KR20020042691A

KR20020042691A - 신경병성 동통의 치료를 위한 레티가빈의 용도

Info

Publication number: KR20020042691A
Application number: KR1020027003903A
Authority: KR
Inventors: 룬트펠트크리스; 바르트쉬레니; 로스톡안젤리카; 토버크리스틴; 도스트리타
Original assignee: 비아트리스 게엠베하 앤드 코. 카게
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2002-06-05
Also published as: TR200200706T2; HUP0202853A3; NO20021418L; RS50091B; BG65795B1; MXPA02003179A; EP1223927A2; JP2003510273A; SK2922002A3; DE50009504D1; WO2001022953A3; PL353393A1; ATE288748T1; BG106450A; CN100522155C; ES2237461T3; CA2384504A1; EE05073B1; CA2659048A1; IL148309A0

Abstract

본 발명은 신경병성 동통의 예방 및 치료를 위한 하기 화학식 I의 2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-1-에톡시카보닐아미노벤젠 또는 그의 약학적으로 적용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

Description

신경병성 동통의 치료를 위한 레티가빈의 용도{USE OF RETIGABINE FOR TREATING NEUROPATHIC PAIN}

이질통 및 통각과민증과 같은 신경병성 동통은 동통성 자극의 통상적인 지각과는 상이한 특별한 유형의 통감을 말한다. 통각과민성 동통으로 고통받는 환자들은 건강한 사람보다 동통성 자극을 더 강하게 느낀다. 이질통이라는 용어는 접촉 또는 열기/냉기와 같이 자체로는 동통이 없는 자극을 동통으로 지각하는 현상을 말한다. 일부 경우에서는, 느껴지는 지각 정도가 매우 강하고 스트레스가 크다. 이러한 변형된 통감은 일부 경우에서는 그 의미가 중복되지만 항상 같은 뜻으로 사용될 수는 없는 다양한 용어들로 독일 및 국제 어법에 포함된다. 독일 어법에서는 이질통(Allodynie), 지각이상증(Parasthesie), 지각과민증(Hyperesthesie), 통각과민증(Hyperalgesie) 및 환상통(Phantomschmerz)이 통상적인 용어이며, 영어 어법에서는 이질통, 통각과민증 및 환지통 이외에, 반사성 교감신경 위축증(RSD) 및 교감신경에 의해 지속된 동통(SMP)이란 용어가 더 사용된다(로저스(Rogers JN) 및 밸리(Valley MA)의 문헌 [Reflex sympathetic dystrophy,Clin Podiatr Med Surg.,11(1):73-83, 1994년 1월] 참조).

이질통은 단지 자극에 대한 동통 역치의 저하를 기준으로 하는, 열 또는 접촉에 의해 유발된 자극의 동통성 지각에 대한 강화된 불쾌감을 의미하는 것으로 이해된다. 통각과민증은 또한 동통 역치의 저하로 인한, 그 자체로 동통이 있는 모든 종류의 자극에 대한 과잉 지각을 말한다. 환상통은, 예를 들면, 동통이 있는 사지가 절단되었기 때문에 실재하지 않는 동통의 지각으로 지칭된다. 과학 문헌에서는, 상기 유형의 통감은 흔히 중추성 매개 신경병성 동통이란 용어에 포함된다. 여기서, 실제 통감은 통상적인 동통-유도 자극에 기인하는 것이 아니라, 동통-감지 및 동통-전달 시스템의 반응 수준이 변화함에 따라 말초 또는 중추 신경계에 의해 발생된다는 것이 특징이다. 다른 유형의 동통과 달리, 신경병성 동통은 통상적으로 만성이며, 통상적으로 치료될 수 없거나 또는 아편유사약물과 같은 통상적인 진통제를 사용하여 어렵게 치료될 수 있을 뿐이다.

