WO1991001306A1 - Derive oxoindole - Google Patents

Description

明 ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体

(技術分野 ）

本発 明 は 新規な 化合物で あ る ォ キ シ イ ン ド 一 ル誘導 体 に 関 す る 。 本発 明 の 化合物は 、 脳機能改善作用、 脳 代謝賦活 * 保護作用 及 び 抗老 人性痴呆作用 を 有 す る 。

(背 景技術 ）

近年、 高齢化 に 伴 な い 老年性痴呆患 者の 増加が著 し く な り 、 医 学的 の み な ら ず 社 会的 に も 深刻 な 問題 と な り つ つ あ る 。 こ れ の 状 況 下、 種 々 の 抗痴呆薬が研究 開発 さ れ て い る が、 充分 な 効 力 を 有 す る 化合物 は 見 出 さ れ て な く 、 そ の 治療薬の 出現が渴望 さ れ て い る 。

本発 明 の 目 的 は こ の よ う な 老年痴呆 に対 す る 治 療剤 即 ち 脳機能改善剤及 び脳代謝賦活 ♦ 保護剤 と し て極 め て有 用 な 新規 な ォ キ シ イ ン ド 一 ル誘導体 を 提供 す る こ と に あ る 。

(発 明 の 開 示 ）

本発 明 は 一般式

c 式

ン 原 子 、 低級 ア ル キ ル基又 は 低級 ア ル コ キ シ 基、 R ²は 水 素 原 子 又 は 低級 ア ル キ ル基、 R ³は 一 C H ₂— R ⁵基（ R ⁵は環状 を 形成 し て も よ い ア ル キ ル基、 ベ ン ゾ ジ ォ キ サ ニ ル基又は 置 換基 と し て ハ ロ ゲ ン 原子、 低級 ア ル キ ル基、 低級 ア ル コ キ シ 基、 ヒ ド ロ キ シ 基、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 基、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル基、 ニ ト リ ル基、 ニ ト ロ 基若 し く は ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 を 複数個有 し て い て も よ い 7 ェ ニ ル基） を 示 す 。 又 R ² と R ³は 一緒 に な つ て = C H — R s基 ( R ⁵は上記 に 同 じ ）を 形成 し て も よ い 。 R <は 1 — プ ロ ビ ル ブ チ ル基、 ピ リ ジ ル基叉は 置換基 と し て低轵 ァ ル コ キ シ 基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 基、 ベ ン ジ ル ォ キ シ基、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル基、 ニ ト リ ル基、 二 ト 口 基若 し く は 低級 ア ル キ ル基 を 有 し て も よ い フ エ 二 ル基 を 示 す 。 〕 で 表 わ さ れ る ォ キ シ イ ン ド ー ル誘導体 に係 る 。

本発 明 に お い て R ¹、 R ²、 R <及 び R ⁵で 示 さ れ る 低 級 ア ル キ ル基 と し て は 炭素数 1 〜 6 の 直鎖状 あ る い は 分枝状の ア ル キ ル基が好 ま し く 、 例 え ば メ チ ル 、 ェ チ ル 、 n— プ ロ ビ ル 、 イ ソ プ ロ ビ ル 、 n— ブ チ ル 、 イ ソ ブ チ ル 、 s e c— ブ チ ル 、 t e r t— ブ チ ル 、 ペ ン チ ル 、 ィ ソ ペ ン チ ル 、 へ キ シ ル基等 を 、 R '、 R ⁴及 び R ^sで示 さ れ る ハ π ゲ ン 原子 と し ては 、 フ ッ 素 、 塩素 、 臭素 、 ョ ゥ 素 等 を 、 R '、 及 び R sで示 さ れ る 低級 ア ル コ キ シ 基 と し て は 炭素 数 〗 〜 6 の 直鎖状或 い は 分枝状の ァ ル コ キ シ 基 が好 ま し く 、 例 え ば メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 !1— プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ プ ロ ボ キ シ 、 n— ブ ト キ シ 、 ィ ゾ ブ ト キ シ 、 s e c— ブ ト キ シ 、 t e r L— ブ ト キ シ 、 ペ ン チ ル ォ キ シ 、 イ ソ ペ ン チ ル ォ キ シ 、 へ キ シ ル ォ キ シ 基 等 が例示 で き る 。 R ^sで 示 さ れ る 環状 を 形成 し て も よ い ア ル キ ル基 と し て は 、 上記の低轵 ア ル キ ル基並 び に炭 素数 3 〜 6 の シ ク ロ ア ル キ ル基力 f 好 ま し く 、 例 え ば シ ク ロ プ ロ ビ ル 、 シ ク ロ ブ チ ル 、 シ ク ロ ペ ン チ ル 、 シ ク 口 へ キ シ ル基等 を 例示で き る 。

又、 上記 一般式 （1)の が置 換基 を 有 す る フ エ ニ ル 基 で あ る 場合、 該 置 換基の 数 は 〗 〜 3 個 で あ る の が好 ま し い 。

