CN115322099B - 萘普生-肉桂酸衍生物及其在制备治疗lps诱导炎症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及萘普生‑肉桂酸衍生物及其在制备治疗LPS诱导炎症的药物中的应用。本发明制备了一种新的萘普生衍生物即萘普生‑肉桂酸衍生物，本发明制备的萘普生‑肉桂酸衍生物对LPS诱导的炎症具有一定的治疗效果，另外，本发明首次将萘普生‑肉桂酸衍生物与白藜芦醇联合用于LPS诱导的炎症的治疗，经实验发现，当药物中萘普生‑肉桂酸衍生物与白藜芦醇的摩尔比为2:1，两者联用对LPS诱导的炎症具有协同增效的疗效。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及萘普生-肉桂酸衍生物及其在制备治疗LPS诱导炎症的药物中的应用。
背景技术
脂多糖(LPS)是一种常见的内毒素，在体外可以激活多种炎症信号通路如NF-κB，MAPK等，此外巨噬细胞在脂多糖(LPS)等炎症刺激物的诱导下激活，激活后的巨噬细胞表现为活性增强，能够诱导合成并释放大量炎症介质，比如：炎症介质一氧化碳(NO)；炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。巨噬细胞是介导炎症介质产生的“心脏”细胞，大量的研究已表明多种炎症性疾病的发生和发展与巨噬细胞及其释放的炎症介质有密切的联系。因此，开发用于治疗该炎症的药物对于抗炎治疗具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种萘普生-肉桂酸衍生物及其在制备治疗LPS诱导炎症的药物中的应用，本发明所述药物安全性高，且对LPS诱导的炎症具有良好的治疗效果。
基于上述目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供一种萘普生-肉桂酸衍生物，其结构式如下所示：
本发明提供的萘普生-肉桂酸衍生物具有一定的抗炎活性，对LPS诱导的炎症具有一定的治疗效果。
第二方面，本发明提供上述萘普生-肉桂酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将S-萘普生经6-O-脱甲基化反应制得中间产物，所述中间产物经羧基的甲酯化反应合成(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯；
将(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸与3,4,5-三甲氧基肉桂酸经酯化反应制得萘普生-肉桂酸衍生物(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯。
优选地，S-萘普生经6-O-脱甲基化反应制得中间产物的步骤如下：
将S-萘普生与氢溴酸按照3g:7.5mL比例于冰醋酸反应介质中，在120℃回流反应，反应结束置于0～4℃经结晶析出，制得中间产物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸。
优选地，中间产物经羧基的甲酯化反应合成(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯的步骤如下：
将中间产物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸与三甲基氯硅烷按照1.25g:1ml比例于甲醇反应介质中常温反应制得化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯。
优选地，(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸与3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯化反应的步骤如下：
将化合物3,4,5-三甲氧基肉桂酸、化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)按照摩尔比1:1:0.2:1.2于二氯甲烷中搅拌反应后静置分层，取有机层经干燥、重结晶制得所述(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯。
第三方面，本发明提供上述萘普生-肉桂酸衍生物在制备治疗LPS诱导炎症的药物中的应用。
萘普生是一种***素合成酶抑制剂，具有抗炎、解热、镇痛作用，肉桂酸是从肉桂皮或安息香中分离出的有机酸，具有抗氧化、抗肿瘤、抑菌等多种生物活性，本发明通过将萘普生进行6-O-脱甲基化，然后进行羧基的甲酯化反应，生成萘普生类似物——(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯，最后通过酯化反应将该萘普生类似物与3,4,5-三甲氧基肉桂酸结合，形成新的萘普生-肉桂酸衍生物，由本发明合成的萘普生-肉桂酸衍生物相对于萘普生、肉桂酸具有更优的抗炎效果。
第四方面，本发明提供一种治疗LPS诱导炎症的药物，药物中含有萘普生-肉桂酸衍生物。
优选地，上述药物中还含有白藜芦醇。
白藜芦醇是一种具有多种生物活性的多酚类物质，具有较好的抗衰老、抗肿瘤、抗菌、抗炎和抗病毒等作用，能够有效治疗关节炎和病毒性肝炎，本发明通过将白藜芦醇与萘普生-肉桂酸衍生物联合用于LPS诱导的炎症的治疗，两者联用表现出更优的抗炎效果。
优选地，上述药物中萘普生-肉桂酸衍生物与白藜芦醇的摩尔比为2:1。
经实验发现，当萘普生-肉桂酸衍生物与白藜芦醇的摩尔比为2:1时，所述药物具有更优的治疗LPS诱导的炎症的效果。
