DE102009013611A1 - Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft festes Retigabin in nicht-kristalliner Form zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Im erfindungsgemäßen Intermediat liegt Retigabin, bevorzugt in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung, vor. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend festes, nicht-kristallines Retigabin.

Description

  • Die Erfindung betrifft festes Retigabin in nicht-kristalliner Form zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Im erfindungsgemäßen Intermediat liegt Retigabin bevorzugt in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung vor. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Formulierungen, enthaltend festes, nicht-kristallines Retigabin.
  • Der IUPAC-Name von Retigabin [INN] ist 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen. Die chemische Struktur von Retigabin wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
    Figure 00010001
    Synthesewege für Retigabin und seine Verwendung als Antiepileptikum wurden in EP 0 554 543 beschrieben. Aus WO 01/22953 A2 ist zudem die Verwendung von Retigabin zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes bekannt.
  • Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft etwa bis zu 1% der Bevölkerung. Während ein Großteil der Epilepsiepatienten mit derzeit auf dem Markt verfügbaren Atikonvulsiva behandelt werden kann, sind etwa 30% der Patienten pharmakoresistent. Daher ist es notwendig, neue Atikonvulsiva mit innovativen Wirkmechanismen zu entwickeln. Retigabin, eine antikonvulsive Substanz, erfüllt als Kaliumkanalöffner diese Kriterien. Jedoch sind im Fachgebiet noch keine pharmazeutischen Darreichungsformen bekannt, die eine vorteilhafte, orale Verabreichung von Retigabin in hohen Dosen, insbesondere zur Behandlung der Epilepsie, erlauben.
  • WO 02/80898 A2 schlägt vor, kristallines Retigabin in Form von Hartgelatinekapseln, enthaltend 50, 100 und 200 mg Wirkstoff, zu formulieren. Hartgelatinekapseln werden von Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Insbesondere ist es problematisch, mit dieser Methode einen hohen Wirkstoffgehalt (z. B. 70%) in der Kapsel zu verwirklichen. Es hat sich ferner gezeigt, dass Kapseln, die mittels Feuchtgranulierung von kristallinem Retigabin hergestellt werden, im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht optimal sind.
  • In WO 01/66081 A2 werden zudem Retigabin-Formulierungen vorgeschlagen, die durch Schmelzgranulation bei 50 bis 60°C hergestellt wurden, wobei eine Matrix-Zusammensetzung, bestehend ausschließlich aus kristallinem Retigabin und Saccharosefettsäureester, resultierte. Die Verwendung von größeren Mengen Saccharosefettsäureester ist jedoch aufgrund der Emulgatorwirkung häufig unerwünscht. Zudem ermöglichen die vorgeschlagenen Formulierungen lediglich eine verzögerte Freisetzung.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und es somit ermöglicht, nicht nur zu Kapseln verarbeitbar zu sein, sondern auch eine gute Verpressung zu Tabletten gewährleisten. Es soll zudem der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die nicht zur Agglomeration neigt. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden.
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Retigabin-Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Retigabin in verschiedenen kristallinen, polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 98/31663 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere kristalline, polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann die häufig verwendete Retigabin Form A sich bei Warmeinwirkung in Form B umwandeln. Die polymorphen Formen A, B und C weisen jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
  • Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Retigabin-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die (auch nach Lagerung) eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
  • Weiterhin sollen Darreichungsformen von Retigabin bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
  • Alle der vorstehend genannten Aufgaben sollen insbesondere für einen hohen Wirkstoffgehalt (drug load) gelöst werden.
  • Die Aufgaben konnten unerwartet durch Überführung von Retigabin, insbesondere kristallinem Retigabin, in eine feste, nicht-kristalline Form, insbesondere in eine stabilisierte amorphe Form oder in Form einer festen Lösung gelöst werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form, wobei das Retigabin zusammen mit einem Oberflächenstabilisator vorliegt. Im Rahmen dieser Anmeldung werden hierbei zwei mögliche Ausführungsformen für Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form erläutert.
  • In einer ersten Ausführungsform ist deshalb Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend amorphes Retigabin und einen Oberflächenstabilisator. Dieses Intermediat stellt amorphes Retigabin in stabilisierter Form dar.
