NO329744B1 - Anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonylaminobenzen i fremstillingen av et medikament til profylakse og behandling av neuropatisk smerte - Google Patents
Anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonylaminobenzen i fremstillingen av et medikament til profylakse og behandling av neuropatisk smerte Download PDFInfo
- Publication number
- NO329744B1 NO329744B1 NO20021418A NO20021418A NO329744B1 NO 329744 B1 NO329744 B1 NO 329744B1 NO 20021418 A NO20021418 A NO 20021418A NO 20021418 A NO20021418 A NO 20021418A NO 329744 B1 NO329744 B1 NO 329744B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pain
- treatment
- neuropathic pain
- neuropathic
- hyperalgesia
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 31
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 4
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 55
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 47
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 29
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 5
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 10
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 6
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 241001086826 Branta bernicla Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 2
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 2
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- ABAFKQHGFDZEJO-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-4-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2(C)C=O ABAFKQHGFDZEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000022569 Hypohidrotic ectodermal dysplasia-hypothyroidism-ciliary dyskinesia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 241000186704 Pinales Species 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
Oppfinnelsen angår anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-etoksykarbonylaminobenzen med formel I
(INN: retigabin)
eller dens farmasøytisk anvendbare salter i fremstillingen av medikamenter for profylakse og behandling av neuropatisk smerte.
Neuropatisk smerte så som allodyni og hyperalgesi beskriver en spesiell type smertefølelse som avviker fra den vanlige persepsjon av smertefulle stimuli. Pasienter som lider av hyperalgesisk smerte føler smertefulle stimuli sterkere enn friske mennesker. Betegnelsen allodyni beskriver fenomenet med persepsjon av stimuli som ikke er smertefulle i seg selv, så som kontakt eller varme/kulde som smerte. I noen tilfelle er de følte persepsjonene meget sterke og stressende. Denne modifiserte smertefølelse er dekket i tysk og internasjonal anvendelse ved forskjellige betegnelser som i noen tilfelle overlapper i sin betydning men som ikke alltid kan brukes synonymt. I tysk anvendelse er betegnelsene allodyni, parestesi, hyperestesi, hyperalgesi og fantomsmerter vanlige, i engelsk anvendelse er i tillegg til allodyni, hyperalgesi og fantombensmerte, betegnelsene reflekssympatisk dystrofi (RSD) (Rogers and Valley, 1994) og sympatisk opprettholdt smerte (SMP) ytterligere brukt (Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystropy; Clin Podiatr Med Surg. 1994 Jan.; 11(1): 73-83).
Allod<y>ni er forstått som å bety den intensifierte ubehagelige til smertefulle persepsjon av stimuli igangsatt av varme eller ved kontakt, som er basert på en senking av smerteterskelen for bare disse stimuli. H<y>peralgesi beskriver den utstrakte persepsjon av stimuli av alle typer som er smertefulle i seg selv, igjen på bakgrunn av en senking av smerteterskelen. Fantomsmerte er betegnet som persepsjon av smerte som ikke eksisterer, siden f.eks. den smertefulle ekstremiteten er blitt amputert. I vitenskapelig litteratur er denne type smertefølelse ofte innordnet under betegnelsen sentral mediert neuropatisk smerte. Det er karakteristisk her at den virkelige smertefølelsen behøver ikke å være forårsaket av et vanlig smerteinduserende stimulus, men er dannet av det eller perifere sentrale nervesystem, idet nivået av reaksjonen til det smertefølende og smerteoverførende system er forandret. Ulik andre former for smerte er neuropatisk smerte vanligvis kronisk og kan vanligvis ikke behandles eller kan bare behandles med vanskelighet med konvensjonelle smertestillende midler så som opioider.
