KR20040081166A - 신규한 플루오렌카복실산 에스테르, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 플루오렌카복실산 에스테르, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 1의 플루오렌 카복실산 에스테르에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
X-및 A, R, R1, R2, R3, R3', R4및 R4'그룹은 특허청구범위 및 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 신규한 플루오렌 카복실산 에스테르를 제조하는 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 플루오렌카복실산 에스테르, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도{Novel fluorene carboxylic acid esters, methods for the production thereof, and use of the same as pharmaceuticals}
본 발명은 화학식 1의 신규한 플루오렌카복실산 에스테르, 이를 제조하는 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
X-및 그룹 A, R, R1, R2, R3, R3', R4및 R4'는 청구범위 및 발명의 상세한 설명에서 정의된 의미를 갖는다.
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
상식식에서,
A는,및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
X-는 단일 음전하를 가진 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된 음이온을 나타내고;
R은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, -CF3, CHF2또는 불소를 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C5-알킬을 나타내거나, 또는
R1및 R2는 함께 -C3-C5-알킬렌-브릿지를 나타내고;
R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 1의 바람직한 화합물은,
A는,및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
X-는 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트중에서 선택된 단일 음전하를 가진 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내고;
R은 하이드록시, 메틸 또는 불소를 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸 또는 플루오로에틸을 나타내며;
R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메틸옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, 또는 불소를 나타내는 화합물이다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은,
A는및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
X-는 클로라이드, 브로마이드, 및 메탄설포네이트중에서 선택된 단일 음전하를 가진 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내고;
R은 하이드록시, 메틸 또는 불소, 바람직하게는 메틸 또는 하이드록시를 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸을 나타내며;
R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, -CF3, -CHF2또는 불소, 바람직하게는 수소 또는 불소를 나타내는 화합물이다.
발명에 있어서 특히 중요한 화합물은,
A는및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
X-는 브로마이드를 나타내고;
R은 하이드록시 또는 메틸, 바람직하게는 메틸을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸을 나타내며;
R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 불소를 나타내는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명은 임의로, 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에서, R3, R4, R3'및 R4'그룹은, 이들이 수소가 아닌 경우에, 각각 "-C- R" 그룹의 결합에 대해 오르토(ortho), 메타(meta) 또는 파라(para) 위치로 배열될 수 있다. R3, R4, R3'및 R4'그룹 중 어느 것도 수소가 아닌 경우에, R3및 R3'은 바람직하게는 파라 위치로 연결되며, R4및 R4'는 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치로, 가장 바람직하게는 메타 위치로 연결된다. R3및 R4그룹 중의 하나 및 R3'및 R4'그룹 중의 하나가 수소인 경우에, 다른 그룹은 각각 바람직하게는 메타 또는 파라 위치로, 가장 바람직하게는 파라 위치로 결합된다. R3, R4, R3'및 R4'그룹의 어느 것도 수소가 아닌 경우에, R3, R4, R3'및 R4'가 동일한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물이 본 발명에 있어서 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 특히 중요한 화합물은, 에스테르 치환체가 질소 바이사이클릭 그룹상에서 α-배위인 화학식 1의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 1-α에 해당한다.
하기의 화합물이 본 발명에 있어서 특히 중요하다:
-트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
-트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
-스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
-스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
-트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
-스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드.
달리 언급이 없는 한, 사용된 알킬 그룹은 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 5의 그룹이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 포함된다. 또한, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 그룹은 임의로 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu로 지칭될 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 사용된 알킬렌 그룹은 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 4의 이중-결합된 알킬 브릿지이다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필펜 또는 부틸렌이 포함된다.
달리 언급이 없는 한, 사용된 알킬렌-할로겐 그룹은, 할로겐에 의해 일- 이- 또는 삼치환된, 바람직하게는 이치환된, 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 4의 이중-결합된 알킬 브릿지이다. 따라서, 달리 언급이 없는 한, 용어 알킬렌-OH 그룹은, 하이드록시에 의해 일- 이- 또는 삼치환된, 바람직하게는 일치환된, 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 4의 이중-결합된 알킬 브릿지를 나타낸다.
달리 언급이 없는 한, 사용된 알킬옥시 그룹은 산소 원자에 의해 연결된, 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다. 예로서, 아래의 화합물이 열거될 수 있다: 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시. 또한, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시 그룹은 임의로 약어 MeO, EtO, PropO 또는 BuO로 지칭될 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소-부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 또한, 용어 알콕시가 용어 알킬옥시 대신에 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있다. 또한, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시 그룹은 임의로 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시로서 지칭될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 사용된 알킬렌-알킬옥시 그룹은, 알킬옥시 그룹에 의해 일- 이- 또는 삼치환된, 바람직하게는 일치환된, 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 4의 이중-결합된 알킬 브릿지이다.
달리 언급이 없는 한, 사용된 -O-CO-알킬 그룹은 에스테르 그룹에 의해 결합된, 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 에스테르 그룹의 카보닐 탄소에 직접 결합된다. 용어 -O-CO-알킬-할로겐 그룹은 유사하게 이해되어야 한다. -O-CO-CF3그룹은 트리플루오로아세테이트를 나타낸다.
본 발명의 범위내에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급이 없는 한, 불소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다. CO 그룹은 카보닐 그룹을 나타낸다.
