DE19961372A1 - Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter AmineInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine, umfassend mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1. DOLLAR A Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bibliotheken geminal substituierter Amine, welche mindestens einen eine Arylgruppe aufweisenden Substituenten R·4· oder R·5· besitzen, sowie die spezielle Verwendung dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kombinatori
scher Bibliotheken arylsubstituierter Amine umfassend mindestens zwei ver
schiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bibliotheken geminal substi
tuierter Amine, welche mindestens einen eine Arylgruppe aufweisenden Sub
stituenten R4 oder R5 besitzen, sowie die spezielle Verwendung dieser Amine
als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirk
stoffe in Arzneimitteln.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren
verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die
ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist
es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch ak
tive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt her
gestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder
in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch
Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen er
schlossen werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibliotheken
ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder
bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die
kombinatorische Synthese bilden. Ferner müssen die Ausgangsverbindungen
geeignet sein möglichst viele der denkgesetzlich möglichen Reaktionspro
dukte in jeweils möglichst gleicher Ausbeute bereitzustellen, um beim Scree
ning den Einfluss der Konzentration der einzelnen Verbindungen zu vermin
dern und eine möglichst vollständige kombinatorische Bibliothek zu schaffen.
Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die
ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln
oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen einge
setzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Amins der folgenden For
mel (I) als Reinstoff oder in einer Stoffbibliothek im Gemisch mit mehreren
verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine kombinatorische Bi
bliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine der all
gemeinen Formeln (I)
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander
H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 ei ne Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy), N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten, oder deren Salze.
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander
H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 ei ne Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy), N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten, oder deren Salze.
Insbesondere ist im Rahmen der Erfindung eine entsprechende kombinatori
sche Bibliothek zu verstehen, welche mindestens zwei verschieden substitu
ierte Amine wie aufgeführt umfaßt, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl
steht.
In den Rahmen der Erfindung fällt insbesondere eine kombinatorische Bi
bliothek, welche mindestens zwei entsprechende verschieden substituierte
Amine enthält, worin jeweils R4 und R5 verschieden sind, mit der Maßgabe,
daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält.
Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine kombinatori
sche Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Ami
ne, wie beschrieben,
wobei
R1 und R2 gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und
R5 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
bedeuten.
wobei
R1 und R2 gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und
R5 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
bedeuten.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen kombinatorische Bibliotheken, umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der allgemeinen Formel (I), in denen die Re
ste jeweils eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen
haben. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen solcher kom
binatorischen Bibliotheken können durch die folgenden Teilformeln aus
gedrückt werden, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen und worin
die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel (I) angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
I. R1 und R2 gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben;
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben;
II. R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
III. R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
IV. R1 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
V. R1 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach
durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu
tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be
deutungen
R2 Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
R2 Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
VI. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun
gen haben und
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsuffinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsuffinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten,
VII. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun
gen haben und
R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten,
R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten,
VIII. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun
gen haben und
R4 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
R4 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
IX. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun
gen haben und
R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
Insbesondere sind solche kombinatorische Bibliotheken, umfassend zwei bis
100 verschieden substituierte Amine der allgemeinen Formel (I), Gegenstand
der Erfindung,
wobei R1 und R2
gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder
R4 und R5 zusammen Styryl
bedeuten.
wobei R1 und R2
gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder
R4 und R5 zusammen Styryl
bedeuten.
Weiterhin sind Amine der allgemeinen Formel (I) Gegenstand der Erfindung,
deren Reste R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie ge
bunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-
Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-
Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, während die Reste R4 und R5 die oben gege
benen Bedeutungen haben.
