TWI257304B - Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain - Google Patents

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TWI257304B
TWI257304B TW089119495A TW89119495A TWI257304B TW I257304 B TWI257304 B TW I257304B TW 089119495 A TW089119495 A TW 089119495A TW 89119495 A TW89119495 A TW 89119495A TW I257304 B TWI257304 B TW I257304B
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pain
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neuropathic pain
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Chris Rundfeldt
Reni Bartsch
Angelika Rostock
Christine Tober
Rita Dost
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Viatris Gmbh
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1257304 A7 B7 五、發明説明（彳） 本發明係關於如下式I所示之2 -胺基一 4 一（ 4 氟苄胺基）一1一乙氧羰基苯
r I N N :瑞提加百（Retigabine (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 或其樂學上可接受之鹽類在預防或治療神經病變性疼痛上 的用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 神經病變性疼痛，例如異常性疼痛及痛覺過敏係描述 一種特別型態之痛覺，它不同於疼痛刺激之一般知覺。患 有痛覺過敏之病人感覺到之疼痛刺激要強於健康人員。異 常性疼痛係指刺激知覺之現象爲疼痛，該刺激本身並不造 成疼痛的感覺，例如接觸或冷/熱，在某些場合中，感受 到的知覺非常強烈且充滿著緊張。該修飾之疼痛感覺在德 國及國際用法中，被多種術詞所涵蓋，此等術詞在某些場 合中，在意義上有重疊，但總不能以同義字之方式加以使 用。在德文用法中，Allodynie，ParSsthesie，
Hyperesthesie，Hyperalgesie 及 Phantomschmerz (對應於英 文allodynia (異常性疼痛），paraesthesia (感覺異常）， hyperaesthesia (感覺過敏），hyperalgesia (痛覺過敏）以 及phantom pain (幻痛）爲慣用者，而在英文用法中，除了 異常性疼痛，痛覺過敏以及幻肢疼痛以外，術詞交感反射 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） < -4 - 1257304 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性營養不良以及交感維護性疼痛（S Μ P )亦進一步予以 應用（Rogers JN; Valley ΜΑ，Reflex sympathetic dystrophy; Clin Podiatr Med Surg· 1 994 Jan·; 1 1 ( 1 ): 7 3 -8 3 )。 異常性疼痛被認知係指對由熱式接觸所引起之刺激的 疼痛知覺所呈現之加強的不愉快感，它係依據使針對該等 刺激而來之痛覺閾降低而已。痛覺過敏係描述對本身造成 疼痛之各種刺激的過度知覺，此亦因爲痛覺閾降低的緣故 。幻痛被認定爲本身不存在之疼痛的知覺（未有疼痛現象 ，但卻有疼痛知覺），此乃因爲，例如，疼痛之極限已被 刪減之緣故。在科學文獻中，此類型態之疼痛通常係被包 含在''中樞仲介之神經病變疼痛〃之術詞下。如下所述者 具有獨特性：真正之痛覺並非歸因於慣常之疼痛引發法刺 激，而是隨著疼痛感知及疼痛傳遞系統之水平或反應之改 變而產生，小像其他型態之疼痛者，神經病變性疼痛通常 爲慢性，且慣常上不能承受或僅能困難地受傳統鎭疼劑， 例如類雅片之治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 失調症-在其內，疼痛感知及疼痛傳遞系統之受修飾 水平可被觀察到者，可爲： 1 ·持續性異常性疼痛被描述爲帶狀疱疹感染之標準 結果（見 Fields et al·，1998; Fields HL; Rowbotham M;
Barons R, Posttherapeutic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 1 998 Oct·; 5(4): 209-27 )。 2 ·在愛滋病人之場合中，在失調症之各階段中發生 之疼痛知覺乃屬於痛覺過敏型，且與傷害感受性（即，被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）: ~ 1257304 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 疼痛法刺激所引發）疼痛相區別（見，Lefkowhz 1996; Lefkowitz M, Pain management for the AIDS patient. J Fla Med. Assoc. 