JP2003524588A - ジェミナルに置換されたアミン - Google Patents

ジェミナルに置換されたアミン

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JP2003524588A JP2000554208A JP2000554208A JP2003524588A JP 2003524588 A JP2003524588 A JP 2003524588A JP 2000554208 A JP2000554208 A JP 2000554208A JP 2000554208 A JP2000554208 A JP 2000554208A JP 2003524588 A JP2003524588 A JP 2003524588A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）のアミンに関し、ここで、Ｒ1およびＲ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールまたはトリアルキルシリルである。またＲ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子とともに、置換または非置換のシクロアルキル環を形成しており、この環には窒素原子に加えて、窒素、酸素または硫黄よりなる群から選ばれたヘテロ原子をさらに少なくとも１個含むことも可能である。Ｒ3は水素またはメチルから選ぶが、メチルは随意に１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、また、Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。本発明はまた、それらの塩にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はジェミナルに置換されたアミンに関する。詳しくは、本発明はジェミ
ナルにアルキル化されたアミン、そのようなアミンのコンビナトリアルライブラ
リー、および特に、活性化合物のコンビナトリアル合成のための中間体として、
または医薬における活性化合物としてのそれらのアミンの使用に関する。
【０００２】 コンビナトリアル調製法によって、数種の異なった出発物質から始めて、各種
の反応生成物の混合物を含む物質ライブラリーを合成することは知られている。
一方では、次いで、ライブラリーの適切なスクリーニングによって生理活性を有
する反応生成物を同定することが可能であり、それに続けてこの化合物に特定し
て合成することが可能となる。しかし他方、ライブラリーはさらに次のコンビナ
トリアル合成に用いることもできる。これら二つの可能性を合わせることで、新
規なクラスの活性化合物を開発することが可能となる。
【０００３】 活性化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成をするための前提条件は、す
でに生理活性のある構造要素をもっているか、またはコンビナトリアル合成によ
りそれを形成するような、適切な出発化合物を入手することである。
【０００４】 したがって本発明の目的は、特定の生理活性のある構造要素を有し、そして個
別あるいはライブラリーとして活性を有する化合物のコンビナトリアル合成に使
用しうる新規な化合物を提供することである。
【０００５】 この目的は、下記の式（Ｉ）のアミンを、純品として、あるいは式（Ｉ）の各
種アミン混合物としての物質ライブラリーとして得ることにより達成される。驚
くべき事には、好ましくは第３級のアミンをジェミナルに置換すると、生理活性
がもたらされるだけでなく、同時に、活性な化合物のコンビナトリアル合成に有
利な性質が得られることが見出された。多数の一般式（Ｉ）のアミン類を物質ラ
イブラリーとして合成することが可能な方法もまた判ったのである。
【化３】 式中、Ｒ1およびＲ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ互いに独
立して、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロア
ルケニル、アルキニル、アリールまたはトリアルキルシリルであるか、あるいは
Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素原子とともに、置換または非置換のシ
クロアルキル環を形成しており、この環には窒素原子に加えて、窒素、酸素また
は硫黄よりなる群から選ばれたヘテロ原子をさらに少なくとも１個含むことも可
能であり、 Ｒ3は水素またはメチルから選ぶが、メチルは随意に１〜３個のフッ素原子で
置換されていてもよく、 Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して
、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、またはアルキニルであるか、または塩、特に薬学的に許容し得るそれらの塩
である。
【０００６】 本発明の化合物は特に交感神経興奮剤として有用である。
【０００７】 アルキルは好ましくはＣ1-10アルキル、さらに好ましくはＣ2-8アルキルであ
る。シクロアルキルは好ましくはＣ3-8シクロアルキル、さらに好ましくはＣ3-7 シクロアルキルである。アルケニルは好ましくはＣ2-10アルケニル、さらに好ま
しくはＣ2-8アルケニルである。シクロアルケニルは好ましくはＣ3-8シクロアル
ケニル、さらに好ましくはＣ3-7シクロアルケニルである。アルキニルは好まし
くはＣ2-10アルキニル、さらに好ましくはＣ2-8アルキニルである。アリールは
好ましくはフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリルである。
【０００８】 アルキルラジカルの具体例をあげれば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどである。シクロアルキルラジカルの具体例をあげれば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどである。アルケニルラジカ
ルの具体例をあげれば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニルなどである。
【０００９】 Ｒ1およびＲ2の例を以下に列挙するが、ここでのハロゲンはフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素である： Ｒ1およびＲ2は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、Ｃ1-8
アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基により置換された
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基により
置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基により
置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基により置換されたＣ1-6
アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルコキシ基により置換され
たＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6アルケニルオキシ基に
より置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6アルキニ
ルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基により置換
されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基により置換されたＣ1-6
アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基により置換されたＣ1-6アルキル基、モ
ノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−
Ｃ2-8アルケニル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-8アルキニル基、シアノ
基により置換されたＣ1-6アルキル基、シアノ基により置換されたＣ2-6アルケニ
ル基、
【００１０】 ニトロ基により置換されたＣ1-6アルキル基、ニトロ基により置換されたＣ2-6ア
ルケニル基、ニトロ基により置換されたＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルキルアミ
ノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基により置換さ
れたＣ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されたＣ1-6ア
ルキル基、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−Ｎ−（Ｃ1-3アルコキシ）アミノ基により置
換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスル
ホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルコキシ）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基
、トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基により置換されたＣ1-6アルキル基、トリアリー
ルシリル基により置換されたＣ1-6アルキル基、フェニル基（ただし、このよう
なフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキ
ル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換
基により置換されていてもよい）、
【００１１】 フェニル基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなフェニル基
はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1 -6 アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換さ
れていてもよい）、フェニル基により置換されたＣ2-7アルケニル基（ただし、
このようなフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1- 6 アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上
の置換基により置換されていてもよい）、フェニル基により置換されたＣ2-6ア
ルキニル基（ただし、このようなフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ば
れた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、フェノキシ基に
より置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなフェノキシ基はハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキ
シ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていても
よい）、フェニルチオ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このよう
