UA72550C2 - Use of retigabin for treatment of neuropathic pain - Google Patents

Description

Даний винахід стосується застосування 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензену формули «Оу - я бунт

МН Ге!

Е

МН; (за ІММ: ретигабін) або його застосовних у фармацевтиці солей для профілактики й лікування невропатичних болів.

Поняття "невропатичний біль", такий як алодинія та гіпералгезія, означає особливий вид чутливості до болю, яка відрізняється від звичайного сприйняття больових подразнень. Пацієнти, які страждають на гіпералгезію, сприймають больові подразнення набагато важче у порівнянні зі здоровими людьми. Поняттям "алодинія" називають феномен сприйняття болю, який виникає при контакті з певним об'єктом або під впливом тепла чи холоду, тобто обумовленого факторами, що як такі не є больовими подразниками. Такі відчуття виявляються іноді в дуже значній мірі і переносяться людиною важко.

Це неадекватне сприйняття болю в різних мовах інтерпретується по-різному з використанням термінів, які в їхньому значенні частково перекривають один одний, але далеко не у всіх випадках є синонімами. Так, зокрема, у німецькій мові загальноприйнятими є поняття "АїПоадупіа", (алодинія), "Рагаєезіпевіє" (парестезія), "Нурегезіпевзіє" (гіперестезія), "НурегаІдевзіє" (гіпералгезія) і "Рпапіотесптег2" (фантомний біль), тоді як в англійській мові поряд із поняттями "аїІодупіа", "пурегаідезіа" і "рпнапют Іїто раїп" використовуються також поняття "гейех зутраїНейс аізігорпу" (850) (Водеїз апа МаїІєу, 1994) і "зутрайПеїйісаПу таїпіаїпей раїп" (ЗМР) (9.М. Водегз, МА. МаїІєу, Вейех зутраїНеїййс аізігорпу; Сіїіп. Реаіаїг. Мей. Зига. 11(1), стор. 73-83 (січень 1994)).

Під алодинією мається на увазі наднеприємне, аж до прояву больових відчуттів, сприйняття теплових або викликуваних зіткненням з відповідними об'єктами подразнень, обумовлене зниженням порогу больової чутливості тільки у випадку таких стимуляторів. Під гіпералгезією мається на увазі вкрай підвищене сприйняття больових подразнень найрізноманітнішого типу, які є самі по собі такими, що також обумовлено зниженням порогу больової чутливості. Під фантомним болем маються на увазі больові відчуття, джерело яких відсутнє, наприклад, після ампутації кінцівки, тобто біль, який локалізується людиною у відсутній кінцівці.

У науковій літературі для цього типу больових відчуттів часто використовують узагальнене поняття "опосередкований невропатичний біль". Характерним при цьому є той факт, що власне больові відчуття обумовлені не наявністю подразника, який викликає звичайний біль, а генеруються периферичною або центральною нервовою системою, оскільки механізм системи, що сприймає та проводить біль, працює в цих умовах інакше. На відміну від інших форм болю, невропатичний біль у більшості випадків носить хронічний характер і зазвичай не піддається або погано піддається лікуванню класичними анальгетиками, такими як опіоїди.

До захворюзань, при яких спостерігається змінений механізм системи, що сприймає та проводить біль, належать серед інших такі: 1. Класичні наслідки при інфекційному захворюванні Негрев5 205(ег (оперізувальний лишай) описано як тривалу, стійку алодинію (Н.Г. Рівід5, М. Комброїнат, В. Вагоп, Розіпегреїйс пешгаїдіа: іг'таріє посісерюог5 апа діанегепіайноп, Меийгобіо!. Оів. 5(4) стор. 209-227 (жовтень 1998)). 2. В уражених ВІЛ пацієнтів на різних стадіях захворювання з'являються больові відчуття, які належать до різновидів гіпералгезії і які необхідно чітко відрізняти від ноцицептивного болю (тобто болю, викликуваного больовими подразниками) (М. І еїкоміїг, Раїп тападетепі гог Ше АІО5 раїйепі, у. Ріа. Мед. Авзос. 83(10), стор. 701-704 (грудень 1996)).

