KR101298183B1 - 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제 - Google Patents
비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제 및 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 포함한 외용 경피 제제에 관한 것이다. 본 발명에 의해, 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서, 상기 성분에 의한 광유도성의 비면역학적 또는 면역학적 피부 증상의 발현을 보다 확실히 방지할 수 있다.
비스테로이드계, 소염 진통제, 외용 경피 제제
Description
본 발명은 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
케토프로펜 등의 비스테로이드계 소염 진통제는 뛰어난 항염증 작용 및 진통 작용을 가지기 때문에, 습포제나 플라스터제(blaster) 등의 첨부제, 겔제, 크림제, 연고제, 리니먼트제(liniment) 등의 각종 형태의 외용 경피 제제에 약효 성분으로서 함유되고 있다. 그러나, 비스테로이드계 소염 진통제의 일부 외용 경피 제제는 광감수성이고, 극히 드물지만, 과도의 광폭로 시에 비면역 또는 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상을 발현할 가능성을 가지는 것이 보고되고 있다.
광감수성 약제 유래의 피부 증상을 억제하는 시도로서, 지금까지, 케토프로펜 함유 외용 제제에 자외선 흡수제를 배합하여, 케토프로펜의 광분해를 방지하는 것으로, 광분해물의 생성을 억제하려고 한 예(특허 문헌 1 참조)나, 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 첨부제의 지지체에 자외선 차단 처리를 한 예(특허 문헌 2 참조), 또, 피부에 대한 외용 항염증 제제에 산화 티탄을 배합한 예(특허 문헌 3 참조)가 보고되고 있지만, 피부 증상의 발현을 또한 방지하는 것을 목표로 한 제제 개선이 바람직했다.
[특허 문헌 1] 특개소 60-155111호 공보
[특허 문헌 2] 국제 공개 제 01/68061호 팜플렛
[특허 문헌 3] 특개평 9-169658호 공보
[특허 문헌 4] 특개소 53-99316호 공보
[특허 문헌 5] 특개소 56-22711호 공보
[특허 문헌 6] 특개 2000-136122호 공보
[비특허 문헌 1] 일본 피부과 학회 잡지, 113(4), 405-411 (2003)
[비특허 문헌 2] Photochemistry and photobiology, 73(2), 119-27 (2001)
[발명의 개시]
[발명이 해결하려고 하는 과제]
본 발명은 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에서, 광조사를 받은 상기 제제 유래의 피부 증상을 보다 확실히 방지하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토 중에, 광감수성 약제 유래의 피부 증상에는, 약제가 광조사를 받았을 때에 발생한 활성 산소가 조직/세포에 상해를 가져오는, 비면역학적 메카니즘에 의해 발생하는 것, 및 과도의 일광에의 폭로에 의해 하프텐(hapten) 약제가 면역학적 메카니즘을 개입시켜 조직/세포에 장해를 가져오는 것이 있는데, 전자는 개체의 소인과는 관계없는 것으로서, 다량의 자외선 조사를 받는 것으로 발병할 가능성이 있고, 이에 대해, 후자는 하프텐(hapten) 약제에 면역학적으로 감작된 일부의 개체에만 발병하지만, 일단 감작 되었을 경우에는, 그 약제를 사용할 수 없게 될 가능성이 있기 때문에, 상기의 피부 증상을 확실히 방지하려면 상기 메카니즘 모두를 억제할 필요가 있는 것에 주목했다.
광감수성 약제 유래의 피부 증상이, 자외선 중에서, 특히 장파장 자외선(UVA: 파장 320~400 nm)에 의해 야기된다는 지견(예를 들면, 비특허 문헌 1 및 2 참조)을 기초로, 여러 가지의 UVA 차단제를 제제에 배합하는 시도를 실시했는데, 모든 UVA 차단제가 상기의 피부 증상의 방지에 유효한 것은 아니고, 일부는 증상을 반대로 악화시켜 버리는 것도 존재하는 것을 알았다. 거기서, 또한 연구를 진행시킨 결과, 놀랍게도, UVA 차단제 및 UVB 차단제를 포함하는 UV 차단제 중에서, 양호한 피부 이행성을 가지는 것이, 상기의 피부 증상을 구성한다고 생각되는 비면역 성의 증상과 면역성의 증상 모두의 억제에 특히 유효한 것을 발견했고, 본 발명을 완성했다. UV 차단제의 피부 이행성이 상기의 피부 증상의 억제에 관여하는 것은 지금까지 완전히 알려지지 않고, 본 발명의 효과는 당업자의 예상을 훨씬 뛰어 넘는 것이다.
즉, 본 발명은 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제 및 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 함유하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 비스테로이드계 소염 진통제가 케토프로펜, 티아프로펜산, 수프로펜, 톨메틴, 카르프로펜, 베녹사프로펜, 피록시캄, 벤지다민, 나프록센, 디클로페나크, 이부프로펜, 디플루니살, 아자프로파존, 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, UV 차단제가 디벤조일메탄 유도체, 벤조페논 유도체, 신남산 유도체, 캄포르 유도체, 벤조트리아졸 유도체, 아미노산계 화합물, 벤조일피나콜론 유도체 및 아미노벤조산 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, UV 차단제가 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트, 4-히드록시-3-메톡시신남산, 4-히드록시-3-메톡시신남산의 분지쇄상 알킬 에스테르, 테레프탈리덴-3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산, 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸-6-[2-메틸-3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로필]페놀, 2-에틸헥실 디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피오네이트, 1-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,3-펜탄디온, 2-(2'-히드록시-5'-메톡시페닐)-벤조트리아졸, 옥시벤존, 에틸 4-아미노벤조에이트 및 2-에틸헥실 4-메톡시신나메이트로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 외용 경피 제제에 관한 것이다.
[발명의 효과]
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서는, 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제에 의한 광유도성의 피부 증상의 발현이 현저하게 억제된다. 즉, 본 발명에서는, 높은 피부 이행성의 UV 차단제에 의해, 상기의 피부 증상의 원인으로 여겨지는, 광감수성 약제로부터의 활성 산소나 프리 라디칼의 발생, 상기 약제의 하프텐화 등이 효과적으로 억제된다.
본 발명의 외용 경피 제제에서, 피부 증상이 억제되는 메카니즘은 반드시 분명하지 않지만, UV 차단제가 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제와 함께 피부로 이행하는 것에 의해, 상기 소염 진통제의 광화학 반응 등을 제제중 뿐만 아니라 피부중에도 억제함으로써, 상기 증상이 유효하게 억제되는 것이라고 생각된다.