なフェニルチオ基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6ア
ルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の
置換基により置換されていてもよい）、
【００１２】 フェニルスルフィニル基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このよう
なフェニルスルフィニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ
以上の置換基により置換されていてもよい）、フェニルスルホニル基により置換
されたＣ1-6アルキル基（ただし、フェニルスルホニル基はハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりな
る群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ベ
ンジルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベンジ
ルオキシ基のフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ 1-6 アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以
上の置換基により置換されていてもよい）、
【００１３】 ベンジルチオ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベンジ
ルチオ基のフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1- 6 アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上
の置換基により置換されていてもよい）、ベンジルスルホニル基により置換され
たＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベンジルスルフィニル基のフェニル基
はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1 -6 アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換さ
れていてもよい）、ベンジルスルフィニル基により置換されたＣ1-6アルキル基
（ただし、このようなベンジルスルホニル基のフェニル基はハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりな
る群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ 1-4 アルキルスルホニル基により置換されたアミノ基により置換されたＣ1-6アル
キル基などである。
【００１４】 Ｒ1およびＲ2ラジカルがシクロアルキル環を形成し、窒素原子に加えて、随意
にヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子をさらに少なくとも１個含
むことも可能である場合、そのような環の例をあげれば、以下のようなものがあ
る：１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピラゾリニル、１−ピペリジ
ル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル。
【００１５】 特に好ましいＲ1およびＲ2ラジカルはいずれの場合においてもそれぞれ互いに
独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、フェニル
、ベンジル、２−ピリジルまたはトリメチルシリル、またはそれらが結合してい
る窒素原子とともに、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、４−メチルピペリジ
ルまたは４−モルホリニルである。
【００１６】 Ｒ3として特に好ましいのは水素である。
【００１７】 Ｒ4およびＲ5の例を以下にあげるが、ここでのハロゲンはフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素である： Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよいが、互いに独立して、Ｃ1- 8 アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基により置換され
たＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基によ
り置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、Ｃ1-6 アルコキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基によ
り置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基により置換されたＣ1- 6 アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルコキシ基により置換され
たＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6アルケニルオキシ基に
より置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6アルキニ
ルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基により置換
されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基により置換されたＣ1-6
アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基により置換されたＣ1-6アルキル基、モ
ノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-8アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−
Ｃ2-8アルケニル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-8アルキニル基、シアノ
基により置換されたＣ1-6アルキル基、シアノ基により置換されたＣ2-6アルケニ
ル基、シアノ基により置換されたＣ2-6アルキニル基、ニトロ基により置換され
たＣ1-6アルキル基、ニトロ基により置換されたＣ2-6アルケニル基、ニトロ基に
より置換されたＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基により置換されたＣ 1-6 アルキル基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-3
アルキル）−Ｎ−（Ｃ1-3アルコキシ）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル
基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基により
置換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6
アルコキシ）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、トリ−Ｃ1-6アルキル
シリル基により置換されたＣ1-6アルキル基、トリアリールシリル基により置換
されたＣ1-6アルキル基である。
【００１８】 Ｒ4およびＲ5として特に好ましいのは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、エチニル、アリル、ｎ−ヘキシル、トリ
メチルシリルメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである
。
【００１９】 本発明は下記の一般式（Ｉ−ａ）のアミンをも提供する。
【化４】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上で示したものを意味するが、好ましくは、
Ｒ1およびＲ2はいずれの場合もそれぞれ互いに独立して、エチルまはたはヘキシ
ルであり、あるいは、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジル基で
あり、また、Ｒ4およびＲ5はいずれの場合も個々に互いに独立するか共に、水素
、メチル、ブチルまたはヘキシルである。
【００２０】 本発明が意図しているコンビナトリアルライブラリーでは、、少なくとも５種
、好ましくは少なくとも７種の異なった一般式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）のアミン
を含んでいる。
【００２１】 一般式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）のアミン類の合成について以下に述べる。
【００２２】 一般式（Ｉ）の化合物の合成方法は特に制限されるものではない。しかしなが
ら、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法のいずれかで好ましく合成できることが
わかっている。
【００２３】 本発明の化合物、特にジェミナルに対称に置換された式（Ｉ）のアミンでは、
Ｒ4とＲ5が同一であるが、これを有利に合成するには、一般式（ＩＩ）の化合物
と
【化５】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で示してものを意味するが、Ｒ3は特に好ましく
は水素またはメチル基であり、 これを適切な溶媒中で、 一般式（ＩＩＩ）の化合物と Ｍ−Ｒ4 （ＩＩＩ） 式中、ラジカルＭはラジカルＭｇＸ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩ）またはリチウ
ムであり、Ｒ4は上で示したものを意味するが、 さらに随意に一般式（ＩＶ−ａ）の化合物と Ｒ5ＴｉＹ3-n（ＯＲIII）n （ＩＶ−ａ） 式中、ＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩであり、ラジカルＲIIIはＣ1〜Ｃ10のアル
キルラジカル、Ｃ6〜Ｃ20のアリールラジカルまたは、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素で１〜５置換されたＣ6〜Ｃ20のアリールラジカルで、好ましくはイソ
プロピルラジカルであり、Ｒ5は上で示したものを意味し、ｎは１から３の整数
である、 を反応させる。
【００２４】 この反応に適した化合物としてはカルボキサミドが好ましく、カルボキサミド
のＲ1およびＲ2ラジカルは同一であっても異なっていてもよく、Ｃ1〜Ｃ10のア
ルキルラジカル、全フッ素化物も含めてフッ素によりモノまたはポリ置換された
Ｃ1〜Ｃ10のアルキルラジカル、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキルラジカル、Ｃ6〜Ｃ20 のアリールラジカル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素により１〜５置換されたアリ
ールラジカル、Ｃ２〜Ｃ10のアルケニルラジカル、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニルラジ
カル、Ｒ1およびＲ2ラジカルから形成されたＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル環で、窒
素に加えて随意にさらにヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄原子を含むもの