上記 一般式 （1 )の 化合物の う ち で も 、 R ¹が水素 原子 又 は低級 ア ル コ キ シ 基、 R ²が水 素原子 、 R ³が 一 C H ₂— R ⁵基 （ R ⁵は 置換基 と し て 、 ハ ロ ゲ ン 原子、 低殺 ア ル キ ル基、 低轵 ア ル コ キ シ 基、 ヒ ド ロ キ シ 基、 ジ ェ チ ル ア ミ ノ 基 を 複数個有 し て い て も よ い フ エ ニ ル 基 ）、 R ⁴が 1 一 プ ロ ビ ル ブ チ ル基、 ピ リ ジ ル基又は 置 換基 と し て低級 ア ル コ キ シ 基 を 複数個有 し て い て も よ い フ エ ニ ル基で あ る 化合物が好 ま し い 。 更 に 、 R '、

R ²が水素 原子、 が ー C H ₂— R ⁵基 （ R ⁵は メ ト キ シ 基 を 1 〜 3 個有 す る フ エ ニ ル基 ）、 R ⁴力 f 4 ー メ ト キ シ フ エ ニ ル基 あ る い は フ エ - ル基で あ る ィ匕合物力 f よ り 好 ま し い 。

更 に 本発 明の 一般式 （1)の 化合物 は優れ た脳機能改 善作用 、 脳 代謝賦活 · 保護作用 及 び抗老 人性痴呆作用 を 有 す る こ と を 見出 し た。

従っ て 、 本発 明 は 、 上 .' 5—般式 （ 1 )の 化合物の有効 量 と 薬 ¾的 に 許容 さ れ る 担体 と を 含有 す る 脳攒能改善 剤及 び脳 代謝賦活 ♦ 保護剤 を 提供 す る も の で あ る 。

又 、 本発 明 は 、 上記 一般式 （1 )の 化 合物 の有 効量 を 患者 に投与 す る こ と を 特徴 と す る 脳機能改善及 び脳代 謝賦活 * 保護方法 を 提供 す る も の で あ る 。

上記 一般式 （1 )の化合物 は 下記薬理作用 を 有 す る 。

( 1 ) 低酸素状態 下 （ァ ノ キ シ ァ ）に お け る 脑障害 を 改善 す る 。

( 2 ) 受動的条 件回避反応 に お い て ス コ ポ ラ ミ ン に よ る 健忘 を 改善 す る 。

以上 の 薬理学的性質 は損傷 を 受 けた神経細胞の陚活 及 び記惶 * 学習 障害の 改善上有益で あ る 。

従っ て 、 本発 明化合物 ほ 医薬 と し て、 特 に 知能衰弱 ま た は 神経衰弱 、 記憶喪失、 老 人症又 は 知 力疲労 、 脳 血管性痴呆、 脳障害の後遺症及 び ア ル ツ ハ イ マ - 型痴 呆症の 治 療 に 用 い る こ と がで き る ばか り で な く 、 そ の 他の 脳機能改善薬や脳 代謝賦活 ♦ 保護薬 と し て有用 で あ る 。

本発 明 に お け る ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体（ 1 )は例 え ば次の 反 工程式 に従い合成 さ れ る 。

A工程

(la) (lb)

(lc)

(式 中 R R R ⁴及 び R ⁵ほ 前記 に 同 じ X ほ ハ ロ ゲ ン 原子 を 示 す

く A 工程 >

既知化合物で あ る ォ キ シ イ ン ド ー ル化合物（2 ) C A C . C ode e t a l ， J ou rna l o i C e m i c a ! S oc i e ty . P erk i n T ransac t i ons Π , 615 ( 1984 ) 3 を 酸 ク n リ ド 誘導体 （3 ) と 塩基の 存在下 に適 当 な 溶媒 中 で 反 さ せ る こ と に よ り 一般式 （ l a )で表 わ さ れ る 本発 明 化合物 を 得 る 。

溶媒 と し て は 反 応 に 関与 し な い も の で あ れ ば特 に制 限 は な く 、 例 え ば ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレ 厶 等 の ハ ロ ゲ ン 化炭化水素 類 、 ェ チ ル ェ — テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 等 の エ ー テ ル類 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 等 の 芳 香族炭化水素類、 N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 等の 非プ π ト ン 性極性溶媒等が使 用 で き る 。