1 996 Dec.; 83(1 0): 701 -4 )。 3 ·在受感染之身體的部份內，燒傷乃導致神經病變 性痛覺過敏，雖然引發疼痛之原因（熱）不再存在，燒傷 處時時會覺得極度疼痛。 4 ·經以高劑量之細胞生長抑制劑進行癌症治療後， 病人時常報告有疼痛的感覺（見Brant 1 998; Brant JM， Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum. 1998 Sep·; 9(3): 1 54-62 ) · Tanner 等人（Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1 998 Aug. 15; 1 8( 1 6): 6480-9 1 )能證實：因受長 春新鹼治療而發生之疼痛係因爲周圍疼痛受體之可刺激法 增加而造因，即因痛覺過敏而造成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 .腫瘤失調症本身亦能引起屬於痛覺過敏之神經病 變性疼痛，例如由腫瘤造成之慣性神經壓迫的結果（見 Brant 1 998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum，1 99 8 Sep·; 9(3): 1 54-62)。 6 .三叉神經痛係廣佈型痛覺過敏，它時常發生而不 對神經造成肉眼可見之損害（見Burchiel，1 993; Bur chi el KJ, Trigeminal neuropathic pain. Acta Neurochir. Suppl·
Wien. 1993; 58; 145-9 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1257304 A7 B7 五、發明説明（4 ) 7 ·在糖尿病患者內，痛覺過敏時常於失調症過程中 ，以晚期損傷之型式發生’患者陳述具肢體局度疼痛’且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 皮膚之接觸敏感度同時減少（見Bell 1991; Bell DS: Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 1991 June; 89(8): 237-40, 234-4 )。 8 .發生在纖維肌痛內之瀰散性疼痛係在術詞異常性 疼痛之名目下被涵蓋（見 Russel, 1998; Russell IJ, Advances in fibromyalgia: possible role for central neurochemicals.
Am. J. Med. Sci. 1 998 June; 3 1 5(6): 377-84 )。 9 .進一步的徵候群-在其中，痛覺過敏及異常性疼 痛等之症狀發生者一乃爲外陰疼痛。該失調症之特徵在於 有慢性身體不適（灼熱，針刺感，發癢）出現在外陰區而 不能證明感染物係爲造因（見Bohl et al.，1998; Bohl TG， Vulvodynia and its differential diagnoses. Semin. Cutan. Med. Surg. 1998 Sep.; 17(3): 189-95 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 .在患有慢性背痛之病人體內，脊髓神經根部的 .受壓迫時常可以發現。除了慢性疼痛以外，對神經根部之 壓力損傷亦可於感知性身體不適（感覺異常）中被表露出 來。即使以外科手術方法於此限制消除，大比例之患者仍 會陳述有疼痛感覺。此等持久性感覺被描述爲神經病變性 疼痛，且可在診斷上，與其他型式（發炎性）疼痛劃分（ 見，Sorensen and Bengtsson，1 997; Sorensen J; Bengtsson M， Intravenous phentolamine test - an aid in the evaluation of ϋ氏張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1257304 A7 ____ B7 _ _ 五、發明説明（5 ) patients with persistent pain after low-back surgery? Acta Anaesthesiol. Scand. 1 997 May; 41(5): 581-5 ) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 ·在1 0至2 0中患有脊髓損傷之病人中，非常 嚴重之疼痛感覺在某些場合中會發生，此疼痛感覺係由於 缺乏完整之脊髓而在腦內產生，且與會造成疼痛之刺激物 無關聯，該疼痛被描述爲中樞神經病變性疼痛（見Eide 1 998; Eide PK, Pathophysiological mechanisms of central neuropathic pain after spinal cord injury. Spinal cord. 1998 Sep·; 36(9): 601-12 )。 1 2 ·於截肢後發生之疼痛具有神經病變性疼痛之特 徵（見 Hill 1999; Hill A，Phantom limb pain: a review of the literature on attributes and potential mechanisms. J. Pain Symptom Manage. 1999 Feb.; 17(2): 125-42 )。 