DE2552196A1

DE2552196A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen

Info

Publication number: DE2552196A1
Application number: DE19752552196
Authority: DE
Inventors: Robert Mathews Bowman
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-11-25
Filing date: 1975-11-21
Publication date: 1976-05-26
Also published as: JPS5176283A; ZA756191B; NO753927L; IL48527A0; SE7512746L; ZA757368B; BE835855A; FR2291759A1; NL7513530A; US3988448A; DK505275A; FI753182A

Description

Case 4-9663/SU 617/*
Deutschland

Verfahren zur Herstellung von neuen 7,7-Diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 7,7-Diphenyl· hexahydro-l,4-oxazepinen der allgemeinen Formel I

Ph ..O - alk
PtT ^aIk'—N-R

worin jeder der Reste alk und alk' Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes

Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H₀ . „., (PhCO, ji j Ji ' m /L (m-q)

Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Vl^ -,(Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylaminooder Di-niederalkylamino)-C H2 ,

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Halogen-C H_{0 0}, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxy-P ^p-^

carbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C_mH_2m-CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H₂ -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph¹ einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und Säureadditionssalzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Ve rbindungen.

Eine Niederalkylengruppe alk oder alk¹ ist vorzugsweise Aethylen, aber auch z.B. 1,2-Propylen oder 1,2-Butylen.

Eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylgruppe R ist vorzugsweise Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Allyl, Methallyl, 2- oder 3-Butenyl oder 3-Methyl-2-butenyl; Propargyl, 2- oder 3-Butynyl. Eine niedere Cycloalkyl- oder niedere Cycloalkenylgruppe hat 3 bis 7 bzw. 5 bis 7 Ringglieder, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; 1-, Z- oder 3-Cyclopentenyl oder -Cyclohexenyl.

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Einer der Reste Ph und Ph¹ ist vorzugsweise Phenyl und der andere Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Tr i fluorine thy 1) -phenyl, in welchen Alkyl bereits oben illustriert ist, und vorzugsweise für Methyl steht. Niederalkoxy oder Niederalkylthio ist vorzugsweise Methoxy oder Methylthio, aber auch Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy bzw. Aethylthio. Ein Halogensubstituent ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Eine Carbalkoxygruppe ist vorzugsweise Carbomethoxy oder Carbäthoxy und Mono- oder Di-niederalkylamino ist vorzugsweise Mono- oder Dimethylamino, Mono- oder Diäthylamino, i-Propylamino oder Di-n-propylamino. Die heterocyclischen Reste Hc sind vorzugsweise unsubstituiert oder enthalten höchstens drei Methylgruppen, wobei diese Hc-Reste an den Oxazinring vorzugsweise durch eine Methylengruppe gebunden sind (m=l, q=o).

Die Gruppierung CL, % bedeutet entweder eine Direktbindung (m =0), oder sie steht für Methylen oder Aethylen, 1-Propenylen bzw. 1-Propynylen (m = 3, q = 1 oder 2). Die Gruppen C_nH_2n und C EL bedeuten vorzugsweise (C^) bzw. (CH^) . Halogen-C H2 _n ist vorzugsweise 3-Halogen-allyl. Von den genannten ganzen Zahlen ist m vorzugsweise 0 bis 2 wenn q für Null steht, oder 3 wenn q 1 oder 2 bedeutet. Der Index η is hauptsächlich eine ganze Zahl von 1 bis 3 und ρ vorzugsweise 2 oder 3.

Die AcylresteR sind vorzugsweise von den folgenden Säuren abgeleitet: Essig-, Propion-, n- oder i-Buttersäure; Crotonsäure;

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Cyclopropan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Adamantancarbonsäure; Benzoesäure, Furancarbonsäure, α- oder ß-(Fluor, Chlor, Dimethylamine, Diäthylamino, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl)-essigsäure oder -propionsäure.

Die N-Oxyde sind vorzugsweise 4-N-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin R Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C H₂ oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H₂ bedeutet. Die Säureadditionssalze sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, welche von unten genannten Säuren abgeleitet sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erste Linie zeigen sie antidepressive Wirkungen vom Imipratnin-Typus. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Tiere enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subkutan, intraperitoneal oder intravenös,z.B. in Form von wässerigen Lösungen oder Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden. Man verwendet dabei Dosen von ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 75 mg/kg/Tag, insbesondere 10 bis 50 mg/kg/Tag. Die antidepressive Wirkung wird z.B. im klassischen Tetrabenazin-Test an der Maus oder im Reserpin-Ptosis-Test an der Ratte oder vorzugsweise im Amphetamin-Wechselwirkungstest registriert werden. Der Amphetamin-Test wird gemäss P. Carlton, Psychopharmacologia 1961, Vol. II, p.364, mit männlichen Albino-Ratten durchgeführt. Gemäss diesem Test werden die Ratten

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in Intervallen von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht, die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu drücken. Bei intraperitonealer Verabreichung von 0,25 rag/kg/Tag Araphetamin ist die. Leistung der Tiere im Betätigen der Taste während einer Versuchszeit von ungefähr 4 bis 5 Stunden etwas höher als bei Tieren, denen nur Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Wenn die Tiere die erfindungsgemässen Verbindungen (oder Imipramin zu Kontrollzwecken) in den oben genannten Dosen, vorzugsweise intraperitoneal 20 mg/kg/Tag, und ungefähr 45 Minuten später Amphetamin erhalten, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen Schock die höchste im Vergleich zu Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetarr;in oder c) die neuen Verbindungen und Kochsalz erhalten haben. Die Ergebnisse der genannten Methoden zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung hochaktive Antidepressiva » mit einem raschen Wirkungseinsatz₅ sind. Für diesen Zweck sind sie bei einer intravenösen Verabreichung gut verträglich. So ist z.B. die intravenöse Verabreichung des 4-AlIyI-7,7-Diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepine, einer charakteristischen Verbindung der Erfindung, in Form einer Lösung seines Hydrochlorids in physiologischer Kochsalzlösung an Hunde, wobei die Infusionsgeschwindigkeit 0,5 rag/kg/min. ( xl80) beträgt, von den Tieren gut verträglich, insbesondere in Hinsicht auf

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ihre Herzfunktion.

