UA78544C2 - Ефіри флуоренкарбонових кислот, їх застосування як лікарських засобів, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука - Google Patents
Ефіри флуоренкарбонових кислот, їх застосування як лікарських засобів, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA78544C2 UA78544C2 UA20040807067A UA20040807067A UA78544C2 UA 78544 C2 UA78544 C2 UA 78544C2 UA 20040807067 A UA20040807067 A UA 20040807067A UA 20040807067 A UA20040807067 A UA 20040807067A UA 78544 C2 UA78544 C2 UA 78544C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- group
- methyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 5
- HTPXFGUCAUTOEL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-1-carboxylic acid Chemical class C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 HTPXFGUCAUTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 9
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 13
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- GXAMYUGOODKVRM-UHFFFAOYSA-N Flurecol Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(O)C3=CC=CC=C3C2=C1 GXAMYUGOODKVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PUPWRKQSVGUBQS-UHFFFAOYSA-N 9-methylfluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PUPWRKQSVGUBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BHEFSGMUMYBJRZ-UHFFFAOYSA-N 9-fluorofluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(F)C3=CC=CC=C3C2=C1 BHEFSGMUMYBJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 3
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- QVDKSPUZWYTNQA-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=NC=N[C]21 QVDKSPUZWYTNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical class C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical class C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Chemical class 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N chlorphenoxamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
Abstract
У заявці описані нові ефіри флуоренкарбонових кислот загальної формули 1 EMBED ISISServer де X' і залишки A, R, R1, R2, R3, R3’, R4 і R4' можуть мати зазначені у формулі винаходу і в описі значення, спосіб їх одержання, а також їх застосування як лікарських засобів.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових ефірів флуоренкарбонових кислот загальної формули 1 2 в! т, -
Ек х у чен
А о а в в | В « Ж 4, де Х' і залишки А, РЕ, В", В2, В, в, вів можуть мати зазначені у формулі винаходи і у наступному описі значення, до способу їх одержання, а також до їх застосування як лікарських засобів.
У даному винаході пропонуються сполуки загальної формули 1 2 А -
КМ Ж р- ї «Н
Гн о ш
Е
Н-т т , то є Ви 6) де
А означає залишок з двома зв'язками, що вибрано з групи, яка включає вч ЧИ 0-0 , - і ; З зо н,нН, нн но «т
Х означає однозарядний аніон, переважно аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід, йодид, ю сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і п-толуолсульфонат, (ее)
К означає водень, гідроксигрупу, метил, етил, -СЕз, -СНЕ» або фтор, М
В ї КЕ? мають однакові або різні значення і являють собою -С /-Свалкіл, який необов'язково може бути заміщений -С3-Сециклоалкілом, гідроксигрупою або галогеном, або
В ї В? разом означають -Сз-Свалкіленовий місток і « ; ; її "мають однакові або різні значення і являють собою водень, - -С;алкіл, е3, в, вії в б б со -с, -С.-Салкілоксигрупу, гідроксигрупу, -СЕз, -СНЕ», -СМ, -МО» або галоген. - с Кращими є сполуки загальної формули 1, де ч» А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає " мч щі 0-6 і . -І Х означає однозарядний аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід, со К означає гідроксигрупу, метил або фтор, сл В'ї 82 мають однакові або різні значення і являють собою метил, етил або фторетил і їз 50 З, в, ВЗ ї 7 мають однакові або різні значення і являють собою, водень, метил, метилоксигрупу, гідроксигрупу, -СЕз, -СНЕ» або фтор.
ЧТ» Особливо кращими є сполуки загальної формули 1, у яких означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає
А ' й виб
ЧИ вв НН :
Но (Ф) ХХ означає однозарядний аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід і метансульфонат,
Ге переважно бромід,
К означає гідроксигрупу, метил або фтор, переважно метил або гідроксигрупу, 60 В ї В? мають однакові або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, і
ВЗ в, 3 їв мають однакові або різні значення і являють собою водень, -СЕз, -СНЕ» або фтор, переважно водень або фтор.
Особливе значення мають відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1, у яких
А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає б5
Ом
НН
Х означає бромід, 9 К означає гідроксигрупу або метил, переважно метил,
В ї В? мають однакові або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, і
ВЗ, ВУ, 83 ї В мають однакові або різні значення і являють собою водень або фтор.
Об'єктом винаходу є відповідні сполуки формули І, що представлені за певних умов у вигляді окремих /о0 бптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів.
У сполуках загальної формули 1 кожний з залишків З в, вів, якщо вони не позначають водень, може перебувати в орто-, мета- або параположенні щодо місця приєднання до групи "-С-К". Якщо жоден з залишків 23, в, КУ ії В" не означає водень, то КЗ і КУ переважно приєднані в параположенні, а В? і 7 переважно приєднані в орто- або метаположенні, найбільш переважно в метаположенні. Якщо ж один з залишків Зі В 75 один з залишків ВЗ ї 7 означає водень, то відповідний інший залишок переважно приєднаний у мета- або параположенні, найбільш переважно в параположенні. Якщо жоден з залишків З, в, ВЗ їв не означає водень, то особливо кращими відповідно до винаходу є ті сполуки загальної формули 1, у яких залишки в 3,
Ка в їве мають ідентичне значення.
Особливе значення відповідно до винаходу мають далі сполуки загальної формули 1, у яких складноефірний 720 замісник має о-конфігурацію стосовно азотвмісного біциклу. Такі сполуки відповідають загальній формулі 1-о, ї ви х -
Н с
А о о С в пеше « зо ве Іч «
Особливо важливе значення мають відповідно до винаходу наступні конкретні сполуки: ю - метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід тропенолового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти, со - метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, - - метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід тропенолового ефіру 9У-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, - метобромід скопінового ефіру 9У-метилфлуорен-9-карбонової кислоти. «
У контексті даного опису під алкільними групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-5 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл й с або бутил. Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках ц використовують також відповідні їм скорочені назви Ме, ЕЇїЇ, Ргор або Ви. Якщо не зазначено інше, то в терміни "» "пропіл" і "бутил" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, У термін "пропіл" включені н-пропіл та ізопропіл, а в термін "бутил" включені ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і т.д.
Під алкіленовими групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні -І містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад можна назвати метилен, етилен, пропілен або бутилен. со Під алкіленгалогеновими групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені ос алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризамещені, переважно двозаміщені, атомом галогену. Аналогічним чином алкілен-ОН-групи являють собою, якщо не зазначено інше, е розгалужені і нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або
Чл» тризаміщені, переважно однозаміщені, гідроксигрупою.
Під алкілоксигрупами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як приклад можна назвати метилоксі-, етилоксі-, пропілоксі- або бутилоксігрупу. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилоксі-, етилокси-, пропілоксі- або ж бутилоксігрупи, використовують також відповідні їм скорочені назви Мео-, ЕЮ-, Ргоро- або ВиО. Якщо не
Ф, зазначено інше, то в термін "пропілоксигрупа" і "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми ко кожного з таких залишків. Так, наприклад, у термін "пропілоксигрупа" включені н-пропілоксигрупа і ізопропілоксигрупа, У термін "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа, бо трет-бутилоксигрупа і т.д. У деяких випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовують також еквівалентний йому термін "алкоксигрупа". Відповідно до цього для позначення таких груп, як метилоксі-, етилокси-, пропілоксі- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках використовують еквівалентні їм термін метоксі-, етоксі-, пропоксі- або бутоксигрупа.
Алкіленалкілоксигрупи являють собою, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні містки 65 З двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, переважно однозаміщені, алкілоксигрупою.