1 3 ·內部器官亦可爲痛覺過敏之來源（見Mayer and Gephart, 1 994; Mayer EA; Gebart G, Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia [see comments in; Gastroenterology 1 995 Feb.; 180(2): 618] Gastroenterology. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 994 July; 107(1); 27 1 -93 )。受病變之病人在胃腸道之各 區域內患有生理反應之不適當感覺，例如飽脹感覺，胃痛 或氣脹感覺，但適當之病理原因卻未存在。 如本說明書開頭所述及者，增加或經修飾之疼痛反應 係各種失調症之症狀，而且標準之發病機制是否存在仍是 疑問，上面所述者亦可見於下列之事實：經修飾之疼痛反 應的天性可以非常不同。然而，對所有這些疼痛反應呈共 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ~ ^ 1257304 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同性的是：當使用之劑量會造成非所欲之副作用時’嗎啡 不是無活性，就是僅能生效。疼痛反應之觸發因子可予以 改變。 在患有由疱疹引發之異常性疼痛的病人中，罅風即足 以造成灼熱性疼痛。在這些病人中’待假設的是：病原體 造成神經原之損害，該損害進而造成疼痛閾之下降。在患 有糖尿病之病人中，由於微血管病造成血液及營養供於神 經之量降低會導致慢性神經損害。此現象進而啓動再生過 程，它乃由神經纖維之增生藥物證明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在脊髓內及在脊髓周邊處發生之每組織過程被許多作 者認爲是痛覺過敏之可能原因（見，例如，Basbaum 1 999; Basbaum AI，Spinal mechanisms of acute and persistent pain. Reg. Anesth. Pain Med. 1999 Jan. -Feb.; 24(1): 59-67 )。神 經受慢性壓縮之結果，神經會受損害但未完全被摧毀。急 性壓縮之結果，局部之疼痛訊息固然被啓動，但在慢性壓 迫內，轉錄因子之誘發卻發生在細胞體內（以及進而在骨 髓內之壓迫區的外面），該壓迫現象持續數週之久，神經 肽，例如物質P會活化神經纖維之增殖作用，且於此未受 影響之相鄰的神經元。又，人們可以證實神經細胞體表現 正腎上腺素受體至一端加之程度。 結果，神經元在不受外來激發下，自發性地變成活性 ，且自發性地啓動痛覺。 俟外來刺激後，整個放電齊發，而非個別之脈動乃傳 遞至腦邰（見 Herdegen and Zimmermann，1995; Herdegen T: 本紙張尺度適用中_家樣準（CNS ) A4規格（21GX297公襲） 一 ~ ~ 1257304 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Zimmermann M: Immediate early genes (IEGs) encoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous system: functional networks for long-term plasticity and pain. In: Nyberg F; Sharma HS; Weisenfeld-Hallin Z (Eds.): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol. 104 Elsevier Publishers, Amsterdam 1 995, pp. 299-32 1 ) 〇 由於正腎上腺素受體（它爲交感神經系統之傳遞物質 )之參與，交感神經維護性疼痛亦被提及，蓋因這些神經 原隨著交感神經系統之生理活化而被活化，在英文用法中 ，交感反射性營養不良（R S D ) —同因而流傳廣遠（見 Rogers and Valley, 1 994; Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystrophy; Clin. Podiatr. Med. Surg. 1 994 Jan; 11(1): 73 -83 )或交感神經維護性疼痛（S Μ P )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 細胞生長抑制劑，例如長春新鹼直接導致周圍疼痛之 可興奮性的增加，而依此方式應當誘發痛覺過敏（見 Tanner et al. 1 998; Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 19 9 8 Aug 15; 18(16); 6480-91 )。 有人曾試圖於動物實驗內解釋痛覺過敏之基本共同機 轉。假若，於鼠內，周圍可例如之嚴重性痛覺過敏係藉由 對來自脊髓之神經分枝施以部份結紮而予以誘發，到神經 元超活性部份於以異位上自發活性焦點之型式被發現出（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1257304 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 見 Pan et al.，1999; Pan HL; Eisenach JC; Chen SR， Gabapentine suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar.; 288(3): 1026-30 )。藉由加巴片丁（ gabapentine )， 一種對神經病變性疼痛具有貼著作用之藥物之力，此等神 經細胞焦點（異位焦點）可依劑量決定之方式予以抑制。 