UA126313C2 - Комбінована терапія - Google Patents
Комбінована терапія Download PDFInfo
- Publication number
- UA126313C2 UA126313C2 UAA202008232A UAA202008232A UA126313C2 UA 126313 C2 UA126313 C2 UA 126313C2 UA A202008232 A UAA202008232 A UA A202008232A UA A202008232 A UAA202008232 A UA A202008232A UA 126313 C2 UA126313 C2 UA 126313C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- individual
- cells
- antibody
- kit
- Prior art date
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 345
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 180
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 140
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 128
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 143
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 131
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 125
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 91
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 79
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 68
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 60
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 59
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 54
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 52
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 52
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 39
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 34
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 31
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 26
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 24
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 23
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 23
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 23
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 20
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 104
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 91
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 68
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 52
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 47
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 21
- 101150033197 AOC gene Proteins 0.000 description 20
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 20
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 19
- -1 methoxy, pyridyl Chemical group 0.000 description 19
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 15
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 15
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000000439 HCL-V Diseases 0.000 description 5
- 208000010956 Hairy cell leukemia variant Diseases 0.000 description 5
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 2
- 102100022359 CAAX prenyl protease 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 2
- 101000824514 Homo sapiens CAAX prenyl protease 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N cyano cyanate Chemical compound N#COC#N IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100039160 Amiloride-sensitive amine oxidase [copper-containing] Human genes 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101000940067 Arabidopsis thaliana Coronatine-insensitive protein 1 Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100268665 Caenorhabditis elegans acc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100268668 Caenorhabditis elegans acc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100500421 Chlamydomonas reinhardtii DHC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100500422 Chlamydomonas reinhardtii DHC10 gene Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 244000068485 Convallaria majalis Species 0.000 description 1
- 235000009046 Convallaria majalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 108010055325 EphB3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289695 Eutheria Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 description 1
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010056743 Gastrointestinal ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101000889548 Homo sapiens Amiloride-sensitive amine oxidase [copper-containing] Proteins 0.000 description 1
- 101100077149 Human herpesvirus 8 type P (isolate GK18) K5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100506049 Humicola insolens cel6A gene Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 208000017119 Labyrinth disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150086759 MAP3K1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000289581 Macropus sp. Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000874159 Mus musculus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059482 Neutropenic infection Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029458 Nodal arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000289371 Ornithorhynchus anatinus Species 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000270506 Tupinambis Species 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 241000289674 Vombatidae Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- PEGJNTGMZDXUFW-UAKXSSHOSA-N [(2R,3S,4R,5R)-5-(5-fluorooxy-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)OF)O)O PEGJNTGMZDXUFW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- NUNPSQPZARYFHF-VPENINKCSA-N [(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5,6-difluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound P(O)(=O)(OP(=O)(O)O)OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)N=C(N)C(=C1F)F)O NUNPSQPZARYFHF-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXMJKZOZZKFCT-VPENINKCSA-N [[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5,6-difluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound P(O)(=O)(OP(=O)(O)OP(=O)(O)O)OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)N=C(N)C(=C1F)F)O UWXMJKZOZZKFCT-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N aclacinomycin T Chemical class O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002896 anal canal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012042 bayesian logistic regression model Methods 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005522 bivatuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N canfosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N dCTP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[P@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229950001563 felvizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010050180 kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002202 late pro-b cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001715 left bundle branch hemiblock Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020520 nucleotide-excision repair Effects 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000011375 palliative radiation therapy Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000000136 postovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000001350 reed-sternberg cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000009804 total hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229950004362 urtoxazumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Винахід стосується лікування раку в індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості анти-CD25-ADC і гемцитабіну, причому анти-CD25-ADC має хімічну структуру: , де Ab являє собою антитіло, що зв’язується з CD25, а відношення лікарського засобу до антитіла (DAR) становить від 1 до 8; і при цьому рак містить CD25+ve (позитивні) неопластичні клітини або CD25+ асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як CD25+ інфільтруючі Т-клітини.
Description
(о сив) (Фе)
Пити кит рт мито (о) н т н точно о А (в) о. До н,/7 о. уко Нн хи 97 то М ж (о) о де Ар являє собою антитіло, що зв'язується з СО25, а відношення лікарського засобу до антитіла (АК) становить від 1 до 8; і при цьому рак містить СО25--ме (позитивні) неопластичні клітини або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25 інфільтруючі Т- клітини.
ПОПЕРЕДНЯ ЗАЯВКА
Ця заявка витребовує пріоритет за заявкою на патент Великобританії ЗВ1811364.7, поданою 11 липня 2018 р.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Цей винахід стосується варіантів комбінованої терапії для лікування патологічних станів, як- от рак. Зокрема, цей винахід стосується варіантів комбінованої терапії, що включають лікування кон'югатом антитіло-лікарський засіб (АОС - англ.: Апіїбоду Огид Сопіцдагїе) і гемцитабіном або
Б-фторурацилом.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Терапія антитілами
Терапія антитілами була розроблена для цілеспрямованого лікування суб'єктів, які мають рак, імунологічні та ангіогенні розлади (Сапег, Р. (2006) Маїшге Кеміем5 Іттипоіоду 6:343-357).
Використання кон'югатів антитіло-лікарський засіб (АОС), тобто імунокон'югатів, для місцевої доставки цитотоксичних або цитостатичних агентів, тобто лікарських засобів для знищення або інгібування пухлинних клітин під час лікування раку, націлене на доставку лікарського компонента в пухлини і внутрішньоклітинне накопичення при цьому, в той час як системне введення цих некон'югованих лікарських засобів може призвести до неприйнятних рівнів токсичності для нормальних клітин (Хіє еї аї. (2006) Ехреп. Оріп. Віої. ТНег. 6 (3):281-291; Комп еї а). (2006) Сапсег Нез. 66 (6):3214-3121; І аму/ єї а. (2006) Сапсег Вез. 66 (4):2328-2337; Ми єї аї. (2005) Маїшге Віоїєсй. 23 (9):1137-1145; І атбреп у. (2005) Ситепі Оріп. іп Рпагтасої. 5:543- 549; Натапп Р. (2005) Ехреп Оріп. ТНег. Раїепів 15 (9):1087-1103; Раупе, а. (2003) Сапсег СеїЇ 3:207-212; ТгаїЇ еї аіІ. (2003) Сапсег Іттипої. Іттипоїйег. 52:328-337; Бугпідоз апа Ерепеїюо5 (1999) Апіїсапсег Незвагсп 19:605-614). бОр25
Трансмембранний білок СО25 типу І присутній на активованих Т- і В-клітинах, деяких тимоцитах, мієлоїдних клітинах-попередниках та олігодендроцитах. На активованих Т-клітинах він утворює гетеродимери з бета- і гамма-субодиницями (С0О122 і СО132), таким чином, складаючи рецептор із високою афінністю до ІЛ-2. Цей ліганд являє собою фактор виживання для активованих Т-клітин, оскільки видалення ІЛ-2 призводить до негайної загибелі цих клітин.
Зо У випадку В-клітин СО25 фізіологічно експресується на ранніх стадіях розвитку пізніх про-В- і пре-В-клітин. Таким чином, злоякісні новоутворення, які виникають на цій стадії диференціювання В-клітин, також можуть експресувати СО25. Ураження тучних клітин також позитивні на СО25, який, таким чином, вважається ключовим діагностичним критерієм для визначення системного мастоцитозу. Повідомляється, що СО25 не експресується в клітинах
Ходжкіна/Ріда-Штернберга при нодулярній лімфомі Ходжкіна з лімфоїдним переважанням (МІ РНУ), тоді як той самий тип клітин експресує СО25 на різних рівнях у змішано-клітинному типі класичної лімфоми Ходжкіна. Повідомляється, що загальні рівні експресії нижче, ніж в інфільтруючих пухлину лімфоцитах (ТІ), що може призвести до проблем із демонстрацією пухлинних клітин СО25 у цих випадках (І емі еї аї., Мега єї а!., 1995).
Про експресію цільового антигена також повідомлялося для декількох підтипів неходжкінських лімфом, які походять з В- і Т-клітин, наприклад, для В-клітинного хронічного лімфатичного лейкозу, волосатоклітинного лейкозу, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми/хронічного лімфоцитарного лейкозу, а також для Т-клітинного лейкозу/лімфоми дорослих та анапластичної великоклітинної лімфоми.
С025 може бути локалізований на мембрані, при цьому в цитоплазмі спостерігається деяка експресія. Розчинний СО25 також можна спостерігати поза клітинами, наприклад, у сироватці.
Терапевтичне використання АОС до СО25.
Була встановлена ефективність кон'югата антитіло-лікарський засіб, що містить антитіло до
СО25 (анти-СО25-АОС), в лікуванні, наприклад, раку, - див., наприклад, МО 2014/057119, МО 2016/083468 ії МО 2016/166341.
Тривають дослідження, спрямовані на подальше поліпшення ефективності, переносимості та клінічного використання АОС до СО25. З цією метою автори винаходу визначили клінічно вигідні комбіновані способи лікування, при яких АЮС до СО25 вводять в комбінації з гемцитабіном або 5-фторурацилом.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
Автори винаходу встановили, що введення індивідууму комбінації АОС і гемцитабіну або 5- фторурацилу призводить до несподіваних клінічних переваг.
Відповідно, в одному аспекті в описі запропонований спосіб лікування розладу у індивідуума, при цьому спосіб включає введення індивідууму ефективної кількості АОС і 60 гемцитабіну або 5-фторурацилу.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от лімфома
Ходжкіна та неходжкінська лімфома, включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічну лімфатичну лімфому (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіант волосатоклітинного лейкозу (варіант ВКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ).
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Слід розуміти, що "солідна пухлина" в цьому документі включає солідні гематологічні злоякісні пухлини, як-от лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більш детально обговорюються в цьому документі.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїйгіег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магдаз вї аї., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Сеї! Вез. 2017 дап; 27 (1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної
Зо залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, описаний в цьому документі АОСХ25.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, АОСТ-301.
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО25- рак або СОр25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО25-- Т-клітини.
Індивідуум може мати або було встановлено, що він має РО-1І 1-- рак.
У розкритих способах АЮС може бути введений до гемцитабіну або 5-фторурацилу, одночасно з гемцитабіном або 5-фторурацилом, або після гемцитабіну або 5-фторурацилу.
Розкриті способи можуть включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
В іншому аспекті в цьому описі запропонована перша композиція, яка містить АОС, для використання в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить гемцитабін або 5-фторурацил.
У цьому аспекті також запропонована перша композиція, яка містить гемцитабін або 5- фторурацил, для використання в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить АОС.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от лімфома
Ходжкіна та неходжкінська лімфома, включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічну лімфатичну лімфому (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3З); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіант волосатоклітинного лейкозу (варіант ВКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ).
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що 60 складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Слід розуміти, що "солідна пухлина" в цьому документі включає солідні гематологічні злоякісні пухлини, як-от лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більш детально обговорюються в цьому документі.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїйгіег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магдаз вї аї., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Сеї! Вез. 2017 дап; 27 (1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, описаний в цьому документі АОСХ25.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, АОСТ-301.
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО25- рак або СОр25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО25-- Т-клітини.
Індивідуум може мати або було встановлено, що він має РО-1І 1-- рак.
Першу композицію можна вводити перед другою композицією, одночасно з другою композицією або після другої композиції. Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
Зо У додатковому аспекті цього винаходу запропоновано використання АОС у виробництві лікарського засобу для лікування розладу у індивідуума, в якому лікарський засіб включає АОС, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить гемцитабін або 5-фторурацил.
У цьому аспекті також запропоновано використання гемцитабіну або 5-фторурацилу при виробництві лікарського засобу для лікування розладу у індивідуума, в якому лікарський засіб включає гемцитабін або 5-фторурацил, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить АОС.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от лімфома
Ходжкіна та неходжкінська лімфома, включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічну лімфатичну лімфому (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3З); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіант волосатоклітинного лейкозу (варіант ВКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ).
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Слід розуміти, що "солідна пухлина" в цьому документі включає солідні гематологічні злоякісні пухлини, як-от лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більш детально обговорюються в цьому документі.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, 60 інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїйгіег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магдаз вї аї., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Сеї! Вез. 2017 дап; 27 (1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, описаний в цьому документі АОСХ25.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, АОСТ-301.
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО25- рак або СОр25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО25-- Т-клітини.
Індивідуум може мати або було встановлено, що він має РО-1 1-- рак.
Лікарський засіб може бути введений перед композицією, одночасно з композицією або після композиції. Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
В іншому аспекті винаходу пропонується набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить АОС; другий лікарський засіб, що містить гемцитабін або 5-фторурацил; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції з введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування розладу.
У цьому аспекті також запропонований набір, що містить лікарський засіб, який містить АОС, і листок-вкладиш, який містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить гемцитабін або 5-фторурацил, для лікування розладу.
Крім того, в цьому аспекті запропонований набір, що містить лікарський засіб, який містить гемцитабін або 5-фторурацил, і листок-вкладиш, який містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить АСС, для лікування розладу.
Зо Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от лімфома
Ходжкіна та неходжкінська лімфома, включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічну лімфатичну лімфому (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3З); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіант волосатоклітинного лейкозу (варіант ВКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ).
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Слід розуміти, що "солідна пухлина" в цьому документі включає солідні гематологічні злоякісні пухлини, як-от лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більш детально обговорюються в цьому документі.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепейег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магдаз вї аї., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Сеї! Вез. 2017 дап; 27 (1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, бо недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, описаний в цьому документі АОСХ25.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, АОСТ-301.
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО25ж рак або СО25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО25-- Т-клітини.
Індивідуум може мати або було встановлено, що він має РО-1І 1-- рак.
Лікарський засіб або композиція, що містить АОС, може бути введена перед лікарським засобом або композицією, що містить гемцитабін або 5-фторурацил, одночасно з лікарським засобом або композицією, що містить гемцитабін або 5-фторурацил, або після лікарського засобу або композиції, що містить гемцитабін або 5 фторурацил. Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
У ще одному додатковому аспекті в цьому винаході запропонована композиція, яка містить
АБС і гемцитабін, або 5-фторурацил.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропоновано спосіб лікування розладу у індивідуума, в якому спосіб включає введення індивідууму ефективної кількості композиції, що містить А0С і гемцитабін, або 5-фторурацил.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропонована композиція, яка містить АОС і гемцитабін або 5-фторурацил, для використання в способі лікування розладу у індивідуума.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропоновано використання композиції, що містить
АБС і гемцитабін або 5-фторурацил, при виробництві лікарського засобу для лікування розладу у індивідуума.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропонований набір, що містить композицію, яка містить АОС і гемцитабін або 5-фторурацил, і набір інструкцій з введення лікарського засобу індивідууму для лікування розладу.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от лімфома
Ходжкіна та неходжкінська лімфома, включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічну лімфатичну лімфому (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3З); і лейкози, як-от
Зо волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіант волосатоклітинного лейкозу (варіант ВКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ).
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Слід розуміти, що "солідна пухлина" в цьому документі включає солідні гематологічні злоякісні пухлини, як-от лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більш детально обговорюються в цьому документі.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїйгіег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магааз вї а!., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Се! Ве5. 2017 дап;27(1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, описаний в цьому документі АОСХ25.
АС може являти собою анти-СО25-АрС, наприклад, АОСТ-301. бо Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО25- рак або СО25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО25-- Т-клітини.
Індивідуум може мати або було встановлено, що він має РО-1І 1-- рак.
Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС)
Цей винахід стосується покращеної ефективності комбінацій АОС і гемцитабіну або 5- фторурацилу.
АОС може доставляти лікарський засіб в цільове місце. Цільове місце переважно являє собою популяцію проліферативних клітин. Антитіло являє собою антитіло до антигену, присутнього в популяції проліферативних клітин. В одному аспекті антиген відсутній або присутній на зниженому рівні в популяції непроліферативних клітин у порівнянні з кількістю антигену, присутньою в популяції проліферативних клітин, наприклад, у популяції пухлинних клітин.
АЮрС може містити лінкер, який може розщеплюватися, щоб вивільнити лікарський засіб у цільовому місці. Лікарський засіб може являти собою сполуку, вибрану з КеїА, КеїІВ, КеїсС, Кер або КеїЕ. Таким чином, кон'югат можна використовувати для вибіркової доставки сполуки КеїА, кеВ, Кеї С, Кер або КеїЕ в цільове місце.
Лінкер може бути розщеплений ферментом, присутнім у цільовому місці.
Цей винахід, зокрема, стосується лікування АОС до СО25, описаного в УМО 2014/057119 і описаного в цьому документі.
АС до СО25
Термін "С025-АЮС" в контексті цього винаходу стосується АОС, в якому компонент антитіла являє собою антитіло до СО25. Термін ""ВО-АЮС" стосується АЮС, в якому лікарський компонент являє собою активне навантаження піролобензодіазепіном (РВО). Термін "анти-
Ср25-АЮС" стосується АЮС, в якому компонент антитіла являє собою антитіло до СО25, а компонент лікарського засобу являє собою активне навантаження РВО.
АрС може містити кон'югат формули Г. - (0Ур, де О- має формулу І або ІІ: 20 о 9 І" в ї е в ї в'я
Н,, тоди Н І 10 с2Щ. М в в? М - а
Кк (гу 6 Кк су о Кк ко с3 о 9 10
Кк Кк в! | Кк Кк | в"!
Н, М У «ви М Н
А ЇЇ с» тр 12. М Кк М - 22
Кк б 6 Кк з 'о0к Кк о
Зо де:
Ї являє собою антитіло (АБ), яке являє собою антитіло, що зв'язується з СО25; коли між Сг" і С3' присутній подвійний зв'язок, В"? вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе: галоген, нітро, ціано, етер, карбокси, естер, С:-7 алкіл,
Сз-7 гетероцикліл і біс-окси-С:-з алкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; 22 в ша . в" . . (ід) ,де кожний з В", 22 і КЗ незалежно вибраний з Н, С.і-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу і циклопропілу, де загальна кількість атомів карбону в КК"? становить не більше 5; до я дж (іє) ,де кожний з Бета і 255 являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; і ! я . . . с, (І) , де К2" вибраний з: Н; С:-з насиченого алкілу, Сго-з алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, який необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; коли між С2' і С3' присутній одинарний зв'язок, ж да
В": являє собою в , де К2ба і 265 незалежно вибрані з Н, Е, С:.4 насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, причому алкільні та алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
С..« алкілу, амідо і С.:.4 алкіл естеру або, коли один з К2ба і К2б5 являє собою Н, інший вибраний з нітрилу і С:-4 алкілового естеру;
Ве ї Е? незалежно вибрані з Н, ЕК, ОН, ОК, 5Н, 5К, МН», МНЕ, МЕК,, нітро, Меззп і галогеніду; де К і Е" незалежно вибрані з необов'язково заміщених С--12 алкільної, Сз-го гетероциклільної та Сб52о арильної груп;
В' вибраний з Н, Е, ОН, ОРЕ, 5Н, 5Е, МН»г, МНЕ, МНЕ, нітро, Меззп і галогену;
К" являє собою Сз-і2 алкільну груп, ланцюг якої може перериватися одним або більше гетероатомами, наприклад, 0, 5, МЕ": (де Ве являє собою Н або С..« алкіл), та/або ароматичні кільця, наприклад, бензол або піридин;
У ї Є вибрані з 0, 5 або МН;
ВУ, А", В" вибрані з тих самих груп, що й Ке, В" і КУ, відповідно;
ІФормула ІЇ
В"" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
А" вибраний з ОН, ОБРА, де КА являє собою Сі. алкіл і 5О2М, де 7 дорівнює 2 або 3, і М являє собою одновалентний фармацевтично прийнятний катіон;
ВО ї В?! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами нітрогену і карбону, з якими вони зв'язані, або
В29 вибраний з Н і ЕС, де ЕС являє собою блокуючу групу;
В вибраний з ОН, ОБ і 50,М;
Зо коли між С2 і СЗ присутній подвійний зв'язок, К? вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе: галоген, нітро, ціано, етер, карбокси, естер, С.-7 алкіл,
Сз-7 гетероцикліл і біс-окси-С:-з алкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в'?
КА де (ід) в" ,де кожний з КЕ", В"2 і КЗ незалежно вибраний з Н, Сі-з насиченого алкілу, Соз алкенілу, Сг-з алкінілу і циклопропілу, де загальна кількість атомів карбону в К? становить не більше 5; в'є?