Під -0-СО-алкільними групами мають на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, які приєднані через складноефірну групу. При цьому алкільні групи безпосередньо приєднані до карбонільного атома вуглецю складноефірної групи. Аналогічним чином трактується і термін "-0-СоО-алкілгалогенова група". Група -0-СО-СЕ»з являє собою трифторацетат.
Галоген у контексті даного винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор і бром є кращими галогенами. Група СО являє собою карбонільну групу.
Запропоновані у винаході сполуки частково можна одержувати, як це більш докладно описано нижче, аналогічно вже відомим з рівня техніки методам (схема 1). Похідні карбонових кислот формули З відомі з рівня /о техніки або їх можна одержати по відомим з рівня техніки методам синтезу. Якщо з рівня техніки відомі тільки відповідним чином заміщені карбонові кислоти, то сполуки формули З можна також безпосередньо одержувати з них шляхом етерифікації, що каталізується кислотою або основою, відповідними спиртами або шляхом галогенування відповідними галогенуючими агентами.
Схема 1 в й ди в / г) є т р - , а ; - х м , Кк М МН ги ет ве-х з
Н з но - ж н
А СН А еле; А що те еЕ Ге ї сова овеи ше шше о
І еЕ 4 в Ек Гей
Як випливає з наведеної вище схеми 1, вихідними продуктами для одержання сполук формули і є сполуки формули 2. Ці сполуки відомі з рівня техніки. Й
Складні ефіри загальної формули 4 одержують з сполук формули 2 шляхом їх взаємодії з похідними карбонових кислот формули 3, у яких К' означає, наприклад, хлор або С .-С,алкілоксигрупу. Якщо К' являє З собою С.-С.алкілоксигрупу, то таку взаємодію можна проводити, наприклад, у розплаві натрію при підвищеній 3 температурі, переважно при температурі в межах приблизно від 50 до 1502С, найбільш переважно приблизно від со 90 до 1002С, і при зниженому тиску, переважно при тиску менш ніж 50О0мбар, найбільш переважно менш ніж 7Б5мбар. В іншому варіанті замість похідних формули 3, у яких ВК являє собою С.-Салкілоксигрупу, можна також /ї- використовувати відповідні хлорангідриди кислот (К означає СІ).
Одержані таким шляхом сполуки формули 4 їх взаємодією з сполуками формули БК 2-Х, у яких В? і Х можуть мати вище зазначені значення, можна перевести в необхідні сполуки формули 1. Цю стадію синтезу можна також « проводити аналогічно описаним в (МУО 92/16528| прикладам синтезу. У тому випадку, коли К" і К? разом З то утворюють алкіленовий місток, додавання реагенту К 2-Х, як це очевидно для фахівця, не потрібно. У такому с разі сполуки формули 4 мають відповідним чином заміщений залишок К" (наприклад -С3-Свалкіленгалоген) :з» відповідно до зазначених вище для нього значень, а сполуки формули 1 одержують при цьому шляхом внутрішньомолекулярної кватернізації аміну.
Альтернативно представленому на схемі 1 методу синтезу сполук формули 4 похідні формули 4, у яких - азотвмісний біцикл являє собою похідне скопіну, можна одержувати окисненням (епоксидуванням) сполук формули 4, у яких азотвмісний біцикл являє собою залишок тропенілу. З цією метою відповідно до винаходу со можна використовувати наступний підхід. Сполуку формули 4, у якій А являє собою -СН-СН-, суспендують у с полярному органічному розчиннику, переважно в розчиннику, який вибрано з групи, що включає
М-метил-2-піролідон (М-МП), диметилацетамід і диметилформамід, переважно диметилформамід, і потім ве одержану суспензію нагрівають до температури приблизно 30-902С, переважно до 40-7020. Після цього додають ї» прийнятний окисник і перемішують при постійній температурі протягом 2-8год., переважно 3-бгод. Як окисник переважно використовують пентаоксид ванадію в суміші з Н»О», найбільш переважно комплекс НьО»о-сечовина разом з пентаоксидом ванадію. Наступну переробку реакційної суміші здійснюють звичайним способом. Продукт ов Залежно від його тенденції до кристалізації можна очищати кристалізацією або хроматографією.
В іншому варіанті сполуки формули 4, у яких К означає галоген, можна також одержувати методом, що (Ф) проілюстрований нижче на схемі 2. іме) 60 б5 сСхемал кЕ Тг
М Мн ші пише
А Сн А Об - на в «со чо к В к у 4 (КовшчєОнНО ) 4 (Казначаєгалатено
У відповідності до цього методу сполуки формули 4, у яких К означає гідроксигрупу, переводять з застосуванням прийнятних галогенуючих агентів у сполуки формули 4, у яких К означає галоген. Реакція галогенування, проведена за схемою 2, досить добре відома з рівня техніки.
Очевидно, що в реакції, що проілюстрована на схемі 1, важливе значення мають проміжні продукти загальної т формули 4. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є проміжні сполуки формули 4 ща р-н д а. но е в е
Е ЕЕ с 4 о де залишки А, ВЕ, В", 3 Б ВТ і в можуть мати зазначені вище значення, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей. Під такими кислотно-дадитивними солями мають на увазі солі, що вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат Ж 1 гідро-п-толуолсульфонат, кращі з яких гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і « гідрометансульфонат.
У сполуках загальної формули 4 аналогічно сполукам формули | кожний з залишків КЗ, 27, ВУ і В", якщо о вони не позначають водень, також може бути приєднаний в орто-, мета- або параположенні щодо місця со приєднання до групи "-С-В". Якщо жоден з залишків ВУ, В", КЗ ї К7 не означає водень, то ВЗ і 27 переважно приєднані в параположенні, а В" і ЕК? переважно приєднані в орто- або метаположенні, найбільш переважно в - метаположенні. Якщо ж один з залишків ЗВ їі один з залишків ВЗ ії 27 означає водень, то відповідний інший залишок переважно приєднаний у мета- або параположенні, найбільш переважно в параположенні. Якщо жоден з залишків ВЗ, 27, ВЗ | Б не означає водень, то особливо кращі відповідно до винаходу сполуки загальної « формули 4, у яких залишки КУ, В", ВУ ї В" мають ідентичне значення. ш-в с Як вихідні сполуки, сполуки формули 4 переважно використовують відповідно до винаходу у формі, у якій ц вони мають а-конфігурацію. У відповідності до цього такі сполуки з о-конфігурацією мають відповідно до ,» винаходу особливе значення і відповідають загальній формулі 4-о, я ; -І
НН со А с о а в Ек ї» у в де 44
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули 2 для одержання сполук 5о загальної формули 4. Даний винахід відноситься і до застосування сполук загальної формули 2 як вихідних
ГФ) сполук для одержання сполук загальної формули 1. Даний винахід відноситься також до застосування сполук загальної формули 4 як проміжних продуктів для одержання сполук загальної формули 1. о Нижче даний винахід пояснюється на прикладах синтезу. Очевидно, що такі приклади носять виключно ілюстративний характер і направлені тільки для пояснення принципів, що лежать в основі винаходу, не 60 обмежуючи його об'єм розглянутими як приклади в наступному описі конкретними варіантами його здійснення.
Приклад 1: Метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти б5
Ма - Ме - зн" ве ці Кк) о 0 но й ско 1.1: Метиловий ефір 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти За 50,4г (0,22Змоля) 9-гідрокси-9-флуоренкарбонової кислоти розчиняють в 500мл метанолу, змішують з бмл (0,08Умоля) концентрованої сірчаної кислоти і протягом год. кип'ятять з зворотним холодильником. Після охолодження додають 100мл розчину гідрокарбонату натрію (рН близько 8) і практично повністю випарюють 75 метанол. Суміш екстрагують дихлорметаном і водою, органічну фазу сушать і упарюють досуху. Продукт очищають перекристалізацією з етилацетату.
