CZ295980B6 - Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí - Google Patents
Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295980B6 CZ295980B6 CZ2002989A CZ2002989A CZ295980B6 CZ 295980 B6 CZ295980 B6 CZ 295980B6 CZ 2002989 A CZ2002989 A CZ 2002989A CZ 2002989 A CZ2002989 A CZ 2002989A CZ 295980 B6 CZ295980 B6 CZ 295980B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pain
- treatment
- medicament
- hyperalgesia
- neuropathic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Řešení se týká použití 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu vzorce I (INN: retigabin) nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k výrobě léčiva k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká použití 2-arnino-4-(4-fluorbenzylamino)-lethoxykarbonylaminobenzenu vzorce I (INN: retigabin) nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k výrobě léčiva k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
(I)
Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí
Oblast techniky
Vynález se týká použití 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxykarbonyl-aminobenzenu vzorce 1 (I) (INN: retigabin) nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
Dosavadní stav techniky
Neuropatická bolest jako alodynie a hyperalgezie označuje zvláštní druh vnímání bolesti, který se od obvyklého vnímání bolestivého podráždění liší. Pacienti, kteří hyperalgetickou bolestí trpí, pociťují bolestivé popudy silněji než osoby zdravé. Pojem alodynie označuje fenomén vnímání o sobě nebolestivých popudů, jako dotek nebo teplo/chlad, jako bolest. Pocítěné vjemy jsou částečně velmi silné a obtěžující. Toto změněné vnímání bolesti je v německém a internacionálním jazykovém vyjadřování označováno různými pojmy, které se ve svém významu částečně překrývají, ale nemohou být vždy použity synonymně. V německém způsobu vyjadřování jsou obvyklé pojmy alodynie, parestezie, hyperestezie, hyperalgezie a fantomová bolest, v anglickém způsobu vyjadřování jsou vedle alodynie, hyperalgezie a bolesti fantomové končetiny používány dále pojmy reflexní sympatetická dystrofíe (RSD) (Rogers and Valley 1994) a sympateticky trvající bolest (SMP) [Rogers J. M.. Valley M. A.. Reflex sympathetic dystrophy, Clin. Pediatr. Med. Surg. 11(1), 73-83 (1994 Jan.)].
Jako alodynie se rozumí zesilované nepříjemné až bolestivé vnímání tepelných nebo dotykem vyvolaných podráždění, které spočívá na snížení prahu bolesti pro tyto stimuly. Hyperalgezie označuje přehnané vnímání o sobě bolestivých dráždění různého druhu, opět na základě snížení prahu bolesti. Jako fantomová bolest Je označován vjem bolestí, které neexistují, protože na příklad bolestivá končetina byla amputována. Ve vědecké literatuře je tento druh vnímání bolesti často zahrnován pod pojem jako centrálně zprostředkovaná neuropatická bolest. Charakteristické přitom je, že vlastní bolestivý vjem nelze odvozovat od podráždění vyvolávajícího bolest, ale generuje je periferní nebo centrální nervový systém, protože je změněna situace reakce systému pociťujícího a dále zprostředkujícího bolest. Na rozdíl od jiných forem bolesti je neuropatická bolest většinou chronická a obvykleji nelze vůbec, nebo jen špatně ošetřovat klasickými analgetiky jako jsou opiáty.
Onemocnění, při kterých je zaznamenávána změněná situace reakce systému pociťujícího a dále zprostředkujícího bolest mohou být:
1. Jako klasický následek infekce Herpes zoster (pásového oparu) je popsána dlouho přetrvávající alodynie, Fields a spol., 1998. [Fields H. L., Rowbotham M., Baron R.: Postherpetic
-1 CZ 295980 B6 neuralgia: imtable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 5(4), 209-27 (1998 Oct.)].
2. U pacientů s AIDS vystupují v různých stadiích onemocnění bolestivé vjemy, které náleží do okruhu forem hyperalgezie a jsou jasně rozlišitelné od nociceptivní bolesti, Lefkowitz 1996. [Lefkowitz M.: Pain management for the AIDS pacient. J. Fla. Med. Assoc. 83(10), 701-4(1996 Dec.)].
3. Spáleniny vedou v postižených tělesných partiích k neuropatickým hyperalgeziím. Třebaže příčina vyvolávající bolest (horko) již neexistuje, jsou spáleniny často nanejvýš bolestivé.