КАХ ве (іє) ,де кожний з К'за і В являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; і б 14 . . . (І КО, де В": вибраний з: Н; Сіз насиченого алкілу, Со-з алкенілу; Со-з алкінілу;
циклопропілу; фенілу, який необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; коли між С2 і СЗ присутній одинарний зв'язок, о 166
В2 являє собою Кк , де В'ба | В''ЯЄ незалежно вибрані з Н, Е, С:-4 насиченого алкілу, Сгз алкенілу, причому алкільні та алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з С..4 алкіламідо і С.-4 алкіл естеру; або де один з В'ба і В'б5 являє собою Н, інший вибраний з нітрилу і С.:-4 алкілового естеру;
ІФормула І
В має формулу Ша, формулу ШЬ або формулу ПШс:
А 2.х о (в) Ко чо Ша де А являє собою Св. арильну групу та одне з двох () О' являє собою одинарний зв'язок, і 02 вибраний з одинарного зв'язку і -2-(СНг)-, де 27 вибраний з одинарного зв'язку, О, 5 і МН, і п дорівнює від 1 до 3; або (ї) О' являє собою -СН-СН-, і 02 являє собою одинарний зв'язок; во х
Ки ШО сі йсз (5) Кк Кк де:
Ве, дег | КЗ незалежно вибрані з Н та незаміщеного С.-2 алкілу; щи іс (с) де О вибраний з О-В, 5-82 і МЕМ-В', і ВЕ" вибраний з Н, метилу та етилу.
Х вибраний з групи, що включає: О-В/2, 5-82, бО2-ВІ2, СбО-В МН-С(-0)-В МН!МН-ВІ,
Я /лт ! боже Мо м-
СОМНМН-В, ; ; МАМА? де ЕМ вибраний з групи, що включає Н і С.г алкіл;
В" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
ВО Її В" або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами нітрогену і карбону, з якими вони зв'язані, або
В"? являє собою Н і КЕ" вибраний з ОН, ОР і 50;М;
Во Її КЗ! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами нітрогену і карбону, з якими вони зв'язані, або
ВДЗо являє собою Н і ЕЗ! вибраний з ОН, ОР і 50,М.
У деяких варіантах здійснення І -В"' або І -В!2 являє собою групу: (ло ! о х вус в (в) де зірочка вказує на точку приєднання до РВО, АБ являє собою антитіло, І! являє собою розщеплюваний лінкер, А являє собою з'єднуючу групу, яка з'єднує І! з антитілом, 12 являє собою ковалентний зв'язок або разом із -0ОС(-0)- утворює саморозщеплюваний лінкер.
У деяких із цих варіантів здійснення І" розщеплюється ферментом.
Раніше було показано, що такі АОС корисні при лікуванні раку, який експресує СО25 (див., наприклад, УМО 2014/057119, яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання).
Термін "анти-Ср25-АЮС" може включати в себе будь-який варіант здійснення, описаний у
МО 2014/057119. Зокрема, в переважних варіантах здійснення АЮС може мати хімічну структуру:
нки то рт ит
Й н 9 н (в) ну о ІФ) (е)
М о) (о) є он н,//7 или Нн ув 8 о с о 5 о о , де АБ являє собою СО25 антитіло, та САВ становить від 1 до 8.
Антитіло може містити домен МН, що містить СОКІ1 МН з амінокислотною послідовністю БЕ
ІЮО МО.3, СОКО2 МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО. 4 і СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО. 5.
У деяких аспектах компонент антитіла анти-СО25-АОС являє собою антитіло, що містить: домен МН, що містить СОКІТ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО. 3, СОК2 МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО. 4, і СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕ
ІО МО. 5. У деяких варіантах здійснення антитіло містить домен МН, що має послідовність згідно з ЗЕО ІЮ МО. 1.
Антитіло може додатково містити: домен Мі, що містить СОКІ МІ з амінокислотною послідовністю 5ЗЕО ІЮ МО.6, М СОМ2 з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО. 7 і МІ СО з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 8. У деяких варіантах здійснення антитіло додатково містить домен Мі, що має послідовність згідно з зХЕО ІЮ МО. 2.
У деяких варіантах здійснення антитіло містить домен МН і домен МІ, причому домени МН і
МІ. мають послідовності ЗЕО ІО МО.1, в парі з БЕО ІЮО МО. 2.
Домені(-и) МН ії МІ. можуть спарюватися з утворенням антигензв'язуючого сайту антитіла, який зв'язує СО25.
У переважних варіантах здійснення антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить домен МН і домен МІ, причому домени УН і Мі. мають послідовності ФЕО ІЮ МО. 1 і 5ЕО ІЮ МО. 2.
У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою повністю моноклональне антитіло Ідс1 людини, переважно Ідст1,к.
У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою антитіло АВІ2, описане в М/О 2004/045512 (Септаб А/5).
В одному аспекті антитіло являє собою антитіло, описане в цьому документі, яке було модифіковане (або додатково модифіковане), як описано нижче. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою гуманізоване, деімунізоване антитіло або версію антитіла зі зміненою поверхнею, описаного в цьому документі.
Зо Переважним анти-СО25-АЮС для використання з аспектами цього розкриття є АОСХ25, як описано в цьому документі нижче. Другим переважним анти-СО25-АОС є АОСТ-301.
АрСхХ2г5
АМрСх25 являє собою кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з людського антитіла до СО25 людини, приєднаного до активного навантаження піролобензодіазепіном (РВО) за допомогою розщеплюваного лінкера. Механізм дії АОСХ25 залежить від зв'язування
Сбр2г5. бр2г5-специфічне антитіло націлює кон'югат антитіло-лікарський засіб (АОС) на клітини, що експресують СО25. Після зв'язування АОС інтерналізується і транспортується в лізосому, де чутливий до протеази лінкер розщеплюється, і вільний димер РВО вивільнюється всередині цільової клітини. Вивільнений димер РВО інгібує транскрипцію вибірково за рахунок прямого інгібування РНК-полімерази або інгібування взаємодії зв'язаних факторів транскрипції. Димер
РВО утворює ковалентні поперечні зв'язки, які не деформують подвійну спіраль ДНК ії не розпізнаються факторами ексцизійної репарації нуклеотидів, забезпечуючи більш тривалий ефективний період (Нагіеу 2011).
Він має хімічну структуру:
о нки то рт ит
Й Нн 9 н (о) ну (0) в) (в)
М (в) (в) є он н,//7 или Нн о о
АБ являє собою антитіло АВ12 (повністю моноклональне антитіло ЇдсС1 людини, К, з МН і МІ. послідовностями 5ЕО ІЮ МО. 1 і 5ЕО ІО МО. 2, відповідно, також відоме як НиМах-ТАС). Воно синтезується, як описано в МО 2014/057119 (Сопі АВ12-Е), і зазвичай має ВАК (англ.: Огид о
Апіїбоду Каїйо) (співвідношення лікарського засобу та антитіла) 2,0--/-0,3.
Зв'язування СО25
Термін "перший цільовий білок" (ПЦЕ), в контексті цього документу, переважно являє собою
Сбор25.
Термін "зв'язує СО25" в контексті цього документа означає, що антитіло зв'язує СО25 з більш високою афінністю, ніж неспецифічний партнер, як-от бичачий сироватковий альбумін (В5А, номер доступу в Сепрапк САА7б6847, номер САА76847.1 І: 3336842, дата оновлення запису: 7 січня 2011 р., 14:30). У деяких варіантах здійснення антитіло зв'язує СО25 з константою асоціації (Ка) щонайменше у 2, 3,4,5, 10,20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 107, 105 або 106 разів вище, ніж константа асоціації антитіла для ВЗА при вимірюванні у фізіологічних умовах. Антитіла відповідно до цього опису можуть зв'язувати СО25 з більш високою афінністю. Наприклад, у деяких варіантах здійснення антитіло може зв'язувати СО25 з
Ко, яка дорівнює або менше близько 105 М, наприклад, дорівнює або менше близько 1 х 105, 10-, 108, 1091070, 10-11, 1072, 10-13 або 1074,
У деяких варіантах здійснення поліпептид СО25 відповідає номеру доступу в сепрапк.
МР 000408, версія Мо МР 000408.1 (І: 4557667, дата оновлення запису: 9 вересня 2012 р..16:59. В одному варіанті здійснення нуклеїнова кислота, що кодує поліпептид СО25, відповідає номеру доступу Сепрапк ММ 000417, версія Мо ММ 000417.2 СІ: 269973860, дата оновлення запису: 9 вересня 2012 р., 16:59. У деяких варіантах здійснення поліпептид СО25 відповідає номеру доступу Опіргої/Зм/із5-Ргої РО1589.
Гемцитабін
Комбінація агентів із різними механізмами дії являє собою встановлений терапевтичний принцип боротьби з раком. Це може бути спосіб збільшення протипухлинної активності, коли проявляється синергетичний ефект та/або коли спостерігається зниження токсичності.
Кон'югати антитіло-лікарський засіб, зокрема, кон'юЮгати з активним навантаженням РВО,
Зо можуть бути особливо бажаними в якості партнерів комбінації, оскільки вони більш цілеспрямовані в порівнянні з традиційною терапією. Оскільки димери РВО зшивають ДНК нековалентним чином, їх сполучення з іншими агентами, які заважають синтезу ДНК за допомогою іншого механізму, ймовірно, буде дуже корисним. Прикладом комбінації є гемцитабін.
Гемцитабін являє собою антиметаболіт широкого спектру дії та аналог дезоксицитидину з протипухлинною активністю. При введенні гемцитабін перетворюється дезоксицитидин кіназою на активні метаболіти дифтордезоксицитидиндифосфат (агасор) і дифтордезоксицитидинтрифосфат (агастр). арастрР конкурує з дезоксицитидинтрифосфатом (астТР) і вбудовується в ДНК. Це блокує ДНК-полімеразу, що призводить до замаскованої термінації під час реплікації ДНК. З іншого боку, аДРаСОР інгібує рибонуклеотидредуктазу, чим зменшує пул дезоксинуклеотидів, доступних для синтезу ДНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації СТР підсилює вбудовування ЯЕастР у ДНК.
Гемцитабін продемонстрував активність по відношенню до різних солідних пухлин і був схвалений для лікування недрібноклітинного раку легень, підшлункової залози, сечового міхура і молочної залози. Останні дані показали, що гемцитабін також активний проти раку яєчників.
Повідомляється, що гемцитабін має хороший профіль токсичності, при цьому мієлосупресія є найбільш частим побічним ефектом, в той час як негематологічні явища зустрічаються відносно рідко (Тозопі еї аІ. 2005, Ешиге ОпсоІоду, Мої.1(1), рр.7-17). і. номер СА5 - 95058-81-4 (див. пИр/Лимлу.сав.огу/сопіепі/спетіса!-5иреїапсевз/авдвз) і. посилання ІШСРНАК/ВРЗ - 4793 (див. пИру/Ллимлу. диідерпаттасо!оду. ога/) ії. унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМ) 2 В76М6587278НА (див. пНрулумли тда.дом/Рогіпаивзігу/Оатаєтапаатаз/зирзіапсеВедівігайопоувівт-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ОМП/Яеташн. піт)
МН»
М
Мм'со о)
Е
ОН Е
Формула Ї, гемцитабін: 4-Аміно-1-(2-дезокси-2,2-дифтор-В-О- еритропентофуранозил)піримідин-2(1Н)-он 5-фторурацил
Комбінація агентів із різними механізмами дії являє собою встановлений терапевтичний принцип боротьби з раком. Це може бути спосіб збільшення протипухлинної активності, коли проявляється синергетичний ефект та/або коли спостерігається зниження токсичності.
Кон'югати антитіло-лікарський засіб, зокрема, кон'юЮгати з активним навантаженням РВО, можуть бути особливо бажаними в якості партнерів комбінації, оскільки вони більш цілеспрямовані в порівнянні з традиційною терапією. Оскільки димери РВО зшивають ДНК нековалентним чином, їх сполучення з іншими агентами, які заважають синтезу ДНК за допомогою іншого механізму, ймовірно, буде дуже корисним. Інший приклад комбінації являє собою 5-фторурацил
Б-фторурацил є антиметаболітним фторпіримідиновим аналогом піримідинового нуклеозиду з протипухлинною активністю. 5-фторурацил і його метаболіти мають низку різних механізмів дії. Іп мімо 5-фторурацил перетворюється на активний метаболіт 5-фтороксиуридинмонофосфат (Е-ОМР); замінюючи урацил, Е-ШОМР вбудовується в РНК і пригнічує процесинг РНК, чим пригнічує зростання клітин. Інший активний метаболіт, 5-5-фтор-2'-дезоксиуридин-5-О- монофосфат (Б-9ОМР), інгібує тимідилатсинтазу, що призводить до виснаження тимідинтрифосфату (ТТФ), одного з чотирьох нуклеозидтрифосфатів, використовуваних у синтезі ДНК іп мімо. Інші метаболіти 5-фторурацилу вбудовуються як в РНК, так і в ДНК; вбудовування в РНК призводить до значних ефектів як на процесинг, так і на функції РНК.
Зо Б-фторурацил проявив активність в різних солідних пухлинах і був схвалений для лікування раку анального каналу, молочної залози, колоректального раку, стравоходу, шлунка, підшлункової залози і шкіри (особливо раку голови та шиї). Його також призначають місцево при актинічному кератозі, раку шкіри та хвороби Боуена, а також у вигляді очних крапель для лікування плоскоклітинної неоплазії поверхні ока. Інші застосування включають очні ін'єкції в заздалегідь створений пузир для трабекулектомії, щоб перешкоджати загоєнню та викликати рубцювання тканини, тим самим забезпечивши адекватний потік водянистої вологи для зниження внутрішньоочного тиску. і номер СА - 51-21-8 (див. пИр/Лимлу.сав.огу/сопіепі/спетіса!-зиреїапсев/адвз) і. посилання ІШСРНАК/ВРЗ з 4789 (див. пИру/Ллимлу. диідерпаттасо!оду. ога/) ії. унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМ!) -2 ОЗРО16188Т (див. пНрулумли тда.дом/Рогіпаивзігу/Оатаєтапаатаз/зирзіапсеВедівігайопоувівт-
ОпідпоеІпагедіепідепійеОМП/аеташн. піт)
Е ор
Ух
Нв
Ф)
Формула ІІ, 5-фторурацил:
Вигідні властивості описуваної комбінації
Як і АС, так і гемцитабін або 5-фторурацил при використанні в якості єдиного агента окремо продемонстрували клінічну користь, наприклад, при лікуванні раку. Однак, як описано в цьому документі, очікується, що комбінація АОС і гемцитабіну або 5-фторурацилу забезпечить одне або більше з таких переваг у порівнянні з лікуванням тільки за допомогою АОС, гемцитабіну або 5-фторурацилу: 1) ефективне лікування більш широкого діапазону злоякісних новоутворень; 2) ефективне лікування стійких або рефрактерних форм розладів, як-от рак, і індивідуумів із такими розладами, як рак, у яких виник рецидив після періоду ремісії; 3) підвищена частота відповіді на лікування; та/або 4) підвищена тривалість спостережуваного ефекту лікування.
Ефективне лікування більш широкого діапазону злоякісних новоутворень в контексті цього опису означає, що після лікування комбінацією спостерігається повна відповідь з більш широким діапазоном типів злоякісних новоутворень, що розпізнаються. Таким чином, повна відповідь спостерігається при типах злоякісних новоутворень, про які раніше не повідомлялося, при повній відповіді ані на АСС, ані на гемцитабін, ані на 5-фторурацил.
Ефективне лікування резистентних, рефрактерних або рецидивуючих форм в контексті цього опису означає, що після лікування комбінацією спостерігається повна відповідь у індивідуумів, які або частково, або повністю резистентні, або рефрактерні до лікування або
АОС, або гемцитабіном, або тільки 5-фторурацилом (наприклад, індивідууми, у яких немає відповіді або спостерігається тільки часткова відповідь після лікування одним агентом, або індивідууми з рецидивом захворювання). У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування комбінацією АЮОС/гемцитабін або 5-фторурацил спостерігається щонайменше у 10 95 індивідуумів, які або частково, або повністю резистентні, або не піддаються лікуванню тільки за допомогою АС, гемцитабіну або 5-фторурацилу. У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування за допомогою комбінації АЮС/гемцитабін або 5-фторурацил спостерігається у щонайменше 20 95, щонайменше 3095, щонайменше 4095, щонайменше 50956, щонайменше 6095, щонайменше 7095, щонайменше, 8095, щонайменше 90 95, щонайменше 95 9565, щонайменше 98 956 або щонайменше 99 95 індивідуумів, які частково або повністю резистентні або несприйнятливі до лікування за допомогою або АОС, або гемцитабіну, або тільки 5-фторурацилу.
Підвищена частота відповіді на лікування в контексті цього опису означає, що після лікування за допомогою комбінації повна відповідь спостерігається у більшої частини індивідуумів, ніж спостерігається після лікування за допомогою або АОС, або гемцитабіну, або тільки 5-фторурацилу. У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування за допомогою комбінації АОС/гемцитабін або 5-фторурацил спостерігається щонайменше у 10 95 пацієнтів, які отримували лікування. У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування за допомогою комбінації АЮС/гемцитабін або 5-фторурацил спостерігається у щонайменше 20 95, щонайменше 30 95, щонайменше 40 95, щонайменше 50 9565, щонайменше 6096, щонайменше 7095, щонайменше 8095, щонайменше 9095, щонайменше 95 95, щонайменше 98 95 або щонайменше 99 95 індивідуумів, які пройшли лікування.
Підвищена тривалість спостережуваного ефекту лікування в контексті цього опису означає, що середня тривалість повної відповіді у індивідуумів, які отримували комбінацію, зберігається протягом більш тривалого періоду часу, ніж у індивідуумів, які досягли повної відповіді після лікування за допомогою або АОС, або гемцитабіну, або тільки 5-фторурацилу. У деяких варіантах здійснення середня тривалість повної відповіді після лікування за допомогою комбінації АЮС/гемцитабін або 5-фторурацил становить щонайменше б місяців. У деяких варіантах здійснення середня тривалість повної відповіді після лікування за допомогою комбінації АОС/гемцитабін або 5-фторурацил становить щонайменше 12 місяців, щонайменше
18 місяців, щонайменше 24 місяці, щонайменше З роки, щонайменше 4 роки, щонайменше 5 років, щонайменше 6 років, щонайменше 7 років, щонайменше 8 років, щонайменше 9 років, щонайменше 10 років, щонайменше 15 років або щонайменше 20 років.
Термін "повна відповідь" використовується в цьому документі для позначення відсутності будь-яких клінічних ознак захворювання у індивідуума. Докази можуть бути оцінені з використанням відповідного способу в цій області техніки, наприклад, комп'ютерної томографії або ПЕТ-сканування або біопсії, де це необхідно. Кількість доз, необхідних для досягнення повної відповіді, може становити одну, дві, три, чотири, п'ять, десять або більше. У деяких варіантах здійснення індивідууми досягають повної відповіді не більше ніж за рік після введення першої дози, наприклад, не більше 6 місяців, не більше З місяців, не більше місяця, не більше двох тижнів або не більше ніж через тиждень після введення першої дози.
Розлади, які піддаються лікуванню
Комбіновані способи лікування, описані в цьому документі, включають ті, які є корисними для протиракової активності. Зокрема, в певних аспектах терапії включають антитіло, кон'юговане, тобто, ковалентно приєднане лінкером, до фрагменту лікарського засобу РВО, тобто токсину. Коли лікарський засіб не кон'югований з антитілом, лікарський засіб РВО здійснює цитотоксичний вплив. Таким чином, біологічна активність фрагмента лікарського засобу РВО модулюється кон'югацією з антитілом. Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС) за цим винаходом вибірково доставляють ефективну дозу цитотоксичного агента в пухлинну тканину, за рахунок чого можна досягти вищої селективності, тобто більш низької ефективної дози.
Таким чином, в одному аспекті в цьому винаході запропоновані комбіновані терапії, які включають введення АЮС, який зв'язує перший цільовий білок, для використання в терапії, причому спосіб включає вибір суб'єкта на основі експресії цільового білка.
В одному аспекті в цьому винаході запропонована комбінована терапія з етикеткою, яка вказує, що терапія придатна для використання з суб'єктом, який визначений як придатний для такого використання. На етикетці може бути зазначено, що терапія придатна для використання у суб'єкта, який має експресію першого цільового білка, як-от надекспресія першого цільового білка. На етикетці може бути зазначено, що суб'єкт має конкретний тип раку.
Зо Перший цільовий білок переважно являє собою СО25. Раком може бути лімфома, наприклад ГМЛ. На етикетці може бути зазначено, що суб'єкт має лімфому СО25к.
У додатковому аспекті також запропонована комбінована терапія, як описано в цьому документі, для використання при лікуванні проліферативного захворювання. Інший аспект цього розкриття стосується використання кон'югованої сполуки при виробництві лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання.
Фахівець у цій галузі техніки легко зможе визначити, чи лікує кандидатна комбінована терапія проліферативний стан для будь-якого конкретного типу клітин. Наприклад, нижче описані аналізи, які зручно використовувати для оцінки активності конкретної сполуки.
Комбіновані терапії, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування проліферативного захворювання. Термін "проліферативне захворювання" стосується небажаної або неконтрольованої клітинної проліферації надлишкових або аномальних клітин, яка є небажаною, як-от неопластичне або гіперпластичне зростання як іп міїко, так і іп мімо.