З. Опікові рани призводять до виникнення в уражених частинах тіла невропатичної гіпералгезії, і хоча причину, яка викликала біль (висока температура), вже усунено, опікові рани часто є вкрай болючими. 4. Після терапії високими дозами цитостатиків, застосовуваних при лікуванні раку, від пацієнтів часто також приходиться чути скарги на больові відчуття ().М. Вгапі, Сапсег-геіаїеа пеигораїніс раїп, матеріали Мигве

Ргасі. Богит 9(3), стор. 154-162 (вересень 1998)). К.Д. Таннеру та іншим (К.О. Таппег, О.В. Неїсніїпа, 9.0.

І еміпе, Мосісеріюог Пурег-гезропзімепезз ашіпду міпсгівііпе-іпдисей раїпіш! регпрпега! пеигораїу іп Ше гаї. 9.

Мешйгозсі 18(16), стор. 6480-6491 (15 серпня 1998)) вдалося довести, що причина болів, які виникають у зв'язку з лікуванням вінкристином, обумовлена підвищеною збудливістю периферичних больових рецепторів, або, іншими словами, має місце гіпералгезія. 5. Пухлинне захворювання як таке може також викликати (наприклад, у результаті хронічного стиснення нервів пухлиною) невропатичні болі, що належать до різновидів гіпералгезії (9.М. Вгапі, Сапсег-геїіаїєй пешигораїніс раїп, матеріали Мигзе Ргасі. Богит 9(3), стор. 154-162 (вересень 1998)). 6. Невралгія трійчастого нерва є однією з широко розповсюджених форм гіпералгезії, яка часто виявляється без видимого ушкодження нервів (К.). Вигспієї, Тідетіпа! пешгораїнпіс раїп, матеріали Асіа

Мешйгоспіг. Зиррі. 58, стор. 145-149, Відень (1993). 7. У хворих на діабет під час хвороби часто у формі пізнього ушкодження з'являється гіпералгезія. Хворі скаржаться на сильні болі кінцівок при одночасному зниженні тактильності шкіри (0.5. Веї|, Гомег ть ргобієт5 іп аіабейс райепів. УУпаї аге Ше сайзе5? УУнаї аге Ше гетеадієвз? Розідгад. Меа. 89(8), стор. 237-240, 243-244 (червень 1991). 8. Дифузійний біль, який виникає при фіброміалгії, також відносять до форм алодинії (І.О). НКив5еї, Адмапсев їп Ярготуаї!діа: розвіріе гоїє (ог сепіта!І пепгоспетіса!5, Ат. у). Мед. 5сі. 315(6), стор. 377-384 (червень 1998)). 9. Ще одним захворюванням, при якому спостерігаються симптоми гіпералгезії та алодинії, є вульводинія.

Це захворювання характеризується хронічними помилковими відчуттями (печінням, поколюванням, сверблячкою) в ділянці вульви при відсутності збудників інфекції, що могли бути причиною таких явищ (Т.О.

Вопі та ін., Мимодутіа апа їїз айбегепіза! діадпозез, Зетіп. Сціап. Мей. бига. 17(3), стор. 189-195 (вересень

10. У пацієнтів із хронічними болями в спині часто можна спостерігати компресію (стиснення, защемлення) нервових корінців спинного мозку. Крім хронічних болів, це компресійне ушкодження нервових корінців виявляється також у неприємних, спонтанно виникаючих сенсорних відчуттях (парестезія). Навіть після усунення стиснення хірургічним шляхом багато пацієнтів продовжують проте скаржитися на больові відчуття.

Такі повторювані відчуття відносять до невропатичних болів і, поставивши відповідний діагноз, можна чітко визначити їхню відмінність від інших (запальних) форм болю (У. богепзеп, М. Вепдівзоп, Іпігамепоцй5 рпепюіатіпе іезі - ап аїй іп їпе емаІнайоп ої райепів м/п регзівїепі раїп апйег ІЮм/-раск зигдегу? матеріали Асіа

Апаезіпезіо!. Зсапа. 41(5), стор. 581-585 (травень 1997)). 11. У 10-2095 пацієнтів з ушкодженнями спинного мозку в ряді випадків з'являються дуже сильні больові відчуття, які через нестачу неушкодженого спинного мозку генеруються у головному мозку і не можуть бути співвіднесені з больовим стимулом. Такий біль вважається головним невропатичним болем (Р.К. Еїде,

