acetone-olive oil physiological saline (3: 1: 1, v) / v) dissolved in 2% test substance and 2% KP
  • the UVA was applied to a pinna back and 20JZcm 2 irradiation. This sensitization induction treatment was performed for 3 consecutive days.
  • mice auricular lymph nodes were removed and pooled in PBS, and PBS adhering to the removed lymph nodes was thoroughly wiped and the weight was measured.
  • the suppressive effect of the test substance on the skin symptom due to the immunological mechanism is an index of how much the increase in the auricular lymph node weight due to the same symptom could be suppressed, that is, the inhibition rate of the increase in the auricular lymph node weight relative to the KP group (% ). The results obtained are shown below
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS5200P: JSR) 16 parts by weight, polyisobutylene 10 parts by weight (L-100: manufactured by ExxonMobil), petroleum resin (Arcon P-70: Araki 11 Chemical Industries) 19 parts by weight, liquid paraffin (Crystor J-35 2: made by Esso Petroleum) 45 parts by weight and synthetic aluminum silicate 1.99 parts by weight, nitrogen gas A dissolved product was obtained by heating and stirring under an atmosphere (step A). The temperature during stirring is 110-200 ° C, and the stirring time is 30-120 minutes.
  • step B 3 parts by weight of crotamiton, 4-tert-butyl 4,4-methoxydibenzoylmethane, 2 parts by weight of ketoprofen and 3 parts by weight of menthol were added at a stirring temperature of 110 to 110 parts by weight.
  • the mixture was added within a range of 200 ° C. and mixed for 5 to 30 minutes to obtain a plaster base as a uniform dissolved product (step B).
  • the base is spread on a silicon-treated polyester film so that the weight is lg per 70 cm 2 , and then covered with a polyester woven cloth, transferred by pressure, and cut into a desired size to obtain the plaster agent of the present invention. It was.
  • a plaster base as a uniform mixed solution.
  • the obtained base is spread on a polyester film treated with silicon so that the weight is lg per 70 cm 2, and ethyl acetate is diffused with hot air, and then covered with a polyester woven cloth, pressure-transferred, and transferred to a desired film.
  • the plasters of the present invention were obtained by cutting into sizes.
  • ketoprofen 0.3 parts by weight of ketoprofen and 1 part by weight of 4 tert-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane were mixed and dissolved in 0.5 parts by weight of crotamiton to obtain a uniform mixture A.
  • 6 parts by weight of sodium polyacrylate, 3 parts by weight of polyacrylic acid, 2 parts by weight of gelatin and 1 part by weight of polybutyl alcohol are mixed and dispersed in 20 parts by weight of glycerin, 5 parts by weight of sorbitol and 59.6 parts by weight of water.
  • Dissolved and further synthetic aluminum cinnamate 0.5 parts by weight, amino A uniform kneaded mixture B was obtained by adding 0.1 part by weight of dihydroxyaluminum acetate, 0.3 part by weight of magnesium aluminate metasilicate and 0.2 part by weight of tartaric acid. Next, the mixture A was added to the kneaded product B and mixed to obtain a uniform kneaded product. The obtained kneaded material was spread and applied on a polyester nonwoven fabric, and then a polypropylene film was stuck thereon to obtain the poultice of the present invention.
  • a poultice according to the present invention was prepared in the same manner as in Formulation Example 16 with the components and amounts shown in Table 7.
  • a part of the mixture was mixed at room temperature or under heating, 6.8 parts by weight of beeswax, 8.1 parts by weight of liquid paraffin and 73.6 parts by weight of white petrolatum were added and heated, and kept at 50-100 ° C. After all the components became a transparent solution, they were uniformly mixed with a homomixer. Then, the ointment of the present invention was obtained by lowering the resulting mixture to room temperature while stirring.
  • a swollen product A was obtained by swollen 1.8 parts by weight of carboxyvinyl polymer in 30.2 parts by weight of purified water.
  • the lysate B is then added to the swollen A and then 0.9% triethanolamine.
  • a gel part of the present invention was obtained by adjusting the pH by adding an amount.
  • the cream of the present invention was obtained by mixing the components shown in Table 10 in the blending amounts shown in the same table.
  • a transdermal preparation for external use containing a photosensitive non-steroidal anti-inflammatory analgesic skin symptoms due to non-immunological and immunological mechanisms derived from the same component at the time of light irradiation It is possible to exert anti-inflammatory and analgesic effects while more reliably preventing the above, and it is expected to be extremely safe and applied as a medicine.