  • In einer zweiten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung und einen Oberflächenstabilisator. In dieser zweiten Ausführungsform fungiert der Oberflächenstabilisator als ”Matrixmaterial”, in dem Retigabin molekular dispers verteilt vorliegt. Das Intermediat stellt eine feste Lösung von Retigabin in stabilisierter Form dar.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von festem, nicht-kristallinem Retigabin in Form der erfindungsgemäßen Intermediate.
  • Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäße feste, nicht-kristalline Retigabin bzw. das erfindungsgemäß stabilisierte Retigabin in Form der erfindungsgemäßen Intermediate.
  • Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Retigabin” 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff ”Retigabin” alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon.
  • Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bevorzugt wird Retigabin in Form der freien Base verwendet.
  • Die erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft amorphes Retigabin. Der Begriff ”amorph” wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d. h. im Falle von amorphem Retigabin die Retigabinmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf. Ferner weist üblicherweise ein amorpher Stoff, insbesondere amorphes Retigabin, eine mittlere Teilchengröße von mehr als 300 nm auf.
  • Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
  • Im Rahmen der ersten Ausführungsform dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck ”amorphes Retigabin” bevorzugt auf einen Stoff, der aus amorphem Retigabin besteht. Alternativ kann ”amorphes Retigabin” noch geringe Mengen an kristallinen Retigabinbestandteilen enthalten, mit der Maßgabe, dass im DSC kein definierter Schmelzpunkt von kristallinem Retigabin zu erkennen ist. Bevorzugt ist ein Gemisch enthaltend 90 bis 99,99 Gew.-% amorphes Retigabin und 0,01 bis 10% kristallines Retigabin, mehr bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% amorphes Retigabin und 0,1 bis 5% kristallines Retigabin.
  • Im Rahmen dieser ersten Ausführungsform der Erfindung liegt das erfindungsgemäße Retigabin in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das amorphes Retigabin und einen Oberflächenstabilisator enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Retigabin und Oberflächenstabilisator. Sofern – wie nachstehend beschrieben – zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Retigabin, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck ”im Wesentlichen” weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
  • Die zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Retigabin in Form einer festen Lösung. Der Begriff ”feste Lösung” ist im Rahmen dieser Erfindung so zu verstehen, dass Retigabin in einer Matrix, die bei 25°C in festem Aggregatzustand vorliegt, molekular dispers verteilt ist.
  • Es ist bevorzugt, dass in dieser zweiten Ausführungsform das erfindungsgemäße Intermediat (enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung) im Wesentlichen kein kristallines oder amorphes Retigabin enthält. Insbesondere enthält das erfindungsgemäße Intermediat weniger als 15 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 5 Gew.-% an amorphem oder kristallinem Retigabin, bezogen auf das Gesamtgewicht des im Intermediat vorhandenen Retigabins.
  • Es ist weiterhin bevorzugt unter ”molekular dispers” zu verstehen, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Retigabin-Teilchen mit einer Teilchengröße von größer als 300 nm, mehr bevorzugt von größer als 200 nm, insbesondere von größer als 100 nm, enthält. Die Bestimmung der Teilchengröße erfolgt in diesem Zusammenhang mittels konfokaler Raman-Spektroskopie. Das Messsystem besteht bevorzugt aus einem NTEGRA-Spektra Nanofinder der Fa. NT-MDT.
  • Im Rahmen der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung liegt die erfindungsgemäße feste Lösung von Retigabin in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das molekular disperses Retigabin und einen Oberflächenstabilisator (als Matrixmaterial) enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekular dispersem Retigabin und Matrixmaterial. Sofern – wie nachstehend beschrieben – zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekulardispersem Retigabin, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck ”im Wesentlichen” weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
  • Beide Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen ein Intermediat, das einen Oberflächenstabilisator enthält. Bei dem Oberflächenstabilisator handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung zu stabilisieren. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer. Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymer-ähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Oberflächenstabilisator feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der als Oberflächenstabilisator für festes, nicht-kristallines (d. h. amorphes Retigabin oder für Retigabin in Form einer festen Lösung) geeignet ist, und somit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet werden kann. Das Verfahren umfasst die Schritte:
    • a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25°C in festem Aggregatszustand vorliegt. Hierfür können im Allgemeinen die im Europäischen Arzneibuch genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe gewählt werden.