化合物（ 2 ) と 酸 ク ロ リ ド 誘導体（ 3 )の使用 割合 は 、 化 合物 （ 2 ) 1 モ ル に対 し 酸 ク π リ ド 誘導体（ 3 )を 0 . 5 〜 2 倍 モ ル量、 好 ま し く は 等 モ ル量使用 す る 。 塩基 と し て は 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ ビ リ ジ ン 等の有機 ア ミ ン 類 或 い は水素 化 ナ ト リ ウ ム ナ ト リ ウ ム ア ミ ド 等の 無機塩基類が例示 で き る 。 使用 す る 塩基の量ほ 化合 物 （ 2 )に対 し 、 0 . 5 〜 2 倍 モ ル量、 好 ま し く は 等 モ ル量で あ る 。 反応温度は 0 〜 1 5 0で 、 好 ま し く は 50〜 ： 1 00で で あ る 。 反 ¾時間 は 1 〜 24時間 で、 好 ま し く は 2 〜 1 0時間 で反 は完結 す る 。

く B 工程 〉

上記 A 工程で得 ら れ る 化合物（l a )を 触媒の 存在下 に 適 当 な 溶媒中で水素添加 す る こ と に よ り 一般式 （l b )で 表わ さ れ る 本発 明化合物 を 得 る 。

溶媒 と し て ほ 反 に 関与 し な い も の で あ れば特 に制 阪は な く 、 例 え ば メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等の ア ル コ ー ル類、 酢酸 メ チ ル 、 酔酸 チ ル 等 の エ ス テ ル類、 N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 等 の 非プ ロ ト ン 性極性溶媒等が使用 で き る 。 触媒 と し て は 5 〜 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 炭素 等 を 挙げ る こ と が で き る - 反応温度 は 0 〜 ： 1 0 0で 、 好 ま し く ほ 0 〜 30で で あ る 。 反 応時 間 ほ 0 . 5 〜 24時間 で、 好 ま し く は 1 〜 5 時 間 で あ る 。 水素圧 は 1 〜 1 0気圧で、 好 ま し く は 2 〜 5

Λ ± ί> « く C工程 >

上記 B工程 で得 ら れ る 化合物 （lb)を 一般式 （4)で表 わ さ れ る 化合物 と 塩基の 存在下 に適 当 な 溶媒 中 で 反お さ せ る こ と に よ り 一般式 （lc)で表わ さ れ る 本発 明化合 物 を 得 る 。

溶媒 と し て は 反お に 関与 し な い も の で あ れ ば特 に制 限 は な く 、 例 え ば ェ チ ル エ ー テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 等の エ ー テ ル類 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 等の 芳香 族炭 化水素類 、 ジ ク ロ D メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 等 の ハ ロ ゲ ン 化炭化水素 類 、 N ， N — ジ' メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 等の 非プ ロ ト ン 性極性溶媒 等が使 用 で き る 。

化合物 （ 1 b )と 化合物 （ 4 )の使用 割合 は 、 化合物 （ 1 b ) 1 モ ル に対 し 化合物 （4)を 0.5〜 5 倍 モ ル量、 好 ま し く は 等 モ ル 〜 2 倍 モ ル量使用 す る 。 塩基 と し て は 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ビ リ ジ ン 等 の 有機 ァ ミ ン 類 或 い は 水素 化 ナ ト '/ ゥ ム 、 水素化 カ リ ウ ム 等の 無機塩基類が例示 で き る 。 使用 す る 塩基の量 は 化合物 （lb)に対 し 、 0.5 〜 2 倍 モ ル量 、 好 ま し く ほ 等 モ ル量で あ る 。 反お温度 は 一 50〜 ： 100で 、 好 ま し く は 0 〜 30で で あ る 。 反 お時 間 は 0.5〜 24時 間 で 、 好 ま し く は 1 〜 6 時 間 で反お は 完結 す る 。

本発 明 の 化合物 は 抽 出、 蒸留 、 再結 晶 、 ガ ス 又 は 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 等の 公 知 の 方法 に よ り 精製 、 単離 す る こ と が で き る 。

本発 明 の 化合 物 を 知能衰弱 又 は 神経衰 弱 、 記憶喪失 . ¾ 人症又 は 知 力 疲 労及 ぴ ァ ル ツ ハ イ マ - 型痴 呆症 の 治 療の 目 的 で投与 す る 際の 薬学的形態 と し て は 、 例 え ば 経口剤、 注射剤、 坐剤 等の い ず れ で も 良 く 、 こ れ ら の 投与形態 は 、 夫 々 当 業者 に公知慣用 の 製剤 方法 に よ り 製造で き る 。