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Abstract

　本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤とを含む外用経皮製剤に関する。本発明により、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、同成分による光誘導性の非免疫学的または免疫学的皮膚症状の発現をより確実に防止することが可能となる。

Description

明 細 書
非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤
技術分野
[0001] 本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤に関する。
背景技術
[0002] ケトプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、優れた抗炎症作用および鎮痛作 用を有するため、湿布剤やプラスター剤等の貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リ -メント剤等の各種形態の外用経皮製剤に薬効成分として含有されている。しかし、 非ステロイド系消炎鎮痛剤の外用経皮製剤には光感受性のものがあり、極稀にでは あるが、過度の光暴露時に非免疫学的または免疫学的機序による皮膚症状を発現 する可能性を有することが報告されて!ヽる。
[0003] 光感受性薬剤由来の皮膚症状を抑制する試みとして、これまで、ケトプロフェン含 有外用製剤に紫外線吸収剤を配合し、ケトプロフェンの光分解を防止することで、光 分解物の生成を抑制しょうとした例 (特許文献 1参照)や、非ステロイド系消炎鎮痛剤 を含有する貼付剤の支持体に紫外線遮蔽加工を施した例 (特許文献 2参照)、また、 抗炎症皮膚外用剤に酸ィ匕チタンを配合した例 (特許文献 3参照）が報告されている 力 より一層の皮膚症状の発現防止を目指した製剤的改善が望まれている。
特許文献 1：特開昭 60 - 155111号公報
特許文献 2 :国際公開第 01Z68061号パンフレット
特許文献 3 :特開平 9 169658号公報
特許文献 4：特開昭 53 - 99316号公報
特許文献 5：特開昭 56 - 22711号公報
特許文献 6：特開 2000 - 136122号公報
非特許文献 1 :日本皮膚科学会雑誌、 113(4), 405-411 (2003)
非特許文献 2 : Photochemistry and photobiology, 73(2), 119-27 (2001)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0004] 本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤におい て、光照射を受けた同剤由来の皮膚症状をより確実に防止することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行う中で、光感受性薬剤由来の 皮膚症状には、薬剤が日光照射を受けた際に発生した活性酸素が組織 ·細胞に傷 害をもたらす、非免疫学的機序により生ずるものと、過度の日光への曝露によりハプ テンィ匕した薬剤が、免疫学的機序を介し組織'細胞に障害をもたらすものとがあり、 前者は、個体の素因とは無関係に、多量の紫外線照射を受けることにより発症する 可能性があるのに対し、後者は、ハプテンィ匕した薬剤に免疫学的に感作された一部 の個体のみに発症するものの、ー且感作された場合には、その薬剤を使用できなく なる可能性があるため、前記皮膚症状を確実に防止するにはこの両方の機序を抑制 する必要があることに着目した。
[0006] 光感受性薬剤由来の皮膚症状が、紫外線のうち、とくに長波長紫外線 (UVA:波 長 320〜400nm)により惹起されるとの知見 (例えば、非特許文献 1および 2参照）を もとに種々の UVA遮断剤を製剤に配合する試みを行ったところ、すべての UVA遮 断剤が前記皮膚症状の防止に有効なわけではなぐ中には症状を逆に悪ィ匕させてし まうものも存在することが分力 た。そこで、さらに研究を進めた結果、驚くべきことに 、 UVA遮断剤および UVB遮断剤を包含する UV遮断剤の中で、良好な皮膚移行性 を有するものが、前記皮膚症状を構成すると考えられる非免疫性の症状と免疫性の 症状の両方の抑制に特に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。 UV 遮断剤の皮膚移行性が前記皮膚症状の抑制に関与することはこれまで全く知られて おらず、本発明の力かる効果は当業者の予想をはるかに超えるものである。
[0007] すなわち、本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高い UV遮断剤とを含有する外用経皮製剤に関する。
また、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、 スプロフェン、トルメチン、カノレプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジ ダミン、ナプロキセン、ジクロフエナク、イブプロフェン、ジフル-サール、ァザプロパゾ ン、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、上記外用経皮 製剤に関する。
さらに、本発明は、 UV遮断剤が、ジベンゾィルメタン誘導体、ベンゾフエノン誘導体
、ケィ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物 、ベンゾィルピナコロン誘導体およびァミノ安息香酸誘導体からなる群から選択され る、上記外用経皮製剤に関する。
[0008] さらにまた、本発明は、 UV遮断剤力 4—tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィ ルメタン、 2— (4—ジェチルァミノ— 2—ヒドロキシベンゾィル）安息香酸 n—へキシル エステル、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシケィ皮酸、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシケィ皮酸 の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン 3, 3，ージカンファ 10, 10， 一 ジスルホン酸、 2— (2H—ベンゾトリアゾール—2—ィル)—4—メチル—6— [2—メチ ルー 3— [1, 3, 3, 3—テトラメチル— 1— [ (トリメチルシリル）ォキシ]ジシロキサニー ル]プロピル]フエノール、ジメトキシベンジリデンジォキソイミダゾリジンプロピオン酸 2 —ェチルへキシルエステル、 1— (3, 4 ジメトキシフエ-ル）— 4, 4 ジメチルー 1, 3 ペンタンジオン、 2—（2，ーヒドロキシー 5，ーメトキシフエ-ル）一べンゾトリァゾー ル、ォキシベンゾン、 4ーァミノ安息香酸ェチルエステル、 4ーメトキシケィ皮酸 2 ェ チルへキシルエステルカゝらなる群カゝら選択される、上記外用経皮製剤に関する。 発明の効果
[0009] 本発明の外用経皮製剤においては、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤による 光誘導性の皮膚症状の発現が顕著に抑制される。すなわち、本発明では、皮膚移 行性の高い UV遮断剤により、前記皮膚症状の原因とされる、光感受性薬剤からの 活性酸素やフリーラジカルの発生、該薬剤のハプテンィ匕などが効果的に抑制される
[0010] 本発明の外用経皮製剤において力かる皮膚症状が抑制される機序は必ずしも明ら かではないが、 UV遮断剤が光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と共に皮膚に移 行すること〖こよって、該消炎鎮痛剤の光化学反応等を、製剤中のみならず皮膚中に おいても抑制することにより、上記症状が有効に抑制されるものと思われる。