지금까지, 자외선 흡수제를 배합한 외용제는 알려져 있었지만(특허 문헌 1, 3~6 참조), 이들은 모두 제제 중에 있어서의 자외선의 악영향의 저감(특허 문헌 1, 3~5)이나, 썬탠의 방지(특허 문헌 6)를 목적으로 한 것이며, UV 차단제의 피부 이행성에 주목한 예는 전혀 없었다. 예를 들면, 특허 문헌 6에는 2-에틸헥실 p-메톡시-신나메이트 등의 자외선 방어제와 인도메타신 등의 항염증제와 금속 킬레이트제를 포함한 피부 외용제가 기재되어 있지만, 본 발명에 이용되는 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제를 포함한 예는 기재되어 있지 않고, 발명의 효과에 대해서도, 자외선 폭로에 의한 붉은 반점이나 색소 침착 등의 비면역학적 피부 증상을 검토하는데 그치고, 면역학적인 피부 증상에 대해서는 아무런 언급되어 있지 않기 때문에, 광감수성 소염 진통제 유래의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상의 존재 자체도, 이것을 얼마나 억제할까에 대해서도 아무런 교시하는 곳은 없다. 따라서, 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 배합함으로써, 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제에 의한 피부 증상을 방지하는 외용 경피 제제는 본 발명에서 처음으로 실현된 것이다.
본 발명의 외용 경피 제제는 비면역학적 또는 면역학적 메카니즘에 의해 생기는, 광감수성 약제 유래의 피부 증상의 발현을 충분히 방지하면서 소염 진통 효과를 발휘할 수 있기 때문에, 안전성이 지극히 높은 의약품으로서의 응용이 기대되는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하, 본 발명의 외용 경피 제제의 매우 적합한 실시에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명의 외용 경피 제제는 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제 및 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 외용 경피 제제에 이용되는 UV 차단제는 높은 피부 이행성의 것이 바람직하고, 피부, 특히 각질층에의 높은 저장성의 것이 보다 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제제에 이용되는 UV 차단제는, 그와 같은 특성을 가지는 디벤조일메탄 유도체, 벤조페논 유도체, 신남산 유도체, 캄포르 유도체, 벤조트리아졸 유도체, 아미노산계 화합물, 벤조일피나콜론 유도체, 아미노벤조산 유도체 등의 유기계 UV 차단제일 수 있다. 본 발명의 외용 경피 제제에 있어서, 디벤조일메탄 유도체로서는, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 벤조페논 유도체로서는, n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 및 옥시벤존, 신남산 유체 및 그 에스테르로서는, 4-히드록시-3-메톡시신남산, 4-히드록시-3-메톡시신남산 이소스테아릴 등의 4-히드록시-3-메톡시신남산의 분지쇄상 알킬 에스테르, 및 4-메톡시신남산 2-에틸헥실에스테르, 캄포르 유도체로서는, 테레프탈리덴 3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산, 벤조트리아졸 유도체로서는, 2-(2H-벤조트리아졸 2-일)-4-메틸-6-[2-메틸-3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로필]페놀 및 2-(2'-히드록시-5'-메톡시페닐)-벤조트리아졸, 아미노산계 화합물로서는, 디메톡시벤질리 덴디옥소이미다졸리딘프로피온산 2-에틸헥실에스테르, 벤조일피나콜론 유도체로서는, 1-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,3-펜탄디온, 아미노벤조산 유도체로서는, 에틸 4-아미노벤조에이트가 각각 바람직하다.
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서, 특히 바람직한 UV 차단제는 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄이다.
UV 차단제의 피부 이행량(저장량)은, 예를 들면, 헤어리스 마우스(hairless mouse) 등에서 채취한 피부 편을 생리 식염수 등의 생리 용액으로 적신 여과지 상에 넓혀 상기 피부 편에 시험 물질을 적용하고, 소정 시간, 예를 들면 4~8시간, 전형적으로는 6시간 정도 방치한 후, 시험 물질 적용 부분을 중심으로 피부편의 소정 면적을 도려내고, 피부 표면의 잔여의 시험 물질을 제거한 다음, 피부 중의 시험 물질량을 정량하여 측정할 수 있다.
본 발명의 외용 경피 제제 내의 상기 UV 차단제의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 제제 전량을 기준으로서 0.01~20 중량% 인 것이 바람직하고, 1~10 중량% 인 것이 더욱 바람직하고, 2~5 중량% 인 것이 특히 바람직하다. UV 차단제의 배합량이 상기 하한 이상이면, 상기의 피부 증상이 효과적으로 억제되고, 한편, 상기 상한 이하이면, 원하지 않는 반응을 회피할 수가 있다. 덧붙여 여기서 「억제한다」란, UV 차단제를 함유함으로써, 귓바퀴 광조사 시험(실험예 1 참조) 등으로 평가된 비면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상에 관한 수치, 및, 국소 림프절 시험 (실험예 2 및 4 참조), 피부 광감작 시험(실험예 3 참조) 등으로 평가된 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상에 관한 수치가, 상기 UV 차단제를 함유하지 않는 경우에 비해 각각 감소하고 있는 것을 의미한다. 감소의 정도(억제율)는, 바람직하게는 4% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 또한 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 60% 이상이다.
본 발명은, 전술대로, 약효 성분으로서 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서, 비면역학적 또는 면역학적 메카니즘에 의해 생기는 피부 증상을 보다 확실히 방지하는 것이다. 이러한 비스테로이드계 소염 진통제로서는, 광감수성을 가지는 것, 보다 전형적으로는 광조사시에 상기 피부 증상을 일으키게 할 가능성이 있는 것이면, 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 케토프로펜, 티아프로펜산, 수프로펜, 플루비프로펜, 록소프로펜, 톨메틴, 카르프로펜, 베녹사프로펜, 피록시캄, 벤지다민, 나프록센, 디클로페나크, 이부프로펜, 디플루니살, 아자프로파존, 펠비나크, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 발데콕시브, 세레콕시브, 로페콕시브, 아세트아미노펜, 메페남산, 클로페존, 술피린, 아미노프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 메피리졸, 옥사프로진, 테녹시캄, 롤녹시캄, 멜록시캄 및/또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 들 수 있고, 그 중에서 구조 중에 벤조페논 유사 골격을 가지는 케토프로펜, 티아프로펜산, 수프로펜, 톨메틴이 바람직하고, 벤조페논 골격을 가지는 케토프로펜이 특히 바람직하다. 이러한 비스테로이드계 소염 진통제는, 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용 할 수 있다.
본 발명의 외용 경피 제제 내의 상기 비스테로이드계 소염 진통제의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 제제 전량을 기준으로서 0.1~10 중량% 인 것이 바람직하다. 비스테로이드계 소염 진통제의 배합량이 상기 하한 이상이면, 양호한 소염 진통 효과를 얻을 수 있다.
UV 차단제와 비스테로이드계 소염 진통제와의 바람직한 편성으로서는, 제한되지 않고, 예를 들면, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2-(2'-히드록시-5'-메톡시페닐)-벤조트리아졸, 테레프탈리덴 3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산, 옥시벤존, 에틸 4-아미노벤조에이트 및 4-메톡시신남산 2-에틸헥실에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 UV 차단제와 케토프로펜과의 편성 등을 들 수 있다. 이 중, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 테레프탈리덴 3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산, 옥시벤존 및 에틸 4-아미노벤조에이트로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 UV 차단제와 케토프로펜과의 편성이 보다 바람직하고, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄으로 케토프로펜과의 편성이 특히 바람직하다. 한편, 특허 문헌 6에도 기재된 UV 차단제인 2,2',4,4'-테트라히드록시벤조페논, 4-아미노벤조산 및 에틸렌글리콜 모노살리실산 에스테르는, 상기 피부 증상을 악화 시킬 가능성이 있기 때문에, 본 발명에 대해 케토프로펜과 조합하는 것은 바람직하지 않다.