Приклади проліферативних станів включають в себе, але не обмежуються ними, доброякісну, передзлоякісну і злоякісну клітинну проліферацію, зокрема, але не обмежуючись ними, новоутворення та пухлини (наприклад, гістоцитому, гліому, астроцитому, остеому), рак (наприклад, рак легень, дрібноклітинний рак легень, рак шлунково-кишкового тракту, рак кишечника, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчок, рак печінки, рак нирок, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак головного мозку, саркому, остеосаркому, саркому Капоші, меланому), лімфоми, лейкози, псоріаз, захворювання кісток, фібропроліферативні розлади (наприклад, сполучної тканини) і атеросклероз. Види раку, що становлять інтерес, включають в себе, але не обмежуються ними, лейкози і рак яєчників.
Можна лікувати будь-який тип клітин, включаючи, крім іншого, легень, шлунково-кишкового тракту (включаючи, наприклад, кишечник, товсту кишку), молочних залоз, яєчників, передміхурової залози, печінки (гепатоцити), нирок (ниркові), сечового міхура, підшлункової залози, головного мозку і шкіри.
Проліферативні розлади, які становлять особливий інтерес, включають, але не обмежуються ними, лімфому Ходжкіна та неходжкінську лімфому, зокрема, дифузну В- великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), бо хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3)
і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) (Рівеідіпу А., Наетаюіодіса. 2010 дап; 95 (1): 8-12.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Слід розуміти, що "солідна пухлина" в цьому документі включає солідні гематологічні злоякісні пухлини, як-от лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більш детально обговорюються в цьому документі.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїйгіег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магдаз вї аї., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Сеї! Вез. 2017 дап; 27 (1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
Передбачається, що варіанти комбінованої терапії за цим винаходом можна
Зо використовувати для лікування різних захворювань або розладів, наприклад, які характеризуються надекспресією пухлинного антигену. Типові стани або гіперпроліферативні розлади включають в себе доброякісні або злоякісні пухлини; лейкоз, гематологічні та лімфоїдні злоякісні утворення. Інші включають в себе нейрональні, гліальні, астроцитарні, гіпоталамічні, залозисті, макрофагальні, епітеліальні, стромальні, бластоцільні, запальні, ангіогені та імунологічні, включно з аутоїмунними розладами і хворобою "трансплантат проти господаря" (ХТПП).
Зазвичай захворювання або розлад, яке підлягає лікуванню, являє собою гіперпроліферативне захворювання, як-от рак. Приклади раку, який підлягає лікуванню згідно з цим документом, включають в себе, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз, або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більш конкретні приклади таких видів раку включають в себе плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легень, зокрема, дрібноклітинний рак легень, недрібноклітинний рак легень, аденокарциному легень і плоскоклітинний рак легень, рак очеревини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунка, зокрема, рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, рак ендометрію або рак матки, рак слинної залози, рак нирки, рак передміхурової залози, рак піхви, рак щитовидної залози, гепатокарциному, карциному анального каналу, карциному статевого члена, а також рак голови та шиї.
Аутоїмунні захворювання, при лікуванні яких можна використовувати комбіновані терапії, включають ревматологічний розлади (як-от, наприклад, ревматоїдний артрит, синдром
Шегрена, склеродермія, вовчак, як-от СЧВ і вовчаковий нефрит, поліміозит/дерматоміозит, кріоглобулінемія, синдром антифосфоліпідних антитіл і псоріатичний артрит), остеоартрит, аутоїмунні захворювання шлунково-кишкового тракту і печінки (як-от, наприклад, запальні захворювання кишечника (наприклад, виразковий коліт і хвороба Крона), аутоїмунний гастрит і перніціозна анемія, аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт і глютенова хвороба), васкуліти (як-от, наприклад, АНЦА-асоційований васкуліт, зокрема, васкуліт Черга - Страусс, гранулематоз Вегенера і поліартеріїт), аутоімунні неврологічні розлади (як-от, наприклад, розсіяний склероз, опсо-міоклональний синдром, бо міастенія гравіс, нейромієліт зорового нерва, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера і аутоїмунні поліневропатії), порушення функції нирок (як-от, наприклад, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера і хвороба Бергера), аутоїмунні дерматологічні захворювання (як-от, наприклад, псоріаз, уртикарія, кропив'янка, вульгарний пемфігус, бульозний пемфігоїд і шкірний червоний вовчак), гематологічні розлади (як-от, наприклад, тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, посттрансфузійна пурпура і аутоїмунна гемолітична анемія), атеросклероз, увеїт, аутоїмунні захворювання слуху (як-от, наприклад, хвороба внутрішнього вуха і втрата слуху), синдром Бехчета, синдром Рейно, трансплантація органів, хвороба "трансплантат проти господаря" (ХТПГ) ії аутоїмунні ендокринні розлади (як-от, наприклад, пов'язані з діабетом аутоїмунні захворювання, як-от інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД), хвороба Аддісона та аутоїмунне захворювання щитовидної залози (наприклад, хвороба Грейвса і тиреоїдит)). Більш переважні такі захворювання включають, наприклад, ревматоїдний артрит, виразковий коліт, АНЦА-асоційований васкуліт, вовчак, розсіяний склероз, синдром Шегрена, хворобу Грейвса, ІЗЦД, перніціозну анемію, тиреоїдит і гломерулонефрит.
У деяких аспектах суб'єкт має проліферативний розлад, вибраний з (класичних) лімфоми
Ходжкіна, зі змішаним типом клітинності (клітини Ходжкіна/Рід - Штернберга: СО25 ч/-) або неходжкінської лімфоми, включно з В-клітинним хронічним лімфолейкозом, дифузною В- великоклітинною лімфомою (ДВКЛ), фолікулярною лімфомою (ФЛ), мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), В-клітинною лімфомою з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3) і лейкозами, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) (Ріеідіпуд А., Наетагйо!одіса. 2010
Уап; 95 (1): 8-12), дрібноклітинною лімфоцитарною лімфомою, Т-клітинним лейкозом/лімфомою дорослих або анапластичною великоклітинною лімфомою.
У деяких аспектах суб'єкт страждає на проліферативне захворювання, що характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини.
Проліферативне захворювання може характеризуватися наявністю новоутворення, що складається з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково, де СО25-негативні неопластичні клітини асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25- позитивні Т-клітини.
Цільове новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини.
Солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, що містять або складаються з СО25-позитивних неопластичних клітин. Солідні пухлини можуть бути новоутвореннями, включаючи негематологічні злоякісні пухлини, інфільтровані СО25-позитивними клітинами, як-от Са25-позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто, вони можуть складатися з СО25- негативних неопластичних клітин).
Наприклад, солідна пухлина може бути пухлиною з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїйгіег-Саийх, С., єї а)., Тага Опсої (2012) 7:15- 28; Агсе Магдаз вї аї., 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., еї а!., Сеї! Вез. 2017 дап; 27 (1):109- 118). Відповідно, солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
Класична лімфома Ходжкіна включає підтипи вузлової склерозуючої, з переважанням лімфоцитів, виснаженої лімфоцитами і змішаної клітинності. Підтип лімфоми Ходжкіна може бути не визначений. У певних аспектах пацієнти, які пройшли тестування відповідно до описаних у цьому документі способів, мають лімфому Ходжкіна підтипу вузлової склерозуючої та змішаної клітинності.
У деяких аспектах суб'єкт має дифузну В-великоклітинну лімфому або периферичну Т- клітинну лімфому, зокрема, підтипи анапластичної великоклітинної лімфоми (« ангіоїмунобластної Т-клітинної лімфоми.
Відбір пацієнтів
У деяких аспектах індивідууми вибираються як придатні для лікування за допомогою комбінованого лікування перед призначенням лікування.
У цьому контексті індивідууми, яких вважають придатними для лікування, являють собою індивідуумів, які, як очікується, отримають користь від лікування або відреагують на нього. бо Індивідууми можуть мати або підозрюватися в наявності раку, або бути в групі ризику.
Індивідууми могли отримати діагноз рак. Зокрема, індивідууми можуть мати або підозрюватися в наявності лімфоми або піддаватися ризику захворювання. У деяких випадках індивідууми можуть мати або підозрюватися в наявності, або мати ризик розвитку солідного раку, який має асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, які експресують перший цільовий білок, наприклад, інфільтруючі Т-клітини, які експресують перший цільовий білок.
У деяких аспектах індивідуумів відбирають на основі кількості або патерну експресії першого цільового білка. У деяких аспектах відбір заснований на експресії першого цільового білка на поверхні клітини. Таким чином, у деяких випадках індивідуумів вибирають на підставі підозри в наявності раку, схильності до ризику розвитку раку або діагностованого проліферативного захворювання, що характеризується наявністю новоутворення, що містить клітини з низьким рівнем поверхневої експресії першого цільового білка (такого як СО25). Новоутворення може складатися з клітин, які мають низький рівень поверхневої експресії першого цільового білка (такого як СО25). У деяких випадках низькі рівні поверхневої експресії означають, що середня кількість антитіл до ПЦБ, зв'язаних із неопластичною клітиною, становить менше 20000, наприклад, менше 10000, менше 5000, менше ніж 2000, менше 1000, менше 500, менше 400, менше 300, менше 200 або менше 100. У деяких випадках середня кількість зв'язаних антитіл на клітину вимірюється з використанням аналізу, описаного в Прикладі 9.
У деяких аспектах індивідуумів вибирають на підставі наявності у них новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини. Новоутворення може складатися з бр2г5-негативних неопластичних клітин, необов'язково при цьому СО25-негативні неопластичні клітини, асоційовані з СО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25-позитивні Т- клітини. Новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини. Солідна пухлина може бути частково або повністю СО25-негативною і може бути інфільтрована СО25-позитивними клітинами, як-от СО25-позитивні Т-клітини.
У певних аспектах мішенню є другий цільовий білок. У деяких аспектах відбір заснований на експресії другого цільового білка на поверхні клітини.
У деяких аспектах відбір заснований на рівнях як першого цільового білка, так і другого цільового білка на поверхні клітини.
У деяких випадках визначається експресія мішені в конкретній тканині, що становить
Зо інтерес. Наприклад, у зразку лімфоїдної тканини або пухлинної тканини. У деяких випадках визначається системна експресія мішені. Наприклад, у зразку циркулюючої рідини, як-от кров, плазма, сироватка або лімфа.
У деяких аспектах індивідуум вибирається як придатний для лікування через наявність цільової експресії в зразку. У таких випадках індивідууми без цільової експресії можуть вважатися непридатними для лікування.
В інших аспектах рівень цільової експресії використовується для вибору індивідуума, який підходить для лікування. Коли рівень експресії мішені вище порогового рівня, індивідуум вважається придатним для лікування.
У деяких аспектах присутність першого цільового білка та/або другого цільового білка в клітинах у зразку вказує на те, що індивідуум підходить для лікування за допомогою комбінації, що містить АОС і гемцитабін або 5-фторурацил. В інших аспектах кількість першого цільового білка та/або експресія другого цільового білка має бути вище порогового рівня, щоб вказати, що індивідуум підходить для лікування. У деяких аспектах спостереження того, що локалізація першого цільового білка та/або другого цільового білка змінена в зразку в порівнянні з контролем, вказує на те, що індивідуум підходить для лікування.
У деяких аспектах індивідуум вказаний як придатний для лікування, якщо клітини, отримані з лімфатичних вузлів або додаткових вузлових ділянок, реагують з антитілами проти першого цільового білка та/або другого цільового білка, як визначено за допомогою ІГХ.
У деяких аспектах вважається, що пацієнт підходить для лікування, якщо щонайменше 5 95, 10 ув, 15 96, 20 Ую, 25 Ув, ЗО Зв, 35 У, 40 У, 45 Зв, 50 У, 55 95, 60 Зо, 65 95, 70 У, 75 90, 80 Ус, 85 95, 90 95 або більше всіх клітин у зразку експресують перший цільовий білок. У деяких розкритих у цьому документі аспектах пацієнт вважається придатним для лікування, якщо щонайменше 10 95 клітин у зразку експресують перший цільовий білок.
У деяких аспектах вважається, що пацієнт підходить для лікування, якщо щонайменше 5 95, 10 ув, 15 96, 20 Ую, 25 Ув, ЗО Зв, 35 У, 40 У, 45 Зв, 50 У, 55 95, 60 Зо, 65 95, 70 У, 75 90, 80 Ус, 85 95, 90 95 або більше всіх клітин у зразку експресують другий цільовий білок. У деяких розкритих у цьому документі аспектах пацієнт вважається придатним для лікування, якщо щонайменше 10 95 клітин у зразку експресують другий цільовий білок.
Перший цільовий білок переважно являє собою СО25. бо Зразки
Зразок може містити або може бути отриманий з: деякої кількості крові; кількості сироватки, отриманої з крові індивідуума, яка може включати рідку частину крові, отриману після видалення фібринового згустку і клітин крові; деякої кількості підшлункового соку; зразка тканини або біопсії; або клітини, виділеної від зазначеного індивідуума.
Зразок може бути взятий з будь-якої тканини або фізіологічної рідини. У певних аспектах зразок може включати або може бути отриманий зі зразка тканини, біопсії, резекції або виділених клітин від зазначеного індивідуума.
У певних аспектах зразок являє собою зразок тканини. Зразок може бути зразком пухлинної тканини, як-от тканина злоякісної пухлини. Зразок може бути отриманий при біопсії пухлини. У деяких аспектах зразок являє собою зразок лімфоїдної тканини, як-от зразок лімфоїдного ураження або біопсія лімфатичного вузла. У деяких випадках зразок являє собою біопсію шкіри.
У деяких аспектах зразок беруть з фізіологічної рідини, більш переважно з рідини, що циркулює по організму. Відповідно, зразок може бути зразком крові або лімфи. У деяких випадках зразок являє собою зразок сечі або зразок слини.
У деяких випадках зразок являє собою зразок крові або зразок, отриманий з крові. Зразок, отриманий з крові може бути обраною фракцією крові людини, наприклад, обрана фракція, яка містить клітини, або фракція плазми або сироватки.
Обрана фракція, яка містить клітини, може містити типи клітин, що становлять інтерес, які можуть включати лейкоцити (М/ВС-м/пйе Біооа сеї5), зокрема, мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) та/або гранулоцити, та/"або еритроцити (КВС-гей бБіоосй сеїв5).
Відповідно, способи згідно з цим винаходом можуть включати виявлення першого цільового поліпептиду або нуклеїнової кислоти в крові, в лейкоцитах, мононуклеарних клітинах периферичної крові, гранулоцитах та/або червоних кров'яних тільцях.
Зразок може бути свіжим або архівним. Наприклад, архівна тканина може бути отримана при першому діагнозі пацієнта або біопсії при рецидиві. У деяких аспектах зразок являє собою свіжовзяту біопсію.
Перший цільовий поліпептид переважно являє собою СО25.
Статус індивідуума
Індивідуум може бути твариною, ссавцем, плацентарним ссавцем, сумчастою твариною
Зо (наприклад, кенгуру, вомбат), однопрохідною твариною (наприклад, утконос), гризуном (наприклад, морська свинка, хом'як, щур, миша), представником підсімейства мишачих (наприклад, миша), зайцеподібним (наприклад, кролик), представником пташиних (наприклад, птах), представником сімейства собачих (наприклад, собака), представником сімейства котячих (наприклад, кішка), представником сімейства конячих (наприклад, кінь), представником підряду свиноподібних (наприклад, свиня), представником овечих (наприклад, вівця), великою рогатою худобою (наприклад, корова), приматом, представником мавпоподібних (наприклад, мартишка або мавпа), мартишкоподібних мавп (наприклад, мартишка, бабуїн), представником людиноподібних мавп (наприклад, горила, шимпанзе, орангутанг, гібон) або людиною.
Крім того, індивідуум може мати будь-яку форму свого розвитку, наприклад, плід. В одному переважному варіанті здійснення індивідуумом є людина. Терміни "суб'єкт", "пацієнт" та "Індивідуум" використовуються в цьому документі взаємозамінно.
У деяких аспектах, розкритих у цьому документі, індивідуум має, або підозрюється в наявності, або був ідентифікований як схильний до ризику мати рак. У деяких розкритих у цьому документі аспектах індивідуум уже отримав діагноз рак. Пацієнту міг бути поставлений діагноз (класична) лімфома Ходжкіна (включаючи вузлову склерозуючу, з переважанням лімфоцитів, лімфоцитів або змішаний тип клітинності, або без указаного типу), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ) або периферичну Т-клітинну лімфому (РТСЇІ -регірпега! Т сеї! Іутрпота) (включно з підтипами АЇ Сі: анапластична великоклітинна лімфома або АЇТ/: ангіоїмунобластна
Т-клітинна лімфома). У деяких випадках пацієнту ставили діагноз вузлова склерозуюча або змішана клітинна класична лімфома Ходжкіна, дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома або ангіоїмунобластна Т-клітинна лімфома.
У деяких випадках індивідуум має або у нього підозрюють проліферативне захворювання, що характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25- негативні клітини. Новоутворення може складатися з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково при цьому СО25-негативні неопластичні клітини, асоційовані з СЮО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25-позитивні Т-клітини. Новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини. Солідна пухлина може являти собою новоутворення, включаючи негематологічний рак, яке містить або складається з СО25- позитивних неопластичних клітин. Солідна пухлина може являти собою новоутворення, бо включаючи негематологічний рак, інфільтроване СО25-позитивними клітинами, як-от Саг25-
позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто вони можуть складатися з СО25-негативних неопластичних клітин).
У деяких випадках у індивідуум має або є підозра, що він має солідну пухлину з високим рівнем інфільтруючих Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепеїгіег-Сайх,
С., єї аі., Тагд Опсої (2012) 7:15-28; Агсе Магдаз вї а. 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., єї аї.,
Сеї! Ве5. 2017 дап; 27 (1):109-118). Деякі або всі неопластичні клітини в пухлині можуть бути
Ср2г5-негативними. Солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярну карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
У деяких випадках індивідуум отримав діагноз (класична) лімфома Ходжкіна (змішаний тип клітинності) або неходжкінська лімфома (включно з В-клітинним хронічним лімфолейкозом, дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВКЛ), фолікулярною лімфомою (ФЛ), мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), В-клітинною лімфомою з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3) і лейкозами, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИА-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) (Рієеїідіпд А.,
Наєтапйоіодіса. 2010 дап; 95 (1): 8-12), дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома, Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих і анапластична великоклітинна лімфома.
У деяких випадках індивідуум отримав діагноз Т-клітинна лімфома шкіри, грибоподібний мікоз, синдром Сезарі, системний мастоцитоз, В-клітинна лімфома, негематопоетичні пухлини, периферична Т-клітинна лімфома та гістіоцитарна проліферація.
У деяких випадках індивідууми мають, або підозрюються в наявності, або отримали діагноз проліферативне захворювання, що характеризується наявністю новоутворення, що містить клітини з низьким рівнем поверхневої експресії першого цільового білка (як-от СО25).
Новоутворення може складатися з клітин, які мають низький рівень поверхневої експресії першого цільового білка (такого як СО25). У деяких випадках низькі рівні поверхневої експресії означають, що середня кількість антитіл до ПЦБ, зв'язаних із неопластичною клітиною, становить менше 20000, наприклад, менше 10000, менше 5000, менше ніж 2000, менше 1000, менше 500, менше 400, менше 300, менше 200 або менше 100.
У деяких випадках індивідуум отримав діагноз проліферативне захворювання, що характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини. Новоутворення може складатися з СО25-негативних неопластичних клітин, необов'язково при цьому СО25-негативні неопластичні клітини, асоційовані з СЮО25-позитивними неопластичними клітинами, як-от СО25-позитивні Т-клітини. Новоутворення або неопластичні клітини можуть бути всією або частиною солідної пухлини. Солідна пухлина може являти собою новоутворення, включаючи негематологічний рак, яке містить або складається з СО25- позитивних неопластичних клітин. Солідна пухлина може являти собою новоутворення, включаючи негематологічний рак, інфільтроване СО25-позитивними клітинами, як-от Саг25- позитивні Т-клітини; в таких солідних пухлинах може бути відсутньою експресія СО25 (тобто вони можуть складатися з СО25-негативних неопластичних клітин).
У деяких випадках індивідуум має діагноз солідна пухлина з високим рівнем інфільтруючих
Т-клітин, як-от інфільтруючі регуляторні Т-клітини (Тгед; Мепейгіег-Саийх, С., єї а!., Тагу Опсої (2012) 7:15-28; Агсе Магоаз вї а). 2017, Іттипйу 46, 1-10; ТапакКа, А., єї а!., Сеї! Вев. 2017 дап; 27 (1):109-118). Деякі або всі неопластичні клітини в пухлині можуть бути СО25-негативними.
Солідна пухлина може являти собою рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярну карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови і шиї.
У деяких випадках індивідуум має діагноз солідний рак, який містить СО25-- експресуючі інфільтруючі Т-клітини.