これまで、紫外線吸収剤を配合した外用剤は知られていた力 S (特許文献 1、 3〜6参 照）、これらはいずれも製剤中における紫外線の悪影響の低減 (特許文献 1、 3〜5) や、 日焼けの防止 (特許文献 6)を目的としたものであり、 UV遮断剤の皮膚移行性に 着目した例は皆無であった。例えば、特許文献 6にはパラメトキシケィ皮酸ー2 ェ チルへキシルなどの紫外線防御剤と、インドメタシンなどの抗炎症剤と、金属キレート 剤とを含む皮膚外用剤が記載されているが、本発明に用いる光感受性の非ステロイ ド系消炎鎮痛剤を含んだ例は記載されておらず、発明の効果についても、紫外線暴 露による紅斑や色素沈着などの非免疫学的皮膚症状を検討するに止まり、免疫学的 な皮膚症状にっ 、ては何ら言及されて 、な 、ため、光感受性消炎鎮痛剤由来の免 疫学的機序による皮膚症状の存在自体も、これをいかに抑制するかについても何ら 教示するところはない。したがって、皮膚移行性の高い UV遮断剤を配合することに より、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤による皮膚症状を防止する外用経皮製 剤は、本発明にお 、て初めて実現されたものである。
[0011] 本発明の外用経皮製剤は、非免疫学的または免疫学的機序により生じる、光感受 性薬剤由来の皮膚症状の発現を十分に防止しつつ消炎鎮痛効果を奏することがで きるものであり、安全性が極めて高い医薬品としての応用が期待されるものである。 発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明の外用経皮製剤の好適な実施について詳細に説明する。
本発明の外用経皮製剤は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性 の高い UV遮断剤とを含有することを特徴とするものである。
[0013] 本発明の外用経皮製剤に用いられる UV遮断剤は、皮膚移行性の高いものが好ま しぐ皮膚、特に角質層への貯留性の高いものがより好ましい。したがって、本発明の 製剤に用いられる UV遮断剤は、カゝかる特性を有するジベンゾィルメタン誘導体、ベ ンゾフエノン誘導体、ケィ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体 、アミノ酸系化合物、ベンゾィルピナコロン誘導体、ァミノ安息香酸誘導体等の有機 系 UV遮断剤であってもよい。本発明の外用経皮製剤において、ジベンゾィルメタン 誘導体としては、 4— tert—ブチル 4'—メトキシジベンゾィルメタン、ベンゾフエノン 誘導体としては、 2- (4ージェチルアミノー 2 ヒドロキシベンゾィル）安息香酸 n—へ キシルエステルおよびォキシベンゾン、ケィ皮酸誘導体およびそのエステルとしては
、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシケィ皮酸、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシケィ皮酸イソステ ァリル等の 4—ヒドロキシ— 3—メトキシケィ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、およ び 4—メトキシケィ皮酸 2 ェチルへキシルエステル、カンファー誘導体としては、テ レフタリリデン 3, 3'—ジカンファ 10, 10'—ジスルホン酸、ベンゾトリアゾール 誘導体としては、 2— (2H—ベンゾトリアゾール—2—ィル)—4—メチル—6— [2—メ チル— 3— [1, 3, 3, 3—テトラメチル— 1— [ (トリメチルシリル）ォキシ]ジシロキサ- ール]プロピル]フエノールおよび 2— (2，一ヒドロキシ一 5，一メトキシフエ-ル）一ベン ゾトリァゾール、アミノ酸系化合物としては、ジメトキシベンジリデンジォキソイミダゾリ ジンプロピオン酸 2—ェチルへキシルエステル、ベンゾィルピナコロン誘導体としては 、 1— (3, 4 ジメトキシフエ-ル）一 4, 4 ジメチルー 1, 3 ペンタンジオン、ァミノ 安息香酸誘導体としては、 4—ァミノ安息香酸ェチルエステルが、それぞれ好ましい 本発明の外用経皮製剤において、特に好まし!/ヽ UV遮断剤は 4 - tert -ブチル - 4'ーメトキシジベンゾィルメタンである。
UV遮断剤の皮膚移行量 (貯留量）は、例えば、ヘアレスマウスなどカゝら採取した皮 膚片を生理食塩水などの生理溶液で湿らせた濾紙上に広げ、同皮膚片に被験物質 を適用し、所定時間、例えば 4〜8時間、典型的には 6時間程度放置した後、被験物 質適用部分を中心に皮膚片の所定面積をくり抜き、皮膚表面の残余の被験物質を 除去してから、皮膚中の被験物質量を定量することで測定できる。
本発明の外用経皮製剤における上記 UV遮断剤の配合量は特に制限されないが 、製剤全量を基準として 0. 01〜20重量％であることが好ましぐ 1〜10重量％であ ることがさらに好ましぐ 2〜5重量％であることが特に好ましい。 UV遮断剤の配合量 が前記下限以上であれば前記皮膚症状が効果的に抑制され、他方、前記上限以下 であれば不所望な反応を回避することができる。なお、ここで「抑制する」とは、 UV遮 断剤を含有することにより、耳介光照射試験 (実験例 1参照)等で評価された非免疫 学的機序による皮膚症状に関する数値、および、局所リンパ節試験 (実験例 2および 4参照)、皮膚光感作試験 (実験例 3参照)等で評価された免疫学的機序による皮膚 症状に関する数値が、上記 UV遮断剤を含有しな 、場合に比べそれぞれ減少して!/ヽ ることを意味する。減少の程度 (抑制率）は、好ましくは 4%以上、より好ましくは 30% 以上、さらに好ましくは 50%以上、最も好ましくは 60%以上である。
[0015] 本発明は、前述のとおり、薬効成分として光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を 含有する外用経皮製剤において、非免疫学的または免疫学的機序により生じる皮膚 症状をより確実に防止するものである。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤としては 、光感受性を有するもの、より典型的には光照射時に上記皮膚症状を生じさせる可 能性があるものであれば特に制限されず、例えば、ケトプロフェン、チアプロフェン酸 、スプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、トルメチン、カノレプロフェン、ベ ノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、ジクロフエナク、イブプ 口フェン、ジフル二サール、ァザプロパゾン、フエルビナク、サリチル酸メチル、サリチ ル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、口フエコキシブ、ァセトァミノフェン、 メフエナム酸、クロフエゾン、スルピリン、アルミノプロフェン、ナプロキセン、プラノプロ フェン、メピリゾール、ォキサプロジン、テノキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムお よび Zまたはそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられ、中でも構造中にベンゾフエ ノン類似骨格を有するケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチンが 好ましぐベンゾフエノン骨格を有するケトプロフェンが特に好ましい。このような非ス テロイド系消炎鎮痛剤は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用い てもよい。
[0016] 本発明の外用経皮製剤における上記非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に 制限されないが、製剤全量を基準として 0. 1〜10重量％であることが好ましい。非ス テロイド系消炎鎮痛剤の配合量が前記下限以上であれば、良好な消炎鎮痛効果が 得られる。
