JPWO2006090833A1 - 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤とを含む外用経皮製剤に関する。本発明により、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、同成分による光誘導性の非免疫学的または免疫学的皮膚症状の発現をより確実に防止することが可能となる。

Description

本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤に関する。

ケトプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、優れた抗炎症作用および鎮痛作用を有するため、湿布剤やプラスター剤等の貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等の各種形態の外用経皮製剤に薬効成分として含有されている。しかし、非ステロイド系消炎鎮痛剤の外用経皮製剤には光感受性のものがあり、極稀にではあるが、過度の光暴露時に非免疫学的または免疫学的機序による皮膚症状を発現する可能性を有することが報告されている。

光感受性薬剤由来の皮膚症状を抑制する試みとして、これまで、ケトプロフェン含有外用製剤に紫外線吸収剤を配合し、ケトプロフェンの光分解を防止することで、光分解物の生成を抑制しようとした例（特許文献１参照）や、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤の支持体に紫外線遮蔽加工を施した例（特許文献２参照）、また、抗炎症皮膚外用剤に酸化チタンを配合した例（特許文献３参照）が報告されているが、より一層の皮膚症状の発現防止を目指した製剤的改善が望まれている。
特開昭６０−１５５１１１号公報 国際公開第０１／６８０６１号パンフレット 特開平９−１６９６５８号公報 特開昭５３−９９３１６号公報 特開昭５６−２２７１１号公報 特開２０００−１３６１２２号公報 日本皮膚科学会雑誌、113(4), 405-411 (2003) Photochemistry and photobiology, 73(2), 119-27 (2001)

本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、光照射を受けた同剤由来の皮膚症状をより確実に防止することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行う中で、光感受性薬剤由来の皮膚症状には、薬剤が日光照射を受けた際に発生した活性酸素が組織・細胞に傷害をもたらす、非免疫学的機序により生ずるものと、過度の日光への曝露によりハプテン化した薬剤が、免疫学的機序を介し組織・細胞に障害をもたらすものとがあり、前者は、個体の素因とは無関係に、多量の紫外線照射を受けることにより発症する可能性があるのに対し、後者は、ハプテン化した薬剤に免疫学的に感作された一部の個体のみに発症するものの、一旦感作された場合には、その薬剤を使用できなくなる可能性があるため、前記皮膚症状を確実に防止するにはこの両方の機序を抑制する必要があることに着目した。

光感受性薬剤由来の皮膚症状が、紫外線のうち、とくに長波長紫外線（ＵＶＡ：波長３２０〜４００ｎｍ）により惹起されるとの知見（例えば、非特許文献１および２参照）をもとに種々のＵＶＡ遮断剤を製剤に配合する試みを行ったところ、すべてのＵＶＡ遮断剤が前記皮膚症状の防止に有効なわけではなく、中には症状を逆に悪化させてしまうものも存在することが分かった。そこで、さらに研究を進めた結果、驚くべきことに、ＵＶＡ遮断剤およびＵＶＢ遮断剤を包含するＵＶ遮断剤の中で、良好な皮膚移行性を有するものが、前記皮膚症状を構成すると考えられる非免疫性の症状と免疫性の症状の両方の抑制に特に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。ＵＶ遮断剤の皮膚移行性が前記皮膚症状の抑制に関与することはこれまで全く知られておらず、本発明のかかる効果は当業者の予想をはるかに超えるものである。

すなわち、本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤とを含有する外用経皮製剤に関する。
また、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチン、カルプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、上記外用経皮製剤に関する。
さらに、本発明は、ＵＶ遮断剤が、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体およびアミノ安息香酸誘導体からなる群から選択される、上記外用経皮製剤に関する。

さらにまた、本発明は、ＵＶ遮断剤が、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルエステル、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、２−(２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル)−４−メチル−６−［２−メチル−３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキサニール］プロピル］フェノール、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）−ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、４−アミノ安息香酸エチルエステル、４−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される、上記外用経皮製剤に関する。

本発明の外用経皮製剤においては、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤による光誘導性の皮膚症状の発現が顕著に抑制される。すなわち、本発明では、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤により、前記皮膚症状の原因とされる、光感受性薬剤からの活性酸素やフリーラジカルの発生、該薬剤のハプテン化などが効果的に抑制される。