Вихід: 50,0г білих кристалів (9395 від теорії). 1.2: Тропеноловий ефір 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 4а 13,4г (0,05бмоля) метилового ефіру За, 11,65г (0,084моля) тропенолу і 0,Зг натрію у вигляді розплаву нагрівають протягом 4год. при тиску 75мбар на киплячій водяній бані при періодичному струшуванні. Після охолодження залишковий натрій розчиняють ацетонітрилом, розчин упарюють досуху і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над Мо5оО, і відганяють розчинник. Продукт очищають перекристалізацією з діетилового ефіру.
Вихід: 11,40г білих кристалів (5995 від теорії). Ге 1.3: Метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти о 1,75г (0,00бмоля) сполуки 4а розчиняють в ЗОмл дихлорметану і 15мл ацетонітрилу і змішують з 2,85г (0,015моля) 5095-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Реакційну суміш залишають на З дні при кімнатній температурі, що супроводжується кристалізацією продукту. Кристали, що випали в осад, відокремлюють і для очищення перекристалізовують з діетилового ефіру. Й
Вихід: 1,95г білих кристалів (8895 від теорії).
Ідл 25090. ч
Елементний аналіз: ів) розраховано: С (62,45) Н (5,47) М (3,17) со виявлено: С (61,53) Н (5,84) М (3,22) у
Приклад 2: Метобромід тропенолового ефіру 9У-фторфлуорен-9-карбонової кислоти
Ме, ж Ме че І « дю Ве З7З с н ;» (я Да
Е з со 2.1: Тропеноловий ефір 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 4р «сл 1,6бмл (0,009моля) біс(2-метоксіетил)іаміносульфотрифториду додають до 1О0мл дихлорметану і протягом 5р 2Охв. при 15-202С по краплях змішують з розчином 2,4г (0,007моля) сполуки 4а в 25мл дихлорметану. Суміш шк протягом 20год. перемішують при кімнатній температурі, потім охолоджують до 02С і обережно змішують з вОмл
ЧТ» води при інтенсивному перемішуванні. Після цього значення рН встановлюють на 8 обережним додаванням водного розчину МансСо», органічну фазу відокремлюють, а водну фазу повторно екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над МозО, і упарюють досуху. В результаті в осад випадає гідрохлорид, що перекристалізовують з ацетонітрилу/діетилового ефіру. У завершення знову виділяють вільну основу за допомогою 1095-ного водного розчину карбонату натрію. і) Вихід: 1,05г світло-жовтих кристалів (5395 від теорії). ко 2.2: Метобромід тропенолового ефіру 9У-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 1,05г (0,00Змоля) сполуки 45 розчиняють в 20мл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з во 001771г (0,009моля) 5095-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Для очищення продукт перекристалізовують з ацетонітрилу.
Вихід: 0,80г білих кристалів (6095 від теорії). дл 25296.
Елементний аналіз: б5 розраховано: С (62,17) Н (5,22) М (3,15)
виявлено: С (62,04) Н (5,23) М (3,15)
Приклад 3: Метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти
Ме є Ме В с М
Ат
Со-о то но
Ф с 3.1: Скопіновий ефір 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 4с 9,0г (0,02бмоля) тропенолового ефіру 4а суспендують в 9О0мл диметилформаміду і змішують з 047г (О0,00Змоля) оксиду ванадію(М). Потім при 602С по краплях додають розчин 4,89г (0,052моля) Н 5О5-сечовини в 2Омл води і перемішують протягом бгод. при 60 9С. Після охолодження до 20 оС осад, що утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією, значення рН фільтрату встановлюють на 2 за допомогою 4н соляної кислоти і змішують з розчином Ма»боОв у воді. Одержаний в результаті розчин упарюють досуху і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Значення рН кислої водної фази встановлюють лужним за допомогою
Ма»Со», після чого її екстрагують дихлорметаном, а органічну фазу сушать над Ма25О, і концентрують. Потім при кімнатній температурі додають мл ацетилхлориду і суміш перемішують протягом год. Після екстракції Тн соляною кислотою значення рН водної фази встановлюють лужним, потім її екстрагують дихлорметаном, після чого органічну фазу промивають водою і сушать над Ма95О,). У завершення перегонкою видаляють розчинник. Ге
Сирий продукт очищають перекристалізацією з діетилового ефіру. о
Вихід: 2,8г білих кристалів (3095 від теорії). 3.2: Метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти 1,3г (0,004моля) сполуки 4с розчиняють в 20мл хлороформу і 20мл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 2,279г (0,012моля) 5095-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Для очищення продукт чІ перекристалізовують з ацетонітрилу. «
Вихід: 1,25г світло-бежевих кристалів (6895 від теорії).
Ідл 243-24490. юю
Елементний аналіз: с розраховано: С (60,27) Н (5,28) М (3,06) ч- виявлено: С (60,03) Н (5,35) М (3,55)
Приклад 4: Метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти
Ме Ме - « "7 ВГ ші с а Н . и? о я) й з шо (ее) , . - Я . 4.1: Скопіновий ефір 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 4а (9) 0,885мл (0,005моля) біс(2-метоксіетил)уаміносульфотрифториду додають до 25мл дихлорметану і аналогічно стадії 2.1 піддають взаємодії з 1,42г (0,004моля) сполуки 4с. їх щі ри и
Вихід: 1,1г бежевих кристалів (7595 від теорії).
ЧТ» 4.2: Метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен-9-карбонової кислоти 1,1г (0,00Змоля) сполуки 44 розчиняють в ЗОмл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 1,71г (0,009моля) 5096-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі. Для очищення продукт перекристалізовують з ізопропанолу. о Вихід: 0,45г білих кристалів (33905 від теорії).
Ідл 200-201260, ко Елементний аналіз: во розраховано: С (60,01) Н (5,04) М (3,04) виявлено: С (59,91) Н (5,18) М (3,10)
Приклад 5: Метобромід тропенолового ефіру 9У-метилфлуорен-9-карбонової кислоти б5
Ме, ж Ме - зн Вг до
Га
Ме ай Ї я 5.1: 9-метилфлуорен-9-карбонова кислота Зр а) Метиловий ефір 9У-метилфлуорен-9-карбонової кислоти
З 7,6бг (0,3Змоля) натрію і ЗоООмл етанолу готують розчин етилату натрію, до якого порціями додають 69,бг (0О,3Змоля) 9-флуоренкарбонової кислоти. Після завершення додавання суміш перемішують протягом 2,5год. при 72 кімнатній температурі. Після цього суміш упарюють досуху, залишок суспендують в ббОмл диметилформаміду і по краплях додають 93,96г (0,662моля) метилиодиду. Потім суміш перемішують протягом Згод. при постійній температурі. Мутний розчин при охолодженні додають при перемішуванні до 500мл води і ЗООмл діетилового ефіру і екстрагують, органічну фазу промивають водою і 10956-ним розчином карбонату натрію, сушать і упарюють досуху. Залишок очищають хроматографією у колонці, використовуючи як елюент суміш 20 циклогексан/етилацетат у співвідношенні 96:4.
Вихід: 12,61г білих кристалів (1695 від теорії).
Ілл 108-10926, б) 9-метилфлуорен-9-карбонова кислота Зр 12,6г (0,053моля) метилового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти і 5Змл 2-молярного водного с 25 розчину гідроксиду натрію протягом 24год. перемішують в 120мл 1,4-діоксану при кімнатній температурі. Потім. (3 діоксан відганяють, а іншу суміш змішують з водою, доводячи загальний об'єм до ЗООмл, і екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу підкисляють З-молярною водною НОЇ, кристалізують і фільтрують.