Bevorzugt sind entsprechende Amine, worin R1 und R2 jeweils einzeln un
abhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phe
nyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstof
fatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-
Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Amine mindestens einen Rest
R4 oder R5 auf, welcher für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl,
4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-
Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-
Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl oder 3-Aminophenyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere auch ein Verfahren
zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend mindestens
zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls unsymmetrisch substi
tuierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
indem
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy), N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy), N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel
(IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C5-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
und
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungs mittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und ge gebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische ein gesetzt werden, und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy) amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C5-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
und
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungs mittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und ge gebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische ein gesetzt werden, und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Geeignete, in diesem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Orga
notitanverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
Als Lösungsmittel kann im erfindungsgemäßen Verfahren ein Lösungsmittel
ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan,
Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zwei
en dieser Lösungsmittel, verwendet werden.
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Metalloxids als Kataly
sator, ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdi
oxid oder einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-RIV 0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0
bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0
bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird,
wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird,
wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß auch ein Verfah
ren, zu dessen Durchführung eine Verbindung ausgewählt aus der
Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
Gute Ergebnisse werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt, in
dem die als Edukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln
(IIIa) und (IIIb) jeweils in gleichen Mengen im Überschuß von mindestens 1,05
mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wer
den,
oder wenn (IIIa) und (IIIb) identisch sind, in einer Menge von 2,1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
oder wenn (IIIa) und (IIIb) identisch sind, in einer Menge von 2,1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der oder eines in ei
ner kombinatorischen Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 18 enthaltenen
Amine(s) als Zwischenprodukt(e) bei der Herstellung von Wirkstoffen.
Es somit wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitu
tion eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereit
stellen kann, sondern deren Herstellung gleichzeitig auch vorteilhafte Eigen
schaften bei der kombinatorischen Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird
somit ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der
allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln
unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cy
cloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1
und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen
substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben
dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten
kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauer
stoff oder Schwefel,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unab hängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, sub stituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder für ein mit substituiertem oder un substituiertem Aryl substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R5 eine Arylguppe enthält; oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbe denkliches Salz, davon.
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unab hängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, sub stituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder für ein mit substituiertem oder un substituiertem Aryl substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R5 eine Arylguppe enthält; oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbe denkliches Salz, davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvoll als
Sympathikomimetika mit anregender Wirkung auf das Zentralnervensystem,
insbesondere bei der Behandlung von Depressionen, Fettsucht, Müdigkeit,
allergischen Störungen und Nasenschleimhautentzündungen.
Alkyl steht vorzugsweise für C1-10-Alkyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkyl.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkyl, noch bevorzugter für
C3-7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkenyl, noch bevorzug
ter für C2-8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkenyl,
noch bevorzugter für C3-7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für
C2-10-Alkinyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkinyl.
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.
Spezielle Beispiele für einen Arylrest sind Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-
Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-
Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-
Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl und 3-Aminophenyl.
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pen
tyl, Hexyl. Spezielle Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cy
clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Spezielle Beispiele für einen Alkenylrest
sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobute
nyl.
Beispiele für R1 und R2 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen
für Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod steht.
R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan
der für eine C1-8-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer
C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine
C3-7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkenylgruppe substituierte
C1-6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, eine
mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer
C2-6-Alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer
C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-
oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit
einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-6-alkenyloxygruppe substituierte
C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-
C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer
C1-6-Alkylthiogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkyl
sulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6- Alkylsul
fonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalo
gen-C1-8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkenylgrup
pe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer Cy
anogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe sub
stituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte
C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer
Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer
C1-6-Alkylaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Al
koxyaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C1-3-al
kyl)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-3-al
kyl)-N-(C1-3-alkoxy)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit
einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl)aminogruppe substituierte
C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6- al
koxy)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer
Tri-C1-6-Alkylsilylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilyl
gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe,
dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehre
ren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ei
nem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-
Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe
substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenyl
gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die
ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer
Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer
C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte
C2-7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substitu
ierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethyl
gruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer
C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte
C2-6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substitu
iert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluorme
thylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6- Al
koxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe
(mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann
mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro
gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer
Phenylthiogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass ei
ne solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Al
kylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe
substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenyl
sulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten,
die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, ei
ner Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und ei
ner C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte
C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausge
wählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Triflu
ormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer
C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C1-6-Alkyl
gruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxy
gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die
ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer
Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer
C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C1-6-Al
kylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Ben
zylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten,
die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, ei
ner Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und ei
ner C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte
C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Ben
zylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituen
ten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogena
tom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe
und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substitu
ierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer sol
chen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Al
kylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die
mit einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte
C1-6-Alkylgruppe, stehen.
