UA123964C2 - Сполука піридину - Google Patents
Сполука піридину Download PDFInfo
- Publication number
- UA123964C2 UA123964C2 UAA201904549A UAA201904549A UA123964C2 UA 123964 C2 UA123964 C2 UA 123964C2 UA A201904549 A UAA201904549 A UA A201904549A UA A201904549 A UAA201904549 A UA A201904549A UA 123964 C2 UA123964 C2 UA 123964C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 Pyridine compound Chemical class 0.000 title description 93
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 47
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 102100027881 Tumor protein 63 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical group CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 29
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- YGDICLRMNDWZAK-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylboronic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CN=C21 YGDICLRMNDWZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000005636 3-haloquinolines Chemical class 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical compound [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C#N)=CC=C3NC2=C1 APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 4
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=N1 UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- XQYAEIDOJUNIGY-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-5-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(B(O)O)=C1 XQYAEIDOJUNIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QBGQCRUYARHQGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1F QBGQCRUYARHQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLTCPRADVSSLDM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(N)=C(C=O)C=C1OC FLTCPRADVSSLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJCXPYIMFFMKTK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound BrC1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 MJCXPYIMFFMKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PNEKSIFFEVLXJC-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C=C(C=NC2=CC=1OC)B(O)O Chemical compound COC=1C=C2C=C(C=NC2=CC=1OC)B(O)O PNEKSIFFEVLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005717 Laminarin Substances 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N ethynyl-tri(propan-2-yl)silane Chemical group CC(C)[Si](C#C)(C(C)C)C(C)C KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- YXCSPMRGMHOTBN-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 YXCSPMRGMHOTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLRMVLTWJTLFJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 COLRMVLTWJTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tri-tert-butylphosphine Substances CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- HGHHUFKKOXRZTH-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-diphenylphosphane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGHHUFKKOXRZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBIYFPZODYMOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1F PNBIYFPZODYMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIVBOAHZLDNBP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)C=1C=C(N)ON=1 QQIVBOAHZLDNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSPWKXREVSQCA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC YWSPWKXREVSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCGWZZURUKYJS-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)C1=CC(N)=NO1 TWCGWZZURUKYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFURTCZYIQQFAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)C1=CC(N)=NN1 UFURTCZYIQQFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QEVMLQDGSIAOAG-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC([Li])=CN=C21 Chemical class C1=CC=CC2=CC([Li])=CN=C21 QEVMLQDGSIAOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BOLQWMKWQYUSPA-UHFFFAOYSA-N ClP(=O)N1CCOC1=O Chemical compound ClP(=O)N1CCOC1=O BOLQWMKWQYUSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URCBYXVZYWTYRJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NN1C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)(F)F)(C)C Chemical compound NC1=CC(=NN1C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)(F)F)(C)C URCBYXVZYWTYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920003776 Reny® Polymers 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RDIRUZGSOKLANG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 RDIRUZGSOKLANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150113996 bet gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000032341 cell morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphane Chemical compound PC1CCCCC1 ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- CTQCXFVXBNJCTE-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl methanesulfonate Chemical class CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 CTQCXFVXBNJCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-ethynyl-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)C#C RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDWCMAWQPXKCB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-ethynyl-diphenylsilane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](C#C)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FTDWCMAWQPXKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229910021515 thallium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M thallium(i) hydroxide Chemical compound [OH-].[Tl+] QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполуки, що має інгібуючу дію відносно RET кінази або її фармацевтично прийнятної солі, яку застосовують при лікуванні захворювань, таких як рак. Зокрема, у винаході сполука визначається як сполука, представлена наступною загальною формулою (І): , або як її фармацевтично прийнятна сіль.
Description
Даний винахід належить до сполуки або її солі, яка володіє вибірковою інгібуючою активністю відносно ВЕТ кінази, РОСЕВ кінази, КІТ кінази, МТАК кінази, РІ ТЗ кінази та інших подібних кіназ і може застосовуватися для лікування раку
Даний винахід належить до профілактичного засобу і/або терапевтичного засобу при раку легені, раку щитоподібної залози, раку молочної залози, раку товстої кишки, саркомі, лейкозі та інших типах раку, який включає як активний інгредієнт згадану вище сполуку або її сіль.
Крім того, даний винахід належить до композиції для запобігання або лікування згаданих вище захворювань, яка включає як активний інгредієнт згадану вище сполуку або її сіль, до застосування згаданої вище сполуки для приготування лікарського препарату для запобігання або лікування згаданих вище захворювань, або до способу запобігання або лікування згаданих вище захворювань, який включає введення фармакологічно ефективної кількості згаданої вище сполуки ссавцеві (переважно, людині).
Рівень техніки
ВЕТ кіназа, РОСЕВ (рецептора фактора росту тромбоцитів) кіназа, КІТ (рецептора фактора стовбурових клітин) кіназа, МТАК (рецептора нейротрофічного фактора) кіназа, РІ ТЗ кіназа і інші подібні кінази, усі є рецепторними тирозинкіназами. Ці кінази мають структуру, яка проникає через клітинну мембрану, і мають сайт зв'язування з фактором росту ззовні клітини і тирозинкіназний активний центр усередині клітини. Ці рецепторні тирозинкінази конвертують стимуляцію в результаті впливу фактора росту ззовні клітини (- зв'язування із сайтом зв'язування фактора росту) у сигнали всередині клітини (- фосфорилювання, що перебуває нижче за ходом транскрипції білка) і відіграють певну роль у процесі росту, поділу, диференціювання і морфогенезу клітин). Вважають, що активуюча мутація (у тому числі точкова мутація, делеційна мутація, інсерційна мутація, рекомбінантна мутація і інші подібні мутації) або підвищена експресія цих кіназ є причиною розвитку великої різноманітності типів раку, саркоми, лейкозу та інших подібних онкологічних захворювань і тому можна припустити, що застосування інгібіторів цих кіназ буде ефективним при лікуванні раку, саркоми, лейкозу і інших онкологічних захворювань (непатентні публікації 1-5 і патентна публікація 1).
Зокрема, що стосується НЕТ кінази, то її активуюча мутація була виявлена в деяких пацієнтів з раком легені, з раком щитоподібної залози і іншими типами раку (непатентні
Зо публікації 6-8), і в цих пацієнтів не виявляють інших мутацій. Отже, можна вважати, що мутуюча
ВЕТ-кіназа є мутацією, що запускає розвиток цих видів раку. Тобто, інакше кажучи, вважають, що, якщо в пацієнта точно виявлена мутація НЕтТ-кінази і пацієнтові вводять інгібітор ВЕТ кінази, що має достатню інгібуючу активність, то, з високим ступенем імовірності, рак можна вилікувати. Нещодавно було висловлене припущення, що активуюча мутація ВЕТ кінази є причиною розвитку не тільки раку легені і раку щитоподібної залози, але і деяких типів раку молочної залози та раку товстої кишки (непатентні публікації 9-11).
Аж до теперішнього часу для лікування пацієнтів з ВЕТ-мутованим раком застосовуються лікарські засоби, що володіють інгібуючою активністю відносно ВЕТ кінази, такі як кабозантиніб, вандетаніб і ленватиніб, але терапевтична дія таких лікарських засобів є слабкою і на їх застосування накладається ряд обмежень (непатентна публікація 12). Вважається, що така слабка терапевтична дія цих лікарських засобів обумовлена їх низькою інгібуючою активністю відносно ВЕТ кінази і токсичністю (непатентна публікація 13), такою як гіпертензія, у результаті інгібування КОК кінази (називаної також МЕСЕНаЗ кіназою) (непатентна публікація 14).
Крім того, раніше описані в літературі інгібуючі ВЕТ кіназу сполуки, у тому числі згадані вище існуючі лікарські засоби, мають низьку інгібуючу активність відносно кінази з мутуючим геном-воротарем, яка є типовим представником мутантної кінази, резистентної до інгібіторів кінази (непатентна публікація 15), і тому навіть, якщо таку сполуку застосовують при лікуванні, то рак виробляє резистентність до сполуки на ранній стадії, у результаті чого рак стає невиліковним.
Дотепер повідомлялося про декілька інгібіторах ВЕТ (патентні публікації 1 їі 2). Однак ці інгібітори ВЕТ мають ряд серйозних недоліків, пов'язаних з низькою інгібуючою активністю відносно ВЕТ кінази, високою інгібуючою активністю відносно КОВ кінази, з неможливістю застосування у випадку ВЕТ кінази з мутуючим геном-воротарем та з іншими проблемами.
Список цитованих публікацій
ІПатентні публікації)
ІПатентна публікація 1) Іпіеттаїйогпаї! Рибіїсайоп Мо. УМО 2015/031613
ІПатентна публікація 2) Іпіетаїйогпаї! Рибіїсайоп Мо. УМО 2015/079251
ІНепатентні публікації)
ІНепатентна публікація 1) І емйКі, А. СуїюкКіпе в СгоулЛи Расіог Неміемв, 2004, 15 (4), рр. 229- 60 235.
ІНепатентна публікація 2| Сеогде, О. Адмапсез іп Ехрегітепіа! Меадісіпе апа Віоіоду, 2003, 532, рр. 141-151.
ІНепатентна публікація 3| Азптап, л. К. апа Спінйн, В. Ехреп Оріпіоп оп Іпмевіїдайопа! Огидв, 2013, 22 (1), рр. 103-115.
ІНепатентна публікація 4) У/апа, Т. еї аі. Ехреп Оріпіоп оп ТНегарешііс Раїепів, 20 09, 19 (3), рр 305-319.
ІНепатентна публікація 5) Неїпгісн, М. С. Міпі-Веміемв іп Меадісіпа! Спетівігу, 2004, 4 (3), рр. 255-271.
ІНепатентна публікація б) Коппо, Т. єї а). Маїшге Меадісіпе, 2012, 18 (3), рр. 375-377.
ІНепатентна публікація 7| Маїзибага, 0. єї аї. дхоигпаї! ої Тпогасіс Опсоіоду, 2012, 7 (12), рр. 1872-1876.
ІНепатентна публікація 8| АдгаулаІ, М. єї а). Те дШоцтаї! ої сіїпісаї епдосііпоіоду апа теїароїїєт, 2013, 98 (2), Е364-ЕЗ369.
ІНепатентна публікація 9) Миїїїдап, л. М. Маїшге ВРемієм5 Сапсег, 2014, 14 (3), рр. 173-186.
ІНепатентна публікація 10) І е Воїе, А. РК. єї а). Опсоїагдеї, 2015, 6 (30), рр. 28929-28937.
ІНепатентна публікація 11) Медісо, Е. єї аіІ. Майте Соттипісайіопв, 2015, 6, Апісіє Мо. 7002.
ІНепатентна публікація 12) РНау, 9. Е. апа знан, М. Н. Сііпіса! Сапсег Незеагси, 2010, 16(24), рр. 5936-5941.
ІНепатентна публікація 13| Наутап, 5. В. єї аІ. Ситепі Опсоіоду Нерогів, 2012, 14 (4), рр. 285-294.
ІНепатентна публікація 14) Зпегтанп, 5. І. Ога! Опсоіоду, 2013, 49, рр. 707-710.
ІНепатентна публікація 15)| Кодата, Т. єї ам. МоІесшаг Сапсег ТПнегарецшіїсв, 2014, 13, рр. 2910-2918.
Суть винаходу
У даному винаході пропонується терапевтичний засіб, наприклад, протираковий засіб, для різних типів раку, саркоми, лейкозу та інших подібних онкологічних захворювань, викликуваних активуючою мутацією або підвищеною експресією кінази, де ці захворювання викликані ВЕТ кіназою, і існуючі інгібітори характеризуються недостатнім терапевтичним впливом на ці захворювання.
Зо Автори даного винаходу припустили, що, якщо створити лікарський засіб, який був би більш сильнодіючим і мав більш високу кіназну селективність, ніж існуючі лікарські засоби, і/або застосувати його для лікування захворювань, викликуваних активуючою мутацією або підвищеною експресією кінази, такою як ВЕТ кіназа, при яких існуючі інгібітори виявляють недостатню терапевтичну дію, поряд з кіназами, активуюча мутація або підвищена експресія яких викликає розвиток різних типів раку, саркоми, лейкозу та інших подібних онкологічних захворювань, то цей лікарський засіб дозволить досягати високого терапевтичного впливу на ці захворювання і тому автори винаходу провели глибоке дослідження зі створення такого лікарського засобу.
У зв'язку із цим, автори даного винаходу виявили, що згадана далі сполука, представлена формулою (І), проявляє високу і селективну інгібуючу активність відносно кіназ, таких як ВЕТ,
РОСЕВ, КІТ, МТАК ії РІ Т3, а також проявляє високу інгібуючу активність відносно мутантів їх генів-воротарів. Крім того, автори винаходу також виявили, що оскільки ця сполука проявляє слабку інгібуючу активність відносно КОК кінази, яка, очевидно, проявляє токсичність, коли вона інгібована, і характеризується високою кіназною селективністю, то ця сполука може застосовуватися як лікарський препарат.
Тобто, інакше кажучи, автори даного винаходу виявили, що сполука, представлена формулою (І), може застосовуватися як лікарський препарат, який є безпечним, і може застосовуватися як профілактичний/терапевтичний засіб при різних типах раку, або при таких пов'язаних з раком патологічних станах або захворюваннях, при яких виявляється активуюча мутація кіназ, таких як ВЕТ, РОСЕН, КІТ, МТАК і РІ Т3, або є присутньою підвищена експресія цих кіназ. На основі цих висновків авторами винаходу і був створений даний винахід.
Сполука за даним винаходом володіє надзвичайно високою і селективною інгібуючою дією, зокрема, щодо ВЕТ кінази, і може застосовуватися як терапевтичний засіб для різних типів раку (зокрема, рак легені, раку щитоподібної залози та інших подібних онкологічних захворювань).
Крім того, оскільки сполука за даним винаходом має в її структурі атом (атоми) азоту в ароматичному кільці, що проявляє слабку основність, ця сполука володіє високою розчинністю у воді, особливо у кислому середовищі, у порівнянні з нейтральними сполуками, такими як сполуки, описані в патентній публікації Іпіегпайопа! Рибіїсайоп Мо. УМО 2015/031613. Крім того, оскільки за рахунок використання атомів азоту ароматичного кільця можуть бути утворені добре 60 розчинні у воді солі згаданої вище сполуки, то можна чекати, що сполука буде мати високу пероральну всмоктуваність і може застосовуватися як надзвичайно ефективний лікарський препарат.
Даний винахід належить до наступних пунктів (1) - (17): (1) Сполука, представлена наступною загальною формулою (1):
ІФормула 1) ; ше -- я кутю Ж ск я дих КЕ дк чо отв
Ех 1 де А являє собою фрагмент, вибраний з наступних формул (Іа| - (Ід):
ІФормула 2) г х. х я шо Ук з в КД Ки ее в "ТЕ ЦеТ Кавоожо паз ЦО
Че . снить
Ка жа к т х Ка
КУ Я м к Б ді й
У
Це Код де В' представляє атом водню або С1-С3 алкільну групу, і В? представляє атом водню або
С1-С3 алкільну групу, або або її фармацевтично прийнятна сіль. (2) Одна або дві, або більше сполук, вибрані із сполук, представлених наступними структурними формулами:
ІФормула ЗІ
Я ж не а їх же ше ши ши НЕ і т ря й кю Ж т ж в ок
Те пк х Й г че р: х. : ду Й и КК, сх с ден двери ко М яке що мн м п ен Ми Мей З і. в щи те г ях С жи ст бо с и и ех 20 . їй . Й . . (3). 2-(6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-З-іл|-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-3-іл|Іацетамід (3-1) сполука, що має наступну структурну формулу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
ІФормула 4 і У хо ех, х х соде ус ЗМ ще ж в я дл хх (4). 2-(6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-З-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-5-ілІіацетамід, (4-1) сполука, що має наступну структурну формулу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
ІФормула 5) ке шо ще Х день сек що х, Хм К ку Х ше нут їх божу я мк хо (5). 2-І(І6-(6,7-Диметоксихінолін-З3-іл)/піридин-З-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|Іацетамід, (5-1) сполука, що має наступну структурну формулу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
ІФормула 6)
Що 5 ре ї и ши ее (6). 2-(6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(/1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|ацетамід, (6-1) сполука, що має наступну структурну формулу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
ІФормула 7) ки й я кують Кая пох | хе еоввех, пе о (7) Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за будь-яким одним з наведених вище пунктів (2) - (6). (8) Метансульфонатна сіль сполуки за будь-яким одним з наведених вище пунктів (2) - (б). (9) Інгібітор ВЕТ кінази, що включає як активний інгредієнт сполуку за будь-яким одним з наведених вище пунктів (1) - (8) або її фармацевтично прийнятну сіль. (10) Лікарський препарат, що включає як активний інгредієнт сполуку за будь-яким одним з наведених вище пунктів (1) - (8) або її фармацевтично прийнятну сіль. (11) Лікарський препарат за пунктом 10 для лікування захворювання, викликаного активуючою мутацією або підвищеною експресією ВЕТ кінази, при цьому захворювання пов'язане з активуючою мутацією ВЕТ кінази або захворювання супроводжується активуючою мутацією НЕТ кінази. (12) Лікарський препарат за наведеним вище пунктом (10) для застосування для запобігання або лікування раку.