Вихід: 11,25г білих кристалів (9595 від теорії). дл 168-1695С. З 30 5.2: Тропеноловий ефір 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 4е «І 6,73г (0,0Змоля) сполуки 30 суспендують в бОмл дихлорметану, змішують з 5,0г оксалілхлориду і 1 краплею диметилформаміду, після чого перемішують протягом години при кімнатній температурі і потім відганяють юю розчинник. Хлорангідрид кислоти, що залишився, без додаткового очищення використовують у наступній стадії. ее 4,18г (0,0Змоля) тропенолу і 4,27г (0,03Змоля) діїізопропілетиламіну суспендують в 10О0мл дихлоретану, при 35 З35-40еС по краплях додають хлорангідрид кислоти в ЗОмл дихлоретану і потім перемішують протягом 24год. при - 402. Суспензію розбавляють дихлорметаном і екстрагують розведеною соляною кислотою. Органічну фазу потім промивають водою, сушать над Мо50О, і продукт переводять у його гідрохлорид обробкою розчином НСЇІ у діетиловому ефірі. Після цього видаляють розчинник. Для очищення гідрохлорид, що випав в осад, розчиняють у « 20 воді і екстрагують діетиловим ефіром. Значення рН водної фази встановлюють лужним за допомогою 1095-ного -в водного розчину карбонату натрію і екстрагують її дихлорметаном. У завершення органічну фазу сушать над с Ма5Оо, і відганяють розчинник. :з» Вихід: 4,40г жовтого масла (4295 від теорії). 5.3: Метобромід тропенолового ефіру 9У-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 1,8г (0,005моля) вільної основи 4е піддають хімічному перетворенню аналогічно стадії 1.3. Продукт -1 очищають перекристалізацією з ацетону.
Вихід: 1,80г білих кристалів (8290 від теорії). (ее) іл 258-25996. с Елементний аналіз:
Сг» 50 розраховано: С (65,46) Н (5,95) М (3,18)
Т» виявлено: С (64,15) Н (5,95) М (3,18)
Приклад 6: Метобромід скопінового ефіру 9У-метилфлуорен-9-карбонової кислоти
Ме. ж че Вго м о Н юю о ів) о 60 ме 6.1: Скопіновий ефір 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 4ї 2,5г (0,007моля) тропенолового ефіру 4е аналогічно стадії 3.1 піддають взаємодії з 0,13г (0,00Тмоля) б5 Я й оксиду ванадію(М) і 1,43г (0,015моля) НьО»о-сечовини.
Вихід: 1,8г білих кристалів (7195 від теорії). 6.2: Метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти 1,8г (О0,005моля) сполуки 4ї розчиняють в ЗОмл ацетонітрилу і аналогічно стадії 1.3 піддають взаємодії з 2,848г (0,015моля) 5095-ного розчину метилброміду в ацетонітрилі.
Вихід: 1,6г білих кристалів (7095 від теорії).
Ілл 21426.
Елементний аналіз: 76 розраховано: С (62,13) Н (5,93) М (4,26) виявлено: С (62,23) Н (6,05) М (4,32)
Запропоновані у винаході сполуки формули 1 є, як було встановлено, антагоністами МЗ-рецептора (мускаринового рецептора підтипу 3). Значення Кі у запропонованих у винаході сполук відносно афінності до
М3З-рецептора становлять менш ніж 1ОнНМ. Ці значення були визначені відповідно за описаною нижче методикою. їз Хімікати
ЗН-ММ5 з питомою радіоактивністю, рівною 3071ГБк/ммоль (83Ки/ммоль) - фірми Атегзйпат, Брауншвейг. Всі інші реагенти - фірми Зегма, Гейдельберг, і фірми Мегск, Дармштадт.
Клітинні мембрани
У дослідах як клітинні мембрани використовували мембрани кліток СНО (від англ. "спіпезе патвіег омагу", клітки яєчника китайського хом'ячка), трансфектованих відповідними генами людських мускаринових рецепторів підтипів пті-пт5 (за методом, що описаний в Воппег). Клітинні мембрани необхідного підтипу розморожували, вручну ресуспендували за допомогою скляного гомогенізатора і розбавляли НЕРЕ5-буфером (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) до кінцевої концентрації білка, що дорівнювала сч 20-З3Омг/мл.
Дослідження з зв'язування із рецептором (о)
Дослідження з зв'язування із рецептором проводили з використанням суміші з кінцевим об'ємом 1мл, що складався з 1О0Омкл неміченої речовини в різних концентраціях, 1ООмкл радіоактивного ліганду (ЗН-М-метилскополамін (ЗН-ММ5) у концентрації 2нмоля/л, 200мкл препаратів клітинних мембран і бООмкл « зо НЕРЕЗ-буфера (20ммоль/л НЕРЕЗ, 1Оммоль/л МоСі», 10О0ммоль/л Масі, значення рН 7,4, встановлене за допомогою Тмоля/л МаонН). Неспецифічне зв'язування визначали з використанням атропіну в концентрації - 10мкмоль/л. Експериментальну суміш інкубували протягом 45бхв при 37 2С в О9б-ямкових титраційних ю мікропланшетах (фірма ВесКтап, матеріал: полістирол, Мо267001), проводячи досліди двома паралельними серіями. Інкубацію завершували фільтрацією через фільтр У/пайтап 0-7, використовуючи харвестер Іпоїесі (тип со
ЗН 110). Фільтри промивали Змл НЕРЕЗ-буфером, що був охолоджений льодом, і сушили перед проведенням ча вимірів.
Визначення радіоактивності
Радіоактивність, що була затримана на фільтрувальних матах, вимірювали одночасно за допомогою двомірного цифрового авторадіографу (фірма Вепноїа, Вільдбад, тип 3052). «
Обробка результатів 8 с Значення Кі розраховували з використанням рівнянь у неявному виді, що були виведені безпосередньо на й основі закону діючих мас, на моделі реакції між 1 рецептором і 2 лігандами (програмне забезпечення Зузрїї, що "» описано в ЗспійкомуекКі).
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули 1 мають широкі можливості для їх застосування в терапевтичних цілях, відповідно мають високий терапевтичний потенціал. Особливо при цьому слід зазначити -І кращу можливість застосування запропонованих у винаході сполук формули 71 завдяки їх фармацевтичній ефективності як антихолінергічних засобів. Як приклад застосування сполук за винаходом в цих цілях можна бо назвати терапію астми або ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легенів). Сполуки загальної формули с можуть також застосовуватися для лікування пов'язаних з блукаючим нервом (вагальних) синусових брадикардій і для лікування порушень серцевого ритму. У цілому ж запропоновані у винаході сполуки придатні і для е лікування спазмів, наприклад, у шлунково-кишковому тракті, з досягненням відповідного терапевтичного ефекту.
Та» Запропоновані у винаході сполуки можуть використовуватись також для лікування спазмів у сечовивідних шляхах, а також, наприклад, нездужань при менструаціях. Серед представлених вище як приклад показань особливе значення надається застосуванню запропонованих у винаході сполук формули І! у терапії астми і
ХОЗЛ.
Сполуки загальної формули І можна застосовувати індивідуально або в поєднанні з іншими запропонованими іФ) у винаході діючими речовинами формули 1. За певних умов сполуки загальної формули 1 можна також ко застосовувати разом з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. При цьому мова насамперед йде про бетаміметики, протиалергічні засоби, антагоністи фактора активації тромбоцитів (РАБ), інгібітори во фосфодіестерази типу ІМ (РОЕ М), антагоністи лейкотрієну, інгібітори кінази рЗ8, інгібітори ЕСЕК-кінази і кортикостероїди, а також про різні поєднання таких діючих речовин.
