DE2552196A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinenInfo
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Description
Case 4-9663/SU 617/*
Deutschland
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von neuen 7,7-Diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 7,7-Diphenyl·
hexahydro-l,4-oxazepinen der allgemeinen Formel I
Ph ..O - alk
PtT ^aIk'—N-R
PtT ^aIk'—N-R
worin jeder der Reste alk und alk' Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt,
R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes
Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H0 . „., (PhCO,
ji j Ji ' m /L (m-q)
Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Vl^ -,(Hydroxy, Halogen,
Amino, Mononiederalkylaminooder Di-niederalkylamino)-C H2 ,
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Halogen-C H0 0, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxy-P
^p-^
carbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder
Hc)-CmH2m-CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H2 -CO
steht, jeder der Reste Ph und Ph1 einen Phenylrest bedeutet,
der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen
oder Trifluormethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl,
Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine
ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2
steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten
tertiären Stickstoffverbindungen und Säureadditionssalzen, insbesondere
therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Ve rbindungen.
Eine Niederalkylengruppe alk oder alk1 ist vorzugsweise Aethylen,
aber auch z.B. 1,2-Propylen oder 1,2-Butylen.
Eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylgruppe R ist vorzugsweise Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl;
Allyl, Methallyl, 2- oder 3-Butenyl oder 3-Methyl-2-butenyl; Propargyl, 2- oder 3-Butynyl. Eine niedere Cycloalkyl- oder
niedere Cycloalkenylgruppe hat 3 bis 7 bzw. 5 bis 7 Ringglieder, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; 1-,
Z- oder 3-Cyclopentenyl oder -Cyclohexenyl.
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Einer der Reste Ph und Ph1 ist vorzugsweise Phenyl und der
andere Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder
Tr i fluorine thy 1) -phenyl, in welchen Alkyl bereits oben illustriert ist, und vorzugsweise für Methyl steht. Niederalkoxy oder Niederalkylthio
ist vorzugsweise Methoxy oder Methylthio, aber auch
Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy bzw. Aethylthio. Ein Halogensubstituent ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Eine Carbalkoxygruppe ist vorzugsweise Carbomethoxy oder Carbäthoxy und Mono- oder Di-niederalkylamino ist vorzugsweise Mono-
oder Dimethylamino, Mono- oder Diäthylamino, i-Propylamino oder
Di-n-propylamino. Die heterocyclischen Reste Hc sind vorzugsweise unsubstituiert oder enthalten höchstens drei Methylgruppen,
wobei diese Hc-Reste an den Oxazinring vorzugsweise durch eine Methylengruppe gebunden sind (m=l, q=o).
Die Gruppierung CL, % bedeutet entweder eine Direktbindung
(m =0), oder sie steht für Methylen oder Aethylen, 1-Propenylen
bzw. 1-Propynylen (m = 3, q = 1 oder 2). Die Gruppen CnH2n und
C EL bedeuten vorzugsweise (C^) bzw. (CH^) . Halogen-C H2 _n
ist vorzugsweise 3-Halogen-allyl. Von den genannten ganzen
Zahlen ist m vorzugsweise 0 bis 2 wenn q für Null steht, oder 3 wenn q 1 oder 2 bedeutet. Der Index η is hauptsächlich eine
ganze Zahl von 1 bis 3 und ρ vorzugsweise 2 oder 3.
Die AcylresteR sind vorzugsweise von den folgenden Säuren abgeleitet:
Essig-, Propion-, n- oder i-Buttersäure; Crotonsäure;
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Cyclopropan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Adamantancarbonsäure;
Benzoesäure, Furancarbonsäure, α- oder ß-(Fluor, Chlor,
Dimethylamine, Diäthylamino, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl)-essigsäure oder -propionsäure.
Die N-Oxyde sind vorzugsweise 4-N-Oxyde von Verbindungen der
Formel I, worin R Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C H2 oder
(PhCO oder Carbalkoxy)-C H2 bedeutet. Die Säureadditionssalze
sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, welche von unten genannten Säuren abgeleitet sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, in erste Linie zeigen sie antidepressive Wirkungen vom Imipratnin-Typus. Diese können in
Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen
können an Tiere enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subkutan, intraperitoneal oder intravenös,z.B. in Form von
wässerigen Lösungen oder Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht
werden. Man verwendet dabei Dosen von ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 75 mg/kg/Tag, insbesondere
10 bis 50 mg/kg/Tag. Die antidepressive Wirkung wird z.B. im klassischen Tetrabenazin-Test an der Maus oder im Reserpin-Ptosis-Test
an der Ratte oder vorzugsweise im Amphetamin-Wechselwirkungstest registriert werden. Der Amphetamin-Test wird gemäss P.
Carlton, Psychopharmacologia 1961, Vol. II, p.364, mit männlichen Albino-Ratten durchgeführt. Gemäss diesem Test werden die Ratten
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in Intervallen von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die
Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht,
die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu drücken. Bei intraperitonealer Verabreichung
von 0,25 rag/kg/Tag Araphetamin ist die. Leistung der
Tiere im Betätigen der Taste während einer Versuchszeit von ungefähr 4 bis 5 Stunden etwas höher als bei Tieren, denen nur
Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Wenn die Tiere die erfindungsgemässen
Verbindungen (oder Imipramin zu Kontrollzwecken) in den oben genannten Dosen, vorzugsweise intraperitoneal
20 mg/kg/Tag, und ungefähr 45 Minuten später Amphetamin erhalten, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen
Schock die höchste im Vergleich zu Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetarr;in oder c) die neuen Verbindungen
und Kochsalz erhalten haben. Die Ergebnisse der genannten Methoden zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung hochaktive
Antidepressiva » mit einem raschen Wirkungseinsatz5 sind. Für
diesen Zweck sind sie bei einer intravenösen Verabreichung gut
verträglich. So ist z.B. die intravenöse Verabreichung des 4-AlIyI-7,7-Diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepine,
einer charakteristischen Verbindung der Erfindung, in Form einer Lösung seines Hydrochlorids in physiologischer Kochsalzlösung an Hunde, wobei
die Infusionsgeschwindigkeit 0,5 rag/kg/min. ( xl80) beträgt, von den Tieren gut verträglich, insbesondere in Hinsicht auf
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- 5 -
- 5 -
ihre Herzfunktion.