4. Po terapii vysokými dávkami cytostatik při léčení rakoviny sdělují pacienti často také pocity bolesti, Brant 1998. [Brant J. M.: Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Fórum, 9(3), 154-62 (1998 Sep.)]. Tanner a spol. [Tanner K. D., Reichling D. B., Levine J. D.: Nociceptor hyper-responsiveness during vincristineinduced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. (16), 6480-91 (1998 Aug 15)] mohli ukázat, že bolesti, které vystupuji v souvislosti s léčením pomocí vinkristinu, jsou zapříčiněny zvýšenou citlivostí periferních receptorů bolesti na podráždění, to znamená hyperalgezií.
5. Nádorové onemocnění samo (např. chronickou kompresí nervů tumorem), může rovněž způsobit neuropatické bolesti, které náleží do okruhu forem hyperalgezie, Brant 1998. [Brant J. M.: Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Fórum, 9(3), 154—62(1998 Sep.)].
6. Široce rozšířenou formou hyperalgezie je neuralgie trigeminu, která často vystupuje bez viditelného poškození nervu; Burchiel 1993. [Burchiel K. J.: Trigeminal neuropathic pain, Acta Neurochir. Suppl. Wien 58,145-9 (1993)].
7. U pacientů s diabetes dochází často v průběhu nemoci k hyperalgezii jako jedné z forem pozdního poškození. Pacienti si stěžují na silně pobolívající končetiny se současně sníženou citlivostí kůže na dotyk.; Bell 1991. [Bell D. S.: Lower limb problems in diabetic patienťs. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 89(8), 237-40, 243-4 (1991 Jun)].
8. Difuzní bolest, která vystupuje při fíbromyalgii je zařazována pod pojem alodymie; Russel, 1998. [Russel 1. J.: Advances in fíbromyalgia: possible role for centrál neurochemicals, Am. J. Med. Sci. 315(6), 377-84 (1998 Jun)].
9. Další obraz nemoci, ve kterém se vyskytují symptomy hyperalgezie a alodynie je vulvodynie. Toto onemocnění je charakterizováno nelibým pocitem (pálení, píchání, svědění) v oblasti vulvy, aniž by jako příčina mohli být dokázáni původci infekce; Bohl a spol. [Bohl T. G.: Vulvodynia and its differential diagnoses, Semin. Cutan. Med. Surg. 17(3), 189-95 (1998 Sep)].
10. U pacientů s chronickými bolestmi zad může být často pozorována komprese nervových kořenů v míše. Poškození nervových kořenů tlakem se vedle chronických bolestí projevuje také nelibými senzorickými pocity (paresteziemi). I když je zúžení chirurgicky odstraněno, stěžuje si velká část pacientů dále na bolestivé pocity. Tyto perzistující pocity jsou označovány jako neuropatické bolesti a dají se diagnosticky přesně vymezit od jiných (zánětlivých) forem bolesti; Sórensen a Bengtsson 1997. [Sórensen J., Bengtsson M.: Intravenous phentolamine test - an aid in the evaluation of patients with persistent pain afér low-back surgery? Acta Anaesthesiol. Scand. 41(5), 581-5 (1997 May)].
11. U 10 až 20 % pacientů s poraněními míchy vznikají částečně velmi silné pocity bolesti, které pro nedostatek neporušené míchy jsou generovány v mozku a nelze je přiřazovat bolestivému stimulu. Tato bolest se označuje jako centrální neuropatická bolest; Eide 1998. [Eide
-2CZ 295980 B6
P. K.: Pathophysiological mechanism of centrál neuropathic pain after spinal cord injury, Spinal Cord. 36(9), 601-12 (1998 Sep)].
12. Bolest vystupující po amputacích vykazuje charakteristiky neuropatické bolesti; Hill 1999. [Hill A.; Phantom limb pain: a review of the literatuře on attributes and potential mechanism, J. Pain Symptom Manage 17(2), 125-42 (1999 Feb)].
13. Zdrojem hyperalgezie mohou být i vnitřní orgány; Mayer a Gebhart 1994. {Mayer E. A., Gebhart G. F.: Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia, [viz komentáře v: Gastroenterology 180(2), 618 (1995 Feb)] Gastroenterology 107(1), 271-93 (1994 Jul)}. Postižení pacienti trpí nepřiměřenými vjemy fyziologických reakcí v různých oblastech žaludečního a střevního traktu, jako je např. pocit plnosti, bolesti žaludku nebo pocity nadýmání, aniž by odpovídající patologické příčiny existovaly.