Індивідуум може проходити або проходив терапевтичне лікування цього раку. Суб'єкт міг або не міг отримувати раніше АОСХ25 або АЮСТ-301. У деяких випадках рак являє собою лімфому, зокрема, лімфому Ходжкіна або неходжкінську лімфому.
Контролі
У деяких аспектах цільова експресія у індивідуума порівнюється з цільовою експресією в контролі. Контролі корисні для підтвердження достовірності забарвлення і виявлення досліджуваних артефактів. 60 У деяких випадках контролем може бути еталонний зразок або еталонний набір даних.
Еталоном може бути зразок, який раніше був отриманий від індивідуума з відомим ступенем придатності. Еталоном може бути набір даних, отриманий в результаті аналізу еталонного зразка.
Контролі можуть бути позитивними контролями, в яких, як відомо, цільова молекула присутня або експресується на високому рівні, або негативними контролями, в яких відомо, що цільова молекула відсутня або експресується на низькому рівні.
Контролі можуть являти собою зразки тканин, взятих у людей, які, як відомо, отримують користь від лікування. Тканина може бути того ж типу, що й досліджуваний зразок. Наприклад, зразок пухлинної тканини від індивідуума можна порівняти з контрольним зразком пухлинної тканини від індивідуума, про якого відомо, що він підходить для лікування, наприклад, від індивідуума, який раніше відповідав на лікування.
У деяких випадках контроль може являти собою зразок, отриманий від того самого індивідуума, що й тестований зразок, але з тканини, яка, як відомо, є здоровою. Таким чином, зразок злоякісної тканини від індивідуума можна порівняти зі зразком незлоякісної тканини.
У деяких випадках контроль являє собою зразок клітинної культури.
У деяких випадках тестований зразок аналізується перед інкубацією з антитілом, щоб визначити рівень забарвлення фону, властивого цьому зразку.
У деяких випадках використовується ізотипічний контроль. В ізотипічних контролях використовуються антитіла того ж класу, що й специфічні цільові антитіла, але вони не є імунологічно реактивними зі зразком. Такі контролі корисні для розрізнення неспецифічних взаємодій специфічного цільового антитіла.
Способи можуть включати в себе інтерпретацію морфології та імуногістохімії гематологом для забезпечення точної інтерпретації результатів тестів. Спосіб може включати в себе підтвердження того, що патерн експресії корелює з очікуваним патерном. Наприклад, коли аналізується кількість першого цільового білка та/або експресія другого цільового білка, спосіб може включати підтвердження того, що в досліджуваному зразку спостерігається експресія у вигляді забарвлення мембрани цитоплазматичним компонентом. Спосіб може включати в себе підтвердження того, що співвідношення цільового сигналу до шуму вище порогового рівня, що дозволяє чітко розрізняти конкретні і неспецифічні фонові сигнали.
Зо Перший цільовий білок переважно являє собою СО25.
Способи лікування
Термін "лікування", який використовується в цьому документі в контексті лікування патологічного стану, зазвичай стосується лікування і терапії, будь то людини чи тварини (наприклад, у ветеринарії), за яких досягається певний бажаний терапевтичний ефект, наприклад, гальмування прогресування патологічного стану, і включає в себе зниження швидкості прогресування, затримку прогресування, регрес патологічного стану поліпшення патологічного стану і лікування патологічного стану. Також лікування включено в якості профілактичного заходу (тобто, профілактика, запобігання).
Термін "тгерапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість", в контексті цього документу, стосується тієї кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або дозування, яка включає активну сполуку, що є ефективною для отримання деякого бажаного терапевтичного ефекту, пропорційного з розумним співвідношенням користь/ризик при введенні відповідно до бажаної схеми лікування.
Аналогічним чином, термін "профілактично ефективна кількість" в контексті цього документу стосується тієї кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або дозування, що включає активну сполуку, яка є ефективною для отримання бажаного профілактичного ефекту, пропорційного з розумним співвідношенням користь/ризик при введенні відповідно до бажаної схеми лікування.
Способи терапії описані в цьому документі. Також запропонований спосіб лікування, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості АОС і гемцитабіну або 5-фторурацилу. Термін ""ерапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект у суб'єкта. Така користь може полягати щонайменше в полегшенні щонайменше одного симптому. Кількість, яка фактично вводиться, а також інтенсивність і графік лікування будуть залежати від природи і тяжкості перебігу захворювання. Призначення лікування, наприклад, рішення про дозування знаходиться в сфері відповідальності практикуючих лікарів і інших лікарів. Суб'єкт міг бути протестований для визначення його відповідності критеріям на отримання лікування відповідно до розкритих в цьому документі способів. Спосіб лікування може включати етап визначення того, чи відповідає суб'єкт критеріям для отримання лікування, з використанням розкритого в цьому документі 60 способу.
АС може містити антитіло до СО25. Антитіло до СО25 може являти собою НиМах-ТАСТМ,
АС може містити лікарський засіб, який являє собою димер РВО. АОС може являти собою анти-СО25-АОС, і зокрема АЮСХ25 або АОСТ-301. АОС може являти собою АОС, розкритий у
МО 2014/057119.
Лікування може включати в себе введення комбінації АОС/гемцитабін або 5-фторурацил окремо або в додатковій комбінації з іншими видами лікування, одночасно або послідовно, залежно від стану, що підлягає лікуванню. Приклади способів лікування та видів терапії включають в себе, але не обмежуються ними, хіміотерапію (введення активних агентів, зокрема, наприклад, лікарські засоби, як-от хіміотерапевтичні засоби); хірургічне втручання та променеву терапію. "Хіміотерапевтичний засіб" являє собою хімічну сполуку, яка використовується під час лікування раку, незалежно від механізму дії. Класи хіміотерапевтичних засобів включають в себе, але не обмежуються ними: алкілуючі агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди отрути веретена, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоіїзомерази, антитіла, фотосенсибілізатори і інгібітори кіназ. Хіміотерапевтичні засоби включають в себе сполуки, які використовуються в "цільовій терапії" і звичайній хіміотерапії.
Приклади хіміотерапевтичний засіб включають: леналідомід (КЕМІІМІОФ, СеїЇдепе), вориностат (2О1ІМА2АФ, МегсК), панобіностат (БАКУОАКФ, Момапів), моцетиностат (МОоС0БО103), еверолімус (ХОКЕТКЕЗ5Я, СЕКТІСАМО, Момапів), бендамустин (ТКЕАКІЗУМФ,
КІВОМИ5ТІМФ, ГЕМАСТФ, ТКЕАМОАФ, Мипаїрпапта Іпіегпайопа!), ерлотиніб (ТАКСЕМАФ,
Сепепіесп/О5| РПагт.), доцетаксел (ТАХОТЕКЕФ, запоїі-Амепіїв), 5-БО (фторурацил, 5- фторурацил, Мо СА5 51-21-8), гемцитабін (ЗЕМ2АКФ, І Шу), РО-0325901 (Мо САЗ 391210-10-9,
Ріїгег), цисплатин (цис-діамін, дихлорплатину(І), Ме САБЗ 15663-27-1), карбоплатин (Мо СА5 41575-94-4), паклітаксел (ТАХОЇ Ф, ВгізіоІ-Муег5 зЗдцірр Опсоіоду, Принстон, Нью-Джерсі), трастузумаб (НЕКСЕРТІМО), Сепепіесі), темозоломід (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8- пентазабіцикло|4.3.0)| нона-2,7,9-тріен-У-карбоксамід, Мо САБ5Б 85622-93-1, ТЕМОБАКФ,
ТЕМОБАЇІФ, Зспегіпд Ріоцшді), тамоксифен (2)-2-(4-(1,2-дифенилбут-1-енілуфенокси|-М, М- диметилетанамін, МОЇ МАРЕХФ, ІЗТОВАГ Ф, МАГОРЕХФ) та доксорубіцин (АОКІАМУСІМФ), АКК- 1/2, НРРО та рапаміцин.
Зо Інші приклади хіміотерапевтичних засобів включають: оксаліплатин (ЕГОХАТІМФ, зЗапої), бортезоміб (МЕГСАОЕФ, МіПеппішт Ріагт.), сутент (ЗОМІТІМІВФ, 5011248, Ріїй?ег), летрозол (РГЕМАКАФ, Момагіі5), іматинібу мезилат (БІ ЕЕМЕСФ, Момагіїв), ХІ--518 (інгібітор МекК, Ехеїїхів,
МО 2007/044515), ААНУ-886 (інгібітор Мек, А2О6244, Аітау ВіоРпагта, Авіга 7епеса), ЗЕ-1126 (інгібітор РІЗК, Зетаїоге Рпагтасеційсаі5), ВЕ2-235 (інгібітор РІЗК, Момагіїв), ХІ-147 (інгібітор
РІЗК, Ехеїїхіз), РТК787/2К 222584 (Момапівз), фулвестрант (БГАБ'ООЕХФ, Авзігагепеса), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, КАРАМИОМЕФ, Уууеїй), лапатиніб (ТУКЕКВФ, 55К572016, Сіахо Зтіййп Кіїпе), лонафарніб (ЗАКАБАК"М, ЗСН 66336, 5спегіпд
Ріоцді), сорафеніб (МЕХАМАКФ, ВАХ43-9006, Вауег І арх), гефитиніб (ІКЕ5ЗАФ), Авігалепеса), іринотекан (САМРТОБАКФ, СРТ-11, Ріїгег), типіфарніб (ХАЕМЕБТКА М, доппбоп 8 доппзоп), АВКАХАМЕ"М (без кремофора), альбумінові нанокомпозиції паклітакселу (Атегісап
Рпагтасеціїса! Рагіпег5, Зспашитрего, Ії), вандетаніб (ПММ, 206474, 2АСТІМАФ, Авігалепеса), хлорамбуцил, АС1478, АС1571 (5!И 5271; бБидеп), темсиролімус (ТОКІЗЕЇ Ф, УуУуеїй), пазопаніб (Сі(ахозтійНКіїпе), канфосфамід (ТЕГ СУТАФ, ТеїїкК), тіотепу та циклофосфамід (СУТОХАМОФ),
МЕОЗАКФ)); алкілсульфонати, як-от бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, як-от бензодопу, карбоквон, метуредопу та уредопу; етилениміни та метиламеламін, зокрема, альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентиофосфорамід та триметиломеламін; ацетогеніни (особливо буллатацин та буллатацинон); камптотецин (включно з синтетичним аналогом топотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включно з синтетичними аналогами адозелезин, карзелезин та бізелезин); криптофіцини (особливо криптофіцин 1 та криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включно з синтетичними аналогами
КМ/-2189 та СВ1-ТМІ1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотисті іприти, як-от хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамин, гідрохлорид оксиду мехлоретаміна, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, як-от кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин та ранімнустин; антибіотики, як-от ендиінові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гаммаїіІ, каліхеаміцин омега!! (Апдем/ Спет. Іпі. Ей. Епо!1...(1994) 33: 183-186); динеміцин, динеміцин А; бісфосфонати, як-от клодронат; еспераміцин; а також хромофор неокарзиностатину та споріднені хромопротеїнні ендиїнові антибіотичні хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, бо карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-
оксо-І -сорлейцин, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2- піролінодоксорубіцин та дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, як-от мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, порфироміцин, пуроміцин, келаміцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, як-от метотрексат і 5- фторурацил (5-ЕМ); аналоги фолієвої кислоти, як-от деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, як-от флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, як-от анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, як-от калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, які пригнічують функції наднирників, як-от аміноглутетимід, мітотан, трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, як-от фролінова кислота; ацеглатон; глікозид альдофосфаміду; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; еліптинію ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідаїнін; майтанзиноїди, як-от майтанзин та ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; РОКФ полісахаридний комплекс (УН5 Маїшига! Ргодисі5, Юджин,
Орегон); азоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; тріазиквон; 2,2'27- трихлортриетиламін; трихотецени (особливо токсин Т-2, веракурин А, роридин А і ангідин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги на основі платини, як-от цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕФ); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (ХЕГОБАФ, Коспе); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоіїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноїди, як-от ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-чого з вищезазначеного. Можуть використовуватися комбінації засобів, як-от СНР (доксорубіцин, преднізолон, циклофосфамід) або СНОР (доксорубіцин, преднізолон, циклофопсфамід, вінкристин).
У визначення "хіміотерапевтичний засіб" також входять: (ї) антигормональні агенти, які
Зо регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини, як-от антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕКМ), зокрема, наприклад, тамоксифен (включно з
МОГ МАОЕХФ); тамоксифену цитратом), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, І М117018, онапристон і РАКЕЗТОМО (цитрат тореміфену); (ії) інгібітор ароматази, які інгібують фермент ароматазу, який регулює вироблення естрогену в наднирниках, як-от, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, МЕСАЗЕФ (мегестролу ацетат),
АКОМАБІМФ (ексеместан; Ріїгег), форместан, фадрозол, КІМІЗОКФ (ворозол) РЕМАКАФ (летрозол; Момагіз) і АКІМІОЕХФ (анастрозол; Азігагепеса); (ії) антиандрогени, як-от флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (аналог цитозину 1,3- діоксоланового нуклеозиду); (ім) інгібітори протеїнкіназ, як-от інгібітори МЕК (МО 2007/044515); (м) інгібітори ліпідкінази; (мі) антисенсові олігонуклеотиди, особливо ті, що інгібують експресію генів у сигнальних шляхах, які беруть участь у аберантній проліферації клітин, наприклад, РКС- альфа, Каї і Н-Вах, як-от облімерсен (ЗЕМАЗЕМЗЕФ), Сепіа Іпс.); (мії) рибозими, як-от інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, АМОІО2УМЕФ) та інгібітори експресії НЕК2; (мії) вакцини, як-от вакцини для генної терапії, наприклад, АГ'ОМЕСТІМФО, ГЕОМЕСТІМО ї МАХІОЄ; РКОГЕОКІМФО
ПІ -2; інгібітори топоїзомерази 1, як-от ГОКТОТЕСАМО; АВАКЕГІХФ птн; (їх) антиангіогенні засоби, як-от бевацизумаб (АМАЗТІМФ), Сепепіесі); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-чого з вищезазначеного.
Також у визначення "хіміотерапевтичний засіб" входять лікарські засоби на основі моноклональних антитіл, як-от алемтузумаб (Сатраїйй), бевацизумаб (АМАЗТІМФ, Сепепіесі); цетуксимаб (ЕКВІТОХФ, Ітсіопе); панітумумаб (УМЕСТІВІХФ, Атдеп), ритуксимаб (КІТОХАМФ,
Сепепіесп/Віодеп Ідес), офатумумаб (АБЛЕРКРБАФ, О5К), пертузумаб (РЕВЮОЕТА"М,
ОММІТАКО "М, 2С4, Сепепіесі)), трастузумаб (НЕКСЕРТІМФО, Сепепіесії), тозитумомаб (Веххаг,
Согіхіа) МОХ-060 (Медагех) і кон'югат антитіло-лікарський засіб, гемтузумаб озогаміцин (ММ ОТАКОФ, УуУует).
Гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом в якості хіміотерапевтичних засобів у комбінації з кон'югатами за цим винаходом включають: алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінеузумаб, бевацизумаб, біватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, седелізумаб, цертолізумабу пегол, сидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фельвізумаб, 60 фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб,
лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб, тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб, целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб і візилізумаб.
Композиції згідно з цим винаходом переважно являють собою фармацевтичні композиції.
Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом і для використання відповідно до цього винаходу можуть містити, крім активного інгредієнта, тобто кон'югованої сполуки, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій, буфер, стабілізатор або інші матеріали, добре відомі фахівцеві в цій області техніки. Такі матеріали мають бути нетоксичними і не мають впливати на ефективність активного інгредієнта. Точна природа носія або іншого матеріалу буде залежати від шляху введення, який може бути пероральним або шляхом ін'єкції, наприклад, шкірної, підшкірної або внутрішньовенної.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути в формі таблеток, капсул, порошку або рідини. Таблетка може містити твердий носій або ад'ювант. Рідкі фармацевтичні композиції зазвичай містять рідкий носій, як-от вода, петролейний етер, тваринні масла або рослинні олії, мінеральну олію або синтетичну олію. Можуть бути включені фізіологічний сольовий розчин, розчин декстрози або іншого сахариду або гліколі, як-от етиленгліколь, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Капсула може містити твердий носій, такий як желатин.
Для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції або ін'єкції в місце ураження активний інгредієнт буде в формі парентерально прийнятного водного розчину, що не містить пірогенів і має відповідні рнН, ізотонічність і стабільність. Спеціалісти у цій галузі техніки можуть добре приготувати відповідні розчини, використовуючи, наприклад, ізотонічні носії, як-от фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, лактатний розчин Рінгера для ін'єкцій. За необхідності можуть бути включені консерванти, стабілізатори, буфери, антиоксиданти і/або інші добавки.
Дозування
Зо Фахівцю в цій області техніки буде зрозуміло, що придатні дозування АОС та/або гемцитабіну або 5-фторурацилу і композицій, що містять ці активні елементи, можуть варіюватися від суб'єкта до суб'єкта. Визначення оптимального дозування зазвичай включає балансування рівня терапевтичного ефекту з будь-яким ризиком або шкідливими побічними ефектами. Обраний рівень дозування буде залежати від безлічі факторів, включаючи, але не обмежуючись, активність конкретної сполуки, спосіб введення, час введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки та/або матеріали, що використовуються в комбінації, тяжкість стану і вид, стать, вік, маса тіла, стан, загальний стан здоров'я та попередній медичний анамнез суб'єкта. Кількість сполуки і спосіб введення в кінцевому підсумку будуть визначатися лікарем, ветеринаром або клініцистом, хоча зазвичай дозування буде обране для досягнення локальних концентрацій в місці дії, які досягають бажаного ефекту, не викликаючи істотних шкідливих або небезпечних побічних ефектів.
У деяких аспектах дозування АЮС визначається експресією першого цільового білка, яка спостерігається в зразку, отриманому від суб'єкта. Таким чином, рівень або локалізація експресії першого цільового білка в зразку може вказувати на необхідність вищої або нижчої дози АОС. Наприклад, високий рівень експресії першого цільового білка може вказувати на те, що більш висока доза АОС буде бажаною. У деяких випадках високий рівень експресії першого цільового білка може вказувати на необхідність введення іншого агента на додаток до АОС.
Наприклад, введення АЮС разом із хіміотерапевтичним агентом. Високий рівень експресії першого цільового білка може вказувати на необхідність більш агресивної терапії.
У певних аспектах рівень дозування визначається експресією першого цільового білка на поверхні неопластичних клітин у зразку, отриманому від суб'єкта. Наприклад, якщо цільове новоутворення складається з неопластичних клітин, які експресують перший цільовий білок, або включає їх.
У деяких аспектах рівень дозування визначається експресією першого цільового білка на клітинах, пов'язаних із цільовим новоутворенням. Наприклад, цільова неоплазма може являти собою солідну пухлину, яка складається з неопластичних клітин, що експресують перший цільовий білок, або включають їх. Наприклад, цільова неоплазма може являти собою солідну пухлину, яка складається з або містить неопластичні клітини, що не експресують перший цільовий білок. Клітини, що експресують перший цільовий білок, можуть бути непухлинними бо клітинами, які інфільтрують солідну пухлину, як-от інфільтруючі Т-клітини.
У деяких аспектах дозування гемцитабіну або 5-фторурацилу визначається експресією другого цільового білка, яка спостерігається в зразку, отриманому від суб'єкта. Таким чином, рівень або локалізація експресії другого цільового білка в зразку може вказувати на необхідність вищої або нижчої дози гемцитабіну або 5-фторурацилу. Наприклад, високий рівень експресії другого цільового білка може вказувати на те, що бажана більш висока доза гемцитабіну або 5- фторурацилу. У деяких випадках високий рівень експресії другого цільового білка може вказувати на необхідність введення іншого агента на додаток до гемцитабіну або 5- фторурацилу. Наприклад, введення гемцитабіну або 5-фторурацилу в поєднанні з хіміотерапевтичним засобом. Високий рівень експресії другого цільового білка може вказувати на більш агресивну терапію.
Введення може здійснюватися однією дозою, безперервно або періодично (наприклад, у вигляді розділених доз із відповідними інтервалами) протягом усього курсу лікування. Способи визначення найбільш ефективних засобів і дозувань добре відомі фахівцям у цій області техніки та варіюватимуться залежно від композиції, яка використовується для терапії, цілі терапії, цільової клітини (клітин), що піддається лікуванню, і суб'єкта, який піддається лікуванню. Можна проводити одноразове або багаторазове введення, при цьому рівень дози і характер дози вибирає лікуючий лікар, ветеринар або клініцист.
Зазвичай бажана доза кожного активної сполуки знаходиться в діапазоні від близько 100 нг до близько 25 мг (більш типово від близько 1 мкг до близько 10 мг) на кілограм маси тіла суб'єкта на добу. Якщо активна сполука являє собою сіль, естер, амід, проліки або подібне, кількість, що вводиться, розраховується на основі вихідної сполуки, і тому фактична маса, яку потрібно використовувати, збільшується пропорційно.