이후 본원에서 설명되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 이미 당업계에 공지된 방법(반응식 1)과 부분적으로 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 3의 카복실산 유도체는 당업계에 공지되어 있으며, 당업계에 공지된 합성법에 의해 수득될 수 있다. 단지 적절히 치환된 카복실산만이 당업계에 공지되어 있다면, 이들로 부터, 상응하는 알코올을 이용한 산- 또는 염기- 촉매화된 에스테르화 또는 상응하는 할로겐 시약을 이용한 할로겐화에 의해 화학식 3의 화합물이 또한 수득될 수 있다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 산물로서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 2의 화합물로 부터 출발하여, 화학식 4의 에스테르는 화학식 3의 카복실산 유도체 (여기서, R'는 예를 들면 염소 또는 C1-C4-알킬옥시 그룹을 나타낸다)와의 반응에 의해 수득될 수 있다. R'가 C1-C4-알킬옥시인 경우에, 이 반응은 예를 들면 승온하, 바람직하게는 약 50 내지 150℃, 보다 바람직하게는 약 90 내지 100℃하, 저압, 바람직하게는 500mbar 이하, 가장 바람직하게는 75mbar 이하에서 용융된 나트륨중에서 수행될 수 있다. 달리, 화학식 3의 유도체(여기서, R'가 C1-C4-알킬옥시 그룹을 나타낸다) 대신, 상응하는 산 클로라이드 (R=Cl)가 또한 사용될 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 4의 화합물을, 화합물 R2-X (여기서, R2및 X는 상기된 바와 동일한 의미를 가질 수 있다)와 반응시킴으로써 화학식 1의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 합성 단계는 WO 92/16528에 공개된 합성 실시예와 유사하게 수행될 수 있다. R1과 R2가 함께 알킬렌 브릿지를 형성하는 경우에, R2-X 시약을 첨가할 필요가 없다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이 경우에 화학식 4의 화합물은 상기 정의에 따라 적당히 치환된 R1그룹(예를 들면, -C3-C5-알킬렌-할로겐)을 함유하며, 화학식 1의 화합물은 아민의 분자내 4급화(quaternisation)에 의해 제조된다.
반응식 1에 도시된 화학식 4의 화합물을 합성하는 방법과는 달리, 질소 바이사이클릭 그룹이 스코핀(scopine) 유도체를 나타내는 화학식 4의 유도체는, 질소 바이사이클릭 그룹이 트로페닐(tropenyl) 그룹인 화학식 4의 화합물을 산화(에폭시화)시킴으로써 수득될 수 있다. 본 발명에 따르면, 아래의 방법이 사용될 수 있다. A가 -CH=CH-인 화학식 4의 화합물을 극성 유기 용매, 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드에서 현탁시킨 다음, 약 30 내지 90℃, 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도로 가열한다. 이어서, 적당한 산화제를 첨가하고 당해 혼합물을 2 내지 8시간, 바람직하게는 3 내지 6시간 동안 상온에서 교반한다. 상기 산화제는 바람직하게는 H2O2와 혼합된 바나듐 펜톡사이드, 가장 바람직하게는 바나듐 펜톡사이드와 배합된 H2O2-요소 복합체이다. 당해 혼합물을 통상적 방법으로 후처리한다. 생성물들을, 결정화되는 이들의 경향에 따라 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
달리, R이 할로겐인 화학식 4의 화합물은 반응식 2에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
이를 위하여, R이 하이드록시인 화학식 4의 화합물을 적당한 할로겐화 시약을 사용하여 R이 할로겐인 화학식 4의 화합물로 전환시킨다. 반응식 2에 따라 수행된 할로겐화 반응에 사용된 방법은 당업계에 충분히 익히 공지되어 있다. 반응식 1로 부터 명백한 바와 같이, 화학식 4의 중간 산물은 핵심적인 중요성을 갖는다. 따라서, 또 다른 양상으로서, 본 발명은, 임의로 이의 산 부가 염 형태일 수 있는 화학식 4의 중간체에 관한 것이다.
상기식에서, A, R, R1, R3, R3', R4및 R4'그룹은 위에서 정의된 바와 같다.
산 부가염이란 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트 중에서 선택된 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물에서 처럼, R3, R4, R3'및 R4'그룹은, 이들이 수소가 아닌 경우에, 마찬가지로 각각 화학식 4의 화합물중의 "-C- R" 그룹의 결합에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치로 배열될 수 있다. R3, R4, R3'및 R4'그룹 중 어느 것도 수소가 아닌 경우에, R3및 R3'은 바람직하게는 파라 위치로 연결되며, R4및 R4'는 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치로, 가장 바람직하게는 메타 위치로 연결된다.R3및 R4그룹 중의 하나 및 R3'및 R4'그룹 중의 하나가 수소인 경우에, 다른 그룹은 각각 바람직하게는 메타 또는 파라 위치로, 가장 바람직하게는 파라 위치로 연결된다. R3, R4, R3'및 R4'그룹의 어느 것도 수소가 아닌 경우에, 본 발명에 있어서 특히 바람직한 화학식 4의 화합물은 R3, R4, R3'및 R4'그룹이 동일한 의미를 갖는 화합물이다.
본 발명에 따르면, α-배위 형태의 화학식 4의 화합물이 바람직하게는 출발 물질로서 사용된다. 따라서, 이들 α-배위 화합물은 본 발명에 있어서 특히 중요하고, 화학식 4-α에 해당한다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서의 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조에서 중간체 산물로서의 화학식 4의 화합물의 용도에 관한 것이다.