UV遮断剤と非ステロイド系消炎鎮痛剤との好ま 、組み合わせとしては、限定する ことなく、例えば、 4— tert—ブチル 4，一メトキシジベンゾィルメタン、 2— (2，一ヒド ロキシ 5'—メトキシフエニル）一べンゾトリァゾール、テレフタリリデン 3, 3，ージカ ンフ了—— 10, 10，—ジスルホン酸、ォキシベンゾン、 4 ァミノ安息香酸ェチルエス テルおよび 4ーメトキシケィ皮酸 2 ェチルへキシルエステルカゝらなる群カゝら選択され る 1種または 2種以上の UV遮断剤と、ケトプロフェンとの組み合わせなどが挙げられ る。このうち、 4—tert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタン、テレフタリリデン 3, 3，ージカンファ 10, 10，一ジスルホン酸、ォキシベンゾンおよび 4ーァミノ安 息香酸ェチルエステルカゝらなる群カゝら選択される 1種または 2種以上の UV遮断剤と 、ケトプロフェンとの組み合わせがより好ましぐ 4—tert—ブチルー 4'ーメトキシジべ ンゾィルメタンと、ケトプロフェンとの組み合わせが特に好ましい。一方、特許文献 6に も記載された UV遮断剤である 2, 2' , 4, 4'—テトラヒドロキシベンゾフエノン、 4—ァ ミノ安息香酸およびエチレングリコールモノサリチル酸エステルは、上記皮膚症状を 増悪させる可能性があるため、本発明においてケトプロフェンと組み合わせることは 好ましくない。
[0017] 本発明の外用経皮製剤においては、上述の必須成分 (前記本発明にかかる非ステ ロイド系消炎鎮痛剤、 UV遮断剤）に加えて、その製剤の剤型に応じて各製剤の基剤 が含有されることが好ましい。本発明の外用経皮製剤の剤型としては、湿布剤または プラスター剤といった貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等が挙げられ るが、このうち、非ステロイド系消炎鎮痛剤の吸収性に優れる貼付剤が、本発明の良 好な効果発現の観点力 好ましい。以下に本発明の外用経皮製剤の各剤型に応じ た基剤並びに処方例にっ 、て説明する。
[0018] 先ず、湿布剤につ ヽて説明する。本発明の湿布剤に用いられる湿布基剤は特に制 限されず、通常使用されているものの中より選択される。このような湿布基剤に含有さ れる成分としては、例えば、増粘剤（ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポリビニル アルコール、ポリビュルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビュルメタアタリレート 等の合成水溶性高分子、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン等の天然物、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン 酸アンモ-ゥム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、湿潤剤（尿素、グリセリン 、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコーノレ、ソルビトール等
)、充填剤 (カオリン、タルク、ベンナイト、エポキシ榭脂類、有機酸 (タエン酸、酒石酸 、マレイン酸、無水マレイン酸、コハク酸等）、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム 等）、水、溶解補助剤 (炭酸プロピレン、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート等）、か ぶれ防止剤（塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミン、グリチルリチン酸 、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロンァセトニド等）、その他の添加剤（サリ チル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、 1 メントール、カンフル、ノ-ル酸 ヮ-リルアミド、トウガラシエキス、ハツ力油、エイゾン (登録商標）等)等が挙げられ、こ れらの中から選択される諸成分を混合してなる湿布基剤に前述の必須成分を配合す ることにより、本発明の湿布剤を得ることができる。
[0019] 次に、湿布剤の好適な一製造例 (処方例）を示す。すなわち、先ず、前記非ステロ イド系消炎鎮痛剤 0. 1〜10重量部、前記 UV遮断剤 0. 01〜20重量部を溶解補助 剤 0. 5〜8重量部に混合溶解し、均一な混合物 Aを得る。一方、増粘剤 5〜20重量 部（好ましくは 10〜15重量部）を湿潤剤 5〜40重量部および水 10〜80重量部に混 合分散溶解し、さらに充填剤 20重量部以下を加えて均一な練合物 Bを得る。次いで 、混合物 Aを練合物 Bに加えて混合し、均一な練合物を得る。得られた練合物を通常 の方法で支持体上に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより本 発明の湿布剤が得られる。なお、支持体としては、伸縮性または非伸縮性の支持体 を用いることができる。力かる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン 、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレ フタレート、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材力 なるもの等が挙げられる 。また、剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエス テル、ポリ塩ィ匕ビユリデン、シリコン力卩工紙力もなるもの等が挙げられる。
[0020] 次に、プラスター剤について説明する。本発明のプラスター剤に用いられるブラスタ 一基剤は特に限定されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなプ ラスター基剤に含有される成分としては、例えば、高分子基剤 (メタアクリル酸エステ ル類、アクリロニトリル、酢酸ビュル、プロピオン酸ビュル等のビュルモノマーとの共重 合物であるアクリル系組成物、シリコン榭脂、ポリイソプレンゴム、天然ゴム、アクリルゴ ム、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレン一イソプレン一スチ レンブロック共重合体等）、油脂または高級脂肪酸 (アーモンド油、ォリーブ油、つば き油、パーシック油、ラッカセィ油、ォレイン油、流動パラフィン、ポリブテン等）、粘着 付与剤（ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等）、脂肪酸金属塩 (ゥン デシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミ-ゥ ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ノルミチン酸亜鉛、ミリスチン 酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛等）、かぶれ 防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、 1 メントール、カンフル、ノ-ル酸ヮ-リルアミド、トウガラシエキス、ハツ力油、エイゾン（ 登録商標)等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるプラス ター基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のプラスター剤を得ること ができる。