Die neuen Verbindungen sind dementsprechend wertvolle antidepressive
Mittel, welche zur Behandlung von exogenen und endogenen Depressionen verwendet werden können. Weiter können die
Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von
anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen
eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl,
Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes
Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-[C H0 , „* oder C H„ -CO], (PhCO\ CN,
J ' ' m 2(m-q) m 2m -1J^ >
. »
Carboxy oder Carbalkoxy)-C H2 , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono-
oder Di-niederalkylamino]- C H0 , Halogen-C H0 o oder (Halogen
ρ zp ρ zp-z
oder Di-niederalkylamino)-C H0 -CO steht, in welchen Resten die
Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph'
Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)· phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl
bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl
steht j welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei
Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von. 0 bis 4 bedeutet, η flir eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze.
Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q)
positiv ist, sowie N--Oxyde von Verbindungen, in welchen R
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Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C HL oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C
H2 bedeutet, und therapeutisch verwendbare Sä'ureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für
Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H2 ( _c\
(PhCO, CN, Carboxy oder CarbaIkoxy)-(CH9) , (Hydroxy, Halogen,
Amino oder Dialkylamino)-(CHr,) oder Halogen-C Hn ο steht,
in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom
durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist.
jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy,
Halogen oder Triflucrmethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole
m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m~q) positiv ist,
und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuhaben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
0 (CH2)
n-r<
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worin R! Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
wobei in den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt
ist, (Cyclopropyl, R1-Phenyl oder Furfuryl)-C H0, V-CH0, (R1-
J. m Z νΠΙ—Mv J- J-
Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Fluor,
Chlor, Amino der Dimethylamine)-(CH0) oder ChIOr-C0H0-CH0 bedeutet,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl
von 0 bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R.
Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl
bedeutet, jeder der Reste R0 bis R1- für Wasserstoff steht, oder
einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,
oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und therapeutisch verwendbare
SMureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R' Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl
oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R., und R0 fIhr Wasserstoff,
Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole Ro bis
R1. Wasserstoff bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich
bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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Ph ^O - alk" - CH
. c ^. I! Γλ (in)
^ N - R
worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer
Säure steht, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung uniwandelt.
Die genannte Reduktion wird vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem
oder nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickel-, Palladium oder Platin-Katalysatoren, oder
mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, durchgeführt. Es können auch Reduktionsmittel wie einfache oder komplexe Leichtmetallhydride,
z.B. Borane oder Alkalimetallborhydride oder -cyanhydride, wie Boran oder vorzugsweise Natriumcyanborhydrid, verwendet
werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ph. Λ. - alk" - CX
^< I
Ph '-""^ \ alk1 N ·- CX'-R"
- 9 60982^/10 3
worin alk" Niederalkyliden bedeutet, eines der Symbole X und X1
für zwei Wasserstoffatome steht und das andere ein Sauerstoffatom bedeutet, und R" für R ohne die terminale CHL-Gruppe steht,
reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV wird die Oxogruppe
nach konventionellen Methoden, z.B. mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Boranen oder Alkalimetallalumiiiiumhydriden,
oder -alkoxy- oder -alkoxyalkoxy-hydriden, z.B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid , Lithium-tri-terticir-butoxyaluminiuffihydrid
oder Natrium-bis(Z-rnethoxyathoxy)-aluminiumhydrid
reduziert.
Schliesslich können die Verbindungen der Erfindung dadurch hergestellt
werden, dass man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Ph ^ 0 -alk
Ph1-" ^aIk'-NH
(V)
oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI
(Y - R oder RMT) (Vl),
worin Y eine reaktionsfMhrige veresterte Hydroxygruppe bedeutet,
und RIM ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen
Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn
erwUnscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe
Verbindung umwandelt.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y ist vorzugsweise ein Halogenatom, in erster Linie Chlor oder Brom, oder
eine aliphatische oder aromatische Sulfoiiyloxygruppe, s.B.
Alkan- oder Fh-Sulfonyloxygruppe, wie eine von der Methansulfon-,
Bensolsulfon-, Toluolsulfon-, Chlorbenzolsulfon- oder Brombenzolsulf
onsäure abgeleitete Sulfonyloxygruppe. Die Kondensation
mit einer Verbindung Y-R wird bei Zimmertemperatur oder darunter, oder unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei Temperaturen
zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 100° -and/oder in
Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert .>
z.B. Alkalimetallh^driden, -hydroxydeii, -carbonaten oder -hy~
drogencarbonaten, oder von tert« Aminen, wie Tri-niederalkylaminen,
Pyridin oder niederalkylierten Fyridineii, durchgeführt.
Die Addition des Olefins R"' wird'vorzugsweise bei Zimmertemperatur
oder bei leicht erhöhten Temperaturen, oder in Gegenwart einer geringen Menge Hydrochinon, welches die Polymerisation
von stark reaktionsfähigen Olefinen, z.B. Acrylnitril, hemmt, durchgeführt. Die Addition eines genannten terminalen Aethylenoxyds
RIfT wird auch bei Zimmertemperatur oder bei ungefähr vorgenommen.
In den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein Rest R ausgetauscht werden, So kann z.B. ein Benzylrest R
durch einen Acylrest ^ durclt Umsetzirag mit einem starken Äcyl-
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halogenid, z.B. Chlorameisensäure-äthylester oder Bromcyan,
ersetzt werden. Ein ungesättigter Substituent R kann in üblicher
Weise, vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, wie oben beschrieben, hydriert werden.