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloal
kylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vor
zugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1-Pyrrolidinyl, 1-
Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-
Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 jeweils einzeln unabhän
gig voneinander für
Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder
Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden
sind für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen
für Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod steht und Aryl für Phenyl, Naphtyl, Anthryl
oder Phenanthryl steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan
der für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl stehen, das diessel
be Bedeutung haben kann wie für R1 und R2 beschrieben wurde, oder für
eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus
der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe,
einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe),
eine mit einer Arylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe,
dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Al
kylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substitu
ierte C2-7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe
substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausge
wählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Triflu
ormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer
C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe
(mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit
einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro
gruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit ei
ner Aryloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass ei
ne solche Aryloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe
substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthio
gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die
ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer
Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer
C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Al
kylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus
der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe,
einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), ei
ne mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maß
gabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem
oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste
hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe,
einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben
zyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die
Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem
oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste
hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe,
einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben
zylthiogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die
Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem
oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste
hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe,
einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben
zylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die
Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit ei
nem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, be
stehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro
gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer
Benzylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass
die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit
einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro
gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), stehen, mit
der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R5 eine Arylguppe enthält.
Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl,
4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-
Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-
Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl und 3-Aminophenyl.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält
mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der
allgemeinen Formel (I).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) be
schrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht beson
ders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren
hergestellt werden können.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symme
trisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Be
deutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 be
sonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, in einem
geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Z-R4 (III)
worin der Rest Z für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder J, oder Li steht und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls mit einer Ver
bindung der allgemeinen Formel (IV-a)
R5TiY3-n(ORIII)n (IV-a)
wobei Y für F, Cl, Br und I, die Reste RIII für einen Alkylrest mit C1-C10, ei
nen Arylrest mit C6-C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein
bis fünffach substituierten Arylrest mit C6-C20, bevorzugt für einen
iso-Propylrest, stehen, R5 die oben angegebene Bedeutung hat und n eine
ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen
die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit
C1-10, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich per
fluorierten Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen
Arylrest mit C6-C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach
substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit
C2-C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3-C8, der
neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff-
oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) fol
gende Verbindungen eingesetzt:
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Um
setzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser
allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C1-C10-
Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich
perfluorierten C1-C10-Alkylrest, einen C3-C6 Cycloalkylrest, einen C2-C10-
Alkenylrest, einen C2-C10-Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wo
bei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR' stehen, wobei R bzw. R', gleich
oder verschieden, für einen C1-C10-Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder
mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10 Alkylrest, ei
nen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloal
kylrest mit C3-C6, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für
einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in
Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.
Der Rest Z in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest
-MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbin
dung.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der
oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis
3, vorzugsweise 3 ist, Y für Cl, Br oder I steht, die Reste RIII, gleich oder ver
schieden, einen Alkyl-Rest mit C1-C10 oder ein Arylrest mit C6-C20, be
vorzugt Isopropyl bedeuten, und R5, gleich oder verschieden von R4, die für
R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5Ti(OiPr)3 verwen
det, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder
p-Fluorophenyl-tri-Isopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und
(IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1,3, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten,
bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt,
vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. ei
nem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vor
zugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Die
thylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen
Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindungen
der allgemeinen Formel (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn
die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den ge
nannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Re
aktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der ge
samten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen
Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, un
ter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substitu
ierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1
molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn
nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von
Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahie
ren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise
Natronlauge, auf einen pH < 10 zu stellen und mindestens einmal, vor
zugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die da
bei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten,
können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lö
sungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das
organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verblei
benden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromato
graphisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden
durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen For
mel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen ha
ben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4
die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalyti
schen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid,
Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.