아래에 기술된 합성 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것으로서 단지 합성과정의 예로서 간주되어야 하며, 본 발명을 아래의 예로서 기술한 대상으로 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.1.: 메틸 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 3a:
50.4g (0.223mol)의 9-하이드록시-9-플루오렌카복실산을 500ml의 메탄올에 용해시키고, 5ml (0.089mol)의 농축 황산과 배합하고, 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 100ml의 탄산수소나트륨 용액(약 pH 8)을 첨가하고, 메탄올을 주로 증발시킨다. 당해 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발 건조시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 50.0g (=이론치의 93%).
1.2: 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 4a:
13.4g (0.056mol)의 메틸에스테르 3a , 11.65g (0.084mol)의 트로페놀 및 0.3g의 나트륨을 비등수의 욕조하에서 가끔씩 교반하면서 4시간 동안 75mbar에서 가열하여 용융시킨다. 냉각시킨 후, 나트륨 잔사를 아세토니트릴로 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 생성물을 디에틸 에테르로 부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 11.40g (= 이론치의 29%).
1.3: 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.75g (0.005mol)의 화합물 4a를 30ml의 디클로로메탄 및 15ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 아세토니트릴중의 50% 메틸브로마이드 용액 2.85g (0.015 mol)과 배합한다. 당해 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 방치하면, 이 기간 동안에 생성물이 결정을 형성한다. 침전된 결정을 분리하여 제거하고, 디에틸 에테르로 부터 재결정화하여 이들을 정제한다.
수율: 백색 결정 1.95g (= 이론치의 88%); 융점: 250℃.
원소 분석: 계산치: C (62.45) H (5.47) N (3.17)
실측치: C (61.53) H (5.84) N (3.22).
실시예 2: 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
2.1: 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 4b:
1.66ml (0.009mol)의 비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오리드를 10ml의 디클로로메탄 속에 넣고, 20분 이내에 15 내지 20℃에서 25ml의 디클로로메탄중의 화합물 4a 2.4g (0.007mol)의 용액을 이에 적하한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 80ml의 물과 조심스럽게 배합한다. 이어서, 당해 혼합물을 NaHCO3수용액을 사용하여 pH 8로 조심스럽게 조정하고, 유기상을 분리하여 제거한 후, 수성상을 다시 디클로로메탄으로 추출한 다음, 합한 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 하이드로클로라이드를 침전시키고, 아세토니트릴/디에틸 에테르로 부터 재결정화한다. 이어서, 유리 염기를 10% 탄산나트륨 수용액을 사용하여 재차 유리시킨다. 수율: 담황색 결정 1.05g (= 이론치의 53%).
2.2: 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.05g (0.003mol)의 화합물 4b를, 단계 1.3과 유사하게 20ml의 아세토니트릴중에 용해시키고, 아세토니트릴중의 50% 메틸 브로마이드 용액 1.71g (0.009mol) 용액과 반응시킨다.
수율: 백색 결정 0.80g (= 이론치의 60%); 융점: 252℃.
원소 분석: 계산치: C (62.17) H (5.22) N (3.15)
실측치: C (62.04) H (5.23) N (3.15).
실시예 3: 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
3.1: 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 4c:
9.0g (0.026mol)의 트로페놀 에스테르 4a를 90ml의 디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 0.47g (0.003mol)의 바나듐-(V)-옥사이드와 배합한다. 60℃에서 물 20ml중의 H2O2-우레아 4.89g (0.052mol)의 용액을 적하하고, 6시간 동안 60℃에서 교반한다. 20℃로 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 흡입 여과시키고, 여액을 4N 염산을 이용하여 pH 2로 조정한 후, 물중에 용해된 Na2S2O5와 배합한다. 생성된 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 산성 수성 상을 Na2CO3를 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다.
이어서, 1ml의 아세틸클로라이드를 주위 온도에서 첨가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 추출한 후, 수성상을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 이어서, 당해 용매를 증류하여 제거한다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 2.8g (= 이론치의 30%).
3.2: 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.3g (0.004mol) 화합물 4c를, 단계 1.3과 유사하게 20ml의 디클로로포름 및 20ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 50% 메틸브로마이드 용액 2.279g (0.012mol)과 반응시킨다. 이를 정제하기 위하여, 생생물을 아세토니트릴로 부터 재결정화한다.
수율: 밝은 베이지색 결정 1.25g (= 이론치의 68%); 융점: 243 내지 244℃.
원소 분석: 계산치: C (60.27) H (5.28) N (3.06)
실측치: C (60.03) H (5.35) N (3.55).
실시예 4: 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
4.1: 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 4d:
0.885ml (0.005mol)의 비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플로오라이드를, 단계 2.1에 따른 방법과 유사하게 25ml의 디클로로메탄 속에 넣고, 1.42g (0.004mol)의 화합물 4c와 반응시킨다.
수율: 베이지색 결정 1.1g (= 이론치의 75 %)
4.2: 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.1g (0.003mol)의 화합물 4d를, 단계 1.3과 유사하게, 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 50% 메틸 브로마이드 용액 1.71g (0.009mol)과 반응시킨다. 이를 정제하기 위하여 생성물을 이소프로판올로 부터 재결정화한다.
수율: 백색 결정 0.45g (= 이론치의 33%); 융점: 200 내지 201℃.
원소 분석: 계산치: C (60.01) H (5.04) N (3.04)
실측치: C (59.91) H (5.18) N (3.10).
