DE4027052A1 - (aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
(aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue (Aminopropoxyimino)-cyclo
alkanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die
se Verbindungen enthaltende Arzneimittel, inbesondere mit
das Herz-Kreislauf-System steuernder und/oder verbessern
der, das Zentralnervensystem beruhigender und Anomalien
des Verdauungssystemes verbessernder Wirkung.
Aus dem Schrifttum sind einige (Amino)-(hydroxy)-pro
poxyiminoderivate bekannt, ihre Struktur steht aber der
der im folgenden festgelegten erfindungsgemäßen Verbindun
gen nicht nahe, und sie unterscheiden sich auch in ihrer
Wirkung grundlegend von diesen.
Das Fluoren-Derivat IPS-339
hat β-adrenerg-blockierende Wirkung.
Das (Methyl)-(cyclopropyl)-ketonderivat Falintolol der
Formel
hat ebenfalls β-adrenerg-blockierende Wirkung.
Für das Peradoxim der Formel
ist im Schrifttum eine blutdrucksenkende Wirkung beschrie
ben.
Das Peraclopone der Formel
hat eine den Lipidspiegel senkende Wirkung.
In der belgischen Patentschrift 8 86 471 sind Verbin
dungen der allgemeinen Formel
worin
K für eine Benzothiophengruppe steht und
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
beschrieben. Die Verbindungen haben eine β-adrenerg
blockierende und antiarrhythmische Wirkung.
In der PCT-Patentanmeldung WO-84 02 908 sind Carbo
styrylketoximderivate, welche neben einer β-adrenerg
blockierenden Wirkung auch eine Antiglaukomwirkung ha
ben, beschrieben.
Aus der belgischen Patentschrift 8 38 440 sind Verbin
dungen der allgemeinen Formel X, bei welchen
K für einen polycyclischen Ring, zum Bei
spiel Fluoren-, Indan-, Xanthen- oder
Tetrahydronaphthalinring, oder Phenyl- oder
Naphthylketonrest steht und
B in jedem Fall eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
B in jedem Fall eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
mit β-adrenerg-blockierender Wirkung, blutdrucksenkender
und cardiovasculärer Wirkung bekannt.
In der US-PS 46 52 586 sind Verbindungen mit den In
nendruck des Auges senkender, selektiver doppelter β-adre
nerg-antagonistischer Wirkung der allgemeinen Formel X,
bei welchen
K für einen Fluorenring steht und
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amino
propoxyiminoderivate mit überlegenen pharmakologischen Wir
kungen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System steuernder
und/oder verbessernder Wirkung, das Zentralnervensystem
beruhigender Wirkung und/oder Anomalien des Verdauungs
systemes verbessernder Wirkung, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin
dung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser stoffatome, Halogenatome bezie hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil, einen Dime thoxyphenylrest oder einen Phe nylrest substituierte, gesättig te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) mit gerader oder verzweigter Ket te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstofatom auf weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy gruppe oder 1 oder 2 Methoxy rest(e), Halogenatom(e) oder Tri fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser gegebenenfalls auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen. Die Erfindung umfaßt sämt liche möglichen Stereoisomere und deren Gemische.
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser stoffatome, Halogenatome bezie hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil, einen Dime thoxyphenylrest oder einen Phe nylrest substituierte, gesättig te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) mit gerader oder verzweigter Ket te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstofatom auf weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy gruppe oder 1 oder 2 Methoxy rest(e), Halogenatom(e) oder Tri fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser gegebenenfalls auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen. Die Erfindung umfaßt sämt liche möglichen Stereoisomere und deren Gemische.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloal
kanderivate unterscheiden sich also hinsichtlich ihrer
Struktur grundlegend von den aus dem Fachschrifttum be
kannten Verbindungen. Ihre Wirkung ist gegenüber dem
Fachschrifttum unerwartet und überraschend, obwohl zwar
ein Teil der Verbindungenn antiarrhythmische Wirkung hat,
diese aber nicht auf einer β-adrenerg-blockierenden Wir
kung beruht.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungs
weise die Halogenatom(e), für welches R und/oder R₁ ste
hen kann beziehungsweise können, [ein] Chlor- und/oder
Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die er
stere[n].
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkoxyrest(e), für welche[n] R und R₁ stehen kann be
ziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, ins
besondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoff
atom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Substituent(en), für welche R und/oder R₁ stehen kann be
ziehungsweise können, in der beziehungsweise den 3- und/
oder 4-Stellung(en) oder in der beziehungsweise den 2-
und/oder 6-Stellung(en) des Phenylringes sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs
weise die Cycloakylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅
stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit
3 bis 6, insbesondere 3 oder 6, Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann
beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 6, ins
besondere 1 bis 4, ganz besonders 3, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind. Beispiele für solche Reste sind
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, 1-(Methyl)-
äthyl-, 1,1-Di-(methyl)-äthyl-, 2-(Methyl)-propyl- und
1,1-Di-(methyl)-propin-2-ylreste. Die ungesättigten Al
kylreste können 1 oder mehr Doppelbindung(en) oder Drei
fachbindung(en) aufweisen.
Vorzugsweise ist der Dialkylaminoalkylrest, durch
welchen der beziehungsweise die Alkylrest(e), für wel
che[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können,
substituiert sein kann beziehungsweise können,
ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 und/oder 2, Koh
lenstoffatom(en) in jedem Alkylteil. Ein Beispiel ist
der 3-(Dimethyl)-1-(propyl)-aminorest.
Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Ring,
den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5
bis 7, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist. Be
sonders bevorzugt ist er ein Piperazin-, Piperidin-, Pyr
rolidin-, Morpholin-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- oder He
xamethyleniminring.
Ferner ist es bevorzugt, daß das Halogenatom, durch
welches der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen
mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, dar
stellen können, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/
oder Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die
erstere[n], ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch
welchen der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen
mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, dar
stellen können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1
oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Es ist auch bevorzugt, daß der Substituent des hetero
cyclischen Ringes, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stick
stoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen kön
nen, im Falle des Piperazin- und Morpholinringes in der
4-Stellung ist. Betreffende Beispiele sind die 4-(Methyl)-
piperazin-1-yl-, 4-(Phenyl)-piperazin-1-yl- und 4-(Phe
nylmethyl)-piperazin-1-ylreste. Ein weiteres Beispiel für
einen substituierten heterocyclischen Rest ist der 3-
(Phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinylrest.
Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 4 bis 6, ins
besondere 4 oder 5, ganz besonders 4.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung
ist R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-
amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen (Amino
propoxyimino)-cycloalkanderivate können vorteilhaft sol
che mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor
säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Propionsäure sein.
Die quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen
(Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate können vorteilhaft
solche mit Alkylhalogeniden sein.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan
derivate haben abhängig von der Art der Substituenten, 1
oder 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in
Form von 1 oder mehreren Racematen beziehungsweise von 2
oder mehreren optisch aktiven Isomeren vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß
- a) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht,
Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
A ein Sauerstoff- oder Schwe felatom bedeutet,
mit substituierten (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel worin
L für einen Rest der Formel - O - NH₂ oder dessen Säure additionssalz steht,
R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₈ eine Aminogruppe der allge meinen Formel in welchletzterer
R₄ und R₅ die oben an gegebenen Be deutungen haben, darstellt, umgesetzt werden oder - b) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht,
Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
A′ für einen Rest der For mel = N - OH steht,
mit (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin
L′ für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, Benzol sulfonyloxy- oder Toluolsul fonyloxyrest steht und
R₇′ und R₈′ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
umgesetzt werden und die erhaltenen eine Epoxygruppe auf weisenden Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, aminiert werden oder - c) Zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht,
Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
mit Glykolderivaten, nämlich Aminooxypropandi olen der allgemeinen Formel worin
L für einen Rest der Formel - O - NH₂ oder dessen Säureaddi tionssalz steht und R₇ und R₈′′ je 1 Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt werden und die erhaltenen Cycloalkan derivate der allgemeinen Formel worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Thionylchlorid und dann mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeu tungen haben, umgesetzt werden sowie- α) gegebenenfalls nach den Varianten a) bis c) erhaltene (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reak tionsfähigen Benzoesäurederivaten, insbeson dere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden, zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, umgesetzt werden und/oder
- β) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen (Aminopropoxyimino)-cycloal kanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze oder qua ternäre Ammoniumderivate überführt werden bezie hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureaddtionssalze der (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien (Aminopopoxy imino)-cycloalkanderivatbasen der allgemei nen Formel I oder in andere Säureaddtions salze oder quaternäre Ammoniumderivate über führt werden und/oder
- γ) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Spaltung der erhaltenen racemischen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Isomere beziehungsweise eine Racemisierung der ent sprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.
Zweckmäßig werden die Umsetzungen der Varianten a) bis
c) des erfindungsgemäßen Verfahrens in 1 oder mehr inerten
beziehungsweise verhältnismäßig inerten Lösungsmittel(n)
durchgeführt.
Nach einer vorteilhaften Alternative wird beziehungs
weise werden als inerte[s] beziehungsweise verhältnismäßig
inerte[s] Lösungsmittel 1 oder oder mehr protische[s] Lösungs
mittel verwendet. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden
als protische[s] Lösungsmittel Wasser und/oder 1 oder mehr
Alkohol(e), insbesondere Methylalkohol und/oder Äthylalko
hol, verwendet.
Nach einer anderen vorteilhaften Alternative wird be
ziehungsweise werden als inerte[s] beziehungsweise ver
hältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr apolare[s]
aprotische[s] Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise wird
beziehungsweise werden als apolare[s] aprotische[s] Lö
sungsmittel Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin ver
wendet.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Alternative wird be
ziehungsweise werden als inerte[s] beziehungsweise verhält
nismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr dipolare[s]
aprotische[s] Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise wird
beziehungsweise werden als dipolare[s] Lösungsmittel Di
methylformamid, Diäthylacetamid, Dimethylsulfoxid, Ace
tonitril, Hexamethylphosphoramid und/oder Aceton verwendet.