Раїпорпузіоіодіса! теспапізтит ої сепіга! пеигорайніс раїп айег ріпа! сога іп)игу, Зріпа! Сога. 36(9), стор. 601- 612 (вересень 1998)), 12. Біль, що виникає після ампутації, за своїми характерними ознаками є невропатичним болем (А. НІіЇ,

Рпапюот Їїтбо раїп: а гемієм/ ої Ше Шегайшге оп айпіршев апа роїепіїа! теспапізтив, у). Раіп Зутріот Мападе 17(2), стор. 125-142 (лютий 1999)). 13. Внутрішні органи також можуть бути джерелом гіпералгезії (Е.А. Мауеєг, С.Р. СабнНаїї, Вавіс апа -сіїіпіса! авзресів ої мівсега!І Ппурегаідезіа |див. коментар у Савігоепієгоїюду 180(2), стор. 618 (лютий 1995),

Савзігоепієегоіоду 107(1), стор. 271-293 (липень 1994 р.)). Пацієнти з такою формою гіпералгезії страждають від неадекватних відчуттів фізіологічних реакцій у різних ділянках шлунково-кишкового тракту, таких, наприклад, як відчуття переповнення шлунка, болі у шлунку або здуття, хоча відповідні патологічні причини подібних відчуттів відсутні.

Як уже зазначалося вище, підвищена або неадекватна реакція на біль є симптомом найрізноманітніших захворювань, і неможливо дати однозначну відповідь на питання, чи має місце будь-який єдиний для усіх випадків патогенез. Така розмаїтість больових відчуттів підтверджується й тим, що неадекватна реакція на біль може виявлятися зовсім по-різному. Загальним, однак, для всіх цих реакцій на біль є те, що морфін або зовсім не дає ніякого ефекту, або досягти позитивного ефекту можна лише при використанні таких дозувань, які викликають небажані побічні дії. Фактори, що обумовлюють реакцію на біль, можуть бути найрізноманітнішими.

Так, зокрема, для пацієнтів з алодинією, індукованою герпесом, достатньо протягу, щоб викликати в них пекучі болі. При лікуванні цих пацієнтів варто виходити з того, що збудники якимсь чином ушкоджують нейрони, у результаті чого знижується поріг больової чутливості. У випадку діабету припускається, що недостатнє живлення нервів киснем і живильними речовинами внаслідок мікроангіопатії призводить до хронічного ушкодження нервів. Це ушкодження викликає, у свою чергу, процес регенерації, який виявляється у брунькуванні нервових волокон.

Процеси перебудови в спинному мозку, так само як і в периферичній нервовій системі, розглядаються багатьма авторами як можлива причина гіпералгезії (див., наприклад, А.І. Вазрбайт, ріпа! теспапізтив ої асціе апа регвівїтепі раїп, Нед. Апевій. Раїп Меа. 24(1), стор. 59-67 (січень-лютий 1999)). У результаті хронічної компресії (стиснення) нервів останні ушкоджуються, однак цілком не руйнуються. У гострих випадках компресії збуджується локальний больовий сигнал, тоді як при хронічній компресії індукуються фактори транскрипції в тілі клітини (а тим самим поза ділянкою компресії в спинному мозку), і така індукція продовжується протягом декількох тижнів. Нейропептиди, такі як субстанція Р, активують брунькування нервових волокон, а також не уражені сусідні нейрони. Крім того, було встановлено, що тіла нервових клітин експресують із підвищеним рівнем норадреналінові рецептори У результаті цього нейрони можуть спонтанно, без зовнішнього імпульсу активуватися і спонтанно викликати больові відчуття.

Після зовнішнього стимулювання до головного мозку направляються не окремі імпульсні розряди, а безперервні розряди (Т. Негдедеп, М. 2іттептапп, Іттеадіайе егаїї депев (ІЕС) іпсодіпд іпаисіріе ігапзсгірійп тасюгв (ІТЕ5) апа пеигореріїідез іп пе пегусив зувзієет: пШпсійопа! пеїмогкве юг Іопд-їепт ріазіїсйу, опубліковано в

Меигореріїде5 іп Ше зріпа! сога (за ред. Р. Мурегду, Н.5. Зпапта, 7. УМезепгеїа-Найп), Ргодгев55 іп Вгаїп

Везеагсі, том 104, стор. 299-321, вид-во ЕІземієг РіріїєНег5, Атеіегдат (1995)).