[0021] 次に、プラスター剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、ホットメル ト法で製造する場合は、先ず、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い 120〜160°C で前記高分子基剤 5〜40重量部、前記油脂または高級脂肪酸 20〜70重量部、前 記粘着付与剤 10〜40重量部および前記脂肪酸金属塩 0. 1〜10重量部を加熱混 合し、次いで前記非ステロイド系消炎鎮痛剤 0. 1〜10重量部、前記 UV遮断剤 0. 0 1〜20重量部を添加混合する。得られた混合物を、直接支持体上に展延するか、あ るいは離型処理の施された紙、フィルム等の上に、一且展延した後に所望の支持体 を覆った状態として圧着転写させてもよい。他方、溶剤法で製造する場合は、防爆対 応のミキサー等の混合機を用いて前記成分をトルエン、へキサン、塩化メチレン等の 溶媒中で溶解し、得られた溶液を離型処理の施された紙、フィルム等の上に展延し、 乾燥機で溶媒を留去させた後、所望の支持体を覆った状態として圧着転写させる。 支持体上の展延塗布上に剥離被覆物を貼付することにより本発明のプラスター剤が 得られる。力かる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステ ル、ポリ酢酸ビュル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、 アルミニウムシート、またはこれらの複合素材力もなるもの等が挙げられる。また、剥 離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビュル、ポリエステル、ポリ 塩ィ匕ビユリデン、シリコン力卩工紙力もなるもの等が挙げられる。
[0022] 次に、軟膏剤について説明する。本発明の軟膏剤に用いられる軟膏基剤は特に限 定されず、通常使用されているものの中より選択される。このような軟膏基剤に含有さ れる成分としては、例えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類 (アジピン酸、ミリ スチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸 エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸へキシル、イソオタ タン酸セチル等）、ロウ類 (鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシェ チレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリル アルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン、メチ ルフヱ二ルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコングリコールポリマ 一等）、炭化水素類 (親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、 水、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（ 登録商標）等）、保湿剤（グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソル ビトール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリ チル酸グリコール、 1 メントール、カンフル、ハツ力油等）等が挙げられ、これらの中 から選択される諸成分を混合してなる軟膏基剤に前述の必須成分を配合すること〖こ より、本発明の軟膏剤を得ることができる。
[0023] 次に、軟膏剤の好適な一製造例 (処方例)を示す。すなわち、先ず、高級脂肪酸ェ ステル 5〜 15重量部、界面活性剤 1〜 10重量部に前記非ステロイド系消炎鎮痛剤 0 . 1〜： LO重量部、前記 UV遮断剤 0. 01〜20重量部を室温または加熱下に混合し、 ロウ類 4〜 10重量部、炭化水素 50〜90重量部をカ卩えて加熱し、 50〜100°Cに保つ 。全成分が透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、得られ た混和物を攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤が得られる。
[0024] 次に、ゲル剤にっ 、て説明する。本発明のゲル剤に用いられるゲル基剤は特に制 限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなゲル基剤に含有さ れる成分としては、例えば、低級アルコール (エタノール、イソプロパノール等）、水、 ゲル化剤（カルボキシビュル重合体、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピル セノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ァ ルギン酸プロピレングリコールエステル等）、中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロ ノ V—ルァミン、水酸ィ匕ナトリウム等）、界面活性剤（セスキォレイン酸ソルビタン、トリ ォレイン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラ ゥリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンノ- ルフエ-ルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリ ルエーテル等）、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジェチルセパケート、ジイソプロピル アジペート、クロタミトン、エイゾン (登録商標）、プロピレングリコール等）、溶解剤（ェ タノール、イソプロパノール等の低級アルコール、セチルアルコール、ステアリルアル コーノレ、バチノレアノレコーノレ、ベへ-ノレァノレコーノレ、ォレイノレアノレコーノレ、へキサデシ ルアルコール、オタチルドデカノール等の高級アルコール、ミリスチン酸イソプロピル 、ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシ ン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ォレイン酸ォ レイル、ラウリン酸へキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリダリセライド、プロ ピレンダリコール脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル、 N—メチル—2—ピロリドン、ト リアセチン、ベンジルアルコール、ラノリンアルコール、 1 メンチルグリセリルエーテル 等）、グリコール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプ ロピレングリコール、ソノレビトーノレ、 1, 3 ブチレングリコーノレ、ジプロピレングリコール 等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グ リコール、卜メントール、カンフル、ノ、ッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択さ れる諸成分を混合してなるゲル基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明 のゲル剤を得ることができる。
[0025] 次に、ゲル剤の好適な一製造法 (処方例）を示す。すなわち、先ず、水 55重量部以 下にゲル化剤 0. 5〜5重量部を加えて膨潤させて膨潤物 Aを得る。一方、前記非ス テロイド系消炎鎮痛剤 0. 1〜10重量部、前記 UV遮断剤 0. 01〜20重量部を溶解 剤 0. 1〜： L0重量部に溶解もしくは懸濁し、さらにこれをグリコール類 40重量部以下と 低級アルコール 60重量部以下との混合物に溶解して溶解物 Bを得る。次いで、溶解 物 Bを膨潤物 Aに加えた後に、中和剤を添加して pH値力 〜7になるように調整する ことにより、本発明のゲル剤が得られる。