실시예 5: 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
5.1.: 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 3b:.
a) 메틸 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트:
7.6g (0.33mol)의 나트륨 및 300ml의 에탄올로 부터 나트륨 에톡사이드 용액을 제조하고, 이에 69.6g (0.33mol)의 9-플루오렌카복실산을 한번에 가한다. 첨가가 종료된 후, 당해 혼합물을 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, 잔사를 600ml의 디메틸포름아미드중에 현탁시키고, 93.96g (0.662mol)의 메틸 요오다이드를 적하한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반한다. 당해 탁한 용액을 교반하여 500ml의 물 및 300ml의 디에틸 에테르 속에 넣고, 냉각시키고 추출한 다음, 유기상을 물 및 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 96:4)로 정제한다.
수율: 백색 결정 12.61g (= 이론치의 16%; 융점: 108 내지 109℃).
b) 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 3b:
12.6g (0.053mol)의 메틸 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 및 53ml의 2몰의수산화나트륨 수용액을 120ml의 1,4-디옥산 중에서 24시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 디옥산을 증류하여 제거하고, 물로 총 용적을 최대 300ml로 만들고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 3몰의 수성 HCl로 산성화하고, 결정화하고, 여과한다.
수율: 백색 결정 11.25g (= 이론치의 95%); 융점: 168 내지 169 ℃.
5.2: 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 4e:
6.73g (0.03mol)의 화합물 3b를 60ml의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 5.0g의 옥살릴 클로라이드와 1 점적의 디메틸포름아미드와 배합한 다음, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 최종적으로 당해 용매를 증류하여 제거한다. 잔존한 산 클로라이드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
4.18g (0.03mol)의 트로페놀 및 4.27g (0.033mol)의 디이소프로필에틸아민을 100ml의 디클로로에탄 중에 현탁시키고, 산 클로라이드를 35 내지 40℃에서 30ml의 디클로로에탄에 적하한 다음, 24시간 동안 40℃에서 교반한다. 당해 현탁액을 디클로로메탄으로 희석시키고 묽은 염산으로 추출한다. 이어서, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 생성물을 디에틸 에테르중의 HCl 용액을 이용하여 이의 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 이어서, 당해 용매를 제거한다. 이를 정제하기 위하여, 침전된 하이드로클로라이드를 물 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 10% 탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거한다.
수율: 황색 오일 4.40g (= 이론치의 42%).
5.3: 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.8g (0.005mol)의 유리 염기 4e를 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 생성물을 아세톤으로 부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 1.80g (= 이론치의 82); 융점: 258 내지 259℃;
원소 분석: 계산치: C (65.46) H (5.95) N (3.18)
실측치: C (64.15) H (5.95) N (3.18).
실시예 6: 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
6.1: 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 4f:
2.5g (0.007mol)의 트로페놀 에스테르 4e를, 단계 3.1에 따른 방법과 유사하게 0.13g (0.001mol)의 바나듐-(V)-옥사이드 및 1.43g (0.015mol)의 H2O2-요소와 반응시킨다.
수율: 백색 결정 1.8g (= 이론치의 71%).
6.2: 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
1.8g (0.005mol)의 화합물 4f를, 단계 1.3과 유사하게 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 50% 메틸 브로마이드 용액 2.848g (0.015mol)과 반응시킨다.
수율: 백색 결정 1.6g (= 이론치의 70%); 융점: 214℃.
원소 분석: 계산치: C (62.13) H (5.93) N (4.26)
실측치: C (62.23) H (6.05) N (4.32).
화학식 1의 본 발명에 따른 화합물이 M3 수용체 (무스카린(Muscarinic) 수용체 아유형 3)의 길항제라는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 M3 수용체에 대한 친화성 면에서 10nM 미만의 Ki 값을 가진다. 이들 값은 아래에 기술된 방법에 의해 측정되었다.
화합물
3H-NMS를 공급원 (Messrs Amersham of Braunschweig)으로 부터 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol)의 비(比) 방사능으로 수득하였다. 모든 다른 시약은 공급원 (Serva of Heidelberg and Merck of Darmstadt)으로 부터 수득하였다.
세포막:
본원의 발명자들은, 사람 무스카린 수용체 아유형 hm1 내지 hm5 (BONNER)의 상응하는 유전자로 형질감염시킨 CHO (중국산 햄스터 난소) 세포로 부터의 세포막을 사용하였다. 목적하는 아유형의 당해 세포막을 해동시키고, 유리 균질화기를 사용하여 수동으로 재현탁시키고, HEPES 완충액을 사용하여 20 내지 30mg의 단백질/ml의 최종 농도로 희석시켰다.
수용체 결합 연구:
결합 검정을 1ml의 최종 용적에서 수행하였고, 이는 다양한 농도의 표지화되지 않은 물질 100㎕, 방사선리간드(3H-N-메틸스코폴아민 2nmol/L (3H-NMS)) 100㎕, 막 제제 200㎕ 및 HEPES 완충제 (20mmol/L HEPES, 10mmol/L MgCl2, 100 mmol/L NaCl, 1 mol/L NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정됨) 600㎕ 로 이루어졌다. 비특이적 결합을 10μmol/l의 아트로핀을 사용하여 측정하였다. 당해 제제를 96-웰의 미세역가 플레이트 (Beckman, polystyrene, No. 267001)중에서 45분간 37℃에서 항온처리하여, 2회 반복 측정하였다. 당해 항온처리를, Whatman G-7 필터를 통하여 Inotech Cell Harvester (IH 110형)을 사용하여 여과함으로써, 종료하였다. 당해 필터를 3ml의 빙냉된 HEPES 완충제를 사용하여 세척하고, 측정전에 건조시켰다.
