TWI403333B - 含非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑 - Google Patents

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TWI403333B
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Kazuhisa Yoshitake
Kenji Atarashi
Tetsuji Kuwahara
Koichi Ikesue
Michinori Sakai
Yoshiaki Hashimoto
Kiyomi Tsuruda
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

含非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑
本發明為關於一種含有非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑。
酮洛芬(Ketoprofen)等非類固醇系消炎鎮痛劑，因為具有優良之抗炎作用及鎮痛作用，常含於濕布劑或硬附劑等貼附劑、膠劑、乳膏劑、軟膏劑、抹劑等各種形態之外用經皮製劑中作為藥效成分。但非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑為光感受性者，雖然極少發生，但曾有報告其在過度曝光時具有經由非免疫性或免疫性的機制表現皮膚症狀的可能性。
為嘗試抑制源自光感受性藥劑之症狀，已往之報告如在含酮洛芬之外用製劑中調配紫外線吸收劑，以防止酮洛芬之光分解，抑制光分解物生成之例(參考專利文獻1)；及對含非類固醇系消炎鎮痛劑之貼附劑之支持體施以紫外線遮蔽加工之例(參考專利文獻2)；及在抗炎症皮膚外用劑中調配氧化鈦之例(參考專利文獻3)；因此期待能改善製劑使其更能防止皮膚症狀。
專利文獻1：日本專利特開昭60-155111號公報
專利文獻2：國際公開第01/68061號公報
專利文獻3：日本專利特開平9-169658號公報
專利文獻4：日本專利特開昭53-99316號公報
專利文獻5：日本專利特開昭56-22711號公報
專利文獻6：日本專利特開2000-136122號公報
非專利文獻1：日本皮膚科學會雜誌，113(4),405-411(2003)
非專利文獻2：Photochemistry and photobiology,73(2),119-27(2001)
本發明之目的在提供一種含有光感受性之非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑，在受光照射時可確實防止源自此藥劑之皮膚症狀。
本發明人等為解決上述課題而刻意檢討，源自光感受性藥劑之皮膚症狀係由於藥劑受日光照射時所產生的活性氧，對組織‧細胞造成傷害，為非免疫性機制所產生者，同時對過度日光曝露而半抗源(hapten)化之藥劑，經由免疫性機制於組織‧細胞造成障礙者；前者與個體因素無關，具有因接受大量紫外光照射而產生症狀之可能性，相對之下，後者雖係由於半抗原化藥劑之免疫性敏感作用，而僅在部份個體產生症狀，然而一旦於敏感作用時，具有無法使用該藥劑之可能性，因此要確實防止該皮膚症狀，須要由抑制兩方機制著手。
源自光感受性藥劑之皮膚症狀，已知是因為紫外光中，特別是長波長紫外光(UVA：波長320nm至400nm)所引發(參考例如非專利文獻1及2)，因此有各種試驗在製劑中調配各種UVA遮蔽劑，但並非所有UVA遮蔽劑均可有效防止前述皮膚症狀，其中並有相反地使症狀更惡化者存 在。因此又再進一步研究，結果意外發現，包含UVA遮蔽劑及UVB遮蔽劑之UV遮蔽劑中，具有良好的皮膚遷移性者，對於咸信為構成前述皮膚症狀之非免疫性症狀及免疫性症狀兩者的抑制，特別有效，而完成本發明。UV遮蔽劑之皮膚遷移性與前述皮膚症狀之抑制之關聯性尚為至今為所未知，因此本發明之此種效果為超出熟悉此項技術領域者所預想者。
亦即，本發明係關於含有光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑，及皮膚遷移性高之UV遮蔽劑之外用經皮製劑。
本發明亦為關於上述外用經皮製劑，其中之非類固醇系消炎鎮痛劑為由酮洛芬(ketoprofen)、替阿洛芬酸(tiaprofenic acid)、斯洛芬(suprofen)、脫美汀(tolmetin)、卡洛芬(carprofen)、苯諾塞洛芬(benoxaprofen)、皮洛昔康(piroxicam)、苯古達明(benzidamin)、納洛辛(naproxen)、二氯芬酸(diclofenac)、依布洛芬(ibuprofen)、二氟尼塞(difulnisal)、阿札丙宗(azapropazone)及其藥理上容許之鹽所成組群中選擇者。
本發明亦為關於上述外用經皮製劑，其中之UV遮蔽劑為由二苯甲醯基甲烷衍生物、二苯甲酮(benzophenone)衍生物、肉桂酸衍生物、樟腦衍生物、苯并***衍生物、胺基酸衍生物、苯甲醯基頻那酮(benzoyl pinacolone)衍生物及胺基苯甲酸衍生物所成組群中選擇者。