Zweckmäßig wird das Aminieren der Cycloalkanderivate
der allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen
Formel IX der Variante b) beziehungsweise die Umsetzung
der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den
Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den
Cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel VI und deren
Umsetzung mit Thionylchlorid und dann mit den Aminen der
allgemeinen Formel IX der Variante c) in Gegenwart von 1
oder mehr basischen Kondensationsmittel(n) durchgeführt.
Nach einer vorteilhaften Alternative wird beziehungs
weise werden als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder
mehr Alkalimetallalkoholat(e), insbesondere Natriumme
thylat, verwendet.
Nach einer anderen vorteilhaften Alternative wird be
ziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel
1 oder mehr Alkalimetallhydrid(e), insbesondere Natrium
hydrid, verwendet.
Nach einer weiteren vorteilhaften Alternative wird be
ziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel
1 oder mehr Alkalimetallamid(e), insbesondere Natriumamid,
verwendet.
Nach einer noch weiteren vorteilhaften Alternative wird
beziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel
1 oder mehr organische Base(n), insbesondere Pyridin, ver
wendet.
Nach einer anderen Alternative wird beziehungsweise werden
als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalime
tallhydroxyd(e), insbesondere Natriumhydroxyd oder Kalium
hydroxyd oder deren Gemisch, verwendet.
Für die Umsetzung der Cycloalkanderivate der allgemei
nen Formel II mit den (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen
der allgemeinen Formel III der Variante a) des erfindungs
gemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden als iner
te[s] Lösungsmittel vorteilhaft [ein] Alkohol(e), vorzugs
weise Äthylalkohol, Pyridin und/oder Triäthylamin, einge
setzt. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Gren
zen variiert werden. Die Umsetzung läuft auch bereits bei
Raumtemperatur ab, eigenen Erfahrungen gemäß kann jedoch
die optimale Reaktionsgeschwindigkeit beim Siedepunkt des
Reaktionsgemisches erreicht werden.
Für das Umsetzen der Cycloalkanderivate der allgemeinen
Formel IIa mit den (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen
Formel IIIa zu den eine Epoxygruppe aufweisenden Cycloal
kanderivaten der allgemeinen Formel VIII und deren Aminie
ren mit Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante b) des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden vor
zugsweise als Lösungsmittel [ein] protische[s] Lösungsmittel,
insbesondere Wasser, Methylalkohol und/oder Äthylalkohol,
und/oder [ein] apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel, ins
besondere Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin, einge
setzt und vorzugsweise als basische[s] Kondensationsmittel
Natriummethylat, Natriumamid und/oder Natriumhydrid verwendet.
Selbstverständlich kann das gleiche Ergebnis auch mit 1 oder mehr
anderen Alkalimetallamid(en) und/oder -hydrid(en) erreicht
werden, es kann beziehungsweise können aber als Kondensa
tionsmittel auch 1 oder mehr Alkalimetall(e) eingesetzt wer
den. Für diesen Fall erwies sich die Verwendung von 1 oder
mehr Alkohol(en), zum Beispiel Äthylalkohol und/oder Pro
pylalkohol(en) als Lösungsmittel als am günstigsten. Es
kann beziehungsweise können aber als Kondensationsmittel
auch 1 oder mehr Alkalimetallhydroxyd(e) verwendet werden,
in welchem Falle sich als Lösungsmittel auch Wasser eignet
(in diesem Fall ist das Wasser ein "relativ inertes" Lö
sungsmittel, weil es bei einer längeren Reaktionszeit und
höherer Temperatur mit dem Epoxyring in Reaktion tritt).
Vorteilhaft kann beziehungsweise können zum genannten Ami
nieren als inerte[s] Lösungsmittel Alkohole, wie Äthylal
kohol und/oder Acetonitril, Dioxan und/oder Tetrahydrofu
ran eingesetzt werden, bei erhöhter Temperatur im Falle
von Aminen mit höherem Siedepunkt kann für die Umsetzung
aber auch das Lösungsmittel weggelassen werden, wobei das
Amin als Lösungsmittel dient.
Für das Umsetzen der Cycloalkanderivate der allgemei
nen Formel II mit den Aminooxypropandiolen der allgemeinen
Formel IIIb zu den Cycloalkanderivaten der allgemeinen For
mel VI der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird beziehungsweise werden als inerte[s] Lösungsmittel
vorteilhaft 1 oder mehr Alkohol(e), vorzugsweise Methyl-
und/oder Äthylalkohol, und/oder Benzol und/oder Homolog(e)
derselben und/oder Äther, verwendet. Es ist auch vorteil
haft, in Gegenwart von 1 oder mehr organischen Base(n),
zum Beispiel Pyridin, Lutidin(en) und/oder Triäthylamin,
zu arbeiten. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchge
führt werden, daß ein Überschuß von 1 oder mehr organischen
Base(n) auch als Lösungsmittel verwendet wird.
Für das Umsetzen der erhaltenen Cycloalkanderivate der
allgemeinen Formel VI mit Thionylchlorid der Variante c)
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise wer
den als inerte[s] Lösungsmittel vorzugsweise 1 oder mehr
Halogenparaffin(e), wir Dichloräthan, Dichlormethan und/
oder Chloroform eingesetzt.
Das Umsetzen der als Zwischenprodukte erhaltenen 1,2,3-
Dioxa-thiolan-2-oxydderivate mit den Aminen der allgemei
nen Formel IX der Variante c) des erfindungsgemäßen Ver
fahrens kann in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel(n) oder
ohne [ein]solche[s] durchgeführt werden.
Auch das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der nach
den Varianten a) bis c) erhaltenen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen
R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reaktionsfähigen Ben
zoesäurederivaten, insbesondere Benzoesäureanhydrid oder
Benzoylhalogeniden zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi
vaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen
Benzoylrest steht, nach der Gegebenenfallsvariante α) des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft in 1 oder
mehr inerten Lösungsmittel(n) durchgeführt.
Soweit nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Endpro
dukte (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate oder Zwi
schenprodukte in Form von Diastereomer-Gemischen erhalten
werden, kann deren Aufarbeiten in der Weise durchgeführt
werden, daß aus diesen Gemischen nach an sich bekannten
Verfahrensweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Destil
lation, Kristallisation, Chromatographieren oder mit op
tisch aktiven Säuren Diastereomer-Salze, beispielsweise
Tartrate, Dibenzoyl-tartrate oder Camphersulfonate, ge
bildet und diese in die einzelne racemischen oder optisch
aktiven Isomere getrennt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssub
stanzen eingesetzten Cycloalkanderivate der allgemeinen
Formel II, bei denen A für ein Sauerstoff- oder Schwefel
atom steht, können gemäß dem in J. Chem. Soc. 1955, 1 126
oder J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], 624 beschriebenen Ver
fahren und die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs
substanzen eingesetzten Cycloalkanderivate der allgemeinen
Formel IIa, bei welchen A′ für einen Rest der Formel
=N-OH steht, können zum Beispiel gemäß Org. Synth. Coll.
Vol. II. 70 hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemä
ßen Verfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzten (Amino
oxy)-(hydroxy)-propylamine der allgemeinen Formel III, bei
denen
L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureadditionssalz steht,
R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₈ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt,
können gemäß dem in J. Pharm. Sci. 58 [1969], 138 beschrie benen Verfahren hergestellt worden sein.
L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureadditionssalz steht,
R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₈ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt,
können gemäß dem in J. Pharm. Sci. 58 [1969], 138 beschrie benen Verfahren hergestellt worden sein.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche
durch einen Gehalt an 1 oder mehreren erfindungsgemäßen
Verbindung(en) als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit
1 oder mehreren üblichen Zusatz-, Träger- und/oder Hilfs
stoff(en), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan
derivate haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkun
gen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System steuernde und/
oder verbessernde Wirkung, das Zentralnervensystem beru
higende Wirkung und/oder Anomalien des Verdauungssystemes
verbessernde Wirkung. Von den beobachteten Wirkungen sind
speziell die antianginöse und/oder antiarrhythmische Wir
kung, die Hemmung der Magensekretion, die lokalanästheti
sche, tranquillo-sedative, entzündungs- und schmerzhemmende
Wirkung sowie in einigen Fällen die calcium-antagonistische
Wirkung am bedeutendsten.
Die Untersuchung der akuten Toxizität erfolgte an 18
bis 22 g schweren weißen CFLP-Mäusen beiderlei Geschlechtes
je Dosis an 10 Tieren. Die Substanzen wurden peroral in Do
sen von 20 ml/kg verabreicht.
Nach der Behandlung erfolgte eine 14tägige Beobachtung.
Die Tiere wurden in Kunststoffkästen für Mäuse auf einer
Streu aus Spänen an einem Ort bei Raumtemperatur gehalten.
Leitungswasser und Mäusefutter konnten nach Belieben ver
zehrt werden. Die Toxizitätsangaben wurden nach der Ver
fahrensweise von Litchfield-Wilcoxon bestimmt (Litchfield,
J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949],
99).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusam
mengestellt.
Die die 5-(Cyclohex-1′-enyl)-1,5-di-(methyl)-barbitur
säure-Narkose[Hexabarbital-Narkose] potenzierende Wirkung
wurde an weißen Mäusen untersucht. Die Untersuchungen er
folgten an aus jeweils 6 Mäusen bestehenden Gruppen. 1 Stun
de nach der peroralen Behandlung wurden sowohl die Blind
versuchs- beziehungsweise Kontrolltiere als auch die mit
den erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der
Vergleichsverbindung behandelten Gruppen mit 40 mg/kg iv.
verabreichter 5-(Cyclohex-1′-enyl)-1,5-di-(methyl)-barbi
tursäure [Hexobarbital] in Schlaf versetzt (Kaergaard und
Mitarbeiter).
Auswertung: Die Tiere, deren Schlafzeit die durchschnittli che Schlafzeit der Blindversuchs- beziehungsweise Kontroll gruppe um das 2,5fache überstieg, wurden als positiv re agierend betrachtet. Mit den so transformierten Werten wur de der ED₅₀-Wert errechnet.
(Kaegaard Nielsen, G., Magnussen, M. P., Kampmann, E., Frey, H. H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1967], 170).