経 口 用 固型製剤 を 謂製 す « ½合は 、 本発 明化合物 に 賦形剤 、 必要 に ¾ じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤 、 着色 剤 、 锘味剤 、 矯臭剤 等 を 加 え た後、 常法 に よ り 錠剤 、 顆粒剤 、 散剤 、 力 プ セ ル剤 等 を 製造す る こ と がで き る そ の よ う な 添加剤 と し て は 、 こ の分野で 一般的 に使用 さ れ る も の で良 く 、 例 え ば 、 陚形剤 と し て は乳 、 白 糖、 塩化ナ ト リ ウ ム 、 ブ ド ゥ 糖、 デ ン ブ ン 、 炭酸 カ ル シ ゥ ム 、 カ オ リ ン 、 微結晶 セ ル 口 ― ス 、 珪酸等 を 、 結 合剤 と し て は 、 水、 ェ タ ノ ― ル 、 プ D パ / ― ル 単 シ π ッ ブ 、 ブ ド ウ 糖液 、 デ ン プ ン 液 、 ゼ ラ チ ン 溶液、 力 ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ハ ィ ド D キ シ プ ロ ピ /レ セ ル ロ 一 ス 、 ハ イ ド Π キ シ ブ 口 ピ ル ス タ ー チ 、 メ チ ル セ ル 口 - ス 、 ェ チ ル セ ル- ロ ー ス 、 シ エ ラ ッ ク 、 リ ン 酸 カ ル シ ゥ ム 、 ボ リ ビ 二 ル ビ 口 リ ト' ン 等 を 、 崩壊剤 と し て は 、 乾燥デ ン プ ン 、 ア ル ギ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 、 力 ン テ ン 末、 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 力 ル シ ゥ ム 、 ラ ゥ リ ル 硫酸 ナ ト リ ウ 厶 、 ス テ ア リ ン 酸 モ ノ グ リ セ リ ド 、 ォし 等 を 、 滑沢剤 と し て は 、 精製 タ ル ク 、 ス テ ァ リ ン 酸塩 ホ ウ 砂 、 ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル 等 を 、 矯味剤 と し て は、 白 糖、 橙 皮、 ク ェ ン 酸 、 酒 石酸等 を 例示 で き る 。

経口 用 液体製剤 を 調製 す る 場合 ほ 、 本 ¾ 明化 口 物 矯味斉 3 、 緩衝剤 、 安定化剤 、 矯臭剤 等 を 加 え て よ り 、 内 服液剤 、 シ 口 ッ プ剤 、 ェ リ キ シ ル剤 等 を 製造 す る こ と 力 ^f で き る 。 こ の 場合の矯味剤 と し て は 上記 に 挙 げ ら れた も の で良 く 、 緩衝剤 と し て は ク ェ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 等が、 安定化剤 と し て は ト ラ ガ ン ト 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ゼ ラ チ ン 等が举 げ ら れ る 。

注射剤 を 調製 す る 場合 は 、 本発 明化合物 に P H 調節 剤 、 緩衝剤 、 安定化剤、 等張化剤 、 局所麻酔剤 等 を 添 加 し 、 常法 に よ り 皮下、 筋肉 内 、 静脈 内 用 注射剤 を 製 造 す る こ と 力 ^f で き る 。 こ の場合の P H 調節剤及 び 菝衝 剤 と し て は ク ェ ン 酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 酢酸 ナ ト リ ウ ム 、 リ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 等が举 げ ら れ る 。 安定化剤 と し て は ビ 口 亜硫酸 ナ ト リ ウ ム 、 E D T A 、 チ ォ グ リ コ ー ル酸、 チ ォ 乳酸 等が挙 げ ら れ る 。 局所麻酔剤 と し て は 塩酸 プ ロ カ イ ン 、 塩酸 リ ド イ ン 等が举 げ ら れ る 。

坐剤 を 調製 す る 場合は 、 本 発 明 化合物 に 当 業界 に お い て 公 知 の 製剤用 担体、 例 え ば ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 ラ / リ ン 、 カ カ オ 脂、 膪肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド 等 を 、 更 に 必要 に お じ て ツ イ 一 ン （登録商標 ）の よ う な 界 面活性剤 等 を 加 え た後、 常法 に よ り 製造 す る こ と がで き る 。

上記 の 各投与単 位形態 中 に配合 さ れ る べ き 本 発 明 化 合物の量 は 、 こ れ を 通用 す べ き 患 者の症状 に よ り 或 い は そ の 剤型 等 に よ り 一定 で な い が、 一般 に投与単 位形 態 当 り 経 口 剤 で は約 ： I 〜 3 00 M s、 注射剤 で は約 ] 〜 5 0 m s、 坐剤 で は約 ： I 〜 2 0 0 H> Sと す る の 力 ^f 好 ま し い 。 又 、 上記投与形態 を 有 す る 薬剤 の 1 日 当 り の 投 与量 は 、 £ 者 の 症状 、 体重 、 年齢、 性別 等 に よ っ て 異 な り 一概 に 決定 で き な い が、 通 常 成 人 1 日 当 り 約 0 . 5〜 ： 1 0 0 0 m g、 好 ま し く は ] ·、 500 _m sと す れば良 く 、 こ れ を 1 〜 4 回 程度 に分 け て投与 す る の が好 ま し い 。

(発 明 を 実施 す る た め の最良 の形態 ） 以下本発 明 を 一般式 （1 )で示 さ れ る ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体の 合成例、 及 び 化合物 （ 1 )の抗健忘作用 、 急 性毒性試験 等 に よ っ て 更 に具体的 に説明 す る 。 尚 、 本 実施例 で合成 さ れた化合物 を 第 1 表及 び 第 2 表 に ま と め て 示 す 。 尚 、 表の 元素分析 に お い て上段が分析値、 下段が S論値 を 示 す 。