本發明亦為關於上述外用經皮製劑，其中之UV遮蔽劑 為由4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸-正己酯、4-羥基-3-甲氧基肉桂酸、4-羥基-3-甲氧基肉桂酸之支鏈烷基酯、亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸((terephthalylidene dicamphor sulfonic acid)，此處之“亞對酞基”即指“對苯二亞甲基”)、2-(2H-苯并***-2-基)-4-甲基-6-[2-甲基-3-[1,3,3,3-四甲基-1[(三甲基矽烷基)氧基]二矽氧烷基]丙基]酚、二甲氧基苯亞甲基二側氧基咪唑啶丙酸-2-乙基己基酯、1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-1,3-戊二酮、2-(2’-羥基-5’-甲氧基苯基)-苯并***、羥苯甲酮(oxybenzone)(亦即2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮)、4-胺基苯甲酸乙酯、4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯所成組群中選擇者。
本發明之外用經皮製劑，可明顯抑制光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑產生之光誘導性之症狀。即本發明中由皮膚遷移性高之UV遮蔽劑，有效抑制前述皮膚症狀的原因之源自光感受性藥劑中活性氧及自由基的產生，及該藥劑的半抗原化等。
本發明之外用經皮製劑相關之抑制皮膚症狀之機制仍未甚明，惟咸信是因為UV遮蔽劑與光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑一起於皮膚遷移，不只於製劑中亦包括於皮膚中抑制該消炎鎮痛劑的光化學反應等，而為有效抑制上述症狀者。
目前雖已知有調配紫外線吸收劑之外用劑(參考專利 文獻1、3至6)，但其目的均為減低製劑中紫外線之不良影響(參考專利文獻1、3至5)、及防止日曬(參考專利文獻6)者，並無任何著眼於UV遮蔽劑之皮膚遷移性的例子。例如在專利文獻6中揭示之皮膚外用劑雖含對甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯等紫外線控制劑、引朵美辛(indomethacin)等抗炎症劑、及金屬螯合劑，並非含有如本發明中所載之光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑之例，發明的效果而言，亦僅止於檢討曝露於紫外線所引起之紅斑及色素沉積等非免疫學之皮膚症狀，完全未提及免疫學方面之皮膚症狀，因此，並無任何關於源自光感受性消炎鎮痛劑之免疫學機制中存在之皮膚症狀本身及如何抑制。因此，本發明為首先實現以調配皮膚遷移性高之UV遮蔽劑而防止源自光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑之皮膚症狀之外用經皮製劑。
本發明之外用經皮製劑，對非免疫學或免疫學的機制所產生之源自光感受性藥劑之皮膚症狀的表現充分防止，且可使消炎鎮痛效果奏效，為期待作為安全性極高之醫藥品的應用。
以下即對本發明之外用經皮製劑之較佳實施方式詳細說明。
本發明之外用經皮製劑之特徵為含有光感受性之非類固醇系消炎鎮痛劑以及皮膚遷移性高之UV遮蔽劑。
本發明之外用經皮製劑中所使用之UV遮蔽劑以皮膚遷移性高者為佳，在皮膚特別是角質層中保留性高者更 佳。因此，本發明製劑中使用之UV遮蔽劑以具此等特性之二苯甲醯基甲烷衍生物、二苯甲酮衍生物、肉桂酸衍生物、樟腦衍生物、苯并***衍生物、胺基酸衍生物、苯甲醯基頻那酮衍生物、胺基苯甲酸衍生物等有機系UV遮蔽劑為佳。本發明之外用經皮製劑，二苯甲醯基甲烷衍生物以4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷，二苯甲酮衍生物以2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸-正己酯及二苯甲酮，肉桂酸衍生物或其酯以4-羥基-3-甲氧基肉桂酸、4-羥基-3-甲氧基肉桂酸異硬脂酯等4-羥基-3-甲氧基肉桂酸之支鏈烷基酯、及4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯，樟腦衍生物以亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸，苯并***衍生物以2-(2H-苯并***-2-基)-4-甲基-6-[2-甲基-3-[1,3,3,3-四甲基-1[(三甲基矽烷基)氧基]二矽氧烷基]丙基]酚及2-(2’-羥基-5’-甲氧基苯基)-苯并***，胺基酸系化合物以二甲氧基苯亞甲基二側氧基咪唑啶丙酸-2-乙基己基酯，苯甲醯基頻那醇衍生物以1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-1,3-戊二酮，胺基苯甲酸衍生物以4-胺基苯甲酸乙酯為佳。
本發明之外用經皮製劑中所使用之UV遮蔽劑特別以4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷較佳。