Die neuen Verbindungen sind dementsprechend wertvolle antidepressive Mittel, welche zur Behandlung von exogenen und endogenen Depressionen verwendet werden können. Weiter können die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin jeder der Reste alk und alk¹ Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-[C H₀ , „* oder C H„ -CO], (PhCO\ CN, ^J ' ' m 2(m-q) m 2m -¹J^ > . »

Carboxy oder Carbalkoxy)-C H2 , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono-

oder Di-niederalkylamino]- C H₀ , Halogen-C H_{0 o} oder (Halogen

ρ zp ρ zp-z

oder Di-niederalkylamino)-C H₀ -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)· phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht j welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von. 0 bis 4 bedeutet, η flir eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze. Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N--Oxyde von Verbindungen, in welchen R

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Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C HL oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H₂ bedeutet, und therapeutisch verwendbare Sä'ureadditionssalze dieser Verbindungen.

Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk¹ Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H₂ ( __c\ (PhCO, CN, Carboxy oder CarbaIkoxy)-(CH₉) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)-(CHr,) oder Halogen-C H_n ο steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist. jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Triflucrmethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m~q) positiv ist, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuhaben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II

0 (CH₂)

n-r<

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worin R^! Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei in den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R₁-Phenyl oder Furfuryl)-C H₀, V-CH₀, (R₁-

J. m Z νΠΙ—Mv J- J-

Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamine)-(CH₀) oder ChIOr-C₀H₀-CH₀ bedeutet, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl

von 0 bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R. Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R₀ bis R₁- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und therapeutisch verwendbare SMureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R' Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R., und R₀ fIhr Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole Ro bis R₁. Wasserstoff bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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Ph ^O - alk" - CH

. c ^. I! Γλ (in)

^ N - R

worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung uniwandelt.

Die genannte Reduktion wird vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickel-, Palladium oder Platin-Katalysatoren, oder mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, durchgeführt. Es können auch Reduktionsmittel wie einfache oder komplexe Leichtmetallhydride, z.B. Borane oder Alkalimetallborhydride oder -cyanhydride, wie Boran oder vorzugsweise Natriumcyanborhydrid, verwendet werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

Ph. Λ. - alk" - CX

^< I

Ph '-""^ \ alk¹ N ·- CX'-R"

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worin alk" Niederalkyliden bedeutet, eines der Symbole X und X¹ für zwei Wasserstoffatome steht und das andere ein Sauerstoffatom bedeutet, und R" für R ohne die terminale CHL-Gruppe steht, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV wird die Oxogruppe nach konventionellen Methoden, z.B. mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Boranen oder Alkalimetallalumiiiiumhydriden, oder -alkoxy- oder -alkoxyalkoxy-hydriden, z.B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid , Lithium-tri-terticir-butoxyaluminiuffihydrid oder Natrium-bis(Z-rnethoxyathoxy)-aluminiumhydrid reduziert.

Schliesslich können die Verbindungen der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Ph ^ 0 -alk

Ph¹-" ^aIk'-NH

(V)

oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(Y - R oder R^MT) (Vl),

worin Y eine reaktionsfMhrige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und R^IM ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen

Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwUnscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y ist vorzugsweise ein Halogenatom, in erster Linie Chlor oder Brom, oder eine aliphatische oder aromatische Sulfoiiyloxygruppe, s.B. Alkan- oder Fh-Sulfonyloxygruppe, wie eine von der Methansulfon-, Bensolsulfon-, Toluolsulfon-, Chlorbenzolsulfon- oder Brombenzolsulf onsäure abgeleitete Sulfonyloxygruppe. Die Kondensation mit einer Verbindung Y-R wird bei Zimmertemperatur oder darunter, oder unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 100° -and/oder in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert .> z.B. Alkalimetallh^driden, -hydroxydeii, -carbonaten oder -hy~ drogencarbonaten, oder von tert« Aminen, wie Tri-niederalkylaminen, Pyridin oder niederalkylierten Fyridineii, durchgeführt. Die Addition des Olefins R"' wird'vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhten Temperaturen, oder in Gegenwart einer geringen Menge Hydrochinon, welches die Polymerisation von stark reaktionsfähigen Olefinen, z.B. Acrylnitril, hemmt, durchgeführt. Die Addition eines genannten terminalen Aethylenoxyds R^IfT wird auch bei Zimmertemperatur oder bei ungefähr vorgenommen.