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서는, 상술의 필수 성분(본 발명의 비스테로이드계 소염 진통제, UV 차단제)에 추가하여 그 제제의 제형에 따라 각 제제의 기제(基劑)가 함유되는 것이 바람직하다. 본 발명의 외용 경피 제제의 제형으로서는, 습포제 또는 플라스터제라고 하는 첨부제, 겔제, 크림제, 연고제, 리니먼트제 등을 들 수 있지만, 이 중, 비스테로이드계 소염 진통제의 흡수성이 뛰어나는 첨부제가, 본 발명의 양호한 효과 발현의 관점으로부터 바람직하다. 이하, 본 발명의 외용 경피 제제의 각 제형에 따른 기제 및 제형예에 대해 설명한다.
먼저, 습포제에 대해 설명한다. 본 발명의 습포제에 이용되는 습포 기제는 특별히 제한되지 않고, 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 이러한 습포 기제에 함유되는 성분으로서는, 예를 들면, 증점제(폴리아크릴산 소듐, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 메타아크릴레이트 등의 합성 수용성 고분자, 아라비아검, 전분, 젤라틴 등의 천연물, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산암모늄, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등), 습윤제(요소, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 소르비톨 등), 충전제(카올린, 탈크, 벤토나이트, 에폭시 수지류, 유기산(시트르산, 타르타르산, 말레산, 무수 말레산, 숙신산 등), 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등), 물, 용해 보조제(탄산 프로필렌, 크로타미톤, 디이소프로필 아디페이트 등), 자극 방지제(염산 디펜히드라민, 말레산클롤페니라민, 글리시르히진산, 덱사메타손, 베타메타손, 플루오시놀론 아세트니드 등), 그 외의 첨가제(살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캄포르, 노닐산 바닐 아미드, 고추 추출물, 박하유, Azone(등록상표) 등) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 선택되는 각종 성분을 혼합하여 제조한 습포 기제에 전술의 필수 성분을 배합함으로써, 본 발명의 습포제를 얻을 수 있다.
다음에, 습포제의 매우 적합한 1 제조예(제형예)를 나타낸다. 즉, 먼저, 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부, 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 용해 보조제 0.5~8 중량부에 혼합 용해하여, 균일한 혼합물 A를 얻는다. 한편, 증점제 5~20 중량부(바람직하게는 10~15 중량부)를 습윤제 5~40 중량부 및 물 10~80 중량부에 혼합 분산 용해하고, 또한 충전제 20 중량부 이하를 추가하여 균일한 혼련물 B를 얻는다. 그 다음에, 혼합물 A를 혼련물 B에 추가하고 혼합하여, 균일한 혼련물을 얻는다. 수득한 혼련물을 통상의 방법으로 지지체 상에 넓게 도포한 후, 그 위에 박리 피복물을 붙이는 것으로 본 발명의 습포제를 얻을 수 있다. 또한, 지지체로서는, 신축성 또는 비신축성의 지지체를 이용할 수가 있다. 그와 같은 지지체로서는, 구체적으로는, 옷감, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 시트, 또는 이들의 복합 소재 등을 들 수 있다. 또, 박리 피복물로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 폴리비닐리덴 클로라이드, 실리콘 가공지 등을 들 수 있다.
다음에, 플라스터제에 대해 설명한다. 본 발명의 플라스터제에 이용되는 플라스터 기제는 특히 한정되지 않고, 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 이러한 플라스터 기제에 함유되는 성분으로서는, 예를 들면, 고분자 기제(메타아크릴레이트류, 아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 프로피온산 비닐 등의 비닐 모노머와의 공중합물인 아크릴계 조성물, 실리콘 수지, 폴리 이소프렌 고무, 천연 고무, 아크릴 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등), 유지 또는 고급 지방산(아몬드유, 올리브유, 동백유, 페르식(persic)유, 땅콩유, 올레인유, 유동 파라핀, 폴리부텐 등), 점착 부여제(로진, 로진 변성 말레산, 수소 첨가 로진 에스테르 등), 지방산 금속염(운데실렌산아연, 스테아린산아연, 스테아린산칼슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산마그네슘, 스테아린산나트륨, 팔미트산아연, 미리스틴산 아연, 미리스틴산 마그네슘, 라우린산 나트륨, 라우린산 아연 등), 자극 방지제, 그 외의 첨가물(살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캄포르, 바닐 아미드 노닐레이트, 고추 추출물, 박하유, Azone(등록상표) 등) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 선택되는 각종 성분을 혼합하여 제조한 플라스터 기제에 전술의 필수 성분을 배합함으로써, 본 발명의 플라스터제를 얻을 수 있다.
다음에, 플라스터제의 매우 적합한 하나의 제조예(제형예)를 나타낸다. 즉, 먼저, 핫멜트(hot-melt)법으로 제조하는 경우, 먼저, 니더, 믹서 등의 혼합기를 이용하여 120~160℃에서 상기 고분자 기제 5~40 중량부, 상기 유지 또는 고급 지방산 20~70 중량부, 상기 점착 부여제 10~40 중량부 및 상기 지방산 금속염 0.1~10 중량부를 가열 혼합하고, 그 다음에 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부, 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 첨가 혼합한다. 수득한 혼합물을, 직접 지지체상에 직접 뿌리고, 또는 이형 처리가 수행된 종이, 필름 등 위에 일단 뿌린 후에 소망한 지지체를 가린 상태로서 압착 전사시킨다. 한편, 용제법으로 제조하는 경우, 폭로 방지 처리의 믹서 등의 혼합기를 이용하여 상기 성분을 톨루엔, 헥산, 염화 메틸렌 등의 용매 중에서 용해하고, 수득한 용액을 이형 처리가 수행된 종이, 필름 등 위에 뿌리고, 건조기로 용매를 제거시킨 후, 소망한 지지체를 가린 상태로서 압착 전사시킨다. 지지체 상의 도포 상에 박리 피복물을 붙여서 본 발명의 플라스터제를 얻을 수 있다. 그와 같은 지지체로서는, 구체적으로는, 옷감, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 시트, 또는 이러한 복합 소재 등을 들 수 있다. 또, 박리 피복물로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 폴리비닐리덴 클로라이드, 실리콘 가공지 등을 들 수 있다.
다음에, 연고제에 대해 설명한다. 본 발명의 연고제에 이용되는 연고 기제는 특히 한정되지 않고, 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 이러한 연고 기제에 함유되는 성분으로서는, 예를 들면, 고급 지방산 또는 그러한 에스테르류(아디핀산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아린산, 올레인산, 아디핀산에스테르, 미리스틴 산 에스테르, 팔미트산에스테르, 세박산디에틸, 라우린산 헥실, 이소옥탄산세틸 등), 왁스류(고래 왁스, 밀랍, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 인산 에스테르 등), 고급 알코올(세탄올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알콜 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 글리콜 메틸폴리실록산, 실리콘 글리콜 폴리머 등), 탄화수소류(친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 물, 흡수 촉진제(탄산 프로필렌, 디이소프로필 아디페이트, 크로타미톤, Azone(등록상표) 등), 보습제(글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 소르비톨 등), 자극 방지제, 그 외의 첨가물(살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캄포르, 박하유 등) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 선택되는 각종 성분을 혼합하여 제조된 연고 기제에 전술의 필수 성분을 배합함으로써, 본 발명의 연고제를 얻을 수 있다.