Зо (12-1) Лікарський препарат за наведеним вище пунктом (10) для застосування для лікування раку. (13) Лікарський препарат за наведеним вище пунктом (10) для застосування для лікування раку, викликаного активуючою мутацією або підвищеною експресією ВЕТ кінази. (14) Лікарський препарат за наведеним вище пунктом (10) для застосування для лікування раку легені, раку щитоподібної залози, раку молочної залози або раку товстої кишки. (15) Застосування сполуки за будь-яким одним з наведених вище пунктів (1) - (8) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування фармацевтичної композиції. (16) Спосіб лікування або запобігання раку, що включає введення фармакологічно ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з наведених вище пунктів (1) - (8) або її фармацевтично прийнятної солі теплокровній тварині. (17) Сполука за будь-яким одним з наведених вище пунктів (1) - (8) або її фармацевтично прийнятна для застосування в способі лікування або запобігання захворювання.
У даному винаході "С1-СЗ алкільна група" позначає лінійну або розгалужену алкільну групу, що має від 1 до 3 вуглецевих атомів, і приклади С1-СЗ3 алкільної групи можуть включати метильну, етильну, н-пропільну або ізопропільну групу. В Е! і В"переважно, щоб С1-С3 алкільна група являла собою метильну групу. В Р переважно, щоб С1-СЗ алкільна група являла собою метильну групу або етильну групу.
У даному винаході "атом галогену" позначає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. В Х", Х7, ХЗ ї Х" переважно, щоб атом галогену являв собою атом хлору або атом брому.
У даному винаході переважно, щоб "одновалентний метал" являв собою літій, натрій або калій.
У даному винаході, коли дана сполука має групу з основними властивостями, таку як аміногрупа, вона може бути перетворена в сіль шляхом проведення реакції з кислотою або, коли дана сполука має групу з кислотними властивостями, таку як карбоксильна група, вона може бути перетворена в сіль шляхом проведення реакції з основою. Відповідно, "фармацевтично прийнятна сіль" позначає утворену таким чином сіль.
Переважні приклади солей на основі групи з основними властивостями включають гідрогалогеніди, такі як гідрофторид, гідрохлорид, гідробромід і гідройодид, солі неорганічних кислот, такі як нітрат, перхлорат, сульфат і фосфат; нижчі алкансульфонати, такі як метансульфонат, трифторметансульфонат і етансульфонат, арилсульфонати, такі як бензолсульфонат і п-толуолсульфонат, солі органічних кислот, такі як ацетат, малат, фумарат, сукцинат, адипат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат і малеат; солі амінокислот, такі як сіль гліцину, сіль лізину, сіль аргініну, сіль орнітину, глутамат і аспартат. Переважно, щоб солі на основі групи з основними властивостями являли собою гідрогалогеніди або солі неорганічних ее
З іншого боку, переважні приклади солей на основі групи з кислотними властивостями можуть включати солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію і сіль літію, солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію і сіль магнію, солі металів, такі як сіль алюмінію і сіль заліза; солі амінів, у тому числі неорганічні солі, такі як сіль амонію, і органічні солі, такі як сіль третбутиламіну, сіль третоктиламіну, сіль діїзопропіламіну, сіль дибензиламіну, сіль морфоліну, сіль глюкозаміну, сіль фенілгліциналкілового ефіру, сіль етилендіаміну, сіль М- метилглюкаміну, сіль гуанідину, сіль діетиламіну, сіль триетиламіну, сіль дициклогексиламіну, сіль М,М'-дибензилетилендіаміну, сіль хлорпрокаїну, сіль прокаїну, сіль діетаноламіну, сіль М-
Зо бензилфенетиламіну, сіль піпаразину, сіль тетраметиламонію та сіль трис(гідроксиметил)амінометану; і солі амінокислот, такі як сіль гліцину, сіль лізину, сіль аргініну, сіль орнітину, глутамат і аспартат. Більш переважні приклади можуть включати сіль магнію, сіль кальцію, сіль дізопропіламіну і сіль третбутиламіну, і особливо переважним прикладом може бути сіль третбутиламіну.
Сполука, представлена загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль включає всі ізомери (кето-енольні ізомери, стереоізомери і інші ізомери).
Коли сполука, представлена загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль має в молекулі асиметричний вуглецевий атом, вона має різні ізомери. У випадку сполуки за даним винаходом усі ці ізомери і суміші цих ізомерів представлено однією формулою, а саме загальною формулою (І). Тому, даний винахід включає всі ці ізомери і суміші, що включають ці ізомери при будь-якому заданому співвідношенні.
Описаний вище стереоіїзомер може бути отриманий, якщо це потрібно, шляхом виділення синтезованої сполуки за даним винаходом з використанням звичайного методу оптичного розділення або методу розділення.
Сполука, представлена загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль може містити відмінне від природного співвідношення атомних ізотопів в одному або більше атомів, що утворюють таку сполуку. Приклади таких атомних ізотопів можуть включати дейтерій (2Н), тритій (Н), йод-125 (125І), вуглець-13 (13С) і вуглець-14 (172). Крім того, описана вище сполука може бути позначена радіоізотопом, таким як тритій (ЗН), йод-125 (7251) або вуглець-14 (172). Мічена радіоактивним ізотопом сполука може застосовуватися як терапевтичний або профілактичний засіб, реагент для проведення наукових досліджень, такий як реагент для проведення аналізу, і діагностичний засіб, такий як іп мімо діагностичний візуалізуючий засіб. Усі ізотопні форми сполуки за даним винаходом входять в об'єм даного винаходу, незалежно від того, чи є вони радіоактивними або нерадіоактивними.
Коли сполуку, представлену загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль залишають на повітрі або піддають перекристалізації, вона абсорбує воду або до неї приєднується адсорбована вода, або, у ряді випадків, вона стає гідратом. Такий гідрат також входить у визначення солі за даним винаходом.
Сполука, представлена загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль іноді абсорбує інший конкретний тип розчинника і у результаті стає сольватом.
Такий сольват також входить у визначення солі за даним винаходом.
Крім того, даний винахід включає всі сполуки, які метаболізуються іп мімо і перетворюються в описані вище сполуки піридину, представлені загальною формулою (І), або їх солі.
Далі нижче будуть описані типові методи одержання сполуки, представленої загальною формулою (І). Сполука за даним винаходом може бути отримана різними методами і наведені далі методи одержання є тільки прикладами, і їх не слід вважати як обмеження для даного винаходу. Слід мати на увазі, що в процесі проведення реакції, якщо буде потреба, замісники можуть бути захищені за допомогою підходящих захисних груп, і що на тип такої захисної групи не накладають конкретних обмежень. Вихідні матеріали, що випускаються промисловістю, і реагенти використовували без додаткового очищення, якщо не зазначене інакше.
Метод А. Описана вище сполука, представлена загальною формулою (І), може бути синтезована шляхом проведення реакції конденсації сполуки аміну (1) із сполукою карбонової кислоти (2), як показано на наведеній нижче схемі 1. «Схема 1»
ІФормула 81) пн шо о 7 в бо ск од шт Н хо ще ї щі до КЕ ще не: де А визначений вище. (А-1) Сполука аміну (1)
Як сполука аміну (1), застосовувана в даній реакції, можуть бути використані сполуки (Та) - (14). Сполуки (Та) і (15) можуть бути синтезовані відповідно до методу, описаного в публікації .).
Мей. Спет., 2012, 55, 1082-1105. Сполуки аміну (1с) ії (14) можуть бути синтезовані відповідно до методу, описаного для другої стадії в прикладі 42, розділ 155 патентної публікації УУО 2014/141187.
ІФормула 9|І
І: дк іч г й їх, сг
Б Б
К-Я ре ни З в нео я ой У Ше а й ше й щи і і Пен Кк Ме
Е М
(о ЕЕ я ох КМУ х. 7 й «жМх
ЗА Ка б Мей ГУ Кай о я и ж і ана є й
Бе і Ко ку дет зе й 14-х йо ее де В" і В? визначені вище. (А-2) Сполука карбонової кислоти (2) (А-2-1) Метод одержання 1
Зо сполуки карбо «Схема 2»
ІФормула 10) їй ву, Х Де ти Ме пок ту де Р' представляє атом водню або захисну групу для карбонової кислоти, В' представляє боронову кислоту, ефір боронової кислоти, пінаколат боронової кислоти, трифторборат калію,
циклічний тріолборат або боронат М-метилімінодіоцтової кислоти (МІБА), і Х' представляє атом галогену.
Сполука карбонової кислоти (2) може бути синтезована, наприклад, шляхом проведення реакції комбінації Сузукі, використовуючи похідне 2-галогенпіридиноцтової кислоти (3) і похідного хінолін-З-боронової кислоти (4), як показано вище у формулі (2). Коли Р' являє собою захисну групу для карбонової кислоти, після завершення реакції комбінації Сузукі, отриману речовину піддають реакції видалення захисної групи, такій як реакція гідролізу, у результаті проведення якої одержують сполуку карбонової кислоти (2).
Що стосується захисної групи для карбонової кислоти, то підходящі захисні групи описані в монографії Реїєг (3.М. МУців, Тпеодога МУ. Стеепе, Стеепез Ргоїесііїпуд Стоцр5 іп Огдапіс
Зупіпезів, 41 єдйіоп, УМіеу-Іпіегвсієпсе, 2006, і в інших подібних публікаціях. Переважно, щоб захисна група Р' являла собою метильну групу, етильну групу або третбутильну групу. Що стосується реакції видалення захисної групи, то підходящі умови проведення реакції можуть бути підібрані залежно від типу використовуваної захисної групи, використовуючи монографію Реїег й. М. М/ці5, Тпеодога МУ. Стеепе, Стеепе5 Ргоїесіїпд Стоцир5 іп Огдапіс Зупіпевів, 4 еайіоп, УМіеу-Іпіегвсієпсе 2006 і інші подібні публікації. (А-2-1-1) Метод одержання похідного 2-галогенпіридин-оцтової кислоти (3)
Що стосується похідного 2-галогенпіридину (3), застосовуваного в даному винаході як вихідний матеріал, то може бути використана сполука, вироблена промисловістю, або вона може бути синтезована відомим методом. Як варіант, замість похідного 2-галогенпіридину (3) можуть бути використані похідне 2-(трифторметансульфонілокси)піридину або похідні 2- (заміщений сульфонілокси)піридину, такі як похідне 2-(п-толуолсульфонілокси)піридину і похідне 2-(метансульфонілокси)піридину.
Переважні приклади похідного 2-галогенпіридину (3) включають 2-хлорпіридин-5-ілоцтову кислоту, метил 2-хлорпіридин-5-іл ацетат, етил 2-хлорпіридин-5-іл ацетат і третбутил 2- хлорпіридин-5-іл ацетат. (А-2-1-2) Метод одержання похідного хінолін-3-боронової кислоти (4)
Приклади похідного хінолін-3-боронової кислоти (4) можуть включати сполуки (4а) - (41), зображені наведеною нижче схемою 3, але цим приклади не обмежуються.
Зо «Схема 3»
ІФормула 11 ще що гей и КЗ м ще п х хр пох тд дих - вай ит іо ет он В, у дк и у вжив ше ІН» З
Кт доти й 7 ня Щ п дю опти іде Я пдплллттлтк я ме аг іа
На де Ре представляє С1-СЗ алкільну групу, Хг представляє атом галогену і М представляє одновалентний метал.
Похідні хінолін-3-боронової кислоти (4а), (45) і (4с) можуть бути синтезовані з 3- галогенхіноліну (5), зображеного вище у формулі 3. Наприклад, н-бутиллітій піддають взаємодії з З-галогенхіноліном (5), який може бути синтезований відомим методом, з одержанням похідного З-літіохіноліну, і потім триалкілборат, такий як триїзопропілборат, піддають взаємодії з похідним З-дитіохіноліну з одержанням похідного ефіру хінолін-3-боронової кислоти (4а). Крім того, похідне ефіру хінолін-3-боронової кислоти (4а) гідролізують з одержанням похідного хінолін-3-боронової кислоти (4с). Або ж, біс(пінаколато)ддибор піддають взаємодії з 3- галогенхіноліном (5) у присутності паладієвого каталізатора, у результаті чого З-галогенхінолін (5) може бути перетворений у похідне ефіру хінолін-3З-боронової кислоти (45).
Крім того, замість похідного хінолін-3-боронової кислоти (4с) або похідних ефіру хінолін-3- боронової кислоти (4а) і (45), можуть бути також використані трифторборат калію (49), циклічний тріолборат (4е) або МІЮБА боронат (4). Трифторборат калію (44), циклічний тріолборат (46) або МІЮА боронат (4Її) можуть бути синтезовані шляхом використання як вихідних матеріалів похідного хінолін-3-боронової кислоти (4с) або похідних ефіру хінолін-3- боронової кислоти (4а) і (40) відомим методом.
Після завершення синтезу похідні хінолін-3-боронової кислоти (4а) - (4) можуть бути виділені або вони можуть бути безпосередньо піддані реакції комбінації Сузукі без проведення їх виділення і очищення. (А-2-1-3) Реакція комбінації Сузукі похідного 2-галогенпіридиноцтової кислоти (3) з похідним хінолін-3-боронової кислоти (4)
У даній реакції може бути використаний паладійвмісний каталізатор. Приклади каталізатора, який може бути використаний у винаході, включають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), бісігрис(2-метилфеніл)-фосфін|паладій(О), біс(тритретбутилфосфін)паладій(0), біс(трициклогексилфосфін)паладій(0), біс(трифенілфосфін)-паладію(І) дихлорид, (1,1"- бісідифеніл-фосфіно)фероцені|-дихлорпаладій(Ії), дихлорбіс(три-о-толіл-фосфін)паладійцІ), дихлорбіс(трициклогексилфосфін)паладій(ІІ), дихлор(2,2!- бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил|паладій(ІЇ), дихлор(І9,9-диметил-4,5- бісідифенілфосфіно)ксантен|паладій(І), П1,93-біс(2,6-діїізопропілфеніл)імідазол-2-ілідені|(3- хлорпіридил)-паладію(Ії) дихлорид (РЕРБІ (зареєстрований товарний знаюк)-ІРг каталізатор), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(І!) (5Рпо5 ра Ст), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(!) (ХРийо5 Ра с1), хлор(трифенілфосфін) |2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(ІЇ), хлорігри(о-толіл)фосфіні(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(І), хлор-
ІК трициклогексилфосфін)-2-(2'-аміної, 1-біфеніл)|паладій(ІІ) (РСУуЗз ра сг), хлор (тритретбутилфосфін)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(І) (РІВШ)З Ра (02), хлор(2- дициклогексил-фосфіно-2",6'-диметокси-1,1'-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл))| паладій (ІІ) (ФРНО5 ра сг), хлор(2-дициклогексил-фосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|-паладій(і) (ХРийо5 Ра аг), (2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилі(2-(2'-аміно-1,1"-
Зо біфеніл)|паладію(І) метансульфонат |(гас-ВІМАР Ра а3), (2-дициклогексилфосфіно-2",6'- диметокси-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат (5Рпоз Ра с3), ((4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен)-2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладію (Ії) метансульфонат (ХапіРноз Ра а3), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1'-біфеніл)-(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|-паладіюкії) метансульфонат (ХРпо5 ра С), паладіюкії) ацетат, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) і паладій на вугіллі.
Разом з описаним вище паладієвим каталізатором, при необхідності, може бути підібраний і використаний ліганд. Приклади ліганду можуть включати трифенілфосфін, три(о-толілуфосфін, три(третбутил)фосфін, три(циклогексилуфосфін, 1,1'-бісідифеніл-фосфіно)фероцен (ОРРРЕ), 1,2- бісідифенілфосфіно)етан (ОРРЕ), 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін (гас-ВІМАР), 4,5-біс- (дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (ХапіРНоз5), 2-дициклогексил-фосфіно-2",6'- диметоксибіфеніл (5Рпо5), та 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (ХРПО5).
У випадку необхідності при проведенні реакції може бути використана основа. Приклади основи, яка може бути використана у винаході, включають гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид талію, фосфат калію, фторид цезію, третбутоксид калію, триетиламін і діізопропілетиламін, але цим приклади не обмежуються.
