TW201623239A - 新穎２－胺基－吡啶及２－胺基－嘧啶衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

新穎２－胺基－吡啶及２－胺基－嘧啶衍生物及其醫藥用途 Download PDF

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benzylamino
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methoxy
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高橋太一
海野明徳
飯嶋大輔
高松久幸
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田邊三菱製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係提供一種自家趨化素(autotaxin)抑制作用等優越，作為ATX參予疾病之預防或治療藥有效之化合物。 本發明係有關下述通式(1)表示之化合物： □ [式中之各符號如說明書中記載]，該等具有優越之自家趨化素抑制作用，可使用作為ATX參予之疾病之預防或治療藥。

Description

新穎2-胺基-吡啶及2-胺基-嘧啶衍生物及其醫藥用途
本發明係有關新穎之自家趨化素抑制劑及其用途。更詳言之，係有關將通式(1)表示之化合物或其藥理學上容許之鹽作為起因於自家趨化素之疾病之預防或治療藥的有效成分。
自家趨化素(autotaxin；ATX)被鑑定作為從人類惡性黑色素瘤細胞株A2058之培養上清液分離之細胞遷移促進因子。ATX亦稱為分泌型之溶血磷脂酶D(lysophospholipase D；lysoPLD)及ENPP2(外核苷酸焦磷酸酯酶/磷酸二酯酶(Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase)2)，為lysoPLD活性之主體，將溶血磷脂醯膽鹼(lysophosphatidylcholine；LPC)水解，產生具有多樣生理活性之脂質介質之溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid；LPA)。
藉由ATX產生之LPA結合於G蛋白質共軛型受體，將信號傳達到細胞內，顯示各種生理作用。LPA 受體已知有LPA1至LPA6之6種亞型。LPA受體亞型雖分布於活體內各處，惟，根據亞型，局部存在之組織不同，各種受體亞型根據組織，參予各自之活體機能。LPA受體分為2個亞家族。LPA1至LPA3分類為內皮分化基因家族(endothelial differentiation gene(Edg)family)。LPA4至LPA6為無內皮分化基因家族LPA受體(non-Edg family LPA receptors)，為類似嘌呤受體家族(purinergic receptor family)之受體(非專利文獻1及2)。藉由該等之LPA受體，LPA在生理學上(對於恆常性維持及病態雙方)參予多樣的生命現象。藉由LPA受體之LPA之作用已知有細胞增生、抗凋亡作用、細胞遷移、癌細胞侵襲、傷口癒合、腦神經系之發達或分化、胎兒中血管形成、藉由在高內皮小靜脈(High endothelial venules)(HEVS)或二次淋巴組織之ATX高表現之淋巴球歸巢遷移(lymphocyte trafficking)、毛嚢形成、骨石灰化等各種機能。
另一方面，與疾病之關係，從各種研究揭示藉由ATX及LPA受體之細胞內信號路徑，與癌有很深的關連(非專利文獻3)。
又，明瞭藉由ATX及LPA受體之細胞內信號路徑參予各種癌或各種發炎疾病。具體而言，與癌、腫瘤、新生物、惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、EBV陽性何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s Lymphoma)、膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***上皮內腫瘤、*** 腫瘤、甲狀腺腫瘤、濾泡性淋巴瘤、肝臟腫瘤、腎細胞癌等各種癌、氣喘、以特發性肺纖維化為代表之肺纖維化、風濕性關節炎、II型糖尿病相關之肥胖、動脈粥樣硬化、急性冠狀動脈症候群、肝纖維化、膽汁鬱積性搔癢症、發炎性腸疾病、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、神經性病變疼痛等各種疾病有關連(非專利文獻4)。
另，藉由ATX及LPA受體之細胞內信號路徑可明瞭參予各種纖維化疾病。
關於參予上述疾病更詳言之為例如關於肺纖維化，在特發性肺纖維化病患之肺胞洗淨液中顯示LPA濃度的上昇及在博來黴素(Bleomycin)誘發肺纖維化模型之肺組織中顯示ATX之濃度上昇。另，在LPA1缺損小鼠顯示顯著地抑制博來黴素誘發肺纖維化之進行及死亡(非專利文獻5及6)。
關於肝纖維化，LPA在肝纖維化中擔任中心角色，促進肝星狀細胞之收縮及增生，抑制細胞凋亡，在慢性C型肝炎病患中顯示伴隨肝纖維化進展，血清自家趨化素活性及血漿LPA量亢進(非專利文獻7至9)。
關於腎纖維化，在單側尿管結紮模型中LPA之產生或LPA1之表現亢進，LPA1缺損小鼠在纖維化顯示抵抗性，LPA受體拮抗藥顯示抑制纖維化進行(非專利文獻10)。
關於神經性病變疼痛，藉由ATX產生之LPA有助於神經性病變疼痛之表現，明瞭LPA1缺損小鼠對於 神經性病變疼痛顯示抵抗性(非專利文獻11及12)。
關於風濕性關節炎，風濕性關節炎病患之滑膜組織及滑液中之ATX量增加，ATX條件性基因剔除(conditional knock out)小鼠在關節炎發作顯示抵抗性(非專利文獻13)。
關於動脈粥樣硬化，LPA集積在動脈硬化病變中，藉由低密度脂蛋白質氧化，促進血小板及內皮細胞之活化(非專利文獻14)。LPA及ATX增強血管內皮細胞之趨化因子(C-X-C基序)配位體1的產生，促進單核細胞的遷移(非專利文獻15)。因此，認為LPA及ATX參予心血管疾病。
ATX抑制劑各別於非專利文獻16記載特定之脂質類似物，於專利文獻1記載四氫咔啉衍生物，於專利文獻2記載1H-吲哚化合物，於專利文獻3記載哌啶或六氫吡嗪衍生物，於專利文獻4記載噠嗪衍生物。
惟，本發明化合物的構造與該等專利中記載之化合物並不類似。
另一方面，與本發明化合物類似之化合物於專利文獻5記載某種胺基-嘧啶化合物，於專利文獻6記載特定之胺基噠嗪化合物，於專利文獻7記載某種胺基-吡啶或胺基-三嗪化合物，於專利文獻8記載某種胺基吡啶化合物。
惟，對於上述專利文獻中記載之化合物則未記載對於自家趨化素具有抑制作用等。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際專利公報WO2012/005227
[專利文獻2]國際專利公報WO2012/024620
[專利文獻3]國際專利公報WO2009/046841
[專利文獻4]國際專利公報WO2013/061297
[專利文獻5]國際專利公報WO2011/133888
[專利文獻6]國際專利公報WO2011/133920
[專利文獻7]國際專利公報WO2007/089335
[專利文獻8]國際專利公報WO2009/151800
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Choi人等，Annu. Rev. Pharmacol Toxicol, 2010, 50： 157-186
[非專利文獻2]Houben人等，Cancer Metastasis Rev. 2011, 30(3-4)： 557-65
[非專利文獻3]Houben人等，Cancer Metastasis Rev. 2011； 30(3-4)： 557-65
[非專利文獻4]Benesch人等，FEBS Lett. 2014
[非專利文獻5]Tager人等，Nat. Med. 2008； 14(1)： 45-54
[非專利文獻6]Oikonomou人等，Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 2012； 47(5)： 566-74
[非專利文獻7]Ikeda人等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 Jul. 20； 248(2)： 436-40