実施例 1

3— ベ ン ジ リ デ ン ォ キ シ イ ン ド 一 ノレ 〔 A . C . C od e t a 1 , J ourna l of C h e rn i c a ! S oc i ety ,

P e r k i n T ransac t i ons Π , 615 ( 1984) 〕 5 g

(22.6inmo 1 ) R びべ ン ゾ ィ レ ク 口 リ ド 3.2s(22.6mffto l ) の ジ ク 口 口 メ タ ン 溶液 100 m J?に ト リ エ チ ル ァ ミ ン 2.3s (22.6_m(ft0 l )を 滴 下 し 、 5 時 間 加熱還流 し た。 冷却後、 反 溶液 を 水及 び 10%塩酸 に て洗浄 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 溶媒晳去後、 得 ら れ る 黄色結晶 を ク ロ 口 ホ ル ム 一酢酸ェ チ ル で再結晶 し 、 1 ζ ン ゾ ィ ル ー 3 —べ ン ジ リ デ ン ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化合物 36) Is (収率 93% )を 得 た 。 融点、 元素分析値 を 第 2 表 に 示 す 。

実施例 2

出発物質 と し て S — （ 4 — メ ト キ シ ベ ン ジ' リ デ ン ） ォ キ シ ン ド ー 几- A · C . C 0 d r- ε· i. a 1 , J ourna l of C hem i ca l S oc i ety . P e r k i n T ransac t i ons Π , 615 M 984 ) を 用 い て実逾例 と 同様 に し て 化 合物 38を 得た 。 融点、 元 素分析値 を 第 2 表 に 示 す 。 実施例 3

3— （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） ォ キ シ ィ ン ド ー ル 5 s ( 19.9«iffio l )及 び 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ イ ル ク π 、) ド 3.4s( 19.9ffliflo l )の ジ ク 口 u メ タ ン 溶液 100m£に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 2.0g ( 19.9nuno l )及 び 触媒量 の 4 一 ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン を 加 え 、 5 時 間 加熱還流 し た。 冷却 後、 反応溶 液 を 水及 び 10%塩酸 に て 洗浄 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥 し た 。 溶媒留去後、 得 ら れ る 黄色 結晶 を ク ロ 口 ホ ル ム 一齚酸 ェ チ ル で再結晶 し 、 1 一 （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ）一 3 — （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化合物 39) 6.6g (収率 86% )を 得た 。 融点、 元 素分析値 を 第 2 表 に 示 す 。

実施例 4

出発物質 と し て相 当 す る べ ン ジ リ デ ン ォ キ シ ィ ン ド ー ル を 用 い て実施例 3 と 同様 に し て化 合物 37， 40〜 70 を 得た 。 融点、 元 素分析値 を 第 2 表 に 示 す 。 尚 、 化合 物 51〜 53， 66に つ い て は ' H — N M R の値 を 第 3 表 に 示 す 。

実施例 5

実施例 1 で得 た 1 一 べ ン ゾ ィ ル ー 3 c ン ジ' リ デ ン ォ キ シ ィ ン ド ― ル （化合物 36 ) 3 8 ( 8 · 9 in at 01 )及 び 10 % パ ラ ジ ウ ム 一炭素 1 sを 酢酸ェ チ ル 200_mj?に 懸濁 し 、 室 温下 、 水素圧 3 気圧 で 2 時 間振盪 し た 。 10 %パ ラ ジ ゥ ム ー 炭素 を ^別 し 、 液 を 濃縮後得 ら れ る 残渣 を ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル よ り 再結 晶 し 、 1 一ベ ン ゾ ィ ル 一 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化合物 】 ） 2.5 s (収 率 )を 得た 。 融点、 元素分析値 を 第 1 表 に示 す。 実施例 6

出発物質 と し て相 当 す る ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体 を 用 い て実施例 5 と 同様 に し て化合物 2 〜 ： 12， 14〜 22, 24〜 35を得た。 融点、 元素分析値 を 第 1 表 に示 す 。 尚 化合物 1S， 19, 21， 4 , 25， 28 , 30 , 34につ い て は ¹ H — N M R の値 を 第 3 表 に 示 す 。

実施例 7

実施例 6 で得た 1 一 （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ）一 S 一 （ 4 i ン ジ ル ォ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化合物 14) 5 _&'( 11.3_mfft₀ 、 10%パ ラ ジ ウ ム 一炭素 I s及 び濃塩酸 を 酢酸ェ チ ル 200 に 想濁 し 、 室 温下、 水素圧 3 気圧で 2 時 間振盪 し た。 10 %パ ラ ジ ゥ ム ー 炭素 を 別 し 、 液 を 濃縮後得 ら れ る 残渣 を ク ロ 口 ホ ル ム 一 酢酸 ェ チ ル ー ェ チ ル エ ー テ ル よ り 再結晶 し 1 一 （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ）一 3 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ル ）ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化合物】 3 ) 2ノ i ¾' (収率 S 0 % )を 得た 。 融点、 元素分析値 を 第 1 表 に示 す 。