Jak bylo úvodem zmíněno, je zvýšená nebo změněná reakce na bolest symptomem rozličných onemocnění a zdá se být otázkou, zda existuje jednotná patogeneze. Ukazuje se to také v tom, že druh změněné reakce na bolest může být velice rozdílný. Všem těmto reakcím na bolest je však společné, že morfíny jsou buď neúčinné anebo účinkují teprve při aplikaci dávek, které vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky. Spouštěcí faktory pro reakci na bolest mohou být různorodé. U pacientů s herpes-indukovanou alodynií může stačit průvan, aby vyvolal pálivé bolesti. U těchto pacientů lze vycházet z toho, že původci vyvolávají v neuronech poškození, které snižuje práh bolesti. U pacientů s diabetes se má za to, že nedostačující zásobování nervů krví a výživnými látkami vede na základě mikroangiopatie k chronickému poškození nervů. Tato spustí opět regenerační proces, který se projeví rozvětvováním nervových vláken.
Reorganizační procesy v míše, jako i periferní, jsou mnohými autory považovány za možnou příčinu hyperalgezií [viz např. Basbaum 1999; Basbaum A.I.: Spinal mechanism of acute and persistent pain, Reg. Anest. Pain Med. 24(1), 59-67 (1999 Jan-Feb)]. Ty se chronickou kompresí nervů poškozují, aniž by byly rozrušeny úplně. Zatímco akutní kompresí jsou vyvolávány signály lokání bolesti, při chronické kompresi dochází k indukci transkripčních faktorů v těle buněk (a tím mimo rozsah komprese v míše), která přetrvává po týdny. Neuropeptidy, jako substance P, aktivují tvorbu výhonků nervových vláken a aktivizaci nepostižených sousedících neuronů. Mimo to mohlo být dokázáno, že těla buněk zvýšeně exprimují noradrenalinové receptory. Takto se mohou neurony spontánně stávat aktivními, bez vnějšího popudu a spontánně vyvolat pocity bolesti.
Po externí stimulaci jsou do mozku dále předávány celé salvy podnětů místo jednotlivých impulzů, Herdegen a Zimmermann 1995. [Herdegen T., Zimmermann M.: Immediate eraly genes (lEGs) incoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous systém: fuctional networks for long-term plasticity and pain. V Nyberg F., Shama H. S.. WiesemfeldHalin Z. (vydavatelé): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol 104, Elsevier Publishers, Amsterdam, str. 299-321 (1995)]. Na základě spoluúčasti receptorů noradrenalinu, přenosové látky sympatického systému, mluví se také o sympaticky udržované bolesti, protože tyto neurony jsou aktivovány fyziologickou aktivací sympatického systému. Vanglickém způsobu vyjadřování je proto rozšířen pojem reflex sympathetic dystrophy (RSD), Rogers and Valley, 1994. [Rogers J. N, Valley M. A., Reflex sympathetic dystrophy, din. Pediatr. Med. Surg. 11(1), 73-83 (1994 Jan.)], nebo sympathetically maintained pain (SMP).
Cytostatika jako vinkristin vedou přímo ke zvýšení vzrušivosti periferních receptorů bolesti a mají po této cestě vyvolávat hyperalgezií, Tanner a spol. 1998. [Tanner K. D., Reichling D. B., Levine J. D.: Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 18(16), 6 480-91 (1998 Aug 15)].