Як приклад бетаміметиків, які відповідно до винаходу можна використовувати разом з сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що вибрані з групи, яка включає бамбутерол, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, 65 Ссульфонтерол, тербуталін, толубутерол, 4-гідрокси-7-(2-42-113-(2-фенілетокси)пропіл|Ісульфоніл)іетил|амінозетил1І-2(ЗН)-бензотіазолон,
1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-І4-(1-бенізмідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанол, 1-(3--4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифенілід-2-(4-(1-бенізмідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-М,М-диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно|етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-14-І3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл|-2-метил-2-бутила міно)етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-трет-бутиламіно)етанол і 70 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторофеніл)-2-(трет-бутиламінодетанол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і гідратів. Як бетаміметіки у поєднанні з запропонованими у винаході сполуками формули 1 більш переважно застосовувати діючі речовини, які вибрані з групи, що включає фенотерол, формотерол, салметерол, 1-(3--4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифенілід-2-(4-(1-бенізмідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-К,Модиметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно|етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-14-І3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл|-2-метил-2-бутила Міно)етанол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, їх сольватів і/або їх гідратів. Серед зазначених вище бетаміметиків особливо кращими є сполуки формотерол і салметерол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і гідратів. Відповідно до винаходу кращими кислотно-адитивними солями сч бетаміметиків є, наприклад, солі, вибрані з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат і ксинафоат. У випадку салметеролу кращими його солями є гідрохлорид, сульфат і і) ксинафоат, з яких найбільш кращі ксинафоати. У випадку формотеролу кращими його солями є гідрохлорид, сульфат і фумарат, з яких найбільш кращі гідрохлорид і фумарат. Відповідно до винаходу особливо кращий фумарат формотеролу. «г зо В контексті даного винаходу під кортикостероїдами, які за певних умов можна застосовувати у поєднанні з сполуками формули і, мають на увазі сполуки, вибрані з групи, що включає флунісолід, беклометазон, - триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, ЗУУ 215864, КК 592, 5Т-126 і ю дексаметазон. Кращі згідно з даним винаходом є кортикостероїди вибрані з групи, що включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід і дексаметазон, серед яких со найбільш кращими є будесонід, флутиказон, мометазон і циклесонід, насамперед будесонід і флутиказон. У ї- деяких випадках у даному описі замість терміну "кортикостероїди" використовують також тільки термін "стероїди". При згадуванні в даному описі стероїдів мають на увазі також солі або похідні, які можуть бути утворені стероїдами. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або « фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів. з с Як приклад інгібіторів РОЕ ІМ, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що вибрані з групи, яка включає енпрофіллін, рофлуміласт, аріфло, з Вау-198004, СР-325,366, ВУЗ343, 0-4396 (Зсп-351591), М-11294А і АМУО-12-281. Кращі інгібітори РОЕ ІМ вибрані з групи, що включає енпрофіллін, рофлуміласт, аріфло і АУУО-12-281, серед яких АМУО-12-281 є найбільш кращим для застосування у поєднанні з запропонованою у винаході сполукою формули 1. При згадуванні зазначених -І вище інгібіторів РОЕЇМ у контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна со утворювати з зазначеними вище інгібіторами РОЕМ, відповідно до винаходу мають на увазі фармацевтично с прийнятні солі, вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної 5р Кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної пи кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Кращі відповідно до винаходу солі обирають ї» з групи, що включає ацетат, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і метансульфонат.
У контексті даного винаходу під агоністами допаміну, які за певних умов можна застосовувати у поєднанні з сполуками формули 1, мають на увазі сполуки, вибрані з групи, що включає бромокриптин, каберголін, ов альфа-дигідроергокриптин, лісурид, перголід, праміпексол, роксіндол, ропинірол, таліпексол, тергурид і віозан. Кращими згідно даного винаходу агоністами допаміну, які є придатні для застосування у поєднанні з
Ф) сполуками формули 1, є праміпексол, таліпексол і віозан, з яких найбільш кращим є праміпексол. Під ка зазначеними вище агоністами допаміну в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі і за певних умов їх гідрати. Під фізіологічно сумісними бо Кислотно-адитивними солями, які можуть бути утворені з вищеописаними агоністами допаміну, мають на увазі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової
Кислоти, МОЛОЧНОЇ КИСЛОТИ, ЛИМОННОЇ КИСЛОТИ, винної кислоти і малеїнової кислоти.
Як приклад протиалергічних засобів, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з 65 сполуками формули 1, можна назвати епінастин, цетирізин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, баміпин, цексхлорфенірамін, фенірамін,
доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастин, деслоратидин і меклозин.
Кращі протиалергічні засоби, які згідно з даним винаходом можна використовувати у поєднанні з запропонованими в ньому сполуками формули 1, вибрані з групи, що включає епінастин, цетирізин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, ебастин, деслоратидин і мізоластин, з яких особливо кращі епінастин і деслоратидин. Під зазначеними вище протиалергічними засобами в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі.
Як приклад РАР-антагоністів, які відповідно до винаходу можна використовувати у поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати 70. 4-(2-хлорфеніл)-9-метил-2-І3-(4-морфолініл)-З-пропанон-1-іл|-6Н-тієно|3,2-1(11,2,4)гриазоло|4,3-а||/1,4)діазепі ні 6-(2-хлорфеніл)-8,9-дигідро-1-метил-8-(4-морфолініл)карбоніл|-4Н,7Н-циклопента-|4,5Ігієно|3,2-П(1,2,гриазо ло|4,3-а|(1,4діазепін.
Як приклад найбільш кращих інгібіторів ЕСЕРК-кінази, які відповідно до винаходу можна використовувати у /5 поєднанні з сполуками формули 1, можна назвати 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-7-І4-((К)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси1-6-(вінілкарбоніл)аміно)хіназол ін, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-7-І4-((5)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси1-6-((вінілкарбоніл)аміноїхіназол ін, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-7-(2-14-((5)-(2-оксотетрагідрофуран-5-іл)карбоніл|піперазин-1-іл)етокси)-6-((він ілкарбоніл)аміно)хіназолін, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!1-7-(2-((5)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси1)-6-(вінілкарбоніл)аміно)хіназолін, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!1-6-К4-1М-(2-(етоксікарбоніл)етил|-М-Кетоксикарбоніл)метил|аміно)-1-оксо-2-бутен -1-іл)аміно|-7-циклопропілметоксихіназолін, сч 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|І-аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін і 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-ІЗ-(морфолін-4-іл)упропілокси|-7-метоксихіназолін. При згадуванні зазначених і) вище інгібіторів ЕСЕК-кінази в контексті даного винаходу мають на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно, відповідно фармакологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна утворювати з подібними інгібіторами ЕСЕБК-кінази, відповідно до «г зо Винаходу мають на увазі фармацевтично прийнятні солі, які вибрані з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, - бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Кращими ю відповідно до винаходу солями інгібіторів ЕСЕМК-кінази є солі оцтової кислоти, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. со
Як приклад найбільш кращих інгібіторів кінази р38, які відповідно до винаходу можна використовувати у ї- поєднанні з сполуками формули і, можна назвати 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталин-1-іл|сечовину, 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовину, 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовину, « 1-(б-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталин-1-іл)|сечовину з с або 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовину. При згадуванні зазначених вище інгібіторів ЕСЕК-кінази в контексті даного винаходу мають на увазі також їх ;» можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно, відповідно фармакологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна утворювати з подібними інгібіторами кінази рЗВ, відповідно до винаходу мають на увазі фармацевтично прийнятні солі, вибрані з солей соляної кислоти, -І бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової со кислоти. с Якщо сполуки формули і планують застосовувати у поєднанні з іншими діючими речовинами, то найбільш 5о кращими для використання в подібних комбінаціях сполуками серед їх зазначених вище класів є стероїди, ве інгібітори РОЕ ІМ або бетаміметики. При цьому особливе значення надається застосуванню запропонованих у ї» винаході сполук у поєднанні з бетаміметиками, насамперед з бетаміметиками пролонгованої дії. До особливо кращих варто віднести комбінації запропонованих у винаході сполук формули і з салметеролом або формотеролом. 5Б Як приклад придатних для введення в організм сполук формули 1 лікарських форм можна вказати таблетки, капсули, супозиторії, розчини і т.д. Особливе значення має введення запропонованих у винаході сполук шляхом
Ф) інгаляції (насамперед при лікуванні астми або ХОЗЛ). Частка фармацевтично активних(-ої) сполук(-и) у таких ка лікарських формах повинна складати в кожному випадку від 0,05 до 9Омас.9о, переважно від 0,1 до 5Омас.9о, від загальної маси препарату. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або бо Діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, в'яжучими, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. 65 Відповідним чином можна виготовляти драже, наносячи на отримані аналогічно таблеткам ядра покриття з матеріалів, що є звичайно застосовуваними у цих цілях, наприклад коллідону або шелаку, гуміарабіку, тальку,
діоксиду титану або цукру. Для забезпечення депо-ефекту або щоб уникнути несумісності ядра драже також можна виготовляти багатошаровими. Оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, зазначені вище для таблеток.