다음에, 연고제의 매우 적합한 하나의 제조예(제형예)를 나타낸다. 즉, 먼저, 고급 지방산 에스테르 5~15 중량부 및 계면활성제 1~10 중량부에 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부 및 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 실온 또는 가열하에 혼합하고, 왁스류 4~10 중량부 및 탄화수소 50~90 중량부를 추가하여 가열하고, 50~100℃ 로 유지한다. 전체 성분이 투명 용해이 된 후, 호모 믹서로 균일하게 혼화한다. 그 후, 수득한 혼화물을 교반하면서 실온까지 냉각하여 본 발명의 연고제를 얻을 수 있다.
다음에, 겔제에 대해 설명한다. 본 발명의 겔제에 이용되는 겔 기제는 특별히 제한되지 않고, 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 이러한 겔 기제에 함유되는 성분으로서는, 예를 들면, 저급 알코올(에탄올, 이소프로파놀 등), 물, 겔화제(카르복시비닐 집합체, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산프로필렌 글리콜 에스테르 등), 중화제(트리에탄올 아민, 디이소프로판올아민, 수산화 나트륨 등), 계면활성제(소르비탄 세스퀴올레이트, 트리올레인산소르비탄, 모노올레인산 소르비탄, 모노스테아린산소르비탄, 모노라우린산 소르비탄, 모노스테아린산폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌 노닐 페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시 에틸렌 라우릴 에테르 등), 흡수 촉진제(탄산 프로필렌, 디에틸세파케이트, 디이소프로필 아디페이트, 크로타미톤, Azone(등록상표), 프로필렌 글리콜 등), 용해제(에탄올, 이소프로파놀 등의 저급 알코올, 세틸알코올, 스테아릴 알코올, 바틸알코올, 베헤닐알코올, 올레일 알코올, 헥사데실 알코올, 옥틸도데칸올 등의 고급 알코올, 미리스틴산 이소프로필, 미리스틴산 옥틸 도데실, 세틸 미리스테이트, 미리스틴산 미리스틸, 세박산디에틸, 세박산디이소프로필, 아디핀산디이소프로필, 올레인산 올레일, 라우린산 헥실, 이소옥탄산세틸, 중쇄 지방산 트리글리세라가드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 등의 지방산 에스테르, N-메틸-2-피롤리돈, 트리아세틴, 벤질 알코올, 라놀린 알코올, 1-멘틸글리세릴에테르 등), 글리콜류(글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 1,3-부틸렌 글리콜, 디프로필렌글리콜 등), 자극 방지제, 그 외의 첨가물(살리 실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캄포르, 박하유 등) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 선택되는 각종 성분을 혼합하여 제조한 겔 기제에 전술의 필수 성분을 배합함으로써, 본 발명의 겔제를 얻을 수 있다.
다음에, 겔제의 매우 적합한 하나의 제조법(제형예)을 나타낸다. 즉, 먼저, 물 55 중량부 이하에 겔화제 0.5~5 중량부를 추가하고 팽윤시켜 팽윤물 A를 얻는다. 한편, 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부 및 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 용해제 0.1~10 중량부에 용해 또는 현탁시키고, 또한 이것을 글리콜류 40 중량부 이하와 저급 알코올 60 중량부 이하와의 혼합물에 용해하여 용해물 B를 얻는다. 그 다음에, 용해물 B를 팽윤물 A에 추가한 후에, 중화제를 첨가하여 pH 값이 4~7이 되도록 조정함으로써, 본 발명의 겔제를 얻을 수 있다.
다음에, 크림제에 대해 설명한다. 본 발명의 크림제에 이용되는 크림 기제는 특별히 제한되지 않고, 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 이러한 크림 기제에 함유되는 성분으로서는, 예를 들면, 고급 지방산 에스테르류(아디핀산에스테르, 미리스틴산 에스테르, 팔미트산에스테르, 세박산디에틸, 라우린산 헥실, 이소옥탄산세틸 등), 저급 알코올(에탄올, 이소프로파놀 등), 탄수화물(유동 파라핀, 스쿠알렌 등), 다가 알코올(프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 등), 고급 알코올(2-헥실데칸올, 세탄올, 2-옥틸도데칸올 등), 유화제(폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르류, 지방산 에스테르류, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 등), 방부제(파라옥 시 벤조산에스테르 등), 흡수 촉진제(탄산 프로필렌, 디에틸세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 크로타미톤, Azone(등록상표), 프로필렌 글리콜 등), 자극 방지제, 그 외의 첨가물(살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캄포르, 박하유 등) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 선택되는 각종 성분을 혼합하여 제조한 크림 기제에 전술의 필수 성분을 배합함으로써, 본 발명의 크림제를 얻을 수 있다. 또, 크림제와 겔제의 중간의 성질을 가지는 겔상 크림제를 제조하기 위해서는, 상기의 크림제에 겔화제(카르복시비닐 집합체, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산프로필렌 글리콜 에스테르 등), 및 중화제(트리 에탄올 아민, 디이소프로판올아민, 수산화 나트륨 등)를 추가하여 pH를 4~8(바람직하게는 5~6.5)에 조정함으로써, 본 발명의 겔상 크림제를 얻을 수 있다.
다음에, 겔상 크림제의 매우 적합한 하나의 제조예(제형예)를 나타낸다. 즉, 먼저, 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부 및 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 고급 지방산 에스테르 25 중량부 이하와 저급 알코올 40 중량부 이하의 혼합물에 용해하고, 또한 방부제 0.5 중량부 이하 및 유화제 5 중량부 이하를 추가하여 혼합물 A를 얻는다. 한편, 물에 농도가 0.5~5 중량부가 되도록 겔화제를 추가하고 팽윤시켜 팽윤물 B를 얻는다. 그 다음에, 팽윤물 B를 혼합물 A에 첨가하고 호모 믹서로 균일하게 유화시킨 후, 수득한 유화물에 중화제를 첨가해 pH치가 4~8이 되도록 조정함으로써, 본 발명의 겔상 크림제를 얻을 수 있다.
다음에, 리니먼트(liniment)제에 대해 설명한다. 본 발명의 리니먼트제에 이용되는 리니먼트 기제는 특별히 제한되지 않고, 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 이러한 리니먼트 기제에 함유되는 성분으로서는, 예를 들면, 알코올류(에탄올, 프로파놀, 이소프로파놀 등의 1가 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 등의 다가 알코올 등) 10~70 중량부, 지방산 에스테르(아디핀산, 세박산, 미리스틴산의 각종 에스테르 등) 60 중량부 이하 및 계면활성제(폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시 에틸렌 경화 피마자기름 등) 10 중량부 이하를 혼합하여 제조한 것을 들 수 있고, 이러한 리니먼트 기제에 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부 및 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 배합함으로써, 본 발명의 리니먼트제를 얻을 수 있다. 덧붙여 본 발명의 리니먼트제에 있어서는, 필요에 따라서 pH 조정을 위한 중화제 또는 메틸 셀룰로오스 등의 점성 부여제, 자극 방지제, 그 외의 첨가물(살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캄포르, 박하유, 고추 엑기스, 바닐 아미드 노닐레이트, 크로타미톤, Azone(등록상표), 탄산 프로필렌, 디이소프로필 아디페이트 등) 등을 배합할 수 있다.