Lidelser i hvilke et modifisert reaksjonsnivå av det smertefølende og smerteoverførende system er observert kan være: 1. Langvarig allodyni er beskrevet som et klassisk resultat av herpes zoster (helvetesild) infeksjon (Fields et al., 1998; Fields HL; Rowbotham M; Barons R, Posttherapeutic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 1998, okt.; 5(4): 209-27). 2.1 tilfelle av AIDS pasienter skjer i forskjellige tilstander av lidelsen smertefølelser som hører til den hyperalgesiske type og kan klart adskilles fra nociceptive (dvs. indusert av smertefulle stimuli) smerte (Lefkowitz 1996; Lefkowitz M, Pain management for the AIDS patient. J Fla Med. Assoc. 1996 des.; 83(10): 701-4). 3.1 de deler av kroppen som er affisert fører brannsår til neuropatiske hyperalgesier. Skjønt den smerteinduserende årsak (varme) ikke lenger er tilstede er brannsår ofte ekstremt smertefulle. 4. Etter terapi med høye doser av cytostatika for kreftbehandling rapporterer pasienter også ofte smertefølelse (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum. 1998 sep.; 9(3): 154-62). Tanner et al. (Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 aug. 15; 18(16): 6480-91) var i stand til å vise at smerte som skjer i forbindelse med vincristine-behandling blir forårsaket av en øket stimulerbarhet av perifere smertereseptorer, dvs. ved hyperalgesi. 5. En kreftlidelse i seg selv kan også utløse neuropatisk smerte (f.eks. som et resultat av kronisk nervesammenpressing av tumoren) som hører til den hyperalgesiske type (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum 1998 sep.; 9(3): 154-62). 6. Trigeminal neuralgi er en utstrakt form for hyperalgesi som ofte skjer uten synlig skade på nervene (Burchiel, 1993; Burchiel KJ, Trigeminal neuropathic pain. Acta Neurochir. Suppl. Wien. 1993; 58; 145-9. 7.1 diabetespasienter skjer hyperalgesi ofte i løpet av lidelsen som en type senskade. Pasientene klager over meget smertefulle ben med samtidig redusert kontaktsensitivitet av huden (Bell 1991; Bell DS: Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 1991 June; 89(8): 237-40, 234-4). 8. Den diffuse smerte som skjer i fibromyalgi er innordnet under betegnelsen allodyni (Russel, 1998; Russel IJ, Advances in fibromyalgia: possible role for central neurochemicals. Am. J. Med. Sei. 1998 June; 315(6): 377-84). 9. Et ytterligere syndrom i hvilke symptomer på hyperalgesi og allodyni skjer er vulvodyni. Denne lidelsen erkarakterisertav kronisk utilpasshet (brenning, støt, kløing) i vulvaregionen uten at det er mulig å vise at infeksiøse midler er årsaken (Bohl et al., 1998; Bohl TG, Vulvodynia and its differential diagnoses. Semin. Cutan. Med. Surg. 1998 Sep.; 17(3): 189-95). 10. Hos pasienter med kronisk ryggsmerte kan en kompresjon av nerverøtter i ryggmargen ofte observeres. Bortsett fra ved kronisk smerte er denne trykkskaden på nerverøttene også manifestert ved sensorisk utilpasshet (parestese). Hvis restriksjonen blir eliminert kirurgisk klager på tross av dette en stor del av pasientene ytterligere over smertefølelse. Disse persisterende følelsene blir beskrevet som neuropatisk smerte og kan avgrenses diagnostisk fra andre (inflammatoriske) former for smerte (Sorensen and Bengtsson, 1997; Sorensen J; Bengtsson M, Intravenous phentoliamine test - an aid in the evaluation of patients with persistent pain after low-back surgery? Acta Anaesthesiol. Scnad. 1997 May; 31(5): 581-5). 11.110-20 % av pasienter med ryggmargsskader er resultatet i noen tilfelle meget alvorlige smertefølelser, som er dannet i hjernen ved mangel på intakt ryggmarg og skal ikke relateres til et smertefullt stimulus. Denne smerte blir beskrevet som sentral neuropatisk smerte (Eide 1998; Eide PK, Pathophysological mechanisms of central neuropathic pain after spinal cord injury. Spinal cord. 1998 Sep.; 36(9): 601-12). 12. Smerte som skjer etter amputeringer har trekk av neuropatisk smerte (Hill 1999; Hill A, Phantom limb pain: a review of the literature on attributes and potential mechanisms. J. Pain Symptom Manage. 1999 Feb.: 17(2): 125-42). 13. Indre organer kan også være en kilde for hyperalgesi (Mayer and Gephart, 1994; Mayer EA; Gebart G, Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia [see comments in; Gastroenterology 1995 Feb.; 180(2): 618] Gastroenterologi. 1994 July; 107(1): 271-93). Affiserte pasienter lider av upassende følelser av fysiologiske reaksjoner i forskjellige regioner av den gastrointestinale trakten, så som f.eks. en følelse av fullhet, magesmerter eller følelse av flatulens, uten at passende patologiske årsaker er tilstede.