UV遮蔽劑之皮膚遷移量(保留量)可以例如由無毛鼠(hairless mice)等採取之皮膚切片，在以生理食鹽水等生理溶液濕潤之濾紙上展開，在該皮膚切片使用試驗物質經預定之時間，例如4至8小時，典型為6小時左右放置後， 以該試驗物質使用部份為中心切下皮膚切片的預定面積，去除該皮膚表面的殘餘試驗物質，定量皮膚中試驗物質質量。
本發明之外用經皮製劑中，上述UV遮蔽劑之配合量並無特別之限定，但以製劑總量為基準之0.01至20重量%為佳，1至10重量%更佳，又特別以2至5重量%更佳。UV遮蔽劑之配合量在前述下限以上時可有效地抑制前述皮膚症狀，另一方面在前述上限以下時可避免意料外之反應。其中所稱之「抑制」之意，指其中所含之UV遮蔽劑，在以耳垂照光試驗(參考試驗例1)等評估之非免疫性機制皮膚症狀相關之數據，及以局部淋巴結試驗(參考試驗例2及4)、皮膚光敏感試驗(參考試驗例3)等評估之免疫性機制皮膚症狀相關之數據，比未含上述UV遮蔽劑時為少。其減少之程度(抑制率)以4%以上為佳，30%以上更佳，50%以上又更佳，60%以上最佳。
本發明如前述為一種含有光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑作為藥效成分之外用經皮製劑，可確實防止非免疫性機制或免疫性機制所產生之皮膚症狀。此等非類固醇系消炎鎮痛劑，只要為具光感受性者，更典型者為光照時具產生上述皮膚症狀之可能性者，其他並無特別之限制，其例如酮洛芬、替阿洛芬酸、斯洛芬、氟必洛芬(flurbiprofen)、羅索洛芬(loxoprofen)、脫美汀、卡洛芬、苯諾塞洛芬、皮洛昔康、苯吉達明、納洛辛、二氯芬酸、依布洛芬、二氟尼塞、阿札丙宗、水楊酸甲酯、乙二 醇水楊酸酯、伐地克昔(valdecoxib)、希里克昔(celecoxib)、羅非克昔(rofecoxib)、乙醯基胺基苯(acetaminophen)、甲滅酸(mefenamic acid)、氯非宗(clofezone)、斯爾比林(sulpyrine)、阿明洛芬(alminoprofen)、納洛辛、普拉洛芬(pranoprofen)、甲匹啶佐(mepirizole)、丙(oxaprozin)、替諾昔康(tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)及/或其等之藥理上容許之鹽，其中以具有類似苯醯苯骨架之酮洛芬、替阿洛芬酸、斯洛芬、脫美汀為佳，且以具有類似二苯甲酮(benzophenone)骨架之酮洛芬更佳。此等非類固醇系消炎鎮痛劑可以單獨使用，亦可以其2種以上適當組合使用。
本發明之外用經皮製劑中，上述非類固醇系消炎鎮痛劑之配合量並無特別之限制，以製劑總量為基準之0.1至10重量%為佳。非類固醇系消炎鎮痛劑之配合量在前述下限以上時，可有優良之消炎鎮痛效果。
UV遮蔽劑與非類固醇系消炎鎮痛劑之較佳組合並無特別之限定，可例如以4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2-(2’-羥基-5’-甲氧基苯基)-苯并***、亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸、羥苯甲酮、4-胺基苯甲酸乙酯及4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯之群中選擇1種或2種以上之UV遮蔽劑與酮洛芬組合。其中4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸、羥苯甲酮及4-胺基苯甲酸乙酯之群中選 擇1種或2種以上之UV遮蔽劑與酮洛芬之組合較佳，特別以4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷與酮洛芬之組合更佳。另一方面，專利文獻6中揭示之2,2’,4,4’-四羥基二苯甲酮、4-胺基苯甲酸及乙二醇單水楊酸酯可能使上述皮膚症狀更差，因此本發明中與酮洛芬組合不佳。
本發明之外用經皮製劑中，可以依各製劑之劑型在上述必須成分(前述本發明相關之非類固醇系消炎鎮痛劑、UV遮蔽劑)之外，再含各製劑之基劑。本發明之外用經皮製劑之劑型可舉如濕布劑或硬膏劑等貼附劑、膠劑、乳膏劑、軟膏劑、抹劑等，其中以非類固醇系消炎鎮痛劑之吸收性較佳之貼附劑，在發揮本發明優良效果之觀點方面較佳。以下即以本發明之外用經皮製劑之各種劑型之基劑及處方例說明。
首先說明濕布劑。本發明之濕布劑中使用之濕布基劑並無特別之限定，可以由一般使用者中選擇。此種濕布基劑中所含之成分可舉如增黏劑(聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環氧乙烷、聚甲基丙烯酸乙烯酯等合成水溶性高分子，***膠、澱粉、明膠等天然物，甲基纖維素、羥丙基纖維素、精胺酸、精胺酸鈉、精胺酸銨、羧甲基纖維素鈉等)，濕潤劑(尿素、甘油、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等)，填充劑(高嶺土、滑石、皂土、環氧樹脂類，有機酸(檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、琥珀酸等)，鈣、鎂、鋁等)、水、助溶劑(碳酸丙烯酯、克羅米通(crotamiton)、己二酸二異 丙酯等)，皮膚炎症防止劑(鹽酸苯海拉明(difenhydramin)、順丁烯二酸氯非尼拉明(chlorpheniramine)、甘草酸、***(dexamethasone)、貝他米松(betamethasone)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide)等)，及其他之添加劑(水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸二醇、1-薄荷醇、樟腦、正壬基莢蘭酚醯酸胺、辣椒萃取物、薄荷油、艾依宗(音譯；註冊商標)等)等，混合此等中選擇之各成份製成之濕布基劑再配合前述之必須成分，即可製成本發明之濕布劑。
