ES2322148T3 - Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. - Google Patents

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Abstract

Uso de uno o más anticolinérgicos, preferiblemente un anticolinérgico de acción prolongada 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de las vías urinarias como los quistes y pólipos de las vías urinarias, la urolitiasis, donde el anticolinérgico de acción prolongada 1 se elige entre el bromuro de tiotropio, el bromuro de glicopirronio y el cloruro de trospio.

Description

Medicamentos que contienen anticolinérgicos para el tratamiento de trastornos en las vías urinarias.
La presente invención se refiere al uso de uno o más, preferiblemente un anticolinérgico de acción prolongada para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias, como la urolitiasis, los quistes y pólipos de las vías urinarias.
Fundamento de la invención
Los trastornos de las vías urinarias como por ejemplo la incontinencia urinaria (IU) provocada por un detrusor inestable/inestabilidad del detrusor, provocan una morbididad significativa en los que la padecen y un gasto económico importante para los proveedores de servicios sanitarios. La situación se asocia a síntomas de elevada frecuencia urinaria, la necesidad imperiosa de orinar o tenesmo vesical y la incontinencia imperiosa o con tenesmo. La naturaleza embarazosa de estos síntomas hace que los pacientes no suelan buscar ayuda médica y como consecuencia de ello existen pocos casos. La prevalencia de la IU es de hasta un 30-40% en hombres y mujeres.
La presente invención se dirige a estos receptores mediante la administración de anticolinérgicos de acción prolongada a través de distintas vías de administración para conseguir el mantenimiento prolongado del control de la vesícula en pacientes con incontinencia. Además, un objetivo de la presente invención es aportar métodos apropiados, alternativos al tratamiento de los trastornos de las vías urinarias, como por ejemplo, la incontinencia urinaria.
La US 6 482 837 B1 revela que los compuestos antimuscarínicos en general, y la clase de ésteres de glicolato de los alcoholes aminoheterocíclicos en particular (como los compuestos de las fórmulas 1a y 1c-1g) se pueden utilizar en el tratamiento de la incontinencia. Este documento sugiere además el uso de cualquier agente antimuscarínico cuaternizado para prevenir la penetración del BBB y de ese modo evitar efectos secundarios centrales.
La US 5 998 430 A revela el uso del cloruro de trospio para el tratamiento de la disfunción vesicular como la incontinencia.
La WO 2004/064789 A revela el uso del bromuro de tiotropium para el tratamiento de enfermedades de la vesícula, como la incontinencia.
La WO 01/17480 A informa sobre el glicopirrolato (= bromuro de glicopirronio), un agente anticolinérgico que se puede utilizar en el tratamiento de las enfermedades de la vesícula como la incontinencia.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al uso de uno o más, preferiblemente un anticolinérgico de acción prolongada 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias entre los que se destacan la urolitiasis, los quistes y pólipos de las vías urinarias, efectuándose una selección entre el bromuro de tiotropio, el bromuro de glicopirronio y el cloruro de trospio.
El término "anticolinérgico de acción prolongada" define los anticolinérgicos que presentan una acción prolongada. Estos anticolinérgicos de acción prolongada presentan un perfil farmacocinético que permite su administración una o dos veces al día, preferiblemente una vez al día.
En una configuración preferida, la invención se refiere a uno de uno o más anticolinérgicos, preferiblemente un anticolinérgico 1 de acción prolongada para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias mencionados antes, en los que el anticolinérgico de acción prolongada 1 se elige entre las sales de tiotropio específicas, sales de glicopirronio y sales de trospio. En las sales mencionadas los cationes tiotropio, glicopirronio y trospio son los componentes farmacológicamente activos. En el marco de las aplicaciones de la patente actual se hace una referencia explícita a los cationes indicados mediante el uso del número 1'. Toda referencia a las sales anteriormente mencionadas 1 también incluye una referencia a los ingredientes 1' (tiotropio, glicopirronio o trospio). Las sales de glicopirronio se utilizan preferiblemente en su forma enantioméricamente pura. Entre los diversos diastereómeros conocidos para las sales de glicopirronio, las sales de R-R-glicopirronio son las de mayor importancia. Por las sales 1 que se pueden utilizar en el marco de la presente invención se entienden aquellos compuestos que contienen, además de tiotropio y glicopirronio como contra-ión (anión), el bromuro, además del trospio como cloruro de contra-ión. Según la invención tienen una importancia especial las sales 1 seleccionadas entre el bromuro de glicopirronio y el bromuro de tiotropio enantioméricamente puros. De acuerdo con la invención se prefiere el bromuro de tiotropio. Las sales anteriormente mencionadas pueden estar presentes en forma de solvatos o hidratos, preferiblemente en forma de hidratos. Si se utiliza bromuro de tiotropio éste se encuentra presente preferiblemente en forma de su bromuro de tiotropio monohidrato cristalino tal como se informa en WO 02/30928. En caso de utilizar bromuro de tiotropio en forma anhidra, se encuentra preferiblemente en forma de anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio tal como se indica en WO 03/000265.