동통-감지 및 동통-전달 시스템의 변형된 수준의 반응이 관찰되는 질병으로다음을 들 수 있다:

1. 장기간 지속된 이질통은 대상포진 감염증의 전형적인 결과로서 설명된다(필즈(Fields HL), 로우보탐(Rowbotham M), 바론스(Barons R)의 문헌 [Posttherapeutic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation,Neurobiol. Dis.,5(4):209-227, 1998년 10월] 참조).

2. 후천성 면역결핍증(AIDS) 환자의 경우에, 질병의 여러 단계에서, 통각과민 유형에 속하며 침해수용성(즉, 동통성 자극에 의해 유도된) 동통과 명백히 구별되는 통감이 발생한다(레프코비츠(Lefkowitz M)의 문헌 [Pain management for the AIDS patient,J Fla Med. Assoc.,83(10):701-704, 1996년 12월] 참조).

3. 신체 환부중에서, 화상은 신경병성 통각과민증을 유발한다. 동통-유도 원인(열)이 더 이상 존재하지 않지만, 화상은 종종 매우 고통스럽다.

4. 암 치료를 위한 고 투여량의 세포증식억제제로 치료한 후에, 환자들은 종종 또한 통감을 보고한다(브랜트(Brant JM)의 문헌 [Cancer-related neuropathic pain,Nurse Pract. Forum.,9(3):154-162, 1998년 9월] 참조). 타너(Tanner KD) 등(타너, 레이클링(Reichling DB), 레빈(Levine JD)의 문헌 [Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat,J. Neurosci.,18(16):6480-6491, 1988 년 8월 15일] 참조)은 빈크리스틴 치료와 관련되어 발생하는 동통이 말초 동통 수용체의 증가된 자극성에 의해, 즉 통각과민증에 의해 야기됨을 밝힐 수 있었다.

5. 종양 질환 자체도 또한 통각과민 유형에 속하는 신경병성 동통(예를 들면, 종양에 의한 만성 신경 압박의 결과로서)을 유발할 수 있다(브랜트의 문헌 [Cancer-related neuropathic pain,Nurse Pract. Forum,9(3):154-162, 1988년 9월] 참조).

6. 심차 신경통은 신경에 가시적인 손상없이 종종 발생하는 만연된 형태의 통각과민증이다(부르키엘(Burchiel KJ)의 문헌 [Trigeminal neuropathic pain,Acta Neurochir. Suppl. Wien.,58:145-149, 1993] 참조).

7. 당뇨병 환자에서, 통각과민증은 종종 질병 과정에서 지발성 손상의 형태로 발생한다. 환자들은 피부의 감소된 접촉 민감도와 동시에 심한 사지 동통을 호소한다(벨(Bell DS)의 문헌 [Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies?,Postgrad. Med.,89(8):237-240, 234-234, 1991년 6월] 참조).

8. 섬유근육통에서 발생하는 산재성 동통은 이질통이란 용어에 포함된다(러셀(Russel IJ)의 문헌 [Advanced in fibromyalgia: possible role for central neurochemicals,Am. J. Med. Sci.,315(6):377-384, 1998년 6월] 참조).

9. 통각과민증 및 이질통의 증상이 나타나는 또 다른 증후군은 외음부동통이다. 이 질병은 감염성 물질이 원인임을 입증할 수는 없지만, 외음부 영역에 만성 불쾌감(작열감, 찌르는 듯한 동통, 가려움)을 특징으로 한다(볼(Bohl TG) 등의 문헌 [Vulvodynia and its differential diagnoses,Semin. Cutan. Med. Surg.,17(3):189-195, 1998년 9월] 참조).

10. 만성 요통이 있는 환자에서는, 척수 신경근의 압박을 흔히 관찰할 수 있다.만성 동통과는 별개로, 신경근에 대한 상기 압박 손상은 또한 감각 침체(지각이상)에서도 명백하다. 수술에 의해 압박이 제거된 경우에도 많은 비율의 환자들이 추가로 통감을 호소한다. 이러한 지속적인 감각은 신경병성 동통으로 기술되며, 진단에 의해 다른 (염증성) 형태의 동통과 구분될 수 있다(소렌슨(Sorensen J) 및 벵트슨(Bengtsson M)의 문헌 [Intravenous phentolamine test - an aid in the evaluation of patients with persistent pain after low-back surgery?,Acta Anaestehsiol. Scand.,41(5):581-585, 1997년 5월] 참조).