実施例 8

実施例 G で得 た — ( 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ）一 S 一 （ 4 — メ ト キ シ ベ ン ジ ル ） ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化合物 4 ) 3 s ( 7.8 mm 01 )の テ ト ラ ヒ ド 口 7 ラ ン 溶液 50 m を 水 素 化ナ ト リ ゥ ム

【₁¾ 0 ! )の テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 懸濁液 20m£に氷冷下滴下 し た。 30分 間撹拌後、 ヨ ウ 化 チ ル 2, 2_S( 15. Col )を 氷冷下滴下 し 、 3 時間 室温 に て撹拌 し た 。 反 溶液 に水 1 Gm£及 び餛和塩化 ア ン モ ニ ゥ ム 水溶液 30mf を 加 え、 10分 間撹袢後、 齚酸ェ チ ル で 抽 出 し た 。 有機層 を 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥、 溶 媒留 去後、 得 ら れ る 残渣 を シ リ カ デ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 へ キ サ ン 一 齚酸 ェ チ ル （ 4 : 1 )溶 出部 よ り 、 1 一 （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ）一 3 — メ チ ル ー 3 — （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ ル ） ォ キ シ ィ ン ド ー ル （化 合物 23)2.7_S (収率 88% )を 得 た 。 元 素 分析値 を 第 1 表 に 、 ' H — N M R の値 を 第 3 表 に 示 す 。

尚 、 第 1 〜 2 表 に お い て M e： メ チ ル 、 E t：ェ チ ル 、 0 M e: メ ト キ シ 、 O E t :エ ト キ シ 、 O B n:ベ ン ジ ル ォ キ シ を 示 す 。

実施例 S

化合 物 4 200,n₈

？し 糖 500ι« 8

ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 280M S

ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス 20 ing

上記配合割合で通 常の 方 法 に よ り 1 包 当 り 1000ms の 顆粒剤 を 調製 し た。

実施例 10

化合物 7 100ms

乳 糖 85ms

微結 晶 セ ル ロ ー ス 50tflg

ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ス タ ー チ 30ins

タ ル ク 4ms

ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム ling

上 記配合割合 で通 常 の 方 法 に よ り 1 錠 当 り Z 70 m sの 錠剤 を 調製 し た 。

実施例 11

化合物 53 lOOrng 孑し 50ffl8

ハ * レ イ シ ョ デ ン プ ン 50ing

微結 晶 セ ル π — ス 109ms

ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 fll

上記配合割合で通常 の 方法 に よ り 1 プ セ ル 当 り 310mgの カ プ セ ル 剤 を 謂製 し た 。

実施例 12

化合物 3 250»¾

脂肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド 750ms

上記配合割合 で通常 の 方法 に よ り 1 個 当 り 〗 000 m s の坐剤 を 謂製 し た。

実施例 13

化合物 2 5rng

塩化ナ ト リ ウ ム 18ms

注射 用 蒸留水 適 量 上記配合割合で通常 の 方法 に よ り 注射剤 を 調製 し た 試験例 1

抗健忘作用 試験

1 . 実験動物

実験 に ほ ラ ッ ト （ W i s t a r · 体重 170〜 240 sの雄 ）を 1 群 β 〜 〗6匹 の 範囲 で用 い た。

2 . 使用 薬物及 び投与方 法

ス コ ポ ラ ミ ン は 生 ¾ 食塩水 に溶解、 被検化合物 は 0 · 5 % カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ 厶 液 中 に 溶解又 は 懸濁 し た 。

尚 、 ス コ ホ： ラ ミ ン は獲得試行 SO分前 に 0.5in_S/ k_s皮 下投与 と し -. 铰検 化合 物 は獲得 ¾行疸後 に轻 ロ 投与 と し た

3 . 実験 方法

ス テ ッ ブ ー ス ル 一 （step— ti】 r 0 u s h )型 の 受動的 回避 学習 装置 を 用 い た 。 装置 は 床が グ リ ッ ド に な っ て い る 暗室（25X l2X 30ctn) と 上 方 か ら 20ヮ ッ ト の 昼光色 で照 明 さ れ た 明 室 （25 X 12X 12( か ら な り 、 2 室 は ギ ロ チ ン ド ア で仕切 ら れ て い る 。 ラ ッ ト は獲得試行の 約 1 時 間 前 に 馴化試行 を 施 し た 。 馴化試行 で は 明 る い コ ン パ 一 ト メ ン ト に ラ ッ ト を 入 れ 、 5 秒後 に ド ア を 開 け 、 ラ ッ ト の 四肢が完全 に暗 い コ ン パ一 ト メ ン ト に 入 っ た と こ ろ で ド ア を 閉 め 、 10秒間暗 い コ ン パ ー ト メ ン ト に 放 置 し た後 に取 り 出 し た 。 獲得試行 は 馴化試行の 1 時間 後 に 行い 、 馴化試行 と 同様の操作で行っ た が、 ラ ッ ト が暗い コ ン パ一 ト メ ン ト へ移動 し て ド ア を 閉 め る と 同 時 に 床の グ リ ツ ド か ら 4.5 ミ リ ア ン ペ ア （ m A )の 逃避不 能な フ ッ ト シ ョ ッ ク を 1 秒間 与 え た 。