З метою прискорення реакції і запобігання утворення побічних продуктів у відповідних випадках у реакційну систему можуть бути введені добавки. Наприклад, коли як вихідний матеріал використовують сполуку на основі трифлату, може бути доданий хлорид літію і також, для запобігання утворення побічних продуктів, може бути доданий форміат калію або інша подібна сполука.
У даній реакції переважно використовувати систему з водним розчинником. Однак, дана реакція може бути проведена також без використання води. Приклади розчинника можуть включати спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол і 1-бутанол, ефіри, такі як тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран і 1,4-діоксан, інші розчинники, такі як М, М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид, толуол, бензол, ацетонітрил, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і етилацетат, і змішаний розчинник зі згаданого вище розчинника і води. Типи використовуваних розчинників не обмежуються згаданими вище розчинниками.
Що стосується температури проведення реакції, то реакція може бути проведена при підходящій температурі, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту.
Реакція може бути проведена при температурі від кімнатної температури до 180 "С і більш переважно при температурі від 60 "С до 140 "с.
Що стосується часу проведення реакції, то реакція може бути проведена протягом підходящого періоду часу, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту.
Час проведення реакції переважно становить від 30 хвилин до б годин. (А-2-2) Метод одержання 2 сполуки карбонової кислоти (2).
Сполука карбонової кислоти (2) може бути також синтезована шляхом проведення реакції комбінації Сузукі похідного піридин-2-боронової кислоти (6) з З-галогенхіноліном (5), як зображено нижче на схемі 4, «Схема 4»
ІФормула 121 ще пн;
Порт, Жоощох р:
І Ск й Я Ж -- ке 7 де В? представляє боронову кислоту, ефір боронової кислоти, пінаколат боронової кислоти, трифторборат калію, циклічний тріолборат або МІБА боронат, РЗ представляє атом водню або захисну групу для карбонової кислоти і Х" представляє атом галогену.
У даній реакції фрагмент боронової кислоти в похідному піридин-2-боронової кислоти (б) може являти собою боронову кислоту, ефір боронової кислоти, пінаколат боронової кислоти, трифторборат калію, циклічний тріолборат або МІБА боронат, як і у випадку з похідним хінолін-
З-боронової кислоти (4) в описаному вище методі (А-2-1), і, крім того, можуть бути використані ті ж реакційні умови, які використовують в описаному вище методі (А-2-1).
Таке похідне боронової кислоти може бути синтезоване, наприклад, з виробленого промисловістю похідного 2-галогенпіридину (3) відповідно до методу, що використовується для одержання похідного хінолін-3-боронової кислоти (4), який описаний вище в методі (А-2-1).
Що стосується захисної групи для карбонової кислоти Р, то реакція встановлення захисної групи і реакція видалення захисної групи можуть бути проведені таким же методом, як описаний вище метод в (А-2-1).
Реакція комбінації похідного піридин-2-боронової кислоти (б) з З-галогенхіноліном (5) не
Зо обмежується описаною вище реакцією комбінації Сузукі, ії можуть бути також використані інші різні реакції крос-комбінації. Наприклад, можуть бути використані реакція крос-комбінації із застосуванням органічної сполуки цинку замість похідного боронової кислоти (реакція Негіші) або реакція крос-комбінації із застосуванням органічної сполуки олова (реакція Стілла).
Реакція видалення захисної групи для карбонової кислоти може бути проведена таким же методом, як описаний вище метод в (А-2-1). (А-2-3) Метод одержання З сполуки карбонової кислоти (2)
Сполука карбонової кислоти (2) може бути також синтезована методом, показаним нижче на схемі 5. Конкретно, сполука карбонової кислоти (2) може бути синтезована шляхом утворення хінолінового кільця в результаті реакції між похідним аміноальдегіду (8) і похідним ацетилену (9). «Схема 5»
ІФормула 13) ц 5 ГЕН ц СВ х -е котки дойх ких й що виш м: не
У плоллинноя м М ШЕ 1 яти ши де Р' визначений вище.
Що стосується захисної групи для карбонової кислоти Р', то реакція встановлення захисної групи і реакція видалення захисної групи можуть бути проведені таким же методом, як описаний вище метод в (А-2-1). (А-2-3-1) Синтез похідного аміноальдегіду (8)
Похідне аміноальдегіду (8) може бути синтезоване, наприклад, з похідного нітроальдегіду (7) або іншої подібної сполуки відомим методом. З похідного нітроальдегіду (7) похідне аміноальдегіду (8) може бути синтезоване широко відомим методом відновлення нітрогрупи.
Приклади методу відновлення можуть включати каталітичне гідрування, метод використання порошку заліза в присутності кислоти, такої як хлорводнева кислота або оцтова кислота, і метод використання хлориду олова (І). (А-2-3-2) Синтез похідного ацетилену (9)
Похідне ацетилену (9) може бути синтезоване шляхом проведення реакції комбінації
Соногашира між похідним 2-галогенпіридину (3) або іншою подібною сполукою (і моносилілзахищеним ацетиленом з наступним видаленням із продукту реакції силільної групи.
У даній реакції переважно використовувати як каталізатор сіль міді(І). Приклади солі міді(І) можуть включати галогеніди міді, такі як йодид міді (І) і бромід міді (І), але типи використовуваних мідних каталізаторів цим не обмежуються.
У даній реакції, як правило, переважно використовувати паладієвий каталізатор. Приклади паладієвого каталізатора можуть включати тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) дихлорид, але типи використовуваних паладієвих каталізаторів цим не обмежуються.
У даній реакції переважно використовувати основу. Приклади основи можуть включати триетиламін, діізопропілетиламін, діетиламін, дициклогексиламін і третбутиламін, але типи використовуваних основ цим не обмежуються.
У даній реакції переважно використовувати розчинник. На тип використовуваного розчинника не накладають конкретних обмежень за умови, що він негативно не впливає на
Зо протікання реакції. Приклади розчинника можуть включати ефіри, такі як тетрагідрофуран і 1,4- діоксан, і різні розчинники, такі як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метил- піролідон, диметилсульфоксид, толуол, бензол, ацетонітрил, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і етилацетат, але типи використовуваних розчинників цим не обмежуються.
Що стосується температури реакції, то реакція може бути проведена при підходящій температурі, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту. Реакція може бути проведена при температурі від кімнатної температури до 180 "С і більш переважно при температурі від 40 "С до 120 70.
Що стосується часу проведення реакції, то реакція може бути проведена протягом підходящого періоду часу, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту.
Час проведення реакції переважно становить від 30 хвилин до 6 годин.
Використовуване в даній реакції похідне 2-галогенпіридину (3) може бути синтезоване відомим методом. Крім того, замість похідного 2-галогенпіридину (3) можуть бути також використані похідне 2-(трифторметансульфонілокси)-піридину або похідні 2-(заміщений сульфонілокси)піридину, такі як похідне 2-(п-толуолсульфонілокси)піридину і похідне 2- (метансульфонілокси)піридину.
Приклади моносилілзаміщеного ацетилену, який може бути використаний у даній реакції, можуть включати, але цим не обмежуючи, триметилсилілацетилен, триетилсилілацетилен, триїзопропілсилілацетилен, третбутилдиметилсилілацетилен і третбутилдифенілсилілацетилен. Більше того, замість моносилілзаміщеного ацетилену може бути також використаний відповідно монозахищений ацетилен. У цьому випадку необхідно, щоб після завершення реакції Соногашири можна було вилучити захист із використовуваного монозахищеного ацетилену без ушкодження інших структур, для того щоб його можна було використовувати в наступній реакції.
У наступній реакції видалення захисту можуть бути застосовані добре відомі умови проведення реакції, що залежать від типу використовуваного моносилілзахищеного ацетилену або інших монозахищених ацетиленів. Наприклад, може бути застосований метод, описаний у монографії Реїег С. М. МУшів, Тнеодога МУ. Стеепе, Стеєпез Ргоїесіїпя Стоцре іп Огдапіс
Зупіпезіз, 4 еєайіоп, УМіеєу-Іпівгзсієпсе, 2006 і в інших подібних публікаціях. У випадку використання моносилілзахищеного ацетилену може бути використаний, наприклад, тетра-н- бутиламонію фторид або інші подібні сполуки. Як розчинник можуть бути використані, наприклад, ефіри, такі як тетрагідрофуран. Крім того у реакційну систему можуть бути також введені добавки, такі як вода або оцтова кислота. (А-2-3-3) Метод одержання сполуки карбонової кислоти (2) з використанням похідного аміноальдегіду (8) і похідного ацетилену (9)
Дана реакція може бути проведена, наприклад, у присутності трифлату сріблайї) і аніліну.
Використовувані у винаході реагенти і їх комбінація цим не обмежуються.
Приклади розчинника, який може бути використаний у даній реакції, можуть включати, але цим не обмежуючи, дихлорметан, 1,2-дихлоретан і хлороформ.
Що стосується температури проведення реакції, то реакція може бути проведена при температурі від кімнатної температури до 180 "С і більш переважно при температурі від 60 С до 140 "С.
Що стосується часу проведення реакції, то реакція може бути проведена протягом підходящого періоду часу, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту.
Час проведення реакції переважно становить від 30 хвилин до б годин.
Реакція видалення захисної групи для карбоксильної групи може бути проведена таким же методом, як описаний вище метод в (А-2-1). (А-3) Реакція конденсації сполуки аміну (1) із сполукою карбонової кислоти (2)
Приклади конденсуючого реагенту, який може бути використаний в даній реакції, можуть включати, але цим не обмежуючи, дициклогексилкарбодіїмід (000), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕС) та його гідрохлорид, бензотриазол-1- ілокситрис(диметиламіно)уфосфонію гексафторфосфат (ВОР), (бензотриазол-1- ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (РУВОР), 0-(7-азабензотриазол-1-іл)-
Зо М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТ)И), О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТИ), біс(2-оксо-3-оксазолідинілуфосфінатної кислоти хлорид (ВОР-СІ), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)у-4-метилморфонію хлорид (ОМТ-ММ),
ЦІ 1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліден)аміно|окси)-4-морфоліно-метиленіудиметиламонію гексафторфосфат (СОМИ), пропілфосфоновий ангідрид (ТЗР), М,М'-карбонілдіїмідазол (СО) і дифенілфосфорил-азид (ОРРА). Переважно, щоб конденсуючим реагентом був пропілфосфоновий ангідрид (ТЗР).
У випадку використання конденсуючого реагенту, такого як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)-карбодіїмід (ЕОС) або його гідрохлорид, можуть бути додані 1- гідроксибензотриазол (НОВІ), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОДАІ) або інші подібні сполуки.
Крім того за необхідності може бути додана основа, така як триєетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 2,6-дитрет-бутилпіридин, 2,б-лутидин, колідин, 2,6-дитретбутил-4- метилпіридин, 4-диметиламінопіридин або імідазол. Однак, типи використовуваних у винаході основ цим не обмежуються.
Приклади реакційного розчинника, який може бути використаний у винаході, можуть включати, але цим не обмежуючи, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідон, ацетонітрил, дихлорметан, 1,2- дихлоретан, хлороформ і толуол. Переважно, щоб реакційним розчинником був М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід або М-метилпіролідон.
Що стосується температури реакції, то реакція може бути проведена при підходящій температурі, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту. Реакція може бути проведена при температурі від -20 "С до 120 "С і більш переважно при температурі від -
Б"Сдо 7076.
Що стосується часу проведення реакції, то реакція може бути проведена протягом підходящого періоду часу, що залежить від використовуваних реакційного субстрату і реагенту.
Час проведення реакції переважно становить від 30 хвилин до 6 годин. (А-4) Метод синтезу сполуки (І), використовуючи проміжну сполуку, отриману перетворенням сполуки карбонової кислоти (2) у галогенангідрид
Сполука (І) може бути також синтезована шляхом перетворення сполуки карбонової кислоти (2) у галогенангідрид і потім конденсації галогенангідриду з аміном (1). При необхідності галогенангідрид може бути виділений. Приклади галогенангідриду, який може бути використаний у винаході, можуть включати фторангідрид, хлорангідрид і бромангідрид.
Як варіант, сполука (І) може бути також синтезована шляхом перетворення карбонової кислоти (2) у симетричний ангідрид кислоти або змішаний ангідрид кислоти, і потім конденсації його з аміном (1). При необхідності симетричний ангідрид кислоти або змішаний ангідрид кислоти можуть бути виділені. Як змішаний ангідрид кислоти, може бути використаний змішаний ангідрид кислоти, отриманий у результаті реакції карбонової кислоти (2) з етилхлорформіатом, ізобутилхлорформіатом, третбутилхлорформіатом, хлорангідридом триметилоцтової кислоти та іншими подібними сполуками.
Метод В (В-1) Сполука (І) може бути також отримана шляхом утворення амідного зв'язку в результаті проведення реакції конденсації сполуки аміну (1) із сполукою карбонової кислоти (ЗВ) і потім проведення реакції кросу-комбінації. «Схема 8» |ІФормула 14) я її хх Кей я й МУ од
ІЗ НЕ; де Х" представляє атом галогену.
В застосовувані у винаході реакції конденсації в реакції крос-комбінації можуть використовуватися такі ж умови, як описані вище умови у випадку (А-2).
У кожній з наведених вище формул, коли В!" і 82 кожний представляє атом водню, може бути використана вихідна сполука, у якій атом азоту захищений захисною групою. У такому випадку, після завершення реакції конденсації, зображеної на формулі 1, захисну групу видаляють для перетворення продукту реакції в сполуку (І). Слід зазначити, що захисні групи і їх введення і видалення докладно описані в монографії Реїєг (3.М. МУшців, Тпеодога МУ. Стеєпе, Стеєпе'5
Ргоїєсііпа Стоцре іп Огдапіс Зупіпевів, 4 єайіоп, У/Пеу-Іпіегзсієпсе, 2006, і інших подібних публікаціях.
Після завершення описаної вище реакції на кожній стадії, необхідну сполуку вилучають із реакційної суміші звичайним методом. Наприклад, реакційну суміш нейтралізують у відповідних
Зо випадках або коли присутні нерозчинні речовин, такі нерозчинні речовин видаляють фільтрацією і потім до залишку додають воду і органічний розчинник, що не змішується, такий як етилацетат, для того щоб відокремити органічний шар, що містить потрібну сполуку. Потім органічний шар промивають водою або іншим подібним розчинником, і потім сушать над безводним сульфатом натрію або іншою подібною речовиною, і потім розчинник відганяють із одержанням необхідної сполуки. Крім того, необхідна сполука може бути також отримана шляхом вилучення нерозчинних речовин, що утворювалися в реакційному розчині, фільтрацією або шляхом додавання води або органічного розчинника до реакційного розчину і потім вилучення нерозчинних речовин, що утворилися, фільтрацією.
При необхідності отриманий необхідний продукт може бути відділений і очищений шляхом використання відповідної комбінації відомих методів, таких як перекристалізація або переосадження, або методу, зазвичай використовуваного для розділення і очищення органічних сполук, наприклад, методу з використанням синтетичних адсорбентів, такого як адсорбційна колонкова хроматографія або розподільна колонкова хроматографія, методу з використанням іонообмінної хроматографії або колонкової хроматографії з нормальною/оберненою фазою на силікагелі або алкілованому силікагелі і потім елюювання за допомогою відповідного елюенту.
Крім того при необхідності оптично активна сполука може бути відділена і/або очищена шляхом використання хіральної колонки.
Активність інгібуючої дії сполуки за даним винаходом відносно НЕТ кінази і ВЕТ кінази з мутацією гена-воротаря може бути вимірювана за допомогою методу оцінки активності кінази, який зазвичай використовується фахівцями в цій галузі. Така інгібуюча дія може бути вимірювана, наприклад, методом аналізу зсуву електрофоретичної рухомості. Як варіант, інгібуюча дія може бути вимірювана методом імунологічного аналізу з використанням набору
АІрна! ІЗА, методом вестерн-блотингу або методом імуноферментного аналізу ЕГ ІБ5А. Крім того за допомогою методів, аналогічних описаним вище методам, може бути також вимірювана не тільки інгібуюча дія даної сполуки відносно НЕТ кінази, але також інгібуюча дія даної сполуки відносно інших кіназ, таких як РОСЕВ, КІТ, МТАК і РІ ТЗ, і інгібуюча дія даної сполуки щодо КОВ кінази, що характеризують селективність.
Селективність сполуки за даним винаходом відносно інших кіназ може бути також підтверджена згаданим вище методом аналізу зсуву електрофоретичної рухомості і іншими подібними методами. Наприклад, метод, який заснований на зсуві електрофоретичної рухомості, пропонований фірмою Сагпа Віозсієпсев, Іпс., або метод Кіпотебсап, пропонований фірмою Оібзсоме/Х, застосовується для панелі кіназ, що складається з різних типів кіназ, у результаті чого може бути вимірювана інгібуюча активність сполуки відносно різних типів кіназ і може бути підтверджена його кіназна селективність.