Pomocí experimentů na zvířatech byly činěny pokusy vysvětlit základní obecné mechanismy hyperalgezie. Je-li u krys parciální ligaturou jednoho z míchy odbočujících nervů vyvolána peri
-3CZ 295980 B6 ferně dokazatelná silná hyperalgezie, potom jsou v míše k vyhledání superaktivní skupiny neuronů jako ektoskopicky spontánně aktivní ohniska, Pan a spol. 1999. [Pan H. L, Eisenach J. C., Chen S. R.: Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reserves allodynia in neuropathic rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (3), 1026-1030 (1999 Mar)]. Gabapentinem, medikamentem s výrazným účinkem při neuropatické bolesti, se dá spontánní aktivita těchto ohnisek nervových buněk (ektoskopická ložiska) v závislosti na dávce potlačovat. Ve stejném dosahu dávky je potlačena také periferní hyperalgezie. Podobné pokusy byly provedeny také u jiného modelu, Hábler a spol. 1998. [Habler H. J., Liu X. G., Eschenfelder S., Janig W.: Is sympathetic-sensory coupling in L5 spinal nerve-injured rat direcr? Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084]. Jestliže byl spinální nerv L5 rozdělen, pak byla spontánní aktivita jednotlivých nervových vláken neočekávaným způsobem vyvozována z nervového pahýlu, počínaje od 4. dne po dobu více týdnů. Tento fenomén je možné přiřadit k fantomové bolesti. Spontánní aktivitu těchto nervových vláken po amputaci je možné odvozovat ze ztráty inhibice NMDA-subtypu glutamátových receptorů, Zhuo 1998. [Zhuo M.: NMDA receptor-dependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice, Eur. J. Pharmacol. 349(2-3), 211-20 (1998 May)]. Na účast NMDA receptorů ukazují také výzkumy, ve kterých mohlo být dokázáno, že intrathekální aplikace NMDA antagonistů dokázala snížit bolest. Souhrnně může být konstatováno, že stavy přílišného vybuzení zúčastněných nervů mohou hrát roli jako příčina hyperalgezie resp. změněného vnímání bolesti, avšak vliv dalších faktorů je pravděpodobný.
Při terapii těchto onemocnění musí být zcela jasně rozlišováno mezi symptomatickým ošetřováním pocitu bolesti a nervové buňky chránícím léčení příčin onemocnění, Mórz 1999. [Mórz R.: Schmerzbehandlung bei diabetischen Neuropathien, Fortschritte der Medizin, 13, 29-30 (1999)]. U pacientů s diabetem podmíněnou neuropatickou bolestí je jako základní program inzerována optimalizace stavu látkové výměny pro vyhnutí se další progresi a zamezení následných škod jako poranění nohy. Toto léčení však nemá žádný vliv na samotné symptomy bolesti.
Příčina onemocnění, t.j. neurodegenerativní poškození nervů a základem jsoucí mikroangiopatie mohou být dále ošetřovány nasazováním substancí, které chrání nervové buňky (neuroprotektivních), jako kyselinou α-lipoovou nebo jinými antioxidačními činidly jako vitaminem E, pro nervový systém relevantními vitaminy jako je vitamin Bb B6 nebo B12 anebo překrvení zlepšujícími opatřeními jako je tělesný trénink. Tento způsob ošetřování akutně bolesti neovlivňuje, když je však dosaženo zlepšení nervové funkce, je možné, že bolestivé pocity dlouhodobě přestanou.
Naproti tomu vlastní symptomatická terapie bolesti musí sáhnout k jiným medikamentům. Ani centrálně účinná analgetika jako deriváty morfínu, ani obvyklá, periferně účinná analgetika jako paracetamol nebo kyselina acetylsalicylová účinná nejsou. Jsou naproti tomu nasazována antidepresiva jako amitriptylin, imipramin nebo paroxetin, anebo antikonvulziva jako karbamazepin nebo gabapentin. Tramadol jako opiátové analgetikum je na základě svých dalších účinků na jiné receptory adrenergního systému účinný rovněž.
V patentové literatuře je například pro ošetřování neuropatických bolestí poukazováno na použití topiramatu (US 5 760 007) a moxonidinu (EP 901 790).
Cílem přitom je léčit samotné symptomy bolesti a nikoliv příčiny. Všechny uvedené medikamenty vedou ale ke zmírnění symptomů bolesti jen u části pacientů.
Při neuropatické bolesti indukované vlivem herpes může být nasazením virostatik v časném údobí onemocnění nervová buňka před škodlivým účinkem viru příčinně ochráněna a tím se snižuje vypuknutí neuropatických bolestí, avšak tyto medikamenty nejsou po odeznění akutní infekce symptomaticky účinné. Postižení pacienti mohou zažít zmírnění symptomů po přijetí antidepresiv, karbamazepinu nebo gabapentinu.