保持 テ ス ト は獲得試行 24時 間後 に 行 い 、 明 る い コ ン パ ー ト メ ン 卜 へ 入 れ た ラ ッ ト が暗 い コ ン パ 一 ト メ ン ト へ移動 す る ま で の 潜時、 つ ま り 受動的 回避反 を 示 し た時間 を 最大 300秒 ま で測定 し た 。 尚 、 最 大測定時間

( 300秒 ）以上 回避 反 ¾ を 示 し た ラ ッ ト に つ い て は 300秒 を 記録 し た 。

結果 は J . M ed. C hew. vo l . 27 684〜 69 ] ( 1984 ) に 記載 の 下式 で 示 さ れ る a tn n e s i a r e v e r s a 1 ( % ) (健忘 回 復率 ） と し て 表 わ し た 。 aranesia reversal {%)― drug group 一 base - 1 ine control group

X 100 cei 1 i ng control group 一 base- 1 ine control group drug group ： スコポラ ミ ンと薬物投与群の潜時（秒） base— I ine control group ： スコポラミン投与-群の潜時 (秒) ceiling control group ： 無投与群の潜時（秒） （最大潜時； 300秒）

第 4 表 に 化合物 4 、 7 及 び 53を 用 い た場合 の結果 を 示 す 。 対照化合物 と し て現在臨床の 分野で検討が行わ れ、 効 力 が認め ら れてい る ァ ニ ラ セ タ ム を 用 い た 第 4 表 よ り 本究 明化合物は ァ ニ ラ セ タ ム と 比較 し て、 1 / 10〜 1 / 30の 用量で優れた抗健忘作用 を 示 す こ と が 明 ら か と な っ た 。

1 表

ί■

収率 元素分析（％)

No. R 分子式

C— H N

§ (

点

4 5 6

)

i

(

(20" ) (t' •S) (\' 'Ll)

•0N^H'^je0 26 S6〜S6 ^ϋΜ0-^)- 86 'Z S 9 ' <Ο)-²Η3-0-<(ΐ

9) (08'K)

CO O ^H^O S 021；〜 6ίί ^aW0

9 U l -O)- <5}~

ヽ Λ'1'l

(6K ) L' S) (08*^)

•·0Ν^ί; ΐ^¾::0 08 98〜 W0- 8B*S ~<Q~ 130→@>—

(

(

( l' ) (OB' 5) ( fi9)

S6.2 8' Q 69 ^¾0N"H^¾£3 66 l〜 l

N H 0 士 / {%) (a) ' h u i '

oい 75 Q I ί 第 l 表 （続き）

^ 1 表 （続き）

第 2 表

554444444 N o 19 ^ 2 表 （続き）

g>-o-cn₂-<g> - θ -OMe I39〜l4l 90 C_3PH₂₃N0, 77.84 5.08 2.86

(78.08) (5.02) (2.87)

0

188〜 190 95 72.57 4.78 3.33

{12. (4.63) (3.39) -<0>~Me O)~0M 175.5 90 C₂ 78.31 5.15 3.91

(78.03) (5J8) (3.79) c

-§V-0Me 208 82 C_?3H,_R 0,C? 70.90 4.11 3.47

(70.86) (4.14) (3.59)

N o

)

一

90£ 10/16 ΟΛ

Sf600/06df/J3d )

一 2

600/06df/JDd 90C10/I6 OAV 第 3 表 （溶媒は C D CJ?₃)

第 4 表

試験例 2

急性毒性試験

マ ゥ ス （d d Y 5 週鹼、 雄）を 1 群 4 〜 5 匹 と し て用 い た 。 篏検化合物 を 0 . 5 % カ ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト '； ゥ ム 液 中 に溶解又は 想濁 し て経 口 投与 し た後 3 日 間 の観察 に よ り 死亡例 を 測定 し た。 そ の 結果、 本 発明 の化合物 4 の L D s。は 4 0 0 0 fa s Z k s以上で あ つ た 。