其次再舉濕布劑之較佳製造例(處方例)。先將0.1至10重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0.01至20重量份之前述UV遮蔽劑與0.5至8重量份之助溶劑混合使其溶解成均勻之混合物A。另一方面，將5至20重量份(10至15重量份更佳)之增黏劑與5至40重量份之濕潤劑及10至80重量份之水混合分散使其溶解，再加入20重量份以下之填充劑製成均勻之混拌物B。其次，在混合物A中加入混拌物B，製成均勻之混拌物。該製成之混拌物再依一般之方法在載持體上展開塗布後，再於其上貼附剝離被覆物即製成本發明之濕布劑。載持體可使用伸縮性或非伸縮性之載持體。該載持體之具體例可舉如布、不織布、聚胺酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚苯二甲酸乙烯酯、鋁箔或此等之複合素材製成之物等。剝離被覆物之例可舉如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚偏二氯乙烯、矽膠加工紙製成之物等。
其次再說明硬膏劑。本發明之硬膏劑中使用之硬膏基劑並無特別之限定，可以由一般使用者中選擇。此等硬膏基劑中所含之成分可舉如高分子基劑(與甲基丙烯酸酯類、丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯系單體之共聚物之丙烯酸系組成物、矽膠樹脂、聚異戊二烯橡膠、天然橡膠、丙烯酸系橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戍二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、油脂或高級脂酸(核桃油、橄欖油、茶油、杏仁油、花生油、甘油三油酸酯、液體石蠟、聚丁烯等)、黏結劑(松脂、松脂改質順丁烯二酸、氫化松脂等)、脂肪酸金屬鹽(十一碳烯酸鋅、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂、月桂酸鈉、月桂酸鋅等)、皮膚炎症防止劑、其他之添加物(水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷醇、樟腦、正壬基莢蘭酚醯酸胺、辣椒萃取物、薄荷油、艾依宗等)等，混合此等中選擇之各成份製成硬膏基劑，再配合前述之必須成分，即可製成本發明之硬膏劑。
其次再舉硬膏劑之較佳製造例(處方例)。首先，以熱熔法製造時，先在120至160℃使用揑和機、攪拌機等混合機將5至40重量份之前述高分子基劑、20至70重量份之前述油脂或高級脂肪酸、10至40重量份之前述黏結劑及0.1至10重量份之前述脂肪酸金屬鹽加熱混合，其次再加入0.1至10重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0.01至20重量份之前述UV遮蔽劑加以混合。該製成之混合物 再直接於載持體上展開，或於經離型處理之紙、膜等上先展開後，再加壓轉覆於所要使用之載持體成覆蓋狀態。另外，以溶劑法製造時，先以防爆型攪拌機等混合機使前述成分溶解於甲苯、己烷、二氯甲烷等溶劑中，再將該溶液在經離型處理之紙、膜等上展開，再經乾燥機蒸餾去除溶劑後，再加壓轉覆於所要使用之載持體成覆蓋狀態。再將其展開塗布於載持體上使其貼附於剝離被覆物，製成本發明之硬膏劑。該載持體之具體例可舉如布、不織布、聚胺酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚苯二甲酸乙烯酯、鋁箔或此等之複合素材製成之物等。剝離被覆物之例可舉如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚偏二氯乙烯、矽膠加工紙製成之物等。
其次再說明軟膏劑。本發明之軟膏劑中使用之軟膏基劑並無特別之限定，可以由一般使用之物中選擇。此種軟膏基劑中所含之成分可舉如高級脂肪酸或此等之酯類(已二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、已二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸十六烷酯等)、蠟類(鯨蠟、蜜蠟、純地蠟等)、界面活性劑(聚氧伸乙基烷基醚磷酸酯等)、高級醇(十六烷醇、硬脂醇、十六碳硬脂醇(cetostearyl alcohol)等)、矽油(二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷、二醇甲基聚矽氧烷、矽油二醇聚合物等)、烴類(親水性凡士林、白凡士林、精製棉羊油、液體石蠟等)、水、吸收促進劑(碳酸伸丙二酯、己二酸二異丙酯、克羅米通、艾依宗等)、保濕劑(甘油、 丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等)，皮膚炎症防止劑，及其他之添加劑(水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷醇、樟腦、薄荷油等)等，混合此等中選擇之各成份製成之軟膏基劑，再配合前述之必須成分，即可製成本發明之軟膏劑。