Som nevnt i utgangspunktet er en øket eller modifisert smertereaksjon et symptom på forskjellige lidelser og det synes være spørsmål i hvilken grad en standard patogenese er til stede. Dette kan også ses i det faktum at naturen til den modifiserte smertereaksjonen kan være veldig forskjellig. Det er imidlertid felles for alle disse smertereaksjoner at morfiner er enten inaktive eller virker bare når de bruker doser som forårsaker uønskede bivirkninger. Utløsningsfaktorer for smertereaksjonen kan varieres.
Hos pasienter med herpes-indusert allodyni kan trekk være tilstrekkelig til å forårsake en brennende smerte. I disse pasienter antas det at de forårsakende midler produserer skade i neuronene, som senker smerteterskelen. Hos pasienter med diabetes er det mistenkt at den lave tilførsel av blod til nervene og næringsstoffer basert på mikroangiopatien fører til kronisk nerveskade. Dette utløser i sin tur en regenereringsprosess som manifesteres ved proliferasjon av nervefibre. Reorganiseringsprosesser i ryggmargen og også perifert er betraktet som en mulig årsak til hyperalgesier av forskjellige forfattere (se f.eks. Basbaum 1999; Basbaum AI, Spinal mechanisms of acute and persistent pain. Reg. Anesth. Pain Med. 1999 Jan.-Feb.; 24(1): 59-67). Som et resultat av kronisk kompresjon av nerver blir disse skadet uten at de blir fullstendig ødelagt. Mens som et resultat av akutt kompresjon utløses lokale smertesignaler skjer det ved kronisk kompresjon en induksjon av transkripsjonsfaktorer i cellelegemet (og således utenfor regionen til kompresjonen i benmargen), som varer i ukevis. Neuropeptidene, så som substant P aktiverer prolifereringen av nervefibre og aktivering av uaffiserte tilstøtende neuroner. Videre var det mulig å demonstrere at nervecellelegemer uttrykker noradrenalinreseptorer i en øket grad. Som et resultat kan neuronene bli spontant aktive uten ytre initiering og spontant utløse smertefølelser. Etter ytre stimulering blir hele utladningssalvene overført til hjernen istedenfor individuelle impulser (Herdegen og Zimmermann, 1995; Herdegen T; Zimmermann M: Immediate early genes (IEGs) encoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous system: functional networks for long-term plasticity and pain. In: Nyberg F; Sharma HS; Weisenfeld-Hallin Z (red.): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol. 104 Elsevier Publishers, Amsterdam 1995, pp. 299-321).
På bakgrunn av deltagelse av noradrenalinreseptorer, som er transmittersubstansen til det sympatiske system, er det også blitt referert til sympatisk opprettholdt smerte, siden disse neuroner blir aktivert av fysiologisk aktivering av det sympatiske system. I engelsk anvendelse er derfor betegnelsen reflekssympatisk dystrofi (RSD) utstrakt (Rogers and Valley, 1994; Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystrophy; Clin. Podiatr. Med. Surg. 1994 Jan; 11(1): 73-83) eller symatisk opprettholdt smerte (SMP).Cytostatika så som vincristine kan lede direkte til en økning i eksiterbarheten i perifere smertereseptorer og bør på denne måten indusere hyperalgesi (Tanner et al. 1998; Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 Aug. 15; 18(16); 6480-91).