Активність інгібуючої дії сполуки за даним винаходом відносно ВЕТ кінази, ВЕТ кінази з мутацією гена-воротаря і КОЕ кінази, яка проявляється в клітинах, може бути вимірювана за допомогою методу оцінки активності кінази, який зазвичай використовується фахівцями в цій галузі. Наприклад, інгібуюча дія може бути вимірювана методом імунологічного аналізу з використанням набору АІрнаі! ІЗА, методом вестерн-блотингу або методом імуноферментного аналізу ЕГІБА. Крім того за допомогою методів, аналогічних описаним вище методам, може бути також вимірювана не тільки інгібуюча дія даної сполуки відносно ВЕТ кінази і КОВ кінази, але також інгібуюча дія щодо інших кіназ, таких як РОСЕВ, КІТ, МТАК і РІ ТЗ.
Інгібуюча дія сполуки за даним винаходом щодо росту клітин лінії 1 0-2/ай недрібноклітинного раку легені і клітин лінії ТТ раку щитоподібної залози може бути вимірювана за допомогою випробування на інгібування росту, яке зазвичай використовують фахівці в цій галузі. Наприклад, інгібуюча дія може бути вимірювана за допомогою набору для дослідження життєздатності клітин АТР-Сіо або набору МТТ. Інгібуюча дія даної сполуки відносно росту інших клітинних ліній може бути також вимірювана згаданими вище методами.
Крім того, може бути досліджена іп мімо протипухлинна активність сполуки за даним винаходом шляхом проведення протипухлинного випробування, яке зазвичай використовують фахівці в цій галузі. Наприклад, у випадку згаданого вище випробування, різні типи пухлинних клітин трансплантують миші, щурові або іншій подібній тварині, і одночасно із трансплантацією або після того, як підтверджена адгезія трансплантованих клітин, суб'єктові вводять
Зо перорально, внутрішньовенно або іншим способом сполуку за даним винаходом. Для підтвердження іп мімо протипухлинної активності даної сполуки, через проміжок часу від декількох днів до декількох тижнів після введення, ріст пухлини в групі тварин, що не піддавалися лікуванню, порівнюють із ростом пухлини в групі тварин, яким вводили сполуку.
Розчинність у воді сполуки за даним винаходом може бути визначена, наприклад, шляхом додавання даної сполуки в досліджуване середовище, перемішування отриманої суміші, відстоювання реакційної суміші протягом деякого часу, її фільтрації і визначення концентрації сполуки у фільтраті. Як використовуване у винаході середовище, можуть бути використані буферні розчини, що мають різні значення рН, і середовище, яке імітує кишковий сік при прийманні їжі або натще.
Здатність сполуки за даним винаходом проникати в різні тканини і/або органи, наприклад, здатність проникати в головний мозок, у центральну нервову систему та у шкіру, може бути вимірювана шляхом введення сполуки різним типам тварин, видалення у тварин тканин або органів, після того, як пройде певний період часу, їх обробки відповідним чином, визначення концентрації сполуки, що міститься в них, і потім порівняння вимірюваної концентрації сполуки з його концентрацією в крові. Може існувати випадок, коли здатність до проникнення може бути вимірювана більш точно, або може бути вимірювана неінвазивно шляхом введення тварині флуоресцентно-міченої або міченої радіоактивним ізотопом сполуки.
Описана вище сполука піридину, представлена загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль можуть застосовуватися як лікарський препарат, що містить їх, і переважно як протираковий препарат. Приклади захворювання, для лікування або запобігання якого може застосовуватися сполука за даним винаходом, може включати різні типи раку, саркоми і лейкозу, у тому числі типи раку, такі як рак кори надниркових залоз, рак анального отвору, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак ендометрію, рак стравоходу, саркома Юінга, рак жовчного міхура, гіпофарингеальний рак, фарингеальний рак, рак губи і порожнини рота, рак печінки, недрібноклітинний рак легені, меланому, мезотеліому, множинну мієлому, рак яєчника, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак шлунка, рак яєчка і рак щитоподібної залози; лейкоз, такий як хронічний лімфолейкоз, гострий лімфолейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз і гострий мієлогенний лейкоз; і лімфому, таку як лімфома Ходжкіна і неходжкінська бо лімфома.
Описану вище сполуку піридину, представлену загальною формулою (І), за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у різних формах. На лікарську форму сполуки піридину не накладають конкретних обмежень і її визначають залежно від різних типів складів, віку, статі та інших показників пацієнта, тяжкості захворювання та інших подібних параметрів. Наприклад, коли дана сполука або її фармацевтично прийнятна сіль перебуває в лікарській формі, такій як таблетка, пігулка, порошок, гранула, сироп, рідина, суспензія, емульсія або капсула, її вводять перорально. З іншого боку, коли дана сполука або її фармацевтично прийнятна сіль перебуває в лікарській формі, такій як ін'єкція, її вводять внутрішньовенно, як єдиний препарат або в суміші зі звичайним відновником втрати рідини, таким як глюкоза або амінокислота. Крім того при необхідності таку форму, що ін'єкується, вводять як єдиний препарат внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно або інтраперитонеально. У випадку супозиторію, його вводять ректально. Переважним методом введення є пероральне введення.
Різні типи цих препаратів можуть бути приготовлені шляхом додавання до основного лікарського засобу відомим методом відомих допоміжних речовин, які зазвичай використовують при приготуванні фармацевтичних препаратів, таких як допоміжна речовина, зв'язувальні, розпушувач, змащувальна речовина, речовина, яка розчиняє, поліпшуючі смак і запах речовини та речовина для утворення шару покриття.
Коли дану сполуку або фармацевтично прийнятну сіль пресують у таблетку, можуть широко використовуватися носії, які є загальноприйнятими в даній галузі. Приклади носія можуть включати допоміжні речовини, такі як лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза і кремнієва кислота; зв'язувальні, такі як вода, етанол, пропанол, цукровий сироп, розчин глюкози, розчин крохмалю, розчин желатину, карбоксиметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію і полівініл)піролідон; розпушувачі, такі як сухий крохмаль, альгінат натрію, порошок агару, порошок ламінарину, гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, ефіри жирних кислот з поліоксіетиленсорбітаном, лаурилсульфат натрію, моногліцериду стеарат, крохмаль і лактоза; сповільнювачі дезінтеграції, такі як сахароза, стеарин, масло какао і гідрована олія; підсилювачі всмоктування, такі як четвертинна амонієва основа та лаурилсульфат натрію; зволожувачі, такі як гліцерин і крохмаль; адсорбенти, такі як крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт і колоїдна кремнієва кислота; і змащувальні речовини, такі як очищений тальк, стеарат, порошок бури і поліетиленгліколь. Крім того при необхідності таблетка може бути додатково піддана обробці з метою одержання таблетки з нанесеним на неї шаром покриття, такої як таблетка із цукровою оболонкою, таблетка з желатиновою оболонкою, таблетка з ентеросолюбільним покриттям, таблетка із плівковим покриттям або, крім того, таблетка з подвійним шаром покриття, або таблетка з багатошаровим покриттям.
Коли дану сполуку або фармацевтично прийнятну сіль формують у пігулку, можуть широко використовуватися носії, які є загальноприйнятими в даній галузі. Приклади носія можуть включати допоміжні речовини, такі як глюкоза, лактоза, крохмаль, масло какао, гідрована рослинна олія, каолін і тальк; зв'язувальні, такі як порошок аравійської камеді, порошок трагакантової камеді, желатин і етанол; і розпушувачі, такі як порошок ламінарину.
Коли дану сполуку або фармацевтично прийнятну сіль формують у супозиторій, можуть широко використовуватися носії, які є загальноприйнятими в даній галузі. Приклади носія можуть включати полієтиленгліколь, масло какао, вищий спирт, ефіри вищих спиртів, желатин і напівсинтетичний гліцерид.
Коли дану сполуку або фармацевтично прийнятну сіль приготовляють у формі, що ін'єкується, переважно, щоб рідка форма і суспензійна форма була стерилізованою |і ізотонічною щодо крові або іншої подібної рідини організму. Коли дану сполуку або її сіль приготовляють у вигляді такий рідкої, емульсійної і суспензійної форми, можуть бути використані всі розріджувачі, які зазвичай використовують у даній галузі. Приклади розріджувача можуть включати воду, етиловий спирт, пропілгліколь, етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксильований ізостеариловий спирт і ефіри жирних кислот з поліоксіегиленсорбітаном. У цьому випадку фармацевтичний препарат може містити хлорид натрію, глюкозу або гліцерин у кількості, достатній для приготування ізотонічного розчину, і, крім того, до фармацевтичного препарату можуть бути також додані звичайний солюбілізатор, буфер, засіб, що заспокоює, та інші подібні речовини.
Ї крім того при необхідності фармацевтичний препарат може містити забарвлювальну речовину, консервант, ароматизатор, смакову речовину, підсолоджувач і інші подібні речовини, та інші фармацевтичні продукти.
На кількість активного інгредієнта, тобто сполуки за винаходом, що міститься в описаному вище фармацевтичному препараті, не накладають конкретних обмежень, і її у відповідних випадках вибирають із широкого діапазону значень. Як правило, досить, щоб вміст активного інгредієнта становив від 195 до 7095 за масою, і переважно від 195 до 3095 за масою, розраховуючи на масу всієї композиції.
Доза може різнитися залежно від симптомів, віку, маси тіла, способу введення, лікарської форми і інших подібних параметрів. Зазвичай нижня межа добової дози для дорослого пацієнта становить 0,001 мг/кг (переважно, 0,01 мг/кг, більш переважно 0,1 мг/кг) і верхня межа добової дози становить 200 мг/кг (переважно 20 мг/кг, більш переважно 10 мг/кг). Сполука за даним винаходом може бути введена при описаній вище дозі один раз або розділена на декілька введень на добу.
Сполука за даним винаходом може застосовуватися в комбінації з різними терапевтичними або профілактичними засобами для згаданих вище захворювань, у випадку яких, як вважається в даному винаході, вони будуть ефективними. Наприклад, сполука за даним винаходом може застосовуватися в комбінації з так званими протираковими хіміотерапевтичними засобами, такими як алкілувальні засоби (циклофосфамід, бендамустин, темозоломід, мітоміцин С і інші подібні засоби), препарати платини (цисплатин, карбоплатин і інші подібні засоби), антиметаболіти (пеметрексед, 5-БО, капецитабін і інші подібні засоби), інгібітори тубуліну (вінкристин, таксол, ерибулін і інші подібні засоби) і інгібітори топоізомерази (іринотекан, доксорубіцин і інші подібні засоби) і з їх препаратами, що мають різні форми. Крім того сполука за даним винаходом може застосовуватися в комбінації з різними типами так званих біофармацевтичних препаратів, що включають препарати антитіл, такі як трастузумаб, бевацизумаб і ніволумаб, комплекси антитіло-лікарський засіб, такі як Т-ЮОМІ і інші подібні препарати. Крім того, дана сполука може також застосовуватися в комбінації з різними типами так званих низькомолекулярних таргетних засобів, таких як інгібітори кінази (іматиніб, нілотиніб, ерлотиніб, гефітиніб, афатиніб, осимертиніб, сунітиніб, дазатиніб, ібрутиніб, сорафеніб, вемурафеніб, траметиніб і палбоцикліб), інгібітори протеасоми (бортезомфб і інші подібні препарати), інгібітори НОАС (воріностат і інші подібні препарати) і інгібітори РАВР (олапариб і інші подібні препарати). На додаток до згаданих вище засобів, дана сполука може також
Зо застосовуватися в комбінації з імуномодуляторами, такими як талідомід, інтерферони, і з лікарськими засобами для гормональної терапії (тамоксифен, анастрозол і інші подібні препарати). Крім того, ці лікарські засоби поєднують один з одним, у результаті чого дана сполука може застосовуватися в комбінації із трьома або більше лікарськими засобами.
Корисні ефекти винаходу
Згідно із даним винаходом пропонується сполука, представлена описаною вище формулою (І), яке володіє інгібуючою дією відносно КЕТ кінази. Така сполука може застосовуватися як терапевтичний засіб при захворюванні, викликаному активуючою мутацією або підвищеною експресією ВЕТ кінази, при захворюванні, пов'язаному з активуючою мутацією або підвищеною експресією ВЕТ кінази, і/або захворюванням, при якому є присутньою активуюча мутація, або підвищена експресія ВЕТ кінази, наприклад, як протираковий засіб.
Докладний опис
Далі даний винахід буде описаний більш докладно в наведених прикладах і іншим подібним чином. Однак, ці приклади не обмежують об'єм даного винаходу і їх не слід розглядати як обмеження ні з якого погляду. Крім того, використовувані в даному винаході реагенти, розчинники і вихідні матеріали є легко доступними і можуть бути придбані у фірм- постачальників, якщо не зазначене інакше.
Протонний ЯМР реєстрували на 400 МГц ЯМР спектрометрі фірми УЕОЇ або на 4 00 МГц
ЯМР спектрометрі фірми Маїіап. Спектральні дані протонного ЯМР характеризують значимі піки і дані представлені у вигляді хімічного зсуву (який виміряється в ррт (б) відносно піка тетраметилсилану), числом протонів ап і о мультиплетністю розщеплення піка (яка представлена як с: синглет; д: дуплет; т: триплет; кв: квартет; м: мультиплет; розш.с: розширений синглет; пд: подвійний дуплет, і так далі), і крім того константа взаємодії позначається величиною . (одиниці: Гц), якщо вона може бути однозначно описана. Дані масспектрального аналізу низького розрізнення представлені щодо максимального піка іонізації (майже у всіх випадках відповідного до максимального піка УФ поглинання), отриманого після пропущення через колонку системи для високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (система Адііепі; колонка: ОємеїЇозії Сотрі-АР-5, 2,0 х 50 мм, Садепла СО-18, 3,0 х 75 мм або 72ОВАВАХ5ОВ-С18, 2,1 х 50 мм; розчинник: що містить 0,195 мурашиної кислоти ацетонітрил/вода, або що містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти ацетонітрил/вода), із застосуванням методу електророзпилювальної іонізації (ЕБІ) або методу хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ).
Колонкову хроматографію на силікагелі проводили із застосуванням колонки, що випускається промисловістю, заповненої силікагелем і автоматичної системи (наприклад, системи Віоїаде 5Р1 бЗузієт і іншої подібної системи) або методом, що включає заповнення скляної колонки силікагелем марки б5іїїса Се! 60 фірми МегсК (діаметр частинок: 0,063-0,200 мм), і була просто описана множина типів використовуваних розчинників. Кількості використовуваних розчинників, співвідношення розчинників, хронометраж заміни одного розчинника на інший і метод градієнта у винаході не описуються. Однак, вважається, що застосовувані у винаході методи очищення в/або розділення можуть бути легко відтворені на основі звичайних знань і/або звичайної технології в галузі хімічного синтезу.
Слід зазначити, що використовувані в наведених далі прикладах умовні скорочені позначення мають наступні значення. мг: міліграм, г: грам, мл: мілілітр і МГц: мегагерц.
Короткий опис креслень
ІФігура 1Ї. На фігурі 1 представлений результат регресу пухлини у випробуванні протипухлинної активності з використанням моделі ксенотрансплантату, створеної за допомогою клітин лінії Ї С-2/ай недрібноклітинного раку легені.
ІФігура 2| На фігурі 2 представлений результат зменшення НЕТ фосфорилювання тирозину в положенні 905, який використовується як індикатор активності ВЕТ кінази.
Приклади «Приклад 1» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-3-іл|Іацетамід -1-1» (6,7-Диметоксихінолін-3-ілборонова кислота
В атмосфері азоту, розчин 3-бром-б,7-диметоксихіноліну (17,03 г, 63,5 ммоль) і триїзопропілборату (19,0 мл, 82,3 ммоль) у тетрагідрофурані (170 мл) охолоджували до -78 "С і додавали по краплях до розчину н-бутиллітію в гексані (1,60 моль/л, 58,0 мл, 92,8 ммоль) протягом 1 години. Потім змішаний розчин перемішували протягом 30 хвилин при зазначеній
Зо вище температурі. Потім температуру реакційного розчину підвищували до температури від - "С до -40 "С, до реакційного розчину повільно додавали 1 моль/л хлорводневої кислоти (170 мл) і температуру розчину потім підвищували до кімнатної температури. До реакційного розчину додавали водний розчин 1 моль/л гідроксиду натрію (50 мл), і осаджену тверду речовину збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину розчиняли в метанолі і потім концентрували при зниженому тиску. Після чого до залишку додавали змішаний розчинник хлороформ/метанол (9:1) ї нерозчинні речовини потім відфільтровували. Органічний шар відокремлювали від отриманого фільтрату, що містить воду, і водний шар потім насичували хлоридом натрію, потім екстрагували змішаним розчинником хлороформ/метанол (9:1) три рази. Отримані органічні шари поєднували і об'єднаний шар сушили над безводним сульфатом натрію, потім фільтрували і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки (13,74 г, 59,0 ммоль, вихід: 72 95) у вигляді оранжевої твердої речовини.