优选地，药物对LPS诱导的炎症的起效浓度为：白藜芦醇为25～30μM，萘普生-肉桂酸衍生物50～60μM。
经实验发现，当药物中白藜芦醇的浓度不低于25μM，萘普生-肉桂酸衍生物的浓度不低于50μM时，所述药物表现出更优的抗炎效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明制备了一种新的萘普生衍生物即萘普生-肉桂酸衍生物，本发明制备的萘普生-肉桂酸衍生物对LPS诱导的炎症具有一定的治疗效果。
(2)本发明首次将制得的萘普生-肉桂酸衍生物与白藜芦醇复配，经实验发现，当两者复配的摩尔比为2:1时，所述药物具有更优的治疗LPS诱导的炎症的效果。
附图说明
图1为本发明萘普生-肉桂酸衍生物的合成路线；
图2为(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯的1H-NMR谱图；
图3为(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯的13C-NMR谱图；
图4为不同处理组对RAW264.7细胞株增殖的抑制效果；
图5为不同处理组对LPS诱导炎症的RAW264.7细胞株增殖的抑制效果；
图6为不同处理组对炎症因子NO的抑制效果及协效CI值；
图7为白藜芦醇与萘普生-肉桂酸衍生物起效浓度分析；
图8为各处理组对应细胞中炎症因子IL-6含量；
图9为各处理组对应细胞中炎症因子TNF-α含量。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例提供一种萘普生-肉桂酸衍生物及其制备方法，萘普生-肉桂酸衍生物的结构式如下，根据***命名法命名为(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯：
本发明萘普生-肉桂酸衍生物的合成路线如图1所示，首先将萘普生进行6-O-脱甲基化，然后进行羧基的甲酯化反应，生成萘普生类似物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯，最后通过酯化反应将该萘普生类似物与3,4,5-三甲氧基肉桂酸结合，形成新型的萘普生-肉桂酸衍生物(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯，其具体制备方法如下：
取3g S-(+)-萘普生与15mL冰醋酸于100mL圆底烧瓶中混合，在0℃冰水浴中凝固后，转移至常温油浴锅，一边磁力搅拌，一边加入7.5mL 48％氢溴酸HBr(aq)，逐渐升温至120℃，回流反应3h，TLC示踪监测反应终点。将圆底烧瓶置于冰水混合物中，析出大量白色固体，抽滤，收集滤饼，干燥除去溶剂，得到化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸(化合物II)。
取1.25g(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸溶解于20mL甲醇，一边磁力搅拌，一边逐滴滴加1mL TMSCl(三甲基氯硅烷)，常温反应2h，TLC示踪监测反应终点。减压旋蒸除去溶剂，可得化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯(化合物III)。
将化合物3,4,5-三甲氧基肉桂酸、化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)按照摩尔比1:1:0.2:1.2先后投料至100mL圆底烧瓶，并向圆底烧瓶中加入20mL二氯甲烷(DCM)，磁力搅拌反应1h，TLC示踪监测反应终点。在分液漏斗中，用饱和NaHCO3(aq)洗涤反应液2次，有机层用无水Na2SO4干燥，转移至烧杯，自然风干，固体用无水乙醇重结晶，可得本发明的新型萘普生-肉桂酸衍生物，***命名法命名为(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯，其1H-NMR谱如图2所示，其13C-NMR谱如图3所示，由图2、图3所示结果可以看出，由本发明所述方法成功制备(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯。
实施例2
本实施例通过如下细胞实验分析白藜芦醇、实施例1制得的萘普生-肉桂酸衍生物(如下简称为：10号化合物)及两者联用的抗炎效果。
1、白藜芦醇与化合物萘普生-肉桂酸衍生物对RAW264.7细胞株(小鼠单核巨噬细胞)增殖的抑制作用
取处于对数生长期的RAW264.7细胞株，按5000个/孔的密度接种于96孔板，分别设置空白组、白藜芦醇组、萘普生-肉桂酸衍生物组、白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组。
空白组不做处理；
白藜芦醇组：利用浓度依次为10μM、15μM、20μM、25μM、30μM的白藜芦醇处理RAW264.7细胞株；
萘普生-肉桂酸衍生物组：利用浓度依次为20μM、30μM、40μM、50μM、60μM的萘普生-肉桂酸衍生物处理RAW264.7细胞株；
白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组：利用浓度依次为白藜芦醇10μM+10号化合物20μM、白藜芦醇15μM+10号化合物30μM、白藜芦醇20μM+10号化合物40μM、白藜芦醇25μM+10号化合物50μM、白藜芦醇30μM+10号化合物60μM处理RAW264.7细胞株。