Det har blitt forsøkt i dyreeksperimenter å utslette fundamentale vanlige mekanismer for hyperalgesi. Hvis en perifer detekterbar alvorlig hyperalgesi blir indusert i rotter ved delvis legering av en nerveforgrening ut fra ryggraden, vil superaktive grupper av neuroner finnes i ryggmargen som ektopisk spontant aktive foki (Pan et al., 1999; Pan HL; Eisenach JC; Chen SR, Gabapentine suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar.; 288(3): 1026-30). Ved hjelp av gabapentin, som er et legemiddel som har en markert virkning ved neuropatisk smerte, kan den spontane aktivitet til disse nervecellefoki (ektopisk foki) undertrykkes på en doseavhengig måte. På det samme doseområdet er perifer hyperalgesi også undertrykket. Lignende eksperimenter ble også utført i en annen modell (Habler et al., 1998; Håbler HJ; Liu XG; Eschenfelder S; Janig W. Is sympathetic-sensory coupling in L5 pinal nerve-injured rats direct? Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084). Hvis spinalnerve L5 ble ødelagt, var det uventet mulig å avlede spontan aktivitet fra individuelle nervefibre fra nervestumpen fra dag 4 og i flere uker. Dette fenomen kan muligens relateres til fantomsmerte. Mulig kan den spontane aktiviteten til disse nervefibrene etter amputasjon være forårsaket av en disinhibering av NMDA undertype av glutamatreseptoren (Zhuo, 1998; Zhuo M, NMDA receptor-dependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice. Eur. J. Pharmacol. 1998 May 22; 349(2-3): 211-20). Undersøkelser hvori det var mulig å vise at intratekal administrering av NMDA antagonister var i stand til å redusere smerten peker også på engasjement av av NMDA-reseptoren. Som en oppsummering kan det etableres at overstimuleringstilstander hos de involverte nerver kan spille en rolle som en årsak til hyperalgesien eller til den modifiserte smertefølelse, men innflytelsen til ytterligere faktorer er mulig.
I terapier ved disse lidelser må en fullstendig klar differensiering foretas mellom den symptomatiske behandling av smertefølelse og den nervecellebeskyttende behandling av årsakene til lidelsen (Morz 1999, Morz R; Schmerzebehandlung bei diabetischen Neuropathien (Pain treatment in diabetic neuropathies), Fortschritte der Medizin 1999, 13: 29-30). Hos pasienter med diabetesrelatert neuropatisk smerte er optimalisering av de metabolske nivåene for å unngå ytterligere progresjon og forhindring av påfølgende skade så som fotlesjoner, angitt som et basisk program, men denne behandlingen har ingen virkning på smertesymptomene i seg selv.
Videre kan årsaken til lidelsen, dvs. den neurodegenerative nerveskade og den underliggende mikroangiopati bli behandlet ved anvendelse av nervecellebeskyttende (neurobeskyttende) stoffer så som alfa-liponsyre eller andre antioksidanter, så som vitamin E, vitaminer relevante for nervesystemet, så som vit. Bl, B6 eller Bl2, eller ved midler som forbedrer sirkulasjonen, så som fysisk arbeid. Denne type av behandling påvirker ikke akutt smerten; men hvis en forbedring i nervefunksjonen blir oppnådd er det mulig for smertesensasj onene å reduseres på lang sikt.
Den virkelige symptomatiske smerteterapi må imidlertid ty til andre legemidler. Hverken sentralt aktive analgetika, så som morfinderivater, eller vanlige perifert aktive analgetika, så som paracetamol eller acetylsalisylsyre er effektive. Imidlertid blir anti-depressive midler så som amitriptylin, imipramin eller paroxitin eller antikonvulserende midler, så som karbamazepin eller gabapentin anvendt. Tramadol, som et opioid analgetikum er også effektiv basert på dens videre virkninger på andre reseptorer i det adrenerge system.
I patentlitteraturen er f.eks. anvendelse av topiramat (US 5 760 007) og monoksinidin (EP 901 790) for behandling av neoropatisk smerte demonstrert.
Målet her er å behandle smertesymptomene i seg selv og ikke årsakene. Alle legemidlene nevnt fører imidlertid bare til en lettelse av smertesymptomene i noen av pasientene. I herpesindusert neuropatisk smerte er det mulig å beskytte, ved anvendelse av virostatika, nervecellen, profylaktisk kausalt fra den skadelige virkningen av virus på et tidlig tidspunkt i lidelsen og derved redusere ekspresjon av den neuropatiske smerte; disse legemidler er imidlertid ikke effektive symptomatisk etter at den akutte infeksjonen forsvinner. Affiserte pasienter kan erfare en lettelse av symptomene ved å ta antidepressive midler, karbamazepin eller gabapentinin.