    • b) Zweimaliges, aufeinanderfolgendes Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC. Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20°C bis maximal 20°C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen.
  • Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5–25°C/min, bevorzugt 10–20°C/min gearbeitet.
    • c) Auswahl des Hilfsstoffs als ”geeignet”, sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 20°C bis 120°C, bevorzugt von 25°C bis 100°C, zu erkennen ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Intermediate, die festes, nicht-kristallines Retigabin (d. h. amorphes Retigabin oder Retigabin in Form einer festen Lösung) und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, ausgewählt mittels vorstehend beschriebenen Verfahren, enthalten.
  • Bei dem für die Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendeten Oberflächenstabilisator handelt es sich bevorzugt um ein Polymer. Das für die Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20°C und von kleiner 200°C auf, mehr bevorzugt von 30°C bis 150°C, insbesondere von 40°C bis 100°C. Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rekristallisation des amorphen Retigabins oder verhindert die Rückbildung der molekularen Retigabindispersion zu Kolloiden oder Partikeln.
  • Als ”Glasübergangstemperatur” (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5–25°C/min, bevorzugt 10–20°C/min gearbeitet.
  • Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 18 mPa·s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 15 mPa·s, insbesondere von 1,0 bis 8 mPa·s, gemessen bei 25°C.
  • Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
  • Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), z. B. L-HPC (niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose); mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykole, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
  • Als Oberflächenstabilisator besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35% und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35%. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7–1,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller.
  • Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Isomalt und Sorbitol als Oberflächenstabilisator verwendet.
  • Im Rahmen dieser Erfindung werden keine Saccharosefettsäureester als Oberflächenstabilisatoren verwendet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat festes, nicht-kristallines Retigabin (d. h. amorphes Retigabin oder Retigabin in Form einer festen Lösung) und Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von festem, nicht-kristallinem Retigabin zu Oberflächenstabilisator 10:1 bis 1:10, mehr bevorzugt 5:1 bis 1:3, noch mehr bevorzugt 3:1 bis 1:2, insbesondere 2:1 bis 1:1,5, beträgt.
  • Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Oberflächenstabilisators so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20°C aufweist, bevorzugt > 30°C. Das resultierende Intermediat weist ferner eine Tg von weniger als 180°C auf, mehr bevorzugt von kleiner 120°C.
  • Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter ”lagerstabil” wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25°C und 50% relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Retigabin – bezogen auf die Gesamtmenge an Retigabin – maximal 60 Gew.-%, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-%, beträgt.
  • Es ist vorteilhaft, wenn der Oberflächenstabilisator in partikulärer Form eingesetzt wird, wobei die volumenmittlere Teilchengröße (D50) weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 250 μm, beträgt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Intermediate zusätzlich zu festem, nicht-kristallinem Retigabin (d. h. zusätzlich zu amorphem Retigabin oder Retigabin in Form einer festen Lösung) und Oberflächenstabilisator noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure oder eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von größer 500.000 g/mol. Diese, als Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer” bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hochviskoses Polymer ist Povidon.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensäure oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0).
  • Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Je nach Herstellverfahren werden die Intermediate in unterschiedlichen Teilchengrößen erhalten. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 750 μm, auf, abhängig vom jeweiligen Herstellverfahren.
  • Der Ausdruck ”mittlerer Teilchendurchmesser” bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt) sowie bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem die zu messende Substanz sich bei 20°C nicht löst.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Intermediate. Nachstehend werden fünf bevorzugte Ausführungsformen für derartige Verfahren erläutert. Die Verfahren (1) bis (3) sind hierbei sowohl zur Herstellung von amorphem Retigabin (= erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats) als auch von Retigabin in Form einer festen Lösung (zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats) geeignet. Verfahren (4) und (5) dienen lediglich zur Herstellung von amorphem Retigabin.
  • In einer ersten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein ”Pelletlayering-Verfahren”, d. h. ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte:
    • (a1) Lösen des Retigabins und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
    • (b1) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a1) auf einen Trägerkern.
  • Im Schritt (a1) wird Retigabin und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gellst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird hierfür kristallines Retigabin verwendet.
  • Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
  • Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser ersten Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol, und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
  • Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a1) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
  • Im Schritt (b1) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a1) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte ”Neutralpellets”. Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose enthalten oder Sugarspheres, die eine Mischung aus Stärke und Zucker darstellen.