М5 т/г: 234 (МАН). «1-2» Метил І6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/піридил-З3-іл|-ацетат
Розчин карбонату натрію (5,96 г, 56,2 ммоль) у воді (18 мл) додавали до суспензії (6,7- диметоксихінолін-З-ілу)боронової кислоти (4,37 г, 18,75 ммоль), метил 2-(6б-хлорпіридил-3- іллуацетату (3,47 г, 18,70 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу (895 мг, 1,88 ммоль) в 1,4-діоксані (72 мл), після чого витісняли азот. Потім до реакційної суміші додавали трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (849 мг, 0,938 ммоль), і потім знову проводили витиснення азоту. Суміш перемішували при 80 С протягом З годин. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали до реакційного розчину насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (200 мл). Змішаний розчин екстрагували етилацетатом три рази і об'єднаний органічний шар потім сушили над безводним сульфатом натрію. Отриману речовину концентрували при зниженому тиску і потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН силікагель, етилацетат/гексан) з одержанням цільової сполуки (4,04 г, 12,46 ммоль, вихід: 67 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-НМР(СОСІз») 5: 3,71 (2Н, с), 3,74 (ЗН, с), 4,03 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 7,14 (1Н, с), 7,46 (1Н, с), 7,77 (1Н, пд, У-8,2, 2,1 Гу), 7,84 (ІН, д, 9У-7,3 Гц), 8,62 (1Н, д, 9-1,8 Гу), 8,64 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 9,91 (1Н, д, 9У-2,4 Гу).
М5 т/г: 339 (МАН). бо «1-3» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридил-З-іл|!оцтова кислота
Тетрагідрофуран (20 мл), метанол (20 мл) і водний розчин 1 моль/л гідроксиду натрію (20 мл, 20,0 ммоль) додавали до метил 2-І(6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/піридин-3-іл|ацетату (2,24 г, 6,91 ммоль), і отриману суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Потім до реакційного розчину додавали 1 моль/л хлорводневої кислоти (20 мл) і змішаний розчин потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали змішаний розчинник хлороформ/метанол (9:1), потім фільтрували. Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску і потім сушили з одержанням недостатньо очищеного продукту цільової сполуки. Отриманий недостатньо очищений продукт промивали діетиловим ефіром і потім змішаним розчинником етанол/діетиловий ефір (1:11) з одержанням цільової сполуки (1,57 г, 4,83 ммоль, вихід: 70 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-'ЯМР(ОМ5О-ав6):3, 69 (2Н, с), 3,91 (ЗН, с), 3,93 (ЗН, с), 7,40 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,81 (ІН, пд, У-8,2, 2,1 Гу), 8,06 (1Н, д, У-8,5 Гц), 8,58 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 8,81 (1Н, д, 9У-1,8 Гу), 9,95 (1Н, д, у1,68 Гу.
М5 т/2: 325 (МАН). «1-4» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-3-іл|Іацетамід
Пропілфосфоновий ангідрид (50 95 розчин в етилацетаті, приблизно 1,7 моль/л, 1,80 мл, 3,06 ммоль) додавали до суспензії 2-(6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/піридин-З3-іл|оцтової кислоти (486 мг, 1,495 ммоль), 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-3-аміну (320 мг, 1,648 ммоль, описаного в публікації .).
Мей. Спет., 2012, 55, 1082-1105) і піридину (0,483 мл, 5,97 ммоль) в М, М- диметилформаміді (12 мл), і отриману суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш виливали в суміш води (90 мл) і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (60 мл), і отриману суміш потім охолоджували до 0 "С. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією і до отриманої твердої речовини додавали воду і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Отриманий розчин екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на
Зо силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням цільової сполуки (654 мг, 1,308 ммоль, вихід: 87 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. «Приклад 2» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-3-іліацетаміду метан-сульфонат
Водний розчин 2,0 моль/л метансульфонової кислоти (0,821 мл, 1,642 ммоль) додавали до суспензії /2-І(6-(6б,7-диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 1,2-оксазол-3-іл|Ііацетаміду (632 мг, 1,261 ммоль) в ізопропіловому спирті (12,6 мл) при кімнатній температурі, і отриману суміш потім перемішували протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до 0"С і перемішували протягом 1 години. Потім тверду речовину, що утворилася, збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину промивали |ізопропіловим спиртом апа потім сушили з одержанням цільової сполуки (734 мг, 1,230 ммоль, вихід: 98 90) у вигляді безбарвної твердої речовини. «Приклад 3» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-5-іл|Іацетамід
Пропілфосфоновий ангідрид (50 95 розчин в етилацетаті, приблизно 1,7 моль/л, 1,80 мл, 3,06 ммоль) додавали до суспензії 2-І(6-(6,7- диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|оцтової кислоти (486 мг, 1,495 ммоль), отриманої в прикладі 1-3, 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-5-аміну (320 мг, 1,648 ммоль, описаного в публікації У. Мей. Спет., 2012, 55, 1082-1105) і піридину (0,483 мл, 5,97 ммоль) в М, М- диметилформаміді (12 мл) при кімнатній температурі, і отриману суміш потім перемішували при зазначеній вище температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш виливали в суміш води (80 мл) і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (80 мл), і отриману суміш потім охолоджували до 0 "С. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією і потім до отриманої твердої речовини послідовно додавали дихлорметан, воду і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, після чого органічний шар відокремлювали. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням цільової сполуки (683 мг, 1,366 ммоль, вихід: 91 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 60 «Приклад 4»
2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-5-іліацетаміду метан-сульфонат
Водний розчин 2,0 моль/л метансульфонової кислоти (0,883 мл, 1,766 ммоль) додавали до суспензії 2-І(6-(6,7-диметокси-хінолін-3-іл)/піридин-3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 1,2-оксазол-5-іл|іацетаміду (680 мг, 1,360 ммоль) в ізопропіловому спирті (20,4 мл) при кімнатній температурі, і отриману суміш перемішували при зазначеній вище температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і перемішували протягом 1 години. Тверду речовину, що утворилася, збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину промивали ізопропіловим спиртом і потім сушили з одержанням цільової сполуки (626 мг, 1,050 ммоль, вихід: 77 Фо) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. «Приклад 5» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н- піразол-5-ілідцетамід -5-1» третбутил 5-аміно-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилат
Розчин гідроксиду калію (7,0 г, 125 ммоль) у воді (15 мл) додавали до розчину 3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-аміну (2,6 г, 13,5 ммоль, сполука, синтезована на другій стадії в прикладі 42 у розділі 155 патентної публікації УУО 2014/141187) і дихлорметані (100 мл) при кімнатній температурі, і потім отриману суміш інтенсивно перемішували при зазначеній вище температурі. До цього реакційного розчину додавали дитретбутилдикарбонат (3,0 г, 13,8 ммоль) при кімнатній температурі і отриманий таким чином розчин перемішували при зазначеній вище температурі протягом 4 годин. Відділений органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над сульфатом натрію. Нерозчинні речовини видаляли фільтрацією і розчинник потім відганяли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/дихлорметан) з одержанням названої сполуки (2,2 г, 7,5 ммоль, вихід: 5 6 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР(СОС Із) 6: 1,49 (6Н, с), 1,64 (9Н, с), 5,15 (2Н, розш.с), 5, 46-5,47 (1Н, м).
М5 т/г: 194 (МАН-Вос)». «5-2» третбутил 5-(116-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/піридин-3-іл|Іацетил)аміно)-3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-ІН-піразол-1-карбоксилат
Зо Пропілфосфоновий ангідрид (50 95 розчин в етилацетаті, приблизно 1,7 моль/л, 46,0 мл, 78,2 ммоль) додавали до розчину третбутил 5-аміно-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н- піразоле-і-карбоксилату (8,10 г, 27,6 ммоль), 2-І6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)піридин-3- іл|оцтової кислоти (8,5 г, 26,2 ммоль) отриманої в прикладі 1-2, і піридину (21 мл, 261 ммоль) в
М, М-диметилформаміді (80 мл) при кімнатній температурі, і отриману суміш потім перемішували при зазначеній вище температурі протягом 5 годин. Потім реакційну суміш виливали в суміш води (200 мл) і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (100 мл), і отриману суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім осаджену тверду речовину збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину промивали водою і потім гексаном, і потім сушили при зниженому тиску. Отриманий таким чином неочищений продукт суспендували в діїзопропіловому ефірі (200 мл), і нерозчинні речовини збирали фільтрацією з одержанням цільової сполуки (15,21 г, 25,4 ммоль, вихід: 97 95) у вигляді майже безбарвної твердої речовини. "Н-ЯПР (СОС ») 6: 1,51 (6Н, с), 1,61 (9Н, с), 3,83 (2Н, с), 4,04 (ЗН, с), 4,07 (ЗН, с), 6,91 (1Н, с), 7,16 (ІН, с), 7,47 (1Н, с), 7,83-7,90 (2Н, м), 8,63 (1Н, д, 9У-2,4 Гц), 8,70 (1Н, д, 9-1,8 Гц), 9,32 (1Н, д,9Уе1,8 ГП), 10,34 (1Н, с).
М5 т/г: 600 (МАН)». «5-35» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)/піридин-3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|Іацетамід
Трифтороцтову кислоту (5,0 мл) додавали до розчину третбутил 5-(І6-(6,7- диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-ацетил)аміно)-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н- піразол-1-карбоксилату (0,81 г, 1,351 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при охолодженні льодом, і температуру отриманої суміші підвищували до кімнатної температури, потім суміш перемішували. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і летучі компоненти потім відганяли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН силікагель, дихлорметан/етилацетат і потім дихлорметан/метанол). Отриманий неочищений продукт промивали змішаним розчинником етилацетат/гексан з одержанням названої сполуки (0,64 г, 1,283 ммоль, вихід: 95 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. «Приклад б»
2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н- піразол-5-іліацетаміду метан-сульфонат
Водний розчин 2,0 моль/л метансульфонової кислоти (6,00 мл, 12,00 ммоль) додавали до суспензії 2-(6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл) піридин-З-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|іацетаміду (4,00 г, 8,02 ммоль) в ізопропіловому спирті (80 мл) при кімнатній температурі, і отриману суміш потім перемішували при 60 "С доти, поки реакційна суміш не перетворювалася в розчин. Потім отриманий розчин витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин разом з осадженою твердою речовиною перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, і тверду речовину, що утворилася, збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину сушили при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки (4,14 г, 6,95 ммоль, вихід: 87 905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. «Приклад 7» 2-І6-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|-М-/1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|Іацетамід
Пропілфосфоновий ангідрид (50 95 розчин в етилацетаті, приблизно 1,7 моль/л, 0,18 мл, 0,306 ммоль) додавали до розчину 1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-ІН-піразол-5- аміну (48 мг, 0,313 ммоль, сполука, синтезована на другій стадії прикладу 41 у розділі 153 патентної публікації УМО 2014/141187), 2-І6-(6,7-диметоксихінолін-З-іл)/упіридин-3-іл|-оцтової кислоти (68 мг, 0,208 ммоль), отриманої в прикладі 1-3, і піридину (0,050 мл, 0,618 ммоль) в М,
М-диметилформаміді (1 мл), і отриману суміш потім перемішували при 8 0 "С протягом 2,5 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і потім перемішували протягом ночі. Потім до реакційного розчину додавали піридин (0,017 мл, 0,210 ммоль) і пропілфосфоновий ангідрид (50 95 розчин в етилацетаті, приблизно 1,7 моль/л, 0,061 млі 0,104 ммоль), і отриману суміш потім перемішували при 80 "С протягом 2,5 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали до нього насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Змішаний розчин екстрагували етилацетатом три рази, і отримані екстракти потім поєднували. Об'єднаний екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок послідовно очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол/дихлорметан) і потім колонковою хроматографією на
Зо силікагелі (МН силікагель, метанол/дихлорметан). Отриманий неочищений продукт суспендували в діетиловому ефірі і тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням цільової сполуки (48,9 мг, 0,095 ммоль, вихід: 46 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. «Приклад 8»
Альтернативний метод синтезу |6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/упіридил-3-іліацетату «8-1» 2-Аміно-4,5-диметоксибензальдегід
Суспензію 4,5-диметокси-2-нитробензальдегіду (5,00 г, 23,7 ммоль), 0,1 моль/л хлорводневої кислоти (10 мл) і 150 мкг порошку заліза (5,17 г, 92,6 ммоль) в етанолі (70 мл) перемішували при 8 0 "С протягом 2,5 годин. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт (КАМТО КАСЖАКИ, СеїЇйе 545). Фільтрат концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали етилацетат і суміш фільтрували через силікагель. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і потім сушили з одержанням цільової сполуки (3,96 г, 21,9 ммоль, вихід: 92 95) у вигляді червоної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗз) 6: 3,85 (ЗН, с), 3,89 (ЗН, с), 6,00-6,17 (ЗН, м), 6, 88 (1Н, с), 9,69 (1Н, с).
М5 т/г: 182 (МАН). «8-2» Метил (6-Ігри(пропан-2-іл)силіл|етиніл)піридин-3-іл)ацетат
Через суспензію йодиду міді(І) (15,1 мг, 0,079 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладіюйії) дихлориду (58,0 мг, 0,083 ммоль), метил 2-(б-хлорпіридин-3-іл)луацетату (517 мг, 2,79 ммоль), триетиламіну (1,20 мл, 8,61 ммоль) і триїзопропіл-силілацетилену (1,20 мл, 5,35 моль) в М, М- диметилформаміді (І мл) барботували азот. Потім реакційну систему продували азотом і суспензію перемішували при 80 "С протягом 5,5 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і потім додавали до неї воду і насичений сольовий розчин, потім екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням цільової сполуки (888 мг, 2,55 ммоль, вихід: 92 905) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. "Н-НМР(СОС з) 5: 1,06-1,18 (21Н, м), 3,62 (2Н, с), 3,69 (ЗН, с), 7,40-7,45(1Н, м), 7,54-7,61 (ІН, м), 8,44-8,48 (1Н, м).
М5 т/г: 332 (МАН). «8-3» Метил (б-етиніл)піридин-3-іл)луацетат
Тетрабутиламонію фторид (розчин 1 моль/л у тетрагідрофурані, 17 мл) додавали до розчину метил (6-ЦТгтри(пропан-2-іл)силіл|етиніл)/піридин-З-іл)яацетату (3,76 г, 10,82 ммоль) і оцтової кислоти (1 мл) у тетрагідрофурані (8,5 мл) при 0 "С в атмосфері азоту, і отриману суміш потім перемішували протягом 5 хвилин. Температуру реакційного розчину підвищували до кімнатної температури і розчин перемішували протягом 30 хвилин. Потім реакційний розчин концентрували при зниженому тиску і до концентрату додавали З моль/л хлорводневої кислоти (12 мл). Водну фазу промивали гексаном і додавали до неї розчин 5 моль/л гідроксиду натрію (7 мл), потім екстрагували суміш етилацетатом три рази. Органічні шари поєднували і об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали етилацетат і отриману суміш фільтрували через МН силікагель.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки (1,83 г, 9,57 ммоль, вихід: 88 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР(СОС з) 5: 3,15 (1Н, с), 3,65 (2Н, с), 3,72 (ЗН, с), 7,43-7,49 (1Н, м), 7,60-7,66 (1Н, м), 8,47-8,52 (1Н, м).
М5 т/г: 176 (МАН)». «8-4» Метил І6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/піридил-З3-іл|-ацетат
Анілін (0,110 мл, 1,207 ммоль) додавали до суспензії метил (б-етиніл)піридин-3-іл)ацетату (103 мг, 0,539 ммоль), 2-аміно-4,5-диметоксибензальдегіду (130 мг, 0,715 ммоль) і трифторметан-сульфонату срібла (29,4 мг, 0,114 ммоль) у дихлоретані (1 мл), і отриману суміш потім перемішували в атмосфері азоту при 8 0"С протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат). До отриманого недостатньо очищеного продукту додавали хлороформ і нерозчинні речовини видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки (135 мг, 0,398 ммоль, вихід: 74 95) у вигляді зеленої твердої речовини. "Н-НМР(СОС з) 5: 3,72 (2Н, с), 3,75 (ЗН, с), 4,04 (ЗН, с), 4,07 (ЗН, с), 7,16 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,75-7,82 (1Н, м), 7,82-7,89 (1Н, м), 8,59-8,68 (2Н, м), 9,29-9,35 (1Н, м).