В одному варіанті здійснення кожну активну сполуку вводять людині у відповідності з такою схемою введення: близько 100 мг З рази на добу.
В одному варіанті здійснення кожну активну сполуку вводять людині у відповідності з такою схемою введення: близько 150 мг 2 рази на добу.
В одному варіанті здійснення кожну активну сполуку вводять людині у відповідності з такою схемою введення: близько 200 мг 2 рази на добу.
Однак в одному варіанті здійснення кожну сполуку-кон'югат вводять людині у відповідності з
Ко) такою схемою введення: близько 50 або близько 75 мг, З або 4 рази на добу.
В одному варіанті здійснення кожну сполуку-кон'югат вводять людині у відповідності з такою схемою введення: близько 100 мг або близько 125 мг, 2 рази на добу.
Для А0С, якщо це АОС, який несе РВО, кількість доз, описана вище, може застосовуватися до кон'югату (зокрема, фрагменту РВО і лінкеру до антитіла) або до ефективної кількості наданої сполуки РВО, наприклад, кількості сполуки, яка вивільняється після розщеплення лінкера.
Перший цільовий білок переважно являє собою СО25. АОС може містити антитіло до СО25.
Антитіло до СЮО25 може являти собою НиМах-ТАС"М. АОС може містити лікарський засіб, який являє собою димер РВО. АЮС може являти собою анти-СО025-АЮС, зокрема, переважно
АрСХ25 або АЮСТ-301. АОС може являти собою АОС, розкритий у УМО 2014/057119.
Антитіла
Термін "антитіло" в контексті цього документу використовується в самому широкому сенсі та конкретно охоплює моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, димери, мультимери, мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), інтактні антитіла (також описуються як "повнорозмірні" антитіла) і фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність, наприклад, здатність зв'язувати перший цільовий білок (МіПег еї аї. (2003) доц. ої Іттипоіоду 170:4854-4861). Антитіла можуть являти собою мишачі, людські, гуманізовані, химерні антитіла або можуть бути отримані від інших видів, як-от кролик, коза, вівця, кінь або верблюд.
Антитіло являє собою білок, що виробляється імунною системою, який здатний розпізнавати і зв'язуватися з конкретним антигеном. (Чапемжау, С., Тгамегв, Р., Маїропі, М., ЗНІотепнік (2001)
Іттипо Віоіоду, Бій Еда., Сапапа Рибіїєпіпу, Мем МогїКк). Цільовий антиген зазвичай має безліч сайтів зв'язування, які також називаються епітопами, які розпізнаються областями (СОН), що визначають комплементарність, на множинних антитілах. Кожне антитіло, яке специфічно зв'язується з різними епітопами, має різну структуру. Таким чином, один антиген може мати більше одного відповідного антитіла. Антитіло може містити повнорозмірну молекулу імуноглобуліну або імунологічно активну частину повнорозмірної молекули імуноглобуліну, тобто молекулу, яка містить антигензв'язуючий сайт, який імуноспецифічно зв'язує антиген мішені, яка становить інтерес, або її частини, такі мішені включають в себе, але не бо обмежуються ними, ракові клітини або клітини, які виробляють аутоімунні антитіла, пов'язані з аутоїмунними захворюваннями. Імуноглобулін може являти собою імуноглобулін будь-якого типу (наприклад, дос, ЧЕ, ІМ, ІдО і ІдА), класу (наприклад, ІДдс1, Ідс2, дез, Ід4, ІДА1 і ІдАг), підкласу або алотипу (наприклад, Сіті, с1т2, С1т3, Ні-сС1т1 Ггобто будь-який алотип, відмінний від 1т1|, с1т17, С2т23, СЗт21, сЗт28, СЗті1, бЗт5, СЗт13, сЗт14, СЗт?10,
СЗ3т15, 3т16, б3тб, 53т24, 53т26, 53т27, А?2т1і, А2т2, Кт'!і, Кт2 і Кт3 людини) молекули імуноглобуліну. Імуноглобуліни можуть бути отримані від будь-якого виду, включаючи імуноглобуліни, які походять від людини, миші або кролика.
Термін "фрагменти антитіла" включає частину повнорозмірного антитіла, зазвичай його антигензв'язуючу або варіабельну область. Приклади фрагментів антитіл включають фрагменти
Еаб, Раб", К(аб)» їі 5сЕм; діатела; лінійні антитіла; фрагменти, які виробляються бібліотекою експресії Баб, антиідіотипічні (анти-) антитілам, СОК (область, що визначає компліментарність) і епітоп-зв'язуючі фрагменти будь-чого з перерахованого вище, які імуноспеціфічно зв'язуються 3 антигенами ракових клітин, вірусними антигенами або мікробними антигенами, одноланцюгові молекули антитіл; і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл.
Термін "моноклональне антитіло" в контексті цього документу стосується антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто окремі антитіла, які складають популяцію, ідентичні, за винятком можливих мутацій, що зустрічаються в природі, які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Моноклональні антитіла високоспецифічні, вони спрямовані проти одного антигенного сайту. Крім того, на відміну від препаратів поліклональних антитіл, які включають різні антитіла, спрямовані на різні детермінанти (епітопи), кожне моноклональне антитіло направлено на одну детермінанту антигену. Крім своєї специфічності, моноклональні антитіла мають перевагу в тому, що вони можуть синтезуватися без забруднення іншими антитілами. Модифікатор "моноклональне" вказує на характер антитіла як отриманого з по суті гомогенної популяції антитіл і не має тлумачитися як такий, що потребує отримання антитіла будь-яким конкретним способом. Наприклад, моноклональні антитіла, які будуть використовуватися відповідно до цього опису, можуть бути отримані гібридомним способом, вперше описаним Копйіег еї аїЇ. (1975) Машге 256:495, або можуть бути отримані способами рекомбінантної ДНК (див. О5 4816567). Моноклональні антитіла також можуть бути
Зо виділені з бібліотек фагів антитіл із використанням способів, описаних у СіІаскзхоп еї аї. (1991)
Маїшге, 352:624-628; МагкКкз єї аї. (1991) У. Мої., 222:581-597, або від трансгенних мишей, що несуть повністю людську імуноглобулінову систему (Гопбрегод (2008) Сигтг. Оріпіоп 20 (4):450-459).
Моноклональні антитіла за цим винаходом зокрема включають "химерні" антитіла, в яких частина важкого та/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, які походять від певного виду або таких, що належать до конкретного класу або підкласу антитіл, а інша частина ланцюга (ланцюгів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, які походять від іншого виду або належать до іншого класу або підкласу антитіла, а також фрагментами таких антитіл за умови, що вони виявляють бажану біологічну активність (5 4816567; і Моїгтізоп еї аїІ. (1984) Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА, 81:6851- 6855). Химерні антитіла включають "приматизовані" антитіла, що містять антигензв'язуючі послідовності варіабельного домену, отримані від нелюдських приматів (наприклад, мартишкових або людиноподібних мавп), і послідовності константних областей людини.
Термін "інтактне антитіло" в контексті цього винаходу стосується антитіла, що містить домени МІ ї МН, а також константний домен легкого ланцюга (СІ) їі константні домени важкого ланцюга, СНІ, СН2 ї СНЗ. Константні домени можуть бути константними доменами нативної послідовності (наприклад, константними доменами нативної послідовності людини) або варіантом їх амінокислотної послідовності. Інтактне антитіло може мати одну або більше "ефекторних функцій", які стосуються тієї біологічної активності, яка притаманна Ес-області (Ес- області з нативною послідовністю або Ес-області з варіантами амінокислотної послідовності) антитіла Приклади ефекторних функцій антитіла включають зв'язування -С14, комплементзалежну цитотоксичність; зв'язування з рецептором Ес; антитілозалежну клітинно- опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ); фагоцитоз; зниження експресії клітинних поверхневих рецепторів, як-от рецептор В-клітин і ВСЕ.
Залежно від амінокислотної послідовності константного домену їх важких ланцюгів інтактні антитіла можна віднести до різних "класів". Є п'ять основних класів інтактних антитіл: ІДА, дО,
ІЧЕ, до і дм, і деякі з них можуть бути додатково розділені на "підкласи" (ізотипи), наприклад,
ІЧО1, 952, ІдЗ, 1904, ІДА і ІДА2. Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам антитіл, називаються а, б, є, у і М відповідно. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі в цій області. бо Антитіла до СО25 відомі в цій області техніки і можуть використовуватися в розкритих у цьому документі способах. До них належать антитіла 4С9 (отримані від Мепіапа Меадісаї зузіетв, Іпс.). Інші придатні антитіла включають антитіло АВ12, описане в МО 2004/045512 (Септар А/5), І/2К.1 (доступне від Ге Тесппоіодіе5, номер за каталогом МА5-12680) ії ВЕТ5 (описане в 05 6383487). Інші придатні антитіла включають 8489 (143-13) (доступне від Пе
Тесппоодієз, номер за каталогом МА1-91221), 5Р176 (доступне від Моми5, номер за каталогом
МВР2-21755), 185012 (доступне від Моми5, номер за каталогом МВР2-37349), 2К12 (доступне від Моми5, номер за каталогом МВР2-21755) або ВС9б (доступне від ВіоЇ едепа, номер за каталогом М Т-072) і М-А251 (доступне від ВіоЇ едепа, номер за каталогом ІМ АО53). Іншими придатними антитілами до СО25 є даклізумаб (7епарах"М) і базиліксимаб (Зітшиесі М), обидва з яких були схвалені для клінічного використання.
Антитіла до РО-11 відомі в цій області техніки і можуть використовуватися в розкритих у цьому документі способах. Такі антитіла включають атезолізумаб (МРОІ 3280; номер СА5 1380723-44-3), авелумаб (М5В0010718С; номер САЗ 1537032-82-8) і дурвалумаб (номер САЗ 1428935-60-7).
Короткий опис графічних матеріалів
Варіанти здійснення і експерименти, що ілюструють принципи розкриття, тепер будуть обговорюватися з посиланням на прикладені фігури, на яких:
Фіг. 1. Послідовності
Фіг. 2. Дослідження ефективності іп мімо тестованої комбінації 5иг301 з гемцитабіном на сінгенній моделі СТ26
Розкриття включає комбінацію описаних аспектів і бажаних ознак, за винятком випадків, коли така комбінація явно неприпустима або явно не допускається.
Заголовки розділів, які використовуються в цьому описі, призначені тільки для організаційних цілей та не мають тлумачитися як такі, що обмежують описаний предмет.
Аспекти і варіанти виконання цього розкриття тепер будуть проілюстровані в якості прикладу з посиланням на прикладені фігури. Додаткові аспекти та варіанти здійснення будуть очевидні фахівцям у цій області техніки.
У всьому цьому описі, включно з прикладеною формулою винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити" та його варіанти, як-от "містить" і "що містить", будуть означати
Ко) включення зазначеного цілого числа, або стадії, або групи цілих чисел, або стадій, але не виключення будь-якого іншого цілого числа, стадії або групи цілих чисел або стадій.
Слід зазначити, що використання в цьому документі й у формулі винаходу, що додається, форм однини включає посилання на множину, якщо контексті явно не вказано інше. Діапазони можуть бути виражені в цьому документі як від "бСлизько" одного конкретного значення та/або до "близько" іншого конкретного значення. Коли виражений такий діапазон, інший варіант здійснення включає від одного конкретного значення та/або до іншого конкретного значення.
Так само, коли значення виражаються як наближення, з використанням умови "близько", слід розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант здійснення.
ДЕЯКІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Подальші параграфи описують деякі конкретні варіанти здійснення цього розкриття: 1. Спосіб лікування раку у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості АОСХ25 або АОСТ-301 і гемцитабіну. 2. Перша композиція, яка містить АОСХ25 або АЮСТ-301, для застосування в способі лікування раку у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить гемцитабін. 3. Перша композиція, яка містить гемцитабін, для застосування в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить АОСХ25 або АЮОСТ-301. 4. Застосування АЮСХ25 або АОСТ-301 при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб містить АОСХ25 або АОСТ-301, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить гемцитабін. 5. Застосування гемцитабіну при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб включає гемцитабін, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить АОСХ25 або АОСТ-301. 6. Набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить АОСХ25 або АОСТ-301; другий лікарський засіб, що містить гемцитабін; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції з введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування раку. 60 7. Набір, який містить лікарський засіб, що містить АЮСХ25 або АОСТ-301, і листок-вкладиш,
що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, яка містить гемцитабін, для лікування раку. 8. Набір, який містить лікарський засіб, що містить гемцитабін, і листок-вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, яка містить
АрСХ25 або АОСТ-301, для лікування раку. 9. Фармацевтична композиція, яка містить АОСХ25 або АОСТ-301 і гемцитабін. 10. Спосіб лікування раку у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості композиції за варіантом здійснення 9. 11. Композиція за варіантом здійснення 9 для застосування в способі лікування раку у індивідуума. 12. Застосування композиції за варіантом здійснення 9 при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума. 13. Набір, який містить композицію за варіантом здійснення 9 і набір інструкцій з введення лікарського засобу індивідууму для лікування раку. 14. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування включає введення АЮСХ25 або АЮСТ-301 до гемцитабіну, одночасно з гемцитабіном або після гемцитабіну. 15. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного агента. 16. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум є людиною. 17. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має або було визначено, що він має рак. 18. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини. 19. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який
Зо характеризується наявністю новоутворення, що містить або складається з СО25-негативних неопластичних клітин. 20. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких рак або новоутворення являє собою всю або частину солідної пухлини. 21. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який експресує СО25 або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от СО25 ж інфільтруючі Т-клітини. 22. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який експресує низький рівень поверхневої СО25. 23. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який експресує другий цільовий білок. 24. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування: а) ефективно лікує більш широкий спектр розладів, р) ефективно лікує резистентні, рефрактерні або рецидивні розлади, с) має підвищену частоту відповіді та/або а) має підвищену тривалість спостережуваного ефекту; у порівнянні з лікуванням тільки АОСХ25, АЮОСТ-301 або гемцитабіном. 25. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких рак вибраний з групи, що включає: лімфому Ходжкіна і неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РА-ГЛЛ); рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і бо стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників,
гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови та шиї. 1а. Спосіб лікування раку у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості АОСХ25 або АОСТ-301 і 5-фторурацилу. 2а. Перша композиція, яка містить АОСХ25 або АОСТ-301, для застосування в способі лікування раку у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить 5-фторурацил.
За. Перша композиція, яка містить 5-фторурацил, для застосування в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить АОСХ25 або АЮОСТ-301. да. Застосування АОСХ25 або АОСТ-301 при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб містить АОСХ25 або АЮСТ-301, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить 5-фторурацил.
Ба. Застосування 5-фторурацил при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб включає 5-фторурацил, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить АОСХ25 або АЮОСТ-301. ба. Набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить АОСХ25 або АОСТ-301; другий лікарський засіб, що містить 5-фторурацил; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції з введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування раку. та. Набір, який містить лікарський засіб, що містить АОСХ25 або АЮСТ-301, ї листок- вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить 5-фторурацил, для лікування раку. ва. Набір, який містить лікарський засіб, що містить 5-фторурацил, і листок-вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить АОСХ25 або АОСТ-301, для лікування раку. да. Фармацевтична композиція, яка містить АОСХ25 або АОСТ-301 і 5-фторурацил. 1ба. Спосіб лікування раку у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості композиції за п. ба.
Зо 11а. Композиція за варіантом здійснення 9 для застосування в способі лікування раку у індивідуума. 12а. Застосування композиції за варіантом здійснення 9а при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума. 13За. Набір, який містить композицію за варіантом здійснення 8а і набір інструкцій з введення лікарського засобу індивідууму для лікування раку. 14а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування включає введення АЮСХ25 або АЮСТ-301 до 5-фторурацилу, одночасно з 5-фторурацилом або після 5-фторурацилу. 15а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного агента. 1ба. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум є людиною. 17а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має або було визначено, що він має рак. 18а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини. 19а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить або складається з СО25-негативних неопластичних клітин. 20а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких рак або новоутворення являє собою всю або частину солідної пухлини. 21а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який експресує СО25 або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от СО25 ж інфільтруючі Т-клітини. 22а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який експресує бо низький рівень поверхневої СО25.
2За. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який експресує другий цільовий білок. 24а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування: а) ефективно лікує більш широкий спектр розладів, р) ефективно лікує резистентні, рефрактерні або рецидивні розлади, с) має підвищену частоту відповіді та/або а) має підвищену тривалість спостережуваного ефекту; у порівнянні з лікуванням тільки АОСХ25, АЮСТ-301 або 5-фторурацилом. 25а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких рак вибраний з групи, що включає: лімфому Ходжкіна і неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РА-ГЛЛ); рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови та шиї.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування розладу у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості АОС і гемцитабіну. 2. Перша композиція, яка містить АОС, для застосування в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить гемцитабін. 3. Перша композиція, яка містить гемцитабін, для застосування в способі лікування розладу
Зо у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить АОС. 4. Застосування АОС при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб включає АОС, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить гемцитабін. 5. Застосування гемцитабіну при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб включає гемцитабін, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить АОС. 6. Набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить АОС; другий лікарський засіб, що містить гемцитабін; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції з введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування розладу. 7. Набір, який містить лікарський засіб, що АОС і листок-вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить гемцитабін, для лікування розладу. 8. Набір, який містить лікарський засіб, що містить гемцитабін і листок-вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить
АОС, для лікування розладу. 9. Фармацевтична композиція, яка містить АОС і гемцитабін. 10. Спосіб лікування розладу у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості композиції за варіантом здійснення 9. 11. Композиція за варіантом здійснення 9 для використання в способі лікування розладу у індивідуума. 12. Застосування композиції за варіантом здійснення 9 при виробництві лікарського засобу для лікування розладу у індивідуума. 13. Набір, який містить композицію за варіантом здійснення 9 і набір інструкцій з введення лікарського засобу індивідууму для лікування розладу. 14. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування включає введення АОС до гемцитабіну, одночасно з гемцитабіном 60 або після гемцитабіну.
15. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного агента. 16. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум є людиною. 17. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має розлад або було визначено, що він має розлад. 18. Композиція, спосіб, застосування або набір за варіантом здійснення 17, в яких індивідуум має або було визначено, що він має рак, який експресує СО25 або СО25- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от СО25- інфільтруючі Т-клітини. 19. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування: а) ефективно лікує більш широкий спектр розладів, р) ефективно лікує резистентні, рефрактерні або рецидивні розлади, с) має підвищену частоту відповіді та/або а) має підвищену тривалість спостережуваного ефекту; у порівнянні з лікуванням тільки АОС або гемцитабіном. 20. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких АОС являє собою анти-СО25 АОС. 21. Композиція, спосіб, застосування або набір за варіантом здійснення 20, в яких анти- с025 АБС являє собою АЮСХ25 або АЮСТ-301. 22. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких розлад являє собою проліферативне захворювання. 23. Композиція, спосіб, застосування або набір за варіантом здійснення 22, в яких розлад являє собою рак. 24. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх пунктів, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини. 25. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх пунктів, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю
Зо новоутворення, що містить або складається з СЮО25-негативних неопластичних клітин. 26. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із варіантів здійснення 24 або 25, в яких новоутворення являє собою всю або частину солідної пухлини. 27. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких розлад вибраний з групи, що включає: лімфому Ходжкіна і неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою гострий лімфобластний лейкоз ГЛЛ (РПА-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою гострий лімфобластний лейкоз
ГЛЛ (РР-ГЛЛ); рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови та шиї. 1а. Спосіб лікування розладу у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості АОС і 5-фторурацилу. 2а. Перша композиція, яка містить АОС, для застосування в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить 5-фторурацил.
За. Перша композиція, яка містить 5-фторурацил, для застосування в способі лікування розладу у індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить АОС. 4а. Застосування АОС при виробництві лікарського засобу для лікування раку у індивідуума, в якому лікарський засіб включає АОС, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить 5-фторурацил.