U neuropatických bolestí podmíněných kompresí, např. při syndromu karpálního tunelu nebo při kompresi kořenů míchy, může být primární příčina onemocnění odstraněna chirurgickým rozší
-4CZ 295980 B6 řením úzkých míst. Neuroprotektivně působící medikamenty mohou při časném podání progresi poškození nervů zpomalit nebo zastavit. Přesto vysoký podíl těchto pacientů dlouhou dobu po operaci ještě trpí bolestmi, které opět dobře nereagují na klasická analgetika. Dochází k nasazení antidepresiv a medikamentů jako karbamazepinu nebo gabapentinu.
Při bolesti z amputace se vlastní příčina, amputace, ošetřovat nedá, takže neuropatické bolesti musí být ošetřovány jen symptomaticky pomocí shora zmíněných skupin medikamentů. V poslední době jsou však pokusy působit před provedením amputace proti rozvinutí neuropatických bolestí vícedenní blokádou vedení nervů, které mají být rozděleny. I když první odkazy jsou pozitivní, nebyl ještě podán jednoznačný důkaz účinnosti v kontrolovaných klinických studiích.
Souhrnně může být konstatováno, že při symptomatickém ošetřování neuropatických bolestí vykazují klasická analgetika malou účinnost. Dochází k nasazování medikamentů jako jsou antidepresiva karbamazepin nebo valproat, která sama o sobě nevykazují žádný analgetický účinek na formy bolesti, které nejsou neuropatické.
Proto tedy trvá veliká poptávka po substancích pro selektivní ošetřování neuropatických forem bolesti.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout substanci, se kterou je možné ošetřovat bolestivé symptomy neuropatické bolesti. Překvapujícím způsobem bylo nyní zjištěno, že retigabin vzorce 1
(I) vykazuje významné účinnosti proti neuropatickým bolestem. Tím se otvírají zcela nové možnosti profylaxe a ošetřování neuropatických bolestí.
Retigabin a způsoby jeho přípravy jsou známy (DE4 200 259).
Retigabin je derivátem neopiátového analgetika flupirtinu, pro které právě vedle analgetického účinku mohl být dokázán také účinek antikonvulzivní. Optimalizací struktury s cílem lepšího odstínění požadovaných (antikonvulzivních) vlastností od nežádoucích (analgetických) účinků mohl být za použití farmakoforového modelování v této třídě substancí oddělen antikonvulzivní účinek od analgetického. Retigabin působí silněji antikonvulzivně než flupirtin, analgetické působení v modelech akutní bolesti naproti tomu už není dokazatelné, Rostock a spol., 1996. [Rostock A., Tober C., Rundfeldt C., Bartsch R, Engel J., Polymeropoulos E. E., Kutscher B., Lóscher W., Honack D., White H. S., Wolf Η. H. : D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures. Epilepsy Res. 23(3), 211-23 (1996Apr)].
Retigabin vykazuje široké spektrum účinku u experimentálních modelů epileptických záchvatů, Rostock a spol. 1996, Tober a spol. 1996. [Tober C., Rostock A., Rundfeldt C, Bartsch R.: D-23 129: a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 303(3), 163-9 (1996 May 15)] a nalézá se v klinických zkouškách pro ošetřování epilepsie.
-5CZ 295980 B6
K tomu dále je v EP 857 065 popisováno použití retigabinu pro ošetřováni neurodegenerativních onemocnění.
Neočekávaně bylo zjištěno, že retigabin vykazuje zřetelný, na dávce závislý účinek proti neuropatickým bolestem. Naproti tomu podle očekávání byl analgetický účinek,jak se u tohoto modelu v časné fázi ukazuje, jen malý a srovnatelný s gabapentinem jako referenční substancí.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické výzkumy
Výzkum potlačení hyperalgezie na formalinovém modelu krysy
U tohoto modelu se subkutánní injekcí nízkoprocentního formalinu plantárně do zadní tlapky vyvolá v chování dvoufázová nocifensivní reakce, Field a spol. 1997. [Fields M. J., Oles R. J., Lewis A. S., McCIeary S., Hughes J., Singh L.: Gabapentin (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of antihyperalgesic agents, Br. J. Pharmacol, 121(Q), 1 513-22 (1997 Aug)]. Raná fáze až nejpozději do lO.minuty je charakterizována intenzivním lízáním a kousáním. Pozdní tonická fáze nastupuje 20 - 60 minut po injekci jako stadium hyperalgetického procesu. Formalinem indukovaná hyperalgezie zahrnuje centrální mechanismy přes senzibilizaci neuronů v dorzálním rohu míchy, která vzniká následkem poškození tkáně nebo přibývající aktivace C-aferentních nervových vláken.