  • Bevorzugt erfolgt Schritt (b1) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland). Üblicherweise wird mit Zulufttemperaturen von 50 bis 100°C, bevorzugt von 60 bis 80°C, mit Produkttemperaturen von 25 bis 50°C, bevorzugt von 30 bis 40°C und mit einem Sprühdruck von 0,9 bis 2,5 bar, bevorzugt von 1 bis 1,5 bar gearbeitet.
  • Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a1) und der Verfahrensparameter in Schritt (b1) kann das resultierende Intermediat Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten.
  • Es Ist schwierig, eine generelle Aussage zu tätigen, da diese Schritte stark Molekül abhängig sind. Erstmal muss das Molekül an sich naher charakterisiert werden, um danach Rückschlüsse ziehen zu können.
  • Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 800 μm, mehr bevorzugt von 150 bis 650 μm, insbesondere 200 bis 600 μm, aufweisen.
  • In einer zweiten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Sprühtrocknungs-Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
    • (a2) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
    • (b2) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2).
  • Im Schritt (a2) wird Retigabin und das vorstehend beschriebene Matrixmaterial in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird kristallines Retigabin verwendet.
  • Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Ethanol/Wasser Gemisch verwendet.
  • Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 70.000 g/mol) und Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol.
  • Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a2) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
  • Im anschließenden Schritt (b2) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B-191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 100°C bis 150°C gewählt. Die Luftmenge beträgt z. B. 500 bis 700 Liter/Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100%.
  • Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a2) und der Verfahrensparameter in Schritt (b2) kann das resultierende Intermediat Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten.
  • Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 5 bis 150 μm, insbesondere von 10 bis 100 μm, aufweisen.
  • In einer dritten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Schmelzextrusionsverfahren, d. h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
    • (a3) Vermischen von Retigabin und Oberflächenstabilisator, und
    • (b3) Extrudieren des Gemisches, wobei die Extrusionsbedingungen so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Retigabin erfolgt.
  • Im Schritt (a3) wird kristallines Retigabin mit dem Oberflächenstabilisator bevorzugt in einem Mischer vermischt. In dieser Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt ein Matrixmaterial in polymerer Form verwendet.
  • Als polymere Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser dritten Verfahrensweise insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate, PEG und HPMC. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht der eingesetzten Polymere beträgt üblicherweise 4.000 bis 80.000 g/mol, bevorzugt 6.000 bis 50.000 g/mol.
  • Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a3) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
  • Im Schritt (b3) erfolgt eine Extrusion des Gemisches. Die Mischung aus Schritt (a3) wird im Extruder üblicherweise zu einer homogenen Schmelze verarbeitet. Die Extrusionsbedingungen werden so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Retigabin erfolgt.
  • Als Extruder können übliche Schmelzextruder verwendet werden, beispielsweise ein Leistrizt® Micro 18. Die Extrusionstemperatur hängt von der Art des Matrixmaterials ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 80 und 250°C, bevorzugt zwischen 100 und 180°C. Die Extrusion erfolgt vorzugsweise bei einem Auslassdruck von 10 bar bis 100 bar, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 bar.
  • Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z. B. Comill® U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
  • Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a3) und der Verfahrensparameter in Schritt (b3) kann das resultierende Intermediat Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten. Insbesondere hat es sich als geeignet erwiesen, dass der Extruder mit einer Kneteinheit zu versehen ist, wenn Retigabin in Form einer festen Lösung erhalten werden soll. Die Kneteinheit soll dermaßen ausgestaltet sein, dass eine intensive Durchmischung gewährleistet wird, so dass eine Lösung von Retigabin im Oberflächenstabilisator gewährleistet wird.
  • Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 150 bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D50 von 250 bis 600 μm, aufweisen.
  • Anstelle der Granulierung des Extrudats kann ferner ein ”Direkt-Spritzguß” erfolgen. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt
    • (c3) Spritzgießen des Extrudats in Formen für pharmazeutische Darreichungsformen.
  • Beispiele sind Formen für Tabletten.
  • In einer vierten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d. h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
    • (a4) Lösen des Retigabins, bevorzugt des kristallinen Retigabins und des Oberflächenstabilisators, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
    • (b4) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a4).
  • Im Schritt (a4) wird Retigabin, bevorzugt kristallines Retigabin und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
  • Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
  • Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), und Zuckeralkohole wie Isomalt, Mannitol und Sorbitol.
  • Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a4) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
  • Die Lösung aus Schritt (a4) wird auf etwa 10 bis 50°C unter den Gefrierpunkt abgekühlt (d. h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2% ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx –10°C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0,1 mbar.
  • Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte Intermediat auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 3 bis 150 μm, insbesondere von 5 bis 100 μm, aufweisen.
  • In einer fünften bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d. h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
    • (a5) Vermischen von Retigabin, bevorzugt von kristallinem Retigabin und Oberflächenstabilisator, und
    • (b5) Vermahlen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Retigabin erfolgt.
  • Bevorzugt kristallines Retigabin und Oberflächenstabilisator werden in Schritt (a5) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b5) vermahlen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d. h. die Schritte (a5) und (b5) können gleichzeitig erfolgen.
  • Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a5) oder (b5) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
  • Die Mahlbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Retigabin erfolgt.
  • Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch PM 100.
  • Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden, mehr bevorzugt 2 Stunden bis 6 Stunden.
  • Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser fünften Verfahrensweise insbesondere Polyvinylpyrrolidon, modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
  • Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 350 μm, mehr bevorzugt von 10 bis 150 μm, insbesondere von 20 bis 120 μm, aufweisen.
  • Das erfindungsgemäße Intermediat (d. h. das erfindungsgemäße stabilisierte nichtkristalline Retigabin) wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe.
  • Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
  • Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und/oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
  • Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Formulierungen
    40 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, insbesondere 60 bis 80 Gew.-% nicht-kristallines Retigabin und
    10 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 15 bis 45 Gew.-%, insbesondere 20 bis 40 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
  • Bei diesen Angaben wird die Menge an Oberflächenstabilisator, die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an nicht-kristallinem Retigabin, die in der Formulierung enthalten ist.
  • Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Intermediate dazu geeignet sind, sowohl als Basis für eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz ”IR”) als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz ”MR”) dienen zu können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
    1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, insbesondere 5 bis 12 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
  • Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
  • Besonders bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
    0,1 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-%, insbesondere 1 bis 5 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt.
  • Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
  • Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung (sowohl für IR als auch für MR) bevorzugt einen oder mehrere der im Europäischen Arzneibuch genannten Hilfsstoffe. Diese werden nachstehend näher erläutert.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
  • Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
  • Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
  • Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z. B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®.
  • Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
  • Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
  • Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
  • Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird hierfür eine Feuchtgranulierung vorgeschlagen (siehe WO 02/080898 ).
  • Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die Feuchtgranulierung vermieden wird.
  • Die erfindungsgemäßen Intermediate werden daher mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen. Intermediate mit einer Schüttdichte von kleiner 0,5 g/ml werden bevorzugt per Trockengranulation verarbeitet.
  • Eine Direktverpressung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Schmelzextrusion (Verfahrensschritte (a3) und (b3) oder Pelletlayering (Verfahrensschritte (a1) und (b1)) erfolgt.
  • Eine Trockengranulierung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung (Verfahrensschritte (a2) and (b2)), Gefriertrocknung (Verfahrensschritte (a4) and (b4)) oder Vermahlung (Verfahrensschritte (a5) und (b5)) erfolgt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte
    • (I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffe;
    • (II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
    • (III) Granulierung bzw. Zerkleinerung der Schülpe.
  • Im Schritt (I) werden das erfindungsgemäße Intermediat und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Retigabin-Intermediat zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z. B. 50 bis 95%) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
  • Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d. h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
  • Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm3, insbesondere 1,01 bis 1,15 g/cm3 beträgt.
  • Der Ausdruck ”Dichte” bezieht sich hierbei bevorzugt auf die ”Reindichte” (d. h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
  • Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
  • Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
  • Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
  • In Schritt (III) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
  • Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt IV).
  • In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d. h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
  • In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
  • Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde.
  • Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (I) und (IV) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
  • Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so durchgeführt, dass die erfindungsgemäße Tablette Retigabin in einer Menge von mehr als 200 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von 250 mg bis 900 mg, insbesondere 300 mg bis 600 mg, enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg oder 900 mg Retigabin.
  • Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
  • Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3%, besonders bevorzugt von kleiner 2%, insbesondere kleiner 1%, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
  • Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von 95 bis 105%, bevorzugt von 98 bis 102%, insbesondere von 99 bis 101% vom durchschnittlichen Gehalt auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 95 und 105%, bevorzugt zwischen 98 und 102%, insbesondere zwischen 99 und 101% des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Die ”Content Uniformity” wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
  • Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30%, bevorzugt mindestens 60%, insbesondere mindestens 90%, auf.
  • Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10%, bevorzugt 20%, insbesondere 30%, auf.
  • Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
  • Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter ”Disperstablette” wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
  • Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
  • Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z. B. Carrageenan.
  • Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm, insbesondere 5 bis 75 μm.
  • Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1a: Herstellung eines Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Vermahlen
  • Folgender Ansatz für 10 Darreichungsformen wurde hergestellt.
  • 4 g Retigabin wurden mit 2 g HPMC und 0,3 g Aerosil® in einer Kugelmühle für 5 h vermahlen. Kugelmühle Retsch PM 100, 300 rpm.
  • Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiele 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 1b: Herstellung eines Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Vermahlen
  • Folgende Formulierung für 10 Darreichungsformen wurde wie unter Beispiel 1a beschrieben vermahlen:
    3 g Retigabin
    2 g Povidon® 25
  • Beispiel 1c: Herstellung eines Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Vermahlen
  • Folgende Formulierung für 10 Darreichungsformen wurde wie unter Beispiel 1a beschrieben vermahlen:
    4 g Retigabin
    2 g Isomalt
    0,5 g L-HPC (niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose)
  • Beispiel 2: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Lyophilisierung
  • Folgender Ansatz für 10 Darreichungsformen wurde hergestellt.
  • 4 g Retigabin wurde in Wasser/Ethanol zusammen mit 3 g Mannitol gelöst. Diese Lösung wurde bis zu –55°C unterkühlt und zum Gefrieren gebracht. Wenn die Leitfähigkeit kleiner 2% erreicht hatte, wurde die gefrorene Masse bei einer Temperatur bestimmt durch Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx –10°, und einem Druck von kleiner 0,1 mbar getrocknet bzw. das Lösemittel durch Sublimierung entfernt.
  • Nach der Trocknung wird das lyophilisierte Material auf Raumtemperatur (20–25°C) gebracht.
  • Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 3a: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Schmelzextrusion
  • Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
  • 600 g Retigabin wurden zusammen mit 400 g PEG 8000 bei einer Temperaturkaskade von 80–180°C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 18 extrudiert. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
  • Eine Weiterverarbeitung konnte nach Siebung auf einer Comill® U5 (1,00 mm) gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 3b: Herstellung des Intermediats, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung durch Schmelzextrusion
  • Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
  • 400 g Retigabin wurden zusammen mit 600 g Povidon® VA64 und bei einer Temperaturkaskade von 90–180°C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 18 extrudiert. Der Zweischneckenextruder wurde mit verschiedenen Schneckenelementen versehen. Eine Kneteinheit wurde installiert, um die benötigte Durchmischung und Lösung des Retigabins im Polymer (Oberflächenstabiliator) zu gewährleisten. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
  • Eine Weiterverarbeitung konnte nach Siebung auf einer Comill® U5 (1,00 mm) gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 4a: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Pelletlayering
  • Folgender Ansatz für 100 Darreichungsformen wurde hergestellt.
  • 40 g Retigabin wurde zusammen mit 10 g Povidon® VA 64 in Wasser/Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in einem Wirbelschichtgerät Glatt® GPC3 und auf 100 g Cellets® aufgetragen.
  • Während des Prozesses betrug die Zulufttemperatur ca. 60–80°C, die Produkttemperatur 32–40°C und der Sprühdruck ca. 1–1,5 bar.
  • Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiele 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 4b: Herstellung des Intermediats, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung durch Pelletlayering
  • Das Pellet-Layering wurde wie in Beispiel 4a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
    60 g Retigabin
    20 g Sorbitol
  • Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiele 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 5a: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
  • Folgender Ansatz für 10 Darreichungsformen wurde hergestellt.
  • 4 g Retigabin wurden mit 4 g HPMC und 0,5 g Citronensäure in Wasser/Ethanol gelöst und auf einen Sprühturm Büchi® TYP B 191 sprühgetrocknet. Folgende Parameter wurden hierbei eingehalten:
    Temperatur 130°C, Sprührate 5–20%, Aspiratorleistung 35–90%, Flow control 300–700 L/h.
  • Das erhaltene sprühgetrocknete Material wurde 24 h bei 30°C im Hordentrockenschrank nachgetrocknet.
  • Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiele 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 5b: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
  • Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
    4 g Retigabin
    4 g microkristalline Cellulose, ein Oberflächenstabilisator im Sinne unserer Erfindung
    1 g Povidon® 25
  • Beispiel 5c: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
  • Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
    4 g Retigabin
    3 g Povidon® VA 64
  • Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiele 6 und 7 erfolgen.
  • Beispiel 6: Herstellung von Tabletten mittels Trockengranulierung
  • Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
    1. Intermediat gemäß Beispiel 4a 1500 mg
    2. Prosolv® 90 200 mg
    3. Talkum 10 mg
    4. Magnesiumstearat 15 mg
    5. Aerosil 30 mg
  • Die Bestandteile 1 und 2 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70% der Bestandteile 3, 4 und 5 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst.
  • Beispiel 7: Herstellung von Tabletten mittels Direktkompression
  • Zur Herstellung von Kapseln wurde folgende Formulierung verwendet.
    1. Intermediat gemäß Beispiel 3a 1000 mg
    2. Calciumhydrogenphosphat 200 mg
    3. Magnesiumstearat 20 mg
    4. Aerosil 30 mg
  • Das Intermediat aus Beispiel 3a wurde mit Calciumhydrogenphosphat 10 Minuten im Freifallmischer (Turbula T 10B) gemischt und gesiebt (1,0 mm) und anschließend wurden die übrigen beiden Hilfsstoffe zugegeben. Die fertige Mischung wurde auf einer Exzenterpresse von Typ EK0 (Korsch) verpresst.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • - Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.6 [0143]

Claims (21)

  1. Intermediat, enthaltend Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form und einen Oberflächenstabilisator.
  2. Intermediat gemäß Anspruch 1, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung und einen Oberflächenstabilisator.
  3. Intermediat gemäß Anspruch 1, enthaltend Retigabin in amorpher Form und einen Oberflächenstabilisator.
  4. Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer, bevorzugt um ein Polymer mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25°C, handelt.
  5. Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um einen Zuckeralkohol handelt.
  6. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Retigabin zu Oberflächenstabilisator 1:1 bis 1:10 beträgt.
  7. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Glasübergangstemperatur (Tg) des Intermediats mehr als 20°C beträgt.
  8. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure, eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mehr als 500.000 g/mol oder deren Gemische umfasst.
  9. Intermediat nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Citronensäure, Ammoniumchlorid, Povidon K 90 oder Gemische daraus handelt.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte (a1) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b1) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a1) auf einen Trägerkern.
  11. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte (a2) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b2) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2).
  12. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte (a3) Vermischen von Retigabin und Oberflächenstabilisator, und (b3) Extrudieren des Gemisches, wobei die Extrusionsbedingungen so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Retigabin erfolgt.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte (a4) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b4) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a4).
  14. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 3 bis 9, umfassend die Schritte (a5) Vermischen von Retigabin und Oberflächenstabilisator, und (b5) Vermahlen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Retigabin erfolgt.
  15. Intermediat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14.
  16. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend nicht-kristallines Retigabin in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 15 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
  17. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 16, enthaltend (i) 1 bis 50 Gew.-% amorphes Retigabin und (ii) 5 bis 25 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.
  18. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein alkalisches Sprengmittel, insbesondere Natriumhydrogencarbonat, handelt.
  19. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18 in Form von Kapseln oder Tabletten, wobei die Tabletten bevorzugt mittels Trockengranulierung hergestellt werden.
  20. Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der als Oberflächenstabilisator für festes, nicht-kristallines Retigabin geeignet ist, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25°C in festem Aggregatzustand vorliegt, b) zweimaliges Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC, und c) Auswahl des Hilfsstoffs als ”geeignet”, sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 25°C bis 100°C zu erkennen ist.
  21. Intermediat, enthaltend festes, nicht-kristallines Retigabin und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, wobei der Hilfsstoff mit einem Verfahren gemäß Anspruch 20 identifiziert wurde.
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