Erhaltene Cyan-C EL -Verbindungen können in analoger Weise zu
H^N-C ,, Hp o - Verbindungen reduziert, und erhaltene primäre
Amine mit den genannten reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen
oder durch reduktive Alkylierung mono- oder di-alkyliert werden. Erhaltene tertiäre Amine, welche gegenüber
Oxydationsmitteln genügend stabil sind, können in ihre N-Oxyde,"
z.B. durch Behandlung mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd, aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren,
z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, umgewandelt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in
freier From oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an
sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern>
in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen
Säuren Salse bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalaen
werden insbesondere Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische
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Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure.
Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. aliphatische oder aromatische Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-} Ben?,oe~, p-Amino-benzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure,
Pamoesäure, Nikotinsäure, Methansulf on- , Aethansulfon·-5
Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,
Toluolsulfon-, NaphthalinsulfonsHuren, SuIfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure
oder Ascorbinsäure,
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate,
können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen
dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen, wiederum die freie Verbindung freimacht
.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind Im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-
und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze
zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können ausgehend von entsprechenden
acyclischen Amino-aidehyden hergestellt werden. .
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/Lf
Die letztgenannten Verbindungen können in sauren Medien aus ihren offenkettigen oder cyclischen Acetalen, z.B. Di'äthyl- oder
Aethylen-acetalen gebildet werden, welche ihrerseits durch Umsetzung
von entsprechenden ß~Hydroxy-ß,ß-diphenyl-propionnitrilen
mit Halogenacetaldehyd-acetalen, Reduktion des erhaltenen Nitriläthers
mit den oben genannten komplexen Aluminiumhydriden und Behandlung des erhaltenen acyclischen Amino-aldehyds mit HA5
z.B. mit einer oben genannten anorganischen Säure, hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV k'diracn entweder durch Kondensation
von sekundären Aminen der Formel (Ph9Ph' )=C(OH) -alleT ■·
HH-R mit reaktionsfähigen Derivaten der Chloressigsäure, z.B. Chloracetyl-chlorid, oder durch Umsetzung von Verbindungen der
Formel V mit R^-CO--halogeniden, hergestellt werden. Die genannten
Verbindungen der Formel V können ähnlich wie diejenigen der Formel III, worin R Wasserstoff bedeutet, entweder als Salz
oder als freie Schiff1sehe Base,, hergestellt werden.
Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z,3, durch fraktionierte
Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen isomeren getrennt werden, l'acemische Produkte können
in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren
Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder C-Tarträte, getrennt werden.
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Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten
Methoden, in" Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln,
vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln
und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung,
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei
normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden
Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird
und die verbleibenden Verfahrensschritte durgeführt werden,oder
das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet,
oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vor2ugsx?eise
solche Ausgangsstoffe, verwendet, welche zu den eingangs als besonders
wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet: .werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz
zusammen oder im Gemisch mit Tragerstoffen enthalten, die sich zur
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enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise
verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den
Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose,
Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze
davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol,
aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth,
Me thy lc ellulos e, Ka tr iumc η r boxy me thy 1 c ellulo s e una /od er Polyvinylpyrrolidon,
und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar. Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der
Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel,
Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate
sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen,
und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel,
Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osraotisehen.
Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen
Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharrnakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise.
z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere
von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht
anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.
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Man gibt portionenweise 17,8 g 4-Benzyl~3-oxo-7,7-diphenylhexahydro-l,4-oxazepin
zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml
Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und kocht es dann 3'i Stunden unter Rückfluss. Nach
der Kühlung mit Eis gibt man 2,3 ml Wasser, 2,3 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 6,9 ml Wasser dazu. Die
Suspension wird filtriert, der Niederschlag dreimal mit 50 ml heissem Methylenchlorid gewaschen, die Filtrate werden vereinigt,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert und mit
Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Benzyl-7,7-diphenylhexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid,
welches bei 243-244° schmilzt. Die regenerierte freie Base schmilzt bei 129-131°.
In analoger Weise werden auch die folgenden freien Basen der
Formel II ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe hergestellt. R'= Benzyl
No. | Rl | R2 | 1V | R4 | R5 | F.°C |
1 ' | H | H | H | H | OCHo | I29-I3I |
2 | H | OGHo | H | η | H | 78-8Ο |
3 | H | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | 142-1^)4 |
4 | H | Cl | H | H | H | I27-I28 |
5 | P | H | P | H | H | 121-123 |
- 18 6 0 9.8 22/ 1 0 37
Diese Verbindungen sind die 4-Benzyl-7-phenyl-(o- oder mmethoxyphenyl,
3,4,5-trimethoxyphenyl oder m-chiorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepine
und das 4-Benzyl-7,7-Di-(p-fluorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepin.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 8,2 g Acetonitril in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise
zu einer Lösung von 14,08 g Butyllithium in 125 ml Tetrahydrofuran
und 125 ml η-Hexan, unter Rühren in einer Stickstoffatmosph'äre
bei -70°, gegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Dann wird eine Lösung von 36,4 g Benzophenon in 200 ml
Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird
auf 300 g Eis und 100 ml 3-rnormaler Chlorwasserstoff säure gegossen,
die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
organischen Lösungen werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ß-Hydroxy-ß,ß-diphenyl-propionitril.
F. 136-138°.
In analoger Weise werden die den unter No. 1 bis 5 aufgeführten
Verbindungen entsprechenden Nitrile, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe,hergestellt. Ihre Schmelzpunkte
sind 118-120°, 75-80°, 131-133°, 86-90° bzw. 82-87°.
Eine Suspension von 12,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Diäthyläther
wird, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, mit
7 1 m~7
35,5 g ß-Hydroxy-ß}ß-diphenyl-propionitril portionenweise versetzt.
Das Gemisch wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur und zwei Stunden bei Kochtemperatur gerührt, wieder gekühlt und mit 12,9 ml
Wasser 12,9 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung
und 38,7 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand dreimal mit 150 ml Methylenchlorid
gewaschen. Das FiItrat wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin.