其次再舉軟膏劑之較佳製造例(處方例)。先在室溫或加熱下將5至15重量份之高級脂肪酸酯、1至10重量份之界面活性劑及0.1至10重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0.01至20重量份之前述UV遮蔽劑混合，再加入4至10重量份之蠟類、50至90重量份之烴類並加熱，保持於50至100℃下。在全部成分形成透明溶解溶液後，再以均質攪拌機混合均勻。之後，再一面攪拌該製成之混合物一面使其降溫至室溫，即製成本發明之軟膏劑。
其次再說明膠劑。本發明之膠劑中使用之膠基劑並無特別之限定，可以由一般使用者中選擇。此種膠基劑中所含之成分可舉如低級醇(乙醇、異丙醇等)、水、膠體化劑(羧乙烯聚合體、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、精胺酸丙二醇酯等)、中和劑(三乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鈉等)、界面活性劑(倍半油酸山梨糖醇酐酯、三油酸山梨糖醇酐酯、單油酸山梨糖醇酐酯、單硬脂酸山梨糖醇酐酯、單月桂酸山梨糖醇酐酯、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧伸乙基壬基苯基醚、聚氧伸乙基十六碳烷基醚、聚氧伸乙基月桂基醚等)、吸收促進劑(碳酸伸丙酯、癸二酸二乙酯、己二異丙酯、克羅米通、艾依 宗、丙二醇等)、助溶劑(乙醇、異丙醇等低級醇、十六碳烷醇、硬脂醇、二十二碳烷醇、油醇、十六碳烷醇、十八碳烷醇等高級醇，肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸十八碳烷酯、肉豆蔻酸十六碳烷酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、已二酸二異丙酯、油酸油酯、月桂酸己酯、異辛酸十六碳烷酯，中鏈脂肪酸三甘油醇酯、丙二醇脂酸酯肪等脂肪酸酯，N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、苯甲醇、羊毛醇、1-甲基縮甘油醚等)、二醇類(甘油醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、1,3-丁二醇、二丙二醇等)、皮膚炎症防止劑、及其他之添加劑(水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷醇、樟腦、薄荷油等)等，混合此等中選擇之各成份製成之膠基劑再配合前述之必須成分，即可製成本發明之膠劑。
其次再舉膠劑之較佳製造例(處方例)。先在55重量份以下之水中加入0.5至5重量份之膠體化劑，使其膨潤成膨潤物A。另一方面，在0.1至10重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0.01至20重量份之前述UV遮蔽劑中加入0.1至10重量份之助溶劑使其溶解或懸浮，再加入40重量份以下之二醇類與60重量份以下之低級醇之混合物溶解，製成溶解物B。其次再將該溶解物B加入膨潤物A中，再加入中和劑調整其pH為4至7，即製成本發明之膠劑。
其次再說明乳膏劑。本發明之乳膏劑中使用之乳膏基劑並無特別之限定，可以由一般使用之物中選擇。此種乳膏基劑中所含之成分可舉如高級脂肪酸酯類(已二酸酯、肉 豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸十六烷酯等)、低級醇(乙醇、異丙醇等)、烴類(液體石蠟、三十碳烷等)、多元醇(丙二醇、1,3-丁二醇等)、高級醇類(2-十六碳烷醇、十六烷醇、2-十八碳烷醇等)、乳化劑(聚氧伸乙基烷基醚類、脂肪酸酯類、聚乙二醇脂酸酯等)、防腐劑(對羥基苯甲酸酯等)、吸收助劑(碳酸伸丙二酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、克羅米通、艾依宗、丙二醇等)、皮膚炎症防止劑及其他之添加劑(水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷醇、樟腦、薄荷油等)等，混合此等中選擇之各成份製成之乳膏基劑再配合前述之必須成分，即可製成本發明之乳膏劑。此外，製成具有乳膏劑與膠劑中間性質之膠狀乳膏劑時，可在上述乳膏劑中加入膠化劑(羧乙烯聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、精胺酸丙二醇酯等)、及中和劑(三乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鈉等)，再調整其pH為4至8(5至6.5更佳)，即製成本發明之膠狀乳膏劑。