Das Verfahren kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt
werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden
können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9RIVo (VI)
worin
RIV Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y (CH2)n, wenn m = 0.
RIV Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y (CH2)n, wenn m = 0.
Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üb
licherweise bei Titanalkylen, die α- und/oder β-Wasserstoffatome aufweisen,
beobachtete α- und/oder β-Eliminierung unterdrückt.
Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
- a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
- b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen For mel (III) zutropft und
- c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in
üblicher Weise aufarbeitet,
oder dass man, wenn Z = MgX - d) a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethyle ther vorgelegt,
- e) b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-
Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der all
gemeinen Formel (III')
X-R4 (III')
worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, - f) c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allge
meinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ
erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Car
bonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen
Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise
zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der
allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen
R1, R2 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder A
d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, He xyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechen de Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl
oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Pro pinyi oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise flu oriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halo geniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Al kinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
R1, R2 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder A
d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, He xyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechen de Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl
oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Pro pinyi oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise flu oriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halo geniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Al kinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt,
in denen
R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -N enthält.
R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -N enthält.
Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch
R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des
Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 einen cyclischen
Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie
z. B.
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der
allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep tyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloal kyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cy clohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesät tigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep tyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloal kyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cy clohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesät tigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesium
bromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec.-,
oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylma
gnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopen
tylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid
für die Umsetzungen eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreak
tionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur
einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der
Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhaloge
nide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilyl
halogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen RIV Alkyl mit
1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen
RIV Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co-
Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9
bis 1,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesser
ten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstempe
ratur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedin
gungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach ei
ner Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metal
loxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconium
dioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges
Titan(IV)oxid (TiO2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um
eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache
Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteili
ge Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird
als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen
Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische
oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lö
sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan,
Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann
bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen
kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder
durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das
als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugs
weise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt
3-6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer
Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10-30 C, vor
zugsweise auf 15-25 C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von et
wa 20 C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon)
wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem
Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan,
Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. An
schließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Men
ge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lö
sungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit,
d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem
so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles
Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz,
langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen
Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symme
trische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zu
gabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten
Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfol
gen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 C nicht übersteigt. Es
ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des
Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung,
bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht
auf die Seite des gewünschte 33774 00070 552 001000280000000200012000285913366300040 0002019961372 00004 33655n symmetrisch substituierten Produkts zu ver
schieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein
Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem
Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge
von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktions
gemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter
Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grig
nardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entspre
chenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ
Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis
5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, be
zogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
(II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevor
zugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allge
meinen Formel (II).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefügt, kann die Re
aktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abge
schlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 C, vor
zugsweise auf 60 bis 70 C, insbesondere auf 75 C eingestellt werden.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu
einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy
drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol
Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran,
langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachge
rührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zuge
geben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C an
steigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachge
rührt.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer
dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 mo
lare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und
wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge
gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehre
re Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende
Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugs
weise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer ge
eigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlö
sung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH < 10) eingestellt. Die
sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase
mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit
Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B.
15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kalium
carbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann be
kannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener
Weise.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfah
rensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die ent
sprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithi
umverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem
Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in
gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Kataly
sator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5
Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt
wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4-n(ORV)n
worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder ei nen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder ei nen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen
RV Isopropyl bedeutet.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet,
wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch sub
stituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugswei
se nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Ge
genwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen
Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m (VII)
worin M' für Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m ei
ne ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als
Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun
gen eingesetzt:
NaOi-Pr,
Mg(Oi-Pr)2,
(CH3)3SiCl
NaOi-Pr,
Mg(Oi-Pr)2,
(CH3)3SiCl
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte die
ser in Mengen von 0,7 bis 1,2, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen
auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch sub
stituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer
Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und
R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit
mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (IIIa) und
(IIIb)
Z-R4 (IIIa)
Z-R5 (IIIb)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
bedeuten,
welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafnium dioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
bedeuten,
welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafnium dioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators ein
gesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als
Co-Katalysators.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen
der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere
wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
- a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebe nenfalls der Co-Katalysator bei 10-30 C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt,
- b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der
allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb), worin R4 und R5 die oben gege
benen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinan
der verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder
worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe
-O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine
Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und
X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und - c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in
üblicher Weise aufarbeitet
oder dass man, wenn Z = MgX - d) a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Ti tan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbon säureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 C der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt,
- e) b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenom
mene Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (IIIa') und (IIIb')
X-R4 (IIIa')
X-R5 (IIIb')
worin jeweils
R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, - f) c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 C
durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus
einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und
Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allge
meinen Formel (V) oder(VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]2O
[(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2
als Co-Katalysator.