Fields a spol. (1997) mohli prokázat, že na tomto modelu jsou opiáty proti pozdní fázi chování při hyperalgetických reakcích neúčinné. Antikonvulzivum gabapentin naproti tomu, v závislosti na dávce, bolestivé reakce krys snižoval.
Výzkumy s retigabinem
Metoda:
Samci Sprague Dawiey krys o váze 70 - 90 g byli jednotlivě adaptováni a nejméně 15 minut před začátkem pokusu pozorováni. Injektování 0,05 ml 2,5 % formaldehydu v izotonickém roztoku kuchyňské soli subkutánně do zadní tlapky ovlivnilo silnou okamžitou reakci s kousáním a lízáním v trvání málo minut s následující hyperalgetickou pozdní fází až do 60 minut po formalinové injekci. Reakce kousání a lízání při pozdní fázi (počínající od lO.minuty) tvoří míru hyperalgetických reakci. Tyto reakce byly registrovány v 5ti minutových intervalech po 40 minut. Testovací substance byly podávány orálně, 60 minut před formalinovou injekcí. Referenční substancí byl gabapentin. Do skupiny bylo zařazováno 15 zvířat.
Výsledek:
Retigabin potlačil pozdní fázi bolestivé reakce, označovanou jako hyperalgezii nebo neuropatickou bolest, v závislosti na orálně podaných dávkách po 5, 10 a 20 mg/kg. Účinek 10 mg/kg retigabinu odpovídal efektu orálně podaných 60 mg/kg gabapentinu (viz. tabulka 1).
Účinek na ranou fázi bolesti, tj. analgetické působení, byl jako při gabapentinu jen malý. Tak v kontrolní skupině dosahovalo skóre chování pro sečtené bolestivé reakce v rané fázi až do 35 a v pozdní fázi až do 30. Retigabinem byla bolestivá reakce v rané fázi v závislosti na dávkách snížena na 32, 25 a 18, naproti čemuž v pozdní fázi, se skórem chování částečně pod 5, téměř žádná bolestivá reakce už dokazatelná nebyla. Také gabapentinem byla bolestivá reakce v rané fázi snížena jen na 27, naproti čemuž v pozdní fázi byly rovněž dosaženy hodnoty pod 6.
-6CZ 295980 B6
Tabulka 1
Účinek retigabinu na hyperalgezii krys po orální dávce
ošetření | Dávka mg/kg | Celkové skóre chování projevovaného nad 15 min počínaje od aplikace formalinu (průměr ± standardní odchylka) | ||||||||
Čas | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | ||
1 | Vehikulum | — | 35,3 ± 2,76 | 14,9 ± 7,00 | 24,0 + 7,78 | 30,1 + 3,91 | 28,9 ± 7,08 | 23,9 + 7,90 | 23,8 + 7,61 | 17,5 ± 11,40 |
2 | Retigabin | 5,0 | 31,9± 5,46 | 5,33 ± 6,43 | 9,9 ± 8,51 | 26,4 ± 6,63 | 21,1 ± 6,15 | 20,6 ± 7,85 | 14,5 + 7,80 | 10,9 ± 8,98 |
3 | Retigabin | 10,0 | 25,1 + 6,42 | 2,5 + 2,78 | 5,6 + 3,46 | 12,9 + 8,49 | 16,5 ± 10,49 | 8,8 ± 8,91 | 8,4 ± 8,47 | 8,3 + 7,29 |
4 | Retigabin | 20,0 | 17,6 ± 8,52 | 0,9 ± 1,81 | 5,4 ± 8,47 | 12,5 ± 8,83 | 9,3 ± 9,18 | 9,0 ± 8,70 | 7,9 ± 5,91 | 2,9 ± 3,36 |
5 | Gabapentin | 60,0 | 25,5 ± 6,12 | 4,6 ± 4,53 | 4,5 ± 5,76 | 12,4 ± 7,11 | 11,5 ± 7,27 | 8,4 ± 7,76 | 6,8 ± 8,76 | 5,6 ± 9,21 |
Statistické rozdíly ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem byly pro retigabin provedeny variační analýzou s následujícím testem podle Williamse (*p < 0,05,**p < 0,01).