F.134-136°.
In analoger Weise werden die den Verbindungen der No. 1 bis entsprechenden Amine, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe, hergestellt. Sie schmelzen bei 119-122°, nicht über Zimmertemperatur, 68-72°, 72-76° bzw.
102-107°.
Eine Lösung von 58g 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin in 700 ml
Methylenchlorid und 30,5 g Pyridin wird tropfenweise, innerhalb zwei Stunden, mit 37,5 g Benzoyl chlor id in 300 ml Methylenchlorid,
unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0-5° weiter gerührt, jeweils
zweimal mit 200 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 150 ml
5%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert. Man erhält das N-Benzoyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin.
F. 140-141°.
- 20 609822/1037
-? 5 B 2 1 9 S
In analoger Weise werden die den Verbindungen der Nummern 1,2,4 und 5 entsprechenden Amide, ausgehend von äquivalenten
Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Die Schmelzpunkte sind 102-104°, 132-135°, 94-96° bzw. 144-145°.
Eine Suspension von 16,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 1600 ml Diäthyläther wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit
72,3 g N-Benzoyl-3-hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin portionenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Erwärmen auf
Zimmertemperatur und 3 Stunden unter Kochen unter Rückfluss, gerührt. Das Gemisch wird wieder gekühlt, mit 16,3 g Wasser,
16,3 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 49 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert und der
Rückstand dreimal mit 300 ml warmem Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet und eingedampft. Man
erhält das N-Benzyl-S-hydroxy-S^-diphenyl-propylamin. F.145-146°.
In analoger Weise werden die den Verbindungen der Nummern 1, 2, 4 und 5 entsprechenden Amine, ausgehend von äquivalenten Mengen
entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Sie schmelzen bei 97-100°, 60-63°, 102-104° bzw. 97-100°.
Die Verbindungen können auch wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 133,4 g 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin, 36 g
wasserfreiem Magnesiumsulfat und 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 15,6 g «Benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid
versetzt. Die Suspension wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur
609822/10 3~7
gerührt, zum Sieden erhitzt und filtriert. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, die vereinigten
Filtrate eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die entsprechende cyclische Schiffsche Base,
nämlich das 2,6,6-Triphenyl-tetrahydro~l,3-oxazin, welches bei 163-165° schmilzt.
Ein Gemisch von 21,4 g 2,6,6-Triphenyl-tetrahydro-l,3-oxazin,
800 ml wasserfreiem Aethanol, welches 2,42 g Chlorwasserstoff enthält und 3 g 10%igem Palladium auf Kohle Katalysator wird
bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme
der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand
aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N-Benzyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin.
F. 146-148°.
Analog wird das N-Benzyl-3-hydroxy-3-pheny1-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propylamin
hergestellt. F. 108-111°.
Zu einer Lösung von 15,6 g N-Benzyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin
in 7 g Di-isopropyläthylamin und 150 ml Methylenchlorid
wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad, mit 5,88g ChIoracetyl-chlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt.
Die Lösung wird nachher 15 Minuten bei 0-5° gerührt und nacheinander mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 10%-igem
Natriumhydrogencarbonat und schliesslich mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische
Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft.
6098 2 2 /1037
2552.198
α*
Man erhalt das N-Benzyl-N-chloracetyl-S-hydroxy-ß,3-diphenyl·
propylamin, welches im I.R.-Spektrum eine starke Bande bei 1640 cm aufweist.
In analoger Weise werden die den Verbindungen No. 1 bis 5 entsprechenden
Ausgangsstoffe, ausgebend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Ihre Hauptbanden
sind die folgenden: 1644, 1645, 1650, 1650 bzw. 1642 cm"1*
Eine Lösung von 19,3 g N-Benzyl-N-chloracetyl-S-hydroxy-SjS-diphenyl-propylamin
in 150 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 50 ml
Dimethylformamid, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, gegeben. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen,
rührt es 15 Stunden und dampft es ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Methylenchlorid und 50 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure
im Scheidetrichter geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyl'äther trituriert
und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Benzyl-3-oxo-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
der Formel
C=O
(CH2)2 - N - CH2
- 23 6098??/
1037
welches bei 185-186° schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel IV, ausgehend von 'äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe, hergestellt.
In diesen ist X=O, CX1-R"=Benzyl, alk"=CH2, alk1=(CH2)r
Ph | Ph· | F0C | |
No. | C6H5 | 2-CHoO- C^H,, J O M- |
93-95 |
1 | Il | 3-CH3O-C6H4 , | 127-129 |
2 | Il | 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 | 154-156 |
3 | Il | Q (Tl ρ TT ~> υ-*- υ6 4 |
177-178 |
4 | 4-F-C6H4 | 4~ F -C6H4 · | 147-149 |
5 |
Diese Verbindungen sind die 4-Benzyl-3-oxo-7-phenyl-(ο- oder mmethoxyphenyl,
3,4,5-trimethoxyphenyl oder m-chiorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepine
und das 4-Benzyl-3-oxo-7,7-di-(p-fluorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 24 -
6.09822/ 1 037
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5,06 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in 50 ml Methylenchlorid wird zuerst mit 2,6g Allylbromid und
dann mit 40 ml 10%iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlö'sung
versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Aceton
angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxa?;epinlrydrochlorid,
welches bei 246-247° schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe, hergestellt. R^=H.