Ба. Застосування 5-фторурацил при виробництві лікарського засобу для лікування розладу у індивідуума, в якому лікарський засіб включає 5-фторурацил, і в якому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить АОС. 60 ба. Набір, що містить:
перший лікарський засіб, що містить АОС; другий лікарський засіб, що містить 5-фторурацил; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції з введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування розладу. та. Набір, який містить лікарський засіб, що АОС і листок-вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить 5-фторурацил, для лікування розладу. ва. Набір, який містить лікарський засіб, що містить 5-фторурацил і листок-вкладиш, що містить інструкції з введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить АСС, для лікування розладу. да. Фармацевтична композиція, яка містить АОС і 5-фторурацил. 1Т1ба. Спосіб лікування розладу у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості композиції за варіантом здійснення 9. 11а. Композиція за варіантом здійснення 9 для застосування в способі лікування розладу у індивідуума. 12а. Застосування композиції за варіантом здійснення 9а при виробництві лікарського засобу для лікування розладу у індивідуума. 13а. Набір, який містить композицію за варіантом здійснення 9а і набір інструкцій з введення лікарського засобу індивідууму для лікування розладу. 14а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування включає введення АЮС до 5-фторурацилу, одночасно з 5- фторурацилом або після 5-фторурацилу. 15а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного агента. 1ба. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум є людиною. 17а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких індивідуум має розлад або було визначено, що він має розлад. 18а. Композиція, спосіб, застосування або набір за варіантом здійснення 17а, в яких
Зо індивідуум має або було визначено, що він має рак, який експресує СО25 або СОр25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от СО25- інфільтруючі Т-клітини. 19а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких лікування: а) ефективно лікує більш широкий спектр розладів,
Б) ефективно лікує резистентні, рефрактерні або рецидивні розлади, с) має підвищену частоту відповіді та/або а) має підвищену тривалість спостережуваного ефекту; у порівнянні з лікуванням тільки АОС або 5-фторурацилом. 20а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких АОС являє собою анти-СО25 АОС. 21а. Композиція, спосіб, застосування або набір за варіантом здійснення 20а, в яких АОС до
С025 являє собою АЮСХ25 або АЮОСТ-301. 22а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких розлад являє собою проліферативне захворювання. 23За. Композиція, спосіб, застосування або набір за варіантом здійснення 22а, в яких розлад являє собою рак. 24а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх пунктів, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить як СО25-позитивні, так і СО25-негативні клітини. 25а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх пунктів, в яких індивідуум має рак або було визначено, що він має рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить або складається з СЮО25-негативних неопластичних клітин. 26а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із варіантів здійснення 24а або 25а, в яких новоутворення являє собою всю або частину солідної пухлини. 27а. Композиція, спосіб, застосування або набір за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, в яких розлад вибраний з групи, що включає: лімфому Ходжкіна і неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); бо лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного
Зо лейкозу (ВКЛ-В) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою гострий лімфобластний лейкоз ГЛЛ (РАА-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою гострий лімфобластний лейкоз
ГЛЛ (РР-ГЛЛ); рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярную карциному, нирково-клітинну карциному та рак голови та шиї.
ПРИКЛАДИ
У наступних прикладах: - ПЦБ переважно являє собою СО25. - Клітинні лінії, які експресують СО25, придатні для використання в прикладах, включають клітини І 540, Кагра5299, Зцантпи, норі м-2. - Захворювання А -дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома/ДВКЛ являє собою агресивний тип неходжкінської лімфоми, який розвивається з В-клітин лімфатичної системи. Це найбільша підгрупа неходжкінських лімфом. - Захворювання В - мантійноклітинна лімфома/МКЛ являє собою рідкісну В-клітинну НХЛ, яка найчастіше вражає чоловіків старше 60 років. Захворювання може бути агресивним (швидкозростаюче), але у деяких пацієнтів воно також може протікати більш індолентно (повільнозростаюче). МКЛ становить близько п'яти відсотків усіх НХЛ. - Захворювання С - фолікулярна лімфома/ФЛ являє собою досить індолентний тип НХЛ з тривалим часом виживання, але від якого дуже важко домогтися лікування; він також може трансформуватися в більш агресивні форми лімфоми.
Приклад 1
Щоб показати, що РВО-АЮС може викликати ІСО і, отже, може бути придатним комбінованим агентом з імуноонкологічними (10) лікарськими засобами, клітинні лінії, які експресують перший цільовий білок (ПЦЕ), будуть інкубовані протягом 0, 6, 24 їі 48 годин з етопозидом (негативний контроль) і оксаліплатином (позитивний контроль), ї мкг/мл АОС, 1 мкг/мл анти-ПЦБ (антитіло в АОС) і 1 мкг/мл В12-5223249 (незв'язуючий контроль АОС з тим самим корисним навантаженням РВО, що й АОС).
Зо Після інкубації кількість АппехіпУ-/РІї (клітин із раннім апоптозом) буде вимірюватися проточною цитометрією разом із підвищеною регуляцією поверхневого кальретикуліну і НОР-70.
Стрес ЕВ буде вимірюватися за допомогою Нозерн-блоту фосфорилювання ІВЕЇ1, фосфорилювання АТЕА4 і МК.
Приклад 2
В окремому експерименті клітинні лінії, які експресують ЕТР, будуть інкубовані протягом 0, 6, 24 і 48 годин з етопозидом (негативний контроль) і оксаліплатином (позитивний контроль), 1 мкг/мл АОС (АОС націлене на ПЦБ з димером РВО у вигляді активного навантаження), 1 мкг/мл анти-ПЦБ (антитіло в АОС) і 1 мкг/мл В12-5053249 (незв'язуючий контроль АОС з тим самим корисним навантаженням РВО, що й АОС).
Після інкубації клітини промивали і згодовували дендритним клітин людини (ДК) протягом додаткових 24 годин. Потім активацію ДК вимірювали за підвищеним рівнем експресії поверхневого СО8б в популяції ДК (як визначено за допомогою проточної цитометрії) і вимірюванням опосередкованого ДК вивільнення 1-8 і МІР2.
Приклад З
Мета цього дослідження полягає в попередній оцінці безпеки, переносимості, фармакологічної та клінічної активності цієї комбінації.
Для дослідження були обрані такі типи раку: захворювання А, захворювання В і захворювання С
Докази ефективності в якості окремих агентів існують для обох лікарських засобів: - АрС (див., наприклад, УМО 2014/057119, УМО 2016/083468 і УМО 2016/166341) - Гемцитабін або 5-фторурацил (див. Кб Реод5 єї а/.2009, Сіїпісаї апа Ехрегітепіа)
Іттипо!іоду, 157: 9-19 (доі:10.1111/).1365-2249.2009.03912.х|)
Первинною метою цього дослідження є вивчення того, чи можна безпечно комбінувати ці агенти, і якщо так, то визначити дозу(и) й схеми, які підходять для подальшого дослідження. У дослідженні також буде оцінено, чи викликає кожна комбінація фармакологічні зміни пухлини, які припускають потенційну клінічну користь.
Крім того, воно надасть попередні докази того, що комбінація може підвищити частоту відповіді та тривалість спостережуваного ефекту в порівнянні з опублікованими даними для лікування монотерапією АБС, гемцитабіну або 5-фторурацилу. бо Кожна група захворювань може включати підгрупу пацієнтів, які раніше отримували лікування гемцитабіном або 5-фторурацилом, щоб з'ясувати, чи може комбінована терапія подолати стійкість до терапії гемцитабіном або 5-фторурацилом. Для кожного захворювання не передбачається застосовувати конкретний молекулярний відбір, оскільки наявні в даний час дані, зазвичай, не підтримують виключення пацієнтів на основі затверджених молекулярних діагностичних тестів.
Обгрунтування початкової дози АОС
КОЕ (англ. - гесоттепаей дозе їог ехрапбзіоп) для вже встановленого АОС (в мкг/кг, що вводяться кожні три тижні) буде використовуватися для всіх пацієнтів у цьому дослідженні.Для забезпечення безпеки пацієнта буде використовуватися початкова доза нижче КОЕ; початковий рівень дози буде таким, при якому користь для пацієнта все ще може бути продемонстрована в дослідженні АОС1, що дозволяє припустити, що пацієнти, зареєстровані при такому рівні дози, отримають хоча б деяку користь від участі.
Обгрунтування початкової дози гемцитабіну або 5-фторурацилу
Уже встановлена КОЕ для гемцитабіну або 5-фторурацилу (в мкг/кг, що вводяться кожні три тижні) буде використовуватися для всіх пацієнтів у цьому дослідженні. Для забезпечення безпеки пацієнта буде використовуватися початкова доза нижче КОЕ; початковий рівень дози буде таким, при якому користь для пацієнта все ще може бути продемонстрована в дослідженні
ЗАТ, що дозволяє припустити, що пацієнти, зареєстровані при такому рівні дози, отримають хоча б деяку користь від участі.
Цілі та відповідні кінцеві точки
Визначити частоту й тяжкість НЯ і СНЯ, що виникли в зв'язку з лікуванням.
Первинна ціль Визначити зміни лабораторними параметрами
Охарактеризувати безпеку і переносимість на вихідному рівні та після вихідного рівня й
АОС ов комбінації з гемцитабіном або 5- показниками життєво важливих функцій фторурацилом, а також визначити| Визначити частоту випадків дозолімітуючої рекомендовані дози та графіки для майбутніх| токсичності (ДЛТ), під час першого циклу досліджень. лікування (тільки зі збільшенням дози)
Визначити частоту переривання прийому і зниження дози
Вторинні цілі
Оцінити клінічну активність комбінації АОС зіОКК (частота об'єктивної відповіді), Ом гемцитабіном або 5-фторурацилом. (тривалість відповіді), РЕЗ (виживаність без
Охарактеризувати фармакокінетичний (ФК) ознак прогресування захворювання), 05 профіль кожної з двох сполук АС (і (загальна виживаність) гемцитабіну або 5-фторурацилу АЦШС і Стах для кожної сполуки
Перевірити наявність доказів імуногенності та Перевірити вміст антитіл до лікарського
АБА до АОС препарату (АБВА - англ. Апіі-Югид-Апііроаієв) до, під час і після лікування АОС
Визначити коефіцієнти кореляції між АС
Дослідницькі цілі та/або Стах для кожної сполуки або показника
Вивчити потенційну кореляцію профілів ФК ізісполуки та будь-якими змінними безпеки або безпекою/переносимістю та ефективністю. ефективності.
Охарактеризувати зміни імунного інфільтрату Провести імуногістохімічнй аналіз біопсій при пухлинах. пухлини до і після лікування.
Охарактеризувати зміну рівнів циркулюючих; Провести вимірювання (наприклад, за цитокінів у плазмі та маркерів активації відопомогою ІФА) імунологічно значущи циркулюючих імунних клітинах. цитокінів у плазмі або сироватці; визначити рівні забарвлення для маркерів активації циркулюючих імунних клітин (наприклад, ЕАС5)
Дизайн дослідження
Це дослідження являє собою багатоцентрове відкрите дослідження фази Ір для забезпечення характеристики безпеки, переносимості, фармакокінетики (ФК), фармакодинаміки (ФД) і протипухлинної активності АЮС в комбінації з гемцитабіном або 5-фторурацилом у пацієнтів із захворюванням А, захворюванням В і захворюванням С.
Дослідження складається з частини підвищення дози, за якою йде частина використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції.
Підвищення дози починається зі знижених початкових доз (у порівнянні з їх відповідними рекомендованими рівнями фази 2 або ліцензованими дозами) як для АОС, так і для гемцитабіну або 5-фторурацилу, щоб гарантувати безпеку пацієнта. Початкові дози становитимуть 33 95 (або 50 95) від КОЕ для кожної сполуки. Згодом дози гемцитабіну або 5-фторурацилу будуть спочатку збільшуватися до тих пір, поки не буде досягнута КОЕ або ліцензована доза, або, за необхідності, більш низька доза через переносимість. Потім доза АОС буде збільшуватися до тих пір, поки не буде досягнута КОЕ для комбінованого лікування. Це показано на діаграмі нижче:
Збільшення дози сполуки 1
Збільшення дози сполуки 2 спол й . Передбачувана безпечна .- в. початкова доза становить 3395 від ! й Що і передбачуваної ефективної дози для обох сполук, але може знадобитися «. зе зр. 0 адаптація до більш низької або більш її, в. комбінації. що ; Сполука 1 має бути сполукою, для
Що Що ї якої встановлена ефективна клінічна її ь її» б. т доза (на рівні 10095) ії, отже, . . передбачається, що вона буде р. в. в. швидко отримана пацієнтами і с У ) У випробування шляхом збільшення у ДОЗИ цієї сполуки спочатку.
ЗУМаняннЯя ДОЖИ сптуюи
Якщо визначено, що комбінація доз є безпечною, її можна протестувати на додаткових пацієнтах, щоб підтвердити безпеку і переносимість на цьому рівні дози. Може бути проведений подальший підбір дози кожної сполуки, та/або схема може бути змінена.
Підвищення дози комбінації буде визначатися байєсовською моделлю логістичної регресії (ВІ ВМ - Вауєзіап І одівііс Кедгеззіоп Моадеї), заснованою на будь-яких дозолімітуючих токсичних (ДЛТ), які спостерігаються в першому (або перших двох, ТВС) циклах терапії. Використання
ВІ КМ являє собою добре зарекомендований себе спосіб оцінки максимально переносимої дози (МПД)у/рекомендованої дози для розширення (КОЕ) у онкологічних хворих. Адаптивна В ЕМ буде керуватися принципом збільшення з контролем передозування (ЕММОС) для контролю ризику ДЛТ у майбутніх пацієнтів, які беруть участь в дослідженні. Використання адаптивних моделей байєсівської відповіді для невеликих наборів даних було схвалено ЕОА і ЕМЕА ("Керівництво з клінічних випробувань у невеликих популяціях", 1 лютого 2007 р.) і підтверджено численними публікаціями (Варб еї а). 1998, Мецеп5спу/апаег еї аї. 2008).
Рішення про нові комбінації доз приймаються дослідниками і персоналом дослідження з боку спонсора в сигналі безпеки при підвищенні дози (0ОЕ5БС - дозе езсаїайоп заїеїу саї) на основі аналізу інформації про переносимість і безпеку у пацієнта (включаючи короткий виклад
Зо ВІ КМ ризику ДЛТ, якщо це може бути застосовано) разом із ФК, ФД і попередньої інформацією, доступною на момент прийняття рішення.
Після визначення МПД (максимально переносима дозау/кОЕ для комбінації може бути розпочата розширена частина дослідження для подальшої оцінки безпеки, переносимості та попередньої ефективності.
Для комбінацій з терапією ОО зміни імунного інфільтрату в пухлинах також будуть охарактеризовані після комбінованого лікування за показаннями цільового захворювання.
З огляду на попередній клінічний досвід використання агентів у цьому дослідженні, очікується, що в більшості випадків комбінована доза може бути визначена без тестування великої кількості рівнів доз або графіків. Для оцінки фармакодинамічної активності комбінацій пацієнтів попросять пройти біопсію пухлини на вихідному рівні й знову після приблизно двох циклів терапії.
Для ІО комбінації: ступінь змін у пухлинній інфільтрації імунних клітин, в тому числі лімфоцитів і макрофагів сприятиме вирішенню про будь-яку потенційну вигоду.
Частина підвищення дози
Під час частини дослідження з підвищенням дози пацієнти отримуватимуть лікування фіксованою дозою АОС, що вводиться внутрішньовенно, і підвищуються дозами гемцитабіну або 5-фторурацилу до досягнення НКОЕ для гемцитабіну або 5-фторурацилу. Згодом дози АОС збільшуються (в різних групах), тоді як доза гемцитабіну або 5-фторурацилу залишається постійною.
Від двох до близько 3-4 пацієнтів із захворюванням А, захворюванням В або захворюванням
С отримуватимуть лікування в кожній когорті з підвищенням дози до тих пір, поки не буде визначено МПД/КОЕ.
Перед включенням другого пацієнта в групу з Дозою 1 необхідно провести 24-годинне спостереження. Період спостереження ДЛТ на кожному рівні дози становить або 1 цикл (3 тижні), або 2 цикли (6 тижнів), як передбачено відповідними регуляторами для терапії ІО, після чого буде визначено, чи потрібно підвищувати дозу до наступного рівня, чи залишатися на поточному рівні дози або знижувати до попереднього рівня дози для наступної когорти.
Зниження з рівня Дози 1 не буде. Підвищення дози у одного й того самого пацієнта не допускається.
Підвищення дози не допускається, якщо від 2 або більше пацієнтів немає повної інформації про ДЛТ протягом першого циклу при будь-якому заданому рівні дози. Підвищення дози буде визначатися з використанням тСКМ з цільовою частотою ДЛТ 3095 й інтервалом еквівалентності від 20 95 до 35 95, а також із підвищенням дози з контролем передозування (ЕМОС - езсаІаноп-м/йп-омегаозе-сопігої) і без пропуску дози.
Пацієнти будуть розподілені в когорту, яка активно набирається. Підвищення дози буде виконуватися в кожній комбінації після завершення одного циклу лікування. Оцінки безпеки, включаючи небажані явища (НЯ) та лабораторні показники, будуть ретельно контролюватися для всіх включених пацієнтів, щоб ідентифікувати будь-які ДЛТ. Буде визначено єдине відношення МПД/КОЕ; МПД/КОЕ для конкретного захворювання не встановлюється.
ТСЕМ буде впроваджений для ОЕ (збільшення дози, англ. - Юо5е Езсаїайоп) під наглядом
Керівного комітету зі збільшення дози (ОЕЗС - Бозе Евсаїайоп 5івєегіпд СоттШеє). ОЕЗС буде підтверджувати кожний збільшуваний рівень дози після перегляду всіх доступних даних із безпеки. Дані ФК від пацієнтів із таким рівнем дози і попередніми рівнями доз також можуть використовуватися для прийняття рішення. ОЕБС може зупиняти підвищення дози до визначення МПД на основі виникаючих даних ФК, ФД, токсичності або відповіді.
Додаткові пацієнти можуть бути включені в будь-який рівень дози для подальшої оцінки безпеки та переносимості, якщо принаймні 1 пацієнт в дослідженні досяг часткової відповіді або краще, або якщо ОЕ5С вважає за необхідне подальшу оцінку даних ФК або ФД для визначення
ВОЕ.
Підвищення дози буде зупинено після того, як З групи (або не менше 6 пацієнтів) будуть послідовно призначені на один і той самий рівень дози. Якщо МПД не досягається, буде визначена рекомендована доза для розширення (КОЕ). Перед визначенням МПД/КОЕ мінімум 6 пацієнтів повинні пройти курс лікування цією комбінацією.
Передбачається, що парні біопсії пухлини будуть взяті у пацієнтів під час підвищення дози.
Аналіз цих біопсій сприятиме кращому розумінню взаємозв'язку між дозою (і фармакодинамічною активністю комбінації.
Нагляд за безпекою, здійснюванийКерівним комітетом зі збільшення дози (ОЕЗС)
РЕЗС, що складається з АОС ТНегареціїйсз і дослідників, буде постійно аналізувати безпеку пацієнтів протягом БЕ, щоб визначити, чи виправдовує графік підвищення дози, запропонований тСВМ, зміни. Крім спостережень за безпекою, дані ФК та/або ФД також можуть використовуватися для прийняття рішень. Проміжні дози можуть бути призначені після узгодження між АОС ТПпегарешіс5 і дослідниками. ОЕ5С може продовжувати здійснювати нагляд під час Частини 2. Офіційна рада з контролю за безпекою даних (05МВ) залучатися не буде.
Частина використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції
Після оголошення МПД/КОЕ можна починати частину використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції. Основна мета частини використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції є подальша оцінка безпеки та переносимості досліджуваного лікування в МПД/КОЕ і отримання попереднього бо розуміння ефективності комбінації у порівнянні з історичними даними про ефективність одного агента.
Важливою метою дослідження є оцінка змін рівня імунного інфільтрату пухлини у відповідь на лікування. Це буде оцінюватися в парних біопсіях пухлин, зібраних у пацієнтів, із мінімум десятьма аналізованими парами біопсії (зразки біопсії повинні містити достатню кількість пухлини для аналізу) у пацієнтів, які перебувають на лікуванні в МПД/КОЕ. Якщо це неможливо, збір цих біопсій може бути зупинений. Планується, що в кожній дослідницькій групі буде проходити лікування як мінімум від 10 до 20 пацієнтів.
Відкриється кілька різних дослідницьких відділів, по одному на кожне захворювання. Усього при використанні раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції можна запустити дев'ять дослідних груп. Якщо набір у будь-яку з цих груп неможливий, то набір в цю групу може бути закритий до того, як буде досягнута мета від 10 до 20 пацієнтів.
У кожній групі лікування буде дозволено лікування максимум близько шести пацієнтів, які отримували лікування та у яких спостерігалося прогресування захворювання на попередньому одноразовому введенні (тобто, не в комбінації) терапії гемцитабіном або 5-фторурацилом. Це число може бути збільшено, якщо комбінація обіцяє подолати резистентність до попереднього лікування одноразовим введенням гемцитабіну або 5-фторурацилу.
Популяція пацієнтів
Буде проведено дослідження у дорослих пацієнтів із прогресуючим захворюванням А, захворюванням В або захворюванням С, як описано вище. Дослідник або призначена особа повинні забезпечити, щоб лікування в дослідженні пропонувалося тільки пацієнтам, які відповідають одночасно таким критеріям включення та жодному з критеріїв виключення.
Критерії включення
Пацієнти, які підходять для включення в це дослідження, повинні відповідати всім наступним критеріям: 1. Письмова інформована згода має бути отримана до початку будь-яких процедур. 2. Вік 18 років.