[非專利文獻8]Yanase人等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000 Oct 14； 277(1)： 72-8
[非專利文獻9]Ikeda人等，Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003 Nov； 285(5)： G 880-6
[非專利文獻10]Pradere人等，J. Am. Soc Nephrol. 2007； 18(12)： 3110-8
[非專利文獻11]Inoue人等，Nat. Med. 2004； 10(7)： 712-8
[非專利文獻12]Inoue人等，Mol. Pain. 2008 Feb 8； 4： 6
[非專利文獻13]Nikitopoulou人等，J. Exp. Med. 2012； 209(5)： 925-33
[非專利文獻14]Siess人等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999； 96(12)： 6931-6
[非專利文獻15]Zhou人等，Cell Metab. 2011 May 4； 13(5)： 592-600
[非專利文獻16]Peng人等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007、17： 1634-1640
本發明之課題係提供一種自家趨化素抑制作用等優越，可用在預防或治療ATX參予之疾病中之化合 物。
本發明人等為了解決上述課題進行深入研究結果發現一種抑制ATX之特定化合物，發現可提供ATX參予之疾病之預防或治療藥，因而完成本發明。亦即，本發明之要旨為如下所述。
[1]下述通式(1)表示之化合物及其藥理學上容許之鹽：
{式中、A表示環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Z1、Z2及Z3表示以下A)至D)中之任一種：A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；B)Z1為氮原子，Z2及Z3為碳原子；C)Z2為氮原子，Z1及Z3為碳原子；D)Z1及Z2為氮原子，Z3為碳原子；Z4表示碳原子及氮原子中之任一種； R1表示鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、雜環基、芳基或雜芳基(此處，該雜芳基可另具有選自烷基之取代基)；R2及R3可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基或芳基；R4表示氫原子、烷基或鹵素原子；R5及R6可相同亦可不同，表示-X1-R7a(此處，X1表示單鍵、直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-、-O-伸烷基-或-CO-(又，X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基及-O-伸烷基-可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、羥烷基及烷氧基之取代基)；R7a表示氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，表示氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基或胺基烷基)、環氧烷基、氰基、二烷基胺甲醯基、烷基磺醯基、雜環基或雜芳基(又，R7a之雜環基及雜芳基可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基及胺基烷基之取代基))；L1表示選自以下1)至6)之基：1)-X2-、2)-X2-(CH2)n-、3)-O-X3-、4)-O-(CH2)n-X3-、5)-CO-X3-、 6)-CO-NH-X3-(此處，X2表示單鍵、直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜環烷基或伸雜芳基；X3表示直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜環烷基或伸雜芳基；(又，X2及X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基及伸炔基可另具有選自烷基(此處，該烷基可具有選自芳基及雜芳基之取代基)、環烷基、羥烷基、鹵烷基及環氧烷基之取代基)；n表示1至3之整數)}。
[2]如[1]中所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為芳基或雜芳基
[3]如[1]中所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為雜環基。
[4]如[1]至[3]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，Z1、Z2及Z3均為碳原子。
[5]如[1]至[4]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R1為鹵素原子、鹵烷基或鹵烷氧基。
[6]如[5]中所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R1為鹵烷氧基。
[7]如[1]至[6]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R1於該6員環之3位取代。
[8]如[1]至[7]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許 之鹽，其中，R5及R6可相同亦可不同，為1)-X1-R7a(X1為-O-，R7a為烷基)、2)-X1-R7a(X1為直鏈狀伸烷基或環狀伸烷基，R7a為氫原子)及3)-X1-R7a(X1為單鍵，R7a為鹵素原子或氰基)中之任一種。
[9]如[1]至[8]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，L1為1)-X2-(X2為直鏈伸烷基或環狀伸烷基)。
[10]如[9]中所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，L1為1)-X2-(X2為C1至2直鏈伸烷基或C3至6環狀伸烷基)。
[11]如[1]及[4]至[10]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A之環烷基為選自以下之基：
A之雜環基為選自以下之基：
A之芳基為以下之基：
A之雜芳基為選自以下之基：
[12]如[2]及[11]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為
[13]如[3]及[11]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為
[14]如[1]所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，通式(1)表示之化合物為下列之任一種：2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸、2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯并噁唑-6-羧酸、1-甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3- 基]-苯基}-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-{3-甲氧基-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-氯-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-乙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-甲基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、3-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-氯-3-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基 -苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-3-吡啶-4-基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、3-氟-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、2,3-二甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、2-氯-3-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、7-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、4-甲氧基-7-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(2-甲氧基-乙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡 啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-甲基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(3-甲磺醯基-丙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(3-氰基-丙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、(E)-3-{3-甲基-2-側氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-4-烯-1-基}-丙烯酸、(E)-3-[1-甲基-6-側氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-1,6-二氫-[3,3’]聯吡啶-5-基]-丙烯酸、(1S,2S)-2-[5-異丙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、(E)-3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙烯酸、3-{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、(反式)-2-{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、(反式)-2-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-環丙烷羧酸、3-{2-甲氧基-3-氧雜環丁烷-3-基-5-[6-(3-三氟甲氧基- 苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、(3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙酸、3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、3-{2,6-二甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{2,6-二甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、1-[1-甲基-6-側氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-1,6-二氫-[3,3’]聯吡啶-5-基]-環丙烷羧酸、2-{3-咪唑-1-基甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸、1-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、2-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-[6-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[3,3’]聯吡 啶-5-基]-2-甲基-丙酸、2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-2-甲基-丙酸、2-{3-羥甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-3-甲氧基甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-3-[(2,2,2-三氟-乙胺基)-甲基]-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-氟甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-丙酸、2-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-側氧基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯 甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-二甲基胺甲醯基甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-二甲胺基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、3-呋喃-3-基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸及5-[6-(3-異丙基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸。
[15]一種醫藥組成物，為含有[1]至[14]中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽及製藥上容許之載體。
[16]如[15]所述之醫藥組成物，其係作為ATX抑制藥使用。
[17]如[15]所述之醫藥組成物，其係用於治療或預防ATX參予之疾病。
[18]如[17]所述之醫藥組成物，其中，ATX參予之疾病為惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、EBV陽性何杰金氏淋巴瘤、膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***上皮內腫瘤、***腫瘤、甲狀腺腫瘤、濾泡性淋巴瘤、肝臟腫瘤、腎細胞癌等癌或腫瘤；肺纖維化、肝纖維化、 腎纖維化、動脈粥樣硬化等纖維化；氣喘、風濕性關節炎、II型糖尿病關連之肥胖、急性冠狀動脈症候群、膽汁鬱積性搔癢症、發炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、神經性病變疼痛等發炎性疾病。
本發明可提供自家趨化素抑制作用等優越，作為ATX參予疾病之預防或治療，例如惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、EBV陽性何杰金氏淋巴瘤、膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***上皮內腫瘤、***腫瘤、甲狀腺腫瘤、濾泡性淋巴瘤、肝臟腫瘤、腎細胞癌等癌或腫瘤；肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈粥樣硬化等纖維化；氣喘、風濕性關節炎、II型糖尿病關連之肥胖、急性冠狀動脈症候群、膽汁鬱積性搔癢症、發炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、神經性病變疼痛等發炎性疾病等各種疾病之預防或治療藥為有效之化合物。
本發明化合物為下述通式(1)表示之新穎之具有自家趨化素抑制作用之化合物(本說明書中亦簡稱為「化合物(1)」)或其製藥上容許之鹽。