11. 척수 손상이 있는 환자들의 10 내지 20%에서는, 몇몇 경우에서 온전한 척수의 결여로 인해 뇌에 발생하며 동통성 자극과 관련되지 않는 매우 심한 통감이 야기된다. 상기 동통은 중추 신경병성 동통으로 기술된다(아이데(Eide PK)의 문헌 [Pathophysiological mechanisms of central neuropathic pain after spinal cord injury,Spinal cord.,36(9):601-612, 1998년 9월] 참조).

12. 절단 후에 발생하는 동통은 신경병성 동통의 특징을 갖는다(힐(Hill A)의 문헌 [Phantom limb pain: a review of the literature on attributes and potential mechanisms,J. Pain Symptom Manage,17(2):125-142, 1999년 2월] 참조).

13. 내부 기관들도 또한 통각과민증의 근원이 될 수 있다(메이어(Mayer EA) 및 게바트(Gebart G)의 문헌 [Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia(Gastroenterology,180(2):618, 1995년 2월에 개시된 주석을 참조한다),Gastroenterology,107(1):271-293, 1994년 7월] 참조). 병에 걸린 환자들은, 적절한 병리학적 원인이 존재하지 않은 상태에서도, 예를 들면 팽만감, 위통또는 고창감과 같이, 위장관의 여러 영역들에서 생리학적 반응의 부적절한 지각으로 고통받는다.

시초에 언급한 바와 같이, 증가되거나 변형된 동통 반응은 다양한 질병의 증상이며, 표준 병인이 존재하는지 여부는 의문스러운 것으로 보인다. 이러한 점은 변형된 동통 반응의 특성이 매우 상이할 수 있다는 사실에서도 또한 나타난다. 그러나, 모르핀이 불활성이거나, 또는 바람직하지 않은 부작용을 야기하는 투여량을 이용하는 경우에만 작용한다는 것은 상기 동통 반응 모두에 공통적이다. 동통 반응에 대한 유발 인자들은 다양할 수 있다.

포진-유도된 이질통이 있는 환자들에서는, 통풍이 작열통을 야기하기에 충분할 수 있다. 이러한 환자에서는, 원인 물질이 뉴런에 손상을 입혀 동통 역치를 저하시키는 것으로 추정된다. 당뇨병 환자에서는, 미세혈관병증으로 인해 신경에 혈액과 영양분의 공급이 저하되어 만성 신경 손상을 유발하는 것으로 생각된다. 이러한 현상은 차례로 신경 섬유의 증식에서 명백하게 나타나는 재생 과정을 유발한다.

척수에서 그리고 또한 말초적으로 재구성 과정은 여러 저자에 의해 통각과민증의 가능한 원인으로 간주된다(예를 들면, 바스바움(Basbaum AI)의 문헌 [Spinal mechanisms of acute and persistent pain,Reg. Anesth. Pain Med.,24(1):59-67, 1999년 1월 내지 2월] 참조). 만성 신경 압박의 결과로서, 상기 기관들은 완전히 파괴되지는 않지만 손상된다. 급성 압박의 결과로서 국소적 동통 신호가 유발되지만, 만성 압박에서는 세포체에서(및 따라서 골수중 압박받는 영역 이외에서) 전사인자가 유도되며, 이것은 수주간 지속된다. 물질 P와 같은 신경펩타이드는 신경 섬유의 증식을 활성화시키며 영향받지 않은 인접 뉴런을 활성화시킨다. 또한, 신경 세포체가 노르아드레날린 수용체를 증가된 정도로 발현함을 입증할 수 있었다. 그 결과, 뉴런은 외부적인 개시 없이 자발적으로 활성화되고 자발적으로 통감을 유발할 수 있다. 외부 자극 이후에, 개별적인 충격 대신 전체 방출물이 일제히 뇌로 전달된다(헤르디겐(Herdegen T) 및 짐머만(Zimmermann M)의 문헌 [Immediate early genes(IEGs) encoding inducible transcription factors(ITFs) and neuropeptides in the nervous system: functional networks for long-term plasticity and pain, In: Nyberg F; Sharma HS; Weisenfeld-Hallin Z (Eds.): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol. 104 Elservier Publishers, Amsterdam, pp. 299-321, 1995] 참조).

