JP2006508092A - γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド - Google Patents
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Abstract
Description
XはH、OH、C1−4アルコキシ、ClまたはFを表し;
Arはハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニルまたは6員ヘテロアリールを表し;
R1は場合により最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基を表し;
R2はHまたは場合により最高7個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10炭化水素基を表し、ただしXがHのときR2は2,2,2−トリフルオロエチルを表さない)
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
をR2aNH2(式中、R2aはH以外のR2である)と反応させることにより製造され得る。この反応は密封管において試薬をDMSO中100℃で16時間加熱することにより実施され得る。
をMe2NSO2NH2と縮合させることにより製造され得る。この反応は、試薬をTHF中チタン(IV)エトキシドの存在下で16時間還流することにより実施され得る。
とカップリングすることにより製造され得る。このカップリングはPd触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下、典型的には無機塩基(例えば、酢酸カリウムまたは炭酸カリウム)の存在下DMF中100℃で起こる。
を適当なボロン試薬(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン)と反応させることにより製造され得る。この反応は、(4)と(5)のカップリングと同様の条件下で起こるが、好ましい触媒は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である。
とカップリングさせる。このカップリングはPd触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下、リチウムクロリドの存在下ジオキサン中100℃で起こる。
1) βAPP C末端断片SPA4CTを安定的に過剰発現するSH−SY5Y細胞を50〜70%の集密度で培養する。平板培養の4時間前に10mM 酪酸ナトリウムを添加する;
2) 細胞を96ウェルプレートにおいて35,000細胞/ウェル/100μlでダルベッコ最小必須培地(DMEM)(フェノールレッド非含有)+10% ウシ胎仔血清(FBS),50mM HEPES緩衝液(pH7.3),1% グルタミン中で平板培養する;
3) 化合物プレートの希釈物を作成する。ストック溶液18.2×を5.5% DMSO及び11× 最終化合物濃度に希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで4℃で保存する;
4) 1ウェルあたり10μlの化合物を添加し、穏やかに混合し、37℃,5% CO2で18時間放置する;
5) アミロイドペプチドレベルを例えば均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイにより測定するために必要な試薬を調製する;
6) ブラック96ウェルHTRFプレートの各ウェルに160μlアリコートのHTRF試薬混合物を入れる;
7) 細胞プレートからの状態調節上清40μlをHTRFプレートに移す。混合し、4℃で18時間保存する;
8) 化合物が化合物投与後細胞毒性であるかを調べるために、細胞生存度をレドックス染料還元を用いて評価する。典型例はレドックス染料MTS(Promega)と電子カップリング試薬PESの組合せである。この混合物は製造業者の指示に従って作成し、室温で放置する;
9) 細胞に10μl/ウェルのMTS/PES溶液を添加し、混合し、37℃で放置する;
10)吸光度値が約0.4〜0.8のときにプレートを観察する(観察前に還元ホルマザン生成物を分散させるために軽く混合する);
11)HTRFプレートリーダーを用いてアミロイドβ40ペプチドを定量する。
(油中60%分散液,0.223g,5.7ミリモル)を少しずつ添加した。室温で1時間後、ステップ4からのイミン(1.783g,3.8ミリモル)を乾燥DMSO(15ml)中に含む溶液を内部温度が30℃以下に維持されるように添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、水(40ml)でクエンチした。反応物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を20〜50% EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、アジリジン(1.554g,84%)を得た。δ(1H,360MHz,CDCl3) 1.30(2H,m)、1.73(2H,m)、2.24(2H,m)、2.44(2H,m)、2.80(2H,m)、2.97(6H,s)、3.59(2H,m)、3.90(3H,s)、6.56(1H,s)、7.15(3H,m)、7.43(2H,m)、7.52(1H,m)、7.58(1H,m)。MS(ES+) 481,MH+。
4−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2,3−オキサジアゾル−3−イウム−5−オレート
5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(トリブチルスタンニル)−1H−ピラゾール
表1の化合物は、中間体Bからアリルアミンの代わりに適切なアミンを用いて実施例1の方法により製造した。
ステップ1からのトリフレート(97mg,0.18ミリモル)、中間体D(86mg,0.18ミリモル)及び塩化リチウム(23mg,0.54ミリモル)をジオキサン(2ml)中に含む混合物に窒素を10分間流して脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,0.02ミリモル)を添加し、更に10分間脱ガスした後、反応物を100℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却した後、更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,0.02ミリモル)を添加し、反応物を10分間脱ガスした後、100℃で16時間加熱した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)及び酢酸エチル(20ml)で希釈し、混合物をHyflo(登録商標)床を介して濾過した。相を分離し、水性相を酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させると、橙褐色泡状物が生じた。この泡状物を1:2 酢酸エチル/イソヘキサンを溶離液とするSiO2クロマトグラフィーにより精製して、SiO2上で極性のより弱い実施例12を白色泡状物(23mg,23%,M/Z ES+ (553)(MH)+)として、又、SiO2上で極性のより強い実施例13を白色泡状物(52mg,52%,M/Z ES+ (553)(MH)+)として得た。
Claims (11)
- 式I:
XはH、OH、C1−4アルコキシ、ClまたはFを表し;
Arはハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニルまたは6員ヘテロアリールを表し;
R1は場合により最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基を表し;
R2はH、または場合により最高7個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10炭化水素基を表し、ただしXがHのときR2は2,2,2−トリフルオロエチルを表さない)
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - Arがフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジル(ここで、ハロはフルオロまたはクロロを指す)を表す請求項1または2に記載の化合物。
- R2がH、ベンジル、または最高6個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、またはベンジルを表し、場合により最高5個のフッ素置換基を有していてもよい請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- XがHであり、R1がメチルであり、Arが4−フルオロフェニルであり、R2がH、ベンジル、n−プロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−ブチル、イソプロピル、t−ブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルから選択される請求項2に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- アルツハイマー病の治療薬または予防薬を製造するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記患者の治療方法。
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