各组作用24小时后，每孔加入10μL MTT(二甲基噻唑二苯基四唑溴盐)，4小时后对不同实验组RAW264.7细胞的增殖情况进行检测分析。结果如图4所示，结果显示白藜芦醇、萘普生-肉桂酸衍生物及两者联用不会对RAW264.7细胞的生长产生明显的抑制作用。
2、白藜芦醇、萘普生-肉桂酸衍生物及两者联用对LPS诱导的炎症性RAW264.7细胞株增殖的抑制作用
取处于对数生长期的RAW264.7细胞株，按5000个/孔的密度接种于96孔板，分别设置空白组、白藜芦醇组、萘普生-肉桂酸衍生物组、白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组。
空白组不做处理；
白藜芦醇组：利用浓度依次为10μM、15μM、20μM、25μM、30μM的白藜芦醇处理RAW264.7细胞株；
萘普生-肉桂酸衍生物组：利用浓度依次为20μM、30μM、40μM、50μM、60μM的萘普生-肉桂酸衍生物处理RAW264.7细胞株；
白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组：利用浓度依次为白藜芦醇10μM+10号化合物20μM、白藜芦醇15μM+10号化合物30μM、白藜芦醇20μM+10号化合物40μM、白藜芦醇25μM+10号化合物50μM、白藜芦醇30μM+10号化合物60μM处理RAW264.7细胞株。
上述各组作用2小时后，每孔加入2μg/ml的LPS，24小时后，每孔再加入10μL MTT，4小时后对上述各实验组RAW264.7细胞的增殖情况进行检测分析。结果如图5所示，与空白组相比，白藜芦醇、萘普生-肉桂酸衍生物及两者联用后，对LPS诱导的炎症RAW264.7细胞的增殖没有抑制作用。
上述对RAW264.7细胞株(小鼠单核巨噬细胞)增殖的实验结果表明，白藜芦醇和10号化合物均不会抑制RAW264.7细胞以及炎症型RAW264.7细胞的增殖，说明在上述两种化合物作用的浓度下对RAW264.7细胞均没有毒副作用。
3、不同比例白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物对炎症因子NO的抑制作用，以及白藜芦醇与萘普生-肉桂酸衍生物的协效分析。
取处于对数生长期的RAW264.7细胞株，按50000个/孔的密度接种于96孔板，分别设置空白组、模型组、萘普生-肉桂酸衍生物组、白藜芦醇组、白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组。
空白组不做处理；
模型组：用2μg/ml的LPS诱导细胞产生炎症反应，但不加药物进行治疗处理；
萘普生-肉桂酸衍生物组：用浓度依次为10μM、20μM、30μM、40μM的萘普生-肉桂酸衍生物处理LPS诱导炎症反应的细胞(所述细胞同模型组)；
白藜芦醇组：用浓度依次为10μM、20μM白藜芦醇处理LPS诱导炎症反应的细胞(所述细胞同模型组)；
白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组：用浓度依次为白藜芦醇10μM+10号化合物10μM、白藜芦醇10μM+10号化合物20μM、白藜芦醇10μM+10号化合物30μM、白藜芦醇10μM+10号化合物40μM处理LPS诱导炎症反应的细胞(所述细胞同模型组)；即白藜芦醇与10号化合物依次按照摩尔比1:1、1:2、1:3、1:4的比例进行联合处理LPS诱导炎症的细胞。计算不同比例联合的CI值，结果如图6所示，当白藜芦醇与10号化合物按摩尔比1:2的比例进行联合使用时，协同效应最好。
4、协效浓度分析
取处于对数生长期的RAW264.7细胞株，按50000个/孔的密度接种于96孔板，分别设置空白组、模型组、白藜芦醇组、萘普生-肉桂酸衍生物组、白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组。
空白组不做处理；
模型组：用LPS(2μg/ml)诱导细胞产生炎症反应，但不加药物进行治疗处理；
白藜芦醇组：利用浓度依次为10μM、15μM、20μM、25μM、30μM的白藜芦醇处理LPS(2μg/ml)诱导炎症反应的细胞；
萘普生-肉桂酸衍生物组：利用浓度依次为20μM、30μM、40μM、50μM、60μM的萘普生-肉桂酸衍生物处理LPS(2μg/ml)诱导炎症反应的细胞；
白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组：利用浓度依次为白藜芦醇10μM+10号化合物20μM、白藜芦醇15μM+10号化合物30μM、白藜芦醇20μM+10号化合物40μM、白藜芦醇25μM+10号化合物50μM、白藜芦醇30μM+10号化合物60μM处理LPS(2μg/ml)诱导炎症反应的细胞。
试验方法为：向接种RAW264.7细胞的孔板中加入各组所述药物，作用2小时后，每孔加入2μg/ml的LPS(除空白组外)，24小时后，用NO测试试剂盒检测不同试验组的NO含量如图7所示，并利用compusyn软件做出两药联合后的联合指数(CI)，实验结果如图6和图7所示，本发明将白藜芦醇与萘普生-肉桂酸衍生物按照摩尔比1:2复配使用时，对LPS诱导的炎症具有协同治疗作用，且该协同效果随着两者用量的提升具有更显著的效果，如联合作用浓度为白藜芦醇25μM+萘普生-肉桂酸衍生物50μM和白藜芦醇30μM+萘普生-肉桂酸衍生物60μM，对LPS诱导的RAW264.7细胞株NO分泌具有显著的抑制效果。
5、炎症因子的检测
取处于对数生长期的RAW264.7细胞株，按50000个/孔的密度接种于96孔板，分别设置空白组、模型组、白藜芦醇组、萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组、白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组。
