ES2326320T3 - Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico. - Google Patents
Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326320T3 ES2326320T3 ES04763306T ES04763306T ES2326320T3 ES 2326320 T3 ES2326320 T3 ES 2326320T3 ES 04763306 T ES04763306 T ES 04763306T ES 04763306 T ES04763306 T ES 04763306T ES 2326320 T3 ES2326320 T3 ES 2326320T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mug
- acid
- compound according
- pharmaceutical compound
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
Abstract
Compuestos farmacéuticos, caracterizados por contener una o varias sales de fórmula 1 ** ver fórmula** en la que X - indica un anión con una única carga negativa, preferentemente un anión, seleccionado entre el grupo que comprende fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato combinado con uno o varios esteroides 2, opcionalmente en forma de enantiomeros, mezclas de los enantiomeros o en forma de sus racimatos, opcionalmente en forma de solvatos o hidratos, y opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Medicamentos para inhalación que comprenden
esteroides y nuevo éster del ácido fluorencarboxílico.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos farmacéuticos basados en esteroides y sales de un nuevo
anticolinérgico, a procedimientos para su preparación y a su
utilización en el tratamiento de afecciones respira-
torias.
torias.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos farmacéuticos basados en esteroides y sales de un nuevo
anticolinérgico 1, a procedimientos para su preparación y a su
utilización en el tratamiento de afecciones respira-
torias.
torias.
Dentro del ámbito de la presente invención, los
agentes anticolinérgicos utilizados son las sales de fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- X^{-} indica un anión con una única carga negativa, preferentemente un anión, seleccionado entre el grupo que comprende fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, las sales de fórmula 1 se
utilizan de manera que
- \quad
- X^{-} indica un anión con una única carga negativa seleccionado entre fluoruro, cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, preferentemente bromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, las sales de fórmula 1 son
utilizadas de manera que
- \quad
- X^{-} indica un anión con una única carga negativa seleccionado entre cloruro, bromuro y metansulfonato, preferentemente bromuro.
Es particularmente preferente, de acuerdo con la
invención, la sal de fórmula 1 en la que X^{-} indica bromuro.
De manera sorprendente, se puede observar un
efecto terapéutico extraordinariamente beneficioso para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas del
tracto respiratorio si el anticolinérgico de fórmula 1 es utilizado
con uno o más esteroides 2.
El efecto terapéutico beneficioso mencionado en
lo anterior puede ser observado tanto en el caso en que se
administran las dos sustancias activas simultáneamente en una única
formulación de sustancia activa como cuando se administran
sucesivamente en formulaciones separadas. De acuerdo con la
invención, es preferible administrar los dos ingredientes de
sustancia activa simultáneamente en una formulación única.
\newpage
Dentro del ámbito de la presente invención,
cualquier referencia o compuesto 1' se tiene que considerar como
referencia al catión farmacológicamente activo de la siguiente
fórmula contenida en las sales 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro del ámbito de la presente invención, una
designación alternativa del compuesto de fórmula 1 en el que el
anión negativo X representa bromuro es, por ejemplo,
1'-bromuro.
En las combinaciones farmacéuticas mencionadas
anteriormente, las sustancias activas se pueden combinar en un
preparado único o pueden estar contenidas en dos formulaciones
separadas. Son preferibles, de acuerdo con la invención, los
compuestos farmacéuticos que contienen las sustancias activas 1 y 2
en una preparación única.
De acuerdo con la presente invención, los
esteroides preferentes 2 que son indicados de manera opcional como
corticoesteroides, indican compuestos seleccionados entre metil
prednisolona, prednisona, butixocort propionato,
RPR-106541, flunisolida, beclometasona,
triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida,
rofleponida, ST-126, dexametasona, (S) fluorometil
ester del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
y (S)
(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
ester del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Preferentemente, el compuesto 2 es seleccionado
entre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida,
fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida,
ST-126, dexametasona, (S) fluorometil ester del
ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
y (S)
(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
ester del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Más preferentemente, el compuesto 2 es seleccionado entre
budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y (S) fluorometil
ester del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Son combinaciones especialmente preferentes por
ejemplo a) 1'-bromuro y budesonida; d)
1'-bromuro y fluticasona, en particular ester de
fluticasona propionato; c) 1'-bromuro y mometasona,
por ejemplo, como ester furoato; d) 1'-bromuro y
ciclesonida; e) 1'-bromuro y (S) fluorometil ester
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
f) 1'-bromuro y
(S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Cualquier referencia a los esteroides 2 dentro
del ámbito de la presente invención comprende una referencia a las
sales o derivados que se pueden formar a partir de los esteroides.
Se incluyen entre los ejemplos de sales o derivados posibles: sales
sódicas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,
propionatos, fosfatos ácidos, palmitatos, pivalatos o furoatos. En
algunos casos, los compuestos de fórmula 2, pueden aparecer también
en forma de sus hidratos. Cualquier referencia a esteroides 2 dentro
del ámbito de la presente invención, incluye también una referencia
a los compuestos 2 en forma de sus diastereómeros, mezclas de
diastereómeros o en forma de racematos.
Según un aspecto, la presente invención se
refiere a las composiciones farmacéuticas antes mencionadas que
contienen, además de cantidades terapéuticamente efectivas de 1 y 2,
un portador farmacéuticamente aceptable. Según otro aspecto, la
presente invención se refiere a los compuestos farmacéuticos antes
mencionados que no contienen portadores farmacéuticamente
aceptables además de cantidades terapéuticamente efectivas de 1 y
2.
La presente invención se refiere también a la
utilización de cantidades terapéuticamente efectivas de las sales 1
para preparar un compuesto farmacéutico que contiene también
esteroides 2 para tratar enfermedades inflamatorias u obstructivas
del aparato respiratorio. Preferentemente, la presente invención se
refiere a la utilización antes mencionada para preparar un
compuesto farmacéutico para tratar asma o COPD.
Dentro del ámbito de la presente invención, los
compuestos 1 y 2 pueden ser administrados simultáneamente o de
forma sucesiva, si bien es preferible, de acuerdo con la presente
invención, administrar compuestos 1 y 2 simultáneamente.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de cantidades con efecto terapéutico de sales 1 y
esteroides 2 para el tratamiento de afecciones inflamatorias u
obstructivas respiratorias, particularmente asma o COPD.
Las proporciones en las que se pueden utilizar
las sustancias activas 1 y 2 en las combinaciones de sustancias
activas, de acuerdo con la invención, son variables. Las sustancias
activas 1 y 2 pueden encontrarse presentes posiblemente en forma de
solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos 1
y 2, las proporciones de peso que se pueden utilizar dentro del
ámbito de la presente invención, varían en base a los diferentes
pesos moleculares de los diferentes compuestos y de sus diferentes
potencias. Como norma, las combinaciones farmacéuticas, de acuerdo
con la invención, pueden contener el catión 1' y un esteroide 2 en
proporciones en peso comprendidas entre 1:250 y 250:1,
preferentemente entre 1:150 y 150:1. En las combinaciones
farmacéuticas especialmente preferentes que contienen además de 1',
un compuesto seleccionado por ejemplo, entre el grupo que consiste
en budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida como esteroide
2, las proporciones en peso de 1' a 2 se encuentran, más
preferentemente, en un rango de 1:40 a 40:1, y aproximadamente más
preferentemente de 1:30 a 30:1.