I kompresjonsrelatert neuropatisk smerte er det mulig å eliminere den primære årsaken til lidelsen f.eks. i karpaltunnellsyndromet eller ved kompresjon av ryggmargsrøttene ved kirurgisk å utvide de trange stedene. Ved tidlig administrering kan legemidler som har en neurobeskyttende virkning forsinke eller stoppe utviklingen av nerveskaden. På tross av dette lider en stor andel av disse pasientene fremdeles av smerte, som i sin tur ikke responderer godt på klassiske analgetika, selv lang tid etter operasjonen. Antidepressive midler og legemidler så som karbamazepin eller gabapentin blir anvendt. I tilfelle av amputeringssmerte kan ikke den virkelige årsak, amputeringen, behandles slik at den neuropatiske smerte må behandles bare symptomatisk med de ovennevnte grupper av legemidler. Det har imidlertid blitt forsøkt nylig i tilfelle av systematiske amputeringer å motvirke utviklingen av neuropatisk smerte ved konduksjonsblokkade av nervene som skal ødelegges i flere dager før utførelsen av amputeringen. Skjønt de første indikasjoner er positive er det ikke blitt presentert noen klar demonstrasjon av effektiviteten i kontrollerte kliniske undersøkelser.
I oppsummering kan det etableres at for symptomatisk behandling av neuropatisk smerte har konvensjonelle analgetika lav virkning. Legemidler så som antidepressive midler, karbamazepin eller valproat blir anvendt, som i seg selv ikke har noen analgetisk virkning på ikke-neuropatiske former av smerte. Behandlingen av disse pasientene er imidlertid ofte ikke tilfredsstillende.
Det er derfor et stort behov for nye stoffer for selektiv behandling av neuropatiske former av smerte.
Hensikten med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et stoff med hvilket smertesymptomer fra neuropatisk smerte kan behandles.
Overraskende er det nå blitt funnet at retigabin som angitt i formel I
har signifikante virkninger mot neuropatisk smerte. Således åpnes fullstendig nye muligheter for profylakse og behandling av neuropatisk smerte.
Retigabin og fremgangsmåter for dens fremstilling er blitt beskrevet (DE 42 00 259).
Retigabin er et derivat av det ikke opioide analgetikum flupirtin, for hvilke en antikonvulsiv virkning også er blitt demonstrert i tillegg til dens analgetiske virkning. Ved hjelp av strukturell optimalisering med det mål for bedre å separere de ønskede (antikonvulserende) egenskaper fra uønskede (analgetiske) egenskaper, var det mulig å benytte farmakoformodellering for å adskille den anti-konvulserende virkning fra den analgetiske virkning i denne stoffklassen. Retigabin har en sterkere anti-konvulserende virkning enn flupirtin, men en analgetisk virkning i modeller med akutt smerte er ikke lenger detekterbar (Rostock et al., 1996; Rostock A; Tober C; Rundfeld C; Bartsch R; Engel J; Polymeropoulus EE; Kutscher B; Loscher W; Honack D: White HS; Wolf HH, D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures. Epilepsy Res. 1996 Apr.; 23(3): 211-23).
Retigabin har et bredt virkningsspektrum i eksperimentelle modeller av epileptiske angrep (Rostock et al., 1996; Tober et al., 1996; Tober C; Rostock A; Rundfeld C; Bartsch R, D-23129: a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 1996 May 15; 303(3): 163-9) og er under klinisk utvikling for behandling av epilepsi.
I tillegg er anvendelse av retigabin for behandling av neurodegenerative lidelser beskrevet i EP 857 065.
Uventet var foreliggende oppfinnere i stand til å etablere at retigabin har markert doseavhengig virkning mot neuropatisk smerte. Som forventet var imidlertid den analgetiske virkning, som ses i denne modellen i den tidlige fase bare lav og sammenlignbar med referansestoffet gabapentin.