Auswertung: Die Tiere, deren Schlafzeit die durchschnittli che Schlafzeit der Blindversuchs- beziehungsweise Kontroll gruppe um das 2,5fache überstieg, wurden als positiv re agierend betrachtet. Mit den so transformierten Werten wur de der ED₅₀-Wert errechnet.
(Kaegaard Nielsen, G., Magnussen, M. P., Kampmann, E., Frey, H. H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1967], 170).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusam
mengestellt.
Aus der obigen Tabelle II geht die Überlegenheit der
erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate
gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die Versuche erfolgten nach der veränderten Verfahrens
weise von Marmo und Mitarbeitern an 160 bis 200 g schweren
Ratten. Die Tiere wurden mit Äthylurethan (1,2 g/kg intra
peritonal) unter Narkose gesetzt. Das Aconitin wurde in
einer Dosis von 75 µg/kg in Form einer Bolusinjektion in
travenös verabreicht. Die EKG-Abweichungen wurden 5 Minu
ten nach der Verabreichung des Aconitines in der Standard-
Ableitung II verfolgt. Die beobachteten Abweichungen wur
den zwischen 0 und 5 mit Punkten bewertet. Die untersuch
ten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindun
gen wurden bei intravenöser Verabreichung 2 Minuten und bei
peroraler Verabreichung 60 Minuten vor Verabreichung des
Aconitines verwendet.
1 Punkt: von Zeit zu Zeit jeweils 1 Extrasystole
2 Punkte: jede zweite Systole ist eine Extrasystole
3 Punkte: Extrasystolen in Gruppen
4 Punkte: jede Systole ist eine Extrasystole
5 Punkte: Fibrillation, Exitus
(Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimit tel-Forschung 20 [1970], 12 bis 18).
2 Punkte: jede zweite Systole ist eine Extrasystole
3 Punkte: Extrasystolen in Gruppen
4 Punkte: jede Systole ist eine Extrasystole
5 Punkte: Fibrillation, Exitus
(Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimit tel-Forschung 20 [1970], 12 bis 18).
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen IIIa und
IIIb zusammengestellt.
Das erfindungsgemäße R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-pro
poxyimino}-cyclohexan (Verbindung des Beispieles 1) übertrifft bei
peroraler Verabreichung auf die absolute Dosis bezogen in
seiner Wirkung die Vergleichssubstanzen um ein mehrfaches,
sein therapeutisches Spektrum ist etwa 5,7mal so groß wie
das des (8R,9S)-6′-(Methoxy)-9-cinchonanoles [Chinidines]
{Vergleichssubstanz D}.
Die Versuche wurden an 180 bis 220 g schweren Ratten
vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan (70
bis 700 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert. Das EKG wurde
mit Hilfe von Nadelelektroden in der Standarableitung II
registriert. Die Untersuchung der antianginösen Wirkung
erfolgte nach der Verfahrensweise von Nieschultz. Die Ver
suchs-Coronarinsuffizienz wurde mit Vasopressin (1 IE/kg)
intravenös hervorgerufen. Es wurde die Größe der T-Zacke
vor und nach der Verabreichung des Vasopressines in der
Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe und in der
behandelten Gruppe gemessen. Die zu untersuchenden Sub
stanzen wurden 2 Minuten vor der Verabreichung des Vaso
pressines intravenös verabreicht (Nieschultz, O., Popen
diker, K., Hoffman, I.: Arzneimittel-Forschung 5 [1955],
680).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zu
sammengestellt.
Aus der obigen Tabelle IV geht die Überlegenheit der
erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate
gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die Untersuchungen erfolgten nach der Verfahrenswei
se von Truant d′Amato. Mit einer 1 cm langen Nadel wurden
0,2 ml der zu untersuchenden Substanz in den Mittelpunkt
des Femurs um den Nervus ischiadicus gespritzt. Als Kri
terium der anästhetischen Wirkung wurde das Ausbleiben
der motorischen Kontrolle der Beinmuskeln betrachtet.
Es wurde die Wirkungsdauer registriert und auf Grund
des Dosis-Wirkungs-Diagrammes die 50%ig wirksame Konzen
tration (EC₅₀-Wert) errechnet. Als Vergleichssubstanz wur
de 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain]
{Vergleichssubstanz H} verwendet. (Truant, A. P., D′Amato,
D.: Acta. Chir. Scand. 116 [1958], 351).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusam
mengestellt.
Aus der obigen Tabelle V geht die Überlegenheit der er
findungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate ge
genüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die Untersuchungen erfolgten nach der Operationsverfah
rensweise von Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze,
D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5
[1945], 45. Es wurden 200 bis 250 g schwere, seit 48 Stun
den hungernde Ratten verwendet. Am Tag des Versuches wurde
den Tieren unter Äthernarkose der Pylorus abgebunden. Die zu
untersuchenden Substanzen wurden 3 Stunden vor dem Eingriff
peroral verabreicht. Die Tiere der Blindversuchs- beziehungs
weise Kontrollgruppen wurden mit dem Trägerstoff behandelt.
4 Stunden nach dem Eingriff wurden die Magen herausgehoben,
die Mageninhalte aufgefangen, und nach Zentrifugieren wurde
durch Titration mit 0,1 n Natronlauge der Gehalt an freier
Säure bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusam
mengestellt.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan
derivate übertrafen die sekretionshemmende Wirksamkeit des
4-[3′,4′,5′-Tri-(methoxy)-thiobenzoyl]-morpholines [Tri
tiozines] {Vergleichssubstanz I}.
Die antiperistaltische Wirkung der Verbindungen wurde
nach der Verfahrensweise von Stickney und Mitarbeitern an
20 bis 25 g schweren weißen Mäusen beiderlei Geschlechtes unter
sucht. Die Dosen der zu untersuchenden Verbindungen wur
den jeweils 10 Mäusen pro Gruppe 60 Minuten vor Verwendung
der Kohlesuspension peroral verabreicht. Die Tiere der
Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppen wurden zur
gleichen Zeit und auf die gleiche Weise mit Trägerstoff
behandelt. 10 Minuten nach Verabreichung der Kohlesuspen
sion wurden die Tiere getötet, und es wurde die Länge des
gesamten beziehungsweise mit Kohle gefüllten Dünndarmes
gemessen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zu
sammengestellt.
Aus der obigen Tabelle VII geht die Überlegenheit der
erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate
gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate
wurden bei peroraler und parenteraler Verabreichung
in gleicher Weise gut absorbiert. Bekannt ist die in
der US-PS Nr. 46 21 101 beschriebene Verbindung mit ausgezeichneter
antiarrhythmischer Wirkung (c), deren
ist,
während beim erfindungsgemäßen R,S-2-(E)-Phenylmethylen-
1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxy
imino}-cyclohexan (Verbindung des Beispieles 1) das Verhältnis
von
ist,
das heißt, daß die Absorptionsverhältnisse der erfindungsgemäßen
(Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate bedeutend
günstiger als die Absorption der aus dem Schrifttum bekannten
und hier als Standard verwendeten Verbindung sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese enthalten 1 oder
mehr in Arzneimittelpräparaten übliche(n) Träger-, Zusatz-
und/oder Hilfsstoff(e). Zweckmäßig enthält eine Dosiseinheit
solcher Arzneimittelpräparate 1 oder mehr erfindungsgemäße(s)
(Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivat(e) in Mengen
von 0,5 bis 500 mg. Vorzugsweise haben diese Arzneimittelpräparate
ein Gewicht von 1 bis 500 mg. Ihre Zubereitung
kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate
zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herz-Kreislauf-Systemes,
Beruhigung des Zentralnervensystemes und/oder
Verbesserung von Anomalien des Verdauungssystemes.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert. (Die in den Beispielen angegebenen
Schmelz- und Siedepunkte wurden nicht korrigiert.)
a) 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclo
hexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Benzol
im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 4,8 g Natriumhydrid (0,1 molare 50gew.-%ige ölige
Dispersion) in ein Salz überführt, welches mit 10,18 g (0,11
Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan bei 40-50°C kondensiert wird.
Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis im Reaktionsgemisch
durch Dünnschichtchromatographie kein Oxim mehr nachgewiesen
werden kann (Kieselgel 60 F₂₅₄, Volumenverhältnis n-Hexan : Dioxan=4 : 1).
Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Abdestillieren
des Lösungsmittels werden als Produkt 26,2 g (96,3%)
gelbliches Öl gewonnen, welches ohne weitere Reinigung verwendet
werden kann.
b) Das unter a) gewonnene Produkt (26,2 g, 0,96 Mol)
wird in Äthylalkohol am Siedepunkt mit 11,13 g (0,11 Mol)
Diisopropylamin umgesetzt. Es wird so lange erhitzt, bis im
Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff
mehr nachgewiesen werden kann (Volumenverhältnis Benzol : Methanol
=4 : 1, Kieselgel 60 F₂₅₄). Das Produkt wird nach Abdestillieren
des Lösungsmittels durch Säure-Laugen-Umschlagen gereinigt.
Ausbeute: 32,0 g (89%); Schmelzpunkt: 47-49°C (aus
n-Hexan).
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₄N₂O₂ berechnet:
errechnet: C=75,70%; H=9,56%; N=7,81%;
gefunden: C=75,63%; H=9,42%; N=7,93%.
errechnet: C=75,70%; H=9,56%; N=7,81%;
gefunden: C=75,63%; H=9,42%; N=7,93%.
UV: λmax=276 nm (ε=14 802)
(E)-2-Butendionat (1/1) Schmelzpunkt: 173-176°C
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,25%; H=8,16%; N=5,94%.
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,25%; H=8,16%; N=5,94%.
UV: λmax=273 nm (ε=14 377)
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 189-192°C
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₅ClN₂O₂ (394,977) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=65,60%; H=8,86%; Cl=8,99%; N=7,13%.
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=65,60%; H=8,86%; Cl=8,99%; N=7,13%.
Hydrobromid (1/1) Schmelzpunkt: 180-183°C
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₅BrN₂O₂ (439,436) berechnet:
errechnet: C=60,13%; H=8,03%; Br=18,29%; N=6,38%;
gefunden: C=59,86%; H=7,99%; Br=18,17%; N=6,33%.
errechnet: C=60,13%; H=8,03%; Br=18,29%; N=6,38%;
gefunden: C=59,86%; H=7,99%; Br=18,17%; N=6,33%.