在相同之劑量範圍內，周圍痛覺過敏亦被抑制。類似之實 驗亦在另一模式內進行（見Hsbler et al·, 1998; Hsbler HJ; Liu XG; Eschenfelder S; J anig W. Is sympathetic- sensory coupling in L5 spinal nerve-injured rats direct? S oc. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Neurosci. Abstr. 24, 2084 )。假若脊髓神經被割斷，則個別 神經纖維之自發性活力可於才4日開始，由神經殘餘部份 衍生出而持續數週之久。該現象可能與幻痛有關聯。可能 的是，於截斷後，這些神經纖維之自發性活力乃歸因於麩 氨酸鹽受體之N M D A亞型之脫抑制作用（見Zhuo, 1 998; Zhuo M, NMD A receptor-dipendent long term hyperalgesia after tail amputation in mice. Eur. J. Pharmacol. 1 998 May 22; 349 (2-3): 2 1 1 -20 )。 諸多硏究一在其內，人們可能證實N M D A拮抗劑之 氣管內投服會誘發疼痛一亦指出NMD A受體之涉及。扼 言之，可以成立的事實是：涉及之神經的過度刺激條件扮 演著痛覺過敏之原因或修飾之痛覺的原因，但另外之因子 亦有可能帶來影響。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） j j 1257304 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在這些失調症之治療中，於痛覺之症狀性治療以及失 調症原因之神經細胞保護性治療等二者之間及係作出完全 明白之區分（見 M0rz 1999，M0rz R; Schmerzbehandlung bei diabetischen Neuropathien (Pain treatment in diabetic neuropathies), Fortschritte der Medizin 1 999，1 3: 29-30 ) o 在患有與糖尿病相關聯之神經病變性疼痛的病人中， 用以避免病情進一步進展量防止隨後之損害（例如足損傷 )等之代謝水平的最適化係以基本規劃之方式予以指示， 但該治療對於疼痛症狀本身並無效果。 又，失調症之原因，即神經變性神經損害以及隱藏之 微小管病可藉由使由神經細胞保護性物質，例如α -類脂 酸或其他抗氧化劑，例如維生素Ε，與神經系統有關聯之 維生素，例如維生素B i，Β 6或B i 2等式藉由改良循環之 系數，例如身體運動等予以治療。 此類型之治療量不急切地影響疼痛，然而，假若神經 功能獲得改良，則可使痛覺緩和一段長時間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 真正之交感性疼痛治療，然而，必須訴諸其他藥物。 既非中樞活性鎭痛劑，例如嗎啡衍生物，亦非一般周圍活 性鎭痛劑，例如對位血弛摩（paracetamol )或乙羥基水楊 酉変爲有效之藥物。然而，抗抑鬱劑，例如amitriptyline， imipramine 或 paroxetine 或抗痙攣劑，例如 carbamazepine 或 gabapentine乃被使用。身爲一種類鴉片鎭疼劑，由於其對 腎上腺素能系統之其他受體展現另外之作用，亦爲有效者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 12- 1257304 A7 B7 五、發明説明（10 ) 在專利文獻內，舉例言之，topiramate (US 5 760 007) 及moxonidme (EP 901 790)之使用於治療神經病變性疼痛已 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 被所示。 此等專利之目的乃在於治療疼痛症狀本身而非在於處 理原因。所述及之所有藥物，然而，僅在某些病人體內導 致疼痛症狀之減輕而已。 在由疱疹所誘發之神經病變性疼痛內，藉由使用刺痛 毒劑，在預防上，可保護神經細胞，使其於造成病因上見 於在失調症時間內之任何早期點，遭受病毒之有害作用， 由而減少神經病變性疼痛之表現，然而這些藥物，於急性 感染緩和後在治療症狀並非有效。受染患之病人會藉由服 用抗抑鬱劑，carbamazepine或gabapentine而經歷症狀之減 輕。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在與受壓迫有關聯之神經病變性疼痛中，人們可藉由 依外科手術方式使狹窄部位放寬，而在例如腕管微候群內 或在脊髓輥之受壓迫上，來消除失調症之初步原因。於早 期投服時，具有神經保護性作用之藥物可延緩或停止神經 受損害之進展。固然如此，但有高比例之這些病人仍受疼 痛之苦，該疼痛對標準之鎭疼劑並未作出良好之反應，即 使於運作後經一段長時期亦然。抗抑鬱劑及藥物，例如 carbamazepine 或 gabapentine 乃予以應用。 在由截斷所引起之疼痛的場合中，真正的原因，截斷 ，不能加以治療，職是之故’神經病變性疼痛必須僅在症 狀上，以上述群體之藥物予以治療。然而，在系統性截肢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1257304 A7 A7 B7 五、發明説明（n ) 之場合中，最近曾有人試圖藉由於進行截斷前，將待切斷 之神經施以傳導性阻斷數日以抵消神經病變性疼痛之進展 。雖然最先之特徵呈陽性，但在受控制之臨床硏究內之效 力尙未被淸楚地證實。 '扼言之，可以確立的是··就神經病變性疼痛之症狀性 治療而言，傳統鎭疼劑之效力低弱。應用之藥物，例如抗 抑鬱劑，Carbamazepine或valproate本身對非神經病變性疼 痛無鎭疼作用。 對此等病人之治療，然而，時常不能令人滿意。 因此，能對神經病變性疼痛作出選擇性治療之新穎物 質大爲人們所需求。 本發明之一目的乃在於使能夠用於治療神經病變性疼 痛症狀之物質可以獲得。 令人驚奇的是，如式I所不之瑞提加百（retigabine ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被發現對於神經病變性疼痛展方有效之活力。如此， 預防及治療神經病變性疼痛之嶄新可能性於焉現出。 瑞提加百及其裂污已被揭示（DE 42 00 259 )。 瑞提加百係非-類鴉片鎭疼劑flupirtine之衍生物，具 抗痙攣作用及鎭疼作用已被證實。藉由著眼在使物質之所 欲性質（抗痙攣）與非所欲作用（鎭疼）相分離的結構性 最適化的手段，人們可藉由使用藥效基團造型術使該物質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 1257304 A7 B7 五、發明説明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類屬中之抗痙攣性質與鎭疼作用相分離。瑞提加百（ retigabine )所具有之抗瘦攣作用強於flupirtine，但在急性 疼痛之模式內的鎭疼作用不再能測出(見Rostock et al.， 1 996; Rostock A; Tober C; Rundfeldt C; Bartsch R; Engel J; Polymeropoulus EE; Kutscher B; Loscher W; Honack D: White HS; Wolf HH, D-23 1 29: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures. Epilepsy Res· 1 996 Apr·; 23(3): 2 1 1 -22 )。 在癲癎發作之實驗模式內，瑞提加百展現廣譜性（廣 效性）作用（見 Rostock et al·，1996; Tober et al·，1996; Tober C; Rostock A; Rundfeldt C; Bartsch R, D-23129: a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 1 9 9 6 May 15; 303 (3)M63-9)。，且正處在用於治療瘼癎之臨床發展中。 此外，瑞提加百之應用於治療神經變性失調症被述及 於 EP 857 065 內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令人意想不到的是，本發明者等能確立：對於神經病 變性疼痛，瑞提加百具有顯著之劑量-依賴性作用。然而 ，如所預料的是，如在早期之該模式內所見者，鎭疼作用 僅低弱，且可與參考物質gabapentine相比喻。 藥理硏究 在鼠福嗎啉模式內，痛覺過敏之抑制的硏究 本紙張尺度適财關家絲（(：叫44規格（21(^297公釐) ' " -15- 1257304 A7 B7 五、發明説明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於此模式內，藉由皮下注射低百分率濃度之福嗎啉來 誘發二相式防傷害行爲反應（見Field et al. 1 997; Field MJ; Oles RJ; Lewis AS; McCleary S; Hughes J; Singh L;
Gabapentine (neurontin) and S-( + )- 3- isobutylgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents. Br. J. Pharmacol. 1 997 Aug; 121(8): 1513-22 )。 直至最晚才1 0分鐘之早期的特徵乃在於猛舐及猛咬 。於注射2 0 - 6 0分鐘後，晚強直期以痛覺過敏過程階 之方式發生。福嗎啉誘發之痛覺過敏包括經由脊髓之背側 角內之神經元的敏感化作用而達成的中樞機轉，它以組織 受損害或C -傳入纖維之增加活力的結果方式形成。
Field等人（1 9 9 7 )能證實類鴉片在此模式內，對 痛覺過敏行爲反應之晚期不呈活性。另一方面，具抗痙攣 作用之gab apentine在一劑量一依賴性方法內，能減少疼痛 反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以瑞提加百進行之硏究 方法 取體重7 0 — 9 0 g之雄性Sprague Dawley鼠，於進 行實驗前，使之個別適應環境並予以觀察至少1 5分鐘。 將2.5%甲醛之等張生理食鹽水溶液0.05ml ，皮 下注射於後足掌之躕內，於焉引起劇烈立即反應，即，在 數分鐘持續時間內會有舐及咬之反應，繼而於注射甲醛溶 液後以迄6 0分鐘內之痛覺過敏晚期，仍有舐及咬之反應 本^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' -1〇 - 1257304 A7 B7 五、發明説明（14 ) ：---.--^-----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，晚期（由注射1 〇分鐘後開始）之咬及舐反應乃形成痛 覺過敏反應之計量，於4 0分鐘之過程，每隔5分鐘即記 錄這些反應。於注射福嗎啉（甲醛水液）前6 0分鐘，口 服試驗物質，參考用物質爲gab a pent ine，每組使用1 5隻 動物。 結果 於劑量一依賴性方法中，於口服1 0及2 0 m g / k g後，瑞提加百（retigabine )抑制了疼痛反應之晚期， 即被描述爲痛覺過敏或神經病變性疼痛者。口服1 0 m g / k g瑞提加百所帶來之作用大約相當於口服6 0 m g / kg gabapentine所帶來之效果（見表1 )。 -^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至於使用gabapentine，其對疼痛早期上之作用僅爲輕 微。因此，在對照組內之總共疼痛反應獲致高達3 5之行 爲分數，而在晚期內則高達3 0。藉由投服瑞提加百，依 劑量一依賴性方式，在早期內之疼痛反應，被減低至3 2 ，25及18，然而在晚期內，幾乎無疼痛反應可再度被 測出，而在某些案例中，行爲分數低於5。 早期內之疼痛反應被gabapentine降低至僅2 7，然而 在晚期內，低於6之値亦可被獲致。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1257304
B 明説 明發五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 眯餃皙鐽_*懷忉^1|_^寂[01呂軺—鹚鬯1=1容 I嗽 於注射福嗎啉後5分鐘內所廣泛之平均行爲分數之總和（平均値：±標 偏差） 〇 寸 +l 〇 寸 Γ^· ^~·< τ H i-i 10.9 土 8.98 +1 * O'N m CNl oo +1 * On cn cni cn 5.6+土 9.21 ν/Ί CO 23.8 土 7.61 +1 Ο • οο 寸 · r~H 卜 +1 寸寸 οο οο +1 a\ o\ +1 + 〇〇 卜 〇〇 Ο cn 23.9 土 7.90 20.6 土 7.85 +1 οο οο οο +1 :ο o 卜 〇\ οο +1 + 寸卜 〇〇 卜 vn CN 28.9 土 7.08 十1 '—1 • .一"^1 Η · CNl Ό 16.5"土 10.49 9·3" 土 9.18 +1 + + 卜 • CSI < · 1~< c^· o csi 30.1 土 3.91 26·_4 土 6.63 12·9"土 8.49 12·5"士 8.83 +1 寸 ^~1 • ^~\ CN · ^~1 卜 >〇 ^-i 24.0 ± 7.78 +1 * οο +1 : VO 。 寸 un co +1 I ι:^ 寸寸 ^Γ) οο +1 + 寸 o t—H +1 ΟΝ Ο • ο 寸 · r~i 卜 5 · 3 3 “ 土 6.43 +1 I oo CN CN +1 * ^一"< Ον οο Ο ^~1 +1 + + cn VQ ΙΤΊ 寸寸 vn 35.3 ± 2.76 31.9 土 5.46 25.1" 土 6.42 17·6"土 8.52 +1 + + csi • 11 · cs v〇 劑量 mg/kg 1 〇 ν·〇 o o ，1 i 20.0 60.0 處理 時間 賦形劑 額Rn 踱Κπ m G a b a p e n tine τ—i CSI m 寸 qae键^刮顿蘅辁鼷职鄹_。(100>尸/500>^)繼緘^13|3200钮鳄盤螌|1;^_运豳商葙袒 蛾tl+i握链删嵌鎰丑s^_i*f緻辁M 制銶·。(ΙΟ·ο>,-ςοο>，)盤MsmsIIIM 尿卜昍 $4ςN迄 Φ 蛾_钮,盤鸛fceimai 豳醇諒抝 I---------噃I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 準 標 家 國 國 中 用 適 >!. 尺 張 紙 本 釐 公 7 9 . 2 1257304 A7 _____—_B7______ 五、發明説明（16 ) 式I所示之瑞提加百可依已知方式予以轉化成藥用調 合物’例如錠劑，膠囊劑，加衣錠，九劑，顆粒劑，糖槳 ’乳化液，懸浮液及溶液等，假若適當的話，可應用藥學 上適宜的賦形劑及/或佐劑來達成上述之目的。 ’在口服或胃腸外投服之場合中，式I化合物之每日劑 量必須給爲5 〇 - 5 0 0 m g。 合宜的是，在口服之場合中，投服之個別劑量爲3 0 一 6 0 m g，而在胃腸外投服之場合中，投服之劑量爲5 一 2 0 m g (在各場合中，劑量係依據游離鹼）。 若需要時，吾人可依照體重及特定型態投服途徑而使 劑量脫離上述之範圍內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 國 I國 一中 -用 -尺 I張 一紙 本 |釐 公

Claims (1)

  1. A8B8C8D8 1257304 六、申請專利範圍 1 ·用於預防及治療神經病變性疼痛之藥用組成物， 它包含一有效量之如式I所示的化合物
    2 ·如申請專利範圍第1項之藥用組成物，它係用於 治療異常性疼痛。 3 ·如申請專利範圍第1項之藥用組成物，它係用於 治療痛覺過敏性疼痛。 4 ·如申請專利範圍第1項之藥用組成物，它係用於 治療幻痛性疼痛。 5 ·如申請專利範圍第1項之藥用組成物，它係用於 治療糖尿病性神經病變中之神經病變性疼痛。 6 ·如申請專利範圍第1項之藥用組成物、它係用於 治療偏頭痛中之神經病變性疼痛。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2σ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 修正 本年月曰補充 91· 5· ί δ 1257304 申請曰期 89年 9月21日 案 號 89119495 類 别 (以上各攔由本局填註） Α4 C4 民國S1年_5月修正 霉1專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 瑞提加百（ret igabine)於治療神經病變疼痛上之用金 Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain ⑴0S 名 姓 克里斯♦羅得費特Rundfeldt, Chris 藍尼•巴契 Bartsch，Reni 安傑里卡♦羅斯塔克Rostock, Angelika 國 籍 ^ n發明 一、創作 人 住、居所 ⑴德國 0德國 ⑶ 德國 (1)德國寇司韋格曼倫松街十一號 Melanchthonstrasse 11, D-01640 Coswig, Germany 0德國歐登多夫歐克利拉維因堡街二十三號 Weinbergstrasse 23, 01458 Ottendorf- Okrilla, German^ ⑶德國瑞德布瑪卡蘭科街七號 Makarenkostrasse 7, 01445 Radebeul, Germany 裝 訂 姓 名 (名稱） ⑴維翠斯有限兩合公司 Viatris GmbH & Co· KG 經濟部智慧財4场員工消費合作社印製 線 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 ⑴德國 (1)德國法蘭克福緬因區衛斯慕勒街四十五號 Weismullerstrasse 45, D-60S14 Frankfurt am Main, Germany ⑴馬可斯·彼得森Peterseiro，Markus 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ297公釐） 1257304 申請曰期 89年 9月 21日 案 號 89119495 類 别 (以上各櫊由本局填註） A4 C4 民國91年_5月修正 經濟部智慧財是^s工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II I訂 I 線
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535833A (ja) * 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法
US6348486B1 (en) 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
WO2002061075A1 (fr) * 2001-02-01 2002-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Proteine de recepteur couple aux proteines g et adn correspondant
WO2002072088A2 (en) 2001-02-20 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases
AU2002338333A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-21 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
AU2003268424A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Scios Inc. Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
US20080039461A1 (en) * 2002-09-05 2008-02-14 Protter Andrew A Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
AU2003296954A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
ATE357438T1 (de) 2002-12-27 2007-04-15 Lundbeck & Co As H 1,2,4-triaminobenzolderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems
UA79666C2 (en) * 2002-12-27 2007-07-10 Lundbeck & Co As H 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders
WO2004096767A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
EP2298766B1 (en) 2005-03-03 2013-09-18 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative
US7960436B2 (en) * 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US20080045534A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Valeant Pharmaceuticals North America Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators
CN101563085A (zh) * 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
US8993593B2 (en) * 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