[0026] 次に、クリーム剤について説明する。本発明のクリーム剤に用いられるクリーム基剤 は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなクリーム 基剤に含有される成分としては、例えば、高級脂肪酸エステル類 (アジピン酸エステ ル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸へ キシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等） 、炭水化物（流動パラフィン、スクヮラン等）、多価アルコール (プロピレングリコール、 1, 3 ブチレングリコール等）、高級アルコール（2 へキシルデカノール、セタノー ル、 2—オタチルドデカノール等）、乳ィ匕剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、防腐剤 (パラォキシ 安息香酸エステル等）、吸収促進剤 (炭酸プロピレン、ジェチルセバケート、ジィソプ 口ピルアジペート、クロタミトン、エイゾン (登録商標）、プロピレングリコール等）、かぶ れ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、 1 メントール、カンフル、ノ、ッカ油等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成 分を混合してなるクリーム基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のタリ 一ム剤を得ることができる。また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状ク リーム剤とするためには、上記のクリーム剤にゲル化剤 (カルボキシビニル重合体、ヒ ドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレ セルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル 等）、および中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロノ V—ルァミン、水酸ィ匕ナトリウム 等）をカ卩え、 pHを 4〜8 (好ましくは 5〜6. 5)に調整することにより、本発明のゲル状 クリーム剤を得ることができる。
[0027] 次に、ゲル状クリーム剤の好適な一製造例 (処方例）を示す。すなわち、先ず、前記 非ステロイド系消炎鎮痛剤 0. 1〜10重量部、前記 UV遮断剤 0. 01〜20重量部を 高級脂肪酸エステル 25重量部以下と低級アルコール 40重量部以下の混合物に溶 解し、さらに防腐剤 0. 5重量部以下、乳化剤 5重量部以下を加えて混合物 Aを得る。 一方、水に濃度が 0. 5〜5重量部となるようにゲル化剤を加えて膨潤させて膨潤物 B を得る。次いで、膨潤物 Bを混合物 Aにカ卩えてホモミキサーで均一に乳化させた後、 得られた乳化物に中和剤を添加して pH値力 〜 8になるように調整することにより、 本発明のゲル状クリーム剤が得られる。
[0028] 次に、リニメント剤について説明する。本発明のリニメント剤に用いられるリニメント基 剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなリニメ ント基剤に含有される成分としては、例えば、アルコール類 (エタノール、プロパノー ル、イソプロパノール等の 1価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ コール、ブチレングリコール等の多価アルコール等） 10〜70重量部、脂肪酸エステ ル (アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各種エステル等） 60重量部以下、界面活 性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 10 重量部以下を混合してなるものが挙げられ、このようなリニメント基剤に前記非ステロ イド系消炎鎮痛剤 0. 1〜10重量部、前記 UV遮断剤 0. 01〜20重量部を配合する ことにより、本発明のリニメント剤を得ることができる。なお、本発明のリニメント剤にお V、ては、必要に応じて pH調整のための中和剤ある!/、はメチルセルロース等の粘性 付与剤、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル 酸グリコール、 1 メントール、カンフル、ハツ力油、トウガラシエキス、ノ-ル酸ヮ-リル アミド、クロタミトン、エイゾン (登録商標）、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート 等)等を配合してもよい。
[0029] 上記処方例および製造法は単なる一例であり、当然公知のリニメントの製造法で本 願発明のリニメント剤は得ることができるものである。又、配合組成においても、公知 のリニメント剤の薬効成分をケトプロフェン等に置換し、 UV遮断剤を配合することに より、簡単に本願発明のリニメント剤を得ることができる。
[0030] 以上、本発明の外用経皮製剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例の好適な実施 形態について説明したが、剤型並びに処方例はこれらのものに限定されず、各成分 の配合順序も特に限定されるものではない。例えば、従来公知の点眼剤の処方、あ るいは従来公知のエアゾール剤の処方にぉ 、て、薬効成分を前記非ステロイド系消 炎鎮痛剤 0. 1〜10重量部に置換し、さらに前記 UV遮断剤 0. 01〜20重量部を配 合することにより、本発明の点眼剤あるいはエアゾール剤を得ることができる。
[0031] また、本発明の外用経皮製剤においては、上記処方に加えてさらに抗酸化剤が配 合されてもよい。このような抗酸化剤としては、 tert—ブチルヒドロキシァ-ソール、ジ tert—ブチルヒドロキシトルエン、チモール、没食子酸プロピル等のフエノール誘 導体、トコフエロールおよびそのエステル誘導体、ァスコルビン酸およびそのエステル 誘導体等が好ましい。このような抗酸化剤は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を 組み合わせて用いてもよい。その配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準と して 0〜10重量％であることが好ましぐ 0〜5重量％であることがより好ましい。 実施例 [0032] 以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する力 本発明は以下の実 施例に何ら限定されるものではない。また以下の実施例において、特に断らない限り 「％」は「重量％」を意味する。
[0033] 実験例 1 (マウス耳介光照射試験）
以下の実験を、 Gerberickらの方法（Food Chem. Toxicol., 27， 813-819 (1989))を 参考にし、一部改良して行った。すなわち、試験動物として Balb/cマウス (雌性、 9〜 11週齢)を用い、エタノールにて溶解調製した各試験物質 { 4一 tert一ブチル _ 4 ' —メトキシジベンゾィルメタン (BM— DBM)、ジメトキシベンジリデンジォキソイミダゾ リジンプロピオン酸 2—ェチルへキシルエステル (DB— DIH)、テレフタリリデン一3, 3 '—ジカンファ一一 10, 10，一ジスルホン酸 (TP— DCS)、 2- (4—ジェチルァミノ -2-ヒドロキシベンゾィル)安息香酸 n—へキシノレエステノレ（DHB— BH) }並びに 2 %ケトプロフェン (KP)を耳介に塗布した後に、 UVAを 40jZcm2照射した。 UVA照 射 24時間後の耳厚を測定し、試験開始前の耳厚からの増加分を算出した。各試験 物質の、光照射時の KPに由来する非免疫学的機序による皮膚症状の抑制効果は、 KPによる耳厚増加分をどの程度抑制できたかとレヽぅ指標、すなわち KP群に対する 耳浮腫抑制率 (％)で評価した。得られた結果を表 1およぴ表 2に示す。