- 25 60 9 822/1037
2 b 5 2 1 9 6
Ko. | R' | R2 | R3 | R4 | R5 | " | Salz | η | F. 0C |
1 | • CH^ | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | Ii | HCl | It | 208-209 |
2 | allyl | It | Il | It | H | H | Il | Il | 232-233 d. |
13 | ti | Il | H | H | H | H | Il | it | 199-20Id4 |
4 | Il | Cl | H | II | H | H | Il | Il | 243-2^15 |
5 | ti | P | H | F | H | II | Il | .255-256 | |
5a | ti | H | II | H | OCH3 | H | Il | 240-242d | |
6 | UH | H | H | II | H | Il | 239-P2JOd | ||
7 | propargyl | H | H | U | cyclamate. | 229-23I cl. | |||
8 | Il | DCH3 | II | H | HCl | I87-I89 | |||
9 | II | Cl | H | H | Il | 218-220 j | |||
10 | CH3-C^G-CHp | H | H | H | 217-219 : | ||||
11 | ^^- CH2 | H | H | H ■· | 268-270 | ||||
12 | 2-phenethyl j | H | ir | H | I59-I6I l | ||||
13 | C6H5-C=C-CH2; | H | H | H | 105-110 i | ||||
14 | furfuryl | H | H | H | 240-242 d. |
(d. = Zersetzung)".
- 26 609822/1037
θ!,
!no. | κ« | K2 | R-< | Ki| | \ | Salz | F.0C |
15 | furfuryl | OCH3 | II | H | II | HCl | I67-I7O ei. |
16 | C2II5-CO-CH2 | H | H | II | II | 11 | I93-I95 |
17 | Cl-CH=CH-CH2 | H | H | H X | H | •II | 26I-263 |
18 | 11 | OCH3 | H | H | H | Il | 174-177 d. |
19 | It | Cl | H | H | H | Il | 223-225 cl. |
(d = Zersetzung).
Diese Verbindungen sind die Hydrochloride von 4-Methyl- oder
-Allyl-7-phenyl-7-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-hexahydro-1,4-oxazepinen,
von 4-Allyl-7-phenyl-7-(3-methoxy-, 3-chlor-, (3,5-difluor- oder 2-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepinen, von
4-(3-Methyl-but-2-enyl)- oder -Propargyl-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepinen,
von 4-Propargyl-7-phenyl-(3-methoxy- oder 3-chlorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepinen,
von 4-(But-2-ynyl oder Cyclopropylmethyl)-7,7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepinen, das
Cyclamat des 4-(2-PhenylMthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepins,
und die Hydrochloride von 4-(3-Phenyl-prop-2-ynyl- oder Furfuryl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepinen, vom 4-Furfury1-7-phenyl-7-(3-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepin,
von 4-(2-Oxobutyl oder 3-Chlorallyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinen
und von 4-(3-Chlorallyl)-7-phenyl-7-(3-methoxy- oder 3-chlorphenyl) -hexahydro-1,4-oxazepinen.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 11,15 g S-Hydroxy-S^-diphenyl-propionitril, 13,4 g Jodacetaldehyd-diäthylacetal
und 0,9 g Tetra-n-butylammonium-hydrogen-
6 0 9 8 2_2 ^7I Q 3 7
sulfat in 40 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml einer 50%igen
wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2(2-Cyan-l,l-diphenyl-äthoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal
als ein OeI, welches für die weitere Verwendung genügend rein ist.
Eine Lösung von 6,8 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml
Diäthyläther wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther, unter
Kühlung mit Eis, gegeben. Nach dem Abschluss der Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das überschüssige Hydrid wird durch nacheinanderfolgende Zugabe von 1,15 ml Wasser,
1,15 ml einer 157oigen wässerigen Natriumhydroxyd lösung und 3,45
ml Wasser zerstört. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat
getrocknet und eingedampft. Man erhält das ölige 2-(3-Amino-1,1-diphenylpropyloxy)-acetaldehyd-diäthylacetal.
Man löst 5,15 g der letztgenannten Verbindung in 60 ml 95%igem
Aethanol und gibt 10 ml einer 6-normalen Chlorwasserstoffsäure
dazu. Die Lösung wird 3 Stunden bei 40-45° gerührt, gekühlt und mit 0,5 g lOZigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch
wird bei 2,7-AtmoSphären und 40° bis zum Aufhören der Wasserstoff
auf nähme hydriert, dann filtriert, das Filtrat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und eingedampft.
609822/1037
- 28 -
255219S
Der Rückstand wird in einem Scheidetrichter mit Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton gelöst, die Lösung mit Cyclohexylsulfaminsäure
in Aceton neutralisiert und der Niederschlag abgetrennt, Man erhält das 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-cyclamat,
welches bei 161-163° schmilzt.
609 8 227 I9O 3 7
Beispiel 3
Eine Lösung von 30,25 g 4-Benzyl-7, 7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
in 300 ml Methylenchlorid wir mit einer Lösung von 10,4 g Chlorameisensäure-äthylester in 100 ml Methylenchlorid,
unter Rühren, tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch nach 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es
15 Stunden. Es wird nacheinader zweimal mit je 50 ml 1-normaler
Chlorwasserstoffsäure, 50 ml 1-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung
und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4-Carbäthoxy~7,7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
F. 122-123°.
- 30 »
09822/10 3
09822/10 3
2b521
Beispiel 4
Ein Gemisch von 3,20 g 7,7-Di-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, 2,54 g 4-Chlor-4f-fluor-butyrophenon, 3,35 g wasserfreiem'Kaliumcarbonat
und 0,21 g Natriumjodid wird unter Rühren 22 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgelöst.
Die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid.
F. 137-140°;
In analoger Weise wird auch das 4-(4 -Chlorbenzoylmethyl)-7}7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid
hergestellt. F. 102-104°.
- 31 R09822/ 1 037
2552198
Ein Gemisch von 6,5 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin,
1,2 g Aethy1enoxyd, 0,5 ml Wasser und 20 ml Methanol wild bei
40-45° vier Stunden und bei 50° zweieinhalb Stunden gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert
und aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4- (2-Hydroxy-Mthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, welches
bei 122-123° schmilzt.■ Sein Hydrochlorid schmilzt bei 190-192°.