교감신경계의 전달 물질인 노르아드레날린 수용체의 관여로 인해, 교감신경에 의해 지속된 동통으로도 또한 언급되는데, 그 이유는 이들 뉴런이 교감신경계의 생리적 활성화에 의해 활성화되기 때문이다. 따라서, 영어 어법에서는, 반사성 교감신경 위축증(RSD) 또는 교감신경에 의해 지속된 동통(SMP)이란 용어가 널리 사용되고 있다(로저스 및 밸리의 문헌 [Reflex Sympathetic dystrophy;Clin. Podiatr. Med. Surg.,11(1):73-83, 1994년 1월] 참조). 빈크리스틴과 같은 세포증식억제제는 말초 동통 수용체의 흥분성의 증가를 직접적으로 유도하고, 이런 식으로 통각과민증을 유도할 것이다(타너, 레이클링, 레빈의 문헌 [Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy inthe rat,J. Neurosci.,18(16):6480-6491, 1988년 8월 15일] 참조).

동물 실험에서 통각과민증의 기본적인 공통 메카니즘을 밝히기 위해 시도하였다. 래트(rat)에서, 말초적으로 검출가능한 심한 통각과민증이 척수로부터 분기된 신경의 부분적 결찰에 의해 유도된다면, 뉴런의 과활성 그룹이 원래 장소 외에서 자발적으로 활성인 병소로서 척수에서 발견되어야 한다(판(Pan HL), 아이제나크(Eisenach JC), 첸(Chen SR)의 문헌 [Gabapentine suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats,J Pharmacol Exp. Ther.,288(3):1026-1030, 1999년 3월] 참조). 신경병성 동통에 현저한 활성을 갖는 약제인 가바펜틴을 사용하여, 상기 신경 세포 병소(이소성 병소)의 자발적 활성을 투여량-의존성 방식으로 억제할 수 있다. 동일한 투여량 범위에서, 말초성 통각과민증도 또한 억제된다. 또 다른 모델에서 유사한 실험을 또한 수행하였다(해블러(Habler HJ), 리우(Liu XG), 에쉔펠더(Eschenfelder S), 와니그(Janig W)의 문헌 [Is sympathetic-sensory coupling in L5 spinal nerve-injured rats direct?,Soc. Neurosci. Abstr.,24, 2084, 1998] 참조). 척수 신경 L5가 절단된 경우, 예기치 않게 4일째부터 시작하여 수주일 동안 신경 기부로부터 개개의 신경 섬유들의 자발적 활성을 유도하는 것이 가능하였다. 상기 현상은 아마도 환상통과 관련될 것이다. 아마도, 절단 후의 상기 신경 섬유들의 자발적 활성은 글루타메이트 수용체의 NMDA 아형의 탈억제에서 기인할 것이다(주오(Zhuo M)의 문헌 [NMDA receptor-dependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice,Eur. J. Pharmacol.,349(2-3):211-220, 1998년 5월 22일] 참조). NMDA 길항물질의 척수강내 투여에 의해 동통이 감소될 수 있음을 밝힐 수 있었던 연구도 또한 NMDA 수용체가 연계됨을 지적하고 있다. 간략하게, 연계된 신경의 과잉자극 조건이 통각과민증 또는 변형된 통감의 원인으로서의 역할을 할 수 있음을 확증할 수 있지만, 다른 인자들의 영향도 가능하다.