방사능 측정:
당해 필터 매트의 방사능을 2차원의 디지탈 방사선사진(Berthold, Wildbad, type 3052)을 사용하여 동시에 측정하였다.
평가:
Ki 값을, 1 수용체 2 리간드 반응 모델(SysFit - Software, SCHITTKOWSKI)을 가지고, 질량 작용 법칙으로 부터 직접 유도된 음(implicit) 방정식을 사용하여 계산하였다.
문헌:
BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors
Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K
Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68: 129-142 (1994).
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 치료 분야에서의 이의 용도 범위를 특징으로 한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 바람직하게는 항콜린제로서의 약제학적 활성을 토대로 사용될 수 있음이 특히 언급되어져야 한다.
이들 예로는 천식 또는 COPD(만성 폐색성 폐질환)의 치료가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 미주신경에 의해 유도된 동서맥 및 심맥 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 위장관에서의 경련을 치료학적으로 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 예를 들면 요로에서의 경련을 치료하고, 월경통을 치료하는데 사용될 수 있다. 위에서 언급한 증상의 범위 중에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 사용한 천식 및 COPD의 치료가 특히 중요하다.
화학식 1의 화합물은 그 자체로 또는 화학식 1의 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 다른 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 이들의 예로는 특히 베타흥분제(betamimetics), 항알레르기제, PAF 길항제, PDE IV 억제제, 류코트리엔 길항제, p38 키나제 억제제, EGFR-키나제 억제제 및 코르티코스테로이드 뿐만 아니라, 활성 물질의 배합물이 있다.
화학식 1의 화합물과 함께 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 베타흥분제의 예로는 밤부테롤(bambuterol), 비톨테롤(bitolterol), 카부테롤(carbuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol), 헥소프레날린(hexoprenaline), 이부테롤(ibuterol), 피부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 레프로테롤(reproterol), 살메테롤(salmeterol), 설폰테롤(sulphonterol), 터부탈린(terbutaline), 톨루부테롤(tolubuterol), 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올 중에서 선택된 화합물을 포함하며, 이는 임의로는 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성질체의 형태이고, 임의로는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 함께 활성 물질로서 사용되는 베타흥분제로는 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올 중에서 선택된 화합물이 있으며, 이는 임의로는 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성질체 형태이고, 임의로는 약리학적으로 허용되는이의 산 부가염 및 이의 수화물의 형태이다. 위에서 언급된 베타흥분제 중에서, 포모테롤 및 살메테롤의 화합물이 특히 바람직하고, 이는 임의로는 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성질체 형태이고, 임의로는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이의 수화물의 형태이다. 본 발명에 따르면, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트 및 크시나포에이트(xinafoate) 중에서 선택된 베타흥분제의 산 부가염이 바람직하다. 살메테롤의 경우에, 하이드로클로라이드, 설페이트 및 크시나포에이트로 부터 선택된 염이 특히 바람직하며, 이 중에서 크시나포에이트가 특히 바람직하다. 포모테롤의 경우에 하이드로클로라이드, 설페이트 및 푸마레이트 중에서 선택된 염이 특히 바람직하고, 이 중에서 하이드로클로라이드 및 푸마레이트가 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, 포모테롤 푸마레이트가 특히 중요하다.
본 발명의 범위내에서, 임의로 화학식 1의 화합물과 함께 사용될 수 있는 코르티코스테로이드로는 플루니솔리드(flunisolide), 베클로메타손(beclomethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 부데소니드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 시클레소니드(ciclesonide), 로플레포니드(rofleponide), GW 215864, KSR 592, ST-126 및 덱사메타손(dexamethasone) 중에서 선택된 화합물이 있다. 바람직하게는, 본 발명의 범위 내에서, 코르티코스테로이드는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 덱사메타손 중에서 선택되며, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손 및 시클레소니드가 중요하고, 부데소니드 및 플루티카손이 특히 중요하다. 어떤 경우에,본원의 범위내에서, 코르티코스테로이드 단어 대신에 단지 스테로이드란 용어가 사용된다. 본 발명의 범위 내에서 스테로이드가 의미하는 바는 스테로이드로 부터 생성될 수 있는 염 또는 유도체를 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예로는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트 등이 있다. 어떤 경우에, 코르티코스테로이드는 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 PDE-IV 억제제의 예로는 엔프로필린(enprofylline), 로플루밀라스트(roflumilast), 아리플로(ariflo), Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A 및 AWD-12-281 중에서 선택된 화합물이 포함된다. 바람직한 PDE-IV 억제제는 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로 및 AWD-12-281 중에서 선택되며, AWD-12-281이 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물과 배합하는데 특히 바람직하다. 위에서 언급한 PDE-IV 억제제가 의미하는 바는, 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 모든 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함한다. 위에서 언급한 PDE-IV 억제제에 의해 생성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이란 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 따르면, 아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 메탄설포네이트 중에서 선택된 염이 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 임의로 화학식 1의 화합물과 함께 사용될 수 있는 도파민 효능제란 용어는 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergolin), 알파-디하이드로에르고크립틴(dihydroergocryptine), 리수리드(lisuride), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexol), 로신돌(roxindol), 로피니롤(ropinirol), 탈리펙솔(talipexol), 테르구리드(tergurid) 및 비오잔(viozan) 중에서 선택된 화합물을 가리킨다. 본 발명의 범위내에서, 화학식 1의 화합물과의 배합 파트너로서, 프라미펙솔, 탈리펙솔 및 비오잔 중에서 선택된 도파민 효능제를 사용하는 것이 바람직하며, 프라미펙솔이 특히 중요하다. 위에서 언급한 도파민 효능제가 의미하는 바는, 본 발명의 범위 내에서, 존재할 수 있는 모든 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물을 포함한다. 위에서 언급한 도파민 효능제에 의해 생성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이란 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항알레르기제의 예로는 에피나스틴(epinastin), 세트리진(cetirizin), 아젤아스틴(azelastin), 펙소페나딘(fexofenadin), 레보카바스틴(levocabastin), 로라타딘(loratadine), 미졸라스틴(mizolastin), 케토티펜(ketotifen), 에메다스틴(emedastin), 디메티덴(dimetinden), 클레마스틴(clemastine), 밤미핀(bamipin), 크엑스클로로페니르아민(cexchloropheniramine), 페니르아민(pheniramine), 독실라민(doxylamine), 클로로페녹사아민(chlorophenoxamine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디펜하이드로아민(diphenhydramine), 프로메타진(promethazine), 에바스틴(ebastin), 데스로라티딘(desloratidine) 및 멕클리진(meclizine) 등이 있다. 