Statistické rozdíly ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem byly pro retigabin provedeny pomocí Studentova t testu (*p < 0,05, * p < 0,01).
Retigabin vzorce 1 může být známým způsobem převeden na farmaceutické formulace jako tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, případně za použití farmaceuticky vhodných nosičů a/nebo pomocných látek. Při orální nebo parenterální dávce by měla denní dávka sloučeniny vzorce 1 obnášet 50 - 500 mg. Jednotlivé dávky budou podávány zejména 30 - 60 mg při orální aplikaci a 5 - 20 mg při parenterální aplikaci. (Množství jsou vztažena právě na volnou bázi.)
V potřebných případech může dojít k odchylce od jmenovaných množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti a speciálním druhu aplikační cesty.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny vzorce 1 nebo jejích farmaceuticky použitelných solí pro výrobu léčiva k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
- 2. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování alodynie.
- 3. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování hyperalgetických bolestí.
- 4. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování fantomových bolestí.
- 5. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování neuropatických bolestí při diabe- tické neuropatii.
- 6. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování neuropatických bolestí při migréně.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/406,135 US6117900A (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002989A3 CZ2002989A3 (cs) | 2002-08-14 |
CZ295980B6 true CZ295980B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=23606675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002989A CZ295980B6 (cs) | 1999-09-27 | 2000-09-22 | Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6117900A (cs) |
EP (1) | EP1223927B1 (cs) |
JP (1) | JP2003510273A (cs) |
KR (1) | KR100730829B1 (cs) |
CN (2) | CN100522155C (cs) |
AR (1) | AR026163A1 (cs) |
AT (1) | ATE288748T1 (cs) |
AU (1) | AU777764B2 (cs) |
BG (1) | BG65795B1 (cs) |
BR (1) | BR0014293A (cs) |
CA (2) | CA2659048A1 (cs) |
CZ (1) | CZ295980B6 (cs) |
DE (1) | DE50009504D1 (cs) |
DK (1) | DK1223927T3 (cs) |
EE (1) | EE05073B1 (cs) |
ES (1) | ES2237461T3 (cs) |
HK (1) | HK1052471A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020234A2 (cs) |
HU (1) | HUP0202853A3 (cs) |
IL (3) | IL148309A0 (cs) |
IS (1) | IS6303A (cs) |
MX (1) | MXPA02003179A (cs) |
NO (1) | NO329744B1 (cs) |
NZ (1) | NZ517616A (cs) |
PL (1) | PL200847B1 (cs) |
PT (1) | PT1223927E (cs) |
RS (1) | RS50091B (cs) |
RU (1) | RU2264813C2 (cs) |
SI (1) | SI1223927T1 (cs) |
SK (1) | SK286057B6 (cs) |
TR (1) | TR200200706T2 (cs) |
TW (1) | TWI257304B (cs) |
UA (1) | UA72550C2 (cs) |
WO (1) | WO2001022953A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200202449B (cs) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003535833A (ja) * | 2000-06-09 | 2003-12-02 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法 |
US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
WO2002061075A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Proteine de recepteur couple aux proteines g et adn correspondant |
WO2002072088A2 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases |
AU2002338333A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-21 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
AU2003268424A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-29 | Scios Inc. | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
US20080039461A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-02-14 | Protter Andrew A | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
AU2003296954A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | The Regents Of The University Of California | Analgesic combination comprising nalbuphine |
ATE357438T1 (de) | 2002-12-27 | 2007-04-15 | Lundbeck & Co As H | 1,2,4-triaminobenzolderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems |
UA79666C2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-10 | Lundbeck & Co As H | 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders |
WO2004096767A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
EP2298766B1 (en) | 2005-03-03 | 2013-09-18 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative |
US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
CN101563085A (zh) * | 2006-08-23 | 2009-10-21 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物 |
US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
WO2008066900A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
CN101868443A (zh) * | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
US20100120906A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
IT1398282B1 (it) * | 2009-07-30 | 2013-02-22 | Difass S A Ora Farmapros S P A | Composizione comprendente acido alfa-lipoico e carnosina per il trattamento della sindrome dell arto fantasma |
US20110087650A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Johnson Controls Technology Company | Creation and use of causal relationship models in building management systems and applications |