本発明の外用経皮製剤においてかかる皮膚症状が抑制される機序は必ずしも明らかではないが、ＵＶ遮断剤が光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と共に皮膚に移行することによって、該消炎鎮痛剤の光化学反応等を、製剤中のみならず皮膚中においても抑制することにより、上記症状が有効に抑制されるものと思われる。
これまで、紫外線吸収剤を配合した外用剤は知られていたが（特許文献１、３〜６参照）、これらはいずれも製剤中における紫外線の悪影響の低減（特許文献１、３〜５）や、日焼けの防止（特許文献６）を目的としたものであり、ＵＶ遮断剤の皮膚移行性に着目した例は皆無であった。例えば、特許文献６にはパラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシルなどの紫外線防御剤と、インドメタシンなどの抗炎症剤と、金属キレート剤とを含む皮膚外用剤が記載されているが、本発明に用いる光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含んだ例は記載されておらず、発明の効果についても、紫外線暴露による紅斑や色素沈着などの非免疫学的皮膚症状を検討するに止まり、免疫学的な皮膚症状については何ら言及されていないため、光感受性消炎鎮痛剤由来の免疫学的機序による皮膚症状の存在自体も、これをいかに抑制するかについても何ら教示するところはない。したがって、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤を配合することにより、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤による皮膚症状を防止する外用経皮製剤は、本発明において初めて実現されたものである。

本発明の外用経皮製剤は、非免疫学的または免疫学的機序により生じる、光感受性薬剤由来の皮膚症状の発現を十分に防止しつつ消炎鎮痛効果を奏することができるものであり、安全性が極めて高い医薬品としての応用が期待されるものである。

以下、本発明の外用経皮製剤の好適な実施について詳細に説明する。
本発明の外用経皮製剤は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤とを含有することを特徴とするものである。

本発明の外用経皮製剤に用いられるＵＶ遮断剤は、皮膚移行性の高いものが好ましく、皮膚、特に角質層への貯留性の高いものがより好ましい。したがって、本発明の製剤に用いられるＵＶ遮断剤は、かかる特性を有するジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体、アミノ安息香酸誘導体等の有機系ＵＶ遮断剤であってもよい。本発明の外用経皮製剤において、ジベンゾイルメタン誘導体としては、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン誘導体としては、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルエステルおよびオキシベンゾン、ケイ皮酸誘導体およびそのエステルとしては、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸イソステアリル等の４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、および４−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステル、カンファー誘導体としては、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、ベンゾトリアゾール誘導体としては、２−(２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル)−４−メチル−６−［２−メチル−３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキサニール］プロピル］フェノールおよび２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）−ベンゾトリアゾール、アミノ酸系化合物としては、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、ベンゾイルピナコロン誘導体としては、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオン、アミノ安息香酸誘導体としては、４−アミノ安息香酸エチルエステルが、それぞれ好ましい。
本発明の外用経皮製剤において、特に好ましいＵＶ遮断剤は４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンである。
ＵＶ遮断剤の皮膚移行量（貯留量）は、例えば、ヘアレスマウスなどから採取した皮膚片を生理食塩水などの生理溶液で湿らせた濾紙上に広げ、同皮膚片に被験物質を適用し、所定時間、例えば４〜８時間、典型的には６時間程度放置した後、被験物質適用部分を中心に皮膚片の所定面積をくり抜き、皮膚表面の残余の被験物質を除去してから、皮膚中の被験物質量を定量することで測定できる。

本発明の外用経皮製剤における上記ＵＶ遮断剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として０．０１〜２０重量％であることが好ましく、１〜１０重量％であることがさらに好ましく、２〜５重量％であることが特に好ましい。ＵＶ遮断剤の配合量が前記下限以上であれば前記皮膚症状が効果的に抑制され、他方、前記上限以下であれば不所望な反応を回避することができる。なお、ここで「抑制する」とは、ＵＶ遮断剤を含有することにより、耳介光照射試験（実験例１参照）等で評価された非免疫学的機序による皮膚症状に関する数値、および、局所リンパ節試験（実験例２および４参照）、皮膚光感作試験（実験例３参照）等で評価された免疫学的機序による皮膚症状に関する数値が、上記ＵＶ遮断剤を含有しない場合に比べそれぞれ減少していることを意味する。減少の程度（抑制率）は、好ましくは４％以上、より好ましくは３０％以上、さらに好ましくは５０％以上、最も好ましくは６０％以上である。

