WO1999065318A2 - Germinal substituierte amine - Google Patents

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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to geminally substituted amines.
  • the present invention relates to geminally alkylated amines, combinatorial libraries of such amines and special uses of these amines as intermediates in combinatorial active ingredient synthesis or as active ingredients in medicaments.
  • a prerequisite for the combinatorial synthesis of drug libraries is the accessibility of suitable starting compounds which either already contain a biologically active structural element or form this through combinatorial synthesis.
  • the object of the invention is therefore to provide new compounds which contain a special biologically active structural element and which can be used individually or as a library in the combinatorial synthesis of active substances.
  • This object is achieved by providing an amine of the following formula (I) as a pure substance or in a substance library in a mixture with several different amines of the formula (I). It has been found that, surprisingly, the geminal substitution of a preferably tertiary amine can not only provide biological activity, but at the same time also has advantageous properties for combinatorial drug synthesis. A process is also proposed in which a large number of amines of the general formula (I) can be prepared as a substance library.
  • R1 and R ⁇ may be the same or different and each independently represent substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl or R 1 and R ⁇ together with the nitrogen atom to which they are attached have a substituted one or can form unsubstituted cycloalkyl ring which, in addition to the nitrogen atom, can also contain at least one further heteroatom which is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur,
  • R 3 is selected from hydrogen and methyl, which can optionally be substituted by 1 -3 fluorine atoms,
  • R ⁇ and R5 may be the same or different and each independently represents substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, or alkynyl or a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the compounds of the present invention are particularly valuable as sympathomimetics
  • Alkyl preferably represents C 1-8 -alkyl, more preferably C2_8-alkyl cycloalkyl preferably stands for C3_3-cycloalkyl, more preferably C3_7-cycloalkyl alkenyl preferably stands for C2_-
  • Nocn more preferably for C2-8" l enyl cycloalkenyl preferably stands for C 3 _ 3-cycloalkenyl, more preferably for C3_7-cycloalkenyl alkynyl preferably stands for C2_ ⁇ n-Al ⁇ nyl, even more preferably for C2-8-alk ⁇ nyl
  • Aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or
  • alkyl radical methyl, ethyl propyl butyl pentyl hexyl special
  • cycloalkyl radical examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl special
  • alkenyl radical examples include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl isobutenyl
  • R ⁇ and R ⁇ are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R ⁇ and R ⁇ can be the same or different and independently of one another for a C-
  • Halogen atom a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6 -alkyl group and a C,
  • a C, 6 -alkoxy group a C, 6 -alkyl group substituted with a phenylsulfinyl group (with the proviso that such a phenylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group , a C, ⁇ - alkyl group and a C, 6 - alkoxy group), one with a
  • Phenylsulfonyl group substituted C, 6 - alkyl group (with the proviso that such a
  • Phenylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, one
  • Nitro group a C, 6 - alkyl group and a C, 6 - alkoxy group
  • a C, 6 - alkyl group substituted by a benzyloxy group with the proviso that the phenyl group of such
  • Benzyloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6- alkyl group and a C, 6- alkoxy group), a C substituted with a benzylthio group, ⁇ -
  • benzylsulfinyl group can be substituted with one or more substituents which are selected from the group consisting of one
  • Halogen atom a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6- alkyl group and a C,
  • a C, ⁇ -alkyl group substituted by a benzylsulfonyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylsulfonyl group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6 -alkyl group and a C, 6- alkoxy group), a C, g-alkyl group substituted by an amino group which is substituted by a C, 4- alkylsulfonyl group
  • Examples of rings which are present when the radicals R 1 and R 2 form a cycloalkyl ring which may contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, O or S, are as follows: 1-pyrrolidine, 1-imazoleyl, 1 -Pyrazol ⁇ nyl, 1 -P ⁇ per ⁇ dyl, 1 -P ⁇ peraz ⁇ nyl, 4-Morphol ⁇ nyl, 4- Thiamorpholinyl.