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]2O
[(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2
als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend
Titandioxid als Metalloxid.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsäureamiden mit
zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan(IV)-oxid
(TiO2) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titan
reagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünsch
ten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtempe
ratur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsge
mäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Car
bonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen
Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (TiO2) als Suspension
in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe
Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer
Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Men
ge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Tempe
ratur von 15 bis 30 C, vorzugsweise auf etwa 20 C, eingestellt. Unter Inert
gasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches
in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der
Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und
Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden
Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen
in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reakti
onsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung
der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein
Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignar
dreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktions
gemischs nicht über 50 C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung
des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß
zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer
Menge von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Ins
besondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1,1 bis 1,3
mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des
Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reakti
onsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu
einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy
drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co
katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, lang
sam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachgerührt
und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so
langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über
50 C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde
nachgerührt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise herge
stellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen
Formel (II), wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in
einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens je einer Verbindung der oben
bezeichneten allgemeinen Formel (III-a) und (III-b) in Anwesenheit einer Or
ganotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen
die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkyl
rest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20,
einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkyl
ring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stick
stoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder
Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit
C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 ste
hen.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwen
det, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminver
bindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Ge
genwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung
gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator
hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun
gen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCl
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substi
tuierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (1) wird vorzugsweise
bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, unter einer Inertgasatmosphäre
durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substitu
ierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Aus
beuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die
Enaminreaktion unter -Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter
β-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können Produkte der Cyclisierungsreaktion unter
β-Hydrideliminierung hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen
Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substitu
ierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden,
wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I)
werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der all
gemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der
Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise
eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch meh
rere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 ver
schiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene
Verbindungen der Formel (III) umgesetzt.
Es wurde gefunden, dass die kombinatorische Synthese der Amine der all
gemeinen Formel (I) oft alle denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte
bereitstellt, so dass mit einem Ansatz eine nahezu vollständige kombinatori
sche Bibliothek geschaffen werden kann, die als solche in einem Screening
eingesetzt werden kann. Ferner wurde gefunden, dass die einzelnen Reakti
onsprodukte in jeweils vergleichbaren Mengen hergestellt werden, so dass
der Einfluss der Konzentration jeder einzelnen Verbindung beim Screening
der Bibliothek im günstigsten Fall vernachlässigt werden kann.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem
Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu
isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufwei
sen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere
verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatori
schen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehre
ren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allge
meinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement
der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen
der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine ein
gesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits
als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen
Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten
Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine ver
besserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit
die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombi
natorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:
- 1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.
- 2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden.
- 3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägern, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren re gelmäßig der Fall ist.
- 4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt wer den.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw (I-a) und ihre physiologisch un
bedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präpa
rate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem
Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren
Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zube
reitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin ein
gesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorgani
sche Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder
parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalations
sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispiels
weise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerin
triacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate
wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen
Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte
oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit ma
gensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung
dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Im
plantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet
werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treib
gasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig
verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder
mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein
können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalato
ren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe kön
nen auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen
können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisie
rungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo
tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten.
Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ent
halten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (I-a) werden in
der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präpa
raten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS- 4 880 804 be
schriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwi
schen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosie
rungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1
und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle
Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten
Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen
Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand,
Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der je
weiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist be
vorzugt.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organoti
tanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer
Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zu
getropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden
dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so
langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt
wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstempe
ratur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis
die Umsetzung abgeschlossen ist.