In den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein Rest R ausgetauscht werden, So kann z.B. ein Benzylrest R durch einen Acylrest ^ durclt Umsetzirag mit einem starken Äcyl-

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halogenid, z.B. Chlorameisensäure-äthylester oder Bromcyan, ersetzt werden. Ein ungesättigter Substituent R kann in üblicher Weise, vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, wie oben beschrieben, hydriert werden. Erhaltene Cyan-C EL -Verbindungen können in analoger Weise zu H^N-C ,, Hp _o - Verbindungen reduziert, und erhaltene primäre Amine mit den genannten reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen oder durch reduktive Alkylierung mono- oder di-alkyliert werden. Erhaltene tertiäre Amine, welche gegenüber Oxydationsmitteln genügend stabil sind, können in ihre N-Oxyde," z.B. durch Behandlung mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd, aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren, z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, umgewandelt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in freier From oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern> in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salse bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalaen werden insbesondere Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische

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Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. aliphatische oder aromatische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-_} Ben?,oe~, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Pamoesäure, Nikotinsäure, Methansulf on- , Aethansulfon·-₅ Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, NaphthalinsulfonsHuren, SuIfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure oder Ascorbinsäure,

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen, wiederum die freie Verbindung freimacht .

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind Im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können ausgehend von entsprechenden acyclischen Amino-aidehyden hergestellt werden. .

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/Lf

Die letztgenannten Verbindungen können in sauren Medien aus ihren offenkettigen oder cyclischen Acetalen, z.B. Di'äthyl- oder Aethylen-acetalen gebildet werden, welche ihrerseits durch Umsetzung von entsprechenden ß~Hydroxy-ß,ß-diphenyl-propionnitrilen mit Halogenacetaldehyd-acetalen, Reduktion des erhaltenen Nitriläthers mit den oben genannten komplexen Aluminiumhydriden und Behandlung des erhaltenen acyclischen Amino-aldehyds mit HA₅ z.B. mit einer oben genannten anorganischen Säure, hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV k'diracn entweder durch Kondensation von sekundären Aminen der Formel (Ph₉Ph' )=C(OH) -alle^T ■· HH-R mit reaktionsfähigen Derivaten der Chloressigsäure, z.B. Chloracetyl-chlorid, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit R^-CO--halogeniden, hergestellt werden. Die genannten Verbindungen der Formel V können ähnlich wie diejenigen der Formel III, worin R Wasserstoff bedeutet, entweder als Salz oder als freie Schiff¹sehe Base,, hergestellt werden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z,3, durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen isomeren getrennt werden, l'acemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder C-Tarträte, getrennt werden.

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Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in" Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durgeführt werden,oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vor2ugsx?eise solche Ausgangsstoffe, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet: .werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Tragerstoffen enthalten, die sich zur

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enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den

Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Me thy lc ellulos e, Ka tr iumc η r boxy me thy 1 c ellulo s e una /od er Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar. Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osraotisehen. Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharrnakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise. z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.

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Beispiel 1

Man gibt portionenweise 17,8 g 4-Benzyl~3-oxo-7,7-diphenylhexahydro-l,4-oxazepin zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und kocht es dann 3'i Stunden unter Rückfluss. Nach der Kühlung mit Eis gibt man 2,3 ml Wasser, 2,3 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 6,9 ml Wasser dazu. Die Suspension wird filtriert, der Niederschlag dreimal mit 50 ml heissem Methylenchlorid gewaschen, die Filtrate werden vereinigt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Benzyl-7,7-diphenylhexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid, welches bei 243-244° schmilzt. Die regenerierte freie Base schmilzt bei 129-131°.

In analoger Weise werden auch die folgenden freien Basen der Formel II ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe hergestellt. R'= Benzyl

No.	^Rl	R₂	¹V	^R4	^R5	F.°C
1 '	H	H	H	H	OCHo	I29-I3I
2	H	OGHo	H	η	H	78-8Ο
3	H	OCH3	OCH₃	OCH₃	H	142-1^)4
4	H	Cl	H	H	H	I27-I28
5	P	H	P	H	H	121-123

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Diese Verbindungen sind die 4-Benzyl-7-phenyl-(o- oder mmethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl oder m-chiorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepine und das 4-Benzyl-7,7-Di-(p-fluorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepin.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 8,2 g Acetonitril in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 14,08 g Butyllithium in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml η-Hexan, unter Rühren in einer Stickstoffatmosph'äre bei -70°, gegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Dann wird eine Lösung von 36,4 g Benzophenon in 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 g Eis und 100 ml 3-rnormaler Chlorwasserstoff säure gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ß-Hydroxy-ß,ß-diphenyl-propionitril. F. 136-138°.

In analoger Weise werden die den unter No. 1 bis 5 aufgeführten Verbindungen entsprechenden Nitrile, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe,hergestellt. Ihre Schmelzpunkte sind 118-120°, 75-80°, 131-133°, 86-90° bzw. 82-87°.

Eine Suspension von 12,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Diäthyläther wird, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, mit

7 1 m~7

35,5 g ß-Hydroxy-ß_}ß-diphenyl-propionitril portionenweise versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur und zwei Stunden bei Kochtemperatur gerührt, wieder gekühlt und mit 12,9 ml Wasser 12,9 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 38,7 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand dreimal mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Das FiItrat wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin. F.134-136°.

In analoger Weise werden die den Verbindungen der No. 1 bis entsprechenden Amine, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Sie schmelzen bei 119-122°, nicht über Zimmertemperatur, 68-72°, 72-76° bzw. 102-107°.

Eine Lösung von 58g 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin in 700 ml Methylenchlorid und 30,5 g Pyridin wird tropfenweise, innerhalb zwei Stunden, mit 37,5 g Benzoyl chlor id in 300 ml Methylenchlorid, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0-5° weiter gerührt, jeweils zweimal mit 200 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 150 ml 5%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert. Man erhält das N-Benzoyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin. F. 140-141°.