- 32 -60 9 822/1037
255219b
Beispiel 6
Eine Lösung von 22,2 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin und 0,2 g Hydrochinon in 50 ml Acrylnitril wird 18 Stunden unter
Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das Gemisch durch eine kurze
Silicalgelsäule filtriert, mit Chloroform eluiert und das Eluat eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert.
Man erhält das 4-(2-Cyanäthyl)-7,7- diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, welches bei 106-107° schmilzt.
- 33 609822/1037
Beispiel 7
Man gibt 3,06 g 4-(2-Cyanäthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
portionenweise zu einer Suspension, welche durch Zugabe einer Lösung von 1,33 g wasserfreiem Aluminiumchlorid
in 30 ml Diäthyläther zu einer Lösung von 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther unter Rühren und Kühlen,
im Eisbad hergestellt wurde. Das Gemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen, rührt es 5% Stunden und kühlt es wieder
auf 0-5° ab. Das Gemisch wird dann mit 5 ml Wasser und 15 ml einer 3-normalen wässerigen Schwefelsäure versetzt und die
organische Schicht mit 3-normaler wässeriger Schwefelsäure
extrahiert. Die wässerigen Schichten werden vereinigt und mit konzentrierter wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.
Das Gemisch wird viermal mit je 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die Lösung mit ätherischem
Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinditvydrochlorid,
welches bei 190-192° unter Zersetzung schmilzt.
- 34 $09822/1037
2bb2196
Beispiel 8
Eine Lösung von 6,2 g 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin
in 60 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 8,4 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung versetzt, wobei man die
Temperatur des Gemisches bei Zimmertemperatur hält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 g Natriumcyanborhydrid portionenweise
versetzt und nach 15 Minuten wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Eisessig auf ungefähr 7 gehalten. Die Lösung wird
bei diesem pH-Wert 45 Minuten gertihrt und eingedampft. Der Rückstand
wird in 80 ml 2-normaler wässeriger Kaiiumlrydroxydlösung
aufgenommen, das Gemisch dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit 0,5-normaler wasseriger Kaliumhydroxydlösung
gewaschen und dreimal mit je 40 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure
re-extrahiert. Der saure Extrakt wird mit festem Kaliumhydroxyd basisch gemacht, dreimal mit je 50 ml Diäthyläther
extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die
Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-(3-Dimethylaminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepindihydrochlorid,
welches bei 269-271° unter Zersetzung schmilzt.
- 35 60982 2/1037
Beispiel 9
Man gibt 7 g 4-Carbä*thoxy~7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
(Beispiel 3) protionenweise zu einer Suspension von 0,90 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Diäthylä'ther unter Rühren und
KUhlen mit Eis. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen,
kocht es 6 Stunden unter Rückfluss und kühlt es wieder auf 0-5° ab. Das Gemisch wird dann mit 0,9 ml Wasser, 0,9 ml
einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit 2,7 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert, das FiItrat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen
und die Lösung mit Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton angesäuert. Man erhält das 4-Methyl-7 ,,7-diphenyl-hexahydro-l ,4-oxazepin-cyclamat,
welches bei 199-201° schmilzt.
- 36 -60982 2/1037
2bb2196
Beispiel 10
Eine Lösung von 2,5 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in
5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren zuerst mit 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und dann tropfenweise
mit einer Lösung von 0,85 g Chloracetonitril in 2 ml Dimethylformamid versetzt und die Suspension 5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen, die wässerige Phase zweimal mit je 20
ml Diäthyla'ther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol ucikristallisiert.
Man erhält das 4~Cya.iimethyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
F. 119-121°. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 178-180° (unter Zersetzung).
- 37 609822/10 37
Beispiel 11
Ein Gemisch von 11,2 g 7- (4-lIydroxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-1,4-oxazepin-hydrochlorid,
110 ml trockenem Acetonitril, 14 g Triäthylamin und 5,05 g Allylbromid wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand im Scheidetrichter mit Benzol und 2-normaler wässeriger
Natriumhydroxydlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und mit einem weiteren basischen Extrakt der Benzollösung
vereinigt. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Essigsäure auf den pH-Wert von 9 eingestellt, wobei die
Essigsäure einen pH-Wert von 4 bis 6,3 hat. Das erhaltene feste Material wird gesammelt} getrocknet und in Aceton in Hydrochlorid
(F. 150-153°)umgewandelt. Die freie Base wird aus dem
Salz wieder freigesetzt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Allyl-7- (4-hydrox3^phenyl)"7-phenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
F. 205-207°.
Der Ausgangsstoff wird gemäss der im Beispiel 1 gezeigten
Methode hergestellt. Man erhält die folgenden Zwischenprodukte:
a) β-Hydroxy-β - (4-benzylox3'-phenyl) -β -phenyl- propionitril.
F. 102-104°.
b) 3~Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-phenyl-propylamin. F. 122-124;
c) N~Benzo3Tl-3"hydroxy-3- (4™benzyloxyphenyl)-3-phenylpropylamin}
welches im I.R.-Spektrum eine Bande
609822V I«37
bei 1638 cm zeigt;
d) N-Benzyl-3-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-phenylpropylamin.
F. 98-100°.
e) N-Benzyl-N-chloracetyl-3-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)
-3-phenyl-propylamin, welches eine I.R.-Bande
bei 1638 cm aufweist;
f) 4-Benzyl-3-oxo-7-(4-benzyloxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin,
F. 111-113° und
g) 4-Benzyl-7-(4-benzyloxyphenyl)-7-pheriyl-hexahydro-1,4-oxazepin,
F. 93-96°.
h) Eine Lösung von 7 g der letztgenannten Verbindung in 140 ml 95%igem Aethanol wird in Gegenwart von 0,7 g
10%igem Palladium auf Kohle-Katalysator, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck,bis zum Aufhören
der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand
in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen,und die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält
das 7- (4-Hydroxyphenyl)-7-phenyl~hexalrydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid.