Участь норадреналінових рецепторів, речовини-переносника симпатичної нервової системи, дає основу говорити про "підтримку" цією системою болю, оскільки в результаті фізіологічного активування симпатичної нервової системи активуються й ці нейрони. Тому в англійській мові широке поширення одержало поняття "геПех зутраїйНеїйс аізігорпу" (АБО) (ІМ. Водегв, М.А. МаїІеу, ВейПех зутраїНеїс аїівігорпу, Сіїп. Редіаїг. Мед. 5ига. 111), стор. 73-83 (січень 1994)) або "зутраїпеїйсаПу таїпіаіпей раїп" (ЗМР).

Цитостатики, такі як вінкристин, безпосередньо підвищують збудливість больових рецепторів периферичної нервової системи і, можливо, викликають у такий спосіб гіпералгезію (К.О. Таппег, О.В.

Веїспіїпа, 9,0. І еміпе, Мосісеріог пурег-гезропзімепе55 ашгіпд міпсгівііпе-іпаисез раїптиці регірпега! пешгораїну іп

Ше гаї, у. Мешйгозсі. 18(16), стор. 6480-6491 (серпень 1998)).

В експериментах на тваринах фахівці намагалися з'ясувати основні загальні механізми гіпералгезії. Коли в пацюків частковою лігатурою одного з нервів, що відходять від спинного мозку, викликалася сильна гіпералгезія, що виявляється периферично, у спинному мозку вдавалося виявити групи надактивних нейронів у вигляді аномально (ектопічно) спонтанно активних осередків (Н.І. Рап, 9У.С. Еізепасі, 5.8. Спеп, Сарарепіїп зирргеззев есіоріс пегує аізснагдез апа гемегзез аПоаупіа іп пеигорайніс гаїв, У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 288(3), стор. 1026-1030 (березень 1999)). Введенням у відповідних дозах габапентину, медикаменту з вираженою дією при невропатичному болі, можна придушити спонтанну активність цих вогнищ нервових клітин (ектопічні вогнища). При такому ж діапазоні доз удається придушити периферичну гіпералгезію. Аналогічні досліди проводилися також на іншій моделі (Ну, Наеєбріег, Х.Сх. Пи, 5. ЕвзспепієїЇдег, МУ. даєпід, Із зутраїНеїїс-зепзогу соцріїпд іп 15 вгріпа! пегуе-іпіцгтей гаїв аїгесі? бос. Меийговсі. АрвігМ 24, стор. 2084 (1998)). При розтині спинномозкового нерва 5, починаючи з 4-го дня, протягом декількох тижнів спостерігалася несподівано спонтанна активність окремих нервових волокон із залишку зазначеного нерва. Цей феномен з певною часткою імовірності можна співвіднести з фантомним болем. Спонтанну активність цих нервових волокон після ампутації можна пояснити розгальмовуванням ММОА-субтипу глутаматового рецептора (М. 2пцо, ММОА гесеріог-дерепадепі Іопд їепт НурегаІдевіа апег аїї атрисайоп іп тісе, Еиг. У. Рпаптасої!. 349(2-3), стор. 211-220 (22 травня 1998)).

Можливу участь ММОА-рецептора підтверджують також дослідження, при проведенні яких удалося встановити, що завдяки інтратекальному введенню антагоністів ММ.СА можна послабити біль.

Підсумовуючи вищесказане, можна констатувати, що стан підвищеного збудження відповідних нервів може відігравати певну роль як причина гіпералгезії, відповідно неадекватного сприйняття болю, але разом із тим не можна виключити й вплив інших факторів.

При терапії зазначених захворювань необхідно проводити чітку різницю між симптоматичним лікуванням больових відчуттів і лікуванням причин захворювання з урахуванням захисту нервових клітин (АВ. Моег"г,

Зептегг2грепапаїнпо беї аіареїйїзспеп Меигораїнпієп, Богізспгіце дег Меділіп 13, стор. 29-30 (1999)).