Por ejemplo, sin reducir el ámbito de la
presente invención, las combinaciones preferentes de 1 y 2, de
acuerdo con la invención, pueden contener el catión 1' y cualquiera
de los esteroides anteriormente mencionados como preferentes 2 en
las siguientes proporciones en peso: 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16;
1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4;
1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1;
12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1. Los compuestos
farmacéuticos, de acuerdo con la invención, que contienen las
combinaciones de 1 y 2, son administrados normalmente de manera que
1' y 2 se encuentran presentes conjuntamente en dosis de 5 a 5000
\mug, preferentemente de 10 a 2000 \mug, más preferentemente de
15 a 1000 \mug, y mejor todavía de 20 a 800 \mug,
preferentemente, de acuerdo con la presente invención, de 30 a 700
\mug, preferentemente de 40 a 600 \mug, preferentemente de 50 a
550 \mug, preferentemente de 40 a 500 \mug, de modo más
preferente de 50 a 400 \mug por dosis individuales. Por ejemplo,
las combinaciones de 1 y 2, de acuerdo con la invención, contienen
una cantidad de 1' y esteroide 2 tal que la dosificación total por
dosis individual es aproximadamente de 35 \mug, 45 \mug, 50
\mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug, 80
\mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105 \mug, 110
\mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135 \mug,
140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160 \mug, 165
\mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185 \mug, 190 \mug,
195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210 \mug, 215 \mug, 220
\mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug,
250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275
\mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug,
305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320 \mug, 325 \mug, 33
\mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355 \mug,
360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380 \mug, 385
\mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug, 410 \mug,
415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435 \mug, 440
\mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug, 460 \mug, 465 \mug,
470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485 \mug, 490 \mug, 495
\mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug, 515 \mug, 520 \mug,
525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540 \mug, 545 \mug, 550
\mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug,
580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug, 600 \mug, 605
\mug, 610 \mug o similares. Es evidente para cualquier técnico
en la materia, que las dosificaciones sugeridas por dosis únicas,
que se han especificado en lo anterior, no se deben considerar como
limitadas a los valores numéricos realmente indicados. También se
incluyen fluctuaciones de \pm 2,5 \mug aproximadamente,
particularmente en la parte decimal, tal como quedará evidente para
los técnicos en la materia. En estos rangos de dosificación, las
sustancias activas 1' y 2 pueden encontrarse presentes en las
proporciones de peso que se han indicado en lo anterior.
Por ejemplo, sin restringir el alcance de la
invención, las combinaciones de 1 y 2, de acuerdo con la invención,
pueden contener una cantidad de catión 1' y de esteroide 2 tal que
para cada dosis individual se encuentren presentes 16,5 \mug de
1' y 25 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 50 \mug, de 2, 16,5
\mug de 1' y 100 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 150 \mug de
2, 16,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 250
\mug de 2, 33.0 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 33,0 \mug de 1'
y 50 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 33,0 \mug
de 1' y 150 \mug de 2, 33,0 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 33,0
\mug de 1' y 250 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2,
49,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 100 \mug
de 2, 49,5 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 200
\mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 82,5 \mug de 1'
y 25 \mug de 2, 82,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 82,5 \mug de
1' y 100 \mug de 2, 82,5 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 82,5
\mug de 1' y 200 \mug de 2, 82,5 \mug de 1' y 250 \mug de 2,
165,0 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 165,0 \mug de 1' y 50 \mug
de 2, 165,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 165,0 \mug de 1' y 100
\mug de 2, 165,0 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 165,0 \mug de
1' y 200 \mug de 2, 165,0 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 206,2
\mug de 1' y 25 \mug de 2, 206,2 \mug de 1' y 50 \mug de 2,
206,2 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 206,2 \mug de 1' y 150
\mug de 2, 206,2 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 206,2 \mug de
1' y 250 \mug de 2, 412,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 412,5
\mug de 1' y 50 \mug de 2, 412,5 \mug de 1' y 100 \mug de
2, 412,5 \mug de 1' y 150 \mug de 2, 412,5 \mug de 1' y 200
\mug de 2, 412,5 \mug de 1' y 250 \mug de 2.
Si la combinación de sustancias activas en la
que se usa el bromuro como sal 1 y en la que 2 indica uno de los
esteroides anteriormente mencionados como preferentes, es utilizada
como combinación preferente de 1 y 2, según la invención, las
cantidades de sustancias activas 1' y 2 administradas por dosis
individuales a modo de ejemplo, corresponden a las siguientes
cantidades de 1 y 2 administradas para una dosis única: 20 \mug
de 1 y 25 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 20 \mug de
1 y 100 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 20 \mug de
1 y 200 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 40 \mug de
1 y 25 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 40 \mug de 1
y 50 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
150 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 60 \mug de 1 y
50 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 60 \mug de 1 y
150 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 60 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 100 \mug de 1 y
50 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 100 \mug de 1
y 150 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 100 \mug de
1 y 250 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 200 \mug
de 1 y 50 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 100 \mug de 2 200 \mug
de 1 y 150 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 250 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 25 \mug de 2,
250 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 100 \mug de 2,
250 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 200 \mug de
2, 250 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 25 \mug de
2, 500 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 100 \mug
de 2, 500 \mug de 1 y 150 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 200
\mug de 2, 500 \mug de 1 y 250 \mug de 2.
Los ejemplos anteriormente mencionados de
posibles dosis aplicadas a las combinaciones, según la invención,
se tienen que comprender referentes a dosis por aplicación única. No
obstante, estos ejemplos no se deben comprender como excluyendo la
posibilidad de administrar las combinaciones, según la invención,
varias veces. Dependiendo de las necesidades médicas, los pacientes
pueden recibir asimismo múltiples aplicaciones por inhalación. Por
ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones, de acuerdo
con la invención, por ejemplo, dos o tres veces (por ejemplo, dos o
tres proyecciones con un inhalador de polvo, un MDI, etc.) por la
mañana cada uno de los días de tratamiento. Como ejemplos de la
dosis antes mencionada, solamente se tiene que entender como
ejemplos de dosis por aplicación única (es decir, por proyección) la
aplicación múltiple de las combinaciones, de acuerdo con la
invención, conduce a múltiples dosis de los ejemplos antes
mencionados. La aplicación de los compuestos, según la invención,
puede tener lugar, por ejemplo, una vez al día o dependiendo de la
duración de la acción del agente anticolinérgico, dos veces al día
o una vez cada 2 o 3 días.
Además, se hará énfasis en que los ejemplos de
dosis antes mencionados se tienen que comprender como ejemplos de
dosis medidas solamente. En otros términos, los ejemplos de dosis
antes mencionados no se tienen que comprender como dosis efectivas
de las combinaciones, de acuerdo con la invención, que de manera
efectiva llegan a los pulmones. Es evidente para cualquier experto
ordinario en la materia, que la dosis administrada a los pulmones
es, en general, más baja que la dosis de medición de los
ingredientes activos administrados.
Las combinaciones de sustancias activas de 1 y 2
de acuerdo con la invención, se administran preferentemente por
inhalación. Con este objetivo, los ingredientes 1 y 2 tienen que ser
puestos a disposición en formas adecuadas para inhalación. Los
preparados inhalables, de acuerdo con la invención, comprenden
materiales en polvo inhalables, aerosoles con dosis medidas que
contiene propulsor o soluciones inhalables libres de propulsores.
Los materiales en polvo inhalables, según la presente invención,
que contienen la combinación de sustancias activas 1 y 2 pueden
consistir en las sustancias activas propiamente dichas o en una
mezcla de las sustancias activas con excipientes fisiológicamente
aceptables. Dentro del ámbito de la presente invención, el término
portador puede ser utilizado opcionalmente en vez del término
excipiente. Dentro del ámbito de la presente invención, el término
soluciones inhalables libres de propulsor comprende también
concentrados o soluciones inhalables estériles preparadas para su
utilización. Los preparados, de acuerdo con la invención, pueden
contener la combinación de sustancias activas 1 y 2 conjuntamente
en una formulación o en dos formulaciones separadas. Estas
formulaciones que pueden ser utilizadas dentro del ámbito de la
presente invención, se describen de manera más detallada en la
parte siguiente de la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales en polvo inhalables de acuerdo
con la presente invención pueden contener 1 y 2 propiamente dichos
o en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables adecuados.
Si las sustancias activas 1 y 2 se encuentran presentes en mezcla
con excipientes fisiológicamente aceptables, se pueden utilizar los
siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para preparar
estos materiales en polvo inhalables de acuerdo con la invención:
monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (por
ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligo y
polisacáridos (por ejemplo, dextran), polialcoholes (por ejemplo,
sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (por ejemplo,
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
\chi-ciclodextrina,
metil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina),
sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de
estos excipientes entre si. Preferentemente, se utilizan mono o
disacáridos, mientras que la utilización de lactosa, trealosa o
glucosa es preferente, particularmente, pero no exclusivamente, en
forma de sus hidratos.
Dentro del ámbito de los materiales en polvo
inhalables de acuerdo con la invención, los excipientes tienen un
tamaño promedio de partículas máximo de hasta 250 \mum,
preferentemente entre 10 y 150 \mum, más preferentemente entre 15
y 80 \mum. En algunos casos puede parecer apropiado añadir
excipientes más finos con un tamaño promedio de partículas de 1 a 9
\mum al excipiente anteriormente mencionado. Estos excipientes más
finos se seleccionan también del grupo de posibles excipientes que
se han relacionado anteriormente. Finalmente, a efectos de preparar
los materiales en polvo inhalables de acuerdo con la invención, se
añaden las sustancias activas micronizadas 1 y 2, preferentemente
con un tamaño promedio de partículas de 0,5 a 10 \mum, más
preferentemente de 1 a 6 \mum, a la mezcla de excipiente. Los
procedimientos para fabricación de materiales en polvo inhalables
de acuerdo con la invención mediante molturación y micronizado y
mezcla final de los ingredientes entre si, son conocidos en la
técnica anterior. Los materiales en polvo inhalables de acuerdo con
la invención pueden ser preparados y administrados en forma de una
mezcla de polvo única que contiene tanto 1 como 2 o en forma de
materiales en polvo inhalables separados, que contienen solamente 1
o 2.
Los materiales en polvo inhalables de acuerdo
con la invención, pueden ser administrados utilizando inhaladores
conocidos por la técnica anterior. Los materiales en polvo
inhalables de acuerdo con la invención, que contienen uno o varios
excipientes fisiológicamente aceptables además de 1 y 2, pueden ser
administrados, por ejemplo, mediante inhaladores que facilitan una
dosis única a partir de una masa de suministro, utilizando una
cámara de medición tal como se describe en el documento US
4570630A, o por otros medios tales como se describen en el
documento DE 36 25 685 A. Los materiales en polvo inhalables, de
acuerdo con la invención, que contienen 1 y 2 opcionalmente, de
manera conjunta con un excipiente fisiológicamente aceptable, pueden
ser administrados, por ejemplo, utilizando el inhalador conocido
con el nombre Turbuhaler® o utilizando inhaladores tal como los que
se dan a conocer, por ejemplo, en el documento EP 237507 A.
Preferentemente, los materiales en polvo inhalables de acuerdo con
la invención, que contienen un excipiente fisiológicamente
aceptable, además de 1 y 2, son envasados en cápsulas (para
producir los llamados
"inhalettes"), que se utilizan en inhaladores tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
"inhalettes"), que se utilizan en inhaladores tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
Un inhalador particularmente preferente a
utilizar con la combinación farmacéutica, según la invención, en
"inhalettes" es el que se ha mostrado en la figura 1.
Este inhalador (Handyhaler) para inhalar
compuestos farmacéuticos en polvo a partir de cápsulas se
caracteriza por un cuerpo envolvente (1) que contiene dos ventanas
(2), una tapa (3) en la que existen aberturas de entrada de aire y
que está dotada de una pantalla (5) fijada con intermedio de un
cuerpo (4) de la pantalla, una cámara de inhalación (6) conectada a
la tapa (3), sobre la que existe un botón pulsador (9) dotado de dos
vástagos apuntados (7) y móvil en antagonismo a un resorte (8), y
una pieza de embocadura (12) conectada al cuerpo (1), la tapa (3) y
la tapa (11) con intermedio de un vástago (10) para posibilitar su
apertura o cierre, así como orificios (13), para ajustar la
resistencia al flujo.
Los materiales en polvo inhalables de acuerdo
con la invención, están envasados en cápsulas (inhaladores) para la
utilización preferente que se ha descrito en lo anterior, las
cantidades envasadas en cada cápsula debe ser de 1 a 30 mg por
cápsula. Estas cápsulas contienen, de acuerdo con la invención, de
manera conjunta o separada, las dosis de 1 o 1' y 2 que se han
mencionado anteriormente para cada dosis individual.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aerosoles de inhalación que contienen gas
propulsor, de acuerdo con la invención, pueden contener sustancias
1 y 2 disueltas en el gas propulsor o de forma dispersada. Las
sustancias 1 y 2 pueden encontrarse presentes en formulaciones
separadas o en una preparación única en la que 1 y 2 se encuentran
disueltas, dispersadas o solamente un componente está disuelto y el
otro dispersado. Los gases propulsores que se pueden utilizar para
preparar los aerosoles para inhalación, de acuerdo con la invención,
son conocidos por la técnica anterior. Se seleccionan gases
propulsores adecuados entre hidrocarburos tales como
n-propano, n-butano o isobutano e
hidrocarburos halogenados, tales como derivados fluorados de metano,
etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases
propulsores que se han mencionado anteriormente pueden ser
utilizados por si mismos o en sus mezclas. Son particularmente
preferentes como gases propulsores, los derivados halogenados de
alcanos seleccionados a partir de TG11, TG12, TG134a
(1,1,1,2-tetrafluoroetano) y TG227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los
mismos, de los que son preferibles los gases propulsores TG134a,
TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación accionados por un
propulsor, de acuerdo con la invención, pueden contener también
otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizantes,
tensoactivos, antioxidantes, lubrificantes y ajustadores de pH.
Todos estos ingredientes son conocidos en la técnica.
Los aerosoles de inhalación que contienen un gas
propulsor, de acuerdo con la invención, pueden contener hasta 5% en
peso de sustancia activa 1 o 2. Los aerosoles, de acuerdo con la
invención, contienen, por ejemplo, de 0,002 a 5% en peso, de 0,01 a
3% en peso, de 0,015 a 2% en peso, de 0,1 a 2% en peso, de 0,5 a 2%
en peso o de 0,5 a 1% en peso, de las sustancias activas 1 y/o
2.
Si las sustancias activas 1 y/o 2 se encuentran
presentes en forma dispersada, las partículas de sustancia activa
tienen preferentemente un tamaño promedio de partículas que llega a
10 \mum, preferentemente de 0,1 a 6 \mum, más preferentemente
de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles de inhalación impulsados por un
propulsor, de acuerdo con la invención, que se han mencionado
anteriormente, pueden ser administrados utilizando inhaladores
conocidos en esta técnica (MDis= inhaladores con dosis medida). De
acuerdo con ello, según otro aspecto, la presente invención se
refiere a compuestos farmacéuticos en forma de aerosoles activados
por propulsor, tal como se ha descrito en lo anterior, combinados
con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de
estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a
inhaladores que se caracterizan porque contienen los aerosoles que
contienen gas propulsor descrito anteriormente, de acuerdo con la
invención. La presente invención se refiere también a cartuchos
dotados de una válvula adecuada que puede ser utilizada en un
inhalador adecuado y que contiene uno de los aerosoles de
inhalación que contienen un gas propulsor del tipo antes mencionado,
de acuerdo con la invención. Los cartuchos adecuados y métodos de
llenado de los mismos con los aerosoles inhalables que contienen gas
propulsor, de acuerdo con la invención, son conocidos por la
técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones y suspensiones inhalables libres
de propulsores según la invención contienen, por ejemplo,
disolventes acuosos o alcohólicos, preferentemente etanólicos,
opcionalmente disolventes etanólicos mezclados con disolventes
acuosos. Si se utilizan mezclas disolventes acuosas/etanólicas la
proporción relativa del etanol en comparación con agua no está
limitada, pero preferentemente el máximo es de 70% en volumen, más
particularmente hasta 60% en volumen de etanol. El resto del volumen
se completa mediante agua. Las soluciones o suspensiones que
contienen 1 y 2, separadamente o conjuntamente, se ajustan a un pH
de 2 a 7, preferentemente de 2 a 5, utilizando ácidos adecuados. El
pH puede ser ajustado utilizando ácidos seleccionados entre ácidos
inorgánicos u orgánicos. Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos
especialmente adecuados, se incluyen el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Son
ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados, el ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y/o ácido propiónico, etc. Son ácidos inorgánicos
preferentes los ácidos clorhídrico y sulfúrico. También es posible
utilizar los ácidos que ya han formado una sal por adición de ácido
con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, son
preferentes el ácido ascórbico, el ácido fumárico y ácido cítrico.
En caso deseado, se pueden utilizar mezclas de los ácidos antes
indicados, particularmente en el caso de ácidos que tienen otras
características, además de sus cualidades de acidificación, por
ejemplo, agentes de sabor, antioxidantes o agentes formadores de
complejos, tales como ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo.
De acuerdo con la invención, es particularmente preferente utilizar
ácido clorhídrico para ajustar el pH.
De acuerdo con la invención, la adición de ácido
edítico (EDTA) o una de sus sales conocidas, editato sódico, como
estabilizante o agente para la formación de complejo es innecesaria
en la presente formulación. Otras realizaciones pueden contener
este compuesto o compuestos. En una realización preferente, el
contenido basado en editato sódico es menor de 100 mg/100 ml,
preferentemente menor de 50 mg/100 ml, más preferentemente menor de
20 mg/100 ml. De manera general, las soluciones inhalables en las
que el contenido de editato sódico está comprendido entre 0 y 10
mg/100 ml son preferentes.
Se pueden añadir codisolventes y/o otros
excipientes a las soluciones inhalables libres de propulsor, de
acuerdo con la invención. Son codisolventes preferentes los que
contienen grupos hidróxilo u otros grupos polares, por ejemplo,
alcoholes, particularmente alcohol isopropílico, glicoles,
particularmente propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcohol de polioxietileno
y esteres de ácidos de polioxietileno grasos. Los térmicos
excipientes y aditivos en este contexto, indican cualquier sustancia
farmacológicamente aceptable, que no es sustancia activa, pero que
puede ser formulada con la sustancia o sustancias activas en el
disolvente farmacológicamente adecuado a efectos de mejorar las
características cualitativas de la formulación de sustancia activa.
Preferentemente, estas sustancias no tienen efecto farmacológico, o
bien, en relación con la terapia deseada, no tienen efecto
apreciable o, por lo menos, no tienen efecto farmacológico
indeseable. Los excipientes y aditivos comprenden, por ejemplo,
tensoactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, esteres
sorbitan, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros
estabilizantes, agentes formadores de complejos, antioxidantes y/o
conservantes que garantizan o prolongan la vida de almacenamiento de
la formulación farmacéuticamente terminada, agentes de sabor,
vitaminas y/o otros aditivos conocidos en esta técnica. Los
aditivos incluyen también sales farmacológicamente aceptables tales
como cloruro sódico y agentes isotónicos. Los excipientes
preferentes incluyen antioxidantes, tales como ácido ascórbico, por
ejemplo, a condición de que no se haya utilizado ya para ajustar el
pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas similares y
provitaminas que existen en el cuerpo humano.
Se pueden utilizar conservantes para proteger la
formulación contra la contaminación de patógenos. Son conservantes
adecuados los conocidos en la técnica, particularmente cloruro de
cetil piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o
benzoatos tales como benzoato sódico en la concentración conocida
por la técnica anterior. Los conservantes mencionados anteriormente
se encuentran preferentemente presentes en concentraciones que
llegan a 50 mg/100 ml, más preferentemente entre 5 y 20 mg/100
ml.
Las formulaciones preferentes contienen, además
de agua disolvente y la combinación de sustancias activas 1 y 2,
solamente cloruro de benzalconio y editato sódico. En otras
realizaciones preferentes, no está presente el editato sódico.
Las soluciones inhalables sin propulsor, de
acuerdo con la invención, son administradas en particular utilizando
inhaladores del tipo que son capaces de nebulizar una pequeña
cantidad de formulación de líquido en la dosis terapéutica dentro
de unos pocos segundos para producir un aerosol adecuado para su
inhalación terapéutica. Dentro del ámbito de la presente invención,
son inhaladores preferentes aquellos en los que se puede nebulizar,
preferentemente en una sola acción de pulverización, una cantidad
menor de 100 \muL, preferentemente menor de 50 \muL, más
preferentemente entre 20 y 30 \muL de solución de sustancia activa
para formar un aerosol con partículas de un tamaño promedio menor
de 20 \mum, preferentemente menor de 10 \mum, de manera tal que
la parte inhalable del aerosol corresponde a la cantidad
terapéuticamente efectiva.
Un aparato de este tipo para suministro sin
propulsor de una cantidad dosificada de un compuesto farmacéutico
líquido para inhalación se describe, por ejemplo, en la solicitud de
patente internacional WO 91/14468 y también en el documento WO
97/12687 (ver en particular, figuras 6a y 6b). Los nebulizadores
(dispositivos) descritos en dichos documentos son conocidos con el
nombre Respimat®.
El nebulizador (Respimat®) puede ser utilizado
ventajosamente para producir los aerosoles inhalables, de acuerdo
con la invención, conteniendo la combinación de sustancias activas 1
y 2. A causa de su forma cilíndrica y dimensiones manipulables de
menos de 9 a 15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de anchura, este
dispositivo puede ser transportado en todo momento por el paciente.
El nebulizador proyecta un volumen definido de formulación
farmacéutica utilizando altas presiones a través de pequeñas
toberas, a efectos de producir aerosoles inhalables.
EL atomizador preferente consiste esencialmente
en una pieza de cuerpo superior, un cuerpo para la bomba, una
tobera, un mecanismo de bloqueo, un cuerpo para el resorte, un
resorte y un contenedor de almacenamiento, caracterizado por:
- un cuerpo de bomba fijado en la parte superior
del cuerpo y que comprende en un extremo un cuerpo de tobera con
una tobera o dispositivo de tobera,
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- una valona de salida de fuerza en la que el
émbolo hueco está fijado y que está situada en la parte superior
del cuerpo,
- un mecanismo de bloqueo situado en la parte
superior del cuerpo,
- un cuerpo del resorte que contiene el resorte
en su interior, que está montado con capacidad de rotación sobre la
parte superior del cuerpo por medio de un cojinete rotativo,
- una parte inferior del cuerpo que está montada
sobre el cuerpo del resorte en dirección axial.
El émbolo hueco con el cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo que se da a conocer en el documento WO
97/12687. Sobresale parcialmente hacia dentro del cilindro del
cuerpo de la bomba y es desplazable axialmente dentro del cilindro.
Se hace referencia, en particular, a las figuras 1 a 4,
especialmente a la figura 3 y a las partes relevantes de la
descripción. El émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce una
presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente de 50 a 600 bar),
preferentemente de 10 a 60 Mpa (aproximadamente de 100 a 600 bar)
sobre el líquido, cantidad medida de solución de sustancia activa,
en el momento de alta presión cuando el resorte es accionado. Son
preferentes los volúmenes de 10 a 50 microlitros, si bien volúmenes
de 10 a 20 microlitros son especialmente preferentes y el más
particularmente preferente es un volumen de 15 microlitros por
pulverización.
El cuerpo de válvula está montado
preferentemente en el extremo del pistón hueco dirigido hacia el
cuerpo de la válvula.
La tobera del cuerpo de tobera está
preferentemente microconformada, es decir, fabricada por
microtecnología. Cuerpos de tobera microconformados se dan a
conocer, por ejemplo, en el documento WO 94/07607; haciendo
referencia al contenido de dicha descripción, en particular a la
figura 1 y a su descripción asociada.
El cuerpo de la tobera consiste, por ejemplo, en
dos láminas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre si, de
las que, por lo menos una, tiene uno o varios canales
microconformados que conectan el extremo de entrada de la tobera al
extremo de salida de la misma. En el extremo de salida de la tobera
existe, como mínimo, una abertura redonda o no de 2 a 10 micras de
profundidad y de 5 a 10 micras de anchura, siendo la profundidad
preferentemente de 4,5 a 6,5 micras, mientras que la longitud es
preferentemente de 7 a 9 micras.
En el caso de una serie de aberturas de tobera,
preferentemente dos, las direcciones de pulverización de las
toberas en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelamente entre
si o pueden encontrarse inclinadas entre sí en la dirección de la
abertura de la tobera. En un cuerpo de tobera que tiene, como
mínimo, dos aberturas de tobera en el extremo de salida, las
direcciones de pulverización pueden formar un ángulo de 20 a 160º
entre si, preferentemente de 60 a 150º, más preferentemente de 80 a
100º. Las aberturas de tobera están dispuestas preferentemente con
una separación de 10 a 200 micras, más preferentemente con una
separación de 10 a 100 micras, más preferentemente de 30 a 70
micras. Las más preferentes son separaciones de 50 micras. Las
direcciones de pulverización, se encontraran, por lo tanto, en las
proximidades de las aberturas de tobera.
El preparado farmacéutico líquido choca con el
cuerpo de la tobera con una presión de entrada que llega a los 600
bar, preferentemente de 200 a 300 bar, y es atomizado formando un
aerosol inhalable mediante las aberturas de tobera. Los tamaños
preferentes de partículas o gotitas del aerosol llegan a 20 micras,
preferentemente de 3 a 10 micras.
El mecanismo de bloqueo contiene un resorte,
preferentemente un resorte de compresión helicoidal cilíndrico,
como almacenamiento de energía mecánica. El resorte actúa sobre la
valona de salida de fuerza como elemento de accionamiento cuyo
movimiento está determinado por la posición del elemento de bloqueo.
El desplazamiento de la valona de salida de fuerza está limitado de
manera precisa por topes superior e inferior. El resorte es tensado
preferentemente con intermedio de un engranaje amplificador de
fuerza, por ejemplo, un engranaje de empuje helicoidal, mediante un
par externo producido cuando la pieza superior del cuerpo es
obligada a girar en oposición al cuerpo del resorte en la parte del
cuerpo inferior. En este caso, la parte superior del cuerpo y la
valona de salida de fuerza tienen un engranaje simple o múltiple en
forma de V.
El elemento de bloqueo con superficies de
bloqueo acopladas está dispuesto en un anillo alrededor de la valona
de salida de fuerza. Consiste, por ejemplo, en un anillo de
material plástico o de metal que es intrínsecamente deformable
elásticamente de forma radial. El anillo está dispuesto en un plano
formando ángulo recto con el eje del atomizador. Después del
tensado del resorte, la superficie de bloqueo del elemento de
bloqueo se desplaza hacia la trayectoria de la pestaña de salida de
fuerza e impide que el resorte se pueda destensar. El elemento de
bloqueo es accionado por medio de un botón. El botón de
accionamiento está conectado o acoplado al elemento de bloqueo. A
efectos de accionar el mecanismo de bloqueo, el botón de
accionamiento es desplazado paralelamente al plano anular,
preferentemente hacia dentro del atomizador; esto provoca que el
anillo deformable se deforme en el plano anular. Se indican
detalles de la construcción del mecanismo de bloqueo en el documento
WO 97/20590.
La parte inferior del cuerpo es empujada
axialmente sobre el cuerpo del resorte y cubre el montaje, el
accionamiento del husillo y el contenedor de almacenamiento del
líquido.
Cuando el atomizador es accionado, la parte
superior del cuerpo es obligada a girar con respecto a la parte
inferior del mismo, arrastrando dicha parte inferior del cuerpo al
resorte. El resorte es comprimido, por lo tanto, y tensado por
medio del engranaje de empuje helicoidal, y el mecanismo de bloqueo
se acopla automáticamente. El ángulo de rotación es preferentemente
una fracción entera de 360 grados, por ejemplo, 180 grados. Al mismo
tiempo en que el resorte es comprimido, la parte de salida de
fuerza de la parte superior del cuerpo es desplazada en una
distancia determinada, el pistón hueco es retirado hacia dentro del
cilindro del cuerpo de la bomba, como resultado de lo cual, una
parte del líquido es succionado hacia fuera del contenedor de
almacenamiento pasando hacia dentro de la cámara de alta presión
por delante de la tobera.
En caso deseado, se pueden empujar hacia dentro
del atomizador uno después de otro, y se pueden utilizar de manera
sucesiva una serie de contenedores de almacenamiento intercambiables
que contienen el líquido a atomizar. El contenedor de
almacenamiento contiene el preparado de aerosol acuoso de acuerdo
con la invención.
El proceso de atomización es iniciado al
presionar suavemente el botón de accionamiento. Como resultado, un
mecanismo de bloqueo abre la ruta para el elemento de salida de
fuerza. El resorte tensado empuja el pistón hacia dentro del
cilindro del cuerpo de la bomba. El líquido sale de la tobera del
atomizador de forma atomizada.
Otros detalles de la construcción se dan a
conocer en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que
se hace referencia.
Los componentes del atomizador (nebulizador)
están realizados en un material que es adecuado para su objetivo.
El cuerpo envolvente del atomizador, y si el funcionamiento lo
permite, también otras partes están realizadas preferentemente en
un material plástico, por ejemplo, por moldeo por inyección. A
efectos médicos, se utilizan materiales fisiológicamente
seguros.
Las figuras 6a/b del documento WO 97/12687
muestran el nebulizador (Respimat®) que puede ser utilizado
ventajosamente para inhalar los preparados acuosos de aerosol de
acuerdo con la invención.
La figura 6a de dicho documento WO 97/12687
muestra una sección longitudinal del atomizador con el resorte
tensado, mientras que la figura 6b de dicho documento WO 97/12687
muestra una sección longitudinal del atomizador con el resorte
destensado.
La parte superior del cuerpo (51) contiene el
cuerpo de bomba (52) en cuyo extremo está montado el soporte (53)
para la tobera del atomizador. En el soporte se encuentra el cuerpo
de la tobera (54) y un filtro (55). El pistón hueco (57) fijado en
la valona de salida de fuerza (56) del mecanismo de bloqueo
sobresale parcialmente hacia dentro del cilindro del cuerpo de la
bomba. En su extremo el pistón hueco lleva el cuerpo de la válvula
(58). El pistón hueco está cerrado de forma estanca por medio del
elemento de estanqueidad (59). Dentro de la parte superior del
cuerpo se encuentra el tope (60) sobre el que establece contacto la
valona de salida de fuerza cuando se destensa el resorte. Sobre la
valona de salida de fuerza se encuentra el tope (61) sobre el que
dicha valona hace tope cuando el resorte está tensado. Después del
tensado del resorte, el elemento de bloqueo (62) se desplaza entre
el tope (61) y el soporte (63) en la parte superior del cuerpo. El
botón de accionamiento (64) está conectado al elemento de bloqueo.
La parte superior del cuerpo termina en la embocadura (65) y está
cerrada de forma estanca por medio de la tapa de protección (66) que
puede ser colocada en el mismo.
El cuerpo del resorte (67) con el resorte de
compresión (68) está montado con capacidad de rotación sobre la
pieza superior del cuerpo por medio de los salientes de acoplamiento
(69) y un cojinete rotativo. La pieza inferior del cuerpo (70) es
empujada sobre el cuerpo del resorte. En el interior del cuerpo del
resorte se encuentra el contenedor de almacenamiento intercambiable
(71) para el líquido (72) que se debe atomizar. El contenedor de
almacenamiento está cerrado de forma estanca por un tapón (73) por
intermedio del cual el émbolo hueco sobresale hacia dentro del
contenedor de almacenamiento y se sumerge por su extremo en el
líquido (suministro de la solución de sustancia activa).
El husillo (74) para el contador mecánico está
montado en la tapa del cuerpo del resorte. En el extremo del
husillo dirigido a la parte superior del cuerpo se encuentra el
piñón de impulsión (75). El patín (76) se apoya en el husillo.
El nebulizador que se ha descrito es apropiado
para nebulizar los preparados de aerosol, de acuerdo con la
invención, para producir un aerosol adecuado para su inhalación.
Si la formulación, de acuerdo con la invención,
es nebulizada utilizando el método descrito anteriormente
(Respi-
mat®) la cantidad suministrada debe corresponder a una cantidad definida con una tolerancia no superior al 25%, preferentemente 20% de esta cantidad en un mínimo del 97%, preferentemente como mínimo del 98% de todos los accionamientos del inhalador (accionamientos de pulverización). Preferentemente, entre 5 y 30 mg de formulación, más preferentemente entre 5 y 20 mg de formulación, son suministrados como masa definida en cada acciona-
miento.
mat®) la cantidad suministrada debe corresponder a una cantidad definida con una tolerancia no superior al 25%, preferentemente 20% de esta cantidad en un mínimo del 97%, preferentemente como mínimo del 98% de todos los accionamientos del inhalador (accionamientos de pulverización). Preferentemente, entre 5 y 30 mg de formulación, más preferentemente entre 5 y 20 mg de formulación, son suministrados como masa definida en cada acciona-
miento.
No obstante, la formulación, de acuerdo con la
invención, puede ser también nebulizada por medio de inhaladores
distintos a los descritos anteriormente, por ejemplo, inhaladores de
chorro u otros nebulizadores estacionarios.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto
adicional, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en
forma de soluciones inhalables sin propulsor o suspensiones, tal
como se ha descrito en lo anterior, combinadas con un dispositivo
adecuado para administrar esas formulaciones, preferentemente en
conjunto con el Respimat®. Preferentemente la invención se refiere
a soluciones o suspensiones inhalables sin propulsor,
caracterizándose por la combinación de las sustancias activas 1 y
2, de acuerdo con la invención, junto con el dispositivo conocido
con el nombre de Respimat®. Además, la presente invención se refiere
a los dispositivos antes mencionados para inhalación,
preferentemente el Respimat®, caracterizándose porque contienen las
soluciones o suspensiones inhalables sin propulsor, de acuerdo con
la invención, tal como se ha descrito en lo anterior.
De acuerdo con la invención, son preferibles
soluciones inhalables que contienen las sustancias activas 1 y 2 en
una preparación única. El término "preparación única" incluye
también preparaciones que contienen los dos ingredientes 1 y 2 en
cartuchos de dos cámaras, tal como se da a conocer en el documento
WO 00/23037. Se hace referencia a esta publicación en su
totalidad.
Las soluciones inhalables sin propulsor o
suspensiones, de acuerdo con la invención, pueden adoptar la forma
de concentraciones de soluciones inhalables estériles o suspensiones
listas para su utilización, así como las soluciones y suspensiones
antes mencionadas diseñadas para su utilización en un Respimat®. Las
formulaciones preparadas para su utilización pueden ser producidas
a partir de concentrados, por ejemplo, por la adición de soluciones
isotónicas salinas. Las formulaciones estériles preparadas para su
utilización pueden ser administradas utilizando nebulizadores
autónomos con medios de accionamiento o nebulizadores portátiles que
producen aerosoles inhalables por medio de ultrasonidos o de aire
comprimido por el principio Venturi u otros.
De acuerdo con ello, según otro aspecto, la
presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos en forma
de soluciones inhalables sin propulsor o suspensiones, tal como se
ha descrito en lo anterior, que adoptan la forma de concentrados o
formulaciones estériles preparadas para su utilización, combinadas
con un dispositivo adecuado para administrar estas soluciones,
caracterizándose porque el dispositivo es un dispositivo autónomo
con medios de accionamiento o un nebulizador portátil que produce
aerosoles inhalables por medio de ultrasonido o aire comprimido por
el principio de Venturi u otros métodos.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
presente invención, de manera más detallada, sin restringir el
ámbito de la misma a las siguientes realizaciones que tienen
carácter de ejemplo. En primer lugar, se describirá la preparación
de compuestos 1 que no son conocidos en esta técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 7,6 g (0,33 moles) de sodio y 300 ml
de etanol, se preparó una solución de etóxido sódico a la que se
añadieron 69,6 g (0,33 moles) de ácido
9-fluorencarboxílico por lotes. Después de haber
terminado la adición, se agitó la mezcla durante 2,5 horas a
temperatura ambiente. A continuación, se evaporó hasta estado seco,
suspendiendo el residuo en 600 ml de dimetilformamida y se añadieron
gota a gota 93,96 g (0,662 moles) de ioduro de metilo. La mezcla es
agitada durante 3 horas a temperatura constante. La solución turbia
es agitada en 500 ml de agua y 300 ml de dietil éter con
enfriamiento y extracción, la fase orgánica es lavada con agua y
una solución de carbonato sódico al 10% es secada y evaporada hasta
estado seco. El residuo es purificado por cromatografía de columna,
eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 96:4.
Rendimiento: 12,61 g de cristales de color
blanco (= 16% del teórico); punto de fusión: 108º-109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
12,6 g (0,053 moles) de metil
9-metil-fluoren-9-carboxilato
y 53 ml de solución de hidróxido sódico acuosa 2 molar son agitadas
en 120 ml de 1,4 dioxano durante 24 horas a temperatura ambiente. El
dioxano es eliminado por destilación, se lleva hasta un volumen
total de 300 ml con agua y es extraído con dietil éter. La fase
acuosa es acidificada con HCl en solución acuosa 3 molar,
cristalizada y filtrada.
Rendimiento: 11,25 g de cristales de color
blanco (= 95% del teórico); punto de fusión: 168º-169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
6,73 g (0,03 moles) de ácido
9-metil-fluoren-9-carboxílico
son suspendidos en 60 ml de diclorometano, combinado con 5,0 g de
cloruro de oxalilo y 1 gota de dimetilformamida, agitando a
continuación durante una hora a temperatura ambiente y finalmente
el disolvente es separado por destilación. El cloruro ácido restante
es utilizado en la etapa siguiente sin otra purificación adicional;
4,18 g (0,03 moles) de tropenol y 4,27 g (0,033 moles) de
diisopropiletilamina son suspendidos en 100 ml de dicloroetano, el
cloruro ácido es añadido gota a gota a 30 ml de dicloroetano a
35-40ºC y, a continuación, se agita durante 24 horas
a 40ºC. La suspensión es diluida con diclorometano y extraída con
ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica es lavada a continuación
con agua, secada sobre MgSO_{4}, y el producto es convertido en
su clorhidrato con una solución de HCl en dietil éter. El
disolvente es eliminado a continuación. Para purificarlo, el
clorhidrato precipitado es retirado en agua y extraído con dietil
éter. La fase acuosa se hace básica con solución de carbonato sódico
al 10% y se extrae con diclorometano. La fase orgánica es secada
sobre MgSO_{4} y el disolvente es separado por destilación.
Rendimiento: 4,40 g de aceite de color amarillo
(= 42% del teórico);
\vskip1.000000\baselineskip
2,5 g (0,007 moles) de tropenol
9-metil-fluoren-9-
carboxilato son suspendidos aproximadamente en 25 ml de
dimetilformamida y combinados con 0,13 g (0,001 moles) de óxido de
vanadio-(V). A 60ºC, una solución de 1,43 g (0,015 moles) de
H_{2}O_{2}, en aproximadamente 5,5 ml de agua es añadida gota a
gota y agitada durante 6 horas a 60ºC. Después de enfriarla a 20ºC,
el precipitado formado es filtrado por succión, el filtrado es
ajustado a pH 2 con ácido clorhídrico 4 N y combinado con
Na_{2}S_{2}O_{5} disuelto en agua. La solución resultante es
evaporada hasta estado seco, el residuo es extraído con
diclorometano/agua. La fase acuosa ácida se hace básica con
Na_{2}CO_{3}, extraída con diclorometano y la fase orgánica es
secada sobre Na_{2}SO_{4} y es concentrada. A continuación, se
añaden aproximadamente 0,4 ml de acetilcloruro a temperatura
ambiente y la mezcla es agita durante 1 hora. Después de la
extracción con ácido clorhídrico 1 N, la fase acuosa se hace
básica, se extrae con diclorometano, la fase orgánica es lavada con
agua y secada sobre Na_{2}SO_{4}. A continuación, el disolvente
es eliminado por destilación. El producto crudo es purificado por
recristalización a partir de dietil éter.
Rendimiento: 1,8 g de cristales de color blanco
(= 71% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
1,8 g (0,005 moles) de scopine
9-metil-fluoren-9-carboxilato
son recogidos en 30 ml de acetonitrilo y se hacen reaccionar con
2,848 g (0,015 moles) de bromuro de metilo al 50% en solución en
acetonitrilo. La mezcla de reacción se deja reposar 3 días a
temperatura ambiente, durante cuyo tiempo el producto cristaliza.
Los cristales precipitados son separados y recristalizados a partir
de dietil éter para su purificación.
Rendimiento: 1,6 g de cristales de color blanco
(= 70% del teórico); punto de fusión: 214ºC.
Análisis elemental:
| calculado: | C (62,13) | H (5,93) | N (4,26) | |
| hallado: | C (62,23) | H (6,05) | N (4,32). |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de formulaciones, que se
pueden obtener de manera análoga a los métodos conocidos en la
técnica, sirven para ilustrar la presente invención de manera más
completa sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
1)
\vskip1.000000\baselineskip
2)
3)
4)
5)
6)
7)
\vskip1.000000\baselineskip
8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (16)
1. Compuestos farmacéuticos,
caracterizados por contener una o varias sales de fórmula
1
en la
que
- \quad
- X^{-} indica un anión con una única carga negativa, preferentemente un anión, seleccionado entre el grupo que comprende fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato
combinado con uno o varios esteroides 2,
opcionalmente en forma de enantiomeros, mezclas de los enantiomeros
o en forma de sus racimatos, opcionalmente en forma de solvatos o
hidratos, y opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, caracterizado porque los esteroides 2 son
seleccionados del grupo que consiste en metil prednisolona,
prednisona, butixocort propionato, RPR-106541,
flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona,
mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126,
dexametasona, (S) fluorometil ester del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
y (S)
(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
ester del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
3. Compuestos farmacéuticos, según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque los compuestos
2 se encuentran presentes en forma de sales o derivados, incluyendo
sales sódicas, sulfobenzonatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,
propionatos, bifosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
4. Compuestos farmacéuticos, según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque las
proporciones en peso de 1'
con respecto a 2 se encuentran en
el rango aproximado de 1:250 a 250:1, preferentemente de 1:150 a
150:1.
5. Compuestos farmacéuticos, según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque adopta la forma
de un preparado adecuado para inhalación.
6. Compuesto farmacéutico, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es un material
en polvo inhalable que contiene 1 y 2 en mezcla con excipientes
fisiológicamente aceptables seleccionados entre monosacáridos,
disacáridos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, sales, o mezclas
de estos excipientes entre si.
7. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 6, caracterizado porque el excipiente tiene un
tamaño promedio máximo de partículas de 250 \mum, preferentemente
entre 10 y 150 \mum.
8. Compuesto farmacéutico, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es un aerosol
inhalable que contiene propulsor que contiene 1 y 2 en forma
disuelta o dispersada.
9. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 8, caracterizado porque contiene, como gas
propulsor, hidrocarburos, tales como n-propano,
n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados,
tales como derivados clorados y/o fluorados de metano, etano,
propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
10. Compuesto farmacéutico, según una de las
reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque puede contener
hasta 5% en peso de sustancia activa 1' y/o 2.
11. Compuesto farmacéutico, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es una solución
inhalable sin propulsor que contiene agua, etanol o una mezcla de
agua y etanol como disolvente.
12. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 11, caracterizado porque contiene otros
cosolventes y/o excipientes.
13. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 12, caracterizado porque contiene como
cosolventes ingredientes que contienen grupos hidroxilo u otros
grupos polares, por ejemplo, alcoholes, particularmente alcohol
isopropílico, glicoles, particularmente propileneglicol,
polietileneglicol, polipropileneglicol, glicoléter, glicerol,
alcohol de polioxietileno y esteres de ácidos de polioxietileno
grasos.
14. Compuesto farmacéutico, según una de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado por contener como
excipientes tensoactivos, estabilizantes, agentes formadores de
complejos, antioxidantes y/o conservantes, agentes de sabor, sales
farmacológicamente aceptables y/o vitaminas.
15. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 14, caracterizado por contener como agentes
formadores de complejo ácido edítico o una sal de ácido edítico,
preferentemente edetato sódico.
16. Utilización de un compuesto, según una de
las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de afecciones inflamatorias o respiratorias
obstructivas, particularmente asma o COPD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03017038 | 2003-07-28 | ||
| EP03017038 | 2003-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326320T3 true ES2326320T3 (es) | 2009-10-07 |
Family
ID=34130035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04763306T Active ES2326320T3 (es) | 2003-07-28 | 2004-07-17 | Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1651230B1 (es) |
| JP (1) | JP2007500147A (es) |
| AT (1) | ATE435018T1 (es) |
| CA (1) | CA2533792C (es) |
| DE (1) | DE602004021815D1 (es) |
| ES (1) | ES2326320T3 (es) |
| WO (1) | WO2005013999A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004038885A1 (de) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB764227A (en) * | 1954-01-22 | 1956-12-19 | Sandoz Ltd | New tropine and nortropine derivatives and process for their manufacture |
| GB765821A (en) * | 1954-01-22 | 1957-01-16 | Sandoz Ltd | New tropine and nortropine derivatives having a quaternary n-atom and process for their manufacture |
| GB813218A (en) * | 1956-03-08 | 1959-05-13 | Merck Ag E | Nor-tropines and nor-pseudo-tropines and process for their production |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20020183292A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| DE10203741A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2004
- 2004-07-17 ES ES04763306T patent/ES2326320T3/es active Active
- 2004-07-17 EP EP04763306A patent/EP1651230B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-17 CA CA2533792A patent/CA2533792C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-17 JP JP2006521452A patent/JP2007500147A/ja active Pending
- 2004-07-17 AT AT04763306T patent/ATE435018T1/de active
- 2004-07-17 DE DE602004021815T patent/DE602004021815D1/de active Active
- 2004-07-17 WO PCT/EP2004/007999 patent/WO2005013999A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2533792C (en) | 2012-09-11 |
| ATE435018T1 (de) | 2009-07-15 |
| WO2005013999A1 (en) | 2005-02-17 |
| EP1651230A1 (en) | 2006-05-03 |
| EP1651230B1 (en) | 2009-07-01 |
| DE602004021815D1 (de) | 2009-08-13 |
| JP2007500147A (ja) | 2007-01-11 |
| CA2533792A1 (en) | 2005-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7851483B2 (en) | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic | |
| US20120189556A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids | |
| ES2334104T3 (es) | Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y ciclesonida. | |
| CA2733294C (en) | Pharmaceutical combination of a tiotropium salt and ciclesonide | |
| US20110038806A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid | |
| US20060205758A1 (en) | Method for reducing the mortality rate | |
| US20040192675A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use | |
| PL213489B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne zawierajace betamimetyk i nowy lek antycholinergiczny oraz zastosowanie kompozycji | |
| CA2568834A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising steroids and an anticholinergic | |
| US20060110329A1 (en) | Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, salmeterol, and a steroid | |
| ES2254917T3 (es) | Medicamento que contienen esteroides y un nuevo anticolinergico. | |
| EA009068B1 (ru) | Ингаляционная композиция в виде раствора с солью тиотропия | |
| CA2534128C (en) | Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation | |
| ES2316996T3 (es) | Medicamentos para inhalacion, comprendiendo betamimeticos y un agente anticolinergico. | |
| US20060110330A1 (en) | Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, formoterol, and a steroid | |
| ES2294045T3 (es) | Formulacion de una solucion de inhalacion con una sal de tiotropio. | |
| ES2326320T3 (es) | Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico. | |
| US20050059643A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising a steroid and a betamimetic | |
| US20050042176A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising a novel anticholinergic and a steroid | |
| CA2534693A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic | |
| CA2614631C (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids in the form of an inhalable solution or suspension |