상기 질병들의 치료에 있어, 통감의 증후적 치료와 질병 원인의 신경 세포-보호적 치료 사이에 완전히 명백한 구별이 있어야 한다(뫼르츠(Morz R)의 문헌 [Schmerzbehandlung bei daibetischen Neuropathien(Pain treatment in diabetic neuropathies),Fortschritte der Medizin,13:29-30, 1999] 참조). 당뇨병-관련 신경병성 동통이 있는 환자에서는, 더 이상의 진행을 방지하기 위한 대사 수준의 최적화, 및 발의 병변과 같은 후속 손상의 방지가 기본 프로그램으로 지시되지만, 상기 치료는 동통 증상 자체에는 효과가 없다.

또한, 질병의 원인, 즉, 신경변성적 신경 손상 및 근원적 미세혈관병증은 알파-리포산과 같은 신경 세포-보호(신경보호) 물질, 또는 비타민 E, 신경계와 관련된 비타민, 예를 들면, 비타민 B1, B6 또는 B12와 같은 산화방지제를 사용함으로써, 또는 물리적 운동과 같이 순환을 개선시키는 방법에 의해 치료할 수 있다. 상기 유형의 치료는 동통에 급격히 영향을 미치지는 못한다; 그러나, 신경 기능이 개선된다면, 통감을 장기간에 진정시키는 것이 가능하다.

그러나, 실제 증후성 동통 치료법은 다른 약제들에 의존해야 한다. 모르핀 유도체와 같은 중추 활성 진통제도, 파라세타몰 또는 아세틸살리실산과 같은 통상적인 말초 활성 진통제도 효과가 없다. 그러나, 아미트립틸린, 이미프라민 또는파록세틴과 같은 항우울제, 또는 카바마제핀 또는 가바펜틴과 같은 항경련제가 사용된다. 야편유사약물 진통제로서 트라마돌도 아드레날린성 시스템의 다른 수용체들에 대한 그의 추가의 작용으로 인해 또한 효과적이다.

특허 문헌에서는, 예를 들면, 토피라메이트(미국 특허 제 5,760,007 호) 및 목소니딘(유럽 특허 제 901 790 호)을 신경병성 동통의 치료에 사용하는 것으로 나타나 있다.

본 발명은 신경병성 동통의 예방 및 치료를 위한 하기 화학식 I의 2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-1-에톡시카보닐아미노벤젠(INN: 레티가빈) 또는 그의 약학적으로 유용한 염의 용도에 관한 것이다:

본 발명의 목적은 동통 증상 자체를 치료하는 것이지 원인을 치료하는 것이 아니다. 그러나, 언급한 모든 약제들은 단지 일부 환자들에서 동통 증상의 완화를 유도할 뿐이다. 포진-유도된 신경병성 동통에 있어, 예방적으로 바이러스증식억제제를 사용하여 질병의 초기 시점에서 바이러스의 유해한 작용으로부터 신경 세포를 근원적으로 보호함으로써 신경병성 동통의 발현을 감소시키는 것이 가능하다; 그러나, 이러한 약제들은 급성 감염증이 진정된 후에는 증후상으로는 효과적이지 않다. 병에 걸린 환자들은 항우울제, 카바마제핀 또는 가바펜틴을 복용함으로써 증상의 완화를 경험할 수 있다.

압박-관련 신경병성 동통에 있어서는, 예를 들면, 수근관 증후군에서 또는 척수근의 압박에 있어 협착 부위를 수술로 확장시킴으로써 질병의 주 원인을 제거하는 것이 가능하다. 초기 투여시, 신경보호 작용을 갖는 약제들은 신경에 대한 손상의 진행을 지연시키거나 중단시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 환자들중 많은 환자들이 수술후 오랜 시간이 지난 후에도 여전히 동통으로 괴로워하며, 상기 동통은 통상적인 진통제에 잘 반응하지 않는다. 항우울제, 및 카바마제핀 또는 가바펜틴과 같은 약제들이 사용된다. 절단 동통의 경우, 실제 원인인 절단은 치료할 수 없으므로, 신경병성 동통은 전술한 약제 그룹들에 의해 오직 증후적으로만 치료되어야 한다. 그러나, 최근에 전신적 절단의 경우에서 절단을 수행하기 전 수일동안 절단될 신경의 전달 차단에 의해 신경병성 동통의 진전에 길항작용을 시도하였다. 처음 징후는 양성이었지만, 제어된 임상 연구에서의 효과를 명백히 입증하는 것은 여전히 제공된 바가 없다.