である。
【００２５】 式（ＩＩ）のカルボキサミドとして用いるのに特に好ましい化合物は、次式の
化合物である：
【化６】
【００２６】 反応に用いるグリニャール化合物または有機リチウム化合物は、一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物である。この一般式（ＩＩＩ）で、Ｒ4ラジカルは、好ましくはＣ1 〜Ｃ10アルキルラジカル、全フッ素化物も含めてフッ素によりモノまたはポリ置
換されたＣ1〜Ｃ10アルキルラジカル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルラジカル、Ｃ2〜
Ｃ10アルケニルラジカル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルラジカル、または−（ＣＲ”）
（Ｒ’）ＣＨ2Ｒの形のラジカルで、ここでＲ”は、−Ｓｉ（Ｒ）3、Ｓｎ（Ｒ） 3 、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、ここでＲおよびＲ’は同一であっても異なっ
ていてもよいが、Ｃ1〜Ｃ10アルキルラジカル、全フッ素化物も含めてフッ素に
よりモノまたはポリ置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルラジカル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニ
ルラジカル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルラジカル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルラジカル
である。特に好ましいＲ4ラジカルはメチルまたはシクロプロピルラジカルであ
り、Ｒ4およびＲ5はそのβ位に多くて１個の水素原子を持っていることが好まし
い。
【００２７】 一般式（ＩＩＩ）でのラジカルＭは、好ましくはＸがＣｌまたはＢｒである−
ＭｇＸラジカルであるか、または、ラジカルＭがリチウムである。
【００２８】 さらにこの反応を有機チタン化合物を用いても好適に実施することができる。
適切な有機チタン化合物としては上に示した一般式（ＩＶ−ａ）の化合物が好ま
しく、ここで、ｎは１から３の整数で好ましくは３，ＹはＣｌ、ＢｒまたはＩで
あり、ＲIIIは同一であっても異なっていてもよいが、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルラジ
カルまたはＣ6〜Ｃ20のアリールラジカルで、好ましくはイソプロピル、そして
Ｒ5はＲ4と同一であっても異なっていてもよいが、Ｒ4で示したものを意味して
いる。
【００２９】 用いる有機チタン化合物として特に好ましいのは、Ｒ5Ｔｉ（ＯｉＰｒ）3で、
ここでｉＰｒはイソプロピルラジカルである。
【００３０】 メチル、フェニル、シクロプロピルまたはｐ−フルオロフェニルトリイソプロ
ピルチタネートを用いるのが特に好ましい。
【００３１】 反応に際しては、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物はそれぞれ、一般
式（ＩＩ）の化合物を基準にして、０．７〜１．３当量、好ましくは０．９〜１
．１当量の量を用いるべきである。
【００３２】 反応は、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）および（ＩＶ−ａ）の化合物に適し
た溶媒中、好ましくは脂肪族または芳香族の炭化水素またはエーテルのような有
機溶媒中、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼンまたはジエチルエーテル中で、行なうのが好ましい。
【００３３】 特に好ましくは、一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物および共触媒をまず
溶液とし、その中に化合物（ＩＩＩ）を徐々に量り入れていく。ここでは、グリ
ニャール化合物またはリチウム化合物を上記の溶媒に溶解させた溶液として添加
し、反応混合物中に滴下しながら添加するのが好ましい。反応の間は常に反応混
合物を撹拌しておけば、さらに好適である。
【００３４】 一般式（Ｉ）のアミノ化合物を合成するには、不活性ガス雰囲気下で室温、す
なわち２０〜２５℃で反応させることが好ましい。
【００３５】 反応終了後、対称または非対称置換アミノ化合物を、常法にしたがって精製、
単離することができる。
【００３６】 この場合、生成物を塩化水素溶液、たとえば１モル濃度のエーテル性塩化水素
溶液を用いて生成物を沈殿させてから濾別することが可能であり、必要に応じて
、再結晶により精製することもできる。
【００３７】 また酸溶液、好ましくは塩酸水溶液を用いて有機相から生成物を抽出し、次い
でアルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を用いてその得られた抽出物のｐ
Ｈを１０より高く調整し、それから、乾燥ジエチルエーテルで少なくとも１回、
好ましくは数回抽出することも可能である。こうして得られた有機相には反応生
成物が含まれており、随意に（炭酸カリウム上で）乾燥し、真空下で有機溶媒を
除去することができる。
【００３８】 また、真空を用いて有機溶媒を除去し、残分をカラムクロマトグラフィを用い
て反応生成物を分離することにより、反応生成物を単離することも可能である。
【００３９】 本発明の化合物を、上記の一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は式（Ｉ）で示したものを意味する）と一般式（ＩＩＩ）の求核試薬（ここ
で、Ｒ4は式（Ｉ）で示したものを意味する）とを、二酸化チタン、二酸化ハフ
ニウム、二酸化ジルコニウムよりなる群から選ばれた金属酸化物の触媒量の存在
のもとに反応させることによっても合成することができる。
【００４０】 本方法を共触媒の存在下で行なうことも可能で、その場合にはアルキルシリル
ハライドが共触媒として使用できる；すなわち、一般式（Ｖ） ＲIV 3ＳｉＸ （Ｖ） または一般式（ＶＩ） Ｒ0−（Ｘ）mＳｉ−Ｙ−（Ｓｉ）p−（Ｘ）9−Ｒ0 （ＶＩ） のアルキルシリルハライドであって、ここで ＲIVは１〜１０の炭素原子を持つアルキルまたは６〜２０の炭素原子を持つアリ
ールであり、 ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ Ｙは（ＣＨ2）n、Ｏ、ＮＨ、結合 ｍは０、１ ｎは１〜１０ ｏは０、２、３ ｐは０、１ および ｑは０、１であるが、ただし、ｍが０のときは、ｏは３で、Ｙは（ＣＨ2）nで
はない。
【００４１】 驚くべき事には、共触媒を使用すると、α−および／またはβ−水素原子をも
つチタンアルキルの場合に通常観察されるα−および／またはβ−脱離が抑制さ
れる。
【００４２】 したがって、本方法は以下のようにして行なうことができる； ａ）一般式（ＩＩ）のカルボキサミドと、二酸化チタン、二酸化ハフニウム、二
酸化ジルコニウムよりなる群から選ばれた触媒のカルボキサミド基準で１〜１５
モル％の量と、随意に共触媒とを、室温で不活性ガス雰囲気のもとで、トルエン
、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルよりなる群から選ば
れた溶媒中に加え、 ｂ）一般式（ＩＩＩ）の求核試薬含有溶液を滴下により添加し、 ｃ）撹拌しながら後反応をさせ、そして反応終了後に、常法によりこの反応混合
物を仕上げるか、 または、ＺがＭｇＸの場合には ａ’）マグネシウム片(magnesium turnings)と、一般式（ＩＩ）のカルボキサミ
ドと、二酸化チタン、二酸化ハフニウム、二酸化ジルコニウムよりなる群から選
ばれた触媒のカルボキサミド基準で１〜１５モル％の量とを、室温で不活性ガス
雰囲気のもとで、トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエ
ーテルよりなる群から選ばれた溶媒中に加え、 ｂ’）トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルより
なる群から選ばれた溶媒に溶解した一般式（ＩＩＩ’）のアルキルハライドを滴
下により添加し、 Ｘ−Ｒ4 （ＩＩＩ’） ここで、Ｒ4およびＸは上で示されたものを意味し、 ｃ’）撹拌しながら後反応をさせ、そして反応終了後に、常法によりこの反応混
合物を仕上げる。
【００４３】 一般式（ＩＩＩ）の求核試薬はグリニャール試薬であってもよく、また反応の
場で生成させても出来上がったものを反応混合物に加えてもよいが、二酸化チタ
ン、二酸化ハフニウムまたは二酸化ジルコニウムの触媒量の存在下で、一般式（
ＩＩ）のカルボキサミドはこの求核試薬と簡単に反応させることができ、対称的
に置換されたものだけでなく、一般式（Ｉ）の非対称的に置換された化合物も得
ることができることが、実験から明らかになった。
【００４４】 ここで述べてきた方法により、一般式（ＩＩ）のカルボキサミドが反応して高
収率が得られるが、ここでＲ1およびＲ2は互いに独立して次のようなものを意味
している； 水素またはＡ、 すなわち、１〜１０の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびそ
れらの適切な異性体、または、３〜８の炭素原子を有する、シクロアルキル、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、またはそれらのメチル−またはエチル置換シク
ロアルキル基、またはモノまたはポリ不飽和シクロアルキル基、たとえばシクロ
ペンテニルまたはシクロペンタジエニル、 または２〜１０の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状アルケニル、たと
えば、アリル、ビニル、イソプロペニル、プロペニル、または２〜１０の炭素原
子を有する、分岐状または非分岐状アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニ
ル、または、非置換あるいはモノ置換またはポリ置換の６〜２０の炭素原子を有
する、アリール、たとえば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル
で、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨおよびＯＡよりなる
群から選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されていて、ここでＡは上記と同じ
ものを意味し、モノまたはポリまたは全部をハロゲン化されていてもよく、特に
好ましいのはフッ素化されているものあり、または、７〜２０の炭素原子を有す
る、アラルキルラジカルで、たとえば、ベンジルであり、随意的にＮＯ2、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡよりなる群から選ばれた
置換基でモノまたはポリ置換されていて、ここでＡは上記と同じものを意味し、
モノまたはポリまたは全部をハロゲン化されていてもよく、特に好ましいのはフ
ッ素化されているものであり、または、 アラルケニルまたはアラルキニルで、ここでアリール、アルケニルおよびアルキ
ニル基はそれぞれ上記の意味を有し、たとえば、フェニルエチニルであり、かつ
Ｒ3は水素またはメチルである。
【００４５】 Ｒ1およびＲ2が互いに結合することにより３〜８の炭素原子を有する、環を形
成し、この環には随意に、窒素に加えて、さらに−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｎ−の
ようなヘテロ原子を含んでいるようなカルボキサミドを用いた場合にも、良好な
収率が得られる。特に好ましいのは、Ｒ1およびＲ2がカルボキサミドの窒素を含
む単環を形成しているか、Ｒ1およびＲ2が、他のヘテロ原子として酸素原子を含
む環を形成しているような化合物である。