본 발명에 따라 본 발명의 범위내에서 화학식 1의 화합물과 함께 사용될 수 있는 바람직한 항알레르기제는 에피나스틴, 세트리진, 아젤아스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 에바스틴, 데스로라티딘 및 미졸라스틴 중에서 선택되며, 에피나스틴 및 데스로라티딘이 특히 바람직하다. 위에서 언급한 항알레르기제가 의미하는 바는, 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 모든 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함한다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 PAF 길항제의 예로는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3-(4-모르폴리닐)-3-프로파노닐릴]-6H-디에노-[3,2f] [1,2,4]트리아졸로[4,3a][1,4]디아제핀 및 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드롤메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H, 7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노[3,2f][1,2,4]트리아졸로[4,3a][1,4]디아조핀 등이 있다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 EGFR-키나제 억제제의 특히 바람직한 예로는 특히, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(프로폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 등이 있다. 또한, 위에서 언급한 EGFR-키나제가 의미하는 바는, 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 모든 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함한다.
EGFR-키나제 억제제에 의해 생성될 수 있는 생리학적으로 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가염이란 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 따르면, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염 중에서 선택된 EGFR-키나제 억제제가 바람직하다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 p38 키나제 억제제의 특히 바람직한 예로는, 특히 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈린-1-일]-우레아; 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈린-1-일]-우레아; 1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈린-1-일]-우레아; 1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈린-1-일]-우레아 또는 1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아 등이 있다. 위에서 언급한 p38-키나제 억제제가 의미하는 바는 또한, 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 모든 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함한다. p38 키나제 억제제에 의해 생성될 수 있는 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이란, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물이 다른 활성 물질과 함께 사용되는 경우에, 위에서 언급한 화합물의 범주 중에서 스테로이드, PDE IV 억제제 또는 베타흥분제와의 배합이 특히 바람직하다. 베타흥분제, 특히 장기간 작용하는 베타흥분제와의 배합이 특히 중요하다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 살메테롤 또는 포모테롤과의 배합이 특히 바람직하다.
화학식 1의 염을 투여하는데 적합한 제제로는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 좌제 및 액제 등이 있다. 본 발명에 따른 화합물을 흡입에 의해 투여하는 것이 본 발명에 있어서 (특히, 천식 또는 COPD를 치료하는데 있어서) 특히 중요하다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은, 전체 조성물중의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위내 이어야 한다. 적합한 정제는, 예를 들면 활성 성분을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제 (예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스), 붕해제 (예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예: 전분 또는 젤라틴), 윤활제 (예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및/또는 방출지연제 (예: 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 함께 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 수 개의 층을 포함할 수 있다.
제피 정제는, 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면 콜리돈, 셀락, 아라비아 고무, 활석, 티타늄 디옥사이드 또는 슈가(sugar)를 사용하여, 당해 정제와 유사하게 제조된 코어를 피복함으로써 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 또는 불혼화성을 방지하기 위하여, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은, 아마도 정제용으로 위에서 언급한 부형제를 사용하여, 지연 방출을 달성하도록 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 활성 화합물 또는 이와의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제(예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 슈가) 및 향 증강제(예를 들면, 바닐릴 또는 오렌지 추출물과 같은 향료)를 추가로 함유할 수 있다. 또한, 이들은 현탁 보조제 또는 증점제(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 습윤제(예를 들면, 지방산 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 산물) 또는 보존제(예를 들면, p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.
액제는 통상적 방법, 예를 들면 등장제, 보존제(예를 들면, p-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염)를 첨가하면서, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 한편 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면 유기 용매가 임의로 가용화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있으며, 당해 액제는 주사용 바이알 또는 앰풀 또는 주입용 병속으로 옮겨질 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질과의 배합물을 함유하는 캡슐제는 예를 들면 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면 락토스 또는 소르비톨과 함께 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐속에 충전시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들면 이러한 목적을 위하여 제공된 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는 예를 들면 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 기름(예: 땅콩 또는 참깨 기름), 일- 또는 다작용성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면 천연 광물 분말(예: 고령토, 점토, 활석, 백악), 합성 광물 분말(예: 고도로 분산된 규산 및 규산염), 슈가(예: 사탕수수, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 소비된 아황산염 용액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트) 등이 있다.