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml
gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Mögli
cher entstehender Niederschlag wird über Nutsche/Saugflasche abgesaugt
und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewa
schen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch
(pH < 10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter ge
trennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid
Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcar
bonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdamp
fer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelge
misch Heptan/tert-Butylmethylether 50/1 chromatographiert.
Titan(IV)-oxid induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
mit Grignardreagenzien.
Nach der durch Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden das in Ta
belle 2 aufgeführte Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCl
als Co-Katalysator hergestellt:
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(O-i-Propyl)4, bezogen auf das in der Tabelle
3 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 20 C
unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen
Amids und 5 mmol C(CH3)3SiCl3 als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min
bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol des in
der Tabelle 3 angegebenen Grignardreagenz so langsam zugegeben, daß
das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei
der in Tabelle 3 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Ta
belle 3 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlos
sen ist.
Abweichend davon werden im Beispiel 8-a 15 mmol Magnesiumspäne in 10
ml Tetrahydrofuran bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Da
zu werden 10 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 3 angegebene Amid,
Ti(O-iPropyl)4 und 5 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Amids in Te
trahydrofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden 12 mmol Phenylbromid lang
sam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Während der Reaktions
zeit von 1 Stunde und 25 C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zuga
be von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in
der Tabelle 3 dargelegte Produkt mit der in der Tabelle 3 angegebenen Aus
beute erhalten. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den
Beispielen 1-4.
Die Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden durch Titan(IV)oxid indu
zierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsäureamiden mit unter
schiedlichen Grignardreagenzmischungen hergestellt.
Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer
Suspension von TiO2 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des
Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equi
valent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsäureamide
zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Amine
umsetzen lassen.
Die Aufarbeitung erfolgte wie bereits bei den vorstehenden Beispielen.
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 5 an
gegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter ei
ner Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids
und 5 mmol (CH3)3SiCl als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C
gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6
mmol der in der Tabelle 6
angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reakti
onsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Ta
belle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 5 an
gegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Abweichend davon werden im Beispiel 17 15 mmol Magnesiumspäne in 10
ml Tetrahydrofuran bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Da
zu werden 3 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid,
Ti(OiPr)4 und 5 mmol des in der Tabelle 5 angegebenen Amids in Tetrahy
drofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden jeweils 6 mmol Methylbromid bzw.
Phenylbromid langsam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Wäh
rend der Reaktionszeit von 1 Stunde und 25 C Reaktionstemperatur wird
nach vorheriger Zugabe von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators
nach 1 Stunde das in der Tabelle 5 dargelegte Produkt mit der in der Tabelle
5 angegebenen Ausbeute erhalten.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-8
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemei
ner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 mol% in Bezug auf einge
setztes Amid) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter
Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als
Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird dem Re
aktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators CH3SiCl zugegeben
und 5 min bei 20 C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol
eines Aryl-Grignardreagenzes (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein
Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien
(2a und 2b), wobei mindestens einer der Grignardreagenzien einen Arylrest
enthalt) so langsam zugegeben, daß sich das Gemisch nicht über 50 C er
wärmt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml
Wasser zugegeben und weiter heftig fur 1-3 Stunden gerührt. Der entstehen
de Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether
nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid
Lösung basisch (pH < 10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen ge
trennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extra
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natri
umchlorid Lsg. gewaschen und über Kaliumcarbonat
getrocknet und filtriert.
Die Produkte können auf verschiedene Wege aufgereinigt werden (siehe Ta
belle 6):
- 1. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCl Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH < 10 einge stellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
- 2. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert.
- 3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Mit folgender allgemeiner Vorschrift wurden verschiedene Bibliotheken dar
gestellt:
Die in den folgenden Tabellen 7 bis 9 gezeigten Amide werden in THF unter
Argon mit dem Katalysator (z. B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z. B.