【００４６】 以上のような理由から、出発物質として以下のような化合物を使用すれば、高
収率が得られる。
【化７】
【００４７】 用いうる求核試薬は、一般式（ＩＩＩ）のグリニャールまたはリチウム化合物
であってよく、ここで各ラジカルは以下のような意味をもつ： Ｒ4は１〜１０の炭素原子を有する、アルキルラジカルであることが好ましく、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、および
それらの適切な異性体、または３〜８の炭素原子を有する、シクロアルキル、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、またはそれらのメチル−またはエチル置換シク
ロアルキル基、またはモノまたはポリ不飽和シクロアルキル基、たとえばシクロ
ペンテニルまたはシクロペンタジエニル、または ２〜１０の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状アルケニルラジカル、た
とえば、アリル、ビニル、イソプロペニル、プロペニル、または ２〜１０の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状アルキニル、たとえば、
エチニル、プロピニルである。
【００４８】 反応に用いるのに特に好ましいグリニャール化合物には、たとえば、メチルマ
グネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−またはｉ−プロピルマ
グネシウムブロミド、ｉ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロ
ミド、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムクロリ
ド、ビニルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、シク
ロペンチルマグネシウムクロリド、アリルマグネシウムブロミドなどがある。
【００４９】 ジェミナルな対称ジアルキル化反応は、室温においてでも、共触媒を添加する
ことにより開始され、比較的短時間の間に出発物質の反応を完了することがわか
った。この反応に適した共触媒はアルキルシリルハライドである。特に、これら
は上記の一般式（Ｖ）または一般式（ＶＩ）のアルキルシリルハライドである。
【００５０】 アルキルシランハライドはＲIVが１〜６の炭素原子を有する、アルキルを用い
るのが好ましい。ＲIVが１〜３の炭素原子を有する、アルキルでＸが塩素である
ものが特に好ましい。
【００５１】 なかでも、以下のシリコーン化合物が共触媒として特に好ましい。
【化８】
【００５２】 出発物質１モルに対して、共触媒を０．７〜１．２モル、このましくは０．９
〜１．１モル添加すると、収率の向上、反応温度の低下、反応時間の短縮など好
ましい結果が得られることがわかった。
【００５３】 実施例においても見られるが、条件を適当に選べば、カルボキサミドの反応は
１時間後には完了している。
【００５４】 この方法を実施するには、二酸化チタン、二酸化ハフニウムおよび二酸化ジル
コニウムよりなる群から選ばれた、市販の金属酸化物を乾燥させて触媒として使
用することができる。粉末状の酸化チタン（ＩＶ）（ＴｉＯ2）を使用するのが
好ましい。もっとも簡略化した場合には、このものは工業グレードのものでもよ
い。反応後に簡単に分離できるように、極端に微細化されていないグレードのも
のを選ぶのがよい。
【００５５】 加熱によりあらかじめ乾燥させた金属酸化物、このましくは二酸化チタンを、
同様にあらかじめ乾燥させた適切な有機溶媒中に懸濁させて用いる。適切な溶媒
としては、たとえば、脂肪族または芳香族の炭化水素またはエーテルがある。好
ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼンおよびジエチルエーテルよりなる群から溶媒を選び、反応に先立って当業
者に公知の方法で乾燥させておく。乾燥には、硫酸マグネシウム、塩化カルシウ
ム、ナトリウム、ＫＯＨまたはその他の方法が用いられる。
【００５６】 この反応の好ましい実施方法は以下のことからなる。まず、出発物質として用
いられるアミド１モルに対して、１〜１５、好ましくは１．５〜１４，さらに好
ましくは２〜１０、さらに非常に好ましくは３〜６モル％の触媒としての酸化チ
タン（ＩＶ）を懸濁液の形にし、これを１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃
、特に好ましくは約２０℃の温度に調節する。不活性ガス（窒素またはアルゴン
）雰囲気下で、出発物質を液状または、トルエン、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルよりなる群から選ん
だ溶媒に溶解した形で、撹拌しながら滴下により徐々に添加する。ついで、反応
相当量の共触媒を、必要ならば同様に溶媒に溶かして、滴下により加える。得ら
れた反応混合物を、短時間、すなわち数分間撹拌し、温度は一定に保っておく。
このようにして得られた反応混合物に次いで、充分な量の一般式（ＩＩＩ）の求
核試薬、好ましくはグリニャール試薬をゆっくりと過剰に加えて、ジェミナルな
カルボニル炭素原子が二つの同一の置換基で置換される、すなわち、ジェミナル
なカルボニル炭素原子の対称置換が起きるようにする。本発明における求核試薬
は当業者に一般的に知られた方法で調製されるが、その添加は徐々に行い、反応
混合物の温度が５０℃を越えないようにしなければならない。求核試薬、すなわ
ちグリニャール試薬またはリチウム化合物の添加は良好な撹拌下、好ましくは激
しい撹拌下で行うのがよい。反応の平衡を目的の対称置換生成物の側へシフトさ
せるために、用いる求核試薬、好ましくはグリニャール試薬を、反応する出発物
質１モルあたり、２．１〜３モルの量で加える。出発物質１モルに対して、グリ
ニャール試薬を２．２〜２．６モルの量で加えるのが好ましい。
【００５７】 グリニャール試薬を添加し終わってからも、反応混合物を引きつづき一定温度
でしばらく撹拌し、反応を完了させる。
【００５８】 この反応の変法として、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）でマグネシウムと適
切なハライドを反応させることでグリニャール試薬を生成させる方法がある。グ
リニャール化合物をその場で調製する場合には、マグネシウムの量は、出発物質
として用いる一般式（ＩＩ）の化合物に対して、２〜５倍モル量、好ましくは２
．８〜３．２倍モル量であり、ハライドの量は一般式（ＩＩ）の化合物に対して
、２〜３．８倍モル量、好ましくは２．２〜２．６倍モル量であ
【００５９】 反応混合物に共触媒を添加しない場合には、求核試薬を全部添加した後は十分
な撹拌をしながら、反応温度を約８０℃、好ましくは６０〜７０℃、特に好まし
くは７５℃に調節する。
【００６０】 例をあげれば、３モル％の酸化チタン（ＩＶ）を４０ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フランに懸濁させた液に、不活性ガス雰囲気下撹拌しながら２０℃で、５ｍｍｏ
ｌの出発物質を滴下により添加する。この混合物に、同様に乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した共触媒５ｍｍｏｌを撹拌しながらゆっくりと加える。続けて５分
間２０℃で撹拌してから、反応混合物の温度が５０℃以上に上がらぬよう注意し
ながら、グリニャール試薬１２ｍｍｏｌを徐々に添加する。この混合物をさらに
１時間撹拌し、反応を完結させる。
【００６１】 反応終了後、当業者に知られた方法で反応混合物の仕上げを行う。
【００６２】 塩化水素溶液、たとえば１モル濃度のエーテル性塩化水素溶液を使用して塩に
して、生成物を沈殿させ濾別し、必要があれば、再結晶により精製することもで
きる。
【００６３】 ルイス酸を除去するために、たとえば、適当量の飽和塩化アンモニウム溶液と
水を加えることも可能で、ついで数時間（１〜３時間）激しく撹拌する。生成す
る沈殿を分離し、少量の乾燥エーテル、好ましくはジエチルエーテルで洗浄する
。濾液に適切なアルカリ、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸ナトリウム、または
炭酸カリウム溶液、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を添加して、塩基性（ｐＨ
＞１０）とする。形成される相を分離し、水相をジエチルエーテルを用いて繰り
返し抽出する（たとえば、ある場合には、３０ｍｌずつ使用して３回以上）。有
機相を合わせて、（たとえば１５ｍｌの）飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭
酸カリウム、硫酸マグネシウム、または硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過をする
。
【００６４】 生成物は、たとえば上記のように、当業者に知られた方法を用いて種々の方法
で精製することができる。
【００６５】 本方法を実施することについて一般的に記してきたが、グリニャール試薬を対
応するリチウム化合物と置き換えることも可能である。対応するリチウム化合物
もグリニャール試薬と同様、当業者に一般的に知られた方法で調製でき、上述と
同じようにして反応させることができる。
【００６６】 この反応はまた、有機チタン化合物の存在下でも実施できる。
【００６７】 この反応は、触媒として有機チタン化合物の存在下に実施され、触媒の使用量
は一般式（ＩＩ）の化合物に対して、０．５〜５モル％、好ましくは１〜３．５
モル％である。
【００６８】 適切な有機チタン化合物は一般式（ＩＶ−ｂ）の化合物であることが好ましい
。 ＴｉＸ4-n（ＯＲV）n （ＩＶ−ｂ） ここで、 ｎは１〜４の整数 ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、および ＲVは同一であっても異なっていてもよいが、１〜１０の炭素原子を有する、ア
ルキルラジカルまたは６〜２０の炭素原子を有する、アリールラジカルである。
【００６９】 ＲVがイソプロピルである有機チタン化合物を使用するのが好ましい。
【００７０】 特に好ましいのは、有機チタン化合物としてＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4を使用する
ことで、ここでｉ−Ｐｒはイソプロピルラジカルである。合成される一般式（Ｉ
）の対称置換アミン化合物は好ましくは、触媒の存在下だけでなく、上に記した
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物または一般式（ＶＩＩ）の化合物を共触媒
として合成することができる。 Ｍ’(m+)（Ｏｉ−Ｐｒ）ｍ （ＶＩＩ） ここで、Ｍ’はＡｌ、Ｃａ、Ｎａ、Ｋ、ＳｉまたはＭｇであり、好ましくはＭｇ
またはＮａで、ｍは１〜４の整数で金属の酸化状態である。
【００７１】 共触媒として以下の化合物を用いるのが特に非常に好ましい： ＮａＯｉ−Ｐｒ、 Ｍｇ（Ｏｉ−Ｐｒ）2、 （ＣＨ3）3ＳｉＣｌ。
【００７２】 反応混合物に共触媒を添加する場合には、一般式（ＩＩ）の化合物に対して、
０．７〜１．２当量、好ましくは０．９〜１．１当量の量で用いるべきである。
【００７３】 本発明によるジェミナルに非対称置換された化合物は、一般式（ＩＩ）の化合
物（ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は上で式（Ｉ）で示されたものを意味する）を、
少なくとも二つの一般式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の求核試薬と反応させ