До складу мікстур на основі запропонованих у винаході діючих речовин, відповідно комбінацій діючих речовин, додатково може входити також речовина, що підсолоджує, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім
Цього мікстури можуть містити допоміжні речовини, що суспендують, або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувачі, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або 7/о захисні речовини (консерванти), такі як п-гідроксибензоати.
Розчини одержують за відомою технологією, наприклад з добавками агентів, що надають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі етилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними металами, і при необхідності з застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при використанні води як розріджувача при необхідності можна використовувати органічні /5 Возчинники як гідротропні солюбілізатори, відповідно допоміжного розчинника, і розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулам або пляшкам для інфузії.
Капсули, що містить одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і поміщаючи отриману суміші в желатинові капсули.
Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно їх похідні.
Як приклад допоміжних речовин, що використовують при приготуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад фракції мінерального масла), олії рослинного походження (наприклад арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні сч ов спирти (наприклад етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад високодисперсна кремнієва кислота і і) силікати), цукор (наприклад тростинний, молочний і виноградний цукор), емульгатори (наприклад лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і змащувальні речовини (наприклад стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію). «г зо У випадку перорального введення відповідні таблетки крім вищевказаних носіїв можуть, що є очевидно, містити також такі добавки, як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат, разом з різного - роду наповнювачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього при ю виробництві таблеток можуть використовуватись також, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних со з5 речовин можна також змішувати з різного роду поліпшувачами смаку або барвниками. ча
При кращому відповідно до винаходу застосуванні сполук формули 1 для терапії астми або ХОЗЛ найбільш переважно використовувати лікарські форми, що вводяться в організм шляхом інгаляції, відповідно фармацевтичні композиції. Як приклад лікарських форм для інгаляції можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з пропелентом або інгаляційні розчини без пропелленту. У контексті даного винаходу під « виразом "Інгаляційні розчини без пропелленту" мають на увазі також концентрати або стерильні, готові до з с застосування розчини для інгаляції. Подібні, що використовуються згідно даного винаходу, лікарські форми більш докладно розглянуті в наступній частині опису. ;» В інгаляційних порошках, які використовуються згідно винаходу, сполуки формули | можуть міститись або індивідуально, або в суміші з прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Якщо діючі речовини формули І містяться в запропонованих у винаході інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно -І нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких інгаляційних порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини: моносахариди (наприклад со глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад с декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Краще використовувати моно- або дисахариди, при цьому о особливо переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів. ї» Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найбільш переважно моногідрату лактози.
Максимальна середня крупність часток допоміжних речовин, що застосовують у складі запропонованих у винаході інгаляційних порошків, становить до 250мкм, переважно від 10 до 150мкм, найбільш переважно від 15 до 8Омкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до зазначених вище допоміжних речовин їх же
Ф) фракції з меншою середньою крупністю часток, а саме від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з меншої ка крупністю часток також вибирають з групи допоміжних речовин, що описана вище, які застосовують в інгаляційних порошках. Крім цього при одержанні запропонованих у винаході інгаляційних порошків бо пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу речовину формули 1, середня крупність часток якої переважно становить від 0,5 до 1Омкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм. Способи одержання запропонованих у винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу і мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі з рівня техніки. Для введення в організм запропонованих у винаході інгаляційних порошків можуть використовуватись відомі з рівня техніки інгалятори. 65 У запропонованих у винаході інгаляційних аерозолях з пропелентом діючі речовини формули і можуть бути присутніми у розчиненому або в диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини формули 1 можуть міститись в роздільних лікарських формах або в одній єдиній лікарській формі, причому зазначені компоненти формули 1 або обоє можуть бути присутнім у розчиненому виді, або обоє можуть бути присутнім у диспергованому виді, або тільки один з них може бути присутнім у розчиненому, а інший в диспергованому виді.
Пропеленти, що використовують для одержання інгаляційних аерозолів, відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають з групи, що включає вуглеводні, такі як н- пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використовуватись індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані похідні алкану, які вибрані з групи, що включає 70 ТО134а і 10227, а також їх суміші.
До складу інгаляційних аерозолів з пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рн. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки.
Для введення в організм інгаляційних аерозолів, що описані вище, з пропелентом можуть використовуватися 7/5 Відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, що видають мірну дозу препарату).
Запропоновані у винаході діючі речовини формули 1 можна також вводити в організм у вигляді інгаляційних розчинів і інгаляційних суспензій без пропеленту. Як такі розчини можуть використовуватися водні або спиртові, переважно етанольні, розчини. Розчинником при цьому може служити тільки вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежено якимись конкретними межами, го переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 70о06.95, насамперед до 60об.95, найбільш переважно до З0об.95. Решта, що бракує до 100о6., - вода. Значення рН розчинів або суспензій, що містять діючі речовини формули 1, встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його установки на зазначені вище значення можуть використовуватись кислоти з числа неорганічних або органічних кислот. Як приклад кращих щодо цього неорганічних кислот можна с ов назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в зазначених цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову і) кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є соляна кислота і сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які зОднИМ 3 0 «ф зо Діючих речовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна кислота. За певних умов можливе використання і сумішей зазначених кислот, - насамперед тих кислот, які поряд з їх властивістю підвищувати кислотність мають і інші властивості, наприклад ю такі як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш переважно со з5 Використовувати соляну кислоту. ча
Відповідно до винаходу можна відмовитися від додавання до таких композицій едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інших варіантах передбачається використання цієї(цих) сполуки(сполук). В одному з таких кращих варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менш ніж 100мг на « 0Омл, переважно менш ніж 50мг на 100мл, найбільш переважно менш ніж 20мг на 100мл. Загалом кращі такі ств) с інгаляційні розчини, вміст едетату натрію у яких становить від 0 до 10мг на 10Омл.