  • the radicals R 1 and R 2 are particularly preferably each independently of one another methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached are for 1-Pyrrol ⁇ d ⁇ nyl, 1-P ⁇ per ⁇ dyl, 4-Methylpipendyl, or 4-Morphol ⁇ nyl
  • R 3 particularly preferably represents hydrogen
  • R 4 and R 5 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
  • R 4 and R 5 may be the same or different and independently of one another are a C, 8 -alkyl group, a C 3 7 -cycloalkyl group, a C, 6- alkyl group substituted with a C 37 -cycloaikyl group, a C 37 -cycloalkenyl group, one with a C 37 cycloalkenyl group substituted C, 6 alkyl group, a C 2 8 alkenyl group, a C 2 8 alkynyl group, a C, 6 alkoxy group substituted C, 6 alkyl group, one substituted with a C 2 6 alkenyloxy group C, e alkyl group, a C substituted with a C 2 6 -Alk ⁇ nyloxy distr, 6 alkyl group, a with a mono-, di- or polyhalo-C, g alkoxy-substituted C, 6 alkyl group, a, with a mono- di- or polyhalo-C
  • R 4 and R 5 are particularly preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl, Ethynyl, allyl, n-hexyl, trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the present invention also provides amines of the following general formula (I-a)
  • R ⁇ R 2 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above or preferably R 1 and R 2 each independently represent ethyl or hexyl or together with the nitrogen atom to which they are attached represent a piperidinyl group; and R 4 and R 5 are each independently or together hydrogen, methyl, butyl or hexyl.
  • a combinatorial library in the sense of the present invention contains at least five, preferably at least seven different amines of the general formula (I) or (I-a).
  • the preparation of the compounds of the general formula (I) is not particularly restricted. However, it has been found that the compounds of the general formula (I) can preferably be prepared by one of the following processes.
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above and R 3 particularly preferably represents hydrogen or a methyl group, in a suitable solvent with a compound of the general formula (III)
  • R ' for an alkyl radical with C, -C 10 , an aryl radical with C 6 - C 20 or an aryl radical which is mono- to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine with C 6 -C 20 , preferably for an iso-propyl radical
  • R 5 has the meaning given above and n is a whole
  • a compound of the general formula (III) is used as the Grignard compound or organolithium compound for the reaction.
  • the radical R 4 preferably stands for a C, - C 10 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted by fluorine, including perfluorinated C, - C, 0 alkyl radical, a C 3 - C 6 cycloalkyl radical, one C 2 - C, 0 alkenyl radical, a C 2 - C, 0 alkynyl radical, or a radical -C (R ") (R ') CH 2 R, where R" is -Si (R) 3 , Sn (R) 3 , -SR, -OR, - NRR ', where R or R', the same or different, represents a C, - C, 0 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted, including perfluorinated C, - C, 0 Alkyl radical,
  • the radical M in the general formula (III) preferably stands for a -MgX radical with X for Cl or Br or the radical M stands for lithium.
  • the reaction is preferably also carried out with an organotitanium compound.
  • organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-a) shown above, where n is an integer from 1 to 3, preferably 3, Y is Cl, Br or I, the radicals R "', the same or different, one Alkyl radical with C, - C, 0 or an aryl radical with C 6 - C 20 , preferably isopropyl, and R 5 , identical or different from R 4 , has the meaning given for R 4 .
  • R 5 Ti (OiPr) 3 is particularly preferably used as the organotitanium compound, iPr standing for an isopropyl radical.
  • Methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyl-tri-isopropyl titanates are very preferred used.
  • the compounds of the general formula (III) and (IV) should each be present in amounts of 0.7 to 1.3, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II) .
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III) and (IV-a), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a suitable organic solvent such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (II) and (IV) and the cocatalyst are very particularly preferably introduced and the compound (III) is metered in slowly. It is advantageous if the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution in the solvents mentioned and is preferably added to the reaction mixture by dropwise addition. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.
  • the process for the preparation of amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
  • the products can be used as salts using hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such as B. 1 molar, ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered off, and, if necessary, purified by recrystallization.
  • reaction product by using the organic solvent removed with the help of vacuum and the remaining residue is separated by column chromatography to isolate the reaction product.
  • Compounds of the present invention can also be prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, wherein R ⁇ R 2 and R 3 have the meanings given for formula (I), with a nucleophilic reagent of the general formula (III), where R 4 has the meanings given for formula (I), in the presence of catalytic amounts of a metal oxide, selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the process can also be carried out in the presence of a cocatalyst, where alkylsilyl halides can be used as cocatalysts; namely alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • the use of the cocatalyst suppresses the ⁇ and / or ⁇ elimination which is usually observed in titanium alkyls which have ⁇ and / or ⁇ hydrogen atoms. Accordingly, the process can also be carried out by
  • Catalyst selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, based on the carboxamide, at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields, in which R 1 , R 2 independently of one another have the following
  • a ie branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyi and their suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclocententenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 C atoms, such as allyl, vinyl, is
  • Aralkenyl or aralkynyl where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the meanings given, such as. B. in phenylethynyl, and R 3 is hydrogen or methyl.