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-? 5 B 2 1 9 S

In analoger Weise werden die den Verbindungen der Nummern 1,2,4 und 5 entsprechenden Amide, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Die Schmelzpunkte sind 102-104°, 132-135°, 94-96° bzw. 144-145°.

Eine Suspension von 16,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 1600 ml Diäthyläther wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 72,3 g N-Benzoyl-3-hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin portionenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Erwärmen auf Zimmertemperatur und 3 Stunden unter Kochen unter Rückfluss, gerührt. Das Gemisch wird wieder gekühlt, mit 16,3 g Wasser, 16,3 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 49 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert und der Rückstand dreimal mit 300 ml warmem Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet und eingedampft. Man erhält das N-Benzyl-S-hydroxy-S^-diphenyl-propylamin. F.145-146°.

In analoger Weise werden die den Verbindungen der Nummern 1, 2, 4 und 5 entsprechenden Amine, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Sie schmelzen bei 97-100°, 60-63°, 102-104° bzw. 97-100°.

Die Verbindungen können auch wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 133,4 g 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin, 36 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 15,6 g «Benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die Suspension wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur

609822/10 3~7

gerührt, zum Sieden erhitzt und filtriert. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, die vereinigten Filtrate eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die entsprechende cyclische Schiffsche Base, nämlich das 2,6,6-Triphenyl-tetrahydro~l,3-oxazin, welches bei 163-165° schmilzt.

Ein Gemisch von 21,4 g 2,6,6-Triphenyl-tetrahydro-l,3-oxazin, 800 ml wasserfreiem Aethanol, welches 2,42 g Chlorwasserstoff enthält und 3 g 10%igem Palladium auf Kohle Katalysator wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N-Benzyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin. F. 146-148°.

Analog wird das N-Benzyl-3-hydroxy-3-pheny1-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propylamin hergestellt. F. 108-111°.

Zu einer Lösung von 15,6 g N-Benzyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin in 7 g Di-isopropyläthylamin und 150 ml Methylenchlorid wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad, mit 5,88g ChIoracetyl-chlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wird nachher 15 Minuten bei 0-5° gerührt und nacheinander mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 10%-igem Natriumhydrogencarbonat und schliesslich mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft.

6098 2 2 /1037

2552.198

α*

Man erhalt das N-Benzyl-N-chloracetyl-S-hydroxy-ß,3-diphenyl· propylamin, welches im I.R.-Spektrum eine starke Bande bei 1640 cm aufweist.

In analoger Weise werden die den Verbindungen No. 1 bis 5 entsprechenden Ausgangsstoffe, ausgebend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Ihre Hauptbanden sind die folgenden: 1644, 1645, 1650, 1650 bzw. 1642 cm"¹*

Eine Lösung von 19,3 g N-Benzyl-N-chloracetyl-S-hydroxy-SjS-diphenyl-propylamin in 150 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, gegeben. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, rührt es 15 Stunden und dampft es ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Methylenchlorid und 50 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure im Scheidetrichter geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyl'äther trituriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Benzyl-3-oxo-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin der Formel

C=O

(CH₂)₂ - N - CH₂

- 23 6098??/ 1037

welches bei 185-186° schmilzt.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel IV, ausgehend von 'äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt.

In diesen ist X=O, CX¹-R"=Benzyl, alk"=CH₂, alk¹=(CH₂)_r

	Ph	Ph·	F⁰C
No.	^C6^H5	2-CHoO- C^H,, J O M-	93-95
1	Il	3-CH₃O-C₆H₄ ,	127-129
2	Il	3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂	154-156
3	Il	Q (Tl ρ TT ~> ^υ-*- ^υ6 4	177-178
4	4-F-C₆H₄	4~ F -C₆H₄ ·	147-149
5

Diese Verbindungen sind die 4-Benzyl-3-oxo-7-phenyl-(ο- oder mmethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl oder m-chiorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepine und das 4-Benzyl-3-oxo-7,7-di-(p-fluorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepin.

- 24 -

6.09822/ 1 037

Beispiel 2

Ein Gemisch von 5,06 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in 50 ml Methylenchlorid wird zuerst mit 2,6g Allylbromid und dann mit 40 ml 10%iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlö'sung versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Aceton angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxa?;epinlrydrochlorid, welches bei 246-247° schmilzt.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. R^=H.

- 25 60 9 822/1037

2 b 5 2 1 9 6

Ko.	R'	R₂	^R3	^R4	^R5	"	Salz	η	F. ⁰C
1	• CH^	OCH3	OCH3	OCH3	H	Ii	HCl	It	208-209
2	allyl	It	Il	It	H	H	Il	Il	232-233 d.
1³	ti	Il	H	H	H	H	Il	it	199-20Id₄
4	Il	Cl	H	II	H	H	Il	Il	243-2^15
5	ti	P	H	F	H	II	Il	.255-256
5a	ti	H	II	H	OCH₃	H	Il	240-242d
6		U^H	H	H	II	H	Il	239-P²JOd
7	propargyl	H	H	U	cyclamate.	229-23I cl.
8	Il	DCH₃	II	H	HCl	I87-I89
9	II	Cl	H	H	Il	218-220 j
10	CH₃-C^G-CHp	H	H	H	217-219 :
11	^^- CH₂	H	H	H ■·	268-270
12	2-phenethyl j	H	ir	H	I59-I6I ^l
13	C₆H₅-C=C-CH₂;	H	H	H	105-110 i
14	furfuryl	H	H	H	240-242 d.