ることで、好適に合成される。 Ｚ−Ｒ4 （ＩＩＩａ） Ｚ−Ｒ5 （ＩＩＩｂ） ここで、 Ｒ4およびＲ5は上で示したものを意味し、ここで ＺはＬｉまたはＭｇＸであり、ここで ＸはＨａｌであり、 ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、 これらは、インサイチュで生成させたり、直接添加される。この方法は、二酸
化チタン、二酸化ハフニウムおよび二酸化ジルコニウムよりなる群から選ばれた
触媒量の金属酸化物の存在下で反応させて実施することが好ましい。
【００７４】 触媒は共触媒の存在下、特に共触媒としてのアルキルシランハライドの存在下
で使用するのが好ましい。
【００７５】 適切なアルキルシランハライドとしては、上記の一般式（Ｖ）または一般式（
ＩＶ）の化合物がある。この反応をすすめる触媒としては、二酸化チタンを使用
することが好ましい。
【００７６】 この反応の特徴は次のようなものである。 ａ）一般式（ＩＩ）のカルボキサミドと、酸化チタン（ＩＶ）、二酸化ハフニウ
ム、二酸化ジルコニウムから選んだ金属酸化物をカルボキサミドに対して１〜１
５モル％と、随意に共触媒とを、不活性ガス雰囲気下、１０〜３０℃で、トルエ
ン、ＴＨＦ、ヘキサン、ベンゼン、およびジエチルエーテルよりなる群から選ん
だ溶媒中にまず加え、 ｂ）一般式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の求核試薬少なくとも２種を含む溶
液を滴下により加え、 ここで、Ｒ4およびＲ5は上で示したものを意味するか、または、Ｒ4およびＲ5ラ
ジカルが互いに結合し炭素原子数が２〜７の基を作るか、または、Ｒ4およびＲ5 が随意に、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−よりなる群からのヘテロ原子を間にいれて
互いに結合し、共同して炭素原子数２〜６の基を形成し、そしてＸは上で示した
ものを意味し、 ｃ）撹拌しながら後反応をさせ、そして反応終了後に、常法によりこの混合物を
仕上げるか、 または、ＺがＭｇＸならば、 ａ’）マグネシウム片と、一般式（ＩＩ）のカルボキサミドと、酸化チタン（Ｉ
Ｖ）、二酸化ハフニウム、二酸化ジルコニウムよりなる群から選ばれた金属酸化
物のカルボキサミド基準で１〜１５モル％の量とを、１０〜３０℃の温度で 〔欠落〕、 トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルよりなる群
〔欠落〕 にまず加え、 ｂ’）トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルより
なる群から選ばれた溶媒に溶解した、一般式（ＩＩＩａ’）および（ＩＩＩｂ’
）の少なくとも２種のアルキルハライドを滴下により加え、 Ｘ−Ｒ4 （ＩＩＩａ’） Ｘ−Ｒ5 （ＩＩＩｂ’） ここで、いずれの場合でも、Ｒ4およびＲ5は上で示されたものを意味し、 ｃ’）撹拌しながら後反応をさせ、そして反応終了後に、常法によりこの混合物
を仕上げる。
【００７７】 ａ）およびａ’）の反応段階は、温度１５〜２５℃、好ましくは室温で行なう
。
【００７８】 二酸化チタン、二酸化ハフニウムおよび二酸化ジルコニウムよりなる群から選
ばれた金属酸化物と上で述べた一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の共触媒とからなる
触媒系が特に有効であることが実証されている。
【００７９】 この触媒系には、共触媒として、次の群から選んだ化合物を含んでいることが
好ましい。
【化９】
【００８０】 金属酸化物として二酸化チタンを含む触媒系を使用するのが、特に好ましい。
【００８１】 酸化チタン（ＩＶ）（ＴｉＯ2）の存在下、カルボキサミドを２種類の異なっ
たグリニャール試薬と反応させる場合、チタン試薬を触媒量使用するだけで反応
が進行することが実験から明らかになった。さらに、目的のジェミナルな非対称
ジアルキル化反応は共触媒を添加するだけで室温でも開始されることも見出され
た。本発明の反応条件では、カルボキサミドは非常に短い時間の間に反応を完了
する。少量の出発原料を用いて反応を行えば、長くても１時間後には反応が完結
する。
【００８２】 反応をすすめるために、まず酸化チタン（ＩＶ）（ＴｉＯ2）を、反応させる
アミドの量に対して、１〜１５モル％、好ましくは３〜１３モル％の量で、トル
エン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエー
テルよりなる群から選ばれた適切な乾燥溶媒中で懸濁させる。懸濁液は１５〜３
０℃、好ましくは約２０℃にその温度を調節する。不活性ガス（窒素またはアル
ゴン）雰囲気下で、出発物質を液状または、トルエン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルよりなる群から選んだ溶媒
に溶解した形で、滴下により撹拌しながら徐々に添加する。反応させる出発物質
の量に相当する量の共触媒を、同様にして乾燥溶媒中に準備し、滴下により加え
る。得られた反応混合物を、短時間、すなわち数分間撹拌し、この間、温度は一
定に保っておく。得られた反応混合物に、２種の異なったグリニャール試薬を等
量含有する混合物を、反応混合物の温度が５０℃を超えないようにしながら、徐
々に加える。出発物質をできるだけ完全に反応させるために、グリニャール試薬
のそれぞれを過剰に用いる。グリニャール試薬はそれぞれ、出発物質１モルあた
り少なくとも１．０５モルから１．５モルの量で用いる。特に好ましくは、グリ
ニャール試薬を出発物質１モルあたり、１．１〜１．３モルの量で使用する。グ
リニャール試薬の添加が終了したら、得られた反応混合物をしばらくの間一定の
温度でさらに撹拌して反応を完結させる。
【００８３】 例をあげれば、３モル％の酸化チタン（ＩＶ）を４０ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フランに懸濁させた液に、不活性ガス雰囲気下撹拌しながら２０℃で、５ｍｍｏ
ｌの出発物質を滴下により添加する。この混合物に、同様に乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した共触媒５ｍｍｏｌを撹拌しながらゆっくりと加える。続けて５分
間２０℃で撹拌してから、反応混合物の温度が５０℃以上に上がらぬよう注意し
ながら、６ｍｍｏｌの２種類のグリニャール試薬を徐々に添加する。この混合物
をさらに１時間撹拌し、反応を完結させる。
【００８４】 上に記した一般式（ＩＩ）の化合物（ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は上で示され
たものを意味する）と、適切な溶媒中で、上に示した一般式（ＩＩＩａ）および
（ＩＩＩｂ）のそれぞれからの少なくとも１種の化合物とを、触媒としての一般
式（ＩＶ−ｂ）の有機チタン化合物の存在下で反応させることによって、本発明
の化合物が得られる。
【００８５】 この反応に適したカルボキサミドは、Ｒ1およびＲ2ラジカルが同一であっても
異なっていてもよいが、水素、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルラジカル、Ｃ3〜Ｃ8のシク
ロアルキルラジカル、Ｃ6〜Ｃ20のアリールラジカル、Ｃ2〜Ｃ10のアルケニルラ
ジカル、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニルラジカル、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3
ラジカルから形成されるＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル環であって、その環には窒素
に加えて随意に窒素、酸素または硫黄原子をさらなるヘテロ原子として含有する
ことができ、さらにＲおよびＲ’ラジカルはＣ1〜Ｃ10のアルキルラジカル、Ｃ3 〜Ｃ6のシクロアルキルラジカル、またはＣ6〜Ｃ20のアリールラジカルであるこ
とが、好ましい。
【００８６】 用いる有機チタン化合物としてはＴｉ（ＯｉＰｒ）4が特に好ましく、ここで
ｉＰｒはイソプロピルラジカルである。
【００８７】 本発明にしたがって合成される一般式（Ｉ）の非対称置換アミン化合物は、触
媒の存在下でのみならず、助触媒である一般式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ
）のいずれかの化合物の存在下で合成されることが好ましい。
【００８８】 使用するのに特に好ましい共触媒は、以下の化合物である。 ＮａＯｉＰｒ， Ｍｇ（ＯｉＰｒ）2， （ＣＨ3）3ＳｉＣｌ
【００８９】 一般式（Ｉ）の対称または非対称置換アミノ化合物の合成方法は、室温、すな
わち２０〜２５℃で、不活性ガス雰囲気下で実施するのが好ましい。
【００９０】 この合成法では、一般式（Ｉ）の対称または非対称置換アミノ化合物を、ほど
よい反応時間で高収率で合成することが可能であり、α脱離をともなうエナミン
反応やβ水素化物脱離をともなう環化反応が著しく抑制される。
【００９１】 他方、一般式（Ｉ−ａ）の化合物は上記の反応では共触媒を使用しなくても合
成することが可能である。
【００９２】 反応終了後は、対称または非対称置換アミノ化合物は、先に述べたように、常
法にしたがって精製、単離される。
【００９３】 一般式（Ｉ）のアミンのコンビナトリアル合成では、一般式（ＩＩ）の単一の
化合物または複数の異なった化合物および／または式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）
の複数の異なった化合物を使用する。このようにすると、一般式（Ｉ）の複数の
アミンを混合物として含むコンビナトリアルライブラリーを得ることができるこ
とが見出された。式（ＩＩ）の１〜１０つの異なった化合物を、式（ＩＩＩ）の
少なくとも３つの異なった化合物と反応させることが好ましい。
【００９４】 好ましい実施態様では、一般式（ＩＩ）のアミドをまず、触媒（たとえばＴｉ
（ＯｉＰｒ）4）および共触媒（たとえば、（ＣＨ3）3ＳｉＣｌ）とともにアル
ゴン雰囲気下でＴＨＦに加える。次いで、可能な限り種類の異なったグリニャー
ル試薬を同時に添加する。この混合物の撹拌をつづけ、上記のようにして仕上げ
る。この反応は、個々には既に公知の反応ではあるが、唯一異なっているのは、
複数のアミドが存在し、および／または、可能な限り多くの種類のグリニャール
試薬が同時に加えられることである。この場合、反応物質の量は選択する必要が
あり、すべてのアミドの添加量とすべてのグリニャール試薬の添加量がモルで対
応しているようにしなければならない。そうすれば、論理的に可能な生成物のす
べてを確かに得られるであろう。
【００９５】 特別に活性のある化合物物性を有するアミンを単離し同定するために、一般式
（Ｉ）のアミンのライブラリーを生理活性スクリーニングにかけることが可能で
ある。
【００９６】 一般式（Ｉ）のアミンの変性体を創るために、これらアミンを１種以上の反応
性物質と反応させるコンビナトリアル合成におけるコンビナトリアルライブラリ
ーとして、一般式（Ｉ）のアミンを純品として用いてもよいし、あるいは異なっ
た数種類のアミンとして用いてもよい。アミンをジェミナルに置換した構造要素
がここでも保持されていることが好ましい。
【００９７】 一般式（Ｉ）の変性アミンを創るためのコンビナトリアル合成では、生物学的
スクリーニング法で活性があることが確認されているアミンを用いるのが好まし
い。変性アミンを創るために生理活性を有する一般式（Ｉ）のアミンを使用すれ
ば、コンビナトリアル合成により、より活性の高いものを得る可能性が存在する
。
【００９８】 スクリーニングと合成ステップを繰り返すことにより、一般式（Ｉ）のアミン
の活性を特に向上させることが可能となるであろう。
【００９９】 合成的にコンビナトリアルライブラリーを作成する本発明の方法は、特に以下
の点で有利である： １．多くの種類の異なったアミンを合成することができ、それらが反応混合物中
に同じくらいの量で存在している。 ２．反応を触媒的にすすめることができる。 ３．アミノ酸から出発するコンビナトリアル合成の場合には通常出発化合物を担