其次再舉乳膏劑之較佳製造例(處方例)。先將0.1至10重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0.01至20重量份之前述UV遮蔽劑加入25重量份以下之高級脂酸酯及40重量份以下之低級醇之混合物中溶解，再加入0.5重量份以下之防腐劑、5重量份以下之乳化劑，製成混合物A。另一方面，在水中加入膠體化劑使其膨潤成濃度0.5至5重量份之膨潤物B。其次再將該膨潤物B加入混合物A中， 再以均質攪拌機乳化均勻後，再於該製成之乳化物中加入中和劑調整其pH為4至8，即製成本發明之膠狀乳膏劑。
其次再說明抹劑。本發明之抹劑中使用之抹劑基劑並無特別之限定，可以由一般使用者中選擇。此種抹劑基劑中所含之成分可舉如混合10至70重量份之醇類(乙醇、丙醇、異丙醇等1價醇，聚乙二醇、丙二醇、丁二醇等多元醇等)、60重量份以下之脂肪酸酯(已二酸、癸二酸、肉豆蔻酸之各種酯等)、10重量份以下之界面活性劑(聚氧伸乙基烷基醚、聚氧伸乙基硬化蓖麻油等)之物，再於此抹劑基劑中調配0.1至10重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0.01至20重量份之前述UV遮蔽劑，即可製成本發明之抹劑。本發明之抹劑中在必要時亦可再加入中和劑調整其pH，或甲基纖維素等增黏劑、皮膚炎症防止劑、及其他之添加劑(水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷醇、樟腦、薄荷油、辣椒萃取物、正壬基莢蘭酚醯酸胺、克羅米通、艾依宗、碳酸伸丙二酯、己二酸二異丙酯等)等。
上述之處方例及製造法為單一之例，當然可以以一般已知之抹劑製造法製成本專利申請發明中之抹劑。配合之組成中，亦可將一般已知之抹劑中之藥效成分取代為酮洛芬等，再配合UV遮蔽劑，即可簡單地製成本專利申請發明中之抹劑。
以上之說明為依本發明之外用經皮製劑中之各種劑型，以適當之基劑及處方例之實施形態加以說明，但其劑型及處方例並不限定於此，各成分之配合順序亦無特別之 限定。例如在一般已知之點眼劑之處方或一般已知之噴霧劑之處方中，其藥效成分可取代為0.1至10重量份之前述之非類固醇系消炎鎮痛劑，之後再調配0.01至20重量份之前述之UV遮蔽劑，即可製成本發明之點眼劑或噴霧劑。
本發明之外用經皮製劑在上述處方中亦可再配合抗氧化劑。此等抗氧化劑以第三丁基羥基苯甲醚、二-第三丁基羥基甲苯、麝香草酚、沒食子酸丙酯等酚衍生物、生育醇及其酯衍生物、抗壞血酸或其酯衍生物等較佳。此等抗氧化劑可單獨1種或以其2種以上組合使用。其配合量並無特別之限定，但以製劑總量為基準之0至10重量%為佳，0至5重量%更佳。
實施例
以下即以實施例更具體說明本發明，但本發明並不限定於此等實施例。實施例中之「%」在未特別限定下即指「重量%」。
實驗例1(小鼠耳垂照光試驗)
以下之實驗係參考Gerberick人等之方法(Food Chem.,Toxicolo.,27,813-819(1989))或改良其部份。其中之試驗動物使用Balb/c小鼠(雌性，9至11週齡)，在其耳垂上塗布以乙醇溶解試驗物質製成之{4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷(BM-DBM)、二甲氧基苯亞甲基二側氧基咪唑啶丙酸-2-乙基己基酯(DB-DIH)、亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸(TP-DCS)、2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸正己酯(DHB-BH)}或2%酮洛芬(KP)後，再 以40 J/cm2之UVA照射。之後測定照射UVA 24小時後之耳厚，計算試驗開始前增加之耳厚之比例。各試驗物質抑制照光時KP所引發之非免疫性機制之皮膚症狀之效果，是以抑制KP所造成耳厚增加比例之程度為指標，即相對KP組之耳浮腫之抑制率(%)評估。其所得之結果如表1及表2所示。
由表1及表2所示之結果可知，在含有作為藥效成分之酮洛芬之外用經皮製劑中調配皮膚遷移性高之UV遮蔽劑時，可明顯減少其照光時之非免疫性機制之皮膚症狀。
實驗例2(小鼠局部淋巴結試驗1)
本實驗中使用The Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods (ICCVAM)中所舉之Murine Local Lymph Node Assay(LLNA)之改良方法，測定照光時KP引發之免疫性機制之皮膚症狀。其中之試驗動物使用Balb/c小鼠(雌性，8至12週齡)，在其耳翼背部上塗布以丙酮-橄欖油(4：1,v/v)溶解製成之試驗物質{4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷(BM-DBM)}及2%之酮洛芬(KP)後，再以20 J/cm2之UVA照射。以該處理連續操作3日。在開始誘發敏感5日後，再自其尾部以每隻小鼠20μCi之3H-甲基胸腺嘧啶(3H-TdR)/PBS溶液靜脈注射，在5小時後取出其淋巴結。該取出之淋巴結再以細胞培養篩(cell strainer)懸浮成單一淋巴細胞懸浮液後，再以PBS洗淨2次後，在4℃下在5%三氯乙酸(TCA)溶液中靜置一晚，使其中之DNA沉澱。其沉澱物再懸浮於1mL% 5%TCA溶液中之後，再以液體閃爍計數器測定其中之放射線活性。上述試驗物質對KP由來之皮膚症狀之抑制效果，是以KP可以抑制3H-TdR增加進入之程度為指標，即相對KP組之3H-TdR進入之抑制率(%)評估。其所得之結果如表3所示。