[表 1] 試験物質 （濃度： 0.5%) 耳浮腫抑制率 （％)
BM-DBM 98
DB-D IH 34
TP-DCS 65
DHB-BH 84
[0035] [表 2] 試験物質 （濃度： ％) 耳浮腫抑制率 （％)
BM-DBM (0.1) 41
BM-DBM (0.3) 81
BM-DBM (0.5) 98 [0036] 表 1および表 2に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有 する外用経皮製剤において皮膚移行性の高い UV遮断剤を配合すると、光照射時 の非免疫学的機序による皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。
[0037] 実験例 2 (マウス局所リンパ節試験 1)
The Interagencyし oordinatingし ommittee on the Validation of Alternative Metnod s (ICCVAM)で提案された Murine Local Lymph Node Assay (LLNA)の変法により 、光照射時の KPに由来する免疫学的機序による皮膚症状の検出を行った。すなわ ち、試験動物として Balb/cマウス (雌性、 8〜12週齢)を用い、アセトンーォリーブ油（ 4 : 1、 v/v)にて溶解調製した試験物質 {4— tert—ブチル—4'—メトキシジベンゾィ ルメタン (BM— DBM) }並びに 2%ケトプロフェン (KP)を耳翼背部に塗布した後に、 UVAを 20jZcm2照射した。この感作誘導処置を 3日間連続して施した。感作開始 5 日後に、マウス 1例当たり 20 Ciの3 H—メチルチミジン (3H— TdR) /PBS溶液を尾 静注し、 5時間後に耳介リンパ節を摘出した。摘出したリンパ節をセルストレイナーで 単一リンパ細胞懸濁液とした後、 PBSで 2回洗浄後、 5%トリクロ口酢酸（TCA)溶液 に 4°Cで一夜静置し、 DNAを沈殿させた。沈殿物を lmLの 5%TCA溶液に懸濁後 、液体シンチレーシヨンカウンタ一にて放射活性を測定した。 KPに由来する上記皮 膚症状の試験物質による抑制効果は、 KPによる3 H— TdR取込増加分をどの程度 抑制できたかと 、う指標、すなわち KP群に対する3 H-TdR取込抑制率 (％)で評価し た。得られた結果を表 3に示す。
[0038] [表 3]
Figure imgf000016_0001
表 3に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用 経皮製剤において、皮膚移行性の高い UV遮断剤を配合することにより、光照射時 の免疫学的機序による皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。
[0040] 実験例 3 (マウス光感作試験）
UV遮断剤が、光照射時の KPに由来する免疫学的機序による皮膚症状に及ぼす 影響を、モルモットを用いた Adjuvant and Strip法（佐藤ら、西日本皮膚科， 42, 831-8 37 (1980) )の変法によりさらに検討した。すなわち、ハートレー系白色雌モルモット（ 一群 8匹）の頸背部を除毛し、アジュバントを 2 X 2cmの 4隅に投与、エタノールに溶 解した 2%のケトプロフェン (KP)あるいは 2%KP + 2%試験物質 {4—tert ブチル —4，—メトキシジベンゾィルメタン（BM— DBM) }溶液を 2 X 2cm部分に開放塗布し 、 1時間後に UVA (10jZcm2)を照射した。この感作誘導処置を、 5日間連続して施 した。感作開始 3週間後に腰背部を除毛し、 2 X 2cmの領域に感作時と同溶液を開 放塗布し、 1時間後に UVA (10jZcm2)を照射し光惹起を行った。照射 24、 48時間 後の皮膚反応を、上記佐藤らの基準に従い評価した。光照射時の KPに由来する免 疫学的機序による皮膚症状の、 BM— DBMによる抑制効果は、 KP群に対する紅斑 および浮腫の抑制率（％)で評価した。得られた結果を表 4に示す。
[0041] [表 4]
Figure imgf000017_0001
[0042] 表 4に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用 経皮製剤において、皮膚移行性の高い UV遮断剤を配合することにより、皮膚症状 が顕著に低減されることが確認された。
[0043] 実験例 4 (マウス耳介リンパ節試験 2)
上記 LLNAの別の変法により、光照射時における KP由来の免疫学的機序による 皮膚症状の検出を行った。すなわち、試験動物として BalbZcマウス (雌性、 8〜12 週齢）を用い、アセトンーォリーブ油 （4 : 1、 v/v)又はアセトンーォリーブ油 生理 食塩水（3 : 1 : 1、 v/v)にて溶解調製した濃度 2%の試験物質並びに濃度 2%の KP を耳翼背部に塗布した後に UVAを 20jZcm2照射した。この感作誘導処置を 3日間 連続して施した。感作開始 5日後にマウス耳介リンパ節を摘出し PBS中にプールした 後、摘出したリンパ節に付着した PBSを十分にふき取り、重量を測定した。試験物質 の免疫学的機序による皮膚症状の抑制効果は、同症状による耳介リンパ節重量増 加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわち KP群に対する耳介リンパ節重量 増加抑制率 (％)で評価した。得られた結果を以下に示す
[0044] [表 5]
Figure imgf000018_0001
表 5に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用 経皮製剤において、皮膚移行性の高い UV遮断剤を配合することにより、前記皮膚 症状が顕著に低減されることが確認された。
[0045] 次に本発明の外用経皮製剤の処方例を示すが、本発明は下記の処方に限定され るものではない。
処方例 1 (プラスター剤）
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 (SIS5200P：ジェイエスアール 製） 16重量部、ポリイソブチレン 10重量部 (L— 100 :ェクソンモービル製）、石油榭 脂 (アルコン P— 70：荒〗 11化学工業製） 19重量部、流動パラフィン (クリストール J - 35 2 :エツソ石油製) 45重量部および合成ケィ酸アルミニウム 1. 99重量部を、窒素ガス 雰囲気下で加熱撹拌して溶解物を得た（工程 A)。撹拌時の温度は 110〜200°Cで あり、撹拌時間は 30〜120分間である。次に、クロタミトン 3重量部、 4— tert—プチ ルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 01重量部、ケトプロフェン 2重量部および 1 メントール 3重量部を、上記溶解物の撹拌時温度が 110〜200°Cの範囲内で添加し 、 5〜30分間混合して均一な溶解物としてのプラスター剤用基剤を得た (工程 B)。該 基剤を重量が 70cm2あたり lgとなるように、シリコン処理したポリエステルフィルムに 展延した後、ポリエステル織布で覆い圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明 のプラスター剤を得た。
処方例 2〜 13 (プラスター剤）
表 6に示す成分および配合量で処方例 1と同様に調製し、本発明のプラスター剤を 得た。
[表 6]
Figure imgf000020_0001
* 工程 Bで添加 ** 工程 Aで混合
[0047] 処方例 14 (プラスター剤）