(d. = Zersetzung)".

- 26 609822/1037

θ!,

!no.	κ«	K₂	^R-<	^Ki\|	\	Salz	F.⁰C
15	furfuryl	OCH₃	II	H	II	HCl	I67-I7O ei.
16	C₂II₅-CO-CH₂	H	H	II	II	11	I93-I95
17	Cl-CH=CH-CH₂	H	H	H ^X	H	•II	26I-263
18	11	OCH₃	H	H	H	Il	174-177 d.
19	It	Cl	H	H	H	Il	223-225 cl.

(d = Zersetzung).

Diese Verbindungen sind die Hydrochloride von 4-Methyl- oder -Allyl-7-phenyl-7-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-hexahydro-1,4-oxazepinen, von 4-Allyl-7-phenyl-7-(3-methoxy-, 3-chlor-, (3,5-difluor- oder 2-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepinen, von 4-(3-Methyl-but-2-enyl)- oder -Propargyl-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepinen, von 4-Propargyl-7-phenyl-(3-methoxy- oder 3-chlorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepinen, von 4-(But-2-ynyl oder Cyclopropylmethyl)-7,7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepinen, das Cyclamat des 4-(2-PhenylMthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepins, und die Hydrochloride von 4-(3-Phenyl-prop-2-ynyl- oder Furfuryl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepinen, vom 4-Furfury1-7-phenyl-7-(3-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepin, von 4-(2-Oxobutyl oder 3-Chlorallyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinen und von 4-(3-Chlorallyl)-7-phenyl-7-(3-methoxy- oder 3-chlorphenyl) -hexahydro-1,4-oxazepinen.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 11,15 g S-Hydroxy-S^-diphenyl-propionitril, 13,4 g Jodacetaldehyd-diäthylacetal und 0,9 g Tetra-n-butylammonium-hydrogen-

6 0 9 8 2_2 ^₇I Q 3 7

sulfat in 40 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml einer 50%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2(2-Cyan-l,l-diphenyl-äthoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal als ein OeI, welches für die weitere Verwendung genügend rein ist.

Eine Lösung von 6,8 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther, unter Kühlung mit Eis, gegeben. Nach dem Abschluss der Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das überschüssige Hydrid wird durch nacheinanderfolgende Zugabe von 1,15 ml Wasser, 1,15 ml einer 157_oigen wässerigen Natriumhydroxyd lösung und 3,45 ml Wasser zerstört. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat getrocknet und eingedampft. Man erhält das ölige 2-(3-Amino-1,1-diphenylpropyloxy)-acetaldehyd-diäthylacetal.

Man löst 5,15 g der letztgenannten Verbindung in 60 ml 95%igem Aethanol und gibt 10 ml einer 6-normalen Chlorwasserstoffsäure dazu. Die Lösung wird 3 Stunden bei 40-45° gerührt, gekühlt und mit 0,5 g lOZigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei 2,7-AtmoSphären und 40° bis zum Aufhören der Wasserstoff auf nähme hydriert, dann filtriert, das Filtrat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und eingedampft.

609822/1037

- 28 -

255219S

Der Rückstand wird in einem Scheidetrichter mit Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton gelöst, die Lösung mit Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton neutralisiert und der Niederschlag abgetrennt, Man erhält das 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-cyclamat, welches bei 161-163° schmilzt.

609 8 227 I⁹O 3 7

Beispiel 3

Eine Lösung von 30,25 g 4-Benzyl-7, 7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in 300 ml Methylenchlorid wir mit einer Lösung von 10,4 g Chlorameisensäure-äthylester in 100 ml Methylenchlorid, unter Rühren, tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch nach 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es 15 Stunden. Es wird nacheinader zweimal mit je 50 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 50 ml 1-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4-Carbäthoxy~7,7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin. F. 122-123°.

- 30 »
09822/10 3

2b521

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3,20 g 7,7-Di-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, 2,54 g 4-Chlor-4^f-fluor-butyrophenon, 3,35 g wasserfreiem'Kaliumcarbonat und 0,21 g Natriumjodid wird unter Rühren 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid. F. 137-140°;

In analoger Weise wird auch das 4-(4 -Chlorbenzoylmethyl)-7_}7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid hergestellt. F. 102-104°.

- 31 R09822/ 1 037

2552198

Beispiel5

Ein Gemisch von 6,5 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, 1,2 g Aethy1enoxyd, 0,5 ml Wasser und 20 ml Methanol wild bei 40-45° vier Stunden und bei 50° zweieinhalb Stunden gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4- (2-Hydroxy-Mthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, welches bei 122-123° schmilzt.■ Sein Hydrochlorid schmilzt bei 190-192°.

- 32 -60 9 822/1037

255219b

Beispiel 6

Eine Lösung von 22,2 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin und 0,2 g Hydrochinon in 50 ml Acrylnitril wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das Gemisch durch eine kurze Silicalgelsäule filtriert, mit Chloroform eluiert und das Eluat eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-(2-Cyanäthyl)-7,7- diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, welches bei 106-107° schmilzt.