本発明は、前述のとおり、薬効成分として光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、非免疫学的または免疫学的機序により生じる皮膚症状をより確実に防止するものである。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、光感受性を有するもの、より典型的には光照射時に上記皮膚症状を生じさせる可能性があるものであれば特に制限されず、例えば、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、トルメチン、カルプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アセトアミノフェン、メフェナム酸、クロフェゾン、スルピリン、アルミノプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、メピリゾール、オキサプロジン、テノキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムおよび／またはそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられ、中でも構造中にベンゾフェノン類似骨格を有するケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチンが好ましく、ベンゾフェノン骨格を有するケトプロフェンが特に好ましい。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の外用経皮製剤における上記非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として０．１〜１０重量％であることが好ましい。非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量が前記下限以上であれば、良好な消炎鎮痛効果が得られる。
ＵＶ遮断剤と非ステロイド系消炎鎮痛剤との好ましい組み合わせとしては、限定することなく、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）−ベンゾトリアゾール、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、オキシベンゾン、４−アミノ安息香酸エチルエステルおよび４−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上のＵＶ遮断剤と、ケトプロフェンとの組み合わせなどが挙げられる。このうち、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、オキシベンゾンおよび４−アミノ安息香酸エチルエステルからなる群から選択される１種または２種以上のＵＶ遮断剤と、ケトプロフェンとの組み合わせがより好ましく、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンと、ケトプロフェンとの組み合わせが特に好ましい。一方、特許文献６にも記載されたＵＶ遮断剤である２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、４−アミノ安息香酸およびエチレングリコールモノサリチル酸エステルは、上記皮膚症状を増悪させる可能性があるため、本発明においてケトプロフェンと組み合わせることは好ましくない。

本発明の外用経皮製剤においては、上述の必須成分（前記本発明にかかる非ステロイド系消炎鎮痛剤、ＵＶ遮断剤）に加えて、その製剤の剤型に応じて各製剤の基剤が含有されることが好ましい。本発明の外用経皮製剤の剤型としては、湿布剤またはプラスター剤といった貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等が挙げられるが、このうち、非ステロイド系消炎鎮痛剤の吸収性に優れる貼付剤が、本発明の良好な効果発現の観点から好ましい。以下に本発明の外用経皮製剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例について説明する。

先ず、湿布剤について説明する。本発明の湿布剤に用いられる湿布基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このような湿布基剤に含有される成分としては、例えば、増粘剤（ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶性高分子、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン等の天然物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、充填剤（カオリン、タルク、ベンナイト、エポキシ樹脂類、有機酸（クエン酸、酒石酸、マレイン酸、無水マレイン酸、コハク酸等）、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等）、水、溶解補助剤（炭酸プロピレン、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート等）、かぶれ防止剤（塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド等）、その他の添加剤（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン（登録商標）等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる湿布基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明の湿布剤を得ることができる。

次に、湿布剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部、前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を溶解補助剤０．５〜８重量部に混合溶解し、均一な混合物Ａを得る。一方、増粘剤５〜２０重量部（好ましくは１０〜１５重量部）を湿潤剤５〜４０重量部および水１０〜８０重量部に混合分散溶解し、さらに充填剤２０重量部以下を加えて均一な練合物Ｂを得る。次いで、混合物Ａを練合物Ｂに加えて混合し、均一な練合物を得る。得られた練合物を通常の方法で支持体上に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより本発明の湿布剤が得られる。なお、支持体としては、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。また、剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコン加工紙からなるもの等が挙げられる。

次に、プラスター剤について説明する。本発明のプラスター剤に用いられるプラスター基剤は特に限定されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなプラスター基剤に含有される成分としては、例えば、高分子基剤（メタアクリル酸エステル類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物、シリコン樹脂、ポリイソプレンゴム、天然ゴム、アクリルゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等）、油脂または高級脂肪酸（アーモンド油、オリーブ油、つばき油、パーシック油、ラッカセイ油、オレイン油、流動パラフィン、ポリブテン等）、粘着付与剤（ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等）、脂肪酸金属塩（ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン（登録商標）等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるプラスター基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のプラスター剤を得ることができる。

次に、プラスター剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、ホットメルト法で製造する場合は、先ず、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い１２０〜１６０℃で前記高分子基剤５〜４０重量部、前記油脂または高級脂肪酸２０〜７０重量部、前記粘着付与剤１０〜４０重量部および前記脂肪酸金属塩０．１〜１０重量部を加熱混合し、次いで前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部、前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を添加混合する。得られた混合物を、直接支持体上に展延するか、あるいは離型処理の施された紙、フィルム等の上に、一旦展延した後に所望の支持体を覆った状態として圧着転写させてもよい。他方、溶剤法で製造する場合は、防爆対応のミキサー等の混合機を用いて前記成分をトルエン、ヘキサン、塩化メチレン等の溶媒中で溶解し、得られた溶液を離型処理の施された紙、フィルム等の上に展延し、乾燥機で溶媒を留去させた後、所望の支持体を覆った状態として圧着転写させる。支持体上の展延塗布上に剥離被覆物を貼付することにより本発明のプラスター剤が得られる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。また、剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコン加工紙からなるもの等が挙げられる。

次に、軟膏剤について説明する。本発明の軟膏剤に用いられる軟膏基剤は特に限定されず、通常使用されているものの中より選択される。このような軟膏基剤に含有される成分としては、例えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、ロウ類（鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコングリコールポリマー等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、水、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（登録商標）等）、保湿剤（グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる軟膏基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明の軟膏剤を得ることができる。

次に、軟膏剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、高級脂肪酸エステル５〜１５重量部、界面活性剤１〜１０重量部に前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部、前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を室温または加熱下に混合し、ロウ類４〜１０重量部、炭化水素５０〜９０重量部を加えて加熱し、５０〜１００℃に保つ。全成分が透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、得られた混和物を攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤が得られる。

次に、ゲル剤について説明する。本発明のゲル剤に用いられるゲル基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなゲル基剤に含有される成分としては、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、水、ゲル化剤（カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）、界面活性剤（セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジエチルセパケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（登録商標）、プロピレングリコール等）、溶解剤（エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、バチルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ラノリンアルコール、ｌ−メンチルグリセリルエーテル等）、グリコール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるゲル基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のゲル剤を得ることができる。

次に、ゲル剤の好適な一製造法（処方例）を示す。すなわち、先ず、水５５重量部以下にゲル化剤０．５〜５重量部を加えて膨潤させて膨潤物Ａを得る。一方、前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部、前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を溶解剤０．１〜１０重量部に溶解もしくは懸濁し、さらにこれをグリコール類４０重量部以下と低級アルコール６０重量部以下との混合物に溶解して溶解物Ｂを得る。次いで、溶解物Ｂを膨潤物Ａに加えた後に、中和剤を添加してｐＨ値が４〜７になるように調整することにより、本発明のゲル剤が得られる。

次に、クリーム剤について説明する。本発明のクリーム剤に用いられるクリーム基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなクリーム基剤に含有される成分としては、例えば、高級脂肪酸エステル類（アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、炭水化物（流動パラフィン、スクワラン等）、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール、２−オクチルドデカノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エステル等）、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（登録商標）、プロピレングリコール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるクリーム基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のクリーム剤を得ることができる。また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤とするためには、上記のクリーム剤にゲル化剤（カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、および中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）を加え、ｐＨを４〜８（好ましくは５〜６．５）に調整することにより、本発明のゲル状クリーム剤を得ることができる。

次に、ゲル状クリーム剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部、前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を高級脂肪酸エステル２５重量部以下と低級アルコール４０重量部以下の混合物に溶解し、さらに防腐剤０．５重量部以下、乳化剤５重量部以下を加えて混合物Ａを得る。一方、水に濃度が０．５〜５重量部となるようにゲル化剤を加えて膨潤させて膨潤物Ｂを得る。次いで、膨潤物Ｂを混合物Ａに加えてホモミキサーで均一に乳化させた後、得られた乳化物に中和剤を添加してｐＨ値が４〜８になるように調整することにより、本発明のゲル状クリーム剤が得られる。

次に、リニメント剤について説明する。本発明のリニメント剤に用いられるリニメント基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなリニメント基剤に含有される成分としては、例えば、アルコール類（エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の１価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等）１０〜７０重量部、脂肪酸エステル（アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各種エステル等）６０重量部以下、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）１０重量部以下を混合してなるものが挙げられ、このようなリニメント基剤に前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部、前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を配合することにより、本発明のリニメント剤を得ることができる。なお、本発明のリニメント剤においては、必要に応じてｐＨ調整のための中和剤あるいはメチルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミド、クロタミトン、エイゾン（登録商標）、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート等）等を配合してもよい。

上記処方例および製造法は単なる一例であり、当然公知のリニメントの製造法で本願発明のリニメント剤は得ることができるものである。又、配合組成においても、公知のリニメント剤の薬効成分をケトプロフェン等に置換し、ＵＶ遮断剤を配合することにより、簡単に本願発明のリニメント剤を得ることができる。

以上、本発明の外用経皮製剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例の好適な実施形態について説明したが、剤型並びに処方例はこれらのものに限定されず、各成分の配合順序も特に限定されるものではない。例えば、従来公知の点眼剤の処方、あるいは従来公知のエアゾール剤の処方において、薬効成分を前記非ステロイド系消炎鎮痛剤０．１〜１０重量部に置換し、さらに前記ＵＶ遮断剤０．０１〜２０重量部を配合することにより、本発明の点眼剤あるいはエアゾール剤を得ることができる。

また、本発明の外用経皮製剤においては、上記処方に加えてさらに抗酸化剤が配合されてもよい。このような抗酸化剤としては、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシアニソール、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン、チモール、没食子酸プロピル等のフェノール誘導体、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体等が好ましい。このような抗酸化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。その配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として０〜１０重量％であることが好ましく、０〜５重量％であることがより好ましい。

以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また以下の実施例において、特に断らない限り「％」は「重量％」を意味する。

実験例１（マウス耳介光照射試験）
以下の実験を、Gerberickらの方法（Food Chem. Toxicol., 27, 813-819 (1989)）を参考にし、一部改良して行った。すなわち、試験動物としてBalb/ｃマウス（雌性、９〜１１週齢）を用い、エタノールにて溶解調製した各試験物質｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（ＢＭ−ＤＢＭ）、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（ＤＢ−ＤＩＨ）、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸（ＴＰ−ＤＣＳ）、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルエステル（ＤＨＢ−ＢＨ）｝並びに２％ケトプロフェン（ＫＰ）を耳介に塗布した後に、ＵＶＡを４０Ｊ／cm^２照射した。ＵＶＡ照射２４時間後の耳厚を測定し、試験開始前の耳厚からの増加分を算出した。各試験物質の、光照射時のＫＰに由来する非免疫学的機序による皮膚症状の抑制効果は、ＫＰによる耳厚増加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわちＫＰ群に対する耳浮腫抑制率（％）で評価した。得られた結果を表１および表２に示す。

表１および表２に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤を配合すると、光照射時の非免疫学的機序による皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。

実験例２（マウス局所リンパ節試験１）
The Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods （ＩＣＣＶＡＭ）で提案されたMurine Local Lymph Node Assay（ＬＬＮＡ）の変法により、光照射時のＫＰに由来する免疫学的機序による皮膚症状の検出を行った。すなわち、試験動物としてBalb/ｃマウス（雌性、８〜１２週齢）を用い、アセトン−オリーブ油 （４：１、v／v）にて溶解調製した試験物質｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（ＢＭ−ＤＢＭ）｝並びに２％ケトプロフェン（ＫＰ）を耳翼背部に塗布した後に、ＵＶＡを２０Ｊ／ｃｍ^２照射した。この感作誘導処置を３日間連続して施した。感作開始５日後に、マウス１例当たり２０μCiの^３Ｈ−メチルチミジン（^３Ｈ−ＴｄＲ）／ＰＢＳ溶液を尾静注し、５時間後に耳介リンパ節を摘出した。摘出したリンパ節をセルストレイナーで単一リンパ細胞懸濁液とした後、ＰＢＳで２回洗浄後、５％トリクロロ酢酸 （ＴＣＡ）溶液に４℃で一夜静置し、ＤＮＡを沈殿させた。沈殿物を１ｍＬの５％ＴＣＡ溶液に懸濁後、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。ＫＰに由来する上記皮膚症状の試験物質による抑制効果は、ＫＰによる^３Ｈ−ＴｄＲ取込増加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわちＫＰ群に対する^３Ｈ-ＴｄＲ取込抑制率（％）で評価した。得られた結果を表３に示す。