М5 т/г: 339 (МАН)».
Дані ЯМР ії мас-спектрометрії для сполук, описаних у прикладах 1-7, і структури відповідних
Зо сполук у вільній формі представлені нижче.
Таблиця 1
Приклад . . ш "Н-ЯМР(СОС з) 5: 1,58 (6Н, с), 3,84 (2Н, с), 4,04 (ЗН, с), 4,07 (ЗН, с), 7,03 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 1 7,47 (1Н, с), 7,81-7,88 (2Н, м), 8,63 (1Н, д, 9У-1,8
Гу), 8,69 (1Н, д, 9-1,2 Гу), 8,98 (1Н, с), 9,91 (1Н, Уж реч не д, 5-24 Гц). М5 т/г: 501 (Ма-Н)». ню КИ й ші "Н-НМР(СОСІ») 5:1,53(6Н, с), 3,07(3Н, с), 3,92 я м ши (2Н, с), 4,12 (ЗН, с), 4,15 (ЗН, с), 6,94 (1Н, с), а ун 2 7,53 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 8,49 (ІН, с), 9,22 (1Н, д, 9-1,68 Гу), 9,25 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 10,21 (1Н, с). М5 т/л: 501 (МАН-96)». "Н-ЯМР (СОС з) 5: 1,55 (6Н, с), 3,82 (2Н, с), 4,04 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 6,52 (1Н, с), 7,16 (1Н, с),
З 7,46 (1Н, с), 7,75-7,83 (2Н, м), 8,56 (1Н, д, 9У-1,8
Гу), 8,61 (1Н, д, 9-24 Гц), 9,19 (1Н, д, 9-1,8 Гу), ши 9,70 (1Н, с). М5 т/: 501 (МН). щі м шк "Н-ЯМР(СОС з) 5: 1,47 (БН, с), 3,10 (ЗН, с), 3,94 з Я а до (2Н, с), 4,12 (ЗН, с), 4,14 (ЗН, с), 6,35 (1Н, с), й а їх
А 7,46 (1Н, с), 7,77-7,80 (2Н, м), 7,88 (1Н, пд, Ша й 9-7,9, 2,4 Гц), 8,52 (1Н, д, У-1,8 Гі), 9,13 (1Н, д, уУ1,68 Гу), 9,29 (1Н, д, 9-1,8 у, 11,18 (1Н, с).
М5 т/2: 501 (Ма-Н-96)». "Н-ЯМР (0М50-ав) 6: 1,49 (6Н, с), 3,74 (2Н, с), 3,94 (ЗН, с), 3,96 (ЗН, с), 6,55 (1Н, с), 7,42 (1Н,
С), 7,47 (1Н, с), 7,87 (1Н, пд, 9У-8,5, 2,4Н2), 8,10 (ІН, д, 9У-8,5 Гц), 8,65 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 8,83 (ІН, шк як ; д, 4-1,8 Гц), 9,37 (1Н, д, У-2,4Н2), 10,81 (ІН, с),|. во и ше ще зе 12,57 (1Н, с). М5 т/л: 500 (МАН). А г НН не "Н-ЯМР (0М50-йв) 6: 1,52 (6Н, с), 3,05 (ЗН, с), це ХХ як шях 3,73 (2Н, с), 4,12 (ЗН, с), 4,14 (ЗН, с), 6,52 (ІН, т с), 7,49-7,73 (АН, м), 8,32 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 9,21 (ІН, д, 9-1,8 Гц), 10,48 (1Н, с). М5 т/: 500 (МаН-96)». "Н-ЯМР(ОМ50О-ав) 6: 1,41 (6Н, с), 3,66 (ЗН, с), 3,82 (2Н, с), 3,92 (ЗН, с), 3,95(3Н, с), баВ(1Н. | яти й 19 742(1Н,с),749(1Н,с), 789 (Н,пдиунв 2,4 Гц), 8,11 (ІН, д, 9-8,5 Гц), 8,65 (1Н, д, 9-1,8 А миша а щи
Гу), 8,88 (1Н, с), 9,38 (1Н, д, 9-24 Гц), 10,31 ут (ІН, с). М5 т/2: 514 (МаН)». «Референсний приклад 1»
Щ зо о Мов дн ви хх ь М Од п 5 «Стадія 1» Етил 1Ц|4-(6,7-диметоксихінолін-З-ілуфеніл|ацетат До розчину 3-бром-6,7- диметокси-хіноліну (2,0 г, 7,5 ммоль), пінаколового ефіру 4-(етоксикарбонілметил)- фенілборонової кислоти (2,6 г, 9,0 ммоль) і адукту 1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені- паладій(ІІ) дихлориду з дихлорметаном (0,61 г, 0,75 ммоль) в 1,4-діоксані (36 мл) додавали розчин карбонату натрію (2,4 г, 22 ммоль) у воді (4,0 мл), і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш розподіляли між водою (0,15 л) і дихлорметаном (2 х 0,15 л). Об'єднаний органічний шар промивали водою (80 мл), потім сольовим розчином (30 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували досуха. Очищення колонковою флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол) давало етил 2-|4- (6,7-диметокси-3-хіноліл)феніл|ацетат (2,5 г, 7,0 ммоль, 94 905 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОС І») 6: 1,29 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 3,69 (2Н, с), 4,04 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 4,19 (2Н, ад, у ГЦ), 7,11 (1Н, с), 7,43-7,44 (ЗН, м), 7,66 (2Н, д, 9-7,8 Гц), 8,15 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 8,97 (ІН, д, у-2,0 Гу).
М5 т/г: 352 (МАН). «Стадія 2» І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-ілуфеніл|оцтова кислота
І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-ілуфеніл|!осцтову кислоту одержували у вигляді жовтої твердої речовини, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 1-3», заміняючи метил 16-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іліацетат, використовуваний в «прикладі 1-3» на етил |4-(6,7-диметоксихінолін-3-іл/уфеніл|ацетат. "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 3,65 (2Н, с), 3,93 (ЗН, с), 3,95 (ЗН, с), 7,41-7,42 (АН, м), 7,77 (2Н, д, 9У-8,3 Гц), 8,44 (1Н, д, У-2,0 Гц), 9,01 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 12,38 (1Н, с). М5 т/2: 324 (М.Н). «Стадія 3» 2-І4-(6б,7-Диметоксихінолін-З-ілуфеніл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 1,2-оксазол-5-іліацетамід 2-І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-ілуфеніл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-
Б-іл| ацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 3», заміняючи (|6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)-піридин-
З-іл|цтову кислоту, використовувану в «прикладі 3», на (|4-(6,7-диметоксихінолін-3- ілуфеніл|оцтову кислоту. "Н-ЯМР (СОС І») 6: 1,54 (6Н, с), 3,86 (2Н, с), 4,05 (ЗН, с), 4,07 (ЗН, с), 6,49 (ТН, с), 7,12 (1Н, с), 744-746 (ЗН, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 8,11 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 9У-2,4 Гу), 8,95 (1Н, д, 9У-2,4 Гу). М5 т/2: 500 (МАН)». «Стадія 4» 2-І4-(6б,7-Диметоксихінолін-З-ілуфеніл(|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 1,2-оксазол-5-ілідацетаміду мезилат 2-І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-ілуфеніл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол- 5-іл|Іацетаміду мезилат одержували, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 4», заміняючи 2-І(6-(6,7-диметоксихінолін-З-іл/упіридин-З3-іл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-
Зо метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-5-іліацетамід, використовуваний в «прикладі 4», на 2-І4-(6,7- диметоксихінолін-З3-ілуфеніл/|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-5-іл|Іацетамід. "Н-ЯМР (СОС І») 6: 1,49 (6Н, с), 3,05 (ЗН, с), 3,88 (2Н, с), 4,11 (ЗН, с), 4,16 (ЗН, с), 6,41 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,49 (2Н, д, 9-7,8 Гц), 7,55 (2Н, д, 9-7,8 Гц), 7,90 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,92 (1Н, с), 9,78 (ІН, с). М5 т/: 500 (М--Н-96)7. «Референсний приклад 2»
КК од вето, : ж, Ї Не ч Н у я ААМН ОВ СйК джбе ня «Стадхя 1» Третбутил 5-(Ц4-(6,7-диметоксихінолін-З-ілу феніл|іацетил)аміно)-3-(1,1,1- трифтор- 2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилат
Третбутил 5-(14-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)уфенілІацетил)-аміно)-3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилат одержували у вигляді безбарвної твердої речовини, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 5-2», заміняючи
І6-(6,7-диметокси-хінолін-3-іл)/піридин-3-іл|іоцтову кислоту, використовувану в «прикладі 5-2», на
І4-(6,7-диметоксихінолін-3-іл/уфеніл|оцтову кислоту. "Н-ЯМР (СОС І») 6: 1,51 (6Н, с), 1,59 (9Н, с), 3,83 (2Н, с), 4.05 (ЗН, с), 4,07 (ЗН, с), 6,92 (1Н, с), 17,11 (1Н, с), 7,46-7,49 (ЗН, м), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, 9У-1,8 Гу), 8,97 (1Н, д, 9уУ-2,4 Гу), 10,23 (ІН, с). М5 т/: 599 (МАН). «Стадія 2» 2-І4-(6,7-Диметоксихінолін-З-ілуфеніл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|Іацетамід 2-І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-ілуфеніл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5- іл)|дцетамід одержували у вигляді безбарвної твердої речовини, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 5-3», заміняючи третбутил 5-(І6-(6,7- диметоксихінолін-3-іл)піридин-3-іл|Іацетил)аміно)-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н- піразол-1-карбоксилат, використовуваний в «прикладі 5-3», на третбутил 5-(Ц4-(6,7- диметоксихінолін-3-іл)уфеніл|ацетил)аміно)-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-1- карбоксилат.
"Н-ЯМР (СОС з) 6: 1,53 (6Н, с), 3,81 (2Н, с), 4,05 (ЗН, с), 4.06 (ЗН, с), 6,47 (1Н, розш.с), 7,12 (ІН, с), 7,25-7,29 (1Н, м), 7,43-7,46 (ЗН, м), 7,69 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,15 (1Н, с), 8,94 (ІН, с). М5 т/: 499 (М.Н). «Референсний приклад 3» що й х їх : фе» ще Я г зу пт «Стадія 1» Метил (4-бром-2-фторфеніл)ацетат
До розчину, що перемішується, 4-бром-2-фторфенілоцтової кислоти (2,5 г, 11 ммоль) і карбонату калію (4,5 г, 32 ммоль) в М, М-диметилформаміді (30 мл) додавали йодметан (0,80 мл, 13 ммоль) при 0 "С, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш витримували протягом ночі. Відновляли перемішування при кімнатній температурі протягом ще 1 години. Реакційну суміш розподіляли між насиченим водним розчином МансСОз (150 мл) і етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднаний етилацетатний шар промивали водою (60 мл), потім сольовим розчином (30 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували досуха з одержанням метил (4- бром-2-фторфеніл)ацетату (2,5 г, 10 ммоль, 96 95 вихід) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (СОС І») 6: 3,63 (2Н, с), 3,71 (ЗН, с), 7,14-7,15 (1Н, м), 7,24-7,25 (1Н, м), 7,27-7,27 (1Н,
М). «Стадія 2» Метил |4-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)-2-фтор-феніл|ацетат
Розчин метил 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетату (0,58 г, 2,3 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,65 г, 2,6 ммоль), адукту (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію(!) дихлориду з дихлорметаном (0,19 г, 0,23 ммоль) і ацетату калію (0,69 г, 7,0 ммоль) в 1,4-діоксані (8,0 мл) нагрівали при 100 С протягом 1 години. До цієї отриманої суміші додавали З3-бром-6,7- диметокси-хінолін (0,50 г, 1,9 ммоль) і карбонат натрію (0,74 г, 7,0 ммоль), розчинений у воді (2,0 мл), і продовжували перемішування при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш розподіляли між водою (70 мл) і дихлорметаном (2 х 70 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (40 мл), потім сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували досуха. Очищення колонковою флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол) давало метил 2-І4-(6,7-диметокси-З3-хіноліл)-2- фтор-феніл|ацетат (0,64 г, 1,8 ммоль) у вигляді червоно-коричневої твердої речовини.
Коо) "Н-ЯМР (СОС І») 6: 3,74-3,76 (5Н, м), 4,05 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 7,11 (1Н, с), 7,40-7,44 (АН, м), 8,14 (ІН, д, 9-2,0 Гц), 8,95 (1Н, д, 9-2,0 Гц). М5 т/г: 356 (МАН). «Стадія З» І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)-2-фторфеніл|-оцтова кислота
І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)-2-фторфеніл|оцтову кислоту одержували у вигляді жовтої твердої речовини, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 1-3», заміняючи метил 1|6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)упіридин-З-іл|їацетат, використовуваний в «прикладі 1-3», на метил |4-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)-2-фтор-феніл|ацетат. "Н-ЯМР (0М50-0Ов) 6: 3,70 (2Н, с), 3,93 (ЗН, с), 3,96 (ЗН, с), 7,40-7,41 (2Н, м), 7,49 (1Н, т, 9-8,
Гц), 7,64-7,65 (1Н, м), 7,68-7,70 (1Н, м), 8,51 (1Н, с), 9,04 (1Н, д, 9-2,0 Гц), 12,52 (1Н, с). М5 т/: 342 (МАН). «Стадія 4» 2-І4-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)-2-фторфеніл|-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)- 1,2-оксазол-5-іл|Іацетамід 2-І(4-(6,7-Диметоксихінолін-3-іл)-2-фторфеніл|-ІМ-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2- оксазол-5-іл|іацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаній в «прикладі 3», заміняючи І|6-(6,7-диметоксихінолін-3- іл)піридин-3-іл|сцтову кислоту, використовувану в «прикладі З», на |4-(6,7-диметоксихінолін-3- іл) -2-фторфенілі|-оцтову кислоту. "Н-ЯМР (СОС з) 5: 1,54 (6Н, с), 3,87 (2Н, с), 4,05 (ЗН, с), 4,07 (ЗН, с), 6,49 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,46-7,47 (ЗН, м), 7,51-7,52 (1Н, м), 8,15 (1Н, д, 9-24 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, 9У-2,4 Гу). М5 т/2: 518 (МАН). «Приклади випробувань» «Приклад випробування 1» Оцінка інгібуючої активності відносно НЕТ кінази (безклітинова система)
Реакційний буфер (100 мМ НЕРЕЗ (рН 7,4), 10 мм Масі», 0,003 95 Вгі|Ї-35, 0,004 95 Гмуееп-20 і 1 мМ ОТ) змішували з ВЕТ рекомбінантним білком (ВЕТ - немутантного типу; Іпмйгодеп
ХРУЗ819, кінцева концентрація: 80 пг/мкл, або ВЕТ з мутацією гена воротаря (У8041); Іпийтодеп
ЯРМУ4397, кінцева концентрація: 80 пг/мкл) з одержанням розчину НЕТ кінази. Готували випробувану сполуку з кінцевою концентрацією 4 000 нм із ОМ5О, і потім готували зразки випробуваної сполуки при 12 різних концентраціях із кроком розведення МІО, додавали 19 мкл розчину НЕТ кінази в кожну з лунок ліній А - Р 384-лункового планшета, і потім додавали в кожну з лунок лінії С - М випробувану сполуку при кожній концентрації, і потім додавали 1 мкл диметилсульфоксиду (позначуваного у винаході як ОМ5О) у кожну з лунок ліній А, В, 0 і Р. Потім кожну з отриманих сумішей піддавали попередньо інкубації при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Крім того, готували субстратний розчин А, що містить АТФ (кінцева концентрація: 1
ММ), і субстратний розчин В, що не містить АТФ, обидва на додаток до реакційного буфера і РІ -
Рерііїде 22 (РеїкіпЕшЇІгаєгї, Ж760366, кінцева концентрація: 1,5 мкМ). Субстратний розчин А додавали в кількості 5 мкл у лунки ліній В - 0, у той час як субстратний розчин В додавали в кількості 5 мкл у лунки ліній А і Р. Кожну з отриманих сумішей піддавали інкубації при 287 протягом 45 хвилин. Для переривання реакції до реакційної суміші додавали в кількості 40 мкл розчин для переривання реакції (100 мМ НЕРЕЗ (рН 7,4), 0,015 95 Вгі|і-35, 40 мМ ЕОТА їі 0,1 95 Соаїйпуд Веадепі 3).