由表3之結果可知，在含有作為藥效成分之酮洛芬之外用經皮製劑中調配皮膚遷移性高之UV遮蔽劑時，可明顯減少其照光時之免疫性機制之皮膚症狀。
實驗例3(小鼠光敏感試驗)
UV遮蔽劑對照光時KP所引發之免疫性機制之皮膚症狀及其影響，是以天竺鼠之Adjuvant Strip法(佐藤等，西日本皮膚科，42,831-837(1980))之改良方法進行檢討。使用哈德雷系白色天竺鼠(1組8隻)，除去其頸背部毛後，取2×2cm大小之部位在4角投予佐劑，再以乙醇溶解之2%酮洛芬(KP)或2% KP+2%試驗物{4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷(BM-DBM)}溶液開放塗布於2×2cm部位，經1小時後再照射UVA(10 J/cm2)。該敏感誘導處理經連續操作5日。於敏感開始後3週時，去除其腰背部毛，以與敏感時相同之溶液開放塗布於2×2cm部位，經1小時後再照射UVA(10 J/cm2)誘發光敏感。再依上述佐藤等之基準分別評估24、48小時後之皮膚反應。BM-DBM對光照射時之KP誘發免疫性機制之皮膚症狀之抑制效果，是以相對KP組之紅腫及浮腫抑制率(%)評估。其所得之結果如表4所示。
由表4之結果可知，在含有作為藥效成分之酮洛芬之外用經皮製劑中調配皮膚遷移性高之UV遮蔽劑時，可明顯減少其照光時之免疫性機制之皮膚症狀。
實驗例4(小鼠耳垂淋巴結試驗2)
本實驗是以上述LLNA以外之方法測定光照射下KP誘發免疫性機制之皮膚症狀。試驗動物使用Balb/c小鼠(雌性，8至12週齡)，在其耳翼背部上塗布以丙酮-橄欖油(4：1,v/v)或丙酮-橄欖油-生理食鹽水(3：1：1,v/v)溶解製成濃度2%之試驗物質及濃度2%之KP後，再以20J/cm2之UVA照射。該敏感誘導處理連續操作3日。在敏感開始5日後，再自小鼠耳垂取出淋巴結，放置於PBS中使PBS充分附著於取出之淋巴結上，再測定其重量。試驗物質對免疫性機制之皮膚症狀之抑制效果，是以抑制該症狀導致之耳垂淋巴結重量增加比例(%)評估。其所得之結果如下所示。
由表5之結果可知，在含有作為藥效成分之酮洛芬之外用經皮製劑中調配皮膚運送性高之UV遮蔽劑時，可明顯減少其照光時之免疫性機制之皮膚症狀。
其次揭示本發明之外用經皮製劑之處方例，惟本發明並不以下列處方為限。
處方例1(硬膏劑)
將16重量份之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚體(SIS5200P：JSR Micro,Inc製造)、10重量份之聚異丁烯(L-100：Exxon Mobil Co.製造)、19重量份之石油樹脂(Alcon P-70：荒川化學工業公司製造)、45重量份之液體石蠟(Krystol J-352：ESSO石油公司製造)及1.99重量份之合成矽酸鋁於氮氣環境下加熱攪拌以得到溶解物(步驟 A)。攪拌時之溫度為110至200℃，攪拌時間為30至120分鐘。其次再於上述溶解物之攪拌溫度在110至200℃範圍內將3重量份之克羅米通、0.01重量份之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2重量份之%酮洛芬、及3重量份之1-薄荷醇加入，攪拌5至30分鐘成混合均勻之溶解物，即製成硬膏劑用基劑(步驟B)。該基劑之重量為70cm2為1g，再於矽膠處理之聚酯膜上伸展開後，將其加壓轉覆於聚酯織布上，裁成所要之大小後，即製成本發明之硬膏劑。
處方例2至13(硬膏劑)
以如表6所示之成分及配合量如處方例1調製，即製成本發明之硬膏劑。
處方例14(硬膏劑)
將50重量份之丙烯酸-2-乙基己酯、25重量份之丙烯酸甲氧基乙酯、14.7重量份之乙酸乙烯酯、0.3重量份之氮雜貳異丁腈、3重量份之合成矽酸鋁、及100重量份之乙酸乙酯放於反應容器中，再於氮氣環境下升溫至65℃開始聚合，經反應10小時後，再於80℃下熟成2小時，即製成共聚物溶液。再於該製成之共聚物溶液中加入5重量份之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2重量份之酮洛芬混合成均勻之溶液，即製成硬膏劑用基劑。該基劑以重量每70cm2為1g的方式，再於矽膠處理之聚酯膜上伸展開，以熱風吹去其中之乙酸乙酯後，將其加壓轉覆於經矽油處理之聚酯織布，裁成所要之大小後，即製成本發明之硬膏劑。
處方例15(硬膏劑)
將45重量份之丙烯酸-2-乙基己酯、25重量份之丙烯酸甲氧基乙酯、12重量份之乙烯吡咯烷酮、1重量份之苯甲醯過氧化物、3重量份之合成矽酸鋁、5重量份之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、5重量份之2-第三丁基羥基甲苯、及100重量份之乙酸乙酯放於反應容器中，再於氮氣環境下升溫至65℃開始聚合，經反應10小時後，再於80℃下熟成2小時，即製成共聚物溶液。再於該製成之共聚物溶液中加入4重量份之酮洛芬混合成均勻之溶液，即製成硬膏劑用基劑。該基劑以重量每70cm2為1g的方式，於矽膠處理之聚酯膜上伸展開，以熱風吹去其 中之乙酸乙酯後，將其加壓轉覆於聚酯織布，裁成所要之大小後，即製成本發明之硬膏劑。