{式中、A表示環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Z1、Z2及Z3表示以下A)至D)中之任一種：A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；B)Z1為氮原子，Z2及Z3為碳原子；C)Z2為氮原子，Z1及Z3為碳原子；D)Z1及Z2為氮原子，Z3為碳原子；Z4表示碳原子及氮原子中之任一種；R1表示鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、雜環基、芳基或雜芳基(此處，該雜芳基可另具有選自烷基之取代基)；R2及R3可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基或芳基；R4表示氫原子、烷基或鹵素原子；R5及R6可相同亦可不同，表示-X1-R7a(此處，X1表示單鍵、直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-、-O-伸烷基-或-CO-(又，X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基及-O-伸烷基-可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、羥烷基及烷 氧基之取代基)；R7a表示氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，表示氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基或胺基烷基)、環氧烷基、氰基、二烷基胺甲醯基、烷基磺醯基、雜環基或雜芳基(又，R7a之雜環基及雜芳基可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基及胺基烷基之取代基))；L1表示選自以下1)至6)之基：1)-X2-、2)-X2-(CH2)n-、3)-O-X3-、4)-O-(CH2)n-X3-、5)-CO-X3-、6)-CO-NH-X3-(此處，X2表示單鍵、直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜環烷基或伸雜芳基；X3表示直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜環烷基或伸雜芳基；(又，X2及X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基及伸炔基可另具有選自烷基(此處，該烷基可具有選自芳基及雜芳基之取代基)、環烷基、羥烷基、鹵烷基及環氧烷基之取代基)； n表示1至3之整數)}。
本說明書中，各符號之取代基為如下所述。
R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c之「鹵素原子」可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c之「烷基」為C1至6烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
R1、R2、R3、R7a之「烷氧基」為C1至6烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁基氧基、第二丁基氧基、第三丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、1-乙基丙基氧基、己基氧基、異己基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、2-乙基丁基氧基等。
R1、R2、R3、R7a、R7b、R7c之「鹵烷基」為C1至6鹵烷基，可列舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基等。
R1、R2、R3之「鹵烷氧基」為C1至6鹵烷氧基，可列舉例如氟甲基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、2,2,2-三氟乙基氧基、2,2,3,3,3-五氟丙基氧基等。
R1、R2、R3之「芳基」為C6至10芳基，可列舉例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
R7a、R7b、R7c之「羥烷基」為C1至6羥烷 基，可列舉例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、1-羥戊基、2-羥戊基、3-羥戊基、4-羥戊基、5-羥戊基、1-羥已基、2-羥已基、3-羥已基、4-羥已基、5-羥已基、6-羥已基等。
R7a之「環氧烷基」為C2至4環氧烷基，可列舉例如環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氧雜環戊烷基等。
R7a之「烷基磺醯基」為C1至6烷基磺醯基，可列舉例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基、第三丁磺醯基、戊磺醯基、異戊磺醯基、新戊磺醯基、1-乙基丙磺醯基、己磺醯基、異己磺醯基、1,1-二甲基丁磺醯基、2,2-二甲基丁磺醯基、3,3-二甲基丁磺醯基、2-乙基丁磺醯基等。
R7a之「二烷基胺甲醯基」為烷基部分為相同或不同之C1至6烷基之二烷基胺甲醯基，可列舉例如二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、二丙基胺甲醯基、二丁基胺甲醯基、二戊基胺甲醯基、二己基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等。
R7b、R7c之「烷氧基烷基」為於C1至4之烷基部分具有C1至4烷氧基者，可列舉例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基等。
R7b、R7c之「胺基烷基」為C1至6胺基烷基，可列舉例如胺基甲基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、1-胺基丁基、2-胺基丁基、3-胺基丁基、4-胺基丁基、1-胺基戊基、2-胺基戊基、3-胺基戊基、4-胺基戊基、5-胺基戊基、1-胺基己基、2-胺基己基、3-胺基己基、4-胺基己基、5-胺基己基、6-胺基己基等。
X1、X2、X3之「直鏈狀伸烷基」為C1至6直鏈伸烷基，可列舉例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基。
X1、X2、X3之「環狀伸烷基」為C3至7伸環烷基，可列舉例如伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基等。
X2、X3之「伸烯基」為C2至6伸烯基，可列舉例如乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基等丙烯-二基、丁烯-1,4-二基等丁烯-二基、戊烯-1,5-二基等戊烯-二基、已烯-1,6-二基等已烯-二基等。
X2、X3之「伸炔基」為C2至6伸炔基，可列舉例如乙炔-1,2-二基、丙炔-1,3-二基、丁炔-1,4-二基等丁炔-二基、戊炔-1,5-二基等戊炔-二基、己炔-1,6-二基等己炔-二基等。
X1之「-O-伸烷基-」為-O-直鏈C1至6伸烷基-，可列舉例如氧基亞甲基、氧基伸乙基、氧基三亞甲基、氧基四亞甲基、氧基五亞甲基、氧基六亞甲基等。
A之環烷基為C3至7環烷基，可另具有雙鍵，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，較好可列舉以下之環烷基。
A之雜環基為可含有1至4個氮原子或1至2個硫原子、氧原子之C3至7雜環基，可為另經側氧基取代之雜環基，可列舉例如以下之雜環基。
A之芳基為C6至10芳基，可列舉例如苯基、1-萘基、2-萘基等。較好為苯基。
A之雜芳基為可含有1至4個氮原子或1至2個氧原子、氮原子之C5至10雜芳基，亦可經側氧基取代，另可部分為飽和，可列舉例如以下之基。
X2、X3之「伸雜環烷基」為可含有1至4個氮原子之C3至6伸雜環烷基，亦可另經側氧基取代，可列舉例如以下之基。