  • R 1 and R 2 together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms which, in addition to nitrogen, contains further heteroatoms, such as - S -, - O - or - N -.
  • Particularly preferred here are compounds in which R 1 and R 2 form a simple cyclic ring which includes the nitrogen of the carboxamide or in which R 1 and R 2 form a cyclic ring which has an oxygen atom as a further Contains heteroatom.
  • R 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyciopentenyl or cyclopentadienyl or
  • alkenyl radicals with 2 to 10 carbon atoms such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or
  • alkynyl radicals having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl or propynyl.
  • Grignard compounds such as methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, n- or i-propyl magnesium bromide, i-, sec-, or tert-butyl magnesium bromide, n-hexyl mag nesi umb romid, cyclohexyl mag nesium mchloride, al lyl mag nesmium bromide, bromide are particularly preferred Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid used for the reactions.
  • Alkylsilyl halides are suitable as co-catalysts in this reaction.
  • these are the alkylsilyl halides described above of the general formula (V) or of the general formula (VI).
  • Alkylsilane halides are preferably used, in which R ⁇ v is alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are those in which R ⁇ v is alkyl having 1 to 3 carbon atoms and X is chlorine.
  • Dried commercially available metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, can be used as the catalyst for carrying out the process.
  • Powdery titanium (IV) ox ⁇ d (Ti0 2 ) is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
  • the metal oxide preferably titanium dioxide, which has been predried by heating, is used as a suspension in a suitable, likewise predried organic solvent.
  • suitable solvents are e.g. B. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to those skilled in the art. Drying can be carried out using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or by other methods.
  • a preferred embodiment of the method is that the titanium (IV) oxide used as catalyst in an amount of 1-15, preferably 1.5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3-6 mol%, based on a mole of the amide used as starting material is introduced in the form of a suspension which is set to a temperature of 10-30 ° C., preferably 15-25 ° C., particularly preferably a temperature of approximately 20 ° C.
  • the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether with stirring. Then an amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, if necessary also taken up in a solvent, is added dropwise. The reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, at a constant temperature.
  • nucleophilic reagent of the general formula (III), in particular a Grignard reagent is slowly added in excess to the reaction mixture thus obtained that a substitution of the geminal carbonyl carbon atom by two identical substituents, that is to say a symmetrical substitution of the geminal carbonyl -C atom can take place.
  • a nucleophilic reagent according to the invention produced according to methods well known to the person skilled in the art, should take place so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 ° C. It is advantageous if the nucleophilic reagent, ie the Grignard reagent or the lithium compound, is added with thorough mixing, preferably with intensive stirring.
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent
  • the nucleophilic reagent used is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with an appropriate halide.
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the halide is 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount, based on the compound of the general formula (II).
  • the reaction temperature can be adjusted to approximately 80 ° C., preferably 60 to 70 ° C., in particular 75 ° C., after the addition of the nucleophilic reagent has been completed and thorough mixing has taken place.
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to those skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions, e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered, and if necessary, purified by recrystallization.
  • hydrochloric acid solutions e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added, for example, and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little dried ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases which form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (for example three times with 30 ml each in the above case) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways according to methods known to the person skilled in the art, such as e.g. B. in the manner described above.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds can, like the Grignard compounds, after Methods generally known to those skilled in the art can be prepared and can be implemented in the same manner as described above.
  • the reaction can also take place in the presence of an organotitanium compound.
  • the reaction takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is used in an amount of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the general formula (II).
  • n is an integer from 1 to 4,
  • R v is an alkyl radical with 1 to 10 C atoms or an aryl radical with 6 to 20
  • organotitanium compounds in which R v is isopropyl are preferably used.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (Oi-Pr) 4 , where i-Pr corresponds to an isopropyl radical.
  • the symmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared are preferably not only in the presence of a catalyst, but can also be in the presence of a compound of one of the general formulas (V) or (VI) shown above or a compound of the general formula (VII )
  • M ' is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal, prepared as a cocatalyst.
  • a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • R 4 and R 5 have the meanings given above, where,
  • titanium dioxide Group of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the catalyst is preferably used in the presence of a cocatalyst, in particular in the presence of an alkylsilane halide as cocatalyst.