Для пацієнтів, які зазнають невропатичного болю, обумовленого діабетом, з метою уникнення подальшого прогресування хвороби і попередження можливих ускладнень, таких як ураження нижніх кінцівок, основною програмою є оптимізація обміну речовин, однак таке лікування не чинить впливу на симптоми болю.

Причину захворювання, тобто нейродегенеративне ушкодження нервів і мікроангіопатію, яка лежить в основі захворювання, можна лікувати, застосовуючи субстанції що захищають нервові клітини (нейропротективні), такі як альфа-ліпонова кислота, або інші антиоксиданти, такі як вітамін Е, релевантні (важливі) для нервової системи вітаміни, такі як вітамін ВІ, Вб або В12, або ж заходами, що поліпшують кровообіг, такими як фізичні тренування.

Такий вид лікування не чинить швидкого впливу на біль, однак, якщо при цьому вдається поліпшити функціональну повноцінність нервової системи, то цілююом можливо досягти й ослаблення на тривалий час больових відчуттів.

На відміну від цього, власне симптоматична терапія болю змушена удатися до інших медикаментів.

Причина в тім, що ні анальгетики, такі як похідні морфіну, що впливають на центральну нервову систему, ні звичайні анальгетики, такі як парацетамол або ацетилсаліцилова кислота, що впливають на периферичну нервову систему, у цих випадках не дають потрібного ефекту. Тому приходиться застосовувати антидепресанти, такі як амітриптилін, іміпрамін чи пароксетин, або протисудомні засоби, такі як карбамазепін або габапентин. Трамадол як опіоїдний анальгетик завдяки його здатності впливати й на інші рецептори адренергічної системи також є ефективним.

У патентній літературі описується використання топірамату (патент 05 5760007) і мокгонідину (заявка ЕР 901790) для лікування невропатичних болів. Ціль такого підходу полягає в лікуванні симптомів болю як таких, а не причин, що їх зумовлюють. Усі зазначені медикаменти при цьому дозволяють послабити больові симптоми лише в частини пацієнтів.

Виникнення невропатичного болю, індукованого герпесом, можна попередити за рахунок застосування віростатиків на ранній стадії захворювання, захистивши у такий спосіб нервові клітини від шкідливого впливу вірусу і знизивши тим самим прояв невропатичних болів, однак по завершенні гострої стадії цього інфекційного захворювання ефективність названих медикаментів стосовно симптоматичних болів практично дорівнює нулю. Послабити ці болі в пацієнтів з таким захворюванням можна за рахунок прийому антидепресантів, карбамазепіну або габапентину.

При обумовлених компресією невропатичних болях, наприклад, при синдромі карпального тунелю або при стисненні (защемленні) корінців спинномозкових нервів, первинну причину захворювання можна усунути хірургічним шляхом, розширивши "вузькі місця" (місця стиснення). При завчасному призначенні медикаментів, які мають нейропротективну (захисну) дію, подальший процес ушкодження нервів можна сповільнити або призупинити. Проте, незважаючи на хірургічне втручання, значна частина пацієнтів ще тривалий час і після операції страждає від болів, які не піддаються задовільному лікуванню класичними анальгетиками. У цих випадках доцільно застосовувати антидепресанти й такі медикаменти, як карбамазепін або габапентин.

При фантомному болі лікувати його першопричину, ампутацію, звісно, неможливо і, таким чином, для усунення невропатичних болів застосовне лише симптоматичне лікування з використанням вищезгаданих груп медикаментів. Проте останнім часом здійснюються спроби при планових ампутаціях шляхом блокади провідності нервів, які розсікаються, протягом декількох днів до проведення операції протидіяти розвитку невропатичних болів. Хоча перші позитивні результати й отримано, проте однозначного підтвердження ефективності такого підходу, заснованого на контрольованих клінічних дослідженнях, дотепер ще немає.

Підсумовуючи вищесказане, можна констатувати, що для симптоматичного лікування невропатичних болів класичні анальгетики є малоефективними. З урахуванням цього застосовують такі медикаменти, як антидепресанти, карбамазепін або валпроат, які взагалі не мають анальгетичної дії щодо не невропатичних болів. Однак, і при такому лікуванні часто не вдається досягти задовільних результатів.

Таким чином, існує нагальна потреба в розробленні нових субстанцій для вибіркового лікування невропатичних болів.