Butandioat (1/1) Schmelzpunkt: 129-131°C
Analyse auf die Formel C₂₆H₄₀N₂O₆ (476,6) berechnet:
errechnet: C=65,52%; H=8,46%; N=5,88%;
gefunden: C=65,33%; H=8,44%; N=5,91%.
errechnet: C=65,52%; H=8,46%; N=5,88%;
gefunden: C=65,33%; H=8,44%; N=5,91%.
Äthandioat (1/1)
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₆ (448,55) berechnet:
errechnet: C=59,98%; H=7,55%; N=5,83%;
gefunden: C=59,77%; H=7,53%; N=5,85%.
errechnet: C=59,98%; H=7,55%; N=5,83%;
gefunden: C=59,77%; H=7,53%; N=5,85%.
(Z)-2-Butendioat (1/1)
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,11%; H=8,00%; N=5,88%.
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,11%; H=8,00%; N=5,88%.
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt dem Diisopropylamin 8,05 g (0,11
Mol) 2-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.
Ausbeute: 27,4 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-185°C
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₂N₂O₄ (388,50) berechnet:
errechnet: C=68,01%; H=8,38%; N=7,21%;
gefunden: C=65,57%; H=8,36%; N=7,08%.
errechnet: C=68,01%; H=8,38%; N=7,21%;
gefunden: C=65,57%; H=8,36%; N=7,08%.
UV: λmax=274 nm (ε=15 120).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt 1-Chlor-2,3-epoxypropan 15,07 g
(0,11 Mol) 1-Brom-2,3-epoxypropan und anstatt Diisopropylamin
11,13 g (0,11 Mol) n-Hexylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (79%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55) berechnet:
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,85%; H=8,68%; N=6,75%.
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,85%; H=8,68%; N=6,75%.
UV: λmax=276 nm (ε=15 700).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Äthylalkohol Methylalkohol und anstatt
Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin
verwendet werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird aus
der Base ein Salz gebildet.
Ausbeute: 32,9 g (92%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-181°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₉N₃O₁₀ (589,62) berechnet:
errechnet: C=59,07%; H=6,67%; N=7,13%;
gefunden: C=58,91%; H=6,68%; N=7,20%.
errechnet: C=59,07%; H=6,67%; N=7,13%;
gefunden: C=58,91%; H=6,68%; N=7,20%.
UV: λmax=275 nm (ε=12 995).
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 17,85 g (0,11 Mol)
1-Phenylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 38,2 g (91%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 164-167°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₅N₃O₄ (477,58) berechnet:
errechnet: C=70,41%; H=7,39%; N=8,80%;
gefunden: C=70,05%; H=7,41%; N=8,68%.
errechnet: C=70,41%; H=7,39%; N=8,80%;
gefunden: C=70,05%; H=7,41%; N=8,68%.
UV: λmax₁=251 nm (ε=20 501).
UV: λmax₂=274 nm (ε=17 436).
UV: λmax₂=274 nm (ε=17 436).
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,39 g (0,11 Mol)
1-Phenylmethylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 39,0 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-183°C
Analyse auf die Formel C₃₅H₄₃N₃O₁₀ (665,71) berechnet:
errechnet: C=63,14%; H=6,51%; N=6,31%;
gefunden: C=63,23%; H=6,44%; N=6,19%.
errechnet: C=63,14%; H=6,51%; N=6,31%;
gefunden: C=63,23%; H=6,44%; N=6,19%.
UV: λmax=270 nm (ε=16 304).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 19,94 g (0,11 Mol)
3,4-Dimethoxyphenyl-äthylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 34,2 g (78%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 94-98°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₆N₂O₆ (378,23) berechnet:
errechnet: C=67,72%; H=7,31%; N=5,64%;
gefunden: C=66,87%; H=7,22%; N=5,76%.
errechnet: C=67,72%; H=7,31%; N=5,64%;
gefunden: C=66,87%; H=7,22%; N=5,76%.
UV: λmax=270 nm (ε=17 822).
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 7,82 g (0,11 Mol) Pyrrolidin
eingewogen werden.
Ausbeute: 27,3 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 168-174°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀N₂O₄ (386,48) berechnet:
errechnet: C=68,36%; H=7,92%; N=7,25%;
gefunden: C=68,86%; H=8,08%; N=7,28%.
errechnet: C=68,36%; H=7,92%; N=7,25%;
gefunden: C=68,86%; H=8,08%; N=7,28%.
UV: λmax=284 nm (ε=14 556).
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 9,37 g (0,11 Mol) Pi
peridin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,7 g (87%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 167-169°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₄ (400,51) berechnet:
errechnet: C=68,97%; H=8,05%; N=7,00%;
gefunden: C=68,57%; H=8,01%; N=7,12%.
errechnet: C=68,97%; H=8,05%; N=7,00%;
gefunden: C=68,57%; H=8,01%; N=7,12%.
UV: λmax=276 nm (ε=13 852).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 10,91 g (0,11 Mol)
Hexahydro-1H-azepin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,9 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₄N₂O₄ (414,53) berechnet:
errechnet: C=69,53%; H=8,27%; N=6,76%;
gefunden: C=69,55%; H=8,33%; N=6,84%.
errechnet: C=69,53%; H=8,27%; N=6,76%;
gefunden: C=69,55%; H=8,33%; N=6,84%.
UV: λmax=286 nm (ε=14 044).
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Di
methylamino-1-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (75%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-179°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₄₁N₃O₁₀ (591,64) berechnet:
errechnet: C=58,87%; H=6,99%; N=7,10%;
gefunden: C=59,20%; H=7,11%; N=7,20%.
errechnet: C=58,87%; H=6,99%; N=7,10%;
gefunden: C=59,20%; H=7,11%; N=7,20%.
UV: λmax=270 nm (ε=16 606).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol)
1-(4-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 40,9 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 184-187°C.
Analyse auf die Formel C₃₄H₄₀ClN₃O₁₀ (686,14) berechnet:
errechnet: C=59,51%; H=5,88%; N=6,12%; Cl=5,17%;
gefunden: C=59,80%; H=5,92%; N=6,23%; Cl=5,05%.
errechnet: C=59,51%; H=5,88%; N=6,12%; Cl=5,17%;
gefunden: C=59,80%; H=5,92%; N=6,23%; Cl=5,05%.
UV: λmax=272 nm (ε=15 531).
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 14,32 g (0,11 Mol) 2-
(2-hydroxyäthyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 32,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 164-167°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₄₁N₃O₁₁ (619,65) berechnet:
errechnet: C=58,15%; H=6,67%; N=6,78%;
gefunden: C=57,83%; H=6,63%; N=6,88%.
errechnet: C=58,15%; H=6,67%; N=6,78%;
gefunden: C=57,83%; H=6,63%; N=6,88%.
UV: λmax=274 nm (ε=15 908).
a) 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohep
tan-1-on-(E)-oxim werden mit 5,4 g (0,1 Mol) frisch bereitetem
Natriummethylat in ein Salz überführt, welches in einem
Medium aus Dimethylformamid bei 40-50°C mit 10,18 g (0,11
Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan kondensiert wird. Im weiteren
wird gemäß Beispiel 1a verfahren.
Ausbeute: 27,3 g (94,1%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen.
Ausbeute: 317 g (85%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-152°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₄₀N₂O₆ (488,61) berechnet:
errechnet: C=66,36%; H=8,25%; N=5,73%;
gefunden: C=66,36%; H=8,18%; N=5,79%.
errechnet: C=66,36%; H=8,25%; N=5,73%;
gefunden: C=66,36%; H=8,18%; N=5,79%.
UV: λmax₁=261 nm (ε=16 627)
UV: λmax2=261 nm (ε=16 675).
UV: λmax2=261 nm (ε=16 675).
a) Es wird wie in Beispiel 14a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,58 g (0,11 Mol)
Morpholin eingewogen werden.
Ausbeute: 33,0 g (92%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-134°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₄N₂O₇ (474,54) berechnet:
errechnet: C=63,27%; H=7,22%; N=5,90%;
gefunden: C=63,17%; H=7,25%; N=5,81%.
errechnet: C=63,27%; H=7,22%; N=5,90%;
gefunden: C=63,17%; H=7,25%; N=5,81%.
UV: λmax=257 nm (ε=16 706).
Es wird gemäß Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol)
1,1-Dimethylpropin-2-yl-amin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,0 g (82%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 162-165°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₄N₂O₆ (470,55) berechnet:
errechnet: C=66,36%; H=7,28%; N=5,95%;
gefunden: C=63,96%; H=7,31%; N=5,93%.
errechnet: C=66,36%; H=7,28%; N=5,95%;
gefunden: C=63,96%; H=7,31%; N=5,93%.
UV: λmax=261 nm (ε=16 612).
Es wird wie in Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol)
1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 33,4 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 200-204°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₄₁N₃O₁₀ (603,65) berechnet:
errechnet: C=59,69%; H=6,85%; N=6,96%;
gefunden: C=59,47%; H=6,77%; N=6,84%.
errechnet: C=59,69%; H=6,85%; N=6,96%;
gefunden: C=59,47%; H=6,77%; N=6,84%.
UV: λmax=258 nm (ε=17 661).
a) Es wird wie in Beispiel 1a) gearbeitet, mit dem
Unterschied, daß anstatt Benzol Toluol verwendet wird und
als Oxim 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooctan-
1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (98,4%) Öl.
b) Es wird gemäß Beispiel 15b) vorgegangen.
Ausbeute: 30,2 g (80%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 150-153°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₆N₂O₇ (488,6) berechnet:
errechnet: C=63,91%; H=7,42%; N=5,73%;
gefunden: C=64,13%; H=7,45%; N=5,70%.
errechnet: C=63,91%; H=7,42%; N=5,73%;
gefunden: C=64,13%; H=7,45%; N=5,70%.
UV: λmax=265 nm (ε=14 817).
a) Es wird wie in Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren.
Ausbeute: 30,2 g (78%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 105-109°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₄₂N₂O₆ (502,64) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,42%; N=5,57%;
gefunden: C=67,18%; H=8,59%; N=5,61%.
errechnet: C=66,90%; H=8,42%; N=5,57%;
gefunden: C=67,18%; H=8,59%; N=5,61%.