Farmakologiske undersøkelser
Undersøkelse av inhibision av h<y>peralgesi i rotteformalinmodellen
I denne modellen er en bifasisk smertebeskyttende adferdsreaksjon indusert ved subkutan injeksjon av lav prosent formalin (Field et al. 1997; Field MJ; Oles RJ; Lewis AS; McCleary S; Hughes J; Singh L; Gabapentin (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents. Br. J. Pharmacol. 1997 Aug; 121(8): 1513-22). Den tidlige fase opptil det minste tiende minutt erkarakterisert vedintensiv slikking og biting. Den sene toniske fase skjer 20-60 min. etter injeksjonen som det hyperalgetiske prosesstrinn. Den formalininduserte hyperalgesi inkluderer sentrale mekanismer via sensitering av neuronene i det dorsale horn av ryggmargen, som resulterer som en konsekvens av vevsskade eller økende aktivering av C-afferente fibre.
Field et al. (1997) var i stand til å demonstrere at opioider er inaktive i denne modellen mot den sene fase av hyperalgetiske adferdsreaksjoner. På den annen side reduserte det antikonvulserende midlet gabapentin smertereaksjonene til rottene på en doseavhengig måte.
Undersøkelser med retigabin
Metode:
Hannlige Sprague Dawley rotter som veide 70-90 g ble individuelt tilpasset og observert i minst 15 min. før starten av eksperimentet. 0,05 ml av 2,5 % formaldehyd i isoton saltoppløsning gitt ved plantar sub kutan injeksjon i bakpoten frembragte en alvorlig øyeblikkelig reaksjon med biting og slikking med noen minutters varighet med en påfølgende hyperalgetisk senfase for opptil 60 min. etter injeksjon av formalin. Bite- og slikkereaksjonene i den sene fase (som startet fra 10 min.) danner målet til de hyperalgetiske reaksjoner. Disse reaksjoner blir registrert i 5 min. intervaller over en 40 min. periode. Teststoffene ble administrert oralt 60 min. før injeksjon av formalin. Referansesubstansen var gabapentin. 15 dyr ble anvendt pr. gruppe.
Resultater:
Retigabin inhiberte den sene fasen i smertereaksj onene, som er beskrevet som hyperalgesi eller neuropatisk smerte, på en doseavhengig måte etter 5, 10 og 20 mg/kg oralt. Virkningen av 10 mg/kg av retigabin tilsvarte tilnærmet virkningen av 60 mg/kg oralt gabapentin (se tabell 1).
Som med gabapentin var virkningen i den tidlige smertefasen, dvs. den analgetiske virkning, bare lett. Således oppnådde de summerte smertereaksj oner i kontrollgruppen i den tidlige fase en adferdsskår på opptil 35, og i den sene fase opptil 30. Ved hjelp av retigabin ble smertereaksjonen i den tidlige fase redusert på en doseavhengig måte til 32, 25 og 18, mens i den sene fase var nesten ingen smertereaksj on lenger detekterbar med adferdsskår på noen tilfeller under 5.
Smertereaksjonen i den tidlige fase ble også bare senket til 27 ved gabapentin, mens i den sene fase ble verdier under 6 også oppnådd.
Statistiske forskjeller under sammenligning med bærerbehandlet gruppe som ble utført for retigabin ved hjelp av varianseanalyse ved å bruke den følgende Williams test (<*>p<0,05,<*>p<0,01)
Statistiske forskjeller i sammenligning med den bærerbehandlede gruppe ble utført for retigabin ved hjelp av Studenfs t test (<+>p<0,05,<++>p<0,01).
Retigabin i henhold til formel 1 kan konverteres på en kjent måte til farmasøytiske formuleringer så som tabletter, kapsler, belagte tabletter, piller, granuler, sirup, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, egnet ved å bruke farmasøytisk egnede bærere og/eller eksipienter.
I tilfelle av oral eller parenteral administrering bør den daglige dosen av forbindelse i henhold til formel I være 50-500 mg.
Fortrinnsvis blir individuelle doser på 30-60 mg administrert i tilfelle av oral administrering og 5-20 mg i tilfelle av parenteral administrering (mengdene er i hvert tilfelle basert på den fri base).
Hvis nødvendig er det mulig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengig av kroppsvekt og den spesifikke type av administrasjonsrute.
Claims (6)
1. Anvendelse av forbindelse med formel I
eller dens farmasøytisk anvendbare salter, til fremstillingen av et medikament for profylakse og behandling av neuropatisk smerte.
2. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av allodyni.
3. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av hyperalgetisk smerte.
4. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av fantomsmerte.
5. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av neuropatisk smerte ved diabetisk neuropati.
6. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av neuropatisk smerte ved migrene.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/406,135 US6117900A (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
| PCT/EP2000/009284 WO2001022953A2 (de) | 1999-09-27 | 2000-09-22 | Verwendung von retigabin zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021418L NO20021418L (no) | 2002-03-21 |
| NO20021418D0 NO20021418D0 (no) | 2002-03-21 |
| NO329744B1 true NO329744B1 (no) | 2010-12-13 |
Family
ID=23606675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021418A NO329744B1 (no) | 1999-09-27 | 2002-03-21 | Anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonylaminobenzen i fremstillingen av et medikament til profylakse og behandling av neuropatisk smerte |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117900A (no) |
| EP (1) | EP1223927B1 (no) |
| JP (1) | JP2003510273A (no) |
| KR (1) | KR100730829B1 (no) |
| CN (2) | CN100522155C (no) |
| AR (1) | AR026163A1 (no) |
| AT (1) | ATE288748T1 (no) |
| AU (1) | AU777764B2 (no) |
| BG (1) | BG65795B1 (no) |
| BR (1) | BR0014293A (no) |
| CA (2) | CA2659048A1 (no) |
| CZ (1) | CZ295980B6 (no) |
| DE (1) | DE50009504D1 (no) |
| DK (1) | DK1223927T3 (no) |
| EE (1) | EE05073B1 (no) |
| ES (1) | ES2237461T3 (no) |
| HK (1) | HK1052471A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020234A2 (no) |
| HU (1) | HUP0202853A3 (no) |
| IL (3) | IL148309A0 (no) |
| IS (1) | IS6303A (no) |
| MX (1) | MXPA02003179A (no) |
| NO (1) | NO329744B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517616A (no) |
| PL (1) | PL200847B1 (no) |
| PT (1) | PT1223927E (no) |
| RS (1) | RS50091B (no) |
| RU (1) | RU2264813C2 (no) |
| SI (1) | SI1223927T1 (no) |
| SK (1) | SK286057B6 (no) |
| TR (1) | TR200200706T2 (no) |
| TW (1) | TWI257304B (no) |
| UA (1) | UA72550C2 (no) |
| WO (1) | WO2001022953A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200202449B (no) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003535833A (ja) * | 2000-06-09 | 2003-12-02 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法 |
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| WO2002061075A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Proteine de recepteur couple aux proteines g et adn correspondant |
| WO2002072088A2 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases |
| AU2002338333A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-21 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| AU2003268424A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-29 | Scios Inc. | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
| US20080039461A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-02-14 | Protter Andrew A | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
| US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| AU2003296954A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | The Regents Of The University Of California | Analgesic combination comprising nalbuphine |
| ATE357438T1 (de) | 2002-12-27 | 2007-04-15 | Lundbeck & Co As H | 1,2,4-triaminobenzolderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems |
| UA79666C2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-10 | Lundbeck & Co As H | 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders |
| WO2004096767A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
| EP2298766B1 (en) | 2005-03-03 | 2013-09-18 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| CN101563085A (zh) * | 2006-08-23 | 2009-10-21 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物 |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| WO2008066900A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| CN101868443A (zh) * | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100120906A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| IT1398282B1 (it) * | 2009-07-30 | 2013-02-22 | Difass S A Ora Farmapros S P A | Composizione comprendente acido alfa-lipoico e carnosina per il trattamento della sindrome dell arto fantasma |
| US20110087650A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Johnson Controls Technology Company | Creation and use of causal relationship models in building management systems and applications |
| TR201002473A2 (tr) * | 2010-03-31 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat �La� Sanay�� A.�. | Herpes zoster hastalığının bır opiat reseptör antagonist kullanılarak tedavi yöntemi. |
| RU2446795C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-04-10 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена "Минздравсоцразвития России" | Способ предотвращения фантомного болевого синдрома после ампутации конечностей |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| CN103271899A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-09-04 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用 |