(CH3)3SiCl) vorgelegt. Darauf werden möglichst gleichzeitig die verschiede
nen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und
wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthesebedingungen entspricht
den oben beschriebenen Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorge
legt werden und mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleich
zeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen wurden dabei so gewählt werden,
dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignar
dreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkbaren Produkte
erhalten werden können. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 7 bis 9 ge
zeigt.
mögliche Produkte:
mögliche Produkte:
mögliche Produkte:
Claims (25)
1. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden
substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander
H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1 bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C5-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 ei ne Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten, oder deren Salze.
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander
H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1 bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C5-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 ei ne Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten, oder deren Salze.
2. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden
substituierte Amine gemäß Anspruch 1,
worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
3. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden
substituierte Amine gemäß Anspruch 1 oder 2, worin jeweils R4 und R5
verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden
Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält.
4. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 und R2 gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkyisulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C5-Alkoxyamino, Di(C,- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
bedeuten.
R1 und R2 gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkyisulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C5-Alkoxyamino, Di(C,- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
bedeuten.
5. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 und R2 gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
R1 und R2 gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
6. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
wobei
R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
7. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
wobei
R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
8. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 Aryl mit C8 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
wobei
R1 Aryl mit C8 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
9. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
R2 Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
wobei
R1 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen
R2 Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
10. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen
Bedeutungen haben und
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
11. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten.
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten.
12. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
13. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden
substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
14. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substi
tuierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyi, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyi, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder
R4 und R5 zusammen Styryl
bedeuten.
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyi, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyi, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder
R4 und R5 zusammen Styryl
bedeuten.
15. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der
ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-
Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.
16. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei mindestens ein Rest aus
R4 oder R5 für eine Arylgruppe,
17. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 jeweils ein
zeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-
Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit
dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolidinyl, 1-
Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
18. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei mindestens ein Rest aus
R4 und R5 für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-
Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-
Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-Dimethylaminophenyl,
Naphtalen-1-yl oder 3-Aminophenyl steht.
19. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend
mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls un
symmetrisch substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
oder deren physiologisch verträglichen Salze,
indem
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8- Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig vonein ander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch
C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino,
Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
und
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lö sungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokataly sators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht ge meinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden,
und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
oder deren physiologisch verträglichen Salze,
indem
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul finyl, Aralkylsulfonyl,
oder R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8- Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig vonein ander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch
C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino,
Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
und
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lö sungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokataly sators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht ge meinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden,
und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als
Organotitanverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel
(IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
eingesetzt werden,
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
eingesetzt werden,
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lö
sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-
Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, beste
hend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet wird.
22. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Reak
tion in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der
Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organo
titanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-RIV 0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0 bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird,
wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1, 2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allge meinen Formel (II) verwendet wird.
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-RIV 0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0 bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird,
wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1, 2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allge meinen Formel (II) verwendet wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Verbin
dungen der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb) jeweils in gleichen Men
gen im Überschuß von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt
der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden,
oder wenn (IIIa) und (IIIb) identisch sind in einer Menge von 2, 1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
oder wenn (IIIa) und (IIIb) identisch sind in einer Menge von 2, 1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
25. Verwendung eines in einer kombinatorischen Bibliothek gemäß der An
sprüche 1 bis 18 enthaltenen Amins als Zwischenprodukt bei der Her
stellung von Wirkstoffen.
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---|---|---|---|
DE1999161372 DE19961372A1 (de) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine |
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AU30058/01A AU3005801A (en) | 1999-12-17 | 2000-12-04 | Method for producing combinatorial libraries of aryl-substituted amines |
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---|---|---|---|
DE1999161372 DE19961372A1 (de) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine |
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US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US8158828B2 (en) | 2005-11-28 | 2012-04-17 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
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AU3718397A (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-21 | University Of Southern California | Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives |
JP2002518366A (ja) * | 1998-06-18 | 2002-06-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | コンビナトリアルアミンライブラリイの調製方法 |
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- 1999-12-17 DE DE1999161372 patent/DE19961372A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-12-04 AU AU30058/01A patent/AU3005801A/en not_active Abandoned
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---|---|
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