F. 211-213°.
- 39 R09822/ 1037
2B62-196
Beispiel 12
Eine Lösung von 6 g 2-(S-Cyclopropylmethylamino-ljl-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthyl-acetal
in 60 ml 95%igem Aethanol und 10 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden bei
20-45° gerührt, gekühlt und mit 0,5 g 107oigem Palladium auf
Kohle Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 40° und 2,7 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Das Gemisch wird filtriert, das Fil'trat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird
zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert'und mit Diäthyläther verdünnt. Man
erhält das 4-Cyclopropylmethyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid,
welches bei 268-270° schmilzt. Das Produkt ist mit der Verbindung No. 11 des Beispiels 2 identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,4 g 2-(3"Aiaino-l,l-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal,
1,5 g Triethylamin und 35 ml Methylenchlorid wird gerührt und in einem Eisbad während der tropfenweisen Zugabe einer
Lösung von 1,05 g Cyclopropan-carbonsäurechlorid in 15 ml
Methylenchlorid, gekühlt. Das Gemisch wird dann eine halbe Stunde bei 0-5°C gerührt, nacheinander mit 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung
und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-
lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Cyclopropylcarbonylamino-l,l-diphenylpropoxy)-acetaldehyddiäthyl-acetal.
Eine Lösung von 3,3 g der letztgenannten Verbindung in 30 ml Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von
0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Di ä" thy lather, unter Kühlung
mit Eis, gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, dann gekühlt und mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml
einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit 1,5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das
Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Cyclopropylmethylamino-1,1-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal.
- 41 609822/ 1037
2bb2196
B e i s ρ i e 1 13
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz:
4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-I,4-oxazepin-hydrochlorid
500 g
Milchzucker 1706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talkpulver " 90 g
Magnesiumstearat 24 g
gereinigtes Wasser q.s.
Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem
Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt« Dann wird der Wirkstoff
mit Milchzucker j Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte
der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben.
Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das
Granulat wird Über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2· mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 7,3 mm Durchmesser,
welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
609 8 227 ti) 3 7
Herstellung von IO 000 Kapseln mit einem Gehalt von je 100 mg
der aktiven Substanz.
Bestandteile:
4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-
1j4-oxazepin-hydrochlorid 1000 g
Milchzucker · 2800 g
Talkpulver 20Og
Verfahren:
Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit. einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einem
Mischer zuerst mit dem Talkpulver und dann mit dem Milchzucker homogenisiert. Unter Verwendung einer FUllmaschiene werden
Gelatinekapseln No. 1 mit je 400 mg Gemisch gefüllt.
In analoger Weise werden auch Tabletten und Kapseln mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.
- 43 -β Π 9 R 7 7 I 1 O 3 7
Claims (56)
- Patentansprüche.<■ l) Verfahren zur Herstellung von neuen 7 , 7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinen der allgemeinen Formel IPh ^O - alk(D,alk'-N-Rworin jeder der Reste alk und alk1 Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H2fm-aV (1^0' Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Η« , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H2Halogen-C H9 o, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxy-P ^p--carbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H0 -CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H0-Cum Zm ° J ' ρ ZpSteht, jeder der Reste Ph und Ph' einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substitüenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluonnethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalky!gruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4steht; ρ "eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III0 - alk" - CHalle1-Ν - R A(III)worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVPh ^ Ph1-,0 - alk" - CX alkr N _ CX>.R"(IV)worin alk" Niederalkyliden bedeutet, eines der Symbole X und Xf für zwei Wasserstoffatome steht und das andere ein Sauerstoffatom bedeutet, und R" für R ohne die terminale CH2-GrUpPe steht, reduziert, oderc) eine Verbindung der allgemeinen Formel VPh. Ph1'0 -alk -alk1-NH(V)- 45 609822/10 3oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI(Y-R oder RIM) (VI)5worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und R"' ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwünscht eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht,eine erhaltene Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe aufweist, in ihre N-Oxyde umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, a) , dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascie rendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.609822/ 1037
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, c),dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer Verbindung R-Y, worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert, durchführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -carbonaten oder hydrogencarbonaten oder von tertiären Aminen, durchführt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Substituenten R durch einen anderen, im Anspruch 1 definierten Substituenten R austauscht.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen im Anspruch 1 definierten ungesättigten Substituenten R hydriert.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche als- 47 -Substituenten R eine im Anspruch 1 definierte Cyan-alkylgruppe aufweist, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9. dadurch gekennzeichnet j dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine primäre Aminogruppe aufweist, diese alkyliert oder dialkyliert.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)"tc m H2(m-q) oder C m H2m~C0^' (phC0> CN> Carboxy oder Carbalkoxy)-C H2 , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]-C H2 , Halogen-C H2 _2 oder (Halogen- 48 -B 0-9 822/1037oder Di-niederalkylainino)-C H9 -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatone getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluomcthyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen R Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-Cm H2m oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H2 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-CnH2, ^ (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CII2) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)- (CH2) oder Halogen-C H2 _2 steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph1 Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-,- 49 609822/10372bb2196Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IIworin R1 Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, wobei in den letzteren die Mehrfachbindung vorn Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R,-Phenyl oder Furfuryl)-C Hodn-a*)"^' ^Rl~ Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)- (CH^) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamino)-(CH2) oder ChIOr-C2H2-CH2 bedeutet, m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R2 bis R1- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl be-- 50 -609822/ 1 037deutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten Formel II, worin R1 Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R, und Rp für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R~ bis R1- Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin und seine Säureaddit-ionssalze herstellt.