X2、X3之「伸雜芳基」為可含有1至4個氮原子或1至2個氧原子之C5至6伸雜芳基，可列舉例如以下之基。
R1、R7a之「雜環基」為可含有1至4個氮 原子或1至2個硫原子、氧原子之C3至7雜環基，亦可另經側氧基取代，可列舉例如以下之基。
R1、R7a之「雜芳基」為可含有1至4個氮原子或1至2個氧原子之C5至6雜芳基，可列舉例如以下之基。
X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基及-O-伸烷基-於可取代之位置可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、羥烷基及烷氧基之取代基(較好為1至3個，更好為1至2個)。取代基存在複數個時，各取代基可相同亦可不同。
可於X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-伸烷基-取代之「鹵素原子」可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
可於X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-伸烷基-取代之「烷基」為C1至4烷基，可列舉例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
可於X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-伸烷基-取代之「羥烷基」為C1至4羥烷基，可列舉例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基等。
可於X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-伸烷基-取代之「烷氧基」為C1至4烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
X2及X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基及伸炔基於可取代之位置可另具有選自烷基、環烷基、羥烷基、鹵烷基及環氧烷基之取代基(較好為1至3個，更好為1至2個)。取代基存在複數個時，各取代基可相同亦可不同。。
可於X2、X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基取代之「烷基」為C1至4烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
可於X2、X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基取代之「烷基」為於可取代之位置具有選自芳基及雜芳基之取代基(較好為1至3個，更好為1至2個)。取代基存在複數個時，各取代基可相同亦可不同。可於該「烷基」取代之「芳基」為C6至10芳基，可列舉例 如苯基等，可於該「烷基」取代之「雜芳基」為可含有1至4個氮原子或1至2個氧原子之C5至6雜芳基，可列舉例如吡啶基等。
可於X2、X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基取代之「環烷基」為C3至7環烷基，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
可於X2、X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基取代之「羥烷基」為C1至4羥烷基，可列舉例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基等。
可於X2、X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基取代之「鹵烷基」為C1至4鹵烷基，可列舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基等。
可於X2、X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基取代之「環氧烷基」為C2至4環氧烷基，可列舉例如環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氧雜環戊烷基等。
R1之雜芳基於可取代之位置可另具有選自烷基之取代基(較好為1至3個，更好為1至2個)。取代基存在複數個時，各取代基可相同亦可不同。
可於R1之雜芳基取代之「烷基」為C1至4烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
R7a之雜環基及雜芳基於可取代之位置可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基及胺基烷基之取代基(較好為1至3個，更好為1至2個)。取代基存在複數個時，各取代基可相同亦可不同。。
可於R7a之雜環基、雜芳基取代之「鹵素原子」可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
可於R7a之雜環基、雜芳基取代之「烷基」為C1至4烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
可於R7a之雜環基、雜芳基取代之「鹵烷基」為C1至4鹵烷基，可列舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基等。
可於R7a之雜環基、雜芳基取代之「羥烷基」為C1至4羥烷基，可列舉例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基等。
可於R7a之雜環基、雜芳基取代之「烷氧基烷基」為於C1至4烷氧基部分可具有C1至4烷基者，可列舉例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基等。
可於R7a之雜環基、雜芳基取代之「胺基烷基」為C1至6胺基烷基，可列舉例如胺基甲基、1-胺基乙 基、2-胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、1-胺基丁基、2-胺基丁基、3-胺基丁基、4-胺基丁基、1-胺基戊基、2-胺基戊基、3-胺基戊基、4-胺基戊基、5-胺基戊基、1-胺基己基、2-胺基己基、3-胺基己基、4-胺基己基、5-胺基己基、6-胺基己基等。
A較好為環烷基(例如環己烯基)、雜環基(例如哌啶基)、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如二氫苯并呋喃基、側氧基二氫吡啶基、側氧基氮雜雙環庚烯基、噁二唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基)，更好為環己烯基、哌啶基、二氫苯并呋喃基(例如2,3-二氫-1-苯并呋喃基)、側氧基二氫吡啶基(例如2-側氧基-1,2-二氫吡啶基)、側氧基氮雜雙環庚烯基(例如2-側氧基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-4-烯基)、苯基、噁二唑基(例如1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基(例如1H-吲哚基)、吲唑基(例如1H-吲唑基)或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)。
Z1、Z2及Z3較好為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；B)Z1為氮原子，Z2及Z3為碳原子或C)Z2為氮原子，Z1及Z3為碳原子。
Z4表示碳原子及氮原子中之任一種。
R1較好為鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基、異丙基)、鹵烷基(例如三氟甲基)、烷氧基 (例如異丙氧基)、鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、雜環基(例如吡咯啶基)、芳基(例如苯基)或可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之雜芳基(例如吡唑基)，更好為氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、異丙氧基、三氟甲氧基、氰基、吡咯啶基、苯基或可具有1至3個甲基之吡唑基。