경구용의 경우, 정제는 명시된 담체외에, 첨가제, 예를 들면 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 각종 첨가적 물질, 예를 들면 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우에, 활성 물질은 위에서 언급된 부형제에 부가하여, 각종 향 증강제 또는 착색제와 함께 배합될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 천식 또는 COPD의 치료에 사용되는 경우, 이들은 바람직하게는 흡입용 제제 또는 약제학적 제형으로서 투여될 수 있다. 흡입용의 경우에, 당해 화합물은 흡입용 산제, 분사제-함유 계량형 에어로졸 또는 분사제-부존재 흡입용 액제의 형태일 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 분사제-부존재 흡입용 액제란 용어는 즉시 사용가능한 농축제 또는 멸균 흡입용 액제를 포함한다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 제형은 본 명세서의 다음 파트에서 상세히 기술된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입용 산제는 화학식 1의 화합물을 그 자체로 또는 적당한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 활성 물질 (1)이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우에, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제를 본 발명에 따른 이들 흡입용 산제를 제조하는데 사용할 수 있다: 단당류(예: 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예: 락토스, 삭카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리삭카리드(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 서로간의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하지만, 오로지 이들의 수화물 형태인 것만은 아니다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토스일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입용 산제의 범위내에서, 부형제의 최대 평균 입자 크기는 250μm 이하, 바람직하게는 10 내지 150μm, 가장 바람직하게는 15 내지 80μm이다. 위에서 언급한 부형제에 평균 입자 크기가 1 내지 9μm인 미세 부형제 분획을 첨가하는 것이 때로는 적당해 보인다. 이들 미세 부형제는 앞서 본원에 기재된 가능한 부형제의 그룹으로 선택될 수 있다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조하기 위하여, 바람직하게는 0.5 내지 10μm, 보다 바람직하게는 1 내지 5μm의 평균 입자 크기를 갖는 미분화된 활성 물질(1)이 부형제 혼합물에 첨가된다. 분쇄하고 미분화하고 최종적으로 당해 성분을 함께 혼합하여, 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조하는 방법은 종래의 기술로 부터 공지되어 있다. 본 발명에 따른 흡입용 산제는 종래의 기술로 부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 분사제 가스를 함유하는 흡입용 에어로졸은 분사제 가스중에 용해된 또는 분산된 형태의 화합물(1)을 함유할 수 있다. 화합물(1)은 개개의 제제로서 또는 배합 제제로서 존재할 수 있으며, 한편 화합물(1)은 모두 용해되거나, 모두 분산되거나, 단지 한 성분만이 용해되고 다른 성분은 분산될 수 있다.
흡입용 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 분사제 가스는 종래의 기술로 부터 공지되어 있다. 적합한 분사제 가스는 탄화수소(예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄) 및 할로겐탄화수소(예를 들면, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화 유도체) 중에서 선택된다. 위에서 언급한 분사제 가스는 그 자체로 또는 이의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 분사제 가스는 TG134a 및 TG227 및 이의 혼합물로 부터 선택된 플루오르화 알칸 유도체이다.
분사제-추진 흡입용 에어로졸은 또한 기타 성분, 예를 들면 보조-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조정제를 함유할 수 있다. 이들 성분은 모두 당업계에 공지되어 있다.
위에서 언급한 분사제-추진 흡입용 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기(MDI = 계량 투여 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 활성 물질(1)은 분사제-부존재 흡입용 액제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 사용된 용매는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 당해 용매는 물 그 자체이거나 물과 에탄올과의 혼합물일 수 있다. 물과 비교되는 에탄올의 상대 비율은 최대 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이나, 이에 제한되지 않는다. 용적의 나머지는 물로 채워진다. 화합물(1)을 함유하는 액제 또는 현탁제는 적당한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기산 또는 유기산으로 부터 선택된 산을 사용하여 조정할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예로는 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산 등이 있다. 특히 적합한 유기산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 있다. 바람직한 무기산은 염산 또는 황산이다. 또한, 이미 산 부가염을 형성하는 산을 사용할 수도 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 산성화 특질외에 다른 특성, 예를 들어 향료, 산화방지제 또는 착화제로서의 특성을 갖는 산의 경우에, 특히 상기 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, pH를 조정하기 위하여 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
이들 제형에 있어서, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염중의 하나인 나트륨 에디테이트를 안정화제 또는 착화제로서 첨가하지 않으면서 제조할 수 있다. 다른 양태는 이 화합물(이들 화합물)을 함유한다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에디테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 가장 바람직하게는 20mg/100ml 미만 이다. 일반적으로, 나트륨 에디테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입용 액제가 바람직하다. 보조용매 및/또는 기타 부형제가 상기 분사제-부존재 흡입용 액제에 첨가될 수 있다. 바람직한 보조용매로는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면 알코올 - 특히 이소프로필알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르가 있다. 이와 관련하여, 부형제 및 첨가제란, 활성 물질은 아니나, 활성 물질 제형의 정성적 특성을 개선하기 위하여 약리학적으로 적합한 용매 중에 활성 물질과 함께 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되는 모든 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 목적하는 치료와 관련하여 뚜렷한 또는 적어도 원치 않는 약리학적 활성을 전혀 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제는 계면활성제, 예를 들면 소야 레시틴(soya lecithin), 올레산 소르비탄 에스테르, 예를 들면 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 완성된 약제학적 제형, 항료, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 기타 첨가제의 보존 수명을 보장하거나 연장하는 보존제를 포함한다. 또한, 첨가제는 등장제로서 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면 염화나트륨을 포함한다. 바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면 pH를 조정하는데 이미 사용되지 않았다면, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 체내에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다.
보존제는 병원체에 의한 오염으로 부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제로는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면 나트륨 벤조에이트가 있으며 종래의 기술로 부터 공지된 농도로 존재한다. 위에서 언급한 보존제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 가장 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 제형은, 용매인 물과 활성 물질 (1) 외에, 벤잘코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트만을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트가 사용되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 당연히 투여 방법 및 치료중인 질환에 따라 매우 달라진다. 흡입에 의해 투여되는 경우, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위의 용량에서 조차도 높은 효능을 나타내는 특징을 갖는다. 또한, 화학식 1의 화합물은 상기 ㎍ 범위에서 효과적으로 사용될 수 있다. 이때, 투여량은 예를 들면 단위가 그람 범위 일 수 있다. 흡입이외의 다른 경로로 투여되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 고용량 (예를 들면, 제한적인 것은 아니나, 1 내지 1000mg 범위내)으로 투여될 수 있다.
아래의 제형의 예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명한다:
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 당
활성 물질 (1) 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
마그네슘 스테아레이트5 mg
500 mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 스크리닝한 다음, 물중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시키고, 혼련하고, 습식-과립화하고, 건조시킨다. 당해 과립, 잔존 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 압착하여 적당한 형태와 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 당
활성 물질 (1) 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미세결정성 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
나트륨-카복시메틸 전분 23 mg
마그네슘 스테아레이트2 mg
400 mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 당해 혼합물을 스크리닝하고, 잔존 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립을 생성시키고, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합한 다음, 당해 혼합물을 압착하여 적당한 크기의 정제를 형성시킨다.
C) 앰풀 용액
활성 물질 (1) 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용 수 5 ml
활성 물질을 물속에서 그 자체의 pH로 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5로 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성 용액을 제조한다. 생성된 용액을 여과하여 발열물질을 제거하고 여액을 무균 상태하에서 앰풀로 옮긴 다음, 이를 멸균시키고 열-봉합한다. 당해 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.
D) 계량 에어로졸
활성 물질 (1) 0.005
소르비탄 트리올레이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및
디플루오로디클로로메탄 2 : 3 ad 100
당해 현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 1회 작동할 때마다 바람직하게는 50㎕ 현탁액이 방출된다. 원한다면, 활성 물질을 고용량(예를 들면, 0.02중량%)으로 방출시킬 수 있다.
E) 액제 (단위 mg/100ml)
활성 물질 (1) 333.3 mg
포모테롤 푸마레이트 333.3 mg
벤잘코늄 클로라이드 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl(1n) ad pH 3.4
이 용액을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
F) 흡입용 산제
활성 물질 (1) 6 g
포모테롤 푸마레이트 6 g
라토스 모노하이드레이트 ad 25 mg
당해 흡입용 산제를 각각의 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 제조한다.
G) 흡입용 산제
활성 물질 (1) 10 g
락토스 모노하이드레이트 ad 5 mg
당해 흡입용 산제를 각각의 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 제조한다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는,및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
    X-는 단일 음전하를 가진 음이온을 나타내며;
    R은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, -CF3, CHF2또는 불소를 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C5-알킬을 나타내거나, 또는
    R1및 R2는 함께 -C3-C5-알킬렌-브릿지를 나타내고;
    R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2또는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는,및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
    X-는 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트중에서 선택된 단일 음전하를 가진 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내고;
    R은 하이드록시, 메틸 또는 불소를 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸 또는 플루오로에틸을 나타내며;
    R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메틸옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, 또는 불소를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
    X-는 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트중에서 선택된 단일 음전하를 가진 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내고;
    R은 하이드록시, 메틸 또는 불소, 바람직하게는 메틸 또는 하이드록시를 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸을 나타내며;
    R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, -CF3, -CHF2또는 불소, 바람직하게는 수소 또는 불소를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A는및중에서 선택된 이중-결합 그룹을 나타내고;
    X-는 브로마이드를 나타내고;
    R은 하이드록시 또는 메틸, 바람직하게는 메틸을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸을 나타내며;
    R3, R4, R3'및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 불소를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의로 개개의 광학 이성질체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 이의 라세미체의 형태인 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 약제로서의 용도.
  7. 항콜린제가 치료학적 이점을 나타낼 수 있는 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 천식, COPD(만성 폐색성 폐질환), 미주신경에 의해 유도된 동서맥, 심맥 질환, 위장관에서의 경련, 요로에서의 경련 및 월경통의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 활성 성분으로서 하나 이상의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 통상적 부형제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 부가하여, 베타흥분제 (betamimetics), 항알레르기제, PAF 길항제, PDE IV 억제제, 류코트리엔 길항제, p38 키나제 억제제, EGFR 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드 중에서 선택된 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 임의로 산 부가염 형태일 수 있는 화학식 4의 중간체 생성물.
    화학식 4
    상기식에서,
    A, R, R1, R3, R3', R4및 R4'그룹은 제1항 내지 제4항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한, 임의로 산 부가염 형태일 수 있는 화학식 2의 화합물의 용도
    상기식에서,
    A 및 R1그룹은 제1항 내지 제4항에서 정의된 바와 같다.
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