З. Пацієнти з поширеним/метастатичним раком, із захворюванням, яке піддається вимірюванню, як визначено в КЕСІ5Т версії 1.1, у яких захворюванням прогресує, незважаючи на стандартну терапію, або які не переносять стандартну терапію, або для яких стандартної
Зо терапії не існує. Пацієнти повинні входити в одну з наступних груп: - Захворювання А - Захворювання В - Захворювання З 4. Статус продуктивності ЕСОС 0-1 (або 2 ТВС) 5. ТВС: Пацієнт повинен мати місце захворювання, яке піддається біопсії, і бути кандидатом на біопсію пухлини відповідно до рекомендацій лікувального закладу. Пацієнт повинен бути готовий пройти нову біопсію пухлини на вихідному рівні та ще раз під час терапії в цьому дослідженні. 6. Допускається попередня терапія гемцитабіном або 5-фторурацилом або спорідненими сполуками (тобто такими ж МОА).
Критерій невключення
Пацієнти, які підходять для цього дослідження, не повинні відповідати жодному з наступних критеріїв: 1. Історія важких реакцій гіперчутливості до інших мАт (АБО до мАт з тим самим остовом, що й в АОС, АБО до того самого мАт ІВ, якщо є) 2. Відома історія позитивних сироваткових АБА людини до каркасу мАт як в АОС 3. Тільки захворювання центральної нервової системи (ЦНС) (якщо застосовується). 4. Симптоматичні метастази в ЦНС або ознаки лептоменінгеальної хвороби (МРТ головного мозку або раніше задокументована цитологія спинномозкової рідини (ЦСР))
Раніше проліковані безсимптомні метастази в ЦНС дозволені за умови, що останнім лікування (системна протипухлинна терапія та/або місцева променева терапія) було завершено » 8 тижнів до 1-го дня дозування, за винятком того, що допускається використання низьких доз стероїдів на додаток).
Підходять пацієнти з дискретними метастазами в твердій мозковій оболонці. 5. Пацієнт, який має лабораторні показники, що виходять за межі допустимого діапазону, визначені як: - Рівень креатиніну сироватки «- 1,5 х ОМ (верхня межа норми). Якщо рівень креатиніну сироватки » 1,5, кліренс креатиніну (розрахований за формулою Кокрофта-Голта або виміряний) повинен бути» 60 мл/хв./1,73 ме, щоб пацієнт мав право на участь у дослідженні. 60 - Рівень загального білірубіну » 1,5 х ШІ М, за винятком пацієнтів із синдромом Жильбера, які виключаються, якщо рівень загального білірубіну » 3,0 х ОМ або рівень прямого білірубіну » 1,5 х СМ - Рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) » З х ЇМ, за винятком пацієнтів із пухлинами печінки, які виключаються, якщо рівень АЛІ» 5х ОЇ М - Рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) » З х 0ОЇМ, за винятком пацієнтів із пухлинами печінки, які виключаються, якщо рівень АСТ » 5х ОЇ М - Абсолютна кількість нейтрофілів « 1,0 х 10е9/л - Кількість тромбоцитів « 75 х 10ед/л - Рівень гемоглобіну (Ноб) « 8 г/дл - Калій, магній, кальцій або фосфатна аномалія » СТСАЕ ступеню 1, незважаючи на відповідну замісну терапію 6. Порушення серцевої функції або клінічно значуще серцеве захворювання, включно з будь-яким із такого: - Клінічно значуще та/або неконтрольоване захворювання серця, як-от застійна серцева недостатність, що вимагає лікування (ступінь Ш або ІМ за МУНА), або неконтрольована гіпертензія, обумовлена систолічним артеріальним тиском (САД) 160 мм рт. ст. та/або діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) 100 мм рт. з антигіпертензивними лікарськими засобами або без них. - ОТСЕ » 470 мсек. для жінок або » 450 мсек. для чоловіків на скринінговій ЕКГ з корекцією
Фридерисії вроджений синдром подовженого інтервалу ОТ - Гострий інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія « З місяців (місяців до включення в дослідження) - Клінічно значуще захворювання клапанів серця з документально підтвердженим порушенням серцевої функції - Симптоматичний перикардит - Історія або поточна документально підтверджена кардіоміопатія - Фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) « 4095, як визначено за допомогою ехокардіограми (ЕСНО) або радіоізотопної вентрикулографії (МОСА) - Наявність в анамнезі або наявність будь-яких клінічно значущих серцевих аритмій,
Зо наприклад шлуночкових, надшлуночкових, вузлових аритмій або порушень провідності (кваліфікатор ТВС: потрібний кардіостимулятор або не контролюється лікарськими засобами). - Наявність нестабільної фібриляції передсердь (частота шлуночкової відповіді » 100 ударів на хвилину).
ПРИМІТКА: Пацієнти зі стабільною фібриляцією передсердь можуть бути включені в дослідження за умови, що вони не відповідають іншим критеріям виключення з боку захворювань серця. - Повна блокада лівої ніжки пучка Гіса (БЛНПГ),, двопучкова блокада - Будь-які клінічно значущі відхилення сегмента 51 та/або зубця Т. 7. Токсичність, пов'язана з попередньою ІО терапією, яка призвела до припинення терапії.
Не виключаються адекватно проліковані пацієнти з лікарським висипом на шкірі або із замісною терапією при ендокринопатіях, за умови, що ці токсичні ефекти не призвели до припинення попереднього лікування. 8. Пацієнти з активним, відомим або підозрюваним аутоїмунним захворюванням. Суб'єкти з вітиліго, цукровим діабетом | типу, залишковим гіпотиреозом через аутоїмунний стан, що вимагає тільки замісної гормональної терапії, псоріазом, що не вимагає системного лікування, або станами, для яких не очікуються повторення за відсутності зовнішнього тригера, дозволені до включення за умови, що тригера можна уникнути. 9. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) або активна інфекція вірусу гепатиту В (ВГБ) або гепатиту С (ВГС)
Тестування не є обов'язковим для участі. Слід розглянути можливість тестування на ВГС, якщо у пацієнта є ризик недіагностованого ВГС (наприклад, вживання ін'єкційних наркотиків в анамнезі). 10. Злоякісні захворювання, що не стосуються лікування в цьому дослідженні. Винятки з цього винятку включають таке: злоякісні новоутворення, які лікувалися до лікування та не рецидивували протягом 2 років до досліджуваного лікування; повністю резектований базально- клітинний і плоскоклітинний рак шкіри; будь-яке злоякісне новоутворення, яке вважається неактивним і ніколи не потребує лікування; та повністю резецирована карцинома іп 5йи будь- якого типу. 11. Системна протиракова терапія протягом 2 тижнів після першої дози досліджуваного бо лікарського засобу. Для цитотоксичних агентів, які мають велику відстрочену токсичність,
наприклад, мітоміцину С і нітрозосечовини, період вимивання становить 4 тижні. Для пацієнтів, які отримують протипухлинну імунотерапію, як-от антагоністи СТІ А-4, період вимивання становить 6 тижнів. 12. Активна діарея СТСАЕ ступеню 2 або захворювання, пов'язане з хронічною діареєю (наприклад, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника) 13. Наявність 2: Токсичність СТСАЕ 2 ступеню (за винятком алопеції, периферичної нейропатії та ототоксичності, які виключаються, якщо » - СТСАЕ ступеню 3) внаслідок попередньої терапії раку. 14. Активна інфекція, яка потребує системної антибактеріальної терапії. 15. Активна виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або шлунково-кишкова кровотеча 16. Діатез, що активно кровоточить, або прийом пероральних лікарських засобів проти вітаміну К (за винятком низьких доз варфарину та аспірину або еквівалента, якщо ІМЕ «:- 2,0) 17. Активне аутоїмунне захворювання, моторна нейропатія, що має аутоїмунне походження, та інші аутоімунні захворювання ЦНС 18. Пацієнти, яким потрібні супутні імунодепресанти або хронічне лікування кортикоїдами, за винятком: замісна доза стероїдів при наднирковій недостатності дозволені місцеві, інгаляційні, назальні та офтальмологічні стероїди 19. Використання будь-яких живих вакцин проти інфекційних захворювань (наприклад, грипу, вітряної віспи, пневмокока) протягом 4 тижнів після початку досліджуваного лікування (примітка: використання живих вакцин не допускається протягом всього періоду дослідження) 20. Використання гемопоетичних колонієстимулюючих факторів росту (наприклад, 5-С5Е,
СМО5Е, М-С5Е) « 2 тижнів до початку прийому досліджуваного лікарського засобу.
Еритроїдстимулюючий засіб дозволений, якщо він був розпочатий принаймні за 2 тижні до першої дози досліджуваного лікарського засобу. 21. Серйозне хірургічне втручання протягом 2 тижнів після введення першої дози досліджуваного лікарського засобу (примітка: медіастіноскопія, введення пристрою для доступу до центральних вен або введення зонда для харчування не зважають серйозною операцією).
Зо 22. Променева терапія протягом 2 тижнів після першої дози досліджуваного лікарського засобу, за винятком паліативної променевої терапії в обмеженому полі, наприклад, для лікування болю в кістках або осередкового хворобливого утворення пухлини. Щоб можна було оцінити реакцію на лікування, пацієнти повинні мати вимірюване захворювання, яке не було опромінено. 23. Участь в інтервенційному дослідженні протягом 2 тижнів після першої дози досліджуваного лікарського засобу. 24. Будь-яке захворювання, яке на думку дослідника може перешкодити участі пацієнта в клінічному дослідженні з міркувань безпеки, дотримання процедур клінічного дослідження або інтерпретації результатів дослідження. 25. Сексуально активні чоловіки, за винятком випадків, коли вони використовують презерватив під час статевого акту під час прийому лікарського засобу і протягом 90 днів після припинення досліджуваного лікування, і не повинні зачати дитини в цей період. Презервативи також повинні використовуватися чоловіками, які зазнали вазектомії, щоб запобігти доставці лікарського засобу через сім'яну рідину. 26. Вагітні жінки або жінки, які годують, у яких вагітність визначається як стан жінки після зачаття і до переривання вагітності, підтверджене позитивним лабораторним тестом на ХГЧ. У рідкісних випадках секреторно активної пухлини органу ендокринної системи, рівень ХГЧ може бути вище норми, але за відсутності вагітності у пацієнта. У цих випадках слід провести повторний аналіз ХГЧ в сироватці (без приведення результату) і УЗД піхви/тазу, щоб виключити вагітність. Після підтвердження результатів і обговорення з медичним представником ці пацієнти можуть брати участь в дослідженні. 27. Жінки дітородного віку, до яких належать всі жінки, фізіологічно здатні завагітніти, за винятком випадків, коли вони використовували високоефективні способи контрацепції під час досліджуваного лікування і протягом 90 днів після прийому останньої будь-якої дози досліджуваного лікарського засобу. До високоефективних способів контрацепції належать: " Повне утримання від статевих стосунків (коли це відповідає переважному та звичному способу життя пацієнта. Періодичне утримання від статевих відносин (наприклад, календарне, овуляційне, симптотермальне, постовуляціонное) і скасування не є прийнятними способами контрацепції. бо "- Жіноча стерилізація (наявність хірургічної білатеральної оваріектомії з гістеректомією або без), загальна гістеректомія або зв'язування маткових труб за не менш ніж б тижнів перед прийомом лікарського засобу дослідження. У випадку тільки оваріектомії, тільки якщо репродуктивний статус жінки підтверджений подальшою оцінкою рівня гормонів. " Стерилізація чоловіків (мінімум за 6 місяців до обстеження). Для пацієнтів, які брали участь у дослідженні, партнер-чоловік, який піддався вазектомії, повинен бути єдиним партнером цього пацієнта. " Використання оральних (естроген і прогестерон), гормональних способів контрацепції, які вводяться або імплантуються, або розміщення внутрішньоматкових пристроїв (ВМС) або внутрішньоматкової системи (105) або інших форм гормональної контрацепції, які мають зіставну ефективність (частота відмов « 1 95), наприклад, гормональне вагінальне кільце або трансдермальна гормональна контрацепція.
У випадку використання оральних контрацептивів жінки повинні бути стабільно на одному й тому самому препараті протягом як мінімум З місяців до початку прийому досліджуваного лікарського засобу.
Жінки вважаються постменопаузальними і не перебувають в дітородному віці, якщо у них протягом 12 місяців була природна (спонтанна) аменорея з відповідним клінічним профілем (наприклад, відповідно до віку, анамнезом вазомоторних симптомів) або якщо вони перенесли двосторонню хірургічну оваріектомію (з гістеректомією або без неї) або перев'язку маткових труб не менше 6 тижнів тому. У випадку тільки оваріектомії, тільки якщо репродуктивний статус жінки підтверджений подальшою оцінкою рівня гормонів, вона вважається нездатною до дітонародження.
Дозолімітуюча токсичність і принципи модифікації доз
Дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) визначається як будь-яка з наступних подій, які вважаються, щонайменше, можливо, пов'язані з АОС за думкою дослідника, що відбувається протягом 21-денного періоду оцінки ДЛТ. Токсичність, ясно і безпосередньо пов'язана з основним захворюванням або іншою етіологією виключається з цього визначення.
Визначення ДЛТ
Гематологічна ДЛТ визначається як: - Фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція З або 4 ступеню
Зо - Нейтропенія 4 ступеню тривалістю » 7 днів - Тромбоцитопенія 4 ступеню - Тромбоцитопенія З ступеню з клінічно значущою кровотечею або тромбоцитопенія З ступеню, яка вимагає переливання тромбоцитів - Анемія З ступеню, яка вимагає переливання - Анемія 4 ступеню
Негематологічна ДЛТ визначається як: - Негематологічна токсичність 4 ступеню - Негематологічна токсичність З ступеню, яка триває » З дні, незважаючи на оптимальну підтримуючу терапію або медичне втручання - Випадок закону Хай (рівень АСТ та/або АЛТ » Зх ЦІМ і рівень білірубіну » 2х ОЇМ, і без початкових даних про холестазу (активність лужної фосфатази в сироватці (ЛФ) «2х ШОЇ М) і жодної іншої причини, яка могла би пояснити комбінацію підвищених рівнів трансаміназ і загального білірубіну в сироватці, як-от вірусний гепатит А, В або С, гостре захворювання печінки або захворювання печінки, яке раніше існувало, або інші ліки, здатні викликати спостережуване пошкодження) - Гіперчутливість З ступеню та вище/реакція, пов'язана з інфузією (незалежно від премедикації). Гіперчутливість З ступеню/реакція, пов'язана з інфузією, яка проходить протягом 8 годин після початку при відповідному клінічному лікуванні, що не кваліфікується як ДЛТ. - Зниження ФВЛШ до « 40 95 або » 20 95 від вихідного рівня - Синдром лізису пухлини 4 ступеню (СЛП З ступеню не вважатиметься ДОТ, якщо тільки він не призведе до незворотного пошкодження цільового органу)
Наступні стани не вважаються негематологічними ДЛТ: - Втома З ступеню протягом :х 7 днів - Діарея, нудота або блювота З ступеню за відсутності премедикації, яка реагує на терапію і поліпшується як мінімум на 1 ступінь протягом З днів для явищ З ступеню або до «х 1 ступеню протягом 7 днів. - Підвищення рівня АСТ або АЛТ 2 5 х ЇМ, але х 8 х ОМ, без одночасного підвищення рівня білірубіну, яке знижується до х 2 ступеню протягом 5 днів після початку. - Ліпаза сироватки або амілаза сироватки З ступеню протягом х 7 днів за відсутності бо клінічних ознак або симптомів панкреатиту
Пацієнти, у яких спостерігається ДЛТ, яка дозволяється або стабілізується при відповідному медичному лікуванні, можуть продовжувати лікування на розсуд дослідника після консультації зі спонсором.
Модифікації дози
Рекомендації з управління специфічною токсичністю докладно описані в таблиці нижче. Для управління подіями, які не зазначені в таблицях, такі рекомендації можуть служити керівництвом для дослідників:
Перша поява:
Розгляньте можливість зупинки прийому одного або обох лікарських засобів до поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня. До поліпшення стану можна пропустити до 1 дози одного або обох лікарських засобів. Якщо поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози одного або обох лікарських засобів, продовжуйте прийом одного або обох лікарських засобів на рівні вихідної призначеної дози в подальших циклах лікування.
Якщо поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня не настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози, остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів. 2 Друга поява:
Зупиніть прийом одного або обох лікарських засобів до поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня. До поліпшення стану можна пропустити до 1 дози одного або обох лікарських засобів. Якщо поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози, продовжуйте прийом одного або обох лікарських засобів на рівні 1 дози нижче вихідної призначеної дози в подальших циклах лікування. Якщо поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня не настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози, остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів.
Третя поява:
Остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів.
Перша поява:
Зупиніть прийом одного або обох лікарських засобів до поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня. До поліпшення стану можна пропустити до 1 дози одного або
З обох лікарських засобів, потім продовжити прийом на рівні 1 дози нижче вихідної призначеної дози в подальших циклах лікування.
Друга поява:
Остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів
Приклад 4
Дослідження ефективності іп мімо комбінації 5иг301 з гемцитабіном у сінгенній моделі СТ26.
Самиці мишей ВАЇ В/с (ВАГ В/сМсті, Спагіе5 Кімег) були у віці 10 тижнів на 1 день дослідження і мали діапазон маси тіла (ВУ) від 17,2 до 22,0 грамів.
У день імплантації культивовані клітини СТ26 збирали під час експоненційної фази росту і ресуспендували в ФСБ в концентрації З х 105 клітин/мл. Пухлини ініціювали шляхом підшкірної імплантації З х 105 клітин СТ26 (0,1 мл суспензії) в правий бік кожної випробуваної тварини.
Пухлини контролювали в міру наближення їх об'ємів до цільового діапазону 80-120 мму.
Пухлину вимірювали в двох вимірах за допомогою штангенциркуля, а об'єм розраховували за формулою:
Об'єм пухлини (мм) - маг хі/2 де м/ - ширина і І - довжина пухлини в мм. Масу пухлини можна оцінити, виходячи з припущення, що 1 мг еквівалентний 1 мм3 об'єму пухлини.
Через п'ятнадцять днів після імплантації пухлинних клітин, у перший день дослідження, тварин розділяли на групи (п-10/групу) з індивідуальним об'ємом пухлини від 75 до 144 мм і середнім груповим об'ємом пухлини 104-106 мм3у.
Усі дози вводилися внутрішньоочеревинно (в/0). Дозований обсяг становив 0,2 мл на 20 грамів маси тіла (10 мл/кг) і був масштабований за масою тіла кожної окремої тварини.
Гемцитабін вводили в дозі 80 мг/кг кожні З дні х 4 рази, що відповідало 1, 4, 7 і 10 дням.
Компонент антитіла АЮСх25 специфічно зв'язує СО25 людини. Відповідно, АЮОСх25 не можна використовувати в дослідженнях іп мімо на мишах, де миші експресують свій власний
СО025 миші. Відповідно, був створений еквівалентний АЮС, який можна використовувати в дослідженнях іп мімо на мишах. У Агсе Магда5 еї а). 2017, Іттипйу 46, 1-10, Аріїї 18 2017 (пер//ах.дої.ога/10.1016/іттипі.2017.03.013) була описана посилена Ес версія РСЄ1, щурячого антитіла до СО25 миші. РСЄ1 дикого типу кон'югували з РВО димером лікарський засіб-лінкер 5653249 (РВО лікарський засіб-лінкер, який використовується в АрСх25/АОСТ- 301/Сатідапіштаь Тевбігіпе) і позначали як сурогатний-АЮсСх25 (також званий ЗигАОсСх25 або 5АОСх25). 5АЮСх25 вводили у вигляді монотерапії у вигляді одноразової дози в 1 день дослідження. У групах комбінації з гемцитабіном ЗАЮСХ25 вводили на 5 день.
Пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля два рази на тиждень, і кожну тварину піддавали евтаназії, коли її пухлина досягала кінцевого об'єму 2000 мм: або в кінці дослідження (день 56), в залежності від того, що відбулося першим.
Результати представлені на Фіг. 2А, 2В та 2С, де кожний набір осей показує дані від однієї групи з 10 тварин (показані дані кожної окремої тварини).
Частота відповіді
Наюеюн 11000000 тео 02000001
Таблиця критеріїв відповідей: - Лікування може викликати часткову регресію (РК) або повну регресію (СК) пухлини у тварини. - У відповіді РЕ об'єм пухлини становить 50 95 або менше від її об'єму в 1 день для трьох послідовних вимірювань і дорівнює або перевищує 13,5 мм3 для одного або більше з цих трьох вимірів. - У відповіді СК об'єм пухлини не перевищує 13,5 мм? для трьох послідовних вимірювань під час дослідження. - Будь-яка тварина з відповіддю СК в кінці дослідження додатково класифікувалася як така, що вижила без розвитку пухлини (ТЕ5). - Тварин оцінювали тільки один раз під час дослідження щодо явища РЕ або СЕ і на СЕ, тільки якщо були задовільні як критерії РЕ, так і СЕ.
Розрахунок СО (коефіцієнта лікарської взаємодії)
Методологія - Коефіцієнт лікарської взаємодії (СОЇ) в СТ26-е570 оцінювали щодо субадитивних, адитивних або супраадитивних (синергетичних) властивостей на 18-й день, в останній день у всіх оцінюваних тварин, які залишилися в дослідженні (показано пунктирною вертикальною лінією на кожному з графіків на Фіг. 2А-26. - СОІ визначали відповідно до рівняння нижче: - С0І-АВ/АхВ - де - х середній об'єм пухлини - АВ-ХАВ/ХО - А Е ХА/ХС - В - хВ/хС - СОІ «1 є супраадитивним (синергізм); СОІ-1 є адитивним; СО» 1 є субадитивним
Групи (1) тільки гемцитабін // тільки 57АОС25 0,1 мг/кг // гемцитабін я 5АЮС25 0,1 мг/кг - 00І-0,68 (2) тільки гемцитабін // тільки 57АОС25 0,5 мг/кг // гемцитабін я 5АЮС25 0,5 мг/кг - б0І-11 (3) тільки гемцитабін // тільки 57АОС25 1 мг/кг // гемцитабін я 5АОС25 1 мг/кг - 001І-1,33
Примітка.
На синергізм між 5АОСх25 і гемцитабіном вказує СО! «1 при використанні низької концентрації (0,1 мг/кг) ЗаАОСхХ25.
Відносно висока ефективність 5АЮСх25 в якості єдиного агента при більш високих концентраціях 0,5 і 1 мг/кг означає, що в цьому конкретному аналізі СОЇ синергізм виявити важче.
Однак дані з частоти відповіді ясно показують підвищену ефективність комбінованого введення 5АОСх25 і гемцитабіну: як окремих агентів З7АОСх25 0,5 мг/кг, 5АОСХ25 1 мг/кг і гемцитабін у сукупності призвели до 1 тварини, яка вижила, без розвитку пухлини, тоді як 5Арох25 0,5 мг/кг і 1 мг/кг зЗАЮСх25, що вводяться в комбінації з гемцитабіном, у сукупності призвели до З тварин, які вижили, без розвитку пухлин.
пЕвдшптІМ поплІпПпрзВвНиштЕО
ПЕВЕЛІК ПОСЛІДОВБОСТВИ дл шу 0 вл тур кттмтт т йпх ни ЗОСОТБЕЕБРЕСЕТОСА В зп кит тот шт
МЕТІММОСМЕ БІМІТЕВ кішиз комбінована терапії порти пет нитипадтя сеАшИим ВКА БЕТВИВЕІ «опо лв'ідідя т тіше В ІБВІРІшех. о шт Ул дя літав чаш ОЮА ше - вон ен ї кох ПалЕтвтУ чаттід З Б
ЗО ГИх касехМ»іІМ БЕЖКЮТІВ Фо стих для ї сс 157 «Ай» Білок «Ле Поле преп нешвістть ха шетучна послідовність «ЕШО» «пох ввіз
У від У дих У
Бе ї пі. ща стл То пущі ле ше піч вл тля лтщо о бодушо Лятщо Фк (їх що з Е А ст ЕЕ зва їх ши жі Бі Зі ві Пе ШУ КЕШ -У ВІ 1 Е хг я ї - я шо
Ф ххщ Тед Яд Фа бю Тлиш о Б -ш Шеех о стлох поз4х СтТвумо Бі обу жер Тен ж ства ШОУ ді пе ЗУБ ШЕ Бі пшеш ЗаУу ЗА БЖ о шк вх тпЕІЧч ІіУї ех 7, до
ШО ї5 - т тт о бпшу т ві кт п Вів бот стліля Щі січ щу ти блю шт зсев ' де лев ісп о хві дЕЩОСЗІп віз) Ехо діт баіп біс бем пі; Тюко;о мех та г хх
КЕ КУ ЗЕ люк бує ті ТІ тішно Тлрфго То блю та Сім Вапо люк Віз м тя ре ш-е ж же ді де ЖИ да їз са У Уві сім яп ЧЕЖ відо їапробуцЕ пе шк Е - о БЕ вп пе ст пан щі ть ТЕ Фтрое дід вк тощо Вон рою жд лидає ВЛ тегу -іп озіу Бхд уві ЇЖТБи Ібе ТБ дів бер був Бет ЇБх беї Те о Зів Тух я -- - 4 -Е ТУ ЕЕ жо
Мен пі; Тв Дек о бшя їшхм Ве Од й В лю М та люки Теж й ато сіц дей о швх шеЕш Ба БЕКОр ошех міц вже їпт вів хві їУуїх їУМ Оу - де. а за ЗЕ -Е
В я, Фран по ле ко в щи їй У Тл Га м У ОТ, аж яті ноя
Від Ахо Буг Ар о тІВ о Бпе деб тїУх тТжЖв оці пів БіУу ТКУ бі оЗді ТП пт чик чих що о Ян і-ї тя - оси МТ -Ш, ло бу КО -я СТ в Лдят; шу Ту х те с. пон. т Ту ж т - є У - Тл г с бкт тат В ш тот їж
Ууші Вех шЕШХ Аїа бех ТБх їв Біб РБЕко Бек Уві Бра ЕКО Дец віз мів 122 ї2Е в ох 7 ад вл ш «ШіЕ» 18 а ха БЕК «В Що Плед неті пев іст спав штучна послІдсвністе сш ші
ТЕО ВВЕ. УЖ, «вс» я птах т тт тощо Том (Тх Фк Похе ж св п п -ш-йщ о їдво'Уудь ем лк СоігпоБах БК Бах ІМЙЕ слу ЖдвтІ сви бат БЖ шу 4 Е ту т 5 й - шо я ш т тт ВІ тв Те Зщом бу Ук З- Фреш тля бр р бро Юшка тіс Ахо Аза ТВ іш Бех Ся ВАкс о Аів рес стіп бех УВА Зех Яех Тух -дх те ах и шш аа ож ВХ т «Уавхч пт п тя т:чя пику кі т Зник Ложяя Тоня т їаец о вВжха ТхЮ Тух Сію Сів ма бе -ї іп пла БІО пІФ сОец овц ії
ЗЕ хг лЕ
Ж в ЧЕ
Яреумо та л- бдено тм дуу п о беру їтл т пул в щує ПУвщшо Фруто 21 їішЖЖ - пів шЕЕ шЕХ вх нав їмжх ІК 22 ГЕС вВЕО ВЕ З пе ше ші -к -Е -т, щу шо о а а у а нн НН лк ке тран тт Соч кн Тож тя сілят,
БЕ сі ШЕ Сі ІБК дев ЕБе ТБУ Без ТБУу їїз Євх вещ бДец о сіц вих
БЕ то тв Ед гою х бр ВІ во лем бат їтТедо їтл я ст теж сТтляи дреди Лук т я -ш вв ЕЕ нів Уві КУуХ ЇХ СУБ АП О-АпоО ШУ За леї шжетш вгшш се те шо ще 8 що З те Лад сл ую (пл Ті Тато Трщя тла т т7осу Фет туш ло ВІ ВІ
Твк вне ші У її іх а ішЕ за 0йхаі б дів пе ЕФ тБВх зві вів зіва ями чит ту
А іс5 іо
Фет ду 7іщ ра тла ва де вхо Шак Уві ЕБЕбе Іїе ЕкБе ко зт 4-5 стіл з я шк -е- ша М шо кое шли п "зе ія г 3 г. ша ВшжшУчЧНВ ПпПОСспІДдОоВвнНІА СТЬ єллх за ци «ШЕ УК СМ капа в
Мото Тим ТА тА пе пдЕВБ І1УКЕ 1185 1Ї15 ДЕЙ ї 5 ув х «зідх 8 шах хе тод Дод х
С З лилия питні пи вміт -ш іш шпутучна посплівсовність «УЖ лох
ОБОВ
Клин тт тутит туш У ха чаш а пи ль ту т Толя 7: будо 34 бу стек Во тя Лдує пУНдо 1 ж т-кЕШ д.д БЕ Іде іш Бі ді з вБІ ІШЖЖ Рлаща ігП ше БщпЕ ЗІ ї 5 ІБ її
Я тку ть, Га чім В лях -
Зах є ті» Білож «ваше Штучна поспліІіДОВНІ СТЬ «Сад «дае МН СИВА пу вав Їх ББе дев о тУш 1 В ч«шійно є «ВІ» Білок «шій» Штучна поспсліІідсвністе «шк «Пе є вкл; Аів Бех Сів» ех Уві йешж ех Тук бйец ВІВ х Е Ії сих ої «вії» Білок. ч«шій» Штучна послідсвність «тех Ууь'спяг чаом т щу Ата пек Бех Б вжв ТВЕ ; е стадо в «ді я «хів» Білок тЕї8 Штучна послідовність «лах з у Шо «ЛЕ ТТН ож КУ Ж Чи «апов о я ім сіб Туш іу пвх беж БІЗ Бей оТБЕ ї Е
Claims (25)
1. Спосіб лікування раку в індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості анти-СО25-АЮБС і гемцитабіну, причому анти-СО25-АрС має хімічну структуру:
о) (в) питати ит ре в) н Ти н оса о 0А, (є) о. ро н,/7 о. тт. Н зим 07 то М (в) о де Ар являє собою антитіло, що зв'язується з СО25, а відношення лікарського засобу до антитіла (САК) становить від 1 до 8; і при цьому рак містить СО25--ме (позитивні) неопластичні клітини або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25-- інфільтруючі Т- клітини.
2. Застосування анти-СО25-АЮС при виробництві лікарського засобу для лікування раку в індивідуума, причому лікарський засіб містить анти-Ср2г5-АрС, і при цьому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить гемцитабін; причому анти- Сбр25-АБС має хімічну структуру: о) 9920 (в) питати ит ре в) н Ти н оса о 0А, (є) о. ро н,/7 о, ит о, Нн чу о7 Вк; М с (о) (Фо) де Ар являє собою антитіло, що зв'язується з СО25, а відношення лікарського засобу до антитіла (САК) становить від 1 до 8; і при цьому рак містить СО25--ме (позитивні) неопластичні клітини або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25-- інфільтруючі Т- клітини.
3. Застосування гемцитабіну при виробництві лікарського засобу для лікування раку в індивідуума, причому лікарський засіб містить гемцитабін, і при цьому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить анти-СО25-АОС; причому анти-С025-А0С має хімічну структуру: о) «ОО (в) питати ит ре в) н Ти н оса о 0А, (є) о. ро н,/7 о. тт. Н зим 07 то М (в) о де Ар являє собою антитіло, що зв'язується з СО25, а відношення лікарського засобу до антитіла (БАК) становить від 1 до 8; і при цьому рак містить СО25--ме (позитивні) неопластичні клітини або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25-- інфільтруючі Т- клітини.
4. Набір, який містить: перший лікарський засіб, що містить анти-СО25-АОС; другий лікарський засіб, що містить гемцитабін; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції з введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування раку; причому анти-СО25-АОС має хімічну структуру: (9) иа ака ре в) н Ти н аавоо ОА о оду) ра Н,, -щО- о. ит то. Нн з 7 й; М п (в) о де Ар являє собою антитіло, що зв'язується з СО25, а відношення лікарського засобу до антитіла (САК) становить від 1 до 8; і при цьому рак містить СО25--ме (позитивні) неопластичні клітини або СО25-- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25 інфільтруючі Т- клітини.
5. Фармацевтична композиція, яка містить анти-СО25-АЮС і гемцитабін; причому анти-СО25- А0С має хімічну структуру: о ; "фе о о Италии ак: ре мито ІФ) н Гі Нн аа ОА о оду) ра н./7 о уткинино Н зу 7 то М п о) ів) де Ар являє собою антитіло, що зв'язується з СО25, а відношення лікарського засобу до антитіла (САК) становить від 1 до 8.
6. Спосіб лікування раку в індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості композиції за п. 5; причому рак містить СО25--ме (позитивні) неопластичні клітини або СО25 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25- інфільтруючі Т-клітини.
7. Застосування композиції за п. 5 при виробництві лікарського засобу для лікування раку в індивідуума; причому рак містить СО25ж-ме (позитивні) неопластичні клітини або Сра25ж асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25- інфільтруючі Т-клітини.
8. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де рак являє собою солідну пухлину або її частину.
9. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де рак являє собою лімфому або колоректальний рак.
10. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування включає введення анти-СО25-АЮС до гемцитабіну, одночасно з гемцитабіном або після гемцитабіну.
11. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного засобу.
12. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум є людиною.
13. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум страждає від раку або в індивідуума діагностований рак.
14. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум страждає від раку або в індивідуума був діагностований рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить як СЮ25-ме (позитивні), так і СО25-ме (негативні) клітини.
15. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум страждає від раку або в індивідуума був діагностований рак, який характеризується наявністю новоутворення, що містить або складається з неопластичних СОр25-ме (негативних) клітин.
16. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум страждає від раку або в індивідуума був діагностований рак, який експресує СО25 або СО25- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО25- інфільтруючі Т-клітини.
17. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум страждає від раку або в індивідуума був діагностований рак, який проявляє низький рівень поверхневої експресії СО25.
18. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де індивідуум страждає від раку або в індивідуума був діагностований рак, який експресує другий цільовий білок.
19. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де лікування: а) ефективно лікує більш широкий спектр розладів, р) ефективно лікує резистентні, рефрактерні або рецидивуючі розлади, с) має підвищену швидкість відповіді та/або а) має підвищену тривалість спостережуваного ефекту; у порівнянні з лікуванням тільки анти-Ср25-АрС або гемцитабіном.
20. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де рак вибраний з групи, що включає: лімфому Ходжкіна та неходжкінську лімфому, Зо зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); рак підшлункової залози, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шлунка та стравоходу, лейкоз і лімфому, меланому, недрібноклітинний рак легені, рак яєчників, гепатоцелюлярну карциному, нирковоклітинну карциному та рак голови і шиї.
21. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де анти-СО25-АОС містить антитіло, що містить: домен МН, що містить СОМКІ МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 3, СОК2 МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 4 ії СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 5; і домен МІ, що містить СОК1
МІ. з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 6, СОК2 МІ з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 7 і СОКЗ МІ. з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 8.
22. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де анти-СО25-АОС містить антитіло, що містить: домен МН, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1; і домен Мі., що має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 2.
23. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де анти-СО25-АОС містить антитіло, яке являє собою інтактне антитіло.
24. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де анти-СО25-АОС має структуру:
о НК хек итто ре о (о) мчиноо о А о о. До Я 7 он Н,, -М о, ит о, М Н хо КИ ве - (в) (Ф) де АБ являє собою повністю моноклональне антитіло Ідс1, К людини з послідовностями МН і МІ. 5ЕО ІЮ МО: 1 і 5ЕО ІЮ МО: 2.
25. Спосіб, застосування, набір або фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де анти-СО25-АЮС являє собою АЮСТ-301. ПОСЛІДОВНОСТІ ЗЕО Б МО. ЗАВ УНЕ СМС МСА ККУ УКАЗУ АС У СУ ЗУЄ чАОКЕСОСЕМТ ТАКОГО ТАЖ МЕ ОВ ВаЕОТАМУ АБЕТКА М ГУ ТКОРБУКРІ В ЗО В МО ТАБ У: Емі ТОРТ Бі ЗЕСЗЕВАТІ ЗСКАВОВУВО АМКОЮКРОЗАВНІ ЇЇ ГУ АБНАТСВО КеРОСРМС ТОК ТТ ЕРЕСКАУ УСС ЕОР ТОСТИ ЕК УА ЗО нмО. З гин СС. КНУ зе шМмаО арка, ЕНЕЧ СУ МУКОЮ езвонмО ен Су; КОГО Ж за юю ма, Бл. СОВЕ КАЗОЗУВБЗМЬА ЗБОЮ МО СОКИ К САС КАТ 5ЕО МО. ВМ СОвВчк сопе
Фиг. 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1811364.7A GB201811364D0 (en) | 2018-07-11 | 2018-07-11 | Combination therapy |
PCT/EP2019/068287 WO2020011724A1 (en) | 2018-07-11 | 2019-07-08 | Combination therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA126313C2 true UA126313C2 (uk) | 2022-09-14 |
Family
ID=63272970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202008232A UA126313C2 (uk) | 2018-07-11 | 2019-07-08 | Комбінована терапія |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230132256A1 (uk) |
EP (1) | EP3820478A1 (uk) |
JP (1) | JP2021533090A (uk) |
KR (1) | KR20210031696A (uk) |
CN (1) | CN112367999A (uk) |
AU (1) | AU2019301850A1 (uk) |
BR (1) | BR112021000456A2 (uk) |
CA (1) | CA3101703A1 (uk) |
EA (1) | EA202092824A1 (uk) |
GB (1) | GB201811364D0 (uk) |
IL (1) | IL279908A (uk) |
MX (1) | MX2020013446A (uk) |
PH (1) | PH12021550035A1 (uk) |
SG (1) | SG11202012401RA (uk) |
UA (1) | UA126313C2 (uk) |
WO (1) | WO2020011724A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB202015916D0 (en) * | 2020-10-07 | 2020-11-18 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
WO2022248268A1 (en) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
HUT60768A (en) | 1990-03-16 | 1992-10-28 | Sandoz Ag | Process for producing cd25 fixing molecules |
AU2003295471B2 (en) | 2002-11-15 | 2011-08-25 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against CD25 |
EA019983B1 (ru) | 2005-10-07 | 2014-07-30 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы mek и способы их применения |
CN106916518A (zh) * | 2011-02-02 | 2017-07-04 | 亚什兰许可和知识产权有限公司 | 抗刮凝胶涂层 |
AU2013328625B2 (en) * | 2012-10-12 | 2016-12-15 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
ES2680153T3 (es) * | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
CN107148285B (zh) | 2014-11-25 | 2022-01-04 | Adc治疗股份有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物 |
GB201506405D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201507827D0 (en) * | 2015-05-07 | 2015-06-17 | Adc Therapeutics Sarl | Diagnostic test |
-
2018
- 2018-07-11 GB GBGB1811364.7A patent/GB201811364D0/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-07-08 CA CA3101703A patent/CA3101703A1/en active Pending
- 2019-07-08 CN CN201980045650.9A patent/CN112367999A/zh active Pending
- 2019-07-08 AU AU2019301850A patent/AU2019301850A1/en not_active Abandoned
- 2019-07-08 US US17/259,466 patent/US20230132256A1/en active Pending
- 2019-07-08 EP EP19742541.6A patent/EP3820478A1/en active Pending
- 2019-07-08 SG SG11202012401RA patent/SG11202012401RA/en unknown
- 2019-07-08 JP JP2021500279A patent/JP2021533090A/ja active Pending
- 2019-07-08 KR KR1020217001943A patent/KR20210031696A/ko unknown
- 2019-07-08 WO PCT/EP2019/068287 patent/WO2020011724A1/en active Application Filing
- 2019-07-08 MX MX2020013446A patent/MX2020013446A/es unknown
- 2019-07-08 UA UAA202008232A patent/UA126313C2/uk unknown
- 2019-07-08 EA EA202092824A patent/EA202092824A1/ru unknown
- 2019-07-08 BR BR112021000456-4A patent/BR112021000456A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-12-31 IL IL279908A patent/IL279908A/en unknown
-
2021
- 2021-01-06 PH PH12021550035A patent/PH12021550035A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12021550035A1 (en) | 2021-09-20 |
SG11202012401RA (en) | 2021-01-28 |
JP2021533090A (ja) | 2021-12-02 |
WO2020011724A1 (en) | 2020-01-16 |
EP3820478A1 (en) | 2021-05-19 |
IL279908A (en) | 2021-03-01 |
CA3101703A1 (en) | 2020-01-16 |
AU2019301850A1 (en) | 2021-01-07 |
GB201811364D0 (en) | 2018-08-29 |
EA202092824A1 (ru) | 2021-04-26 |
CN112367999A (zh) | 2021-02-12 |
US20230132256A1 (en) | 2023-04-27 |
KR20210031696A (ko) | 2021-03-22 |
MX2020013446A (es) | 2021-05-27 |
BR112021000456A2 (pt) | 2021-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230149556A1 (en) | Combination therapy | |
JP2020517640A5 (uk) | ||
JP7145891B2 (ja) | 抗cd19 adcを投与するための投与レジメ | |
JP7402691B2 (ja) | 抗cd25抗体薬物複合体による併用療法 | |
JP2020517629A5 (uk) | ||
JP2022536140A (ja) | 併用療法 | |
UA126313C2 (uk) | Комбінована терапія | |
US20220305132A1 (en) | Combination therapy comprising an anti-cd19 antibody drug conjugate and a pi3k inhibitor or a secondary agent | |
CN112638392A (zh) | 组合疗法 | |
US20200129638A1 (en) | Combination therapy with an anti-psma antibody-drug conjugate |