TR201002473A2 (tr) * | 2010-03-31 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat �La� Sanay�� A.�. | Herpes zoster hastalığının bır opiat reseptör antagonist kullanılarak tedavi yöntemi. |
RU2446795C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-04-10 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена "Минздравсоцразвития России" | Способ предотвращения фантомного болевого синдрома после ампутации конечностей |
CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
CN103271899A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-09-04 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用 |
CN105919990A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途 |
CN106176715A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-12-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途 |
WO2019014547A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,135 patent/US6117900A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 TW TW089119495A patent/TWI257304B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 HU HU0202853A patent/HUP0202853A3/hu unknown
- 2000-09-22 NZ NZ517616A patent/NZ517616A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 CA CA002659048A patent/CA2659048A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-22 AU AU79061/00A patent/AU777764B2/en not_active Ceased
- 2000-09-22 WO PCT/EP2000/009284 patent/WO2001022953A2/de active Application Filing
- 2000-09-22 CZ CZ2002989A patent/CZ295980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 CA CA002384504A patent/CA2384504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 RS YUP-203/02A patent/RS50091B/sr unknown
- 2000-09-22 PT PT00969283T patent/PT1223927E/pt unknown
- 2000-09-22 JP JP2001526165A patent/JP2003510273A/ja not_active Ceased
- 2000-09-22 CN CNB008133042A patent/CN100522155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 CN CNA2008101752753A patent/CN101444498A/zh active Pending
- 2000-09-22 EE EEP200200145A patent/EE05073B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 AT AT00969283T patent/ATE288748T1/de active
- 2000-09-22 ES ES00969283T patent/ES2237461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 EP EP00969283A patent/EP1223927B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 RU RU2002109240/15A patent/RU2264813C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 BR BR0014293-0A patent/BR0014293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 KR KR1020027003903A patent/KR100730829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 UA UA2002043557A patent/UA72550C2/uk unknown
- 2000-09-22 DK DK00969283T patent/DK1223927T3/da active
- 2000-09-22 SI SI200030641T patent/SI1223927T1/xx unknown
- 2000-09-22 MX MXPA02003179A patent/MXPA02003179A/es active IP Right Grant
- 2000-09-22 SK SK292-2002A patent/SK286057B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 IL IL14830900A patent/IL148309A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-22 DE DE50009504T patent/DE50009504D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 PL PL353393A patent/PL200847B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 TR TR2002/00706T patent/TR200200706T2/xx unknown
- 2000-09-26 AR ARP000105028A patent/AR026163A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148309A patent/IL148309A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 BG BG106450A patent/BG65795B1/bg unknown
- 2002-03-18 IS IS6303A patent/IS6303A/is unknown
- 2002-03-18 HR HR20020234A patent/HRP20020234A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 NO NO20021418A patent/NO329744B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ZA ZA200202449A patent/ZA200202449B/xx unknown
-
2003
- 2003-07-08 HK HK03104879.5A patent/HK1052471A1/zh unknown
-
2007
- 2007-10-30 IL IL187030A patent/IL187030A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ295980B6 (cs) | Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí | |
Devor et al. | Reversible analgesia, atonia, and loss of consciousness on bilateral intracerebral microinjection of pentobarbital | |
Bandler Jr | Cholinergic synapses in the lateral hypothalamus for the control of predatory aggression in the rat | |
US6596756B1 (en) | Treatment of fibromyalgia | |
JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および/または神経精神医学的障害を改善するための4−アミノピリジンの使用 | |
JP5241702B2 (ja) | 神経調節物質活性を呈する物質 | |
US9855277B2 (en) | Use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia | |
US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
KR20200047655A (ko) | 신경 작용제 노출을 치료하기 위해 단트롤렌을 사용하는 방법 | |
ES2327721T3 (es) | Compuestos de carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico. | |
CN107648235B (zh) | 普纳替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用 | |
Garg et al. | Treatment of pain, paresthesias and paroxysmal disorders in multiple sclerosis | |
Motles et al. | Effects of disulfiram, phenoxybenzamine and propranolol on the behaviors evoked by apomorphine and amphetamine in adult cats | |
Roti | Canine Narcolepsy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120922 |