R2及R3較好為可相同亦可不同之氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)或烷基(例如甲基)，更好為氫原子、氟原子、氯原子或甲基。
R4較好為氫原子、烷基(例如甲基)或鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，更好為氫原子、甲基、氟原子或氯原子。
R5及R6較好為可相同亦可不同之X1為單鍵、直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)、-O-、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)或-CO-，R7a為氫原子、羥基、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、鹵烷基(例如氟甲基、三氟甲基、三氟乙基)、羥烷基(例如羥甲基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子、烷基(例如甲基)或鹵烷基(例如三氟乙基))、氰基、二烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基)、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、四氫吡喃基、嗎啉基)或雜芳基(例 如吡唑基、咪唑基、呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a，更好為(1)X1為單鍵，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基)、鹵烷基(例如氟甲基)、羥烷基(例如羥甲基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c為氫原子)、氰基、雜環基(例如氧雜環丁烷基)或雜芳基(例如呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a、(2)X1為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)，R7a為氫原子、羥基、鹵素原子(例如氟原子)、烷氧基(例如甲氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子或鹵烷基(例如三氟乙基))、氰基、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)或雜芳基(例如吡唑基、咪唑基)之-X1-R7a、(3)X1為-O-，R7a為烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、鹵烷基(例如三氟甲基、三氟乙基)或可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、四氫吡喃基)之-X1-R7a、(4)X1為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)，R7a為氫原子、烷基(例如甲基)、鹵烷基(例如三氟甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為烷基(例如甲基))、二烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基)或雜環基(例如側氧基吡咯啶基、嗎啉基)之-X1-R7a或(5)X1為-CO-，R7a為-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子或烷基(例如甲基))之-X1-R7a。
L1較好為1)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)、環狀伸烷基(例如伸環丙基)、伸烯基(例如乙烯-1,2-二基)或伸雜環烷基(例如哌啶二基)之-X2-、2)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)、環狀伸烷基(例如伸環己基)、伸雜環烷基(例如氧雜環丁烷二基、側氧基咪唑啶二基)或伸雜芳基(例如四唑二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-、3)X3為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)之-O-X3-、4)X3為環狀伸烷基(例如伸環己基)，n為1至3之-O-(CH2)n-X3-、5)X3為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如伸乙基)或伸雜環烷基(例如吡咯啶二基、哌啶二基)之-CO-X3-，或者6)X3為(a)可具有1至3個選自芳基(例如苯基)及雜芳基(例如吡啶基)之取代基之烷基(例如甲基、異丙基)及(b)可具有1至3個選自羥烷基(例如羥甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)、環狀伸烷基(例如伸環戊基)或伸雜芳基(例如吡啶二基)之-CO-NH-X3-更好為1)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基或伸乙基、伸環丙基(例如1,1-環丙基、1,2-環丙基)、乙烯-1,2-二基或哌 啶二基(例如哌啶-1,4-二基)之-X2-、2)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基、伸環己基(例如1,4-環己基)、氧雜環丁烷二基(例如氧雜環丁烷-3,3-二基)、側氧基咪唑啶二基(例如2-側氧基咪唑啶-1,3-二基)或四唑二基(例如四唑-1,3-二基)、n為1或2之-X2-(CH2)n-、3)X3為可具有1至3個甲基之亞甲基或伸乙基之-O-X3-、4)X3為伸環己基(例如1,4-環己基)、n為1之-O-(CH2)n-X3-、5)X3為可具有1至3個甲基之伸乙基、吡咯啶二基(例如吡咯啶-1,2-二基)或哌啶二基(例如哌啶-1,4-二基)之-CO-X3-，或者6)X3為(a)可具有1至3個選自苯基及吡啶基之取代基之甲基及異丙基及(b)可具有1至3個選自羥甲基之取代基之亞甲基或伸乙基、伸環戊基(例如1,2-環戊基)或吡啶二基(例如吡啶-2,5-二基)之-CO-NH-X3-。
於1個實施態樣中，A較好為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如二氫苯并呋喃基、側氧基二氫吡啶基、側氧基氮雜雙環庚烯基、噁二唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基)。於其他之實施態樣中，A較好為雜環基(例如哌啶基、四氫吡喃基)。
於1個實施態樣中，Z1、Z2及Z3較好為Z1、Z2及Z3均為碳原子。
於1個實施態樣中，R1較好為鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、鹵烷基(例如三氟甲基)或鹵烷氧基(例 如三氟甲氧基)，更好為鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)。
於1個實施態樣中，R1於R1取代之6員環中可任意取代之位置取代，較好於該6員環之3位取代。
於1個實施態樣中，R5及R6較好為可相同亦可不同之1)-X1-R7a(X1為-O-，R7a為烷基(例如甲基、乙基、異丙基))、2)-X1-R7a(X1為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)或環狀伸烷基，R7a為氫原子)及3)-X1-R7a(X1為單鍵，R7a為鹵素原子(例如氟原子、氯原子)或氰基)中之任一種。
於1個實施態樣中，L1較好為1)-X2-(X2為直鏈伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)或環狀伸烷基(例如伸環丙基))，更好為1)-X2-(X2為C1至2直鏈伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)或C3至6環狀伸烷基(例如伸環丙基))。