상기 제형예 및 제조법은 단순한 일례이며, 당연히 공지의 리니먼트의 제조법으로 본 발명의 리니먼트제를 얻을 수 있다. 또, 배합 조성에 대해도, 공지의 리니먼트제의 약효 성분을 케토프로펜 등으로 치환하고, UV 차단제를 배합함으로써, 간단하게 본 발명의 리니먼트제를 얻을 수 있다.
이상, 본 발명의 외용 경피 제제의 각 제형에 따른 기제 및 제형예의 매우 적합한 실시 형태에 대해 설명했지만, 제형 및 제형예는 이러한 것으로 한정되지 않고, 각 성분의 배합 순서도 특히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 종래 공지의 점안제의 처방, 또는 종래 공지의 에어졸제의 처방에 대해, 약효 성분을 상기 비스테로이드계 소염 진통제 0.1~10 중량부로 치환하고, 또한 상기 UV 차단제 0.01~20 중량부를 배합함으로써, 본 발명의 점안제 또는 에어졸제를 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 외용 경피 제제에 있어서는, 상기 처방에 추가하여 항산화제가 배합될 수 있다. 이러한 항산화제로서는, tert-부틸 히드록시 아니솔, 지 tert-부틸 히드록시 톨루엔, 치몰, 프로필 갈레이트 등의 페놀 유도체, 트코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르빈산 및 그 에스테르 유도체 등이 바람직하다. 이러한 항산화제는, 1종을 단독으로 또는 2종 이상으로 조합할 수 있다. 그 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 제제 전량을 기준으로서 0~10 중량% 인 것이 바람직하고, 0~5 중량% 인 것이 보다 바람직하다.
이하, 실시예로 본 발명을 또한 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또 이하의 실시예에 대해, 특별히 언급하지 않는 한 「%」는 「중량%」를 의미한다.
실험예 1 (마우스 귓바퀴 광조사 시험)
이하의 실험을, Gerberick 등의 방법(Food Chem. Toxicol., 27, 813-819 (1989))를 참고로 하여 일부 개량 수행했다. 즉, 시험 동물로서 Balb/c 마우스(자성, 9~11주령)를 이용하여 에탄올에서 용해 조제하고, 각 시험 물질{4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM), 디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피온산 2-에틸헥실에스테르(DB-DIH), 테레프탈리덴 3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산(TP-DCS), 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조산 n-헥실 에스테르(DHB-BH)}및 2% 케토프로펜(KP)을 귓바퀴에 도포한 후에, UVA를 40 J/cm2 조사했다.
UVA 조사 24시간 후의 귀 두께를 측정하고, 시험 개시 전의 귀 두께로부터의 증가분을 산출했다. 각 시험 물질의, 광조사 시 KP 유래의 비면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상의 억제 효과는, KP에 의한 귀 두께 증가분을 어느 정도 억제할 수 있었는가 하는 지표, 즉 KP군에 대한 귀부종 억제율(%)로 평가했다. 수득한 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
시험 물질 (농도: 0.5%) | 귀 부종 억제율(%) |
BM-DBM | 98 |
DB-DIH | 34 |
TP-DCS | 65 |
DHB-BH | 84 |
시험 물질 (농도: %) | 귀 부종 억제율(%) |
BM-DBM (0.1) | 41 |
BM-DBM (0.3) | 81 |
BM-DBM (0.5) | 98 |
표 1 및 표 2에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 약효 성분으로서 케토프로펜을 함유하는 외용 경피 제제에 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 배합하면, 광조사 시의 비면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상이 현저하게 저감되는 것이 확인되었다.
실험예 2 (마우스 국소 림프절 시험 1)
"The Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods (ICCVAM)"에 의해 제안된 "Murine Local Lymph Node Assay(LLNA)" 의 변형법에 의해, 광조사시 KP 유래의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상의 검출을 실시했다. 즉, 시험 동물로서 Balb/c 마우스(암컷, 8~12주령)를 이용해 아세톤-올리브유 (4: 1, v/v)에서 용해 조제한 시험 물질{4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)}및 2% 케토프로펜(KP)을 귀바퀴 뒷쪽에 도포한 후에, UVA를 20 J/cm2 조사했다. 이 감작 유도 처치를 3일간 연속 수행했다. 감작 개시 5일 후에, 마우스 1마리 당 20 μCi의 3 H-메틸티미딘(3H-TdR)/PBS 용액을 꼬리 정맥 내에 주입하고, 5시간 후에 귓바퀴 림프절을 적출했다. 적출한 림프절을 세포 여과기로 단일 림프액 세포 현탁액으로 한 후, PBS로 2회 세정 후, 5% 트리클로로초산(TCA) 용액에 4℃ 에서 하룻밤 정치하고, DNA를 침전시켰다. 침전물을 1 mL의 5% TCA 용액에 현탁 후, 액체 신틸레이션(scintillation) 카운터에서 방사 활성을 측정했다. KP 유래의 상기 피부 증상의 시험 물질에 의한 억제 효과는, KP에 의한 3H-TdR 취입 증가분을 어느 정도 억제할 수 있었는가 하는 지표, 즉 KP군에 대한 3H-TdR 취입 억제율(%)로 평가했다. 수득한 결과를 표 3에 나타낸다.
BM-DBM 농도 (%) | 3H-TdR 취입 억제율(%) |
0.06 | 30 |
0.13 | 51 |
0.25 | 24 |
0.50 | 94 |
1.00 | 99 |
표 3에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 약효 성분으로서 케토프로펜을 함유하는 외용 경피 제제에서, 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 배합함으로써, 광조사시의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상이 현저하게 저감되는 것이 확인되었다.
실험예 3 (마우스 광감작 시험)
UV 차단제가 광조사시 KP 유래의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상에 미치는 영향을 기니 피그(guinea pig)를 이용한 "Adjuvant and Strip" 법(사토 등, Nishinihon Hifuka, 42, 831-837(1980))의 변형법에 의해 또한 검토했다. 즉, 하틀리(Hartley) 백색 암컷 기니피그(한 무리 당 8마리)의 목뒤쪽을 제모하고, 항원보강제를 2×2 cm의 4개 구석에 투여한 다음, 에탄올에 용해한 2%의 케토프로펜(KP) 또는 2% KP + 2% 시험 물질{4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)}용액을 2×2 cm 부분에 개방 도포하고, 1시간 후에 UVA(10 J/cm2)를 조사했다. 이 감작 유도 처치를, 5일간 연속하여 수행했다. 감작 개시 3주일 후에, 허리 뒤쪽을 제모하고, 2×2 cm의 영역에 감작시 상기 용액을 개방 도포하고, 1시간 후에 UVA(10 J/cm2)를 조사하여 광여기를 실시했다. 조사 24 및 48시간 후의 피부 반응을, 상기 사토 등의 기준에 따라 평가했다. 광조사시 KP 유래의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상의, BM-DBM에 의한 억제 효과는, KP군에 대한 붉은 반점 및 부종의 억제율(%)로 평가했다. 수득한 결과를 표 4에 나타낸다.