간략하게, 신경병성 동통의 증후성 치료에 있어 종래의 진통제는 효과가 낮음을 확증할 수 있다. 그 자체로는 비-신경병성 형태의 동통에 진통 작용을 갖지 않는 항우울제, 카바마제핀 또는 발프로에이트와 같은 약제들이 사용된다. 그러나, 상기 환자들의 치료는 종종 만족스럽지 못하다.

따라서, 신경병성 형태의 동통을 선택적으로 치료하기 위한 새로운 물질이 대단히 필요하다.

본 발명의 목적은 신경병성 동통의 동통 증상을 치료할 수 있는 물질을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 하기 화학식 I의 레티가빈이 신경병성 동통에 대해 상당한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:

화학식 I

따라서, 신경병성 동통을 예방 및 치료하기 위한 전적으로 새로운 가능성이 열린 것이다.

레티가빈 및 그의 제조 방법은 개시되어 있다(독일 특허 제 42 00 259 호).

레티가빈은 진통 작용 이외에 항경련 작용이 또한 입증된 비-야편유사약물계 진통제 플루퍼틴(flupirtine)의 유도체이다. 원하지 않는 (진통) 작용으로부터 목적하는 (항경련) 특성을 더 잘 분리할 목적으로 구조를 최적화시킴으로써, 약물특이분자단(pharmacophore) 모델링을 이용하여 상기 물질 부류에서 진통 작용으로부터 항경련제를 분리하는 것이 가능하였다. 레티가빈은 플루퍼틴보다 더 강한 항경련 작용을 갖지만, 급성 동통 모델에서 진통 작용은 더 이상 검출되지 않는다(로스톡(Rostock A), 토버(Tober C), 룬트펠트(Rundfeldt C), 바르트쉬(Bartsch R), 엔젤(Engel J), 폴리머로폴루스(Polymeropoulus EE), 쿠트셔(Kutscher B), 뢰스처(Loscher W), 호나크(Honack D), 화이트(White HS), 울프(Wolf HH)의 문헌 [D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures,Epilepsy Res.,23(3):211-223, 1996년 4월] 참조).

레티가빈은 간질 발병의 실험 모델에서 광범위한 작용 스펙트럼을 가지며(로스톡, 토버, 룬트펠트, 바르트쉬의 문헌 [D-23129: a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures,Eur. J. Pharmacol.,303(3):163-169, 1996년 5월 15일] 참조), 간질병의 치료를 위해 임상적으로 개발중이다.

또한, 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 레티가빈의 용도가 유럽 특허 제 857 065 호에 기술되어 있다.

예기치 않게, 본 발명자들은 레티가빈이 신경병성 동통에 대해 현저한 투여량-의존성 작용을 가짐을 확증할 수 있었다. 그러나, 예상한 바와 같이, 이러한 모델의 초기 단계에서 나타난 바와 같은 진통 작용은 단지 낮았으며 기준 물질인 가바펜틴에 필적할 정도였다.

약리학적 연구

래트 포르말린 모델에서 통각과민증의 억제에 대한 연구

상기 모델에서는, 낮은 비율의 포르말린을 피하 주입하여 이중상 침해방어적(nocifensive) 행동 반응을 유도한다(필드(Field MJ), 올레스(Oles RJ), 루이스(Lewis AS), 맥클리어리(McCleary S), 휴지스(Hughes J), 신흐(Singh L)의 문헌 [Gabapentine (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents,Br. J. Pharmacol.,121(8):1513-1522, 1997년 8월] 참조). 마지막 10분까지 초기 단계는 강한 타격과 물어뜯음을 특징으로 한다. 후기 강직 단계는 통각과민증 진행 단계로서 주입한 후 20 내지 60 분에 일어난다. 포르말린-유도된 통각과민증은 척수 후각에서 뉴런의 감작에의한 중추 메카니즘을 포함하며, 이것은 조직 손상 또는 C-구심성 섬유의 증가된 활성화의 결과로서 야기된다.