於1個實施態樣中，A之環烷基較好為選自以下之基：
A之雜環基較好為選自以下之基：
A之芳基較好為以下之基：
A之雜芳基較好為選自以下之基：
更好係A為 或
者。
化合物(1)之較佳例可列舉以下之化合物。
[化合物1-A]
A為環烷基(例如環己烯基)、雜環基(例如哌啶基、四氫吡喃基)、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如二氫苯并呋喃基、側氧基二氫吡啶基、側氧基氮雜雙環庚烯基、噁二唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；B)Z1為氮原子，Z2及Z3為碳原子或C)Z2為氮原子，Z1及Z3為碳原子，Z4為碳原子或氮原子；R1為可具有1至3個選自鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基、異丙基)、鹵烷基(例如三氟甲基)、烷氧基(例如異丙氧基)、鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、雜環基(例如吡咯啶基)、芳基(例如苯基)或烷基(例如 甲基)之取代基之雜芳基(例如吡唑基)；R2及R3可相同亦可不同，為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)或烷基(例如甲基)；R4為氫原子、烷基(例如甲基)或鹵素原子(例如氟原子、氯原子)；R5及R6可相同亦可不同，X1為單鍵、直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)、-O-、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)或-CO-，R7a為氫原子、羥基、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、鹵烷基(例如氟甲基、三氟甲基、三氟乙基)、羥烷基(例如羥甲基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子、烷基(例如甲基)或鹵烷基(例如三氟乙基))、氰基、二烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基)、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、四氫吡喃基、嗎啉基)或雜芳基(例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a；L1為1)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)、環狀伸烷基(例如伸環丙基)、伸烯基(例如乙烯-1,2-二基)或伸雜環烷基(例如哌啶二基)之-X2-、 2)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)、環狀伸烷基(例如伸環己基)、伸雜環烷基(例如氧雜環丁烷二基、側氧基咪唑啶二基)或伸雜芳基(例如四唑二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-、3)X3為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)之-O-X3-、4)X3為環狀伸烷基(例如伸環己基)，n為1至3之-O-(CH2)n-X3-、5)X3為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如伸乙基)或伸雜環烷基(例如吡咯啶二基、哌啶二基)之-CO-X3-或6)X3為(a)可具有1至3個選自芳基(例如苯基)及雜芳基(例如吡啶基)之取代基之烷基(例如甲基、異丙基)及(b)可具有1至3個選自羥烷基(例如羥甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)、環狀伸烷基(例如伸環戊基)或伸雜芳基(例如吡啶二基)之-CO-NH-X3-之化合物(1)。
[化合物1-B]
A為伸環己基基、哌啶基、四氫吡喃基、二氫苯并呋喃基(例如2,3-二氫-1-苯并呋喃基)、側氧基二氫吡啶基(例如2-側氧基-1,2-二氫吡啶基)、側氧基氮雜雙環庚烯基(例如2-側氧基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-4-烯基)、苯基、噁二唑基(例如1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基(例如1H-吲哚基)、 吲唑基(例如1H-吲唑基)或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；B)Z1為氮原子，Z2及Z3為碳原子或C)Z2為氮原子，Z1及Z3為碳原子。
Z4為碳原子或氮原子；R1為氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、異丙氧基、三氟甲氧基、氰基、吡咯啶基、苯基或可具有1至3個甲基之吡唑基；R2及R3可相同亦可不同，為氫原子、氟原子、氯原子或甲基；R4為氫原子、甲基、氟原子或氯原子；R5及R6可相同亦可不同，為(1)X1為單鍵，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基)、鹵烷基(例如氟甲基)、羥烷基(例如羥甲基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c為氫原子)、氰基、雜環基(例如氧雜環丁烷基)或雜芳基(例如呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a、(2)X1為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)，R7a為氫原子、羥基、鹵素原子(例如氟原子)、烷氧基(例如甲氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子或鹵烷基(例如三氟乙基))、氰基、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)或雜芳基(例如吡唑基、咪唑基)之-X1-R7a、 (3)X1為-O-，R7a為烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、鹵烷基(例如三氟甲基、三氟乙基)或可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、四氫吡喃基)之-X1-R7a、(4)X1為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)，R7a為氫原子、烷基(例如甲基)、鹵烷基(例如三氟甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為烷基(例如甲基))、二烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基)或雜環基(例如側氧基吡咯啶基、嗎啉基)之-X1-R7a或(5)X1為-CO-，R7a為-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子或烷基(例如甲基))之-X1-R7A；L1為1)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基或伸乙基、伸環丙基(例如1,1-環丙基、1,2-環丙基)、乙烯-1,2-二基或哌啶二基(例如哌啶-1,4-二基)之-X2-、2)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基、伸環己基(例如1,4-環己基)、氧雜環丁烷二基(例如氧雜環丁烷-3,3-二基)、側氧基咪唑啶二基(例如2-側氧基咪唑啶-1,3-二基)或四唑二基(例如四唑-1,3-二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-、3)X3為可具有1至3個甲基之亞甲基或伸乙基之-O-X3-、4)X3為伸環己基(例如1,4-環己基)，n為1至3之-O-(CH2)n-X3-、 5)X3為可具有1至3個甲基之伸乙基、吡咯啶二基(例如吡咯啶-1,2-二基)或哌啶二基(例如哌啶-1,4-二基)之-CO-X3-或6)X3為(a)可具有1至3個選自苯基及吡啶基之取代基之甲基及異丙基及(b)可具有1至3個選自羥甲基之取代基之亞甲基或伸乙基、伸環戊基(例如1,2-環戊基)或吡啶二基(例如吡啶-2,5-二基)之-CO-NH-X3-之化合物(1)。