시험 물질 | 홍반/부종의 억제율 (%) | ||
24시간 후 | 48시간 후 | ||
BM-DBM | 69 | 74 |
표 4에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 약효 성분으로서 케토프로펜을 함유하는 외용 경피 제제에서, 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 배합함으로써, 피부 증상이 현저하게 저감되는 것이 확인되었다.
실험예 4 (마우스 귓바퀴 림프절 시험 2)
상기 LLNA의 다른 변형법에 의해, 광조사시에 있어서의 KP 유래의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상의 검출을 실시했다. 즉, 시험 동물로서 Balb/c 마우스(암컷, 8~12주령)를 이용하여 아세톤-올리브유 (4: 1, v/v) 또는 아세톤-올리브유-생리 식염수(3: 1: 1, v/v)에서 용해 조제한 농도 2%의 시험 물질 및 농도 2%의 KP를 귀바퀴 뒷쪽에 도포한 후에 UVA를 20 J/cm2 조사했다. 이 감작 유도 처치를 3일간 연속하여 수행했다. 감작 개시 5일 후에 마우스 귓바퀴 림프절을 석출하고PBS 중에 고이게 한 후, 석출한 림프절에 부착한 PBS를 충분히 닦아내고, 중량을 측정했다. 시험 물질의 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상의 억제 효과는, 상기 증상에 의한 귓바퀴 림프절 중량 증가분을 어느 정도 억제할 수 있었는가 라고 하는 지표, 즉 KP군에 대한 귓바퀴 림프절 중량 증가 억제율(%)로 평가했다. 수득한 결과를 이하에 나타낸다.
시험 물질명 | 억제율 (%) |
4-tert -부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 | 88 |
2-(2'-히드록시-5'-메톡시페닐)-벤조트리아졸 | 4 |
테레프탈리덴-3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산 | 63 |
2,2',4,4'-테트라히드록시벤조페논 | -32 |
옥시벤존 | 56 |
에틸 4-아미노벤조에이트 | 43 |
4-아미노벤조산 | -39 |
2-에틸헥실 4-메톡시신나메이트 | 20 |
페닐 살리실레이트 | 0 |
에틸렌 글리콜 모노살리실레이트 | -68 |
표 5에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 약효 성분으로서 케토프로펜을 함유하는 외용 경피 제제에서, 높은 피부 이행성의 UV 차단제를 배합함으로써, 상기의 피부 증상이 현저하게 저감되는 것이 확인되었다.
다음에, 본 발명의 외용 경피 제제의 제형예를 나타내지만, 본 발명은 아래와 같은 처방으로 한정되는 것은 아니다.
제형예 1(플라스터제)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS5200P: JSR Corporation) 16 중량부, 폴리 ISO 부틸렌 10 중량부(1-100: Exxon Mobil), 석유 수지(Arkon P-70: Arakawa Chemical Industries Co., Ltd.) 19 중량부, 유동 파라핀(크리스토르 J-352: Esso Petroleum Ltd.) 45 중량부 및 합성 규산 알루미늄 1.99 중량부를, 질소 가스 분위기하에서 가열, 교반하고, 용해물을 얻었다(공정 A). 교반시의 온도는 110~200℃이며, 교반시간은 30~120분간이다. 다음에, 크로타미톤 3 중량부, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.01 중량부, 케토프로펜 2 중량부 및 1-멘톨 3 중량부를, 상기 용해물의 교반시 온도가 110~200℃의 범위내에서 첨가하고, 5~30분간 혼합하여 균일한 용해물로서 플라스터제용 기제를 얻었다(공정 B). 상기 기제를 중량 1g/70 cm2 로 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름에 바른 후, 폴리에스테르 직포로 씌우고 압착 전사시켜, 소망한 크기에 절단하여 본 발명의 플라스터제를 얻었다.
제형예 2~13(플라스터제)
표 6에 나타내는 성분 및 배합량으로 제형예 1과 동일하게 조제하여 본 발명의 플라스터제를 얻었다.
제형예2 | 제형예3 | 제형예4 | 제형예5 | 제형예6 | 제형예7 | |
케토프로펜 * | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
디클로페낙크 * | ||||||
4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 * | 5.00 | 20.00 | 3.00 | 3.00 | ||
n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 * | 3.00 | 3.00 | ||||
2-(2'-히드록시-5'-메톡시페닐)-벤조트리아졸 * | ||||||
옥시벤존 | ||||||
에틸 4-아미노벤조에이트 * | ||||||
2-에틸헥실 4-메톡시신나메이트 * | ||||||
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 ** | 15.00 | 17.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
폴리이소부틸렌 ** | 9.00 | 9.00 | 8.00 | 10.00 | 10.00 | 8.00 |
석유 수지 ** | ||||||
유동 파라핀 ** | 50.00 | 50.00 | 40.00 | 50.00 | 45.00 | 50.00 |
합성 알루미늄 실리케이트 ** | 1.49 | |||||
말레산 수첨 로진 에스테르 ** | 14.00 | 11.00 | 10.00 | 13.00 | 15.00 | |
소듐 스테아레이트 ** | 2.00 | |||||
아연 스테아레이트 ** | 1.00 | 2.00 | ||||
마그네슘 스테아레이트 ** | 1.00 | |||||
칼슘 스테아레이트 ** | 1.99 | |||||
수첨 로진 글리세린 에스테르 ** | 13.00 | |||||
크로타미톤 * | 2.00 | 2.00 | ||||
1-멘톨 * | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
디에틸 세바케이트 * | 2.00 | |||||
프로필렌 글리콜 * | 2.00 | |||||
디이소프로필 아디페이트 * | 1.00 | 1.00 | ||||
프로필 갈레이트 * | 0.01 | 0.01 | ||||
디-tert-부틸히드록시톨루엔 * | 5.00 | 1.50 | ||||
디프로필렌 글리콜 * | ||||||
총량 (중량%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
*: 공정 B 에서 첨가 **: 공정 A 에서 혼합 |
제형예8 | 제형예9 | 제형예10 | 제형예11 | 제형예12 | 제형예13 | |
케토프로펜 * | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | |
디클로페낙크 * | 2.00 | |||||
4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 * | 3.00 | 5.00 | ||||
n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 * | ||||||
2-(2'-히드록시-5'-메톡시페닐)-벤조트리아졸 * | 3.00 | |||||
옥시벤존 | 3.00 | |||||
에틸 4-아미노벤조에이트 * | 3.00 | |||||
2-에틸헥실 4-메톡시신나메이트 * | 5.00 | |||||
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 ** | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 17.00 | 26.00 |
폴리이소부틸렌 ** | 8.00 | 10.00 | 8.00 | 8.00 | 9.00 | 9.00 |
석유 수지 ** | 20.00 | |||||
유동 파라핀 ** | 50.00 | 45.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 35.00 |
합성 알루미늄 실리케이트 ** | 3.00 | |||||
말레산 수첨 로진 에스테르 ** | 11.00 | |||||
소듐 스테아레이트 ** | 4.00 | 4.00 | 4.00 | |||
아연 스테아레이트 ** | 2.00 | 1.00 | ||||
마그네슘 스테아레이트 ** | ||||||
칼슘 스테아레이트 ** | ||||||
수첨 로진 글리세린 에스테르 ** | 10.00 | 13.00 | 10.00 | 10.00 | ||
크로타미톤 * | 2.00 | |||||
1-멘톨 * | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
디에틸 세바케이트 * | ||||||
프로필렌 글리콜 * | 2.00 | |||||
디이소프로필 아디페이트 * | ||||||
프로필 갈레이트 * | 2.00 | 2.00 | 2.00 | |||
디-tert-부틸히드록시톨루엔 * | 3.00 | 5.00 | 3.00 | 3.00 | ||
디프로필렌 글리콜 * | 1.50 | 1.50 | 1.50 | 1.00 | ||
총량 (중량%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
*: 공정 B 에서 첨가 **: 공정 A 에서 혼합 |
제형예 14(플라스터제)
아크릴산 2-에틸헥실에스테르 50 중량부, 아크릴산 메톡시 에틸 에스테르 25 중량부, 비닐 아세테이트 14.7 중량부, 아조비스 이소부티로니트릴 0.3 중량부, 합성 규산 알루미늄 3 중량부, 및 초산에틸 100 중량부를 반응 용기에 넣고, 질소 분위기하에서 65℃로 상승시키고, 중합을 개시하고, 10시간 반응을 계속하고, 게다가 80℃ 로 2시간 숙성하여 공중합체 용액을 얻었다. 수득한 공중합체 용액에 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 5 중량부 및 케토프로펜 2 중량부를 첨가 혼합하고, 균일한 혼합 용액으로서 플라스터제용 기제를 얻었다. 상기 기제를 중량 1g/70 cm2 로 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름에 바르고, 초산에틸을 열풍으로 증발시킨 후, 폴리에스테르 직포로 씌우고 압착 전사시켜, 소망한 크기에 절단하여 본 발명의 플라스터제를 얻었다.