表３に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤を配合することにより、光照射時の免疫学的機序による皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。

実験例３（マウス光感作試験）
ＵＶ遮断剤が、光照射時のＫＰに由来する免疫学的機序による皮膚症状に及ぼす影響を、モルモットを用いたAdjuvant and Strip法（佐藤ら、西日本皮膚科, 42, 831-837（1980））の変法によりさらに検討した。すなわち、ハートレー系白色雌モルモット（一群８匹）の頚背部を除毛し、アジュバントを２×２ｃｍの４隅に投与、エタノールに溶解した２％のケトプロフェン（ＫＰ）あるいは２％ＫＰ＋２％試験物質｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（ＢＭ−ＤＢＭ）｝溶液を２×２ｃｍ部分に開放塗布し、１時間後にＵＶＡ（１０Ｊ／ｃｍ²）を照射した。この感作誘導処置を、５日間連続して施した。感作開始３週間後に腰背部を除毛し、２×２ｃｍの領域に感作時と同溶液を開放塗布し、１時間後にＵＶＡ（１０Ｊ／ｃｍ²）を照射し光惹起を行った。照射２４、４８時間後の皮膚反応を、上記佐藤らの基準に従い評価した。光照射時のＫＰに由来する免疫学的機序による皮膚症状の、ＢＭ−ＤＢＭによる抑制効果は、ＫＰ群に対する紅斑および浮腫の抑制率（％）で評価した。得られた結果を表４に示す。

表４に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤を配合することにより、皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。

実験例４（マウス耳介リンパ節試験２）
上記ＬＬＮＡの別の変法により、光照射時におけるＫＰ由来の免疫学的機序による皮膚症状の検出を行った。すなわち、試験動物としてＢａｌｂ／ｃマウス（雌性、８〜１２週齢）を用い、アセトン−オリーブ油 （４：１、ｖ／ｖ）又はアセトン−オリーブ油−生理食塩水（３：１：１、ｖ／ｖ）にて溶解調製した濃度２％の試験物質並びに濃度２％のＫＰを耳翼背部に塗布した後にＵＶＡを２０Ｊ／ｃｍ^２照射した。この感作誘導処置を３日間連続して施した。感作開始５日後にマウス耳介リンパ節を摘出しＰＢＳ中にプールした後、摘出したリンパ節に付着したＰＢＳを十分にふき取り、重量を測定した。試験物質の免疫学的機序による皮膚症状の抑制効果は、同症状による耳介リンパ節重量増加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわちＫＰ群に対する耳介リンパ節重量増加抑制率（％）で評価した。得られた結果を以下に示す

表５に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤を配合することにより、前記皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。

次に本発明の外用経皮製剤の処方例を示すが、本発明は下記の処方に限定されるものではない。
処方例１（プラスター剤）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ５２００Ｐ：ジェイエスアール製）１６重量部、ポリイソブチレン１０重量部（Ｌ−１００：エクソンモービル製）、石油樹脂（アルコンＰ−７０：荒川化学工業製）１９重量部、流動パラフィン（クリストールＪ−３５２：エッソ石油製）４５重量部および合成ケイ酸アルミニウム１．９９重量部を、窒素ガス雰囲気下で加熱撹拌して溶解物を得た（工程Ａ）。撹拌時の温度は１１０〜２００℃であり、撹拌時間は３０〜１２０分間である。次に、クロタミトン３重量部、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．０１重量部、ケトプロフェン２重量部およびｌ−メントール３重量部を、上記溶解物の撹拌時温度が１１０〜２００℃の範囲内で添加し、５〜３０分間混合して均一な溶解物としてのプラスター剤用基剤を得た（工程Ｂ）。該基剤を重量が７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるように、シリコン処理したポリエステルフィルムに展延した後、ポリエステル織布で覆い圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。

処方例２〜１３（プラスター剤）
表６に示す成分および配合量で処方例１と同様に調製し、本発明のプラスター剤を得た。

処方例１４（プラスター剤）
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０重量部、アクリル酸メトキシエチルエステル２５重量部、酢酸ビニル１４．７重量部、アゾビスイソブチロニトリル０．３重量部、合成ケイ酸アルミニウム３重量部、および酢酸エチル１００重量部を反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た。得られた共重合体溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン５重量部、ケトプロフェン２重量部を添加混合し、均一な混合溶液としてのプラスター剤用基剤を得た。得られた基剤を、重量が７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるようにシリコン処理したポリエステルフィルムに展延し、酢酸エチルを熱風で輝散させた後、ポリエステル織布で覆い、圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。