필드 등(1997)은 야편유사약물이 상기 모델에서 통각과민성 행동 반응의 후기 단계에서 불활성임을 입증할 수 있었다. 다른 한편으로, 항경련제 가바펜틴은 래트의 동통 반응을 투여량-의존성 방식으로 감소시켰다.

레티가빈을 이용한 연구

방법:

70 내지 90 g의 중량을 갖는 스프레그 돌리(Sprague Dawley) 래트 수컷을 실험을 시작하기 전에 적어도 15 분간 개별적으로 적응시키고 관찰하였다. 뒷발 발바닥쪽에 피하 주입에 의해 등장성 식염수 용액 중의 2.5% 포름알데하이드 0.05 ㎖를 투여한 결과 수분 동안의 물어뜯음 및 타격과 함께 심한 즉각적인 반응을 나타내었으며 포르말린 주입 후 60 분까지 통각과민성 후기 단계가 이어졌다. 후기 단계(10 분에서 시작)의 물어뜯음 및 타격 반응은 통각과민성 반응의 척도를 이룬다. 이러한 반응을 40 분의 과정에 걸쳐 5 분 간격으로 기록한다. 시험 물질은 포르말린을 주입하기 60 분전에 경구 투여하였다. 기준 물질은 가바펜틴이었다. 그룹 당 15 마리의 동물을 사용하였다.

결과:

레티가빈은 5, 10 및 20 ㎎/㎏을 경구로 투여한 후 투여량-의존성 방식으로 통각과민증 또는 신경병성 동통으로 설명될 동통 반응의 후기 단계를 억제하였다. 10 ㎎/㎏ 레티가빈의 작용은 대략적으로 60 ㎎/㎏의 경구용 가바펜틴의 효과에 상응한다(하기 표 1 참조).

가바펜틴에서와 같이, 동통의 초기 단계에 대한 작용, 즉, 진통 작용은 경미할 뿐이었다. 따라서, 대조 그룹에서 합계된 동통 반응은 초기 단계에서 35 이하의 행동 스코어를 나타내었고 후기 단계에서는 30 이하의 행동 스코어를 나타내었다. 레티가빈을 사용하여서는, 초기 단계에서의 동통 반응이 투여량-의존성 방식으로 32, 25 및 18로 감소된 반면, 후기 단계에서는 일부 경우에 5 미만의 행동 스코어를 나타내면서 동통 반응을 더 이상 거의 검출할 수 없었다. 초기 단계에서의 동통 반응은 또한 가바펜틴에 의해 단지 27로 저하된 반면, 후기 단계에서는 6 미만의 값이 또한 달성되었다.

화학식 I의 레티가빈은 경우에 따라 약학적으로 적합한 비히클 및/또는 부형제를 사용하여, 공지된 방법으로 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 과립, 시럽, 유화액,현택액 및 용액과 같은 약학 제형으로 전환될 수 있다.

경구 또는 비경구 투여의 경우, 화학식 I 화합물의 1일 투여량은 50 내지 500 ㎎이어야 한다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에 30 내지 60 ㎎의 개별적 투여량을 투여하며, 비경구 투여의 경우 5 내지 20 ㎎을 투여한다(상기 양은 각각의 경우에 유리 염기를 기준으로 한다). 경우에 따라, 즉, 체중 및 투여 경로의 특정 유형에 따라 언급한 양으로부터 벗어날 수 있다.

Claims

신경병성 동통의 예방 및 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 유용한 염의 용도:

화학식 I
제 1 항에 있어서,

이질통의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

통각과민성 동통의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

환상통의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

당뇨성 신경병에서 신경병성 동통의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

편두통에서 신경병성 동통의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.