| CN105919990A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途 |
| CN106176715A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-12-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途 |
| WO2019014547A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,135 patent/US6117900A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 TW TW089119495A patent/TWI257304B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 HU HU0202853A patent/HUP0202853A3/hu unknown
- 2000-09-22 NZ NZ517616A patent/NZ517616A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 CA CA002659048A patent/CA2659048A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-22 AU AU79061/00A patent/AU777764B2/en not_active Ceased
- 2000-09-22 WO PCT/EP2000/009284 patent/WO2001022953A2/de active Application Filing
- 2000-09-22 CZ CZ2002989A patent/CZ295980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 CA CA002384504A patent/CA2384504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 RS YUP-203/02A patent/RS50091B/sr unknown
- 2000-09-22 PT PT00969283T patent/PT1223927E/pt unknown
- 2000-09-22 JP JP2001526165A patent/JP2003510273A/ja not_active Ceased
- 2000-09-22 CN CNB008133042A patent/CN100522155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 CN CNA2008101752753A patent/CN101444498A/zh active Pending
- 2000-09-22 EE EEP200200145A patent/EE05073B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 AT AT00969283T patent/ATE288748T1/de active
- 2000-09-22 ES ES00969283T patent/ES2237461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 EP EP00969283A patent/EP1223927B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 RU RU2002109240/15A patent/RU2264813C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 BR BR0014293-0A patent/BR0014293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 KR KR1020027003903A patent/KR100730829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 UA UA2002043557A patent/UA72550C2/uk unknown
- 2000-09-22 DK DK00969283T patent/DK1223927T3/da active
- 2000-09-22 SI SI200030641T patent/SI1223927T1/xx unknown
- 2000-09-22 MX MXPA02003179A patent/MXPA02003179A/es active IP Right Grant
- 2000-09-22 SK SK292-2002A patent/SK286057B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 IL IL14830900A patent/IL148309A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-22 DE DE50009504T patent/DE50009504D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 PL PL353393A patent/PL200847B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 TR TR2002/00706T patent/TR200200706T2/xx unknown
- 2000-09-26 AR ARP000105028A patent/AR026163A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148309A patent/IL148309A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 BG BG106450A patent/BG65795B1/bg unknown
- 2002-03-18 IS IS6303A patent/IS6303A/is unknown
- 2002-03-18 HR HR20020234A patent/HRP20020234A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 NO NO20021418A patent/NO329744B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ZA ZA200202449A patent/ZA200202449B/xx unknown
-
2003
- 2003-07-08 HK HK03104879.5A patent/HK1052471A1/zh unknown
-
2007
- 2007-10-30 IL IL187030A patent/IL187030A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329744B1 (no) | Anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonylaminobenzen i fremstillingen av et medikament til profylakse og behandling av neuropatisk smerte | |
| Bandler Jr | Cholinergic synapses in the lateral hypothalamus for the control of predatory aggression in the rat | |
| US9895342B2 (en) | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain | |
| US6596756B1 (en) | Treatment of fibromyalgia | |
| Wasterlain et al. | The acute and chronic effects of the novel anticonvulsant lacosamide in an experimental model of status epilepticus | |
| Auer et al. | Functional characterization of novel bumetanide derivatives for epilepsy treatment | |
| Caulder et al. | Activation of group 2 metabotropic glutamate receptors reduces behavioral and electrographic correlates of pilocarpine induced status epilepticus | |
| Tian et al. | Effects of intrathecal lidocaine on hyperalgesia and allodynia following chronic constriction injury in rats | |
| US20180021307A1 (en) | Combination Treatment | |
| Ding et al. | The antiallodynic action of pregabalin may depend on the suppression of spinal neuronal hyperexcitability in rats with spared nerve injury | |
| Schott et al. | Anticholinesterase drugs in the treatment of chronic pain | |
| Hernández et al. | Posttraumatic epilepsy and neurorehabilitation | |
| Marescaux et al. | Generalized non-convulsive epilepsy: focus on GABA-B receptors | |
| Attal et al. | Treatment of neuropathic pain | |
| Garg et al. | Treatment of pain, paresthesias and paroxysmal disorders in multiple sclerosis | |
| Brummett et al. | Central pain states | |
| CN104257658B (zh) | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 | |
| Kryzhanovsky et al. | Pain syndromes of central origin | |
| Soares-da-Silva et al. | Effect of age and gender on the pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |