PL209037B1

PL209037B1 - Estry kwasu fluorenokarboksylowego i ich zastosowanie, preparaty farmaceutyczne je zawierające, oraz produkty pośrednie i ich zastosowanie

Info

Publication number: PL209037B1
Application number: PL369396A
Authority: PL
Inventors: Sabine Pestel; Richard Reichl; Helmut Meissner; Gerald Pohl; Michael P. Pieper; Sabine Germeyer; Georg Speck; Gerd Morschhäuser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2011-07-29
Also published as: AR038379A1; DE50300813D1; MY134582A; UA78544C2; MXPA04007245A; JP4484522B2; JP2005516067A; TWI352077B; NZ534784A; KR20040081166A; UY27633A1; HK1082376A1; IL162527A0; TW200302817A; ATE299880T1; CN100348598C; CA2472149C; AU2003210172C1; EP1561751A1; CN1625557A

Description

Przedmiotem wynalazku są estry kwasu fluorenokarboksylowego oraz ich zastosowanie, a także preparaty farmaceutyczne zawierające te związki. Ponadto przedmiotem wynalazku są produkty pośrednie i ich zastosowanie.

Wynalazek obejmuje związki o ogólnym wzorze 1

w którym

A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej

X^- oznacza anion o ładunku jednoujemnym,

R oznacza grupę hydroksylową , metylową , etylową , -CF3, CHF2, lub atom fluoru,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupę -C1-C5-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę -C3-C6-cykloalkilową, hydroksylową, lub fluorowiec, albo R¹ i R² razem oznaczają mostek -C3-C5-alkilenowy,

R³, R⁴, R^3' i R^4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2, lub atom fluorowca.

Korzystnie jest gdy w związkach według wynalazku A oznacza dwuwarto ś ciowy rodnik wybrany z grupy obejmują cej

X^- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, 4-toluenosulfonian i metanosulfonian, korzystnie bromek,

R oznacza grupę hydroksylową , metylową , lub atom fluoru,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową, etylową, lub fluoroetylową,

R³, R⁴, R^3' i R^4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową, metyloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2 lub atom fluoru.

Jeszcze korzystniej jest, gdy

A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej

X^- oznacza anion o ładunku jednoujemnym, wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, korzystnie bromek,

PL 209 037 B1

R oznacza grupę hydroksylową , metylową , lub atom fluoru, korzystnie grupę metylową albo hydroksylową,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową lub etylową, korzystnie grupę metylową,

R³, R⁴, R^3' i R^4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -CF3, -CHF2, lub atom fluoru, korzystnie atom wodoru albo fluoru.

Najkorzystniej jest, gdy w związkach według wynalazku A oznacza dwuwarto ś ciowy rodnik wybrany z grupy obejmują cej

X oznacza bromek,

R oznacza grupę hydroksylową lub metylową, korzystnie grupę metylową,

R³, R⁴, R^3' i R^4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo fluoru.

Korzystnie jest gdy związki według wynalazku występują ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.

Zgodnie z wynalazkiem związek o ogólnym wzorze 1, ma zastosowanie jako lek.

Zastosowanie związku według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń, w których środki antycholinergiczne działają korzystnie jako leki. Inne zastosowanie związku charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania środka leczniczego do leczenia astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

Preparaty farmaceutyczne, ewentualnie w kombinacji ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami, według wynalazku charakteryzują się tym, że jako substancję czynną zawierają jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze 1 według wynalazku, albo ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

Produkty pośrednie według wynalazku charakteryzują się tym, że są to związki o ogólnym wzorze 4

w którym A, R, R¹, R³, R^3', R⁴ i R^4' maj ą znaczenie zdefiniowane wcześ niej, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.

Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze 2

PL 209 037 B1 w którym A i R¹ mają znaczenie zdefiniowane wcześniej, i które ewentualnie występują w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, do wytwarzania związków o wzorze 1.

W związkach o ogólnym wzorze 1 podstawniki R³, R⁴, R^3' i R^4', jeżeli nie oznaczają wodoru, mogą występować każdorazowo w pozycji orto, meta albo para w stosunku do grupy ‘'-C-R''-. Jeżeli 3 4 3' 4' 3 3' żaden z podstawników R³, R⁴, R^3' i R^4' nie oznacza wodoru, to R³ i R^3' korzystnie występują w pozycji para, a R⁴ i R^4' korzystnie w pozycji orto albo meta, zwłaszcza w pozycji meta. Jeżeli jeden z podstawników R³ i R⁴ i jeden z podstawników R^3' i R^4' oznacza atom wodoru, to drugi podstawnik każdorazowo korzystnie występuje w pozycji meta albo para, zwłaszcza w pozycji para.

Szczególne znaczenie dla wynalazku mają takie związki o ogólnym wzorze 1, w których podstawnik estrowy przy azotowym układzie bicyklicznym wykazuje konfigurację α. Związki takie odpowiadają ogólnemu wzorowi 1-α

Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają następujące związki:

- metylobromek estru tropenolu kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego,

- metylobromek estru tropenolu kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego,

- metylobromek estru skopiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego,

- metylobromek estru skopiny kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego,

- metylobromek estru tropenolu kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego,

- metylobromek estru skopiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego.

Jako grupy alkilowe, jeśli nie podano inaczej, bierze się pod uwagę rozgałęzione i proste grupy alkilowe o 1-5 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylową, etylową, propylową lub butylową. Dla określania grupy metylowej, etylowej, propylowej lub butylowej stosuje się też ewentualnie skróty Me, Et, Prop albo Bu. Jeśli nie podano inaczej, definicje grupy propylowej i butylowej obejmują także wszelkie możliwe formy izomeryczne tych grup. I tak na przykład propyl obejmuje n-propyl i izopropyl, butyl obejmuje izobutyl, s-butyl i t-butyl itp.

Jako grupy alkilenowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylenową, etylenową, propylenową lub butylenową.

Jako grupy alkileno-chlorowcowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- albo trzykrotnie, korzystnie dwukrotnie podstawione chlorowcem. Odpowiednio jako grupy alkileno-OH, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- albo trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie podstawione grupą hydroksylową.

Jako grupy alkoksylowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione lub proste grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są związane poprzez atom tlenu. Jako przykłady wymienia się grupę metyloksylową, etyloksylową, propyloksylową lub butyloksylową. Do określania grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej lub butyloksylowej stosuje się też skróty MeO-, EtO-, PropOalbo BuO-. Jeśli nie podano inaczej, definicje grupy propyloksylowej i butyloksylowej obejmują wszelkie możliwe formy izomeryczne każdorazowej grupy. I tak grupa propyloksylowa obejmuje grupę n-propyloksylową i izopropyloksylową, grupa butyloksylowa obejmuje grupę izobutyloksylową, s-butyloksylową i t-butyloksylową itp. W ramach niniejszego opisu zamiast określenia alkiloksy stosuje się

PL 209 037 B1 też ewentualnie określenie alkoksy. Dla określenia grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej albo butyloksylowej stosuje się więc ewentualnie także wyrażenia grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksylowa.

Jako grupy alkileno-alkiloksylowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- albo trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie podstawione grupą alkiloksylową.

Jako grupy -O-CO-alkilowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla związane przez grupę estrową. Grupy alkilowe są przy tym bezpośrednio związane z węglem karbonylowym grupy estrowej. Analogicznie należy rozumieć określenie grupa -O-CO-alkilo-chlorowcowa. Grupa -O-CO-CF3 oznacza grupę trifluorooctanową.

Chlorowiec w ramach wynalazku oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Jeśli nie podano inaczej, jako korzystny chlorowiec wymienia się fluor i brom. Grupa CO oznacza grupę karbonylową.

Związki według wynalazku można, jak niżej opisano, wytwarzać po części analogicznie do metod znanych już ze stanu techniki (schemat 1). Pochodne kwasu karboksylowego o wzorze 3 są znane ze stanu techniki albo można je wytwarzać za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki. Jeżeli w stanie techniki znane są odpowiednio podstawione kwasy karboksylowe, to związki o wzorze 3 można też otrzymywać z nich bezpośrednio drogą katalizowanej kwasem lub zasadą estryfikacji za pomocą odpowiednich alkoholi albo drogą chlorowcowania za pomocą odpowiednich środków chlo-

Schemat 1

Jak wynika ze schematu 1, jako substancje wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 1 stosuje się związki o wzorze 2. Związki te są znane ze stanu techniki.

Wychodząc ze związków o wzorze 2 można otrzymywać estry o ogólnym wzorze 4 przez reakcję z pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze 3, w którym R' oznacza na przykład chlor albo grupę C1-C4-alkiloksylową. W przypadku, gdy R' oznacza grupę C1-C4-alkiloksylową, reakcję tę można prowadzić na przykład w stopie sodowym w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze około 50-150°C, zwłaszcza w temperaturze około 90-100°C pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie pod ciśnieniem 500 mbar, zwłaszcza pod ciśnieniem 75 mbar. Zamiast pochodnych o wzorze 3, w których R' oznacza grupę C1-C4-alkiloksylową, można też stosować odpowiednie chlorki kwasowe (R oznacza Cl).

₂

Tak otrzymane związki o wzorze 4 można drogą reakcji ze związkami R²-X, w których i X mają znaczenie wyżej podane, przeprowadzać w związki docelowe o wzorze 1. Również ten etap syntezy można prowadzić analogicznie do sposobów opisanych w przykładach syntezy w WO 92/16528.

W przypadku, gdy R¹ i R² razem tworzą mostek alkilenowy, fachowcom wiadomo, że nie jest potrzeb₂ ne dodawanie reagentu R²-X. W tym przypadku związki o wzorze 4 wykazują odpowiednio podstawiony podstawnik R¹ (na przykład grupa -C3-C5-alkileno-chlorowcowa) zgodnie z wyżej podanymi definicjami i związki o wzorze 1 otrzymuje się drogą wewnątrzcząsteczkowego czwartorzędowania aminy.

Alternatywnie do przedstawionego w schemacie 1 sposobu wytwarzania związków o wzorze 4 można otrzymywać pochodne o wzorze 4, w których azotowy układ bicykliczny stanowi pochodną

PL 209 037 B1 skopiny, drogą utleniania (epoksydowania) związków o wzorze 4, w których azotowy układ bicykliczny stanowi grupę tropenylu. W tym przypadku można postępować w sposób następujący. Związek o wzorze 4, w którym A oznacza grupę -CH=CH-, zawiesza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej N-metylo-2-pirolidon (NMP), dimetyloacetamid i dimetyloformamid, zwłaszcza dimetyloformamid, po czym ogrzewa się do temperatury około 30-90°C, korzystnie 40-70°C. Następnie dodaje się odpowiedni środek utleniający i w stałej temperaturze miesza się w ciągu 2-8 godzin, korzystnie 3-6 godzin. Jako środek utleniający stosuje się korzystnie pięciotlenek wanadu w mieszaninie z H2O2, zwłaszcza z kompleksem H2O2-mocznik, w zestawieniu z pięciotlenkiem wanadu. Obróbkę prowadzi się w znany sposób. Produkty oczyszcza się w zależności od zdolności do krystalizacji drogą krystalizacji albo chromatografii.

Związki o wzorze 4, w którym R oznacza atom chlorowca, można też wytwarzać sposobem przedstawionym za pomocą schematu 2.

W tym przypadku zwią zki o wzorze 4, w którym R oznacza grupę hydroksylową , za pomocą odpowiednich środków chlorowcujących przeprowadza się w związki o wzorze 4, w których R oznacza atom chlorowca. Reakcja chlorowcowania według schematu 2 jest znana ze stanu techniki.

Jak wynika ze schematu 1, produkty pośrednie o ogólnym wzorze 4 mają zasadnicze znaczenie. W związku z tym dalszym przedmiotem wynalazku są związki pośrednie o wzorze 4

w którym A, R, R¹, R³, R^3', R⁴ i R^4' mogą mieć znaczenie wyżej podane, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami. Jako sole addycyjne z kwasami wymienia się przy tym sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, wodorosiarczan, wodorofosforan, wodorometanosulfonian, wodoroazotan, wodoromaleinian, wodorooctan, wodorocytrynian, wodorofumaran, wodorowinian, wodoroszczawian, wodorobursztynian, wodorobenzoesan i wodoro-p-toluenosulfonian, korzystnie chlorowodorek, bromowodorek, wodorosiarczan, wodorofosforan, wodorofumaran i wodorometanosulfonian.

Tak jak w związkach o ogólnym wzorze 1 również w związkach o ogólnym wzorze 4 podstawniki R³, R⁴, R^3' i R^4', o ile nie oznaczają wodoru, mogą każdorazowo występować w pozycji orto, meta albo para w stosunku do grupy ‘'-C-R''-. Jeżeli żaden z podstawników R³, R⁴, R^3' i R^4' nie oznacza wodoru, to R³ i R^3' są korzystnie związane w położeniu para, a R⁴ i R^4' korzystnie w położeniu orto

PL 209 037 B1 albo meta, zwłaszcza w pozycji meta. Jeżeli jeden z podstawników R³ i R⁴ i jeden z podstawników R^3'i R^4' oznacza atom wodoru, to drugi podstawnik wystę puje korzystnie w pozycji meta lub para, zwł aszcza w pozycji para. Jeżeli żaden z podstawników R³, R⁴, R^3' i R^4' nie oznacza atomu wodoru, to zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R³, R⁴, R^3' i R^4' mają takie samo znaczenie.

Zgodnie z wynalazkiem jako substancje wyjściowe korzystnie stosuje się związki o wzorze 4 o konfiguracji α . Te zwią zki o konfiguracji α maj ą wię c zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie i odpowiadają ogólnemu wzorowi 4-α .

Dalszy aspekt wynalazku dotyczy zastosowania związków o ogólnym wzorze 2 do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 4. Ponadto wynalazek obejmuje zastosowanie związków o ogólnym wzorze 2 jako substancji wyjściowych do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związków o ogólnym wzorze 4 jako związków pośrednich do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1.

Niżej opisane przykłady wytwarzania służą do dalszego zilustrowania wynalazku. Należy je jednak rozumieć tylko jako przykładowy opis postępowania w celu bliższego wyjaśnienia wynalazku, bez ograniczania przedmiotu wynalazku.

P r z y k ł a d 1. Metylobromek estru tropenolu kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego

1.1. Ester metylowy kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego 3a

50,4 g (0,223 mola) kwasu 9-hydroksy-9-fluorenokarboksylowego rozpuszcza się w 500 ml metanolu, dodaje się 5 ml (0,089 mola) stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu dodaje się 100 ml roztworu wodorowęglanu sodu (około pH 8) i metanol odparowuje się w dużym stopniu. Mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem i wodą, fazę organiczną suszy się i odparowuje do sucha. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z octanu etylu. Wydajność: 50,0 g białych kryształów (= 93% teorii).

1.2. Ester tropenolu kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego 4a

13,4 g (0,056 mola) estru metylowego 3a, 11,65 g (0,084 mola) tropenolu i 0,3 g sodu ogrzewa się jako stop pod ciśnieniem 75 mbar w ciągu 4 godzin na wrzącej łaźni wodnej, wstrząsając od czasu do czasu. Po ochłodzeniu resztę sodu rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór odparowuje się do su8

PL 209 037 B1 cha, a pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i oddestylowuje się rozpuszczalnik. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z eteru dietylowego. Wydajność: 11,40 g białych kryształów (= 59% teorii).

1.3. Metylobromek estru tropenolu kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego

1,75 g (0, 005 mola) związku 4a roztwarza się w 30 ml dichlorometanu i 15 ml acetonitrylu i dodaje się 2,85 g (0,015 mola) 50%-owego roztworu bromku metylu w acetonitrylu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni, przy czym produkt krystalizuje. Wytrącone kryształy oddziela się i oczyszcza przez przekrystalizowanie z eteru dietylowego. Wydajność: 1,95 g białych kryształów (= 88% teorii), temperatura topnienia 250°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C (62,45) H (5,47) N (3,17) znaleziono: C (61,53) H (5,84) N (3,22)

P r z y k ł a d 2. Metylobromek estru tropenolu kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego

2.1. Ester tropenolu kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego 4b

1,66 ml (0,009 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki wprowadza się do 10 ml dichlorometanu i w ciągu 20 minut w temperaturze 15-20°C wkrapla się roztwór 2,4 g (0,007 mola) związku 4a w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, chłodzi się do temperatury 0°C i ostrożnie, energicznie mieszając, dodaje się 80 ml wody. Następnie ostrożnie nastawia się wartość pH 8 za pomocą wodnego roztworu NaHCO3, fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ponownie ekstrahuje się dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się do sucha. Wytrąca się chlorowodorek, który przekrystalizowuje się z acetonitrylu/eteru dietylowego. Następnie znowu uwalnia się wolną zasadę za pomocą 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Wydajność: 1,05 g jasnożółtych kryształów (= 53% teorii).

2.2. Metylobromek estru tropenolu kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego

1,05 g (0,003 mola) związku 4b roztwarza się w 20 ml acetonitrylu i poddaje się reakcji z 1,71 g (0,009 mola) 50%-owego roztworu bromku metylu w acetonitrylu analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu. Wydajność: 0,80 g białych kryształów (= 60% teorii), temperatura topnienia 252°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C (62,17) H (5,22) N (3,15) znaleziono: C (62,04) H (5,23) N (3,15)

P r z y k ł a d 3. Metylobromek estru skopiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego

PL 209 037 B1

3.1. Ester skopiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego 4c

9,0 g (0,026 mola) estru tropenolu 4a zawiesza się w 90 ml dimetyloformamidu i dodaje się 0,47 g (0,003 mola) tlenku wanadu(V). W temperaturze 60°C wkrapla się roztwór 4,89 g (0,052 mola) związku H2O2-mocznik w 20 ml wody i mieszaninę miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C osad odsysa się, w przesączu nastawia się wartość pH 2 za pomocą 4N kwasu solnego i dodaje się Na2S2O5 rozpuszczony w wodzie. Otrzymany roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Kwasową fazę wodną alkalizuje się za pomocą Na2CO3, ekstrahuje się dichlorometanem i fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Następnie dodaje się 1 ml chlorku acetylu w temperaturze pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Po ekstrakcji 1N kwasem solnym fazę wodną alkalizuje się , ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy się nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się drogą destylacji. Surowy produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z eteru dietylowego. Wydajność:

2,8 g białych kryształów (= 30% teorii).

3.2. Metylobromek estru skopiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego

1,3 g (0,004 mola) związku 4c roztwarza się w 20 ml chloroformu i 20 ml acetonitrylu i poddaje się reakcji z 2,279 g (0,012 mola) 50%-owego roztworu bromku metylu w acetonitrylu analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu. Wydajność: 1,25 g jasnobeżowych kryształów (= 68% teorii), temperatura topnienia 243-244°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C (60,27) H (5,28) N (3,06) znaleziono: C (60,03) H (5,35) N (3,55)

P r z y k ł a d 4. Metylobromek estru skopiny kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego

4.1. Ester skopiny kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego 4d

0, 885 ml (0,005 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki wprowadza się do 25 ml dichlorometanu i poddaje się reakcji analogicznie do etapu 2.1. z 1,42 g (0,004 mola) związku 4c. Wydajność: 1,1 g beżowych kryształów (= 75% teorii).

4.2. Metylobromek estru skopiny kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego

1,1 g (0,003 mola) związku 4d roztwarza się w 30 ml acetonitrylu i poddaje się reakcji z 1,71 g (0,009 mola) 50%-owego roztworu bromku metylu w acetonitrylu analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z izopropanolu. Wydajność: 0,45 g białych kryształów (= 33% teorii), temperatura topnienia: 200-201°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C (60,01) H (5,04) N (3,04) znaleziono: C (59,91) H (5,18) N (3,10)

P r z y k ł a d 5. Metylobromek estru tropenolu kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego

PL 209 037 B1

5.1. Kwas 9-metylofluoreno-9-karboksylowy 3b

a) Ester metylowy kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego

Z 7,6 g (0,33 mola) sodu i 300 ml etanolu wytwarza się roztwór etanolanu sodu, do którego porcjami dodaje się 69,9 g (0,33 mola) kwasu 9-fluorenokarboksylowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się do sucha, pozostałość zawiesza się w 600 ml dimetyloformamidu i wkrapla się 93,96 g (0,662 mola) jodku metylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w stałej temperaturze. Mętny roztwór, chłodząc i mieszają c, wprowadza się do 500 ml wody i 300 ml eteru dietylowego i ekstrahuje się , fazę organiczną przemywa się wodą i 10%-owym roztworem węglanu sodu, suszy się i odparowuje się do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej, eluent: cykloheksan/octan etylu 96:4. Wydajność: 12,61 g białych kryształów (= 16% teorii), temperatura topnienia 108-109°C.

b) Kwas 9-metylofluoreno-9-karboksylowy 3b

12,6 g (0,053 mola) estru metylowego kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego i 53 ml 2-molarnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu miesza się w 120 ml 1,4-dioksanu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dioksan oddestylowuje się, dopełnia się wodą do objętości 300 ml i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną zakwasza się 3-molarnym wodnym HCl, krystalizuje się i sączy. Wydajność: 11,25 g białych kryształów (= 95% teorii), temperatura topnienia 168-169°C.

5.2. Ester tropenolu kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego 4e

6,73 g (0,03 mola) związku 3b zawiesza się w 60 ml dichlorometanu, dodaje się 5,0 g chlorku oksalilu i 1 kroplę dimetyloformamidu, po czym mieszaninę miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, a następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik. Chlorek kwasowy otrzymany jako pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

4,18 g (0,03 mola) tropenolu i 4,27 g (0,033 mola) diizopropyloetyloaminy zawiesza się w 100 ml dichloroetanu, wkrapla się chlorek kwasowy w 30 ml dichloroetanu w temperaturze 35-40°C i następnie mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C. Zawiesinę rozcieńcza się dichlorometanem i ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym. Następnie fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i produkt przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą roztworu HCl w eterze dietylowym. Następnie rozpuszczalnik usuwa się. W celu oczyszczenia wytrącony chlorowodorek roztwarza się w wodzie i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną alkalizuje się 10%-owym wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Wydajność: 4,40 g żółtego oleju (= 42% teorii).

5.3. Metylobromek estru tropenolu kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego

1,8 g (0,005 mola) wolnej zasady 4e poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Oczyszczanie prowadzi się drogą przekrystalizowania z acetonu. Wydajność: 1,80 g białych kryształów (= 82% teorii), temperatura topnienia 258-259°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C (65,46) H (5,95) N (3,18) znaleziono: C (64,15) H (5,95) N (3,18)

P r z y k ł a d 6. Metylobromek estru skopiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego

PL 209 037 B1

6.1. Ester skopiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego 4f

2,5 g (0,007 mola) estru tropenolu 4e poddaje się reakcji z 0,13 g (0,001 mola) tlenku wanadu(V) i 1,43 g (0,015 mola) związku H2O2-mocznik analogicznie do etapu 3.1. Wydajność: 1,8 g białych kryształów (= 71% teorii).

6.2. Metylobromek estru skopiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego

1,8 g (0,005 mola) związku 4f roztwarza się w 30 ml acetonitrylu i poddaje się reakcji z 2,848 g (0,15 mola) 50%-owego roztworu bromku metylu w acetonitrylu analogicznie do etapu 1.3. Wydajność: 1,6 g białych kryształów (= 70% teorii), temperatura topnienia 214°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C (62,13) H (5,93) N (4,26) znaleziono: C (62,23) H (6,05) N (4,32)

Jak stwierdzono, związki według wynalazku o wzorze 1 są antagonistami receptora M3 (podtyp 3 receptora muskarynowego). Związki według wynalazku odnośnie powinowactwa wobec receptora M3 wykazują wartości Ki mniejsze niż 10 nM. Wartości te określa się w sposób niżej opisany.

Chemikalia

3H-NMS pochodzi z firmy Amersham, Braunschweig, o specyficznej radioaktywności 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol). Wszystkie inne reagenty pochodzą z firmy Serva, Heidelberg oraz Merck, Darmstadt.

Błony komórkowe

Stosuje się błony komórkowe komórek CHO (jajniki chomików chińskich), które zostały poddane transfekcji za pomocą odpowiednich genów ludzkich podtypów hm1 do hm5 receptora muskarynowego (BONNER). Błony komórkowe żądanego podtypu rozmraża się, ponownie wytwarza się zawiesinę za pomocą szklanego homogenizatora i rozcieńcza się buforem HEPES do końcowego stężenia 2030 mg białka/ml.

Badanie wiązania receptora

Testowaną próbkę stosuje się w objętości końcowej 1 ml, przy czym składa się ona z 100 μΐ nieznaczonej substancji w różnych stężeniach, 100 ul radioligandu (3H-N-metyloskopolamina 2 nmoli/litr (3H-NMS)), 200 μl preparowanej błony i 600 μl buforu HEPES (20 mmoli/litr HEPES, 10 mmoli/litr MgCl2, 100 mmoli/litr NaCl, wartość pH 7,4 nastawiona za pomocą 1 mola/litr NaOH).

Niespecyficzne wiązanie określa się za pomocą 10 gmoli/lrtr atropiny.

Inkubację prowadzi się w podwójnych próbach w ciągu 45 minut w temperaturze 37°C w płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach (Beckman, polistyren, nr 267001). Inkubację doprowadza się do końca za pomocą urządzenia do zbierania komórek Inotech (typ IH 110) przez filtr Whatman G-7. Filtry przemywa się za pomocą 3 ml chłodzonego lodem buforu HEPES i suszy się przed pomiarem.

Oznaczanie radioaktywności

Radioaktywność filtrów mierzy się równocześnie za pomocą dwuwymiarowego cyfrowego autoradiografu (Berthold, Wildbad, typ 3052).

Ocena

Wartości Ki oblicza się za pomocą równań uwikłanych wyprowadzonych bezpośrednio z prawa działania mas, z modelem dla reakcji 1 receptor 2 ligandy (SysFit - Software, SCHITTKOWSKI).

Literatura

BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors, Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K, Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68: 129-142 (1994).

Związki według wynalazku o wzorze 1 odznaczają się różnorodnymi możliwościami zastosowania w dziedzinie terapeutycznej. Zgodnie z wynalazkiem podkreślić należy takie możliwości zastosowania, w których związki według wynalazku o wzorze 1 na podstawie ich czynności farmaceutycznej można korzystnie stosować jako środki antycholinergiczne.

Wymienia się tu na przykład leczenie astmy albo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc). Związki o ogólnym wzorze 1 można ponadto stosować do leczenia uwarunkowanej nerwem błędnym bradykardii zatokowej i do leczenia zaburzeń rytmu serca. Ogólnie związki według wynalazku można korzystnie stosować do leczenia skurczów, na przykład w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Można je także stosować do leczenia skurczów w drogach odprowadzających mocz oraz na przykład w dolegliwościach menstruacyjnych.

PL 209 037 B1

Wśród przykładowo wyżej wymienionych dziedzin stosowania szczególne znaczenie ma leczenie astmy i COPD za pomocą związków według wynalazku o wzorze 1.

Związki o ogólnym wzorze 1 można stosować same albo w kombinacji z innymi substancjami czynnymi według wynalazku o wzorze 1. Związki o ogólnym wzorze 1 można też ewentualnie stosować w kombinacji z dalszymi substancjami farmakologicznie czynnymi. Wymienia się tu zwłaszcza substancje betamimetyczne, przeciwalergiczne, antagonisty PAF, inhibitory PDE IV, antagonisty leukotrienów, inhibitory kinazy p38, inhibitory kinazy EGFR i kortykosteroidy, oraz kombinacje tych substancji czynnych.

Jako przykłady substancji betamimetycznych, które zgodnie z wynalazkiem można stosować jako kombinacje wraz ze związkami o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalinę, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalinę, tolubuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)-propylo]-sulfonylo}-etylo]-amino}-etylo]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]-etanol, 1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butylo-amino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}-etanol, 5-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyn-3-(4H)on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormetylofenylo)-2-t-butyloamino)-etanol i 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(t-butyloamino)-etanol, ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów oraz ewentualnie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i hydratów. Szczególnie korzystnie w kombinacji ze zwią zkami według wynalazku o wzorze 1 jako substancje betamimetyczne stosuje się substancje czynne wybrane z grupy obejmującej fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}-etanol, ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów oraz ewentualnie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, solwatów i/lub hydratów. Wśród wyżej wymienionych substancji betamimetycznych szczególne znaczenie mają związki formoterol i salmeterol, ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów oraz ewentualnie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i hydratów. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole addycyjne z kwasami substancji betamimetycznych wybrane na przykł ad z grupy obejmują cej chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, fumaran, metanosulfonian i ksynafoan. W przypadku soli salmeterolu szczególnie korzystnymi solami są chlorowodorek, siarczan i ksynafoan, spośród których zwłaszcza korzystny jest ksynafoan. W przypadku soli formoterolu szczególnie korzystnymi solami są chlorowodorek, siarczan i fumaran, spośród których zwłaszcza korzystne są chlorowodorek i fumaran. Zgodnie z wynalazkiem największe znaczenie ma fumaran formoterolu.

Jako kortykosteroidy, które w ramach wynalazku można ewentualnie stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej flunisolid, beklometazon, triamcynolon, budesonid, flutikazon, mometazon, cyklesonid, rofleponid, GW 215864, KSR 592, ST126 i deksametazon. W ramach wynalazku korzystne są kortykosteroidy wybrane z grupy obejmującej flunisolid, beklometazon, triamcynolon, budesonid, flutikazon, mometazon, cyklesonid i deksametazon, przy czym szczególne znaczenie ma budesonid, flutikazon, mometazon i cyklesonid, zwłaszcza budesonid i flutikazon. W opisie niniejszym ewentualnie zamiast określenia kortykosteroidy stosuje się też tylko określenie steroidy. Odniesienie do steroidów zgodnie z wynalazkiem obejmuje też sole lub pochodne, które można utworzyć od steroidów. Jako możliwe sole lub pochodne wymienia się na przykład sole sodowe, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, diwodorofosforany, palmityniany, piwalany lub furanokarboksylany. Kortykosteroidy mogą też występować w postaci hydratów.

Jako przykłady inhibitorów PDE-IV, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze związkiem o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej enprofilinę, roflumilast,

PL 209 037 B1 ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A i AWD-12-281. Korzystne inhibitory PDE-IV są wybrane z grupy obejmującej enprofilinę, roflumilast, ariflo i AWD-12-281, przy czym AWD-12-281 jest szczególnie korzystny jako składnik kombinacji ze związkiem według wynalazku o wzorze 1. Odniesienie do wyżej wymienionych inhibitorów PDE-IV obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wśród fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, które można utworzyć z wyżej wymienionymi inhibitorami PDE-IV, bierze się pod uwagę farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego lub kwasu maleinowego. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole wybrane z grupy obejmującej octan, chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i metanosulfonian.

W ramach wynalazku jako agonisty dopaminy, które ewentualnie moż na stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, bierze się pod uwagę związki wybrane z grupy obejmującej bromokryptynę, kabergolinę, alfa-dihydroergokryptynę, lisuryd, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, terguryd i wiozan. W ramach wynalazku jako agonisty dopaminy, które ewentualnie można stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, korzystnie bierze się pod uwagę związki wybrane z grupy obejmującej pramipeksol, talipeksol i wiozan, przy czym szczególne znaczenie ma pramipeksol. Odniesienie do wyżej wymienionych agonistów dopaminy obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz ewentualnie ich hydraty. Wśród fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, które można utworzyć z wyżej wymienionymi agonistami dopaminy, bierze się na przykład pod uwagę farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego i kwasu maleinowego.

Jako przykłady substancji przeciwalergicznych, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, wymienia się epinastynę, cetyryzynę, azelastynę, feksofenadynę, lewokabastynę, loratadynę, mizolastynę, ketotyfen, emedastynę, dimetynden, klemastynę, bamipinę, ceksochlorofeniraminę, feniraminę, doksylaminę, chlorofenoksaminę, dimenhydrynat, difenhydraminę, prometazynę, ebastynę, desloratydynę i meklozynę. Korzystne substancje przeciwalergiczne, które w ramach wynalazku można stosować w kombinacji ze związkami według wynalazku o wzorze 1, są wybrane z grupy obejmującej epinastynę, cetyryzynę, azelastynę, feksofenadynę, lewokabastynę, loratadynę, ebastynę, desloratydynę i mizolastynę, przy czym szczególnie korzystna jest epinastyna i desloratydyna. Odniesienie do wyżej wymienionych substancji przeciwalergicznych obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występują ce farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Jako przykłady antagonistów PAF, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, wymienia się 4-(2-chlorofenylo)-9-metylo-2-[3-(4-morfolinylo)-3-propanon-1-ylo]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinę, 6-(2-chlorofenylo)-8,9-dihydro-1-metylo-8-[(4-morfolinylo)-karbonylo]-4H,7H-cyklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinę.

Jako przykłady inhibitorów kinazy EGFR, które można stosować w kombinacji ze związkami według wynalazku o wzorze 1, szczególnie korzystnie wymienia się 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[4-((R)-6-metylo-2-oksomorfolin-4-ylo)-butyloksy]-6-[(winylokarbonylo)-amino]-chinazolinę, 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-[4-((S)-6-metylo-2-oksomorfolin-4-ylo)-butyloksy]-6-[(winylokarbonylo)-amino]-chinazolinę, 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oksotetrahydrofuran-5-ylo)-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etoksy)-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolinę, 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-[2-((S)-6-metylo-2-oksomorfolin-4-ylo)-etoksy]-6-[(winylokarbonylo)-amino]-chinazolinę, 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksykarbonylo)-etylo]-N-[(etoksykarbonylo)-metylo]-amino}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksychinazolinę, 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksychinazolinę i 4-[ (3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-[3-(morfolin-4-ylo)-propyloksy]-7-metoksychinazolinę. Odniesienie do wyżej wymienionych inhibitorów kinazy EGFR obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wśród fizjologicznie względnie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, które można utworzyć z wyżej wymienionymi inhibitorami kinazy EGFR, zgodnie z wynalazkiem bierze się pod uwagę farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowe14

PL 209 037 B1 go, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego i kwasu maleinowego. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole inhibitorów kinazy EGFR wybrane spośród soli kwasu octowego, kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego i kwasu metanosulfonowego.

Jako przykłady inhibitorów kinazy p38, które można stosować w kombinacji ze związkami według wynalazku o wzorze 1, szczególnie korzystnie wymienia się 1-[5-t-butylo-2-p-tolilo-2H-pirazol-3-ilo]-3-[4-(2-morfolin-4-ylo-etoksynaftalen-1-ylo]-mocznik, 1-[5-t-butylo-2-p-tolilo-2H-pirazol-3-ilo]-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-ylo)-etoksy)-naftalen-1-ylo]-mocznik, 1-[5-t-butylo-2-(2-metylopirydyn-5-ylo)-2H-pirazol-3-ilo]-3-[4-(2-pirydyn-4-yloetoksy)-naftalen-1-ylo]-mocznik, 1-[5-t-butylo-2-(2-metoksypirydyn-5-ylo)-2H-pirazol-3-ilo]-3-[4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-naftalen-1-ylo]-mocznik albo 1-[5-t-butylo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo]-3-[4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-naftalen-1-ylo]-mocznik. Odniesienie do wyżej wymienionych inhibitorów kinazy p38 obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wśród fizjologicznie względnie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, które można utworzyć z wyżej wymienionymi inhibitorami kinazy p38, zgodnie z wynalazkiem bierze się pod uwagę farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego i kwasu maleinowego.

W przypadku, gdy związki o wzorze 1 stosuje się w kombinacji z innymi substancjami czynnymi, to z wyżej wymienionych klas związków szczególnie korzystna jest kombinacja ze steroidami, inhibitorami PDE IV albo substancjami betamimetycznymi. Szczególne znaczenie ma przy tym kombinacja z substancjami betamimetycznymi, zwłaszcza z substancjami betamimetycznymi o przedłużonym działaniu. Korzystna jest zwłaszcza kombinacja związków według wynalazku o wzorze 1 z salmeterolem lub formoterolem.

Jako odpowiednie postacie do aplikowania związków o wzorze 1 wymienia się na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory itp. Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie (zwłaszcza przy leczeniu astmy lub COPD) ma aplikowanie związków według wynalazku drogą inhalacji. Udział związków farmaceutycznie czynnych powinien zawierać się każdorazowo w zakresie 0,05 do 90% wagowych, korzystnie 0,1 do 50% wagowych całej kompozycji. Odpowiednie tabletki można wytwarzać na przykład przez mieszanie jednej lub więcej substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak węglan wapnia, fosforan wapnia albo cukier mlekowy, środki rozkruszające, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak stearynian magnezu lub talk, i/lub środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, jak karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą też składać się z kilku warstw.

Odpowiednio można też wytwarzać drażetki przez powlekanie jąder otrzymywanych analogicznie do tabletek za pomocą środków zwykle stosowanych do powlekania drażetek, takich jak na przykład kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla uzyskania efektu przedłużonego działania albo dla ominięcia niezgodności jądro może też składać się z kilku warstw. Podobnie powłoka drażetki dla uzyskania efektu przedłużonego działania może się składać z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze podane wyżej przy omawianiu tabletek.

Soki zawierające substancje czynne według wynalazku względnie kombinacje substancji czynnych mogą dodatkowo zawierać jeszcze środek słodzący, jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna albo cukier oraz środek polepszający smak, np. substancje aromatyzujące, jak wanilina lub wyciąg pomarańczowy. Mogą one ponadto zawierać substancje utrzymujące zawiesinę albo środki zagęszczające, jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi szeregu tłuszczowego z tlenkiem etylenu, albo substancje konserwujące, jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory wytwarza się w znany sposób, np. z dodatkiem środków izotonizujących, środków konserwujących, jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, ewentualnie z zastosowaniem środków emulgujących i/lub dyspergujących, przy czym na przykład w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako substancje ułatwiające rozpuszczanie względnie rozpuszczalniki pomocnicze. Roztworami tymi napełnia się buteleczki lub ampułki do iniekcji albo butelki do infuzji.

PL 209 037 B1

Kapsułki zawierające jedną lub więcej substancji czynnych względnie kombinacji substancji czynnych można na przykład wytwarzać w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, takimi jak cukier mlekowy albo sorbit, i zamyka się w kapsułkach żelatynowych.

Odpowiednie czopki można na przykład wytwarzać przez zmieszanie z odpowiednimi nośnikami, takimi jak obojętne tłuszcze lub glikol polietylenowy albo ich pochodne. Jako substancje pomocnicze stosuje się na przykład wodę, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafina (np. frakcje ropy naftowej), oleje pochodzenia roślinnego (np. olej arachidowy lub sezamowy), alkohole mono- lub polifunkcyjne (np. etanol lub gliceryna), nośniki, takie jak np. naturalne mączki mineralne (np. kaoliny, glinki, talk, kreda), syntetyczne mączki mineralne (np. kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji i krzemiany), cukry (np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy), środki emulgujące (np. lignina, ługi siarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon) oraz środki zwiększające poślizg (np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu).

Przy stosowaniu doustnym tabletki poza wymienionymi nośnikami mogą oczywiście zawierać także dodatki, takie jak np. cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan dwuwapniowy wraz z różnymi dodatkami, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, żelatyna itp. Ponadto do tabletkowania można stosować środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku zawiesin wodnych do substancji czynnych oprócz wymienionych substancji pomocniczych można dodawać różne substancje polepszające smak albo barwniki.

Zgodnie z wynalazkiem w przypadku korzystnego aplikowania związków o wzorze 1 do leczenia astmy lub COPD szczególnie korzystnie stosuje się postacie do aplikowania względnie preparaty farmaceutyczne dające się podawać drogą inhalacji. Jako nadające się do inhalacji postacie do aplikowania wymienia się proszki do inhalacji, zawierające gaz aerozolotwórczy aerozole dawkujące albo nie zawierające gazu aerozolotwórczego roztwory inhalacyjne. W ramach wynalazku pod pojęciem wolnych od gazu aerozolotwórczego roztworów inhalacyjnych rozumie się też koncentraty albo gotowe do użytku sterylne roztwory inhalacyjne. Stosowane w ramach wynalazku postacie do aplikowania są bliżej opisane w dalszej części opisu.

Stosowane zgodnie z wynalazkiem proszki do inhalacji mogą zawierać związki o wzorze 1 same albo w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. Jeżeli substancje czynne o wzorze 1 występują w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, to do wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku można stosować następujące fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze: monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), alkohole wielowodorotlenowe (np. sorbit, mannit, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) albo mieszaniny tych substancji pomocniczych. Korzystnie stosuje się mono- lub disacharydy, przy czym stosuje się zwłaszcza laktozę lub glukozę, w szczególności, lecz nie wyłącznie w postaci hydratów. Jako substancję pomocniczą w ramach wynalazku w szczególności stosuje się laktozę, a korzystnie monohydrat laktozy.

Substancje czynne w proszku do inhalacji według wynalazku wykazują maksymalną średnią wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie 10-150 μm, zwłaszcza 15-80 μm. Ewentualnie może się okazać korzystne mieszanie z wyżej wymienionymi substancjami pomocniczymi bardziej rozdrobnionych frakcji substancji pomocniczych o średniej wielkości cząstek 1-9 μm. Ostatnio wymienione bardziej rozdrobnione substancje pomocnicze są również wybrane z wyżej wymienionej grupy możliwych do stosowania substancji pomocniczych. Wreszcie w przypadku wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku z mieszaniną substancji pomocniczych miesza się mikronizowaną substancję czynną o wzorze 1, korzystnie o średniej wielkości cząstek 0,5-10 μm, zwłaszcza 1-5 μm. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji według wynalazku drogą mielenia i mikronizowania oraz drogą następnego mieszania składników jest znany ze stanu techniki. Proszki do inhalacji według wynalazku można aplikować za pomocą inhalatorów znanych ze stanu techniki.

Zgodnie z wynalazkiem zawierające gaz aerozolotwórczy aerozole do inhalacji mogą zawierać związek o wzorze 1 rozpuszczony lub zdyspergowany w gazie aerozolotwórczym. Przy tym związki o wzorze 1 mogą występować w oddzielnych postaciach do podawania albo w łącznej postaci do podawania, z tym, że związki o wzorze 1 mogą być albo obydwa rozpuszczone, obydwa zdyspergowane albo każdorazowo tylko jeden składnik może być rozpuszczony, a drugi zdyspergowany. Stosowane do wytwarzania aerozoli do inhalacji gazy aerozolotwórcze są znane ze stanu techniki. Odpowiednie gazy aerozolotwórcze są wybrane z grupy obejmującej węglowodory, takie jak n-propan, n-butan lub izobutan, oraz chlorowcowęglowodory, takie jak fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, buta16

PL 209 037 B1 nu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Wyżej wymienione gazy aerozolotwórcze można przy tym stosować same albo jako ich mieszaniny. Szczególnie korzystnymi gazami aerozolotwórczymi są chlorowcowane pochodne alkanów wybrane spośród TG134a i TG227 oraz ich mieszaniny.

Aerozole do inhalacji zawierające gazy aerozolotwórcze mogą ponadto zawierać dalsze składniki, takie jak korozpuszczalniki, stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, przeciwutleniacze, środki zwiększające poślizg oraz środki do nastawiania wartości pH. Wszystkie te składniki są znane ze stanu techniki.

Wyżej opisane aerozole do inhalacji zawierające gazy aerozolotwórcze można aplikować za pomocą znanych ze stanu techniki inhalatorów (MDI = metered dose inhalers = inhalatory z odmierzaną dawką).

Ponadto substancje czynne według wynalazku o wzorze 1 można aplikować w postaci wolnych od gazów aerozolotwórczych roztworów do inhalacji i zawiesin do inhalacji. Jako rozpuszczalniki bierze się tu pod uwagę roztwory wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe. Rozpuszczalnikiem może być wyłącznie woda albo mieszanina wody i etanolu. Względny udział etanolu wobec wody nie jest ograniczony, korzystnie jednak maksymalna granica wynosi do 70% objętościowych, zwłaszcza do 60% objętościowych, a w szczególności do 30% objętościowych. Pozostałe procenty objętościowe dopełnia się wodą. Roztwory lub zawiesiny zawierające związki o wzorze 1 nastawia się za pomocą odpowiednich kwasów na wartość pH 2-7, korzystnie 2-5. Do nastawiania tej wartości pH można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne. Jako przykłady szczególnie korzystnych kwasów nieorganicznych wymienia się kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Jako przykłady szczególnie korzystnych kwasów organicznych wymienia się kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy i inne. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny, kwas siarkowy. Można też stosować kwasy, które tworzą już z jedną z substancji czynnych sól addycyjną z kwasem. Spośród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Można też stosować mieszaniny wymienionych kwasów, zwłaszcza w przypadku kwasów, które obok właściwości kwasowych mają także inne właściwości, np. jako substancje polepszające smak, przeciwutleniacze lub związki tworzące kompleksy, takie jak na przykład kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie do nastawiania wartości pH stosuje się kwas solny.

W preparatach tych można ewentualnie zrezygnować z dodawania kwasu edytynowego (EDTA) albo jednej z jego znanych soli, edetanu sodu, jako stabilizatora lub związku tworzącego kompleks. Inne postacie wykonania zawierają te związki. W takiej korzystnej postaci wykonania zawartość w przeliczeniu na edetan sodu wynosi poniż ej 100 mg/100 ml, korzystnie poni ż ej 50 mg/100 ml, zwłaszcza poniżej 20 mg/100 ml. Ogólnie korzystne są takie roztwory inhalacyjne, w których zawartość edetanu sodu wynosi 0-10 mg/100 ml. Do wolnych od gazu aerozolotwórczego roztworów inhalacyjnych można dodawać korozpuszczalniki i/lub dalsze substancje pomocnicze. Korzystne są takie korozpuszczalniki, które zawierają grupy hydroksylowe albo inne grupy polarne, na przykład alkohole, zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, gliceryna, alkohole polioksyetylenowe, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenu. Pod pojęciem substancji pomocniczych i dodatków rozumie się w tym przypadku każdą substancję dopuszczalną farmakologicznie, która nie jest substancją czynną, lecz wraz z substancjami czynnymi może być formułowana z odpowiednim rozpuszczalnikiem w celu polepszenia właściwości jakościowych preparatu substancji czynnej. Substancje te korzystnie nie rozwijają żadnego albo w związku z założoną terapią żadnego godnego uwagi lub przynajmniej żadnego niepożądanego działania farmakologicznego. Do substancji pomocniczych i dodatków zalicza się np. substancje powierzchniowo czynne, takie jak np. lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitanu, jak polisorbaty, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, substancje tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, które zapewniają lub przedłużają czas stosowania gotowych preparatów leku, substancje polepszające smak, witaminy i/lub inne dodatki znane ze stanu techniki. Do dodatków zalicza się też farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak na przykład chlorek sodu, jako substancje izotonizujące.

Do korzystnych substancji pomocniczych zalicza się przeciwutleniacze, takie jak na przykład kwas askorbinowy, jeśli nie jest już użyty do nastawiania wartości pH, witamina A, witamina E, tokoferol i podobne występujące w organizmie ludzkim witaminy lub prowitaminy.

Substancje konserwujące można stosować w celu ochrony preparatu przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami. Jako środki konserwujące nadają się substancje znane ze stanu techniki, zwłaszcza

PL 209 037 B1 chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzalkoniowy albo kwas benzoesowy względnie benzoesany, takie jak benzoesan sodu w stężeniach znanych ze stanu techniki. Wymienione wyżej środki konserwujące zawarte są korzystnie w stężeniu do 50 mg/100 ml, zwłaszcza 5-20 mg/100 ml. Korzystne preparaty oprócz wody jako rozpuszczalnika i substancji czynnej o wzorze 1 zawierają jeszcze tylko chlorek benzalkoniowy i edetan sodu.

W innej korzystnej postaci wykonania rezygnuje się z edetanu sodu.

Dawkowanie związków według wynalazku zależy w dużej mierze od sposobu aplikowania i od leczonego schorzenia. W przypadku aplikowania inhalacyjnego związki o wzorze 1 odznaczają się wysoką aktywnością już w dawkach w zakresie μg. Związki o wzorze 1 można też korzystnie stosować powyżej zakresu μg. Dawkowanie może wówczas być też zawarte na przykład w zakresie gramowym. W szczególności przy nie inhalacyjnym aplikowaniu związki według wynalazku można stosować w wyższych dawkach (na przykład, lecz nie ograniczająco, w zakresie 1-1000 mg).

Poniższe przykłady preparatów ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykłady preparatów farmaceutycznych

A) Tabletki	na tabletkę
Substancja czynna o wzorze 1	100 mg
Cukier mlekowy	140 mg
Skrobia kukurydziana	240 mg
Poliwinylopirolidon	15 mg
Stearynian magnezu	5 mg 500 mg

Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, cukier mlekowy i część skrobi kukurydzianej. Mieszaninę przepuszcza się przez sito, po czym zwilża się roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie, zagniata, granuluje na wilgotno i suszy. Granulat, pozostałą część skrobi kukurydzianej i stearynian magnezu przepuszcza się przez sito i miesza ze sobą. Mieszaninę prasuje się na tabletki o odpowiedniej formie i wielkości.

B) Tabletki	na tabletkę
Substancja czynna o wzorze 1	80 mg
Cukier mlekowy	55 mg
Skrobia kukurydziana	190 mg
Mikrokrystaliczna celuloza	35 mg
Poliwinylopirolidon	15 mg
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi	23 mg
Stearynian magnezu	2 mg 400 mg

Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, część skrobi kukurydzianej, cukier mlekowy, mikrokrystaliczną celulozę i poliwinylopirolidon, mieszaninę przepuszcza się przez sito i z pozostałą ilością skrobi kukurydzianej i wodą przerabia na granulat, który suszy się i przepuszcza przez sito. Do tego dodaje się sodową pochodną karboksymetyloskrobi i stearynian magnezu, miesza się i mieszaninę prasuje na tabletki o odpowiedniej wielkości.

C) Roztwór do ampułek

Substancja czynna o wzorze 1 50 mg

Chlorek sodu 50 mg

Woda do iniekcji 5 ml

Substancję czynną przy własnej wartości pH albo ewentualnie przy pH 5,5-6,5 rozpuszcza się w wodzie i dodaje się chlorek sodu jako substancję izotonizującą. Otrzymany roztwór sączy się do stanu wolnego od pirogenów i przesączem w warunkach aseptycznych napełnia się ampułki, które następnie sterylizuje się i zatapia. Ampułki zawierają 5 mg, 25 mg i 50 mg substancji czynnej.

D) Aerozol dawkujący

Substancja czynna o wzorze 1 0,005

Trioleinian sorbitanu 0,1

Monofluorotrichlorometan i

Difluorodichlorometan 2:3 do 100

PL 209 037 B1

Zawiesiną napełnia się zwykły pojemnik do aerozolu z zaworem dawkującym. W jednym rzucie uzyskuje się korzystnie 50 μΐ zawiesiny. Substancję czynną można też, jeśli to pożądane, podawać w wyższych dawkach (np. 0,02% wagowych).

E) Roztwory (w mg/100 ml)

Substancja czynna o wzorze 1 333,3 mg

Fumaran formoterolu 333,3 mg

Chlorek benzalkoniowy 10,0 mg

EDTA 50,0 mg

HCl (1N) do pH 3,4

Roztwór ten można wytwarzać w znany sposób.

F) Proszek do inhalacji

Substancja czynna o wzorze 1 6 μg

Fumaran formoterolu 6 μg

Monohydrat laktozy do 25 mg

Proszek do inhalacji otrzymuje się w znany sposób przez mieszanie poszczególnych składników.

G) Proszek do inhalacji

Substancja czynna o wzorze 1 10 μg

Monohydrat laktozy do 5 mg

Claims

1. Związki o ogólnym wzorze 1 w którym

A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej \ / \ / c-c c=c

H₂ H₂ ’ Η H X oznacza anion o ładunku jednoujemnym,

R oznacza grupę hydroksylową, metylową, etylową, -CF3, CHF2, lub atom fluoru,

PL 209 037 B1

R³, R^3' i R^4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2, lub atom fluorowca.

2. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej

R oznacza grupę hydroksylową, metylową, lub atom fluoru,

R³, R⁴, R^3' i R^4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową, metyloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, lub atom fluoru.

3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej

R oznacza grupę hydroksylową, metylową, lub atom fluoru, korzystnie grupę metylową albo hydroksylową,

4. Związki według jednego z zastrz. 1 - 3, w których A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej

X^- oznacza bromek,

R oznacza grupę hydroksylową lub metylową, korzystnie grupę metylową,

5. Związki według jednego z zastrz. 1 - 4, ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.

6. Związek o ogólnym wzorze 1, określony w jednym z zastrz. 1 - 5, do zastosowania jako lek.

7. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1, określonego w jednym z zastrz. 1 - 5, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń, w których środki antycholinergiczne działają korzystnie jako leki.

8. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1, określonego w jednym z zastrz. 1 - 5, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

PL 209 037 B1

9. Preparaty farmaceutyczne, ewentualnie w kombinacji ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze 1, określonych w jednym z zastrz. 1 - 5, albo ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

10. Produkty pośrednie o ogólnym wzorze 4 w którym A, R, R¹, R³, R^3', R⁴ i R^4' mają znaczenie takie jak podano w zastrz. 1 - 4, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.

11. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 2 w którym A i R¹ maj ą znaczenie takie jak podano w zastrz. 1 - 4, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, do wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w jednym z zastrz. 1-5.