UV: λmax=271 nm (ε=13 395).
Es wird wie in Beispiel 18 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol)
1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 33,1 g (86%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 183-188°C.
Analyse auf die Formel C₃₁H₄₃N₃O₁₀ (617,67) berechnet:
errechnet: C=60,28%; H=7,02%; N=6,80%;
gefunden: C=59,41%; H=7,14%; N=6,75%.
errechnet: C=60,28%; H=7,02%; N=6,80%;
gefunden: C=59,41%; H=7,14%; N=6,75%.
UV: λmax=269 nm (ε=15 357).
a) 18,62 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclopen
tan-1-on-(E)-oxim werden in der konzentrierten (30-40gew.-%igen)
wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxydes (NaOH und/oder KOH)
in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd in ein Salz überführt, welches
bei 40°C mit 13,88 g (0,15 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan
umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a)
vorgegangen.
Ausbeute: 23,5 g (89,5%).
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) verfahren.
Ausbeute: 28,0 g (82%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 136-138°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₆N₂O₆ (458,53) berechnet:
errechnet: C=65,48%; H=7,91%; N=6,11%;
gefunden: C=64,90%; H=7,76%; N=6,23%.
errechnet: C=65,48%; H=7,91%; N=6,11%;
gefunden: C=64,90%; H=7,76%; N=6,23%.
UV: λmax=299 nm (ε=23 264).
Es wird wie in Beispiel 21 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol)
2-Amino-2-methylpropan verwendet werden.
Ausbeute: 27,5 g (87%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 178-182°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₆ (432,3) berechnet:
errechnet: C=63,89%; H=7,46%; N=6,48%;
gefunden: C=64,41%; H=7,58%; N=6,60%.
errechnet: C=63,89%; H=7,46%; N=6,48%;
gefunden: C=64,41%; H=7,58%; N=6,60%.
UV: λmax₁=303 nm (ε=23 449)
UV: λmax₂=303 nm (ε=23 893).
UV: λmax₂=303 nm (ε=23 893).
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-
on-(E)-oxim 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-
cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,3 g (95,9%) gelbes Öl.
b) Es wird wie in Beispiel 2b) verfahren.
Ausbeute: 31,4 g (86%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 187-191°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₆ClN₂O₄ (427,99) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,38%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,60%; H=7,52%; N=6,63%; Cl=8,52%.
errechnet: C=62,47%; H=7,38%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,60%; H=7,52%; N=6,63%; Cl=8,52%.
a) Es wird gemäß Beispiel 23a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 5b) verfahren.
Ausbeute: 39,0 g (86%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 144-146°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₄ClN₃O₄ (512,03) berechnet:
errechnet: C=65,68%; H=6,69%; N=8,21%; Cl=6,92%;
gefunden: C=65,70%; H=6,79%; N=8,26%; Cl=6,85%.
errechnet: C=65,68%; H=6,69%; N=8,21%; Cl=6,92%;
gefunden: C=65,70%; H=6,79%; N=8,26%; Cl=6,85%.
UV: λmax=247 nm (ε=20 610).
a) Es wird wie in Beispiel 23a) vorgegangen, mit
dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-
cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 29,5 g (93,5%).
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) gearbeitet, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol)
1-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 158-163°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,95) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,63%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,58%; H=7,35%; N=6,58%; Cl=8,30%.
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,63%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,58%; H=7,35%; N=6,58%; Cl=8,30%.
UV: λmax=278 nm (ε=14 805).
a) Es wird wie in Beispiel 25a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol)
2-Aminopropan eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (77%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 126-130°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,92) berechnet:
errechnet: C=61,69%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=61,68%; H=7,19%; N=7,00%; Cl=8,62%.
errechnet: C=61,69%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=61,68%; H=7,19%; N=7,00%; Cl=8,62%.
UV: λmax=277 nm (ε=14 920).
a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylfor
mamid und Toluol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 3,9 g (0,1 Mol 50gew.-%ige Suspension
in Toluol) Natriumamid in ein Salz überführt. Im weiteren
wird wie in Beispiel 1a) verfahren.
Ausbeute: 29,2 g (95,9%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol)
Cyclopropylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 156-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇ClN₂O₄ (406,91) berechnet:
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=62,11%; H=6,83%; N=6,86%; Cl=8,70%.
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=62,11%; H=6,83%; N=6,86%; Cl=8,70%.
UV: λmax=280 nm (ε=37 645).
23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-
cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in Gegenwart von 0,1 Mol Natriumäthylat
in Äthylalkohol mit 1-Chlor-2-hydroxy-3-(1-methyläthyl)-aminopropan
am Siedepunkt umgesetzt. Das Aufarbeiten
erfolgt auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise.
Ausbeute: 12,64 g (36%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-159°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₃₉ClN₂O₄ (418,99) berechnet:
errechnet: C=61,68%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=62,02%; H=7,27%; N=6,91%; Cl=8,54%.
errechnet: C=61,68%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=62,02%; H=7,27%; N=6,91%; Cl=8,54%.
UV: λmax=268 nm (ε=37 859).
a) Es wird gemäß Beispiel 27a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol)
n-Butylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,2 g (80%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-137°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₃ClN₂O₆ (488,08) berechnet:
errechnet: C=59,92%; H=6,92%; N=5,82%; Cl=7,37%;
gefunden: C=59,88%; H=6,86%; N=5,86%; Cl=7,40%.
errechnet: C=59,92%; H=6,92%; N=5,82%; Cl=7,37%;
gefunden: C=59,88%; H=6,86%; N=5,86%; Cl=7,40%.
UV: λmax=281 nm (ε=19 253).
a) Es wird gemäß Beispiel 27a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 25b) vorgegangen.
Ausbeute: 28,6 g (78%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 157-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,95) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,28%; H=7,47%; N=6,75%; Cl=8,53%.
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,28%; H=7,47%; N=6,75%; Cl=8,53%.
UV: λmax=280 nm (ε=37 843).
Die Lösung von 21,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphe
nyl-methylen)-cyclohexan-1-on und 14,82 g (0,1 Mol) 0-{[3-
(1,1-Dimethyläthylamino)-2-hydroxy]-propyl}-hydroxylamin in
Äthylalkohol wird am Siedepunkt so lange umgesetzt, bis im
Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff
mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F₂₅₄,
Volumenverhältnis Benzol : Methanol=4 : 1). Dem Reaktionsgemisch werden 5,8 g
(0,05 Mol) Fumarsäure zugesetzt, und die abgeschiedenen
Kristalle werden filtriert.
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-190°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (180,91) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,44%; H=7,37%; N=6,67%; Cl=8,33%.
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,44%; H=7,37%; N=6,67%; Cl=8,33%.
UV: λmax=278 nm (ε=37 639).
a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid
und Benzol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 4,8 g (0,1 Mol 50gew.-%ige ölige Dispersion)
Natriumhydrid in ein Salz überführt, welches bei
40-50°C mit 15,17 g (0,1 Mol) 1-(Mesyloxy)-2,3-epoxypropan
umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a)
vorgegangen.
Ausbeute: 28,8 g (91,6%) braunes Öl.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol)
1,1-Dimethyl-propin-2-yl-amin verwendet werden.
Ausbeute: 31,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-154°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (491,0) berechnet:
errechnet: C=61,15%; H=6,36%; N=5,71%; Cl=7,22%;
gefunden: C=61,41%; H=6,41%; N=5,64%; Cl=7,18%.
errechnet: C=61,15%; H=6,36%; N=5,71%; Cl=7,22%;
gefunden: C=61,41%; H=6,41%; N=5,64%; Cl=7,18%.
UV: λmax=278 nm (ε=21 480).
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-
on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 31,5 g (90,2%).
b) Es wird wie in Beispiel 29b) vorgegangen.
Ausbeute: 30,4 g (76%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 138-143°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀Cl₂N₂O₄ (457,38) berechnet:
errechnet: C=57,77%; H=6,61%; N=6,13%; Cl=15,50%;
gefunden: C=57,97%; H=6,61%; N=6,24%; Cl=15,58%.
errechnet: C=57,77%; H=6,61%; N=6,13%; Cl=15,50%;
gefunden: C=57,97%; H=6,61%; N=6,24%; Cl=15,58%.
UV: λmax=275 nm (ε=15 150).
a) Es wird gemäß Beispiel 33a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol)
Di-n-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (80%).
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₄Cl₂N₂O₄ (485,4) berechnet:
errechnet: C=59,38%; H=7,06%; N=5,77%; Cl=14,61%;
gefunden: C=59,05%; H=6,97%; N=5,78%; Cl=14,35%.
errechnet: C=59,38%; H=7,06%; N=5,77%; Cl=14,61%;
gefunden: C=59,05%; H=6,97%; N=5,78%; Cl=14,35%.
UV: λmax=280 nm (ε=12 494).
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-
on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-me
thylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 33,3 g (95,1%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol)
n-Propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 32,8 g (85%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 170-173°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₈Cl₂N₂O₄ (443,37) berechnet:
errechnet: C=56,88%; H=6,36%; N=6,32%; Cl=16,0%;
gefunden: C=56,85%; H=6,34%; N=6,29%; Cl=16,14%.
errechnet: C=56,88%; H=6,36%; N=6,32%; Cl=16,0%;
gefunden: C=56,85%; H=6,34%; N=6,29%; Cl=16,14%.
UV: λmax=259 nm (ε=10 375).
Es wird gemäß Beispiel 35 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt n-Propylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin
verwendet werden.
Ausbeute: 39,2 g (92%).
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 182-187°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₇N₃O₁₀ (658,51) berechnet:
errechnet: C=52,89%; H=5,66%; N=6,38%; Cl=10,77%;
gefunden: C=52,18%; H=5,57%; N=6,47%; Cl=10,75%.
errechnet: C=52,89%; H=5,66%; N=6,38%; Cl=10,77%;
gefunden: C=52,18%; H=5,57%; N=6,47%; Cl=10,75%.
UV: λmax=249 nm (ε=12 719).