Метою даного винаходу згідно з цим є одержання субстанції, за допомогою якої можна було б лікувати больові симптоми невропатичних болів.

Несподівано було встановлено, що ретигабін формули І

МН о ул-

Оу о;

Е | МН» має високоефективну дію проти невропатичних болів. Тим самим відкриваються зовсім нові можливості для профілактики й лікування невропатичних болів.

Ретигабін і спосіб його одержання відомі (заявка ОЕ 4200259).

Ретигабін являє собою похідне неопіоїдного анальгетика флупіртину, який, як було встановлено, поряд із анальгетичною ефективністю має також протисудомну дію. За рахунок оптимізації структури для чіткішого розмежування потрібних (протисудомних) властивостей і небажаних (анальгетичних) ефектів шляхом моделювання з використанням фармакофора вдалося визначити межу між протисудомною і анальгетичною дією субстанцій цього класу.

У порівнянні з флупіртином ретигабін має більш сильну протисудомну дію, тоді як ніякого анальгетичного ефекту, що було встановлено на моделях гострого болю, він не виявляє (А. Нозіоск, С. Торег, С. Випакне!аї, В.

Вагівсі, у. Епдеї, Е.Е. Роїутегороціов5, В. Київспег, МУ. І оєзсПпег, О. Нопаск, Н.5. УУ/пігєе, Н.Н. УМоїї, О-23129:а пемжм апіїсопмцізапі мій а ргоай зресігит асіїміу іп апіта! тодеї!5 ої ерііеріїс зеігигез, Еріерзу Везв. 23(3), стор. 211-223 (квітень 1996)).

Ретигабін має, як було встановлено на експериментальних моделях нападів епілепсії, широкий спектр дії (С. Тобег, А. Нозіоск, С. Нипагеїді, А. Вапесйп, О-23129: а роїепі апіїсопмцізапі іп їпе атудааїа Кіпаїїпд тоаеї! ої сотрієх рапіа! зеігигев5, Еиг. у). Рпаптасо!ї 303(3), отор. 163-169 (15 травня 1996)) і проходить у даний час клінічні випробування при лікуванні епілепсії.

У деяких публікаціях (наприклад, у заявці ЕР 857065) описано, крім того, застосування ретигабіну для лікування нейродегенеративних захворювань.

Авторам даного винаходу вдалося несподіваним чином установити, що ефективна дія ретигабіну проти невропатичних болів залежить від його дозування. Анальгетична ж дія, як і очікувалося і як було встановлено в цій моделі в ранній фазі, виявлялася лише в найменшій мірі, і її можна зіставити з порівняльною субстанцією габапентином.

Фармакологічні дослідження

Дослідження придушення " гіпералгезії на пацюках на моделі з використанням формаліну

У цій моделі тваринам в задню кінцівку з боку підошви підшкірно ін'єкували низькопроцентний розчин формаліну, вивчаючи при цьому дві фази їхньої поведінкової реакції на викликаний біль (Му. Ріє, В.). Оіев,

А.5. І ем/і5, 5. МесСівєагу, У. Нидпезв, І. біпдп, Сабрарепіїп (пеигопіїп) апа 5-(-)-3-ізоршуІдабра гергезепі а помеї сіав5 ої зеІесіїме апііпурегаІдезіс адепів, Вг. У. Рнаптасої. 121(8), стор. 1513-1522 (серпень 1997)). Рання фаза, яка продовжувалася максимум до 10-0ї хвилини, характеризувалася тим, що тварини безперервно облизували й покусували уражену кінцівку. Пізню тонічну фазу, що настає через 20-60 хв. після ін'єкції, можна охарактеризувати як стадію прояву гіпералгезії. Ця індукована формаліном гіпералгезія включає центральні механізми, ініційовані сенситивністю нейронів у дорсальному розі спинного мозку, яка виникає внаслідок ушкодження тканини або зростаючим активуванням С-аферентних волокон.

Рієїа та ін. (1997) установили, що опіоїди в цій моделі неефективні в зазначеній пізній фазі поведінкових реакцій, які виявляються в гіпералгезії. Протисудомний засіб габапентин, на відміну від цього, знижував у залежності від введених доз больові реакції в пацюків.