- 17. Das in den Beispielen 11 und 12 beschriebene Verfahren.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-CmH2> s, (PhCO, Cyan,- 51 -6 0 9 8 2 2/1037Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Hr, , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H^ , Halogen-C H2 _oj Niederalkanoyl, Niederalkenoyl} Niederalkoxycarbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl)-C H~ -CO oder Di-niederalkylamino-C H? -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph' einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluorinethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, V7elche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und S'äureadditions salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIPh 0 - alkM - CHaIk' ν- RAWworin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa- 52 609822/ 1037Sl 2b52196- alkM—CO(IVa),Ph1 alk' N-CH2-R"worin alk" Niederalkyliden bedeutet, und R" für R ohne die terminale CH2-GrUpPe steht, reduziert oderc) eine Verbindung der allgemeinen Formel V0 -alk(V)f-NHoder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI(Y-R oder R"1) (VI),worin Y eine reaktionsfährige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und Rr" ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes SMureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe aufweist, in ihre N-Oxyde umwandelt, und/oder, wenn erwünscht,. ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die ein-09822/103 7zelnen Isomeren oder Razernate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, a),dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 18, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 18, c), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
- 22. Verfahren nach Anspruch 18, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer Verbindung R-Y, worin die Symbole die im Anspruch 18 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert, durchführt.- 54 609822/1037<·■
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,dass man die Kondensation in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -carbonaten oder hydrogencarbonaten oder von tertiMren Aminen, durchführt.
- 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I einen im Anspruch 18 definierten cc-Ar alkyl subs ti tuen ten R durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Acylierungsmittel durch einen Acylrest R austauscht.
- 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen im Anspruch 18 definierten ungesättigten Substituenten R hydriert.
- 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche als Substituenten R eine im Anspruch 18 definierte Cyan-alkylgruppe aufweist, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert,
- 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine primäre Aminogruppe aufweist, diese alkyliert oder dialkyliert.- 55 609822/103?
- 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.
- 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H0 , ,. , (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-CnH2n, (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]-C H9 Halogen-C H9 9 (3 bis 7 Ring-P zPj P ^p-^jglieder enthaltendes Cycloalkyl)-C H2mCO oder Di-niederalkylamino-C H2 -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph1 Phenyl, (Niederalkyl) -phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder TrifluormethyI)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4■ - 56 -bedeutet, q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen R Niederalkyl, (Cycloalkyloder Ph)-C H0 oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H0 bedeutet, und m zm η Zn 'S'äureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
- 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel 1, worin jeder der Reste alk und alle' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H9 , . (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CH9) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)-(CH9) oder Halogen-C H0 o steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes ρ 2p-2R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph1 Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für die ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-2) positiv ist, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
- 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R1 Alkyl, Alkenyl oder_ 57 _
609822/10 3 7Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoff a tornen, wobei in- den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoff atome getrennt ist, (Cyclopropyl, R-,-Phenyl oder Furfuryl)-C1nII2 ^1n-V-CH2, (R^-Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamine)-(CH2) oder ChIor-C2H2-CH2 bedeutet, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine, ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluomethyl bedeutet, jeder der Reste R? bis R1-für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Tr i fluorine thy 1 bedeutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und SMureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt. - 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R1 Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R-, und R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R- bis R1- Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro~ 1,4-oxazepin und seine Säureadditionssalze herstellt.
- 34. Das in den Beispielen 1 bis 10 beschriebene Verfahren.609822/^037
- 35. Verbindungen der allgemeinen Formel IPh .Ο - alkPlT NtIk1-N-R(D,'worin jeder der Reste alk und alk1 Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-CmH2 , (PhCO3 Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C JL,,(Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H2 , Halogen-C H2 2» Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxycarbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-CmH2m-CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H2 -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph1 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2- 59 -60Sfi27/1037steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde der genannten tertiären Stickstoffverbindungen.
- 36. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alle' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)"tc m H2Cm-q) oder C m H2m"C0^' (phc0> CN Carboxy oder Carbalkoxy)-C Ho , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]- C H9 , Halogen-C H9 9 oder (HalogenP ^P p ^P"^·oder Di-niederalkylamino)-C H2 -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des R.estes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy) phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluorüiethyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc fur Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet, η fUr eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen Pv Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C H2 oder (PhCO oder Carbalkoxy)-CnH2n bedeutet.-60-609822/10372 b 5 2 1 9 6
- 37. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alkf Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H0, ν (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)- (CH2) oder Halogen-C H0. o steht, in vrelchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-., Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder TrifluormethyI)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist.
- 38. Verbindungen der allgemeinen Formel IIN-R- 61 -60 9 822/1037worin--R1 Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, V7obei in den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R.,-Phenyl oder Furfuryl)-C H2^ _ s-CIL,, (R1-Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbä'thoxy) - (CH^) , (Hydroxy, Fluor,Chlor, Amino dor Dimethylamino)-(CH0) oder ChIOr-C0H0-CH0 be-' J ' x Δ' ρ ILLdeutet, m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R., Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R0 bis R1- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, oder höchstens drei dieser R.este für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten.·
- 39. Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R1 Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R-, und R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R~ bis R1- Wasserstoff bedeutet.
- 40. Die in der Tabelle des Beispiels 1 genannten Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten allgemeinen Formel II, wobei R1 für Benzyl steht.- 62 -609822/1037
- 41. Die in der Tabelle des Beispiels 2 genannten Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten Formel II, in freier Form, wobei R-, fUr Wasserstoff steht.
- 42. 4-Benzyl-7,7-diphenyl-hexahydrο-1,4-oxazepin.
- 43. 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydrc-1^4-oxazepin.
- 44. 4-Carbäthoxy-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 45. 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 46. 4-(4-Chlorbenzoy!methyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 47. 4-(2-Hydroxy-äthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
- 48. 4- (2-Cyanä'thyl) -7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 49. 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
- 50. 4-(3-Dimethylaminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-I,4-oxazepin.
- 51. 4-Methyl-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.- 63 -09 827/1037
- 52. 4-Cyanmethyl-7j7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
- 53. 4-Allyl-7-(4~hydroxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
- 54. Die in den Ansprüchen 35 bis 43 und 45 bis 53 genannten Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.
- 55. Die in den Ansprüchen 35 bis 43 und 45 bis 53 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
- 56. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 35 bis 53 und 55 genannten Verbindungen.- 64 -·
609822/ 1037
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