Використовуючи прилад Е7 ВНеаде! ІІ (Реккіп ЕІтег), пептидний субстрат відокремлювали від фосфорильованого пептиду в реакційному розчині, і для оцінки використовували відношення продуктів (РИР--)), розраховане за піком (5) опептидного субстрату і піком (Р) фосфорильованого пептиду. Інгібуючу дію випробуваної сполуки при кожній концентрації розраховували за наступною формулою (автоматизований розрахунок за допомогою програмного забезпечення Е2 Неаадег ІІ Зувієт).
Інгібування (95)-100 х (1 - Су/Со) (а)
Сі: ступінь перетворення в реакції випробуваної сполуки сполуки із субстратним розчином А - ступінь перетворення в реакції ОМ5О із субстратним розчином В
Со: ступінь перетворення в реакції ОМ5О із субстратним розчином А - ступінь перетворення в реакції ОМ5О із субстратним розчином В
На основі ступенів інгібування для випробуваної сполуки при 12 різних концентраціях, розрахованих за формулою (а), була побудована крива 4-параметричної логістичної регресії.
На даний момент часу рівняння 4-параметричної логістичної регресії виражається наступним
Зо чином.
Інгібування (95)-Нижнє значенняж(Верхнє значення - Нижнє значення)/(14(Х/ІСво) "Чахил) (р)
Верхнє значення: верхня асимптота
Нахил: параметр нахилу
ІСво: величина Х для (ВерхяНиз)/2
Нижнє значення: нижня асимптота
Х: концентрація випробуваної сполуки
Спочатку будь-які задані вихідні значення вводять у "Верхнє значення", "Нахил", "ІСво"/ "Нижнє значення" (Верхнє значення-100, Нахил--1, ІСво-приблизне значення ІСво, і Нижнє значення-0) для побудови кривої регресії. Потім застосовували метод найменших квадратів для підсумовування квадратів різниці між вимірюваним значенням і оціненим значенням, отриманим з формули (Б), для розрахунків коефіцієнта рівняння 4-параметричної логістичної регресії, для того, щоб розрахувати
Таблиця 2 "у Алектиніб: 9-етил-6,6-диметил-8-(4-(морфолін-4-іл)-піперидин-1-іл|-11-оксо-6,11-дигідро- 5Н-бензо|р|карбазол-3-карбонітрил «Приклад випробування 2» Оцінка інгібуючої активності відносно КОРА кінази (клітинна система)
Клітини лінії НОМЕС висівали в планшеті із густиною 1500 клітин на лунку і потім культивували протягом ночі. У кожну лунку додавали випробувану сполуку (10 мкМ, 2,5 мкМ, 625 нМ, 156 нМ, 50 нМ, 10 нМ, 2,5 нМ або 0,6 нм) додавали, потім культивували отриману суміш протягом 2 годин. Потім у культуру клітин додавали МЕСЕ165 (Рергоїесни, й100-20) при кінцевій концентрації 50 нг/мл, і отриману суміш піддавали реакції при 37 "С протягом 5 хвилин.
Потім отримані клітини лізували за допомогою 50 мкл лізувального буфера, що входить у набір для проведення аналізу Аірнаг ІЗА З!игеБіге ОКга (Рекіп ЕІтег, 2АІЇ 50О-РУСЕВ-А5ОО), і потім до 10 мкл лізату клітин додавали акцепторні гранули і донорні гранули відповідно до інструкції з використання, вкладеної в згаданий вище набір. Отриману наступним чином суміш піддавали реакції при кімнатній температурі протягом ночі і потім вимірювали інгібуючу активність відносно
КОК кінази, використовуючи планшет-рідер Епмівіоп (Реїкіп ЕІтег).
Величину, отриману для лунки, у яку був доданий тільки лізувальний буфер, віднімали як фон із усіх значень. Потім визначали величину, отриману для лунки, у яку був доданий МЕСЕНВ і не було додано випробувану сполуку, як 100 95 активність КОВ кінази і отриману величину коректували. Використовуючи функцію росту в програмі Містоб5ой Ехсе! 2010, оцінювали величину 50 95 інгібування для кожної випробуваної сполуки і використовували її як величину
ІСво.
Таблиця З нн"ш"НнІНШШШШШшШИ ж нн: пиши «Приклад випробування 3» Оцінка інгібуючої активності відносно НЕТ кінази (клітинна система)
Клітини лінії Ва/РЗ3, у яких надекспресувалися Мус мічений ВЕТ ген або НЕТ (М8041) мутантний ген, висівали в планшеті із густиною 500000 клітин у лунці, ії потім у кожну лунку додавали випробувану сполуку (10 мкМ, 2,5 мкМ, 625 нМ, 156 нМ, 50 нМ, 10 нМ, 2,5 нМ або 0,6
НМ), потім культивували отриману суміш протягом 2 годин. Потім до 9 мл МІПО додавали 1 мл буфера для лізису клітин (Сеї! зідпаїїпа їесппоіоду, 29803), одну таблетку інгібітору фосфатази (Воспе, 204 906837001) і одну таблетка інгібітору протеази (Коспе, 204 69312400), і потім у кожну лунку додавали 20 мкл отриманої суміші. Отриману наступним чином суміш поміщали на лід на 20 хвилин, у результаті чого відбувався лізис клітин. Брали 5 мкл аліквоти клітинного лізату і потім додавали до аліквоти 64 нл Мус антитіла (Сеї! зідпаїїпа
ІТесппоіоду, 23946) і донорні гранули стрептавідину в однаковій кількості 102 нл із акцепторними гранулами Р-Туг-100, що входять у набір для аналізу Аірна бстеєп Ріпозрпоїугозіпе (Р-Туг-100) (Режкіп ЕІтег, 26760620) відповідно до інструкції з використання, вкладеної в згаданий вище
Зо набір. Отриману суміш піддавали реакції при кімнатній температурі протягом ночі і вимірювали інгібуючу активність відносно ВЕТ кінази, використовуючи планшет-рідер Епмівіоп.
Із усіх значень віднімали як фон значення для лунки, у яку був доданий тільки буфер для лізису, і потім отриману величину коректували шляхом визначення величини для лунки, у яку не було додано випробувану сполуку, як 100 95 активність НЕТ кінази. Використовуючи функцію росту в програмі Містозой ЕхсеІ 2010, оцінювали величину 5095 інгібування для кожної випробуваної сполуки і використовували її як величину ІСво:
Таблиця 4 "у Алектиніб: 9-етил-6,6-диметил-8-(4-(морфолін-4-іл)-піперидин-1-іл|-11-оксо-б, 11-дигідро- 5Н-бензо|р|карбазол-3-карбонітрил «Приклад випробування 4» Вимірювання інгібуючої активності відносно росту клітин з використанням лінії клітин І С-2/ай недрібноклітинного раку легені
Вимірювали інгібуючу активність випробуваної сполуки відносно росту клітин лінії І С-2/ай недрібноклітинного раку легені, що мають ССОС6-ВЕТ гібридний ген (ВІКЕМ, У Тнпогас Опсої. 2012 Оес, 7 (12), 1872-6).
Клітини лінії І С-2/ад висівали в 96-лунковому планшеті при густині 5000 клітин на лунку і потім культивували при 37"С у присутності 595 СО» протягом ночі в середовищі, приготовленому змішанням АРМІ-1640, що містить 15 95 ЕВ5 і 25 ММ НЕРЕЗ5, із сумішшю Напт5
12 Міхішге при співвідношенні 1:11. Потім випробувану сполуку розбавляли і додавали в 96- лунковий планшет. Як негативний контроль додавали диметилсульфоксид (позначуваний у винаході як ОМ5О). Отриману суміш культивували при 37 "С у присутності 5 95 СО» протягом 9 днів, потім додавали в культуру клітин реагент із набору для люмінісцентного аналізу життєздатності клітин СеїЇПіег-Спіо(В) Гитіпезсепі Сеї! Міарійу Авззау (Рготеда, Жс7571), що дозволяє визначити кількість клітин, і потім суміш перемішували. Потім вимірювали інтенсивність люмінесценції, використовуючи планшет-рідер Епмізіоп. Вимірювану величину для лунки, у яку було додане тільки середовище, приймали за 0 95 клітин, що вижили, і вимірювану величину для лунки, у яку був доданий тільки ОМ5О, приймали за 100 95 виживання клітин.
Розраховували відсоток виживання клітин лінії |С-2/ай у присутності кожної концентрації випробуваної сполуки. Використовуючи функцію росту в програмі Містозой Ехсе! 2010, оцінювали величину 50 95 інгібування для кожної випробуваної сполуки і використовували її як величину ІСво.
Таблиця 5 "у Алектиниб: 9-Етил-6,6-диметил-8-(4-(морфолін-4-іл)-піперидин-1-іл|-11-оксо-6,11-дигідро- 5Н-бензо|р|карбазол-3-карбонітрил «Приклад випробування 5» Вимірювання інгібуючої активності відносно росту клітин лінії ТТ раку щитоподібної залози
Вимірювали інгібуючу активність випробуваної сполуки на ріст клітин лінії ТТ раку щитоподібної залози, що мають ВЕТ активуючу мутацію (Сб6ЗАМУ) (Віоспетіса! апа Віорнузіса!
Везеагсп Соттипісайіопв5. 1995 Ееб 27 (207), 1022-1028).
Клітини лінії ТТ висівали в 96-лунковому планшеті при густині 5000 клітин на лунку і потім культивували при 37 "С у присутності 5 96 СО» протягом ночі в середовищі живильної суміші Б- 12К, що містить 10 95 ЕВ5. Потім випробувану сполуку розбавляли і додавали в 96-лунковий планшет. Як негативний контроль додавали диметилсульфоксид (позначуваний у винаході як
РМ590). Отриману суміш культивували при 37 "С у присутності 5 95 СО» протягом 9 днів, потім додавали в культуру клітин реагент із набору для люмінісцентного аналізу життєздатності клітин
СеПТпег-Спіо(Р) І итіпезсепі Сеї! Міарійу Аззау, і потім суміш перемішували. Потім вимірювали інтенсивність люмінесценції, використовуючи планшет-рідер Епмівіоп (Реїкіп ЕІтег). Вимірювану величину для лунки, у яку було додане тільки середовище, приймали за 0 95 клітин, що вижили,
Зо і вимірювану величину для лунки, у яку був доданий тільки ЮМ5О, приймали за 100 95 виживання клітин. Розраховували відсоток виживання клітин лінії ТТ у присутності кожної концентрації випробуваної сполуки. Використовуючи функцію росту в програмі Містозоїйї Ехсеї 2010, оцінювали величину 50 95 інгібування для кожної випробуваної сполуки і використовували її як величину ІСбво.
Таблиця 6 ав 7) Алектиніб: 9-Етил-6,6-диметил-8-І(4-(морфолін-4-іл)піперидин- 1-іл|-11-оксо-6,11-дигідро-5Н- бензо|р|карбазол-3-карбонітрил «Приклад випробування б» Оцінка протипухлинної активності з використанням ксенотрансплантатної моделі, створеної за допомогою лінії клітин І С-2/айд недрібноклітинного раку легені
Клітини лінії І С-2/ай СеїІ5 недрібноклітинного раку легені (ВІКЕМ, У Тнпогас Опсої. 2012 Оес, 7(12), 1872-6), суспендовані в ОРВ5 (Сіірсо, 214190) змішували з однаковою кількістю препарату матриці базальної мембрани Согпіпуд Маїгіде! Вазетепі Метбгапе Маїйгїх (Сотіпду, Ж354234) і отриману суміш потім підшкірно трансплантували мишам лінії МОСС: для утворення пухлини. (Мишей лінії МОСС акліматизували після їх доставки фірмою Іп Мімо бсіепсе Іпс., і потім мишам у віці 9 тижнів трансплантували клітини. Як корм використовували ЕН-2 (фірми Рипабавні Рагт
Со., Ца))) Після досягнення пухлиною розміру 100-200 мм?, мишей рандомізували на основі діаметра пухлини і потім починали пероральне введення сполуки прикладу 4 (далі позначувану як сполука А). Як розчинник для розчинення сполуки А, використовували 1 95 гідроксипропілметилцелюлозу. Пероральне введення сполуки А у дозі З мг/кг або 1 мг/кг маси тіла миші три рази З на добу безупинно проводили протягом 9 днів Іде група, у якій вводили З мг/кг сполуки А три рази на добу, позначена як група а (ш), де група, у якій вводили 1 мг/кг сполуки А три рази на добу, позначена як група Б (А), і група, у якій вводили тільки розчинник (плацебо), позначена як група плацебо (9)). У результаті спостерігали дозозалежний регрес пухлини (фігура 1). У процесі цього дослідження спостерігалося значиме зменшення маси пухлини в групах, у яких вводили сполуку А, у порівнянні із групою, у якій вводили плацебо. Крім того, збирали пухлину (введення в групі плацебо не проводили) через дві години і через шість годин після завершального введення сполуки А, і потім методом вестерн-блотингу детектували
ВЕТ фосфорилювання тирозину в положенні 905, використовуване як показник активності ВЕТ кінази (РАЕТ(М905), Маїшге Меадісіпе, 18, 375-377 (2012)). У результаті було підтверджене дозозалежне пригнічення фосфорилювання У905 (фігура 2).
ІПорівняльні дані 11)
Величини ВЕТ ІСво і КОВ ІСво (клітинна система) для сполук за винаходом (таблиця 7) і порівняльних сполук (таблиця 8) наведені нижче. З таблиці 8 є очевидним, що порівняльні сполуки проявляють однакову активність відносно НЕТ і КОН. На відміну від цього, представлені в таблиці 7 дані показують, що сполуки за винаходом проявляють селективність відносно ВЕТ в порівнянні з КОВ.
Таблиця 7 і ес М Ве й :
Мини оди
Приклад 4 ша
Приклад 5 (вільна) й ше ; .
Таблиця 8
М 02015/03161:
Мо/Сполука Мо ва приклад 1 х ї Я Й приклад 2 ши
Ше |і трон приклад 3 я кт ї зу
ІПорівняльні дані 2| Одночасне дослідження фармакокінетики і фармакодинамики (РКРО)
Мишачі клітини лінії рго-В, Ва/ЕЗ3, що експресують гібридний білок еєїв магіапі б (ЕТМ)-ВЕТ і
ЕТУ-ВЕТ-М804Ї, були сконструйовані компанією Оаїсні Запкуо ВО Момаге Со., Це., і їх культивували в середовищі ВРМІ1640 (Тнепто Різйег Зсіепійійс КК) з додаванням 10 95 (за об'ємом) термоінактивованої фетальної бичачої сироватки (ЕВ5, СЕ Неайнсагеє) і 1,5 мкг/мл пуроміцину в СО?» інкубаторі, у якому підтримували температуру 37 "С і атмосферу з 5 95 СО».
Клітини суспендували в ОРВ5 і інокулювали підшкірно мишам по 1,0 х 107 клітин на мишу. Після того як пухлина досягала розміру від 100 до 200 мм"у, мишей рандомізували на основі діаметра пухлини і вводили їм перорально випробувані сполуки (10 мг/кг сполуки 22 9 або сполуки із прикладу 3), які були розчинені в 195 (маса на одиницю об'єму) розчині гідроксипропілметилцелюлози. Контрольній групі вводили 1 95 (маса на одиницю об'єму) розчин гідроксипропілметилцелюлози. Через шість годин після введення, пухлини вирізали і відразу заморожували в рідкому азоті. Заморожені зразки гомогенізували в гомогенізаторі з кульовим млином (ВіотєадісаиІ бсієпсе Со., 14. і Мазиії Кікаї Согрогайоп) з буфером для лізису (Сеї зЗідпаїйпу Тесппоіоду, Іпс.) і коктейлем інгібіторів протеази і фосфатази (Воспе Оіадпозіїсв
СтрН). Концентрацію білка в лізаті пухлини кількісно визначали за допомогою колориметричного реагенту (Тепто РібНег осіепійіс К.К.), і всі концентрації розводили до однакової концентрації буфером для лізису. Лізат пухлини додавали до буфера для зразків з реагентом, що відновлює, (Пепто Різпег Зсіепійійс К.К) і денатурували шляхом нагрівання (70 "С, 10 хвилин). Для визначення експресії фосфо-НЕТ, ВЕТ і актину використовували 30 мкг, 15 мкг ії 15 мкг білка, відповідно. Білок розділяли на 5-20 95 Тгів НС1 гелях (ОВНС Со., І Ю.) і переносили на нітроцелюлозні мембрани (ТПнепто РізНег Зсієпійіс К.К.). Мембрани просочували кролячим моноклональним антитілом проти ВЕТ (розведення 1: 1000, Мо за каталогом 14698,
Сеїї Зідпаїпу Тесппоіоду, Іпс.), кролячим поліклональним антитілом проти фосфо-НЕТ (М905) (розведення 1: 250, Мо за каталогом 3221, Сеї! бідпаїйпу ТесНипоіоду, Іпс.) їі первинними антитілами до кролячого поліклонального антитіла проти актину (розведення 1: 4000, Мо за каталогом 5с-16168, БЗапіа Стги ВіоїесппоІоду, Іпс.), потім НАР-кон'югованим вторинним антитілом до кролячого анти-Ідс козячого антитіла (розведення 1: 2000, Мо за каталогом 7074,
Сеї! Зідпаїйпа Тесппоіоду, Іпс.). Реакцію хемілюмінесценції НАР і субстрату (субстрат для вестерн-блотингу Рієїтсе ЕСІ Рійбв, Мо за каталогом 32132, ТНепто Рівпег Зсієпійіс К.К.) виявляли за допомогою пристрою сканування зображення Турпооп 9400 (СЕ Неаїйнсагеє).