Дослідження з використанням ретигабіну

Методика

Самців пацюків Зргадие ЮСам/еу вагою 70-90 г поодинці піддавали відповідній адаптації і спостерігали їх принаймні за 15 хв. до початку досліду. Підшкірна ін'єкція 0,05 мл 2,595 формальдегіду в ізотонічному розчині повареної солі в задню кінцівку з боку підошви викликала сильну негайну реакцію, яка виявлялася в покусуванні й облизуванні протягом декількох хвилин, із наступним переходом у пізню гіпералгезичну фазу, що продовжувалася аж до 60 хв. після ін'єкції формаліну. Реакції, що виявлялися в пізній фазі (починаючи з 10-ої хвилини) (покусування й облизування) є мірою визначення гіпералгезичних реакцій. Ці реакції фіксували протягом 40 хв. через кожні 5 хвилин. Тестовані субстанції вводили перорально за 60 хв. до ін'єкції формаліну.

Функцію порівняльної субстанції виконував габапентин. Дослід проводили в групах по 15 тварин.

Результати

У залежності від доз у 5, 10 і 20 мг/кг, які вводяться перорально, ретигабін придушував відповідно пізню фазу больових реакцій, що позначається як гіпералгезія або невропатичний біль. Дія 10 мг/кг ретигабіну відповідала приблизно ефекту, який досягається при пероральному введенні габапентину в дозуванні 60 мг/кг (див. таблицю).

Як ії при використанні габапентину, ефективність дії в ранній фазі болю, тобто анальгетична дія, виявлялася лише в незначній мірі. Так, зокрема, число больових реакцій у ранній фазі в контрольної групи досягало в цілому 35, а в пізній фазі 30. При використанні ж ретигабіну число больових реакцій у ранній фазі в залежності від введених доз знижувалося до 32, 25 і 18 відповідно, тоді як у пізній фазі цей показник становив максимум 5, а в деяких випадках больові реакції практично взагалі не спостерігалися.

При використанні габапентину число больових реакцій у ранній фазі також знижувалося лише до 27, тоді як у пізній фазі цей показник становив менше 6.

Таблиця

Ефект дії ретигабіну на гіпералгезію пацюків після перорального введення ен р о С я формаліну (середній показник стандартне відхилення

Час | 7777 / | 75 | ло | 715 | 20 | 25 | зо | 35 | 40 фо 0 1аел рондо жоьттву залеи | зазитл | звзнтло|оантет| таня, активної субстанції |Габапентин.// | 600 |26б,576и12| 4,6"4,53 |М,5 5 76| 12,4 жи 1| 11,5'ж7,27 | 846 |6,88,76| 569,21

Статистично значимі розбіжності при використанні ретигабіну в порівнянні з групою, обробленою розчинником без активної субстанції, визначали дисперсійним аналізом за нижченаведеним критерієм

Уїльямса ("р«е0,05, ""реб,01).

Статистично значимі розбіжності при використанні ретигабіну в порівнянні з групою, обробленою розчинником без активної субстанції, визначали за критерієм Ст'юдента ("р«0,05, яреО0,01).

Ретигабін формули І відомим чином можна вводити до складу відповідних фармацевтичних композицій, таких як таблетки, капсули, драже, пігулки, гранули, сиропи, емульсії, суспензії та розчини, з використанням у разі потреби фармацевтично прийнятних носіїв і/або допоміжних речовин.

При пероральному або парентеральному введенні добова доза сполуки формули І повинна становити від до 500 мг. При пероральному введенні бажано призначати разові дози від 30 до 60 мг, а при парентеральному введенні від 5 до 20 мг (кількості зазначені відповідно в перерахуванні на вільну основу). У разі потреби зазначені кількості можуть варіюватися залежно від га" тіла й методики введення.

Claims (6)

1. Застосування сполуки формули І пог - (Ф) г "Р Е або її фармацевтично прийнятних солей для профілактики й лікування невропатичних болів.

2. Застосування сполуки формули І за п. 1 для лікування алодинії.

3. Застосування сполуки формули І за п. 1 для лікування болів, обумовлених гіпералгезією.

4. Застосування сполуки формули І за п. 1 для лікування фантомних болів.

5. Застосування сполуки формули І за п. І для лікування невропатичного болю при діабетичній невропатії.

6. Застосування сполуки формули І за п. 1 для лікування невропатичного болю при мігрені.