- 33 609822/1037

Beispiel 7

Man gibt 3,06 g 4-(2-Cyanäthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin portionenweise zu einer Suspension, welche durch Zugabe einer Lösung von 1,33 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 30 ml Diäthyläther zu einer Lösung von 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther unter Rühren und Kühlen, im Eisbad hergestellt wurde. Das Gemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen, rührt es 5% Stunden und kühlt es wieder auf 0-5° ab. Das Gemisch wird dann mit 5 ml Wasser und 15 ml einer 3-normalen wässerigen Schwefelsäure versetzt und die organische Schicht mit 3-normaler wässeriger Schwefelsäure extrahiert. Die wässerigen Schichten werden vereinigt und mit konzentrierter wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird viermal mit je 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinditvydrochlorid, welches bei 190-192° unter Zersetzung schmilzt.

- 34 $09822/1037

2bb2196

Beispiel 8

Eine Lösung von 6,2 g 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin in 60 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 8,4 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung versetzt, wobei man die Temperatur des Gemisches bei Zimmertemperatur hält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 g Natriumcyanborhydrid portionenweise versetzt und nach 15 Minuten wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Eisessig auf ungefähr 7 gehalten. Die Lösung wird bei diesem pH-Wert 45 Minuten gertihrt und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml 2-normaler wässeriger Kaiiumlrydroxydlösung aufgenommen, das Gemisch dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit 0,5-normaler wasseriger Kaliumhydroxydlösung gewaschen und dreimal mit je 40 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure re-extrahiert. Der saure Extrakt wird mit festem Kaliumhydroxyd basisch gemacht, dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-(3-Dimethylaminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepindihydrochlorid, welches bei 269-271° unter Zersetzung schmilzt.

- 35 60982 2/1037

Beispiel 9

Man gibt 7 g 4-Carbä*thoxy~7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin (Beispiel 3) protionenweise zu einer Suspension von 0,90 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Diäthylä'ther unter Rühren und KUhlen mit Eis. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, kocht es 6 Stunden unter Rückfluss und kühlt es wieder auf 0-5° ab. Das Gemisch wird dann mit 0,9 ml Wasser, 0,9 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit 2,7 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert, das FiItrat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und die Lösung mit Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton angesäuert. Man erhält das 4-Methyl-7 ,,7-diphenyl-hexahydro-l ,4-oxazepin-cyclamat, welches bei 199-201° schmilzt.

- 36 -60982 2/1037

2bb2196

Beispiel 10

Eine Lösung von 2,5 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren zuerst mit 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,85 g Chloracetonitril in 2 ml Dimethylformamid versetzt und die Suspension 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen, die wässerige Phase zweimal mit je 20 ml Diäthyla'ther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol ucikristallisiert. Man erhält das 4~Cya.iimethyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin. F. 119-121°. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 178-180° (unter Zersetzung).

- 37 609822/10 37

Beispiel 11

Ein Gemisch von 11,2 g 7- (4-lIydroxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-1,4-oxazepin-hydrochlorid, 110 ml trockenem Acetonitril, 14 g Triäthylamin und 5,05 g Allylbromid wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand im Scheidetrichter mit Benzol und 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und mit einem weiteren basischen Extrakt der Benzollösung vereinigt. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Essigsäure auf den pH-Wert von 9 eingestellt, wobei die Essigsäure einen pH-Wert von 4 bis 6,3 hat. Das erhaltene feste Material wird gesammelt_} getrocknet und in Aceton in Hydrochlorid (F. 150-153°)umgewandelt. Die freie Base wird aus dem Salz wieder freigesetzt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Allyl-7- (4-hydrox3^phenyl)"7-phenyl~hexahydro-l,4-oxazepin. F. 205-207°.

Der Ausgangsstoff wird gemäss der im Beispiel 1 gezeigten Methode hergestellt. Man erhält die folgenden Zwischenprodukte:

a) β-Hydroxy-β - (4-benzylox3'-phenyl) -β -phenyl- propionitril. F. 102-104°.

b) 3~Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-phenyl-propylamin. F. 122-124;

c) N~Benzo3^Tl-3"hydroxy-3- (4™benzyloxyphenyl)-3-phenylpropylamin_} welches im I.R.-Spektrum eine Bande

609822V I«37

bei 1638 cm zeigt;

d) N-Benzyl-3-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-phenylpropylamin. F. 98-100°.

e) N-Benzyl-N-chloracetyl-3-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl) -3-phenyl-propylamin, welches eine I.R.-Bande bei 1638 cm aufweist;

f) 4-Benzyl-3-oxo-7-(4-benzyloxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, F. 111-113° und

g) 4-Benzyl-7-(4-benzyloxyphenyl)-7-pheriyl-hexahydro-1,4-oxazepin, F. 93-96°.

h) Eine Lösung von 7 g der letztgenannten Verbindung in 140 ml 95%igem Aethanol wird in Gegenwart von 0,7 g 10%igem Palladium auf Kohle-Katalysator, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck,bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen,und die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 7- (4-Hydroxyphenyl)-7-phenyl~hexalrydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid. F. 211-213°.

- 39 R09822/ 1037

2B62-196

Beispiel 12

Eine Lösung von 6 g 2-(S-Cyclopropylmethylamino-ljl-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthyl-acetal in 60 ml 95%igem Aethanol und 10 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden bei 20-45° gerührt, gekühlt und mit 0,5 g 107_oigem Palladium auf Kohle Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 40° und 2,7 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Fil'trat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert'und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Cyclopropylmethyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid, welches bei 268-270° schmilzt. Das Produkt ist mit der Verbindung No. 11 des Beispiels 2 identisch.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,4 g 2-(3"Aiaino-l,l-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal, 1,5 g Triethylamin und 35 ml Methylenchlorid wird gerührt und in einem Eisbad während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 1,05 g Cyclopropan-carbonsäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid, gekühlt. Das Gemisch wird dann eine halbe Stunde bei 0-5°C gerührt, nacheinander mit 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-

lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Cyclopropylcarbonylamino-l,l-diphenylpropoxy)-acetaldehyddiäthyl-acetal.