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-
on-(E)-oxim 23,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,7 g (95,3%).
b) Es wird wie in Beispiel 15b) vorgegangen.
Ausbeute: 33,0 g (88%).
(E)-2-Butendioat (2/3) Schmelzpunkt: 158-161°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₃₆N₂O₆ (548,58) berechnet:
errechnet: C=59,11%; H=6,61%; N=5,11%;
gefunden: C=59,22%; H=6,66%; N=5,20%.
errechnet: C=59,11%; H=6,61%; N=5,11%;
gefunden: C=59,22%; H=6,66%; N=5,20%.
UV: λmax=265 nm (ε=12 523).
a) Es wird wie in Beispiel 37a) verfahren.
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,15 g (0,11 Mol)
1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 43,6 g (91%).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 105-113°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₈ClN₃O₄ (516,09) berechnet:
errechnet: C=65,16%; H=7,42%; N=7,42%; Cl=6,87%;
gefunden: C=64,48%; H=7,37%; N=7,99%; Cl=6,97%.
errechnet: C=65,16%; H=7,42%; N=7,42%; Cl=6,87%;
gefunden: C=64,48%; H=7,37%; N=7,99%; Cl=6,97%.
UV: λmax=268 nm (ε=12 941).
a) Es wird gemäß Beispiel 37a) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-methoxyphenyl-methylen)-
cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-methoxyphenyl-methylen)-
cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 29,1 g (96,2%).
b) Es wird gemäß Beispiel 6b) vorgegangen.
Ausbeute: 41,3 g (89%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 177-180°C.
Analyse auf die Formel C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74) berechnet:
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,55%; H=6,55%; N=6,00%.
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,55%; H=6,55%; N=6,00%.
UV: λmax₁=272 nm (ε=14 952)
UV: λmax₂=272 nm (ε=14 922).
UV: λmax₂=272 nm (ε=14 922).
Äthandioat (1/2) Schmelzpunkt: 190-195°C.
Analyse auf die Formel C₃₂H₄₁N₃O₁₁ (643,67) berechnet:
errechnet: C=59,80%; H=6,42%; N=6,53%;
gefunden: C=59,88%; H=6,39%; N=6,55%.
errechnet: C=59,80%; H=6,42%; N=6,53%;
gefunden: C=59,88%; H=6,39%; N=6,55%.
Propandioat (1/2) Schmelzpunkt: 96-100°C.
Analyse auf die Formel C₃₄H₄₅N₃O₁₁ (671,72) berechnet:
errechnet: C=60,79%; H=6,75%; N=6,26%;
gefunden: C=60,55%; H=6,77%; N=6,33%.
errechnet: C=60,79%; H=6,75%; N=6,26%;
gefunden: C=60,55%; H=6,77%; N=6,33%.
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-180°C.
Analyse auf die Formel C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74) berechnet:
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,15%; H=6,64%; N=6,13%.
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,15%; H=6,64%; N=6,13%.
a) Es wird gemäß Beispiel 37a) vorgegangen, mit
dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methy
len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 30,1 g (98,7%).
b) Es wird gemäß Beispiel 27b) verfahren.
Ausbeute: 30,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 165-167°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀N₂O₅ (402,48) berechnet:
errechnet: C=65,64%; H=7,51%; N=6,96%;
gefunden: C=64,97%; H=7,39%; N=6,86%.
errechnet: C=65,64%; H=7,51%; N=6,96%;
gefunden: C=64,97%; H=7,39%; N=6,86%.
UV: λmax=288 nm (ε=18 789).
Es wird wie in Beispiel 40 vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Cyclopropylamin 11,24 g (0,11 Mol)
3-Dimethylamino-1-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 30,4 g (78%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 170-172°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₄₃N₃O ²⁴⁵⁷² ⁰⁰⁰⁷⁰ ⁵⁵² ⁰⁰¹⁰⁰⁰²⁸⁰⁰⁰⁰⁰00200012000285912446100040 0002004027052 00004 24453££ (621,66) berechnet:
errechnet: C=57,96%; H=6,97%; N=6,76%;
gefunden: C=58,07%; H=7,00%; N=6,85%.
errechnet: C=57,96%; H=6,97%; N=6,76%;
gefunden: C=58,07%; H=7,00%; N=6,85%.
UV: λmax=160 nm (ε=19 486).
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-
on-(E)-oxim 24,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methy
len)-cycloheptan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 30,5 g (96,1%).
b) Es wird gemäß Beispiel 27b) verfahren.
Ausbeute: 30,8 g (86%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,5) berechnet:
errechnet: C=66,32%; H=7,69%; N=6,73%;
gefunden: C=66,09%; H=7,61%; N=6,80%.
errechnet: C=66,32%; H=7,69%; N=6,73%;
gefunden: C=66,09%; H=7,61%; N=6,80%.
UV: λmax=276 nm (ε=19 887).
a) Es wird gemäß Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 35b) verfahren.
Ausbeute: 29,6 g (82%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5) berechnet:
errechnet: C=66,0%; H=8,19%; N=6,70%;
gefunden: C=65,76%; H=8,22%; N=6,80%.
errechnet: C=66,0%; H=8,19%; N=6,70%;
gefunden: C=65,76%; H=8,22%; N=6,80%.
UV: λmax=276 nm (ε=16 659).
a) Es wird gemäß Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol)
Diäthylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (72%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 121-123°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₅ (432,55 berechnet:
errechnet: C=66,64%; H=8,39%; N=6,48%;
gefunden: C=66,78%; H=8,24%; N=6,51%.
errechnet: C=66,64%; H=8,39%; N=6,48%;
gefunden: C=66,78%; H=8,24%; N=6,51%.
UV: λmax=273 nm (ε=19 220).
a) Es wird gemäß Beispiel 26a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 27b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Cyclopropylamin 12,45 g (0,11 Mol)
N-Methyl-N-cyclohexylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 34,4 g (85%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 155-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₃₇ClN₂O₆ (521,05) berechnet:
errechnet: C=62,23%; H=7,16%; N=5,38%; Cl=6,80%;
gefunden: C=62,57%; H=7,02%; N=5,47%; Cl=6,83%.
errechnet: C=62,23%; H=7,16%; N=5,38%; Cl=6,80%;
gefunden: C=62,57%; H=7,02%; N=5,47%; Cl=6,83%.
UV: λmax=276 nm (ε=18 423).
a) Es wird wie in Beispiel 27a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol)
n-Propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇ClN₂O₄ (406,91) berechnet:
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=61,95%; H=6,75%; N=6,91%; Cl=8,61%.
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=61,95%; H=6,75%; N=6,91%; Cl=8,61%.
UV: λmax=276 nm (ε=18 669).
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-
on-(E)-oxim 23,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-
cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (94,2%).
b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,3 g (82%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 140-145°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₃₁ClN₂O₄ (410,94) berechnet:
errechnet: C=61,37%; H=7,60%; N=6,82%; Cl=8,63%;
gefunden: C=61,73%; H=7,59%; N=6,87%; Cl=8,79%.
errechnet: C=61,37%; H=7,60%; N=6,82%; Cl=8,63%;
gefunden: C=61,73%; H=7,59%; N=6,87%; Cl=8,79%.
UV: λmax₁=266 nm (ε=6030)
UV: λmax₂=272 nm (ε=5072).
UV: λmax₂=272 nm (ε=5072).
a) Es wird gemäß Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,9 g (86%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 158-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₆N₂O₆ (418,52) berechnet:
errechnet: C=65,19%; H=7,88%; N=6,08%;
gefunden: C=64,79%; H=7,77%; N=5,98%.
errechnet: C=65,19%; H=7,88%; N=6,08%;
gefunden: C=64,79%; H=7,77%; N=5,98%.
UV: λmax=270 nm (ε=13 535).
a) Es wird gemäß Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 29b) verfahren.
Ausbeute: 29,1 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 161-162°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55) berechnet:
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,45%; H=8,51%; N=6,81%.
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,45%; H=8,51%; N=6,81%.
UV: λmax=272 nm (ε=13 744).
a) Es wird wie in Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,4 g (82%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 181-183°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5) berechnet:
errechnet: C=66,00%; H=8,19%; N=6,69%;
gefunden: C=65,55%; H=8,08%; N=6,76%.
errechnet: C=66,00%; H=8,19%; N=6,69%;
gefunden: C=65,55%; H=8,08%; N=6,76%.
UV: λmax=274 nm (ε=18 044).
a) Es wird gemäß Beispiel 42a) verfahren.
b) Es wird gemäß Beispiel 34b) vorgegangen.
Ausbeute: 34,0 g (85%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 84-87°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₄₀N₂O₅ (460,6) berechnet:
errechnet: C=67,79%; H=8,75%; N=6,08%;
gefunden: C=67,34%; H=8,77%; N=6,02%.
errechnet: C=67,79%; H=8,75%; N=6,08%;
gefunden: C=67,34%; H=8,77%; N=6,02%.
UV: λmax=272 nm (ε=18 458).
Es wird gemäß Beispiel 1 vorgegangen, mit dem
Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol)
1-(3-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 41,3 g (91%).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 164-168°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₃ClN₃O₂ (490,45) berechnet:
errechnet: C=63,67%; H=6,78%; N=8,57%; Cl=14,46%;
gefunden: C=62,45%; H=6,90%; N=8,43%; Cl=14,74%.
errechnet: C=63,67%; H=6,78%; N=8,57%; Cl=14,46%;
gefunden: C=62,45%; H=6,90%; N=8,43%; Cl=14,74%.
UV: λmax₁=249 nm (ε=20 874)
UV: λmax₂=272 nm (ε=16 797).
UV: λmax₂=272 nm (ε=16 797).
Es wird gemäß Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 25,3 g (0,11 Mol)
1-(3-Trifluormethyl)-phenylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 46,3 g (95%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 162-165°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₄F₃N₃O₄ (545,58) berechnet:
errechnet: C=63,84%; H=6,28%; N=7,70%; F=10,45%;
gefunden: C=63,71%; H=6,23%; N=7,62%; F=10,33%.
errechnet: C=63,84%; H=6,28%; N=7,70%; F=10,45%;
gefunden: C=63,71%; H=6,23%; N=7,62%; F=10,33%.