До інгаляційних розчинів, що не містять пропеленту, можна додавати співрозчинники і/або інші допоміжні ;» речовини. Як співрозчинники бажано переважно використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, Поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти і ефіри -І поліоксіетилену і жирних кислот. Під допоміжними речовинами і добавками в даному контексті мають на увазі будь-яку фармакологічно прийнятну речовину, що не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу со композиції разом з діючою(-ими) речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення с якісних характеристик такої композиції. Ці речовини не повинні виявляти ніякої або з урахуванням цільового 5р терапевтичного ефекту ніякої більш-менш значної або щонайменше ніякої небажаної фармакологічної дії. До о подібних допоміжних речовин і добавкам відносять, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий ї» лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, які забезпечують зберігання готової лікарської композиції або що дозволяють продовжити строк її придатності, смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок відносять також фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як агенти, що надають ізотонічність. (Ф, До числа кращих допоміжних речовин відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, ка якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рнН, вітамін А, вітамін Е, токоферол і аналогічні вітаміни, що зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. 60 Консерванти можуть використовуватись для захисту композиції від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можна використовувати відомі з рівня техніки речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомих з рівня техніки концентраціях. Концентрація зазначених вище консервантів переважно становить до 50мг на 100мл розчину, найбільш переважно від 5 до 20мг на 100мл розчину. 65 Переважні композиції крім розчинника, яким є вода, і діючої речовини формули 1 містять також тільки бензалконійхлорид і едетат натрію. В іншому кращому варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію.
Доза, що призначають, запропонованих у винаході сполук в істотному ступені залежить, як очевидно, від методу їх введення в організм і захворювання, що підлягає лікуванню. При введенні шляхом інгаляції виражений ефект від застосування сполук формули і проявляється вже при їх введенні в дозах, що лежать у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 доцільно застосовувати і у дозах, що перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, наприклад, знаходитись в грамовому діапазоні.
Запропоновані у винаході сполуки можна застосовувати в більш високих дозах насамперед при їх введенні відмінним від інгаляції шляхом (наприклад у дозах, що становлять від 1 до 1000мг, але не обмеженими тільки /о зазначеними межами).
Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені склади деяких лікарських форм і які не обмежують його об'єм.
Приклади фармацевтичних композицій
А) Таблетки
Компонент Вміст в одній таблетці діюча речовина формули 1 100мг лактоза 140мг кукурудзяний крохмаль 240мМг полівінілпіролідон 1Бмг стеарат магнію Бмг 5ООмМг
Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з лактозою і частиною від усієї передбаченої кількості сч ре кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані і сушать. Одержаний гранулят разом з рештою передбаченої кількості (о) кукурудзяного крохмалю і стеаратом магнію просівають і змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідної форми і розмірів.
Б) Таблетки «
Компонент Вміст в одній таблетці чІ діюча речовина формули 1 8Омг лактоза ББмг юю кукурудзяний крохмаль 190мг (ее)
Мікрокристалічна целюлоза ЗБмг їм полівінілпіролідон 1Бмг натрійкарбоксиметилкрохмаль 23мМг стеарат магнію 2мМг 400мг « 70 Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного не с крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою і полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і разом з з рештою передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю і води переробляють у гранулят, що сушать і просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, перемішують і з одержаної суміші пресують таблетки необхідних розмірів. 75 В) Розчин в ампулах -І (ос) діюча речовина формули 1 Бомг хлорид натрію Бомг о вода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл їз 50
Діючу речовина при власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді і їз» змішують з хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічність. Одержаний розчин фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують і запаюють. Такі ампули можуть містити 5мг, 25мг і 5Омг діючої речовини.
Г) Дозований аерозоль
ІФ) діюча речовина формули 1 О,бо5мас. о іме) сорбітантриолеат О,1мас.9о монофтортрихлорметан і дифтордихлорметан у співвідношенні 2:3 до 10Омас.9о 60
Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик з дозуючим клапаном. Порція суспензії, що видається за однократне натискання на такий клапан, переважно становить 5Омкл. При необхідності діючу речовину можна вводити і у більш високих дозах (наприклад 0,02мас.9о).
Д) Розчини (у мг/1ООмл) б5 діюча речовина формули 1 333,Змг фумарат формотеролу 333,ЗмМг бензалконійхлорид 10,Омг
ЕДТК БО, Омг
НС (Ін) до рн 34
Розчин такої сполуки можна приготовляти за звичайною технологією.
Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 бмкг фумарат формотеролу бмкг моногідрат лактози до 25мМг
Інгаляційний порошок зазначеної сполуки одержують за звичайною технологією шляхом змішування окремих компонентів. 12 Ж) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 71 1Омкг моногідрат лактози до бмг
Інгаляційний порошок зазначеної сполуки одержують за звичайною технологією шляхом змішуванням окремих компонентів.
Література 1. Воппег Т.І., Мем/ зиБріурез ої тивсагіпіс асейїуІспоїїпе гесеріоге, Тгепдз РІагтасої. Зсі. 10, додаток: 11-15, 1989; спійкКомузкі К., Рагатей(ег евіітайоп іп взувіетв ої попіїпеаг едцайоп5з, Митег Май. 68, 1994, са сб.129-142. (5)
Claims (1)
- Формула винаходу «І1. Сполуки загальної формули 1 р « Бе я м- ю (ее) - Н « А (в) - с І: їн ' ;» дО ге ті те 1) і ' в - і де со А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає с а В- у ЩІ | ха ї» но НА ' Н Н Н й Н ' їз» Х означає однозарядний аніон, К означає гідроксигрупу, метил, етил, -СЕз, -СНЕ» або фтор, В ї В? мають однакові або різні значення і являють собою -С4-С5алкіл, що 29 необов'язково може бути заміщений -С3з-Социклоалкілом, гідроксигрупою або галогеном, або (ФІ В! ї В2 спільно означають -С3-С;алкіленовий місток і 23 в, ВЗ 87 мають однакові або різні значення і юю являють собою водень, -С4-Салкіл, -С4-С;алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -СЕз, -СНЕ», -СМ, -МО» або галоген.2. Сполуки формули 1 за п. 1, де А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає бо х М п--60 і й ч й й но НА ' Н Н Н й Н ' Х означає однозарядний аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід, бо К означає гідроксигрупу, метил або фтор,В! 82 мають однакові або різні значення і являють собою метил, етил або фторетил, і З, в, в 187 мають однакові або різні значення і являють собою водень, метил, метилоксигрупу, гідроксигрупу, -СЕз, -«СНЕ» або фтор.З. Сполуки загальної формули 1 за п. 1 або 2, де А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає Н Н Х означає однозарядний аніон, який вибрано з групи, що включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід, К означає гідроксигрупу, метил або фтор, переважно метил або гідроксигрупу, В ї В? мають однакові або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, і ВЗ в, 83187 мають однакові або різні значення і являють собою водень, -СЕз, -СНЕ» або фтор, переважно водень або фтор.4. Сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-3, де А означає залишок з двома зв'язками, який вибрано з групи, що включає "У дк Н о Нн ' Н Н Х означає бромід, сч К означає гідроксигрупу або метил, переважно метил, В ї В? мають однакові або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, і о З, в, в 187 мають однакові або різні значення і являють собою водень або фтор.5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які необов'язково представлені у вигляді їх окремих оптичних ізомерів, у вигляді сумішей окремих енантіомерів або у вигляді рацематів. «г зо 6. Застосування сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-5 для одержання лікарського засобу, який призначений для лікування астми, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), вагальних - синусових брадикардій, порушень серцевого ритму, спазмів у шлунково-кишковому тракті, спазмів у ю сечовивідних шляхах і нездужань при менструаціях.7. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину одну або кілька сполук загальної формули 1 за со Зб ОДНИМ З ПП. 1-5 або їх фізіологічно сумісні солі, необов'язково у поєднанні зі звичайними допоміжними ї- речовинами і/або носіями.8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що вона поряд з одною або декількома сполуками формули 1 містить також щонайменше ще одну діючу речовину, яка вибрана з групи, що включає бетаміметики, протиалергійні засоби, антагоністи фактора активації тромбоцитів, інгібітори фосфодіестерази « типу М, антагоністи лейкотриєну, інгібітори кінази р3в8, інгібітори ЕСЕК-кінази і кортикостероїди. з с 9. Проміжні продукти загальної формули 4 в!. з» р - і (ее) Н 1 А о т» с» Е ж ях ЕЕ с 4 Гео ве ' іФ) де залишки А, Б, В", 3 ВЗ вів можуть мати зазначені в пп. 1-4 значення, необов'язково у вигляді їх ко кислотно-адитивних солей.10. Застосування сполук загальної формули 2 бо б5 ра Н то оно? де залишки А і В! можуть мати зазначені в пп. 1-4 значення, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей, для одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп. 1-5. 19 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « « ІС) с і - -с . и? -І (ее) 1 щ» с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10203741A DE10203741A1 (de) | 2002-01-31 | 2002-01-31 | Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2003/000534 WO2003064419A1 (de) | 2002-01-31 | 2003-01-21 | Neue fluorencarbonsäureester, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78544C2 true UA78544C2 (uk) | 2007-04-10 |
Family
ID=27588159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20040807067A UA78544C2 (uk) | 2002-01-31 | 2003-01-21 | Ефіри флуоренкарбонових кислот, їх застосування як лікарських засобів, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1561751A1 (uk) |
JP (1) | JP4484522B2 (uk) |
KR (1) | KR100950869B1 (uk) |
CN (1) | CN100348598C (uk) |
AR (1) | AR038379A1 (uk) |
AT (1) | ATE299880T1 (uk) |
AU (1) | AU2003210172C1 (uk) |
BR (1) | BR0307294A (uk) |
CA (1) | CA2472149C (uk) |
DE (2) | DE10203741A1 (uk) |
EA (1) | EA006966B1 (uk) |
EC (1) | ECSP045209A (uk) |
ES (1) | ES2245443T3 (uk) |
HK (1) | HK1082376A1 (uk) |
HR (1) | HRP20040690B1 (uk) |
IL (1) | IL162527A0 (uk) |
ME (1) | MEP43408A (uk) |
MX (1) | MXPA04007245A (uk) |
MY (1) | MY134582A (uk) |
NO (1) | NO328929B1 (uk) |
NZ (1) | NZ534784A (uk) |
PE (1) | PE20031029A1 (uk) |
PL (1) | PL209037B1 (uk) |
PT (1) | PT1472251E (uk) |
RS (1) | RS50918B (uk) |
TW (1) | TWI352077B (uk) |
UA (1) | UA78544C2 (uk) |
UY (1) | UY27633A1 (uk) |
WO (1) | WO2003064419A1 (uk) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2316996T3 (es) * | 2003-07-28 | 2009-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicamentos para inhalacion, comprendiendo betamimeticos y un agente anticolinergico. |
WO2005013967A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders |
ES2326320T3 (es) * | 2003-07-28 | 2009-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico. |
CA2534120C (en) * | 2003-07-31 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
DE102004001607A1 (de) * | 2004-01-09 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Scopin- oder Tropensäureestern mit EGFR-Kinase-Hemmern |
US7507745B2 (en) * | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
CA2552903A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept |
DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
US20060034776A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhalable medicaments containing a new anticholinergic, corticosteroids, and betamimetics |
DE102004038885A1 (de) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
ES2322148T3 (es) * | 2004-08-11 | 2009-06-17 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. |
DE102005001297A1 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
JP2008530177A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-08-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬及びエチプレドノールを含有する医薬組成物 |
WO2006094924A2 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
WO2006128847A2 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor |
DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
US20090324510A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases |
UY30550A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos |
EP1925296A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein neues Anticholinergikum |
EP1997819A1 (de) * | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
ES2569359T3 (es) | 2007-07-06 | 2016-05-10 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhalador |
US20100234411A1 (en) * | 2007-07-18 | 2010-09-16 | Boehringer Ingelheim Intermational Gmbh | New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases |
EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
CN102876318B (zh) * | 2012-09-28 | 2014-07-16 | 宁波大学 | 一种芴羧酸酯荧光材料及其制备方法 |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
CA3128468A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2221828A (en) * | 1936-04-25 | 1940-11-19 | Merck & Co Inc | Esters of amino alcohols with 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic acid and processes for their production |
DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
2002
- 2002-01-31 DE DE10203741A patent/DE10203741A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-21 EP EP05004525A patent/EP1561751A1/de not_active Withdrawn
- 2003-01-21 NZ NZ534784A patent/NZ534784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-21 AU AU2003210172A patent/AU2003210172C1/en not_active Ceased
- 2003-01-21 WO PCT/EP2003/000534 patent/WO2003064419A1/de active IP Right Grant
- 2003-01-21 RS YUP-656/04A patent/RS50918B/sr unknown
- 2003-01-21 JP JP2003564042A patent/JP4484522B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-21 CA CA2472149A patent/CA2472149C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-21 EA EA200400878A patent/EA006966B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-21 DE DE50300813T patent/DE50300813D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-21 KR KR1020047011881A patent/KR100950869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-21 PL PL369396A patent/PL209037B1/pl unknown
- 2003-01-21 PT PT03734600T patent/PT1472251E/pt unknown
- 2003-01-21 EP EP03734600A patent/EP1472251B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-21 BR BR0307294-0A patent/BR0307294A/pt active Pending
- 2003-01-21 ES ES03734600T patent/ES2245443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-21 CN CNB038030004A patent/CN100348598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-21 AT AT03734600T patent/ATE299880T1/de active
- 2003-01-21 IL IL16252703A patent/IL162527A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-21 UA UA20040807067A patent/UA78544C2/uk unknown
- 2003-01-21 MX MXPA04007245A patent/MXPA04007245A/es active IP Right Grant
- 2003-01-21 ME MEP-434/08A patent/MEP43408A/xx unknown
- 2003-01-29 PE PE2003000092A patent/PE20031029A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-29 TW TW092101968A patent/TWI352077B/zh active
- 2003-01-29 MY MYPI20030303A patent/MY134582A/en unknown
- 2003-01-30 UY UY27633A patent/UY27633A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-31 AR ARP030100288A patent/AR038379A1/es active Pending
-
2004
- 2004-07-28 EC EC2004005209A patent/ECSP045209A/es unknown
- 2004-07-29 HR HRP20040690AA patent/HRP20040690B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-30 NO NO20043612A patent/NO328929B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-02 HK HK05109744A patent/HK1082376A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA78544C2 (uk) | Ефіри флуоренкарбонових кислот, їх застосування як лікарських засобів, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука | |
JP4554936B2 (ja) | M3アンタゴニストとしてのトロペノール及びスコピンのキサンテンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
US7214797B2 (en) | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments | |
JP4484521B2 (ja) | 抗コリン作用薬、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
US6696462B2 (en) | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
JP2005516067A6 (ja) | 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
US20060058344A1 (en) | Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions | |
KR20050086821A (ko) | 항콜린성 작용을 하는 카르밤산 에스테르 | |
ES2254925T3 (es) | Nuevos esteres de hetericiclos nitrogenados hidroxisubstituidos, como antagonistas del receptor m3 de la muscarina, procedimiento para su obtencion asi como su empleo como medicamentos. | |
US7405224B2 (en) | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
US20030229227A1 (en) | New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions | |
ES2272947T3 (es) | Esteres de tropenol del acido difurilglicolico, como anticolinergicos. |