Eine Lösung von 3,3 g der letztgenannten Verbindung in 30 ml Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Di ä" thy lather, unter Kühlung mit Eis, gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, dann gekühlt und mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit 1,5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Cyclopropylmethylamino-1,1-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal.

- 41 609822/ 1037

2bb2196

B e i s ρ i e 1 13

Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-I,4-oxazepin-hydrochlorid 500 g

Milchzucker 1706 g

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 g

Talkpulver " 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt« Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker j Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird Über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2· mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 7,3 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

609 8 227 ti) 3 7

Herstellung von IO 000 Kapseln mit einem Gehalt von je 100 mg der aktiven Substanz.

Bestandteile:

4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-

1j4-oxazepin-hydrochlorid 1000 g

Milchzucker · 2800 g

Talkpulver 20Og

Verfahren:

Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit. einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einem Mischer zuerst mit dem Talkpulver und dann mit dem Milchzucker homogenisiert. Unter Verwendung einer FUllmaschiene werden Gelatinekapseln No. 1 mit je 400 mg Gemisch gefüllt.

In analoger Weise werden auch Tabletten und Kapseln mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.

- 43 -β Π 9 R 7 7 I 1 O 3 7

Claims

Patentansprüche

.<■ l) Verfahren zur Herstellung von neuen 7 , 7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinen der allgemeinen Formel I

Ph ^O - alk

(D,

alk'-N-R

worin jeder der Reste alk und alk¹ Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C ^H2fm-aV (¹^⁰' Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Η« , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H2

Halogen-C H_{9 o}, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxy-P ^p--

carbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H₀ -CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H₀-Cu

m Zm ° ^J ' ρ Zp

Steht, jeder der Reste Ph und Ph' einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substitüenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluonnethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalky!gruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4

steht; ρ "eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

0 - alk" - CH

alle¹

-Ν - R A

(III)

worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

Ph ^ Ph¹-

,0 - alk" - CX _alkr _N _ _CX>._R"

(IV)

worin alk" Niederalkyliden bedeutet, eines der Symbole X und X^f für zwei Wasserstoffatome steht und das andere ein Sauerstoffatom bedeutet, und R" für R ohne die terminale CH₂-GrUpPe steht, reduziert, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Ph. Ph¹'

0 -alk -alk¹-NH

(V)

- 45 609822/10 3

oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(Y-R oder R^IM) (VI)₅

worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und R"' ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwünscht eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht,eine erhaltene Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe aufweist, in ihre N-Oxyde umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a) , dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascie rendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

609822/ 1037
4. Verfahren nach Anspruch 1, c),dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer Verbindung R-Y, worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert, durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -carbonaten oder hydrogencarbonaten oder von tertiären Aminen, durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Substituenten R durch einen anderen, im Anspruch 1 definierten Substituenten R austauscht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen im Anspruch 1 definierten ungesättigten Substituenten R hydriert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche als

- 47 -

Substituenten R eine im Anspruch 1 definierte Cyan-alkylgruppe aufweist, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9. dadurch gekennzeichnet j dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine primäre Aminogruppe aufweist, diese alkyliert oder dialkyliert.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk¹ Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder ^Hc)"t^c _m ^H2(_m-q) ^{oder C} _m ^H2m~^C0^' (^phC0> ^CN> Carboxy oder Carbalkoxy)-C H2 , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]-C H₂ , Halogen-C H₂ _₂ oder (Halogen

- 48 -

B 0-9 822/1037

oder Di-niederalkylainino)-C H₉ -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatone getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluomcthyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen R Niederalkyl, (Cycloalkyl oder P^h)-C_m ^H2_m oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H₂ bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk¹ Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C_nH₂, ^ (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CII₂) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)- (CH₂) oder Halogen-C H₂ _₂ steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph¹ Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-,

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2bb2196

Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, wobei in den letzteren die Mehrfachbindung vorn Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R,-Phenyl oder Furfuryl)-C Hodn-a*)"^' ^^Rl~ Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)- (CH^) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamino)-(CH₂) oder ChIOr-C₂H₂-CH₂ bedeutet, m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R₂ bis R₁- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl be-

- 50 -

609822/ 1 037

deutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten Formel II, worin R¹ Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R, und Rp für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R~ bis R₁- Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin und seine Säureaddit-ionssalze herstellt.
17. Das in den Beispielen 11 und 12 beschriebene Verfahren.
18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk¹ Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C_mH₂> s, (PhCO, Cyan,

- 51 -

6 0 9 8 2 2/1037

Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Hr, , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H^ , Halogen-C H2 _oj Niederalkanoyl, Niederalkenoyl_} Niederalkoxycarbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl)-C H~ -CO oder Di-niederalkylamino-C H_? -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph' einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluorinethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, V7elche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und S'äureadditions salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Ph 0 - alk^M - CH

aIk' ν

- RAW

worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa

- 52 609822/ 1037

Sl 2b52196

- alk^M—CO

(IVa),

Ph¹ alk' N-CH₂-R"

worin alk" Niederalkyliden bedeutet, und R" für R ohne die terminale CH₂-GrUpPe steht, reduziert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

0 -alk

(V)

^f-NH

oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(Y-R oder R"¹) (VI),

worin Y eine reaktionsfährige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und R^r" ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes SMureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe aufweist, in ihre N-Oxyde umwandelt, und/oder, wenn erwünscht,. ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die ein-

09822/103 7

zelnen Isomeren oder Razernate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
19. Verfahren nach Anspruch 18, a),dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 18, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 18, c), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
22. Verfahren nach Anspruch 18, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer Verbindung R-Y, worin die Symbole die im Anspruch 18 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert, durchführt.