アクリル酸 2 ェチルへキシルエステル 50重量部、アクリル酸メトキシェチルエステ ル 25重量部、酢酸ビュル 14. 7重量部、ァゾビスイソブチ口-トリル 0. 3重量部、合 成ケィ酸アルミニウム 3重量部、および酢酸ェチル 100重量部を反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 65°Cに昇温して重合を開始させ、 10時間反応を続け、さらに 80 °Cで 2時間熟成して共重合体溶液を得た。得られた共重合体溶液に 4 tert プチ ル— 4'—メトキシジベンゾィルメタン 5重量部、ケトプロフェン 2重量部を添加混合し、 均一な混合溶液としてのプラスター剤用基剤を得た。得られた基剤を、重量が 70cm 2あたり lgとなるようにシリコン処理したポリエステルフィルムに展延し、酢酸ェチルを 熱風で輝散させた後、ポリエステル織布で覆い、圧着転写させ、所望の大きさに裁断 し、本発明のプラスター剤を得た。
[0048] 処方例 15 (プラスター剤）
アクリル酸 2 ェチルへキシルエステル 45重量部、アクリル酸メトキシェチルエステ ル 25重量部、ビュルピロリドン 12重量部、過酸化ベンゾィル 1重量部、合成ケィ酸ァ ルミ-ゥム 3重量部、 4—tert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタン 5重量部、ジ tert—ブチルヒドロキシトルエン 5重量部、および酢酸ェチル 100重量部を反応容 器に入れ、窒素雰囲気下にて 65°Cに昇温して重合を開始させ、 10時間反応を続け 、さらに 80°Cで 2時間熟成して共重合体溶液を得た。得られた共重合体溶液にケト プロフェン 4重量部を添加混合し、均一な混合溶液としてのプラスター剤用基剤とし た。得られた基剤を、重量が 70cm2あたり lgとなるようにシリコン処理したポリエステ ルフィルムに展延し、酢酸ェチルを熱風で輝散させた後、ポリエステル織布で覆い、 圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。
[0049] 処方例 16 (湿布剤）
ケトプロフェン 0. 3重量部および 4 tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタ ン 1重量部を、クロタミトン 0. 5重量部に混合溶解し、均一な混合物 Aを得た。一方、 ポリアクリル酸ソーダ 6重量部、ポリアクリル酸 3重量部、ゼラチン 2重量部およびポリ ビュルアルコール 1重量部を、グリセリン 20重量部、ソルビトール 5重量部および水 5 9. 6重量部に混合分散溶解し、さらに合成ケィ皮酸アルミニウム 0. 5重量部、ァミノ 酢酸ジヒドロキシアルミニウム 0. 1重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 0. 3重 量部および酒石酸 0. 2重量部を加えて均一な練合物 Bを得た。次いで、混合物 Aを 練合物 Bに加えて混合し、均一な練合物を得た。得られた練合物をポリエステル不織 布上に展延塗布した後、その上にポリプロピレンフィルムを貼付することにより本発明 の湿布剤を得た。
[0050] 処方例 17〜 19 (湿布剤）
表 7に示す成分および配合量で処方例 16と同様に調製し、本発明の湿布剤を得 た。
[表 7]
Cwt%)
Figure imgf000022_0001
[0051] 処方例 20 (軟膏剤）
セバシン酸ジェチル 4. 7重量部およびモノォレイン酸グリセリン 4. 4重量部に、ケト プロフェン 2重量部および 4 tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン 0. 4重 量部を室温または加熱下に混合し、ミツロウ 6. 8重量部、流動パラフィン 8. 1重量部 および白色ワセリン 73. 6重量部を加えて加熱し、 50〜100°Cに保った。全成分が 透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和した。その後、得られた混和物を 攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤を得た。
処方例 21〜25 (軟膏剤）
表 8に示す成分および配合量で処方例 20と同様に調製し、本発明の軟膏剤を得 た。
[表 8]
Figure imgf000024_0001
処方例 26 (ゲル剤）
精製水 30. 2重量部にカルボキシビ二ルポリマー 1. 8重量部をカ卩えて膨潤させ、膨 潤物 Aを得た。一方、チアプロフェン酸 3重量部、 4ーヒドロキシー3—メトキシケィ皮 酸イソステアリル 2. 5重量部およびジブチルヒドロキシトルエン 0. 5重量部を、プロピ レンダリコール 13. 7重量部と無水エタノール 42. 5重量部の混合物に溶解して溶解 物 Bを得た。次いで、溶解物 Bを膨潤物 Aに加えた後に、トリエタノールァミン 0. 9重 量部を添加して pHを調整し、本発明のゲル剤を得た。
処方例 27〜33 (ゲル剤）
表 9に示す成分および配合量で処方例 26と同様に調製し、本発明のゲル剤を得た
[表 9]
Figure imgf000026_0001
処方例 34〜39 (クリーム剤）
表 10に示す成分を同表の配合量で混合することにより、本発明のクリーム剤を得た
[表 10]
室()〔〕JyT00564047 Yu〜
Figure imgf000028_0001
た。
[表 11]
Figure imgf000030_0001
産業上の利用可能性
以上のとおり、本発明によれば、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する 外用経皮製剤において、光照射時の同成分に由来する非免疫学的および免疫学的 機序による皮膚症状をより確実に防止しつつ消炎鎮痛効果を奏することが可能となり 、安全性が極めて高 、医薬品としての応用が期待される。

Claims

請求の範囲
[1] 光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高 ヽ UV遮断剤とを含有 する外用経皮製剤。
[2] 非ステロイド系消炎鎮痛剤力 ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トル メチン、カノレプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセ ン、ジクロフエナク、イブプロフェン、ジフル-サール、ァザプロパゾン、およびそれら の薬学的に許容し得る塩力 なる群力 選択される、請求項 1に記載の外用経皮製 剤。
[3] UV遮断剤が、ジベンゾィルメタン誘導体、ベンゾフ ノン誘導体、ケィ皮酸誘導体
、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾィルピナコ ロン誘導体およびァミノ安息香酸誘導体からなる群から選択される、請求項 1または 2 に記載の外用経皮製剤。
[4] UV遮断剤力 4— tert—ブチル 4'—メトキシジベンゾィルメタン、 2— (4 ジェ チルァミノ 2 ヒドロキシベンゾィル）安息香酸 n -へキシルエステル、 4ーヒドロキシ —3—メトキシケィ皮酸、 4—ヒドロキシ— 3—メトキシケィ皮酸の分枝鎖状アルキルェ ステル、テレフタリリデン 3, 3，一ジカンファ 10, 10，一ジスルホン酸、 2— (2H
—ベンゾトリアゾール—2—ィル)—4—メチル—6— [2—メチル—3— [1, 3, 3, 3— テトラメチルー 1 [ (トリメチルシリル）ォキシ]ジシロキサニール]プロピル]フエノール 、ジメトキシベンジリデンジォキソイミダゾリジンプロピオン酸 2—ェチルへキシルエス テル、 1— (3, 4 ジメトキシフエ-ル）一 4, 4 ジメチル一 1, 3 ペンタンジオン、 2 (2'ーヒドロキシ 5'—メトキシフエニル）一べンゾトリァゾール、ォキシベンゾン、 4 ァミノ安息香酸ェチルエステル、 4ーメトキシケィ皮酸 2 ェチルへキシルエステル からなる群から選択される、請求項 3に記載の外用経皮製剤。
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