處方例16(濕布劑)
將0.3重量份之酮洛芬、及1重量份之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、0.5重量份之克羅米通混合成均勻之溶液，即製成混合物A。另一方面，將6重量份之聚丙烯酸鈉、3重量份之聚丙烯酸、2重量份之明膠、及1重量份之聚乙烯醇混合分散溶於20重量份之甘油、5重量份之山梨糖醇、及59.6重量份之水中，再加入0.5重量份之合成肉桂酸鋁、0.1重量份之胺基乙酸二羥基鋁、0.3重量份之矽酸鋁酸鎂、及0.2重量份之酒石酸混合均勻成混拌物B。其次將該混合物A加入混拌物B中，混合均勻後即製成混拌物。該製成之混拌物再於聚酯不織布上塗布展開後，再於其上貼附聚丙烯膜，即製成本發明之濕布劑。
處方例17至19(濕布劑)
以如表7所示之成分及配合量如處方例16調製，即製成本發明之濕布劑。
處方例20(軟膏劑)
在4.7重量份之癸二酸二乙酯、及4.4重量份之甘由醇單油酸酯中加入2重量份之酮洛芬及0.4重量份之4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷，於室溫或加熱下混合，再於其中加入6.8重量份之蜜蠟、8.1重量份之液體 石蠟、及73.6重量份之白凡士林後加熱，並保持於50至100℃下。至全部成分溶解成透明液體後，再經均質攪拌機混合。之後將該製成之混合物一面攪拌一面降溫至室溫，即製成本發明之軟膏劑。
處方例21至25(軟膏劑)
以如表8所示之成分及配合量如處方例20調製，即製成本發明之軟膏劑。
處方例26(膠劑)
在30.2重量份之精製水中加入1.8重量份之羧乙烯聚合物使其膨潤後，製成膨潤物A。另一方面，將3重量份 之替阿洛芬酸、2.5重量份之4-羥基-3-甲氧基肉桂酸異硬脂酯、及0.5重量份之二丁基羥基甲苯溶於13.7重量份之丙二醇與42.5重量份之無水乙醇之混合物中使其溶解，製成溶解物B。其次，將該溶解物B加入膨潤物A中之後，再加入0.9重量份之三乙醇胺，調整其pH後即製成本發明之膠劑。
處方例27至33(膠劑)
以如表9所示之成分及配合量如處方例26調製，即製成本發明之膠劑。
處方例34至39(乳膏劑)
以如表10所示之成分及配合量混合，即製成本發明之乳膏劑。
處方例40至47(抹劑)
以如表11所示之成分及配合量混合，即製成本發明之抹劑。
如上所示，依據本發明所製成之含光感受性非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑，不只可確實防止照光時該成分所引發之非免疫性機制之皮膚症狀或免疫性機制之皮膚症狀，且可發揮其消炎鎮痛效果，因此可成為一種安全性極高之醫藥品。

Claims (4)

  1. 一種外用經皮製劑，其係含有光感受性之非類固醇系消炎鎮痛劑及由4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸及4-胺基苯甲酸乙酯所成組群中選出之UV遮蔽劑之外用經皮製劑，UV遮蔽劑之配合量以製劑總量為基準之0.01至20重量%，其中該外用經皮製劑為不含有金屬螫合劑及麴酸與其衍生物之貼附劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之外用經皮製劑，其中，該非類固醇系消炎鎮痛劑為自酮洛芬(ketoprofen)、替阿洛芬酸(tiaprofenic acid)、斯洛芬(suprofen)、脫美汀(tolmetin)、卡洛芬(carprofen)、苯諾塞洛芬(benoxaprofen)、皮洛昔康(piroxicam)、苯吉達明(benzidamin)、納洛辛(naproxen)、二氯芬酸(diclofenac)、依布洛芬(ibuprofen)、二氟尼塞(difulnisal)、阿札丙宗(azapropazone)及其等之藥理上容許之鹽所成組群中選出者。
  3. 一種外用經皮製劑，其係含有光感受性之非類固醇系消炎鎮痛劑及由4-第三丁基-4’-甲氧基二苯甲醯基甲烷、亞對酞基-3,3’-二樟腦基-10,10’-二磺酸及4-胺基苯甲酸乙酯所成組群中選出之UV遮蔽劑之外用經皮製劑，其中該外用經皮製劑為不含有金屬螫合劑及麴酸與其衍生物之硬膏劑。
  4. 如申請專利範圍第3項之外用經皮製劑，其中，該非類 固醇系消炎鎮痛劑為自酮洛芬(ketoprofen)、替阿洛芬酸(tiaprofenic acid)、斯洛芬(suprofen)、脫美汀(tolmetin)、卡洛芬(carprofen)、苯諾塞洛芬(benoxaprofen)、皮洛昔康(piroxicam)、苯吉達明(benzidamin)、納洛辛(naproxen)、二氯芬酸(diclofenac)、依布洛芬(ibuprofen)、二氟尼塞(difulnisal)、阿札丙宗(azapropazone)及其等之藥理上容許之鹽所成組群中選出者。
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