  • Suitable alkylsilane halides are the compounds of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • titanium dioxide is used as the catalyst for carrying out the process. The process is characterized in that one
  • Metal oxide selected from the group titanium (IV) oxide, hafnium dioxide, zirconium dioxide, based on the carboxamide, at a temperature of 10 to 30 ° C. of the group toluene,
  • THF THF, hexanes, benzene and diethyl ether, b ') at least two different in a solvent selected from the group toluene,
  • R 4 and R 5 have the meanings given above, added dropwise, c ') can be re-reacted with stirring and, after the reaction has ended, worked up in a conventional manner.
  • Process step a) or a ') is carried out at a temperature of 15 to 25 ° C, preferably at room temperature.
  • a catalyst system consisting of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide and a co-catalyst of the general formula (V) or (VI) described above has proven particularly advantageous.
  • This catalyst system preferably contains a compound selected from the group
  • a catalyst system containing titanium dioxide as the metal oxide is very particularly preferably used.
  • titanium (IV) oxide (Ti0 2 ) as a suspension in a suitable, dried solvent is selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide.
  • the suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 ° C, preferably to about 20 ° C.
  • the starting material either as such in liquid form or dissolved in a solvent, selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether, is slowly added dropwise with stirring.
  • a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether
  • An amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, likewise taken up in a dried solvent, is added dropwise.
  • the reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, while maintaining the temperature.
  • a mixture consisting of is then added to the reaction mixture obtained equal amounts of two different Grignard reagents, added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C.
  • the Grignard reagents are added in excess.
  • the Grignard reagents are preferably used in an amount of at least 1.05 mol to 1.5 mol per 1 mol of educt.
  • the Grignard reagents are used in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material.
  • Compounds of the present invention are advantageously prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, where R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, in a suitable solvent with at least one compound of the general formula (II la) and (III-b) in the presence of an organotitanium compound of the general formula (IV-b) as a catalyst.
  • Carboxylic acid amides in which the radicals R 1 and R 2 , the same or different, for hydrogen, an alkyl radical with C, -C, 0 , a cycloalkyl radical with C 3 -C 8 , an aryl radical with C 6 - C 20 , an alkenyl radical with C 2 -C, 0 , an alkynyl radical with C 2 -C, 0 , a cycloalkyl ring from the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 with C 3 -C 8 , which in addition to nitrogen optionally may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom, and the radicals R and R 'for an alkyl radical with C, -C, 0 , a cycloalkyl radical with C 3 -C 6 or an aryl radical with C 6 -C 20 stand.
  • organotitanium compounds used are particularly preferably Ti (OiPr), where iPr stands for an isopropyl radical.
  • the asymmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are preferably not only in the presence of a catalyst, but also in Presence of a compound according to one of the general formulas (V), (VI) or (VII) prepared as a cocatalyst.
  • the process for the preparation of symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere.
  • the compounds of the general formula (I-a) can be prepared by using no cocatalyst in the process described above.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. described above.
  • the amides of the general formula (II) are initially introduced in THF under argon with the catalyst (for example Ti (OiPr) 4 ) and the cocatalyst (for example (CH 3 ) 3 SiCl).
  • the various Grignard reagents are then added as simultaneously as possible.
  • the mixture is stirred further and worked up as described above.
  • the synthesis thus corresponds to the already known individual syntheses, only that several amides are initially introduced and / or several different Grignard reagents are added simultaneously if possible.
  • the amount of substance should are chosen so that the addition of all amides corresponds to the molar amount of the addition of all Grignard reagents. This ensures that all products that are legally possible can be obtained.
  • the amines of the general formula (I) can be used as pure substances or a number of different ones can be used as a combinatorial library in a combinatorial synthesis in which the amines are reacted with one or more reactants in order to create modified amines of the general formula (I).
  • the structural element of the geminal substitution of the amines is preferably obtained.
  • modified amines of the general formula (I) it is advantageously possible to use those amines which have already been found to be effective in a biological screening process.
  • amines of the general formula (I) with biological activity in the creation of modified amines, it is possible to achieve an improved activity by combinatorial synthesis.
  • the process can be carried out catalytically.
  • the compounds of general formula (I) or (la) and their physiologically acceptable salts can therefore be used for the production of pharmaceutical preparations by combining them with at least one carrier or auxiliary and, if desired, with one or more further active ingredients brings the appropriate dosage form.
  • the preparations thus obtained can be used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g.