제형예 15(플라스터제)
아크릴산 2-에틸헥실에스테르 45 중량부, 아크릴산 메톡시 에틸 에스테르 25 중량부, 비닐 피롤리돈 12 중량부, 과산화 벤조일 1 중량부, 합성 규산 알루미늄 3 중량부, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 5 중량부, 디-tert-부틸 히드록시 톨루엔 5 중량부, 및 초산에틸 100 중량부를 반응 용기에 넣고, 질소 분위기하에서 65℃ 로 상승시키고, 중합을 개시하고, 10시간 반응을 계속하고, 게다가 80℃ 로 2시간 숙성하여 공중합체 용액을 얻었다. 수득한 공중합체 용액에 케토프로펜 4 중량부를 첨가, 혼합하고, 균일한 혼합 용액으로서의 플라스터제용 기제로 했다. 수득한 기제를 중량 1g/70 cm2 로 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름에 바르고, 초산에틸을 열풍으로 증발시킨 후, 폴리에스테르 직포로 씌우고 압착 전사시켜, 소망한 크기에 절단하여 본 발명의 플라스터제를 얻었다.
제형예 16(습포제)
케토프로펜 0.3 중량부 및 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 1 중량부를, 크로타미톤 0.5 중량부에 혼합, 용해하고, 균일한 혼합물 A를 얻었다. 한편, 폴리아크릴산 소듐 6 중량부, 폴리아크릴산 3 중량부, 젤라틴 2 중량부 및 폴리비닐 알코올 1 중량부를, 글리세린 20 중량부, 소르비톨 5 중량부 및 물 59.6 중량부에 혼합, 분산, 용해하고, 또한 합성 신남산알루미늄 0.5 중량부, 아미노 초산 디히드록시 알루미늄 0.1 중량부, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 0.3 중량부 및 타르타르산 0.2 중량부를 추가하여 균일한 혼련물 B를 얻었다. 그 다음에, 혼합물 A를 혼련물 B에 첨가, 혼합하고, 균일한 혼련물을 얻었다. 수득한 혼련물을 폴리에스테르 부직포 상에 바르게 도포한 후, 그 위에 폴리프로필렌 필름을 붙이는 것으로 본 발명의 습포제를 얻었다.
제형예 17~19(습포제)
표 7에 나타내는 성분 및 배합량으로 제형예 16과 동일하게 조제하여 본 발명의 습포제를 얻었다.
제형예 17 | 제형예 18 | 제형예 19 | |
디클로페나크 | 0.5 | 5.0 | |
이부프로펜 | 10.0 | ||
4-tert-부틸-4'-메톡시벤조일메탄 | 3.0 | ||
2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸-6-[2-메틸-3-[1,3,3,3- 테트라메틸-1-[트리-메틸실릴]옥시]-디실록사닐]프로필]페놀 |
10.0 | 15.0 | |
크로타미톤 | 3.0 | 5.0 | 8.0 |
1-멘톨 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
소듐 폴리아크릴레이트 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
폴리아크릴산 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
젤라틴 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
폴리비닐 알콜 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
글리세린 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
소르비톨 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
합성 알루미늄 실리케이트 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
타르타르산 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
물 | 54.9 | 41.4 | 28.4 |
제형예 20(연고제)
세박산디에틸 4.7 중량부 및 모노올레인산 글리세린 4.4 중량부에, 케토프로펜 2 중량부 및 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.4 중량부를 실온 또는 가열하에 혼합하고, 밀랍 6.8 중량부, 유동 파라핀 8.1 중량부 및 백색 바셀린 73.6 중량부를 추가하여 가열하고, 50~100℃ 로 유지했다. 전체 성분이 투명 용해액이 된 후, 호모 믹서로 균일하게 혼화했다. 그 후, 수득한 혼화물을 교반하면서 실온까지 내려서 본 발명의 연고제를 얻었다.
제형예 21~25(연고제)
표 8에 나타내는 성분 및 배합량으로 제형예 20과 동일하게 조제하여 본 발명의 연고제를 얻었다.
제형예 21 | 제형예 22 | 제형예 23 | 제형예 24 | 제형예 25 | |
케토프로펜 | 2.0 | ||||
수프로펜 | 3.0 | 3.0 | |||
피록시캄 | 1.0 | 1.0 | |||
4-tert -부틸-4'-메톡시벤조일메탄 | 2.1 | ||||
테레프탈리덴-3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산 | 0.2 | 5.3 | |||
n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 | 1.4 | 17.6 | |||
디에틸 세바케이트 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 |
글리세롤 모노올레이트 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.4 |
밀랍 | 6.8 | 6.8 | 6.8 | 6.8 | 6.8 |
유동 파라핀 | 8.1 | 8.1 | 8.1 | 8.1 | 8.1 |
백색 바셀린 | 71.9 | 72.8 | 67.7 | 73.6 | 57.4 |
총량 (중량%) | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
제형예 26(겔제)
정제수 30.2 중량부에 카르복시비닐 폴리머 1.8 중량부를 추가하여 팽윤시키고, 팽윤물 A를 얻었다. 한편, 티아프로펜산 3 중량부, 4-히드록시-3-메톡시신남산 이소스테아릴 2.5 중량부 및 디부틸 히드록시 톨루엔 0.5 중량부를, 프로필렌 글리콜 13.7 중량부와 무수 에탄올 42.5 중량부의 혼합물에 용해하고, 용해물 B를 얻었다. 그 다음에, 용해물 B를 팽윤물 A에 첨가한 후에, 트리에탄올 아민 0.9 중량부를 첨가하고, pH를 조정하여 본 발명의 겔제를 얻었다.