Opcionalmente, los anticolinérgicos de acción prolongada mencionados antes poseen centros de carbono quirales. En este caso las composiciones farmacéuticas conforme a la invención pueden contener agentes anticolinérgicos de acción prolongada en forma de sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros o racematos. Preferiblemente los anticolinérgicos quirales de acción prolongada se encuentran presentes en forma de uno de sus enantiómeros puros.
De acuerdo con la presente invención, los anticolinérgicos de acción prolongada 1 se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, peritoneal, intravenosa o subcutánea, o bien implante), bucal, nasal, vaginal, rectal, sublingual, tópica (gotas de tipo ocular) o bien por inhalación y se pueden formular en fórmulas unitarias de dosificación adecuada que contengan portadores convencionales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, adyuvantes y vehículos apropiados para cada vía de administración.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de anticolinérgicos de acción prolongada 1 de esta invención se pueden presentar de forma conveniente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar de acuerdo con cualquiera de los métodos bien conocidos en farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo al portador que está formado por uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan uniendo de forma uniforme y precisa los principios activos al portador líquido o bien a un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es preciso, moldeando el producto en la forma de dosificación deseada. En las composiciones farmacéuticas los compuestos activos se encuentran en una cantidad suficiente como para producir el efecto farmacológico deseado.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los principios activos 1 que son apropiados para la administración oral pueden encontrarse en forma de unidades discretas como cápsulas duras o blandas, pastillas para chupar, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada de principios activos; en la forma de polvo o gránulos dispersables; en la forma de una solución o bien una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; en la forma de jarabes o elixires; o en la forma de una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua.
Las formas de dosificación previstas para el uso oral se pueden preparar conforme a cualquier método conocido para la fabricación de fórmulas farmacéuticas y dichas composiciones.
Los excipientes utilizados pueden ser por ejemplo, (a) diluyentes inertes como el manitol, sorbitol, carbonato cálcico, almidón pregelatinizado, lactosa, fosfato de sodio o calcio;b) agentes granulantes y desintegrantes como la povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, ácido algínico, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa o polacrilina de potasio; c) agentes aglutinantes como la celulosa microcristalina o acacia; y d) agentes lubricantes como el estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido fumárico o talco.
En algunos casos, las fórmulas para el uso oral pueden ser en forma de gelatina dura o cápsulas de HPMC, en las que el principio activo 1 se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o bien se dispensa a través de una formulación a base de gránulos. También se puede presentar en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que los principios activos se mezclan con agua o bien un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, triglicéridos de cadena media o aceite de
oliva.
Los comprimidos, cápsulas o gránulos se pueden recubrir siguiendo técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y con ello aportan una acción retardada o mantenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear el ftalato de acetato de celulosa o el succinato de acetato de hidroxipropilcelulosa o material que se va liberando como el copolímero de etilcelulosa o de amoniometracrilato (tipo B).
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones aceptables desde el punto de vista farmacéutico, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes frecuentemente utilizados como el agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir también adyuvantes, como los agentes humectantes, agentes emulsionantes y en suspensión, y edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Las suspensiones acuosas normalmente contienen el principio activo 1 mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser (a) agentes en suspensión como la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el alginato sódico, la polivinilpirrolidona, el tragacanto y la goma arábiga; (b) agentes dispersantes o humectantes que pueden ser (b.1) un fosfoglicérido de origen natural como la lecitina, (b.2) un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, el estearato de polioxietileno, (b.3.) un producto de condensación del óxido de etileno con un ester parcial derivado de un ácido graso y un hexitol como el monooleato de sorbitol de polioxietileno, o bien (b.5) un producto de condensación del óxido de etileno con un ester parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, el monooleato de sorbitol de polioxietileno.
Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, el p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes, como la sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones oleicas suspendiendo los principios activos 1 en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva o aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleicas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los edulcorantes y los aromatizantes se pueden añadir para lograr una preparación de sabor agradable. Estas composiciones se pueden preparar añadiendo un antioxidante como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan los principios activos 1 mezclados con un agente humectante o dispersante, un agente en suspensión y uno o varios conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes en suspensión son los mencionados antes. También pueden estar presente otros excipientes como los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden encontrarse en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleica puede ser un aceite vegetal como el aceite de oliva o los aceites arachis, o bien un aceite mineral como la parafina líquida o una mezcla de los mismos.
Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser a) las gomas de origen natural como la goma arábica y la goma de tragacanto, b) los fosfolípidos de origen natural como la soja y la lecitina, c) los ésteres o ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y de los anhídridos de hexitol, por ejemplo, el monooleato de sorbitol, d) los productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, el monooleato de sorbitol de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un agente conservante y aromatizante y agentes colorantes.