空白组不做处理；
模型组：用2μg/ml的LPS诱导细胞产生炎症反应，但不加药物进行治疗处理；
白藜芦醇生物组：利用浓度为30μM的白藜芦醇处理LPS诱导炎症反应的细胞；
萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组：利用浓度为60μM萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)处理LPS诱导炎症反应的细胞；
白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)组：利用浓度为白藜芦醇30μM+60号化合物10μM处理LPS诱导炎症反应的细胞；
具体试验方法为：按照各组处理向接种RAW264.7细胞株的96孔板中加入相应药物，作用2小时后，每孔加入2μg/ml的LPS(除空白组外)，24小时后，用ELISA测试试剂盒检测不同实验组的IL-6和TNF-α的含量，结果如图8和图9所示，实验可知2μg/ml的LPS刺激RAW264.7细胞后，RAW264.7细胞分泌IL-6与TNF-α较空白对照组明显增加，白藜芦醇联合萘普生-肉桂酸衍生物(10号化合物)干预后，能降低上述炎症因子的分泌。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (5)
1.一种治疗LPS诱导炎症的药物，其特征在于，所述药物包括萘普生-肉桂酸衍生物和白藜芦醇，所述药物中萘普生-肉桂酸衍生物与白藜芦醇的摩尔比为2:1，所述药物对LPS诱导炎症的起效浓度为：白藜芦醇为25～30μM，萘普生-肉桂酸衍生物50～60μM；
所述萘普生-肉桂酸衍生物结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述的治疗LPS诱导炎症的药物，其特征在于，所述萘普生-肉桂酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将S-萘普生经6-O-脱甲基化反应制得中间产物，所述中间产物经羧基的甲酯化反应合成(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯；
将(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸与3,4,5-三甲氧基肉桂酸经酯化反应制得萘普生-肉桂酸衍生物(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯。
3.根据权利要求2所述治疗LPS诱导炎症的药物，其特征在于，所述S-萘普生经6-O-脱甲基化反应制得中间产物的步骤如下：
将S-萘普生与氢溴酸按照3g:7.5mL比例于冰醋酸反应介质中，在120℃回流反应，反应结束置于0～4℃经结晶析出，制得中间产物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸。
4.根据权利要求2所述治疗LPS诱导炎症的药物，其特征在于，所述中间产物经羧基的甲酯化反应合成(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯的步骤如下：
将中间产物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸与三甲基氯硅烷按照1.25g:1ml比例于甲醇反应介质中常温反应制得化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯。
5.根据权利要求2所述治疗LPS诱导炎症的药物，其特征在于，所述(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸与3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯化反应的步骤如下：
将化合物3,4,5-三甲氧基肉桂酸、化合物(S)-2-(6-羟基萘-2-基)丙酸甲酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)按照摩尔比1:1:0.2:1.2于二氯甲烷中搅拌反应后静置分层，取有机层经干燥、重结晶制得所述(S)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基-(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯。
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| CN107417532A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-12-01 | 合肥工业大学 | 一种白藜芦醇丙烯酸酚酯类衍生物及其制备方法和用途 |
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-
2022
- 2022-07-27 CN CN202210895672.8A patent/CN115322099B/zh active Active
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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|---|---|
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