処方例１５（プラスター剤）
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル４５重量部、アクリル酸メトキシエチルエステル２５重量部、ビニルピロリドン１２重量部、過酸化ベンゾイル１重量部、合成ケイ酸アルミニウム３重量部、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン５重量部、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン５重量部、および酢酸エチル１００重量部を反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た。得られた共重合体溶液にケトプロフェン４重量部を添加混合し、均一な混合溶液としてのプラスター剤用基剤とした。得られた基剤を、重量が７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるようにシリコン処理したポリエステルフィルムに展延し、酢酸エチルを熱風で輝散させた後、ポリエステル織布で覆い、圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。

処方例１６（湿布剤）
ケトプロフェン０．３重量部および４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン１重量部を、クロタミトン０．５重量部に混合溶解し、均一な混合物Ａを得た。一方、ポリアクリル酸ソーダ６重量部、ポリアクリル酸３重量部、ゼラチン２重量部およびポリビニルアルコール１重量部を、グリセリン２０重量部、ソルビトール５重量部および水５９．６重量部に混合分散溶解し、さらに合成ケイ皮酸アルミニウム０．５重量部、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム０．１重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．３重量部および酒石酸０．２重量部を加えて均一な練合物Ｂを得た。次いで、混合物Ａを練合物Ｂに加えて混合し、均一な練合物を得た。得られた練合物をポリエステル不織布上に展延塗布した後、その上にポリプロピレンフィルムを貼付することにより本発明の湿布剤を得た。

処方例１７〜１９（湿布剤）
表７に示す成分および配合量で処方例１６と同様に調製し、本発明の湿布剤を得た。

処方例２０（軟膏剤）
セバシン酸ジエチル４．７重量部およびモノオレイン酸グリセリン４．４重量部に、ケトプロフェン２重量部および４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．４重量部を室温または加熱下に混合し、ミツロウ６．８重量部、流動パラフィン８．１重量部および白色ワセリン７３．６重量部を加えて加熱し、５０〜１００℃に保った。全成分が透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和した。その後、得られた混和物を攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤を得た。

処方例２１〜２５（軟膏剤）
表８に示す成分および配合量で処方例２０と同様に調製し、本発明の軟膏剤を得た。

処方例２６（ゲル剤）
精製水３０．２重量部にカルボキシビニルポリマー１．８重量部を加えて膨潤させ、膨潤物Ａを得た。一方、チアプロフェン酸３重量部、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸イソステアリル２．５重量部およびジブチルヒドロキシトルエン０．５重量部を、プロピレングリコール１３．７重量部と無水エタノール４２．５重量部の混合物に溶解して溶解物Ｂを得た。次いで、溶解物Ｂを膨潤物Ａに加えた後に、トリエタノールアミン０．９重量部を添加してｐＨを調整し、本発明のゲル剤を得た。

処方例２７〜３３（ゲル剤）
表９に示す成分および配合量で処方例２６と同様に調製し、本発明のゲル剤を得た。

処方例３４〜３９（クリーム剤）
表１０に示す成分を同表の配合量で混合することにより、本発明のクリーム剤を得た。

処方例４０〜４７（リニメント剤）
表１１に示す成分を同表の配合量で混合することにより、本発明のリニメント剤を得た。

以上のとおり、本発明によれば、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、光照射時の同成分に由来する非免疫学的および免疫学的機序による皮膚症状をより確実に防止しつつ消炎鎮痛効果を奏することが可能となり、安全性が極めて高い医薬品としての応用が期待される。

Claims (4)

1. 光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いＵＶ遮断剤とを含有する外用経皮製剤。
2. 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチン、カルプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１に記載の外用経皮製剤。
3. ＵＶ遮断剤が、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体およびアミノ安息香酸誘導体からなる群から選択される、請求項１または２に記載の外用経皮製剤。
4. ＵＶ遮断剤が、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルエステル、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、２−(２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル)−４−メチル−６−［２−メチル−３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキサニール］プロピル］フェノール、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）−ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、４−アミノ安息香酸エチルエステル、４−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される、請求項３に記載の外用経皮製剤。