(産業上の 利 用可能性） 老 人性痴呆症の 治療 を 目 的 と し た薬剤の 条件 と し て は 、 記镜 ♦ 学習 障害 を 改善 す る 脳機能改善作用及 び脑 神経細胞の 代謝賦活或 い は 傷害 ♦ 侵襲か ら 守 る 脳保護 な ど の 作用 を 有 す る こ と が 必要 で あ り 、 更 に対象患 者 が高 齡の 老 人 で あ る こ と か ら 副作甩 の 少 な い 安全性の 高 い 薬剤 が望 ま れ て い る 。 従っ て こ の 条件 を 満た す 薬 剤 は 老 人 性痴呆の 治療の た め に有 用性 を 示 す と 言 え る 第 4 表 に 示 さ れ る よ う に 、 本化 ^物 は 抗健忘作用 を 示 し 、 脳機能改善作用 及 び脳代謝賦活 * 保護作用 の 2 つ の 作用 を 有 す る こ と が明 ら か に な っ た 。

以上、 本化合物 は 脳機能改善作用 及 び脳代謝賦活 * 保護作用 の 両薬理作用 を 有 し 、 し か も 低毒性 で あ る こ と か ら そ の 有 用性 は 明 ら か で あ り 、 老 人性痴 呆の 治療 に有 効 で あ る 。

Claims

請求の 範囲

( 1 ) 一般式

〔 式 中 、 R 'は 水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 低級 ア ル キ ル基又 は 低級 ア ル コ キ シ 基、 R ²は 水素 原子又は S鈸 ア ル キ ル 基、 R ³は一 C H — R ⁵基（ R ま環状 を 形成 し て も よ い ァ ノレ キ ル基、 ベ ン ゾ ジ ォ キ サ ニ ル基又 は 置 換基 と し て ハ ロ ゲ ン 原子、 低級 ア ル キ ル基、 低級 ア ル コ キ シ 基、 ヒ ド ロ キ シ 基、 ジ' ェ チ ル ァ ミ ノ 基、 ト リ 7 ル ォ ロ メ チ ル基、 二 ト リ ル基、 ニ ト ロ 基若 し く は ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 を 複数個有 し て い て も よ い 7 ェ ニ ル基 ） を 示 す 。 又 R ： と R ³ほ 一緒 に な つ て - C H — R s基 ( R ⁵は 上記 に 同 じ ）を 形成 し て も よ い 。 R ⁴は 1 一 プ ロ ピ ル ブ チ ル基、 ピ リ ジ ル基又は 置換基 と し て低級 ァ ル コ キ シ 基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ジ ェ チ ル ア ミ / 基、 ベ ン ジ、 ル ォ キ シ 基、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル基、 二 ト リ ル基、 二 ト 口 基若 し く は 低級 ア ル キ ル基 を 有 し て も よ い フ エ 二 ル基 を 示 す 。 〕 で表わ さ れ る ォ キ シ イ ン ド ー ル誘導体

( 2 ) R ' が水 素 原子又 は 低級 ア ル コ キ シ 基、 R ²が水素 原子 、 F. ³が ー C H ：— R ⁵基（ R ^sは 置換基 と し て 、 ハ D ゲ ン 原 子 、 低級 ア ル キ ル基、 低級 ア ル コ キ シ 基 、 ヒ ド π キ シ 基、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 基 を 複数個有 し て も よ い 7 ェ ニ ル基 、 R ⁴が ：！ 一 プ ロ ビ ル ブ チ ル 基 、 ピ リ ジ Λ 基 又 は 置 換基 と し て低級 ア ル コ キ シ 基 を 複数個有 し て い て も よ い フ エ ニ ル基 で あ る 請 求の 範囲 第 1 項記載の ォ キ シ イ ン ド ー ル誘導体。

(3) R R ²が水素 原子 、 R ³が ー C H ₂— R ^s基（ R ⁵ は メ ト キ シ 基 を 1 〜 3 個有 す る フ エ - ル 基 ）、 が 4 ー メ ト キ シ フ エ ニ ル基 あ る い は フ エ ニ ル基で あ る 請求 の 範囲 第 1 項記載の ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体。

(4) 1 一 （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ） 一 3 — （ 4 — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ）ォ キ シ ィ ン ド ー ル で あ る 請求の 範囲 第 1 項記載 の ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体。

(5) 1 — ( 4 — メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ） 一 3 — （2, 3， 4一 ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ル ）ォ キ シ ィ ン ド ー ル で あ る 請求の 範囲 第 1 項記載の ォ キ シ ィ ン ド ー ル誘導体。

(6) 請求の 範囲 第 ：！ 項記載 の ォ キ シ イ ン ド ー ル誘導体 の 有 効量 と 薬理的 に 許容 さ れ る 担体 と を 含有 す る 脳機 能改善及 び脳 代謝賦活 * 保護剤 。

(7) 請求の 範囲 第 1 項記載 の ォ キ シ イ ン ド - ル誘導体 の 有効量 を 患 者 に投与 す る こ と を 特徴 と す る 脳攒能改 善及 び脳 代謝賦活 · 保護方 法 。