  • oral or rectal or parenteral application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, Benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose.
  • Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use; of particular interest are coated tablets and capsules with enteric coatings or capsule shells.
  • Suppositories are used for rectal administration, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral administration.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas mixture (e.g. chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas mixture e.g. chlorofluorocarbons
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically acceptable solvents to be present, for. B. ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the active ingredients claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the preparation of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants and / or flavorings. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins, diuretics, anti-inflammatory drugs.
  • the compounds of the formula (I) or (Ia) according to the invention are generally administered in analogy to other known, commercially available preparations, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,880,804, preferably in doses between about 1 mg and 1 g, in particular between 50 and 500 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.1 and 50 mg / kg, in particular 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, the time and route of administration, the rate of excretion, the combination of drugs and the severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Titanium (IV) oxide induced symmetric diaikylation of carboxylic acid amides with Gricnardre aqenzien.
  • the compound listed in Table 3 was prepared by titanium (IV) oxide-induced asymmetrical disubstitution of carboxylic acid amides.
  • reaction products are worked up as in Examples 1-5.
  • the organic phase is extracted twice with 40 ml of a 0.5 M HCl solution. This extract is adjusted to pH> 10 with 2 M NaOH solution and extracted again with three times 30 ml of dried diethyl ether. The combined organic phases are dried over potassium carbonate and the solvent is removed under vacuum.
  • REPLACEMENT SHEET (RESEL 26) 3 "Diethyl- (1 -hexyl- C ⁇ 7 H 37 N 255.5 256 (16) [M + ], 171 (100) heptyl) amine [M + - C 6 H 13 ], 86 (6) [C 5 H , 2 N + ].

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Abstract

Amin der allgemeinen Formel (I): wobei R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R?1 und R2¿ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann, R?4 und R5¿ gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen; oder ein Salz davon.

Description

GEMINAL SUBSTITUIERTE AMINE
Die vorliegende Erfindung betrifft geminal substituierte Amine. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung geminal alkylierte Amine, kombinatorische Bibliotheken aus solchen Aminen sowie spezielle Verwendungen dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoff synthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch aktive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen erschlossen werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibiiotheken ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden.
Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Amins der folgenden Formel (I) als Reinstoff oder in einer Stoffbibliothek im Gemisch mit mehreren verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst. Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereitstellen kann, sondern gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften für die kombinatorische Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.
Figure imgf000003_0001
wobei R1 und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1 -3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R^ und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere wertvoll als -Sympathomimetika
Alkyl steht vorzugsweise für C-|_ιo-Alkyl, nocn bevorzugter für C2_8- lkyl Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3_3-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C3_7-Cycloalkyl Alkenyl steht vorzugsweise für C2_-| U"Alkeπy|. nocn bevorzugter für C2-8" l enyl Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3_ 3-Cycioalkenyl, noch bevorzugter für C3_7-Cycloalkenyl Alkinyl steht vorzugsweise für C2_ι n-Al ιnyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkιnyl Aryl steht vorzugsweise für Phenyl Naphtyl, Anthryl oder
Phenanthryl
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl Propyl Butyl Pentyl Hexyl Spezielle
Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Spezielle
Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobutenyl
Beispiele für R^ und R^ werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw lod steht
R^ und R^ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine C-| . 8-Alkylgruppe, eine C .z-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C .y-Cycloalkylgruppe substituierte C-| . 5-Alkylgruppe, eine C3_7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkenylgruppe substituierte C-| . S-Alkylgruppe, eine C2 a-Alkenylgruppe, eine C2 β-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkenyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkιnyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, β-alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 β-alkenyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C26-Alkιnyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C, s-Alkylthιogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, e- Alkylsuifinylgruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkylsulfonyigruppe substituierte C1 Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, 8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, 8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 β-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 6-Alkιnylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2 β-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylamιnogruppe substituierte C, S-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkoxyaminogruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer Dι(C, 3- alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 3- alkyl)-N- (C,^ -alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, s-AIkylsulfonyr)-N-(C, β-aikyl)amιnogruppe substituierte C, S-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, 6- alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tπ-C, 6-Alkylsιlylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Tπarylsilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Tπfluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, _- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C27-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2 6-Alkιnylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, β- Alkylgruppe und einer C, 6- Alkoxygruppe) , eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C, 6-Alkyigruppe (mit der Maßgabe dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, g-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C,^-
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C,
6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, β- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygrupp) , eine mit einer
Phenylsulfonylgruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche
Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer
Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen
Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C, β-
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der
Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C,
6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C, β- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C, 4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C, g-Alkylgruppe, stehen