持させる必要があるが、この場合必ずしもその必要がない。 ４．単純で容易に入手可能な出発物質を使用することができる。
【０１００】 したがって、一般式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物およびそれらの生理学的
に許容され得る塩は、少なくとも１つの基剤または添加物、および所望によりさ
らに１つまたはそれ以上の別の活性化合物を加えて適当な剤形とすることで、医
薬製剤の製造に用いることができる。このようにして得られた製剤は、人または
動物用の医薬として使用することが可能である。好適な基剤としては有機または
無機物質があり、経腸（たとえば経口または直腸投与）または非経口投与や、吸
入スプレーの形での投与に適していて、これら新規化合物と反応しないもので、
例をあげれば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グ
リセリントリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン
、ラクトースやデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク
またはセルロースなどがある。特に経口投与には、錠剤、糖衣錠、カプセル、シ
ロップ、ジュースあるいは滴剤が用いられ、経腸投与用のコーティングを施した
ラッカー錠やカプセルシェルは特に関心が高いものである。
【０１０１】 直腸投与では坐薬が用いられ、非経口投与では、溶液、好ましくは油性または
水性溶液、さらには懸濁液、乳化液、あるいはインプラントで用いられる。吸入
スプレーとして投与する場合には、噴射剤混合物（たとえば、クロロフルオロヒ
ドロカーボン類）に溶解または懸濁させた活性化合物を含むものが使用される。
この場合、便宜上、活性化合物は１つまたはそれ以上のまた別の生理学的に許容
される溶媒、たとえばエタノールを共存させて微小化した形で使用される。吸入
液は、通常用いられる吸入器を使用して投与される。本発明で特許請求される活
性化合物は凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、たとえば、注射用
製剤の製造に使用される。ここで示した製剤は、滅菌することもでき、および／
または添加剤類を含むこともできる。添加剤としてはたとえば、保存剤、安定剤
および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩類、緩衝剤、着色剤
および／または芳香剤などがある。所望により、１つまたはそれ以上の別の活性
物質、たとえば１つまたはそれ以上のビタミン、利尿剤、消炎剤などを含むこと
ができる。
【０１０２】 本発明の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物は、一般的に言って、他の公知の
市販されている製剤と同様にして投与されるが、特に米国特許第４ ８８０ ８０
４号に記載された化合物と類似の方法で投与され、その投与量は約１ｍｇから１
ｇの間で、特に好ましくは、投与単位あたり５０〜５００ｍｇである。一日量は
、体重あたりで、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇが好ましく、さらに好ましくは１〜
１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、それぞれ個々の患者への適切な投与量は
各種の因子に依存し、たとえば、用いた特定の化合物の有効性に依存し、年齢、
体重、一般的な健康状態、性別に依存し、食事に依存し、投与の期間と投与方法
に依存し、***速度、薬剤の併用、それに治療が関わる病気の重篤さに依存する
。経口投与が望ましい。
【０１０３】 ここで、本発明について例を用いて説明する。 例１−２： 表１に示したアミド５ｍｍｏｌを、窒素雰囲気下２０℃で、有機チタン化合物
５．５ｍｍｏｌの乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液中に滴下により加え
る。混合物を２０℃で５分間撹拌してから、反応混合物の温度が５０℃以上にな
らぬようにしながら、表１に示したグリニャール試薬５．５ｍｍｏｌをゆっくり
と添加する。この混合物を表１に示した反応温度で、表１に示した反応時間撹拌
し、反応を完結させる。
【０１０４】 反応生成物の仕上げ ルイス酸を除去するために、１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液と１５ｍｌ
の水を加え激しく撹拌する（１時間）。生成した沈殿物はすべて、吸引ビンと吸
引フィルターを使用した減圧濾過により濾別し、フィルター上の残分を２０ｍｌ
の乾燥ジエチルエーテルで２回洗浄する。水酸化ナトリウム溶液を加えて濾液を
塩基性（ｐＨ＞１０）とする。分液ロートで相分離をさせる。水相を各回３０ｍ
ｌのジエチルエーテルを使用して３回抽出する。有機相を合わせてから飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、分離した有機相を炭酸カリウム上で乾燥させてから、
濾過する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発除去する。残分を、２０ｇの
シリカゲルカラムでヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテル（５０／１）の溶離液
を使用してクロマトグラフ分離する。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】 例３および４ グリニャール試薬を用いた、酸化チタン（ＩＶ）で誘導するカルボキサミドの対
称アルキル化 １当量の（ＣＨ3）3ＳｉＣｌを共触媒として使用し、式１で示した反応により
、表２に示した生成物を合成した。
【０１０７】
【化１０】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】 例５ 示された化合物は、酸化チタン（ＩＶ）で誘導されたカルボキサミドの非対称
二置換物である。
【０１１０】 表３
【表３】
【０１１１】 ＴｉＯ2で誘導されたカルボキサミドとＲ4ＭｇＸ／Ｒ5ＭｇＸとの反応 この実験結果から、ＴｉＯ2のテトラヒドロフラン懸濁液（アミドに対してＴ
ｉ試薬を１３モル％使用）中で、２つの異なったグリニャール試薬をそれぞれ１
当量づつ添加することで、どのようなカルボキサミドからでも、対応するジェミ
ナルに非対称なジアルキル化された第３級アミンが反応で得られるものと推測さ
れる。
【０１１２】 例６〜１０ 表４に示したアミド５ｍｍｏｌと共触媒としての（ＣＨ3）3ＳｉＣｌの５ｍｍ
ｏｌを、表４に示したアミドに対して３モル％のＴｉ（ＯｉＰｒ）4を４０ｍｌ
の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液中に、窒素雰囲気下２０℃で滴下によ
り加える。この混合物を２０℃で５分間撹拌してから、１２ｍｍｏｌ、それぞれ
なら６ｍｍｏｌづつの表６に示したグリニャール試薬を、反応混合物の温度が５
０℃以上になるぬようにしながら、反応混合物に徐々に加える。この混合物を表
６に示した反応温度で、表１に示した反応時間撹拌し、反応を完結させる。
【０１１３】 反応生成物の仕上げは例１〜５と同様にしておこなう。
【０１１４】
【表４】
【０１１５】 例１１〜４９ 以下に示す一般式（Ｉ）のアミン類を、以下に示す一般的な作業手順に従って
合成し、質量分析により同定した。
【０１１６】 ５ｍｍｏｌの出発物質（１）を、液状またはテトラヒドロフラン溶液として、
４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した有機チタンＴｉ（ＯｉＰｒ）4溶
液（用いたアミドに対して３または１００モル％（表５参照））中に、不活性ガ
ス（窒素またはアルゴン）雰囲気下２０℃で滴下により加えた。一般式（Ｉ）の
物質の場合、５ｍｍｏｌの共触媒（ＣＨ3）3ＳｉＣｌを反応混合物に追加する。
２０℃で５分間撹拌する。次いで、１２ｍｍｏｌのグリニャール試薬（非対称ジ
アルキル化の場合には、２種の異なったグリニャール試薬それぞれ６ｍｍｏｌ）
を、反応混合物の温度が５０℃以上になるぬようにしながら、反応混合物に徐々
に滴下により加える。室温で１時間撹拌をつづける。１５ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液と１５ｍｌの水を加えて、さらに１〜３時間激しく撹拌する。生成し
た沈殿物を除去し、少量の乾燥ジエチルエーテルで洗浄する。濾液に１５％水酸
化ナトリウム溶液を加えて塩基性（ｐＨ＞１０）とする。相分離をさせてから、
水相を各３０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合わせてから１
５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥してから濾過
する。
【０１１７】 生成物は以下の方法のうちの１つで精製した（表５参照）。 １．１モル濃度のエーテル性塩化水素溶液を用いて塩酸塩として沈殿させ、濾別
する（得られた生成物は、必要により、再結晶で精製する）。 ２．有機相を０．５モル濃度の塩酸溶液４０ｍｌで２回抽出する。この抽出液を
２モル濃度のＮａＯＨ溶液でｐＨ＞１０に調整し、各３０ｍｌの乾燥ジエチルエ
ーテルで３回抽出する。有機相を合わせ、炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を真空
で除去する。 ３．真空中で溶媒を除去し、残分をカラムクロマトグラフィーで単離する。 ４．真空中で溶媒を除去し、残分を真空蒸留する。
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
【表１０】
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】
【表１２】
【０１２６】
【表１３】
【０１２７】
【表１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 211/22 Ｃ０７Ｃ 211/22 211/27 211/27 211/35 211/35 211/48 211/48 Ｃ０７Ｄ 295/02 ＺＣＣ Ｃ０７Ｄ 295/02 ＺＣＣ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｑ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (31)優先権主張番号 １９８ ２７ １６４．６ (32)優先日 平成10年６月18日(1998．6．18) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９８ ２７ １６５．４ (32)優先日 平成10年６月18日(1998．6．18) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９８ ２７ １６６．２ (32)優先日 平成10年６月18日(1998．6．18) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９８ ２７ １６７．０ (32)優先日 平成10年６月18日(1998．6．18) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９８ ４４ １９４．０ (32)優先日 平成10年９月26日(1998．9．26) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＫＲ，Ｕ Ｓ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ブッホルツ， ヘルヴィック ドイツ連邦共和国 デー−60599 フラン クフルト アム マイン、アウフ デム ミュールベルク 75 (72)発明者 ヴェルツ−ビエルマン， ウルス ドイツ連邦共和国 デー−68164 マンハ イム、スペルツェンシュトラーセ 14 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AA03 AB84 AC25 BA10 BA30 BA32 BA53 BB15 BB23 BB61 BE10 4H039 CA10 CD40 4H049 VN01 VP02 VQ35 VQ84 VR24 VU36 VW01