제형예 27~33(겔제)
표 9에 나타내는 성분 및 배합량으로 제형예 26과 동일하게 조제하여 본 발명의 겔제를 얻었다.
제형예27 | 제형예28 | 제형예29 | 제형예30 | 제형예31 | 제형예32 | 제형예33 | ||||||||
티아프로펜산 | 3.00 | |||||||||||||
톨메틴 | 1.00 | 1.00 | ||||||||||||
나프록센 | 5.00 | 5.00 | ||||||||||||
디플루니살 | 2.00 | 2.00 | ||||||||||||
이소스테아릴 4-히드록시-3-메톡시신나메이트 | 8.40 | |||||||||||||
4-히드록시-3-메톡시신남산 | 0.04 | 3.90 | ||||||||||||
2-에틸헥실 디메톡시벤질리덴-디옥소이미다졸리딘-프로피오네이트 | 4.20 | 12.20 | ||||||||||||
1-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,3-펜탄디온 | 1.60 | 7.30 | ||||||||||||
무수 에탄올 | 42.50 | 42.50 | 42.50 | 42.50 | 42.50 | 42.50 | 42.50 | |||||||
프로필렌 글리콜 | 13.70 | 13.70 | 13.70 | 13.70 | 13.70 | 13.70 | 13.70 | |||||||
디이소프로필 아디페이트 | 4.90 | 4.90 | 4.90 | 4.90 | 4.90 | 4.90 | 4.90 | |||||||
디부틸히드록시톨루엔 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | |||||||
카르복시비닐 폴리머 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | |||||||
트리에탄올아민 | 0.90 | 0.90 | 0.90 | 0.90 | 0.90 | 0.90 | 0.90 | |||||||
정제수 | 24.30 | 34.66 | 30.80 | 26.50 | 18.50 | 32.10 | 26.40 | |||||||
총량(중량%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
제형예 34~39(크림제)
표 10에 나타내는 성분을 표10의 배합량으로 혼합함으로써, 본 발명의 크림제를 얻었다.
제형예34 | 제형예35 | 제형예36 | 제형예37 | 제형예38 | 제형예39 | |
카르프로펜 | 3.00 | 3.00 | ||||
베녹사프로펜 | 1.00 | 1.00 | ||||
벤지드아민 | 5.00 | 5.00 | ||||
테레프탈리덴-3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산 | 2.50 | 8.40 | ||||
n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 | 0.04 | 3.90 | ||||
이소스테아릴 4-히드록시-3-메톡시신나메이트 | 4.20 | 12.20 | ||||
디에틸 세바케이트 | 3.50 | 3.50 | 3.50 | 3.50 | 3.50 | 3.50 |
세톨 | 9.60 | 9.60 | 9.60 | 9.60 | 9.60 | 9.60 |
유동 파라핀 | 6.80 | 6.80 | 6.80 | 6.80 | 6.80 | 6.80 |
백색 바셀린 | 12.40 | 12.40 | 12.40 | 12.40 | 12.40 | 12.40 |
디부틸히드록시톨루엔 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 |
폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르 | 4.30 | 4.30 | 4.30 | 4.30 | 4.30 | 4.30 |
메틸 p-옥시벤조에이트 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
정제수 | 57.40 | 51.50 | 61.86 | 58.00 | 53.70 | 45.70 |
총량(중량%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
제형예 40~47(리니먼트제)
표 11에 나타내는 성분을 동표의 배합량으로 혼합함으로써, 본 발명의 리니먼트제를 얻었다.
제형예40 | 제형예 41 | 제형예 42 | 제형예 43 | |
디클로페나크 | 5.0 | 5.0 | ||
나프록센 | 2.0 | 2.0 | ||
케토프로펜 | ||||
디플루니살 | ||||
n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 | 0.7 | 3.2 | ||
4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 | 4.8 | 13.9 | ||
2-에틸헥실 디메톡시 벤질리덴-디옥소이미다졸리딘-프로피오네이트 | ||||
이소스테아릴 4-히드록시-3-메톡시신나메이트 | ||||
무수 알콜 | 48.8 | 48.8 | 48.8 | 48.8 |
프로필렌 글리콜 | 7.8 | 7.8 | 7.8 | 7.8 |
디에틸 세바케이트 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 3.1 |
폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일 | 2.2 | 2.2 | 2.2 | 2.2 |
디부틸히드록시톨루엔 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
정제수 | 32.2 | 29.7 | 31.1 | 22.0 |
총량 (중량%) | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
제형예44 | 제형예 45 | 제형예 46 | 제형예 47 | |
디클로페나크 | ||||
나프록센 | ||||
케토프로펜 | 3.0 | 3.0 | ||
디플루니살 | 1.0 | 1.0 | ||
n-헥실 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조에이트 | ||||
4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 | ||||
2-에틸헥실 디메톡시 벤질리덴-디옥소이미다졸리딘-프로피오네이트 | 2.7 | 9.4 | ||
이소스테아릴 4-히드록시-3-메톡시신나메이트 | 1.7 | 7.3 | ||
무수 알콜 | 48.8 | 48.8 | 48.8 | 48.8 |
프로필렌 글리콜 | 7.8 | 7.8 | 7.8 | 7.8 |
디에틸 세바케이트 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 3.1 |
폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일 | 2.2 | 2.2 | 2.2 | 2.2 |
디부틸히드록시톨루엔 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
정제수 | 32.2 | 25.5 | 35.2 | 29.6 |
총량 (중량%) | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명에 의하면, 광감수성의 비스테로이드계 소 염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서, 광조사시 상기 성분 유래의 비면역학적 및 면역학적 메카니즘에 의한 피부 증상을 보다 확실히 방지하면서 소염 진통 효과를 나타낼 수 있고, 안전성이 지극히 높은 의약품으로서의 응용이 기대된다.
Claims (4)
- 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제 및 피부 침투성이 높은 UV 차단제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서,상기 광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제는 케토프로펜이고,상기 UV 차단제는 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 또는 테레프탈리덴 3,3'-디캄포르-10,10'-디술폰산인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
- 제1항에 있어서,상기 UV 차단제는 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
- 제1항에 있어서,상기 외용 경피 제제는 플라스터제, 습포제, 연고제, 겔제, 크림제 또는 리니먼트제의 형태인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
- 제1항에 있어서,상기 외용 경피 제제는유지 또는 고급 지방산 20-70 중량부;점착 부여제 10-40 중량부;지방산 금속염 0.1-10 중량부;광감수성의 비스테로이드계 소염 진통제 0.1-10 중량부; 및UV 차단제 0.01-20 중량부;를 포함하는 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
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