Las composiciones farmacéuticas que contienen 1 pueden encontrarse en forma de una suspensión o solución acuosa o bien oleaginosa inyectable estéril. La suspensión se puede formular según los métodos conocidos usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes en suspensión que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable por vía parenteral y no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano-diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un medio disolvente o en suspensión. Con esta finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluya mono- o diglicéridos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se pueden utilizar en la preparación de inyectables.
Las preparaciones conforme a esta invención que contienen 1 para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas.
Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son el propilenglicol, polietilenglicol, los aceites vegetales como el aceite de oliva y el aceite de maíz, la gelatina y los ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener también adyuvantes como los agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden ser esterilizadas por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes a las composiciones, irradiando las composiciones o calentado las composiciones. También se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser reconstituidas en agua estéril, o bien otro medio inyectable estéril previamente a su uso. La combinación de esta invención se puede administrar también en forma de supositorios para administración rectal. Esta composición se puede preparar mezclando fármacos con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de coco, grasa dura y polietilenglicoles. Las composiciones para su administración bucal, nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar bien conocidos en la actualidad.
Para la administración tópica las composiciones conforme a la invención que contienen 1 se pueden formular en preparados líquidos o semi-líquidos como los linimentos, las lociones, aplicaciones; emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite como las cremas, pomadas, gelatinas o pastas, que incluyen las pastas de dientes; o bien las soluciones o suspensiones como las gotas y similares.
La dosificación de los principios activos en las composiciones de esta invención puede variar. Sin embargo, es necesario que la cantidad de principio activo 1 sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosis seleccionada y la forma de dosificación dependen del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Los márgenes de dosificación en la combinación son de aproximadamente una décima a una veces los márgenes efectivos clínicamente requeridos para inducir el efecto terapéutico deseable, cuando los compuestos se utilizan de forma individual.
De acuerdo con la invención los anticolinérgicos 1 de acción prolongada también se pueden administrar por inhalación. Los preparados inhalables conforme a la invención incluyen polvos inhalables, aerosoles con una dosis medida que contienen gas propulsor o soluciones inhalables libres de gas propulsor. Los polvos inhalables conforme a la invención que contienen sustancias activas pueden constar de sus propias sustancias activas o bien de una mezcla de sustancias activas con excipientes aceptables desde el punto de vista fisiológico. En el ámbito de la presente invención, el término portador puede ser utilizado de forma opcional en lugar del excipiente. En el ámbito de la presente invención, el término soluciones inhalables libres de gas propulsor incluye también concentrados o soluciones inhalables estériles listas para su uso.
Los polvos inhalables pueden contener 1 solo o en mezcla con excipientes aceptables fisiológicamente. Si la sustancia activa 1 está presente en una mezcla con excipientes aceptables fisiológicamente, se pueden utilizar los siguientes excipientes aceptables para preparar estos polvos inhalables conforme a la invención: monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), óligo y polisacáridos (por ejemplo, dextrano), polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (por ejemplo, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, metil-\beta-ciclodextrina, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina), sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato de calcio) o bien mezclas de estos excipientes unos con otros. Preferiblemente, se utilizan mono- o disacáridos, mientras que se prefiere el uso de lactosa, trehalosa o glucosa, especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos.
Los polvos inhalables contienen preferiblemente excipientes con un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10 \mum y 150 \mum, más preferiblemente entre 15 y 80 \mum. A veces puede ser apropiado añadir fracciones de excipiente más finas con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 \mum al excipiente mencionado antes. Estos excipientes más finos se seleccionan también del grupo de posibles excipientes mencionado. Finalmente, para preparar los polvos inhalables conforme a la invención, se añade sustancia activa micronizada, preferiblemente con un tamaño medio de partícula de 0,5 a 1,0 \mum, más preferiblemente de 1 a 6 \mum. Los procesos para fabricar polvos inhalables conforme a la invención triturando y micronizado y finalmente mezclando los ingredientes se conocen del modelo anterior.