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloalkylring, der ggf neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt 1 -Pyrrolιdιnyl, 1-lmιdazolιnyl, 1 -Pyrazolιnyl, 1 -Pιperιdyl, 1 -Pιperazιnyl, 4-Morpholιnyl, 4- Thiamorpholinyl. Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyrιdyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolιdιnyl, 1-Pιperιdyl, 4- Methylpipendyl, oder 4-Morpholιnyl
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw lod steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine C, 8-Alkylgruppe, eine C3 7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C37-Cycloaikylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine C37-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C37-Cycloalkenylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine C2 8-Alkenylgruppe, eine C2 8-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkenyloxygruppe substituierte C, e-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkιnyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, g-alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 β-alkenyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C26-Alkιnyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylthιogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, β- Alkylsulfinylgruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkylsulfonyigruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, 8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 6-Alkιnylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylamιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkoxyaminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Dι(C, 3- alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 3- alkyl)-N- (C, 3 -alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, e-alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, 6- alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tπ-C, e-Alkylsιlylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tπarylsilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, stehen
Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (l-a) bereit,
Figure imgf000008_0001
wobei R\ R2, R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und R5 jeweils einzeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (!) und (l-a) beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht besonders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symmetrisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Bedeutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000008_0002
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht , in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
M-R4 (III)
worin der Rest M für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder J, oder ü steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a)
R5TiY3.n (OR'")π (IV-a)
wobei Y für F, Cl, Br und I, die Reste R'" für einen Alkylrest mit C,-C10, einen Arylrest mit C6 - C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt für einen iso-Propylrest, stehen, R5 die oben angegebene Bedeutung hat und n eine ganze
Figure imgf000009_0001
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsaureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C, - C,0, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit C, - C10, einen Cycloalkylrest mit C3 - C8, einen Arylrest mit C6 - C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C,0, einen Alkinylrest mit C2 - C,0, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3 - C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsaureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C, - C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C, - C,0 Alkylrest, einen C3 - C6 Cycloalkylrest, einen C2- C,0 Alkenylrest, einen C2 - C,0 Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wobei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, - NRR'stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C, - C,0 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C, - C,0 Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C,0, einen Alkinylrest mit C2 - C,0, einen Cycloalkylrest mit C3 - C6, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in /3-Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.
Der Rest M in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest M steht für Lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbindung . Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y für Cl, Br oder I steht, die Reste R"', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C, - C,0 oder ein Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5Ti(OiPr)3 verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-lsopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1 ,3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindung (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäureiösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R\ R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.
Das Verfahren, kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
5 IV
Rlv 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si) -(X) 9 R0 (VI)
worin
Rιv Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, 0, NH, Bindung, m 0,1 , n 1 bis 10, o 0, 2, 3, p 0, 1 und q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y ≠ (CH2)n, wenn m = 0.
Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üblicherweise bei Titanalkylen, die α- und/oder ß-Wasserstoffatome aufweisen, beobachtete α- und/oder ß-Eliminierung unterdrückt. Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,
oder dass man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines
Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorgelegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (III')
X-R4 (III')
worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsaureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsaureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R1, R2 unabhängig voneinander die folgenden
Bedeutungen annehmen können:
H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyi sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyciopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 - 8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie - S-, -O- oder -N- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
Figure imgf000015_0001
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylg ruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyciopentenyl oder Cyclopentadienyl oder
für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesiumbromid , Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexyl mag nesi umb romid , Cyclohexyl mag nesiu mchlorid , Al lyl mag nesi u mb romid , Vinylmagnesiumbromid , Cyclopentylmagnesiumbromid , Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen Rιv Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen Rιv Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co-Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]20,
[(CH3)3Si]2NH und t(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten fuhrt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter gunstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxιd (Ti02) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteilige Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchloπd, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen. Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 - 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entsprechenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II). Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Kataiysator hinzugefügt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 °C, vorzugsweise auf 60 bis 70 °C, insbesondere auf 75 °C eingestellt werden.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 molare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1 - 3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung , vorzugsweise Natriumhydroxidiösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Speziaifall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Organotitanverbindung erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4.n(ORv)n (iv-b)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Cl, Br, I und