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）、 【化１】 式中、Ｒ1およびＲ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ互いに独
    立して、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロア
    ルケニル、アルキニル、アリールまたはトリアルキルシリルであるか、あるいは
    Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子とともに、置換または非置換のシクロ
    アルキル環を形成しており、この環には窒素原子に加えて、窒素、酸素または硫
    黄よりなる群から選ばれたヘテロ原子をさらに少なくとも１個含むことも可能で
    あり、 Ｒ3は水素またはメチルから選択されるが、メチルは随意に１〜３個のフッ素
    原子で置換されていてもよく、 Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して
    、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニ
    ル、またはアルキニルである で表わされるアミンまたはそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が水素またはメチルである、請求項１に記載のアミン。
  3. 【請求項３】 Ｒ4およびＲ5が異なっている、請求項１または２に記載のア
    ミン。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2は互いに独立して、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ3-7シ
    クロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ 3-7 シクロアルケニル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基により置換されたＣ1-6アル
    キル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基により置
    換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基により置換されたＣ1-6ア
    ルキル基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−
    、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルコキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、
    モノ−、ジ−またはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6ア
    ルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１以上の置換基によ
    り）、フェニルチオ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このような
    フェニルチオ基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アル
    キル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置
    換基により置換されていてもよい）、フェニルスルフィニル基により置換された
    Ｃ1-6アルキル基（ただし、このようなフェニルスルフィニル基はハロゲン原子
    、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基
    よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい
    ）、フェニルスルホニル基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、フェニ
    ルスルホニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アル
    キル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置
    換基により置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基により置換されたＣ1-6
    アルキル基（ただし、このようなベンジルオキシ基のフェニル基はハロゲン原子
    、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基
    よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい
    ）、ベンジルチオ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベ
    ンジルチオ基のフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
    Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ
    以上の置換基により置換されていてもよい）、ベンジルスルホニル基により置換
    されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベンジルスルフィニル基のフェニ
    ル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およ
    びＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により
    置換されていてもよい）、ベンジルスルフィニル基により置換されたＣ1-6アル
    キル基（ただし、このようなベンジルスルホニル基のフェニル基はハロゲン原子
    、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基
    よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい
    ）、Ｃ1-4アルキルスルホニル基により置換されたアミノ基により置換されたＣ1 -6 アルキル基であり、 または、それらが結合している窒素原子とともに、１−ピロリジニル、１−イミ
    ダゾリニル、１−ピラゾリニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モル
    ホリニル、４−チアモルホリニルよりなる群から選ばれた環を形成している、 請求項１から３のいずれかに記載のアミン。
  5. 【請求項５】 Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよいが、互い
    に独立して、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル
    基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基、Ｃ3-7シクロ
    アルケニル基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8ア
    ルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アル
    ケニルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基に
    より置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルコキ
    シ基により置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6ア
    ルケニルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリ
    ハロ−Ｃ2-6アルキニルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アル
    キルチオ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基に
    より置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基により置換された
    Ｃ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルキル基、モノ−、ジ
    −またはポリハロ−Ｃ2-8アルケニル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-8ア
    ルキニル基、シアノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、シアノ基により置換
    されたＣ2-6アルケニル基、シアノ基により置換されたＣ2-6アルキニル基、ニト
    ロ基により置換されたＣ1-6アルキル基、ニトロ基により置換されたＣ2-6アルケ
    ニル基、ニトロ基により置換されたＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基
    により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基により置換された
    Ｃ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキ
    ル基、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−Ｎ−（Ｃ1-3アルコキシ）アミノ基により置換さ
    れたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキ
    ル）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニ
    ル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルコキシ）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、ト
    リ−Ｃ1-6アルキルシリル基により置換されたＣ1-6アルキル基、トリアリールシ
    リル基により置換されたＣ1-6アルキル基である、請求項１から４のいずれかに
    記載のアミン。
  6. 【請求項６】 Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基により置換されたＣ1-6アルキル基、
    Ｃ3-7シクロアルケニル基、Ｃ3-7シクロアルケニル基により置換されたＣ1-6ア
    ルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基により
    置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基により置換されたＣ1-6