Los polvos inhalables conforme a la invención se pueden administrar usando los inhaladores conocidos del modelo anterior. Los polvos inhalables conforme a la invención que contiene uno o más excipientes aceptables fisiológicamente además de 1 se pueden administrar, por ejemplo, por medio de inhaladores que aportar una dosis única usando una cámara de medición tal como se describe en US 4570630, o bien por otros medios tal como se describe en DE 36 25 685. Los polvos inhalables conforme a la invención que contienen 1 opcionalmente junto a un excipiente aceptable fisiológicamente se pueden administrar, por ejemplo, usando el inhalador conocido por el nombre Turbuhaler® o usando inhaladores tal como se informa en EP 237507. Preferiblemente, los polvos inhalables conforme a la invención que contienen un excipiente aceptable fisiológicamente además de 1 se envasan en cápsulas (para producir los llamados "inhalettes") que se utilizan en inhaladores tal como se describe, por ejemplo, en WO 94/28958.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propulsor pueden contener la sustancia 1 disuelta en el gas propulsor o en forma dispersada. Los gases propulsores que se pueden usar para preparar los aerosoles de inhalación conforme a la invención se conocen del modelo anterior. Los gases propulsores adecuados se eligen entre los hidrocarburos como el n-propano, n-butano o isobutano y los halohidrocarburos como los derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores mencionados antes se pueden usar por si solos o en mezclas. Los gases propulsores especialmente preferidos son los derivados de los alcanos halogenados elegidos del TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretano) y TH227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos, de los cuales se prefieren los gases propulsores TG134a, TG227 y sus mezclas.
Los aerosoles de inhalación accionados por propulsores conforme a la invención pueden contener también otros ingredientes como los co-disolventes, estabilizadores, tensoactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos estos ingredientes son conocidos.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propulsor conforme a la invención pueden contener hasta un 5% en peso de sustancia activa 1. Los aerosoles conforme a la invención contienen, por ejemplo, un 0,002 hasta un 5% en peso, 0,01 hasta un 3% en peso, 0,015 hasta un 2% en peso, 0,1 hasta un 2% en peso, 0,5 hasta un 2% en peso o 0,5 hasta un 1% en peso de sustancia activa 1.
Si las sustancias activas 1 se encuentran presentes en forma dispersada, las partículas de las sustancias activas tienen preferiblemente un tamaño de partícula medio de hasta 10 \mum, preferiblemente de 0,1 a 6 \mum, más preferiblemente de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles de inhalación accionados por propulsores conforme a la invención mencionados antes se pueden administrar usando inhaladores conocidos (MDIs=inhaladores de dosis medida). Los cartuchos y métodos adecuados para el llenado de estos cartuchos con aerosoles inhalables que contienen gas propulsor conforme a la invención se conocen del modelo anterior.
Por ejemplo, en el uso conforme a la invención el tiotropio se puede administrar por ejemplo en aquellas cantidades que cada dosis individual contiene preferiblemente 0,1-100 \mug. Por ejemplo, y sin restringir el alcance de la invención, se pueden administrar 2,5 \mug, 5 \mug, 10 \mug, 18 \mug, 20 \mug, 36 \mug ó 40 \mug de tiotropio (cálculo en base al catión) por dosis individual.
Por ejemplo, y sin restringir el alcance de la invención, en el uso conforme a la invención el glicopirronio, preferiblemente el R,R-glicopirronio, se puede administrar por ejemplo en aquellas cantidades que cada dosis individual contiene preferiblemente 1-300 \mug. Por ejemplo, y sin restringir el alcance de la invención, se pueden administrar 25 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 55 \mug, 65 \mug, 75 \mug, 85 \mug, 95 \mug, 105 \mug, 115 \mug, 125 \mug, 135 \mug, 145 \mug, 155 \mug, 165 \mug, 175 \mug, 185 \mug, ó 195 \mug de glicopirronio(cálculo en base al catión) por dosis individual. Preferiblemente las dosis administradas se administran una vez, dos veces o tres veces al día, preferiblemente dos o tres veces al día.
En el ámbito de la presente invención cualquier referencia a los compuestos 1' se considera como una referencia a los cationes activos farmacológicamente contenidos en las sales 1. Estos son los cationes tiotropio, glicopirronio o trospio.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención con más detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de formulaciones
Los siguientes ejemplos de formulaciones que se pueden obtener de forma análoga a los métodos ya conocidos sirven para ilustrar la presente invención sin restringirse al contenido de estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos
1)
1
\vskip1.000000\baselineskip
Ampollas
1)
4
\newpage
Solución para inyección
1)
5
\vskip1.000000\baselineskip
Supositorios
1)
6

Claims (3)

1. Uso de uno o más anticolinérgicos, preferiblemente un anticolinérgico de acción prolongada 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de las vías urinarias como los quistes y pólipos de las vías urinarias, la urolitiasis, donde el anticolinérgico de acción prolongada 1 se elige entre el bromuro de tiotropio, el bromuro de glicopirronio y el cloruro de trospio.
2. Uso conforme a la reivindicación 1, de manera que el anticolinérgico de acción prolongada 1 se utiliza para la preparación de un medicamento adecuado para la administración oral, parenteral, bucal, nasal, vaginal, rectal, sublingual, tópica o por inhalación
3. Anticolinérgico de acción prolongada 1 seleccionado entre el bromuro de tiotropio, el bromuro de glicopirronio y el cloruro de trospio para su uso en el tratamiento de trastornos de las vías urinarias como la urolitiasis, los quistes y pólipos de las vías urinarias.
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