UV: λmax=257 nm (ε=23 003).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 19,3 g (0,11 Mol)
1-Phenylmethyl-piperidin verwendet werden.
Ausbeute: 38,0 g (88%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 157-161°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₃₈N₂O₄ (490,63) berechnet:
errechnet: C=73,44%; H=7,81%; N=5,71%;
gefunden: C=72,92%; H=7,93%; N=5,62%.
errechnet: C=73,44%; H=7,81%; N=5,71%;
gefunden: C=72,92%; H=7,93%; N=5,62%.
UV: λmax=272 nm (ε=15 210).
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied,
daß anstatt Diisopropylamin 17,5 g (0,11 Mol)
4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet werden.
Ausbeute: 32,4 g (77,0%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 149-150°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₄N₃O₄ (474,61) berechnet:
errechnet: C=73,23%; H=7,22%; N=5,89%;
gefunden: C=73,64%; H=7,44%; N=5,78%.
errechnet: C=73,23%; H=7,22%; N=5,89%;
gefunden: C=73,64%; H=7,44%; N=5,78%.
UV: λmax=248 nm (ε=20 582).
| Zusammensetzung einer Tablette | |
| Wirkstoff|25,0 mg | |
| Maisstärke | 97,0 mg |
| Poly(vinylpyrrolidon) | 175,0 mg |
| Magnesiumstearat | 3,0 mg |
| 300,0 mg |
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit
einer 10-15gew.-%igen wäßrigen Poly(vinylpyrrolidon)-Lösung
naß granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene
Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt,
erneut durch ein Sieb gerieben und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 300,0 mg.
Masse einer Tablette: 300,0 mg.
| Zusammensetzung einer Tablette | |
| Wirkstoff|250,0 mg | |
| Lactose | 270,0 mg |
| Maisstärke | 75,0 mg |
| Magnesiumstearat | 5,0 mg |
| 600,0 mg |
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden
unter Benetzen mit Wasser miteinander vermischt und granuliert,
dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat
wird wie oben durch ein Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat
vermischt und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 600,0 mg.
Masse einer Tablette: 600,0 mg.
| Zusammensetzung eines Drageekernes | |
| Wirkstoff|25,0 mg | |
| Maisstärke | 245,0 mg |
| Talk | 18,0 mg |
| Gelatine | 8,0 mg |
| Magnesiumstearat | 4,0 mg |
| 300,0 mg |
Das Granulieren des Wirkstoffes und der Maisstärke
erfolgt nach Benetzen mit 10 gew.-%iger wäßriger Gelatine-Lösung,
und es wird bei 40-50°C getrocknet. Das trockene
Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, mit Talk und
Magnesiumstearat homogenisiert und zu 300,0 g schweren
Dragees gepreßt.
| Zusammensetzung eines Drageekernes | |
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Milchzucker | 97,0 mg |
| Poly(vinylpyrrolidon) | 2,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 150,0 mg |
Die Zubereitung des Granulats erfolgt auf die in den
obigen Beispielen beschriebene Weise. Masse des Drageekerns:
150,0 mg. Die Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer
aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen
Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe der gewünschten
Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
| Zusammensetzung einer Gelatinekapsel | |
| Wirkstoff|5,0 mg | |
| Maisstärke | 40,0 mg |
| Siliciumdioxyd | 3,0 mg |
| Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 50,0 mg |
Die Stoffe werden homogenisiert und in Gelatinekapseln
entsprechender Größe gefüllt.
| Zusammensetzung einer Gelatinekapsel | |
| Wirkstoff|25,0 mg | |
| Maisstärke | 265,0 mg |
| Siliciumdioxyd | 6,0 mg |
| Magnesiumstearat | 4,0 mg |
| 300,0 mg |
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Gelatinekapseln
entsprechender Größe gefüllt.
| Zusammensetzung einer Gelatinekapsel | |
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Lactose | 90,0 mg |
| Siliciumdioxyd | 6,0 mg |
| Magnesiumstearat | 4,0 mg |
| 150,0 mg |
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln
entsprechender Größe gefüllt.
| Zusammensetzung einer Gelatinekapsel | |
| Wirkstoff|250,0 mg | |
| Lactose | 148,0 mg |
| Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 400,0 mg |
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln
entsprechender Größe gefüllt.
| Zusammensetzung einer Ampulle | |
| Wirkstoff|25,0 mg | |
| Natriumchlorid | 5,0 mg |
in 5 cm³ zweifach destilliertem Wasser gelöst.
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der
entsprechenden Menge in zur Herstellung von Injektionslösungen geeignetem,
zweifach destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung
wird nach Filtrieren in Ampullen gefüllt und sterilisiert.
| Zusammensetzung einer Ampulle | |
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Natriumchlorid | 10,0 mg |
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der
benötigten Menge in zweifach destilliertem Wasser aufgelöst
und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
| Zusammensetzung eines Suppositoriums | |
| Wirkstoff|250,0 mg | |
| Fettsäureglycerid | 750,0 mg |
| 1000,0 mg |
Das Fettsäureglycerid wird geschmolzen, und der
Wirkstoff wird darin homogenisiert, dann in Formen gegossen.
Ein Suppositorium wiegt 1000,0 mg und enthält 250,0 mg Wirkstoff.
| Zusammensetzung | |
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Sorbit | 340,0 mg |
| Propylenglykol | 100,0 mg |
| Zitronensäure | 1,0 mg |
| Natriumcitrat | 3,0 mg |
| ionenfreies Wasser | 1,0 cm³ |
| Geschmacksstoff | 1,0 mg |
| 505,0 mg |
Nach Lösen des Sorbites, des Wirkstoffes, der Zitronensäure
und des Natriumcitrats und der wäßrigen Lösung
von Propylenglycol wird der Geschmacksstoff zugegeben, dann
wird filtriert und in Flaschen mit Tropfaufsatz gefüllt.
a) In einen mit einem Rührer ausgestatteten Kolben
mit 250 cm³ Fassungsvermögen werden 40,3 g (0,2 Mol) 2-(E)-
Phenylmethylen-thio-cyclohexanon, 100 cm³ wasserfreies Pyridin
und 30,2 g (0,21 Mol) 3-Aminooxy-1,2-dihydroxy-propanhydrochlorid
eingewogen. Die Reaktion läuft unter intensivem
Rühren bei 25°C innerhalb von 3 Stunden vollständig ab. Das
Reaktionsergebnis wird mittels Dünnschichtchromatographie
kontrolliert. (Volumenverhältnis Benzol : Methylalkohol=8 : 1, Kieselgel
GF₂₅₄, Entwicklung: UV-Licht und Joddampf). Die Reaktion wird
so lange fortgesetzt, bis der Ausgangsstoff nicht mehr nachgewiesen
werden kann.
Am Ende der Reaktion wird das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert, das restliche rote Öl mit 100 cm³ Benzol verdünnt, mit Wasser (5×30 cm³) gewaschen und dann lösungsmittelfrei gemacht.
Als Rückstand bleiben 52,3 g (95%) rotes Öl, 2-(E)-Phe nylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino-cyclohexan.
Am Ende der Reaktion wird das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert, das restliche rote Öl mit 100 cm³ Benzol verdünnt, mit Wasser (5×30 cm³) gewaschen und dann lösungsmittelfrei gemacht.
Als Rückstand bleiben 52,3 g (95%) rotes Öl, 2-(E)-Phe nylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino-cyclohexan.
b) In ein Mischgerät werden 52,3 g (0,19 Mol) 2-(E)-
Phenylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino)-cyclohexan,
20,2 g Triäthylamin und 200 cm³ Dichlormethan eingewogen,
und dem Reaktionsgemisch wird bei 0°C die mit 20 cm³
Dichlormethan bereitete Lösung von 14,6 cm³ Thionylchlorid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang
gerührt, das salzsaure Salz wird filtriert und die Lösung
eingedampft. 32,14 g (0,1 Mol) des erhaltenen 2-(E)-Phenyl
methylen-1-(E)-{[(1′,2′,3′-dioxa-thiolan-2′-oxyd)-4′-yl]-me
thyloxy-imino}-cyclohexans, 40,4 g (0,4 Mol) Diisopropylamin
und 150 cm³ Acetonitril werden 20 Stunden lang erhitzt. Die
Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand
aus n-Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 28,4 g (79,3%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt. 47-49,5°C.
Ausbeute: 28,4 g (79,3%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt. 47-49,5°C.
37,25 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-
[3′-(4-morpholinyl)-2′-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan werden
in 400 cm³ Toluol 12 Stunden lang mit 22,62 g (0,1 Mol)
Benzoesäureanhydrid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das
Reaktionsgemisch mit im Volumverhältnis 1 : 1 verdünnter wäßriger
Ammoniumhydroxyd-Lösung gewaschen, die Toluol-Phase über
Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute: 36,25 g (76,1%) gelbes Öl.
Die Base wird in das (E)-2-Butendioat-Salz überführt.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 155-160°C.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 155-160°C.
Analyse auf die Formel C₃₃H₄₀N₂O₈ (592,7) berechnet:
errechnet: C=66,87%; H=6,80%; N=4,73%;
gefunden: C=66,95%; H=6,82%; N=4,95%.
errechnet: C=66,87%; H=6,80%; N=4,73%;
gefunden: C=66,95%; H=6,82%; N=4,95%.
UV: λmax=270 nm (ε=15 110).
35,85 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-
3′-[bis(2′′-methyläthyl)]-amino-2′-hydroxy-propoxyimino-cyc
lohexan werden in einm Gemisch aus 500 cm³ Dichlormethan,
10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 25 cm³ Dimethylformamid 10
Stunden lang mit 14,1 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid am Siedepunkt
umgesetzt. Dann wird das als Nebenprodukt entstehende
Triäthylamin-hydrochlorid filtriert, das Filtrat dreimal mit
20 cm³ 5 gew.-%iger wäßriger Lösung von Natriumhydroxyd gewaschen,
über geglühtem MgSO₄ getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 36,6 g (82,8%) gelbes Öl.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₈N₂O₃ (462,6) berechnet:
errechnet: C=75,29%; H=8,28%; N=6,06%;
gefunden: C=74,97%; H=8,31%; N=5,98%.
errechnet: C=75,29%; H=8,28%; N=6,06%;
gefunden: C=74,97%; H=8,31%; N=5,98%.