WO2008066900A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Valeant Pharmaceuticals International 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
CN101868443A (zh) * 2007-09-20 2010-10-20 特拉维夫大学拉莫特有限公司 N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途
US20100323016A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
US20100323015A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
US20100120906A1 (en) * 2008-07-18 2010-05-13 Valeant Pharmaceuticals International Modified release formulation and methods of use
DE102009013613A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von Retigabin
DE102009013612A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
DE102009013611A1 (de) 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form
IT1398282B1 (it) * 2009-07-30 2013-02-22 Difass S A Ora Farmapros S P A Composizione comprendente acido alfa-lipoico e carnosina per il trattamento della sindrome dell arto fantasma
US20110087650A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Johnson Controls Technology Company Creation and use of causal relationship models in building management systems and applications
TR201002473A2 (tr) * 2010-03-31 2011-09-21 Mustafa Nevzat �La� Sanay�� A.�. Herpes zoster hastalığının bır opiat reseptör antagonist kullanılarak tedavi yöntemi.
RU2446795C1 (ru) * 2011-03-31 2012-04-10 Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена "Минздравсоцразвития России" Способ предотвращения фантомного болевого синдрома после ампутации конечностей
CN102531966B (zh) * 2011-12-23 2013-07-24 山东创新药物研发有限公司 瑞替加滨的晶型d及其制备方法
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320725B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
CN103271899A (zh) * 2012-12-30 2013-09-04 北京阜康仁生物制药科技有限公司 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用
CN105919990A (zh) * 2016-06-29 2016-09-07 青岛云天生物技术有限公司 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途
CN106176715A (zh) * 2016-06-29 2016-12-07 青岛云天生物技术有限公司 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途
WO2019014547A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Texas Tech University System FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE19539861A1 (de) * 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
GB9915414D0 (en) * 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use

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Publication number Publication date
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ES2237461T3 (es) 2005-08-01
CA2384504A1 (en) 2001-04-05
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