Rv gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20
C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen Rv Isopropyl bedeutet.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet, wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
M.(m+ ) (Oi-Pr)m (V||)
worin M' für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt: NaOi-Pr,
Mg(Oi-Pr)2,
(CH3)3SiCI
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch substituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (lila) und (lllb)
Z-R4 (lila)
Z-R5 (lllb)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br oder l bedeuten, welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses
Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der
Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators eingesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysators.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10 - 30 °C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) , worin R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines
Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 °C der Gruppe Toluol,
THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt, b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol,
THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinen
Formeln (lila') und (lllb')
X-R4 (lila')
X-R5 (lllb')
worin jeweils
R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allgemeinen Formel (V) oder(VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
(CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]20
[(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2 als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsaureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan (IV)-oxid (Ti02) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titanreagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünschten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtemperatur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Carbonsaureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (Ti02) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 °C, vorzugsweise auf etwa 20 °C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50°C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 moi pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (IV) -oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mitmindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel (II l-a) und (lll-b) in Anwesenheit einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsaureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit C,-C,0, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen Alkenylrest mit C2-C,0, einen Alkinylrest mit C2-C,0, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C,-C,0, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 stehen.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)„, verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCI
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I ) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter α-Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (l-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1 -10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formet (III) umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Amide der allgemeinen Formel (II) in THF unter Argon mit dem Katalysator (z.B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z.B. (CH3)3SiCI) vorgelegt. Anschließend werden möglichst gleichzeitig die verschiedenen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthese entspricht also den schon bekannten Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorgelegt werden und/oder mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleichzeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen sollten dabei so gewählt werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignardreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkgesetzlich möglichen Produkte erhalten werden können.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allgemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine eingesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombinatorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:
1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.
2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden.
3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägem, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren regelmäßig der Fall ist.
4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalationssprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (l-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS- 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolg ungszeitp u n kt und -weg , von d er Ausscheid ung sgeschwi nd ig keit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1-2:
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organotitanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50°C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte:
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche / Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/tert- Butylmethyiether 50/1 chomatographiert.
Figure imgf000028_0002
iPr = Isopropyl, Me = Methyl, Ph = Phenyl, RF = unter Ruckfiuss
Beispiel 3 und 4
Titan (IV) -oxid induzierte symmetrische Diaikylierung von Carbonsaureamiden mit Gricnardre aqenzien.
Nach der durch Gl. 1 wiedergegebenen Reaktion wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Co-Katalysator hergestellt:
Figure imgf000028_0001
Gleichung 1
ERSATZBLA7T (REGEL 26)
Figure imgf000029_0002
Tabelle 2: TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsaureamiden mit R4MgX
Beispiele 5
Die Tabelle 3 aufgeführte Verbindung wurde durch Titan(IV)-oxid induzierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsaureamiden hergestellt.
Tabelle 3
Figure imgf000029_0001
[3 Einsatz von einem Equivalent (CH3)3SiCI als Cokata ysator
TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsaureamiden mit R4MgX / R5MgX Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von Ti02 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equivalent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsaureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Amine umsetzen lassen.
Beispiele 6 bis 10
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 4 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3)3SiCI als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50°C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1 -5.
Tabelle 4
Figure imgf000031_0001
iPr = Isopropyl Et = Ethyl Ph = Phenyl Cokat = (CH3)3SiCI Beispiele 11 bis 49
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid (siehe Tabelle 8)) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3)3SiCI zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Grignardreagenzes (2) (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien) so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50°C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte wurden nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt (siehe Tabelle 5):
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristailisation gereinigt).
2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Tabelle 5
Figure imgf000034_0001
134A l-(l-Isopropyl-2- C„H23N 169.3 170 (4) [M+ + H], 126 (100) methyl-propyl)- [M+-C3H7], 110 (6) [IVf - pyrrolidin C4Hn],96(6),70(12), 56(2).
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
j74A
>C Diethyl-( 1 -vinyl)-amin C9HπN 139.2 140 (18) [M+ + H], 124 (100) [M+-CH3], 110 (69) [M+ - C2H5], 98 (57), 82 (24), 67
Figure imgf000034_0004
ERSATZBLATT (RESEL 26)
Figure imgf000035_0005
3" Diethyl-(1 -hexyl- Cι7H37N 255.5 256 (16) [M+], 171 (100) heptyl)-amin [M+ - C6H13], 86 (6) [C5H,2N+].