UV: λmax₁=222 nm (ε=74 262).
UV: λmax₂=271 nm (ε=60 097).
UV: λmax₂=271 nm (ε=60 097).
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied,
daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on-
(E)-oxim 24,5 g (0,1 Mol) 2-(E)-[3′,4′-(methylendioxy-phe
nylmethylen]-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 38,3 g (95,2%) gelbes Öl.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 196°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₃₈N₂O ½ (518,5) berechnet:
errechnet: C=62,54%; H=7,39%; N=5,90%;
gefunden: C=62,13%; H=7,30%; N=5,87%.
errechnet: C=62,54%; H=7,39%; N=5,90%;
gefunden: C=62,13%; H=7,30%; N=5,87%.
UV: λmax=304 nm (ε=13 074).
71,7 g (0,2 Mol) (gemäß Beispiel 1b) hergestelltes
(±)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-ami
no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan werden in 1300 cm³
Methylalkohol gelöst, dann werden 71,6 g (0,2 Mol) (+)-Di
benzoyl-weinsäure zugesetzt. Nach einigen Minuten Rühren
beginnen sich in der Lösung Kristalle abzuscheiden. Das
Produkt wird bei 5°C kristallisiert und filtriert.
Ausbeute: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo hexan-(+)-dibenzoyl-tartrat; Schmelzpunkt: 185-187°C.
Das Tartrat wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dichloräthan mit einer berechneten Menge 1N Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, und die Dichloräthan-Lösung wird isoliert und lösungsmittelfrei gemacht. Man erhält (+)- 2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
Ausbeute: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo hexan-(+)-dibenzoyl-tartrat; Schmelzpunkt: 185-187°C.
Das Tartrat wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dichloräthan mit einer berechneten Menge 1N Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, und die Dichloräthan-Lösung wird isoliert und lösungsmittelfrei gemacht. Man erhält (+)- 2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
[α] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 195°C (zerfällt).
[α] = +32,5° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₃ClN₂O₂ (395,0) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,58%; H=8,76%; Cl=8,95%; N=6,44%.
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,58%; H=8,76%; Cl=8,95%; N=6,44%.
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
[α] = +29,2° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,6) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,83%; H=7,98%; N=5,85%.
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,83%; H=7,98%; N=5,85%.
UV: λmax=273 nm (ε=14 377).
Es wird wie in Beispiel 72a) beschrieben verfahren.
Die beim Herausfiltrieren des (+)-Dibenzoyl-tartrat-Salzes
gewonnene Mutterlauge wird lösungsmittelfrei gemacht, und
aus dem erhaltenen (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-
methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan-(+)-
dibenzoyl-tartrat wird das (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-
{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
wie oben freigesetzt.
[α] = -2,5° (c = 1; Methylalkohol).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt).
[α] = -32,4° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₂H₂₅ClN₂O₂ (395,0) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,82%; H=8,97%; Cl=8,87%; N=6,43%.
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,82%; H=8,97%; Cl=8,87%; N=6,43%.
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
[α] = -29,4° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,6) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,62%; H=8,12%; N=5,93%.
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,62%; H=8,12%; N=5,93%.
71,7 g (0,2 Mol) des gemäß Beispiel 1b) hergestellten
Racemats werden in 200 cm³ Dichloräthan gelöst, dann
werden 200 cm³ Wasser und 35,8 g (0,1 Mol) (-)-Dibenzoylweinsäure
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden
lang bei 15-20°C gerührt, dann wird das Produkt filtriert.
Ausbeute: 69,6 g (97,2%) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-
[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo
hexan-(-)-dibenzoyl-tartrat.
(-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]- 2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan:
(-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]- 2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan:
[α] = -2,5° (c = 1; Methylalkohol).
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 145-147°C.
[α] = -28,9° (c = 1; Methylalkohol).
Die beim Herausfiltrieren des (-)-dibenzoyl-weinsteinsauren
Salzes gewonnene Dichloräthan-Mutterlauge wird
nach Trocknen mit Magnesiumsulfat lösungsmittelfrei gemacht.
Ausbeute: 34,9 g (97,4%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-
[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo
hexan-(-)-dibenzoyl-tartrat.
[α] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt).
[α] = +32,4° (c = 1; Methylalkohol).
Claims (28)
1. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen
Formel
worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser stoffatome, Halogenatome bezie hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil, einen Dime thoxyphenylrest oder einen Phe nylrest substituierte, gesättig te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) mit gerader oder verzweigter Ket te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstoffatom auf weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy gruppe oder 1 oder 2 Methoxy rest(e), Halogenatom(e) oder Tri fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser gegebenenfalls auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen.
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser stoffatome, Halogenatome bezie hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil, einen Dime thoxyphenylrest oder einen Phe nylrest substituierte, gesättig te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) mit gerader oder verzweigter Ket te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstoffatom auf weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy gruppe oder 1 oder 2 Methoxy rest(e), Halogenatom(e) oder Tri fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser gegebenenfalls auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen.
2. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise
die Halogenatome(e), für welches R und/oder R₁ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] Chlor- und/oder
Bromatom(e) ist beziehungsweise sind.
3. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise
die Alkoxyrest(e), für welche[n) R und R₁ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit
1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
4. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise
die Cycloalkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder
R₅ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r]
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise
sind.
5. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise
die Alkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅
stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r]
mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
6. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylaminoalkylrest,
durch welchen der beziehungsweise
die Alkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder
R₅ stehen kann beziehungsweise können, substituiert
sein kann beziehungsweise können, ein solcher mit
1 bis 3, insbesondere 1 und/oder 2, Kohlenstoffatom(en)
in jedem Alkylteil ist.
7. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische
Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen
können, ein solcher mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder
6, Kohlenstoffatomen ist.
8. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische
Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen
können, ein Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin-,
Morpholin-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- oder Hexamethyleniminring
ist.
9. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom
durch welches der heterocyclische Ring, den R₄ und
R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie
gebunden sind, darstellen können, substituiert sein
kann, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e) ist beziehungsweise
sind.
10. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest,
durch welchen der heterocyclische Ring, den R₄ und
R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie
gebunden sind, darstellen können, substituiert sein
kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)
ist.
11. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch
1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze
Zahl von 4 bis 6 ist.
12. R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyl
äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht,
Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben, und
A ein Sauerstoff- oder Schwe felatom bedeutet,
mit substituierten (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel worin
L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säure additionssalz steht,
R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₈ eine Aminogruppe der allge meinen Formel in welchletzterer
R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt, umsetzt oder - b) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht,
Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
A′ für einen Rest der For mel=N-OH steht,
mit (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin
L′ für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, Benzol sulfonyloxy- oder Toluolsul fonyloxyrest steht und
R₇′ und R₈′ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
umsetzt und die erhaltenen eine Epoxygruppe auf weisenden Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, aminiert oder - c) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)-
cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht,
Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
mit Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel worin
L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureaddi tionssalz steht und
R₇ und R₈′′ je 1 Hydroxygruppe bedeuten,
umsetzt und die erhaltenen Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Thionylchlorid und dann mit Aminen der allgemeinen Formel worin
R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt sowie- α) gegebenenfalls nach den Varianten a) bis c) erhaltene (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reak tionsfähigen Benzoesäurederivaten, insbeson dere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden, zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, umsetzt und/oder
- β) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen (Aminopropoxyimino)-cycloal kanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze oder qua ternäre Ammoniumderivate überführt bezie hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureaddtionssalze der (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechendenn freien (Amminopopoxy imino)-cycloalkanderivatbasen der allgemei nen Formel I oder in andere Säureaddtions salze oder quaternäre Ammoniumderivate über führt und/oder
- γ) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Spaltung der erhaltenen racemischen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Isomere beziehungsweise eine Racemisierung der ent sprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzungen der Varianten a) bis c) in
1 oder mehr inerten beziehungsweise verhältnismäßig
inerten Lösungsmittel(n) durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet,
daß man als inerte[s] beziehungsweise
verhältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr
protische[s] Lösungsmittel verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man als protische[s] Lösungsmittel
Wasser, Methylalkohol und/oder Äthylalkohol verwendet.
17. Verfahren nach Anspruch 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet,
daß man als inerte[s] beziehungsweise
verhältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr
apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man als apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel
Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet,
daß man als inerte[s] beziehungsweise verhältnismäßig
inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr dipolare[s]
aprotische[s] Lösungsmittel verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet,
daß man als dipolare[s] Lösungsmittel Dimethylformamid,
Diäthylacetamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril, Hexamethylphosphoramid und/oder Aceton
verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Aminieren der Cycloalkanderivate der
allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen
Formel IX der Variante b) beziehungsweise die Umsetzung
der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den
Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den
Cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel VI und deren
Umsetzung mit Thionylchlorid und dann mit den Aminen
der allgemeinen Formel IX der Variante c) in Gegenwart
von 1 oder mehr basischen Kondensationsmittel(n) durchführt.
22. Verfahren nach Anspruch 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet,
daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder
mehr Alkalimetallalkoholat(e), insbesondere Natriummethylat,
verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 13 bis 22, dadurch gekennzeichnet,
daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder
mehr Alkalimetallhydrid(e), insbesondere Natriumhydrid,
verwendet.
24. Verfahren nach Anspruch 13 bis 23, dadurch gekennzeichnet,
daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder
mehr Alkalimetallamid(e), insbesondere Natriumamid,
verwendet.
25. Verfahren nach Anspruch 13 bis 24, dadurch gekennzeichnet,
daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder
mehr organische Base(n), insbesondere Pyridin, verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 13 bis 25, dadurch gekennzeichnet,
daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1
oder mehr Alkalimetallhydroxyd(e), insbesondere Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd oder deren Gemisch,
verwendet.
27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
1 oder mehreren Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 12
als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehreren
üblichen Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoff(en).
28. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12
zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herz-Kreislauf-Systemes,
Beruhigung des Zentralnervensystemes
und/oder Verbesserung von Anomalien des Verdauungssystemes.
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