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<·■
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Kondensation in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -carbonaten oder hydrogencarbonaten oder von tertiMren Aminen, durchführt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I einen im Anspruch 18 definierten cc-Ar alkyl subs ti tuen ten R durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Acylierungsmittel durch einen Acylrest R austauscht.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen im Anspruch 18 definierten ungesättigten Substituenten R hydriert.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche als Substituenten R eine im Anspruch 18 definierte Cyan-alkylgruppe aufweist, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert,
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine primäre Aminogruppe aufweist, diese alkyliert oder dialkyliert.

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28. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H₀ , ,. , (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-C_nH_2n, (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]-C H₉ Halogen-C H_{9 9} (3 bis 7 Ring-

P ^zPj P ^p-^j

glieder enthaltendes Cycloalkyl)-C H_2mCO oder Di-niederalkylamino-C H₂ -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph¹ Phenyl, (Niederalkyl) -phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder TrifluormethyI)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4

■ - 56 -

bedeutet, q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen R Niederalkyl, (Cycloalkyl

oder Ph)-C H₀ oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H₀ bedeutet, und m zm η Zn '

S'äureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel 1, worin jeder der Reste alk und alle' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H₉ , . (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CH₉) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)-(CH₉) oder Halogen-

C H_{0 o} steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes ρ 2p-2

R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph¹ Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für die ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-2) positiv ist, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R¹ Alkyl, Alkenyl oder

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Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoff a tornen, wobei in- den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoff atome getrennt ist, (Cyclopropyl, R-,-Phenyl oder Furfuryl)-C_1nII₂ ^_1n-V-CH₂, (R^-Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)-(CH₂) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamine)-(CH₂) oder ChIor-C₂H₂-CH₂ bedeutet, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine, ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluomethyl bedeutet, jeder der Reste R_? bis R₁-für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Tr i fluorine thy 1 bedeutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und SMureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R¹ Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R-, und R₂ für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R- bis R₁- Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro~ 1,4-oxazepin und seine Säureadditionssalze herstellt.
34. Das in den Beispielen 1 bis 10 beschriebene Verfahren.

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35. Verbindungen der allgemeinen Formel I

Ph .Ο - alk

PlT NtIk¹-N-R

(D,

'worin jeder der Reste alk und alk¹ Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C_mH₂ , (PhCO₃ Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C JL,,(Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H₂ , Halogen-C H2 2» Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxycarbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C_mH_2m-CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H₂ -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph¹ einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2

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60Sfi27/1037

steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde der genannten tertiären Stickstoffverbindungen.
36. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alle' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder ^Hc)"t^c _m ^H2C_m-q) ^{oder C} _m ^H2m"^C0^' (^phc0> ^CN Carboxy oder Carbalkoxy)-C Ho , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]- C H₉ , Halogen-C H_{9 9} oder (Halogen

P ^P p ^P"^·

oder Di-niederalkylamino)-C H₂ -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des R.estes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy) phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluorüiethyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc fur Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet, η fUr eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen Pv Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C H₂ oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C_nH_2n bedeutet.

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2 b 5 2 1 9 6
37. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk^f Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H₀, ν (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CH₂) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)- (CH₂) oder Halogen-C H₀. _o steht, in vrelchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-., Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder TrifluormethyI)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist.
38. Verbindungen der allgemeinen Formel II

N-R

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worin--R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, V7obei in den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R.,-Phenyl oder Furfuryl)-C H₂^ _ s-CIL,, (R₁-Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbä'thoxy) - (CH^) , (Hydroxy, Fluor,

Chlor, Amino dor Dimethylamino)-(CH₀) oder ChIOr-C₀H₀-CH₀ be-' ^J ' ^x Δ' ρ ILL

deutet, m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R., Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R₀ bis R₁- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, oder höchstens drei dieser R.este für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten.·
39. Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R¹ Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R-, und R₂ für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R~ bis R₁- Wasserstoff bedeutet.
40. Die in der Tabelle des Beispiels 1 genannten Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten allgemeinen Formel II, wobei R¹ für Benzyl steht.

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41. Die in der Tabelle des Beispiels 2 genannten Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten Formel II, in freier Form, wobei R-, fUr Wasserstoff steht.
42. 4-Benzyl-7,7-diphenyl-hexahydrο-1,4-oxazepin.
43. 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydrc-1^4-oxazepin.
44. 4-Carbäthoxy-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
45. 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
46. 4-(4-Chlorbenzoy!methyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
47. 4-(2-Hydroxy-äthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
48. 4- (2-Cyanä'thyl) -7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
49. 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
50. 4-(3-Dimethylaminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-I,4-oxazepin.
51. 4-Methyl-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.

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52. 4-Cyanmethyl-7j7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
53. 4-Allyl-7-(4~hydroxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
54. Die in den Ansprüchen 35 bis 43 und 45 bis 53 genannten Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.
55. Die in den Ansprüchen 35 bis 43 und 45 bis 53 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
56. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 35 bis 53 und 55 genannten Verbindungen.

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