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
27 ur l-(l-Hexyl-heptyl)- CI8H37N 267.5 268 (15) [M+ + H], 182 (100) piperidin [Mτ - C6H13], 98 (4) [C6H12N+],
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0001
41
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
46 w Diethyl-(l-propyl- C10H2,N 155.3 155 (26) [M+], 140 (41) [M+ -
>? cyclo-proρyl)-amin CH3], 126 (71) [M+ - C2H5], 1 12 (17) [M+ - C3H7], 98 (39) [M+ - C4H9], 84 (100) [M+ -
Figure imgf000037_0003
ERSATZBUTT (REGEL 26)

Claims

ob
Patentansprüche
1. Amin der folgenden allgemeinen Formel (I):
R R3
\ /
N— -/
/ (I)
R2 wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1 -3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen; oder ein Salz davon.
2. Amin nach Anspruch 1 , wobei R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
3. Amin nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 und R5 verschieden sind.
4. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für eine C^-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C^-Alkyigruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2. 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C^-Alkoxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C2. 6-Alkinyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C1.6-alkoxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder NOT FURNISHED UPON FILING
mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,. e-Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer G,. 6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000040_0001
eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C^- Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000040_0002
eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte G,. g-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000040_0003
eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte
Figure imgf000040_0004
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer G,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte
Figure imgf000040_0005
stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyi, 1 -lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.
Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für eine
Figure imgf000041_0001
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycioalkylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkenylgruppe substituierte
Figure imgf000041_0002
eine C2. 8-Alkenylgruppe, eine C2.8-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000041_0003
substituierte C,. g-Alkylgruppe, eine mit einer C2^-Alkenyloxygruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000041_0004
eine mit einer Mono-, Di- oder
Figure imgf000041_0005
substituierte
Figure imgf000041_0006
eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-aikenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000041_0007
eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000041_0008
eine mit einer C g-Alkylthiogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkylsulfinylgruppe substituierte
Figure imgf000041_0009
Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.e-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.β-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2. 6-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000041_0010
eine mit einer Alkoxyaminogruppe substituierte
Figure imgf000041_0011
eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer N-fC,^- alkyl)-N- (C,.3.- alkoxy)aminogruppe substituierte 6-alkyl)aminogruppe substituierte
Figure imgf000041_0012
6- alkoxy)aminogruppe substituierte
Figure imgf000041_0013
substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, stehen.
Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für eine C^g-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2. 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C,.6-Alkoxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C2.e-Alkenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000042_0001
eine mit einer C2. g-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000042_0002
eine mit einer Mono-, Di- oder
Figure imgf000042_0003
substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-alkenyloxygruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000042_0004
eine mit einer G,. g-Alkylthiogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkylsulfinylgruppe substituierte
Figure imgf000042_0005
Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.e-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000042_0006
eine mit einer Alkoxyaminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0007
eine mit einer Di(C1.3- alkyl)aminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0008
alkoxy)aminogruppe substituierte eine mit einer
Figure imgf000042_0010
6-alkyl)aminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0009
eine mit einer N-(C1.6-Alkylsulfonyl)-N-(C1. 6- alkoxy)aminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0011
eine mit einer
Figure imgf000042_0012
substituierte C^-Alkylgruppe, oder eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,. g-Alkylgruppe, stehen.
Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e- Alkylgruppe, einer
Figure imgf000042_0013
und einer C2.7-Alkoxycarbonylgruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte
Figure imgf000042_0014
(mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe, einer CLg-Alkoxygruppe und einer C2.7-Alkoxycarbonylgruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2.7- Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0001
eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2. s-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C^- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C,. β-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer G,. β-Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0002
eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer G,. e- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0003
eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000043_0004
eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000043_0005
Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0006
eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C,. g-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000043_0008
und einer
Figure imgf000043_0007
eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C g- Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte
Figure imgf000044_0001
stehen.
8. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4- Morpholinyl und 4-Thiamorpholinyl.
9. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1- Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
10. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.
11. Kombinatorische Bibliothek umfassend Amine der allgemeinen Formel (I) wie sie in einem oder mehreren der Anspruch 1 bis 10 definiert sind.
12. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend Amine nach Anspruch 1 , umfassend eine Umsetzung einer oder mehrer Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000044_0002
wobei R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) Z-R4 (lila)
Z-R5 (lllb)
wobei
R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br oder I bedeuten, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder
Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls eines Cokatalysators, um eine kombinatorische
Bibliothek mit mindestens 5 verschiedenen Aminen zu schaffen.
13. Verwendung eines Amins nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer kombinatorischen Bibliothek nach Anspruch 11 als Zwischenstufe bei der Herstellung von Wirkstoffen.
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