Кількісно визначали і розраховували інтенсивності сигналів фосфорильованого НЕТ (рАЕТ) і
ВЕТ наступними методами.
Ступінь фосфорилювання НЕТ: (1Нтенсивність сигналу рАЕТ)Л1Нтенсивність сигналу НЕТ)
Відносне фосфорилювання НЕТ (95): (середнє значення ступеня фосфорилювання НЕТ у зразках, оброблених випробуваною сполукою)//середнє значення ступеня фосфорилювання
ВЕТ у зразках, оброблених плацебо)| х 100
Таблиця 9 й Іп мімо дослід неклітинна система
ІСво (НМ) ІСво Відносне фосфорилюванніВідносне фосфорилювання
ВЕТЛМТ (НМ) ВЕТ (95) в пухлинах Ва/ЕЗ-| ВЕТ (95) в пухлинах Ва/Е3-
ВЕТ-М8О41. ВЕТ (Доза: 10 мг/кг) ВЕТ-М8О4М (Доза: 10 мг/кг)
Сполукдаг29" | 15 | 77 (МГ 77777777 Ї17777717171717171719872
Сполука питадуз 96696 "Сполука 22 9 має зображену нижче структуру і описана в патентній публікації
МО2015/031613 у прикладі Мо 229.
Сполука 229 не пригнічувала фосфорильовану ВЕТ (рАЕТ) у пухлинах Ва/Р3-НЕТ-У804М внаслідок її низького впливу в пухлинах (дані доступні), хоча сполука 229 проявляла сильну інгібуючу дію іп міїго. Низький вплив міг бути основною причиною слабкої активності сполуки 229 іп мімо. З іншого боку, сполука із прикладу З поза всяким сумнівом інгібувала рЕЕТ у пухлинах
Ва/г3-ВЕТ. «Приклади приготування лікарських форм» «Приклад приготування лікарської форми 1» Капсула
Сполука прикладу 4 або б 50 мг
Лактоза 128 мг
Кукурудзяний крохмаль 70 мг
Стеарат магнію 2 мг
Всього 250 мг
Змішували порошок, що має наведений вище склад, і пропускали через сито з розміром отворів 60 меш. Потім цей порошок із сумарною масою 250 мг поміщали в желатинову капсулу з одержанням лікарської форми у вигляді капсули. «Приклад приготування лікарської форми 2» Таблетка
Змішували порошок, що має наведений вище склад, і потім суміш гранулювали, використовуючи пасту кукурудзяного крохмалю, і потім сушили. Використовуючи машину для таблетування, з реакційної суміші виготовляли таблетки (одна таблетка: 200 мг). При необхідності на ці таблетки може бути нанесений шар цукрового покриття.
Промислова застосовність
Зо Нова сполука піридину, представлена описаною вище загальною формулою (І), за даним винаходом або її сіль, або сольват володіє високою інгібуючою дією відносно ВЕТ кінази і може застосовуватися як лікарський препарат.
Claims (23)
1. Сполука, представлена наступною загальною формулою (1): д-р ій Ко ее ЗНУ АЙ каш и не СС дат Бех сани () де А представляє фрагмент, вибраний із наступних формул (Іа)-(Ід):
сна.сн щ з й снуснь о а жу й х з О-М й Мо Па) (б)
го. в Те Е 27 щі М-к А й М Кк 2 (с) і м: де ЕК! представляє атом водню або С.і-Сзалкільну групу, і КЕ? представляє атом водню або С.- Сзалкільну групу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, вибрана зі сполук, представлених наступними структурними формулами: я й же з й І і ж о вна С | т цк чи ще! Ос хо ск. » о, Й ї Хі 7 ше Ж і с | дить г ИН. 5 к к-т х щЕ й че І Бех шт? . або її фармацевтично прийнятна сіль.
З. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-І6-(6,7-диметоксихінолін-З-ілупіридин-З-іл|-М-(5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-3-іл|ацетамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-І6-(6,7-диметоксихінолін-3-іл)/піридин-З-іл|-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1,2-оксазол-5-іл|ацетамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-І6-(6,7-диметоксихінолін-З-ілупіридин-З3-іл|-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|ацетамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-І6-(6,7-диметоксихінолін-З-іл/упіридин-З3-іл|-М-(1-метил-3- (1и1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-ацетамід, або її фармацевтично прийнятна сіль. Зо
7. Сполука за будь-яким одним із пп. 2-6 у вигляді її фармацевтично прийнятної солі.
8. Сполука за п. 7, де фармацевтично прийнятна сіль є метансульфонатною сіллю.
9. Сполука за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як інгібітора КЕТ кінази.
10. Лікарський препарат, який включає як активний інгредієнт сполуку за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль.
11. Лікарський препарат за п. 10 для запобігання або лікування раку.
12. Лікарський препарат за п. 10 для лікування раку, викликаного активуючою мутацією або підвищеною експресією КЕТ кінази.
13. Лікарський препарат за п. 10 для лікування раку легені, раку щитоподібної залози, раку молочної залози або раку товстої кишки.
14. Застосування сполуки за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування фармацевтичної композиції.
15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
16. Сполука за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
17. Сполука за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування або запобігання раку.
18. Сполука за п. 17, де рак вибирають із раку легень, раку щитоподібної залози, раку молочної залози і раку товстої кишки.
19. Застосування сполуки за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі при виробництві лікарського препарату для лікування або запобігання раку.
20. Застосування за п. 19, де рак вибирають із раку легень, раку щитоподібної залози, раку молочної залози і раку товстої кишки.
21. Спосіб лікування або запобігання раку в суб'єкта, який потребує цього, що включає введення зазначеному суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі. Зо
22. Спосіб за п. 21, де рак вибирають із раку легень, раку щитоподібної залози, раку молочної залози і раку товстої кишки.
23. Сполука за будь-яким одним із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з іншим терапевтичним засобом, вибраним із хіміотерапевтичного засобу, біофармацевтичного продукту, низькомолекулярних таргетних засобів та імуномодулятора. І Ш нн М с Е 1 х . Шо ; 5 : Група З Ще : ща : 8 5 й 7 в Період введення (Днів!
Фіг. 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016191725A JP2018052878A (ja) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | ピリジン化合物 |
PCT/GB2017/052913 WO2018060714A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Pyridine compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA123964C2 true UA123964C2 (uk) | 2021-06-30 |
Family
ID=60020249
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201904549A UA123964C2 (uk) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Сполука піридину |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10851092B2 (uk) |
EP (2) | EP3519398B1 (uk) |
JP (2) | JP2018052878A (uk) |
KR (1) | KR102520543B1 (uk) |
CN (2) | CN113788824A (uk) |
AU (2) | AU2017335242C1 (uk) |
BR (1) | BR112019006047A2 (uk) |
CA (1) | CA3035860A1 (uk) |
CL (1) | CL2019000844A1 (uk) |
CO (1) | CO2019004034A2 (uk) |
CY (1) | CY1123988T1 (uk) |
DK (1) | DK3519398T3 (uk) |
EA (1) | EA037103B1 (uk) |
EC (1) | ECSP19030134A (uk) |
ES (1) | ES2868748T3 (uk) |
HR (1) | HRP20210447T1 (uk) |
HU (1) | HUE054824T2 (uk) |
IL (1) | IL265630B (uk) |
LT (1) | LT3519398T (uk) |
MA (2) | MA46337B1 (uk) |
MD (1) | MD3519398T2 (uk) |
MX (1) | MX2019003747A (uk) |
PE (1) | PE20190805A1 (uk) |
PH (1) | PH12019500480A1 (uk) |
PL (1) | PL3519398T3 (uk) |
PT (1) | PT3519398T (uk) |
RS (1) | RS61640B1 (uk) |
SG (1) | SG11201901937WA (uk) |
SI (1) | SI3519398T1 (uk) |
UA (1) | UA123964C2 (uk) |
WO (1) | WO2018060714A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201902232B (uk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL302209B2 (en) | 2015-11-02 | 2024-06-01 | Blueprint Medicines Corp | RET inhibitors |
JP2018052878A (ja) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 第一三共株式会社 | ピリジン化合物 |
CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
SI3773589T1 (sl) | 2018-04-03 | 2024-03-29 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitor RET za uporabo pri zdravljenju raka, ki ima RET spremembo |
MX2021009863A (es) | 2019-03-21 | 2021-11-12 | Onxeo | Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer. |
KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
CA3161639A1 (en) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination drug |
CN113121524B (zh) | 2019-12-31 | 2023-04-25 | 南京创济生物医药有限公司 | 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
JP7461605B2 (ja) * | 2020-02-20 | 2024-04-04 | 広州白雲山医薬集団股▲フン▼有限公司白雲山制薬総廠 | キノリン系化合物 |
WO2021164741A1 (zh) * | 2020-02-20 | 2021-08-26 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯基双酰胺类化合物 |
WO2022238706A1 (en) | 2021-05-14 | 2022-11-17 | Bp Asset Viii, Inc. | Ret inhibitor for the treatment of ret altered medullary thyroid cancer or ret altered non-small cell lung cancer |
WO2023239422A2 (en) | 2021-10-22 | 2023-12-14 | University Of Houston System | Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues |
CN115090331B (zh) * | 2022-07-21 | 2023-05-16 | 扬州大学 | 超分子手性催化剂、其制备方法及其催化d-a反应的应用 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI284639B (en) | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
MXPA06002853A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Kemia Inc | Inhibidores citoquina. |
JP2009528336A (ja) | 2006-03-02 | 2009-08-06 | アストラゼネカ アクチボラグ | キノリン誘導体 |
JP2009528335A (ja) | 2006-03-02 | 2009-08-06 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
WO2007113548A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Naphthyridine derivatives |
WO2007113565A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents |
FR2933700B1 (fr) | 2008-07-08 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
PT2404908E (pt) * | 2009-02-27 | 2014-06-23 | Teijin Pharma Ltd | Processo para a produção de um derivado heterocíclico com substituinte fenilo através de acoplamento usando catalisador de metal de transição |
CA2770454A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Ambit Biosciences Corporation | Biaryl compounds and methods of use thereof |
UA110196C2 (uk) | 2009-08-25 | 2015-12-10 | Абраксіс Байосайєнс, Елелсі | Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог |
MX2012012354A (es) | 2010-04-23 | 2013-03-07 | Kineta Inc | Compuestos anti-virales. |
JP6097998B2 (ja) | 2010-12-16 | 2017-03-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン生成のビアリールアミドインヒビター |
CA2878895A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Indiana University Research & Technology Corporation | Compounds for treatment of spinal muscular atrophy |
EA029296B1 (ru) | 2013-03-15 | 2018-03-30 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Пиридиновые производные в качестве ингибиторов реаранжированной в процессе трансфекции (ret) киназы |
CN105683182A (zh) * | 2013-08-30 | 2016-06-15 | 埃姆比特生物科学公司 | 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法 |
GB201321146D0 (en) | 2013-11-29 | 2014-01-15 | Cancer Rec Tech Ltd | Quinazoline compounds |
TW201623239A (zh) * | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 田邊三菱製藥股份有限公司 | 新穎2-胺基-吡啶及2-胺基-嘧啶衍生物及其醫藥用途 |
PE20170677A1 (es) * | 2014-09-10 | 2017-05-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfeccion (ret) |
ES2816453T3 (es) * | 2014-09-10 | 2021-04-05 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Piridinonas como inhibidores reordenados durante la transfección (RET) |
US10626094B2 (en) | 2014-10-14 | 2020-04-21 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof |
CN104844589B (zh) | 2014-12-26 | 2018-04-20 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种pi3k激酶抑制剂 |
WO2016127074A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors |
RS61485B1 (sr) | 2015-07-16 | 2021-03-31 | Array Biopharma Inc | Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
JP2018052878A (ja) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 第一三共株式会社 | ピリジン化合物 |
-
2016
- 2016-09-29 JP JP2016191725A patent/JP2018052878A/ja active Pending
-
2017
- 2017-09-28 EA EA201990833A patent/EA037103B1/ru unknown
- 2017-09-28 US US16/337,896 patent/US10851092B2/en active Active
- 2017-09-28 LT LTEP17780169.3T patent/LT3519398T/lt unknown
- 2017-09-28 MD MDE20190863T patent/MD3519398T2/ro unknown
- 2017-09-28 PE PE2019000730A patent/PE20190805A1/es unknown
- 2017-09-28 DK DK17780169.3T patent/DK3519398T3/da active
- 2017-09-28 MA MA46337A patent/MA46337B1/fr unknown
- 2017-09-28 PL PL17780169T patent/PL3519398T3/pl unknown
- 2017-09-28 ES ES17780169T patent/ES2868748T3/es active Active
- 2017-09-28 BR BR112019006047A patent/BR112019006047A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-09-28 JP JP2019516670A patent/JP7098609B2/ja active Active
- 2017-09-28 MA MA054910A patent/MA54910A/fr unknown
- 2017-09-28 AU AU2017335242A patent/AU2017335242C1/en active Active
- 2017-09-28 UA UAA201904549A patent/UA123964C2/uk unknown
- 2017-09-28 CN CN202111188408.2A patent/CN113788824A/zh active Pending
- 2017-09-28 MX MX2019003747A patent/MX2019003747A/es unknown
- 2017-09-28 RS RS20210332A patent/RS61640B1/sr unknown
- 2017-09-28 CA CA3035860A patent/CA3035860A1/en active Pending
- 2017-09-28 SI SI201730683T patent/SI3519398T1/sl unknown
- 2017-09-28 KR KR1020197012323A patent/KR102520543B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-28 PT PT177801693T patent/PT3519398T/pt unknown
- 2017-09-28 HU HUE17780169A patent/HUE054824T2/hu unknown
- 2017-09-28 SG SG11201901937WA patent/SG11201901937WA/en unknown
- 2017-09-28 EP EP17780169.3A patent/EP3519398B1/en active Active
- 2017-09-28 WO PCT/GB2017/052913 patent/WO2018060714A1/en unknown
- 2017-09-28 EP EP21151210.8A patent/EP3828178A1/en not_active Withdrawn
- 2017-09-28 CN CN201780074582.XA patent/CN110036007B/zh active Active
-
2019
- 2019-03-05 PH PH12019500480A patent/PH12019500480A1/en unknown
- 2019-03-26 IL IL265630A patent/IL265630B/en unknown
- 2019-03-28 CL CL2019000844A patent/CL2019000844A1/es unknown
- 2019-04-09 ZA ZA2019/02232A patent/ZA201902232B/en unknown
- 2019-04-23 CO CONC2019/0004034A patent/CO2019004034A2/es unknown
- 2019-04-29 EC ECSENADI201930134A patent/ECSP19030134A/es unknown
-
2020
- 2020-11-24 US US17/103,515 patent/US20210163464A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-17 CY CY20211100228T patent/CY1123988T1/el unknown
- 2021-03-17 HR HRP20210447TT patent/HRP20210447T1/hr unknown
- 2021-11-03 AU AU2021261899A patent/AU2021261899A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA123964C2 (uk) | Сполука піридину | |
JP6402393B2 (ja) | 抗悪性腫瘍剤組成物 | |
KR102029135B1 (ko) | 암 및 관련 질병 및 상태 치료용 중수소화된 화합물, 그의 조성물 및 방법 | |
BR112019019948A2 (pt) | derivado de 6-pirimidina-isoindol como inibidor de erk1/2 | |
KR20090108086A (ko) | 췌장암 치료용 조성물 | |
KR20210013071A (ko) | Erbb 수용체 억제제 | |
JP2018530527A (ja) | Ezh2の阻害剤 | |
WO2019001425A1 (zh) | 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用 | |
Song et al. | Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130 | |
US20240190904A1 (en) | Heteroaryl compounds as inhibitors of RIP2 kinase, composition and application thereof | |
JP6034880B2 (ja) | オーロラおよびflt3キナーゼモジュレーター | |
TW201536783A (zh) | 用於治療增生性失調之新穎化合物及其醫藥組合物 | |
CN114026097B (zh) | 取代的吡唑并喹唑啉酮化合物及其应用 | |
RU2810215C2 (ru) | Ингибиторы рецепторов erbb | |
CN117561255A (zh) | 作为mek抑制剂的3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮化合物 |