    アルキル基、Ｃ2-6アルキニルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基、モノ
    −、ジ−またはポリハロ−Ｃ1-6アルコキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基
    、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6アルケニルオキシ基により置換されたＣ1 -6 アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-6アルキニルオキシ基により
    置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基により置換されたＣ1-6アル
    キル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1- 6 アルキルスルホニル基により置換されたＣ1-6アルキル基、モノ−、ジ−または
    ポリハロ−Ｃ1-6アルキル基、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-8アルケニル基
    、モノ−、ジ−またはポリハロ−Ｃ2-8アルキニル基、シアノ基により置換され
    たＣ1-6アルキル基、シアノ基により置換されたＣ2-6アルケニル基、シアノ基に
    より置換されたＣ2-6アルキニル基、ニトロ基により置換されたＣ1-6アルキル基
    、ニトロ基により置換されたＣ2-6アルケニル基、ニトロ基により置換されたＣ2 -6 アルキニル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシアミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-3アルキル
    ）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−Ｎ−（
    Ｃ1-3アルコキシ）アミノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6ア
    ルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ基により置換されたＣ1-6ア
    ルキル基、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルコキシ）アミノ
    基により置換されたＣ1-6アルキル基、トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基により置換
    されたＣ1-6アルキル基、またはトリアリールシリル基により置換されたＣ1-6ア
    ルキル基である、請求項１から５のいずれかに記載のアミン
  7. 【請求項７】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ互いに独立して、フェニル基（ただ
    し、このようなフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
    Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基およびＣ2-7アルコキシカルボニル基より
    なる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、
    フェニル基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなフェニル基
    はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ア
    ルコキシ基およびＣ2-7アルコキシカルボニル基よりなる群から選ばれた１また
    はそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、フェニル基により置換され
    たＣ2-7アルケニル基（ただし、このようなフェニル基はハロゲン原子、トリフ
    ルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる
    群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、フェ
    ニル基により置換されたＣ2-6アルキニル基（ただし、このようなフェニル基は
    ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6 アルコキシ基よりなる群から選ばれた１以上の置換基により置換されていてもよ
    い）、フェノキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなフ
    ェノキシ基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル
    基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基
    により置換されていてもよい）、フェニルチオ基により置換されたＣ1-6アルキ
    ル基（ただし、このようなフェニルチオ基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
    基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれ
    た１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、フェニルスルフィ
    ニル基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなフェニルスルフ
    ィニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基
    およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基に
    より置換されていてもよい）、フェニルスルホニル基により置換されたＣ1-6ア
    ルキル基（ただし、このようなベンジルオキシ基のフェニルスルホニル基はハロ
    ゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アル
    コキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されてい
    てもよい）、ベンジルオキシ基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、フ
    ェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基
    およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基に
    より置換されていてもよい）、ベンジルチオ基により置換されたＣ1-6アルキル
    基（ただし、このようなベンジルチオ基のフェニル基はハロゲン原子、トリフル
    オロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群
    から選ばれた１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ベンジ
    ルスルフィニル基により置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベン
    ジルスルホニル基のフェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ
    基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１または
    それ以上の置換基により置換されていてもよい）、ベンジルスルホニル基により
    置換されたＣ1-6アルキル基（ただし、このようなベンジルスルホニル基のフェ
    ニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基お
    よびＣ1-6アルコキシ基よりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基によ
    り置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル基により置換されたアミ
    ノ基により置換されたＣ1-6アルキル基である、請求項１から５のいずれかに記
    載のアミン。
  8. 【請求項８】 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子を共有して
    、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピラゾリニル、１−ピペリジル
    、１−ピペラジニル、４−モルホリニルおよび４−チアモルホリニルよりなる群
    から選ばれた環を形成している、請求項１から５のいずれかに記載のアミン。
  9. 【請求項９】 Ｒ1およびＲ2が、それぞれ互いに独立して、メチル、エチル
    、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、２−ピリジル
    またはトリメチルシリル、またはそれらが結合している窒素原子もとりこんで、
    １−ピロリジニル、１−ピペリジル、４−メチルピペリジルまたは４−モルホリ
    ニルである、請求項１から５のいずれかに記載のアミン。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、メチル、エチル、イソプ
    ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、エチニル、アリル、ｎ−ヘ
    キシル、トリメチルシリルメチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
    ロヘキシルである、請求項１から６のいずれかに記載のアミン。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに定義された一般式（Ｉ）のア
    ミンからなるコンビナトリアルライブラリー。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載されたアミンからなるコンビナトリアルラ
    イブラリーの調製法であって、一般式（ＩＩ）の１またはそれ以上の化合物と 【化２】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で示されたものを意味しており、 一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の少なくとも１つの化合物とを Ｚ−Ｒ4 （ＩＩＩａ） Ｚ−Ｒ5 （ＩＩＩｂ） 式中、 Ｒ4およびＲ5は請求項１で示されたものを意味しており、 式中、 ＺはＬｉまたはＭｇＸであり、ここで、 ＸはＨａｌであり、 ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、 溶媒中で、チタン、ハフニウム、またはジルコニウム化合物および随意に共触媒
    の存在下、少なくとも５つの異なったアミンを有するコンビナトリアルライブラ
    リーを形成するために反応させる、前記調製法。
  13. 【請求項１３】 活性化合物合成の中間段階としての、請求項１〜１０にい
    ずれかに記載のアミンおよび請求項１１に記載されたコンビナトリアルライブラ
    リーの使用。
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