[化合物1-C]
A為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如側氧基二氫吡啶基、側氧基氮雜雙環庚烯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；Z4為碳原子或氮原子；R1為烷基(例如異丙基)或鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)；R2及R3為氫原子；R4為氫原子；R5及R6可相同亦可不同，X1為單鍵、直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)、-O-、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)或-CO-，R7a為氫原子、羥基、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、鹵烷基(例如氟甲基)、羥烷基(例如羥甲基)、烷氧基(例如甲氧 基、乙氧基、異丙氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子、烷基(例如甲基)或鹵烷基(例如三氟乙基))、氰基、二烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基)、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、四氫吡喃基、嗎啉基)或雜芳基(例如咪唑基、呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a；L1為1)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)、環狀伸烷基(例如伸環丙基)或伸烯基(例如乙烯-1,2-二基)之-X2-、2)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)或伸雜環烷基(例如氧雜環丁烷二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-或3)X3為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)之-O-X3-；之化合物(1)。
[化合物1-D]
A為側氧基二氫吡啶基(例如2-側氧基-1,2-二氫吡啶基)、側氧基氮雜雙環庚烯基(例如2-側氧基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-4-烯基)、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或吲唑基(例如1H-吲唑基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子； Z4為碳原子或氮原子；R1為異丙基或三氟甲氧基；R2及R3為氫原子；R4為氫原子；R5及R6可相同亦可不同，為(1)X1為單鍵，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基)、鹵烷基(例如氟甲基)、羥烷基(例如羥甲基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氰基、雜環基(例如氧雜環丁烷基)或雜芳基(例如呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a、(2)X1為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)，R7a為氫原子、羥基、鹵素原子(例如氟原子)、烷氧基(例如甲氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為氫原子或鹵烷基(例如三氟乙基))、氰基、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)或雜芳基(例如咪唑基)之-X1-R7a、(3)X1為-O-，R7a為烷基(例如甲基、乙基、異丙基)或可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、四氫吡喃基)之-X1-R7a或(4)X1為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)、R7a為氫原子、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，為烷基(例如甲基))、二烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基)或雜環基(例如側氧基吡咯 啶基、嗎啉基)之-X1-R7a；L1為1)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基或伸乙基、伸環丙基(例如1,1-環丙基、1,2-環丙基)或乙烯-1,2-二基之-X2-、2)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基或氧雜環丁烷二基(例如氧雜環丁烷-3,3-二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-、3)X3為可具有1至3個甲基之亞甲基之-O-X3-；之化合物(1)。
[化合物1-E]
A為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；Z4為碳原子或氮原子；R1為烷基(例如異丙基)或鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)；R2及R3為氫原子；R4為氫原子；R5及R6可相同亦可不同，X1為單鍵、直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)、-O-或-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、氰基、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)、雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基)或雜芳基(例如咪唑基、 呋喃基、吡啶基)之-X1-R7a；L1為1)X2為單鍵、可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基)或環狀伸烷基(例如伸環丙基)之-X2-、2)X2為單鍵、直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)或伸雜環烷基(例如側氧基咪唑啶二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-、3)X3為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)之-O-X3-或4)X3為環狀伸烷基(例如伸環己基)，n為1至3之-O-(CH2)n-X3-、之化合物(1)。
[化合物1-F]
A為苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或吲唑基(例如1H-吲唑基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；Z4為碳原子或氮原子；R1為異丙基或三氟甲氧基；R2及R3為氫原子；R4為氫原子；R5及R6可相同亦可不同，為(1)X1為單鍵，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、氰基、雜環基(例如氧雜環丁烷基)或雜芳基(例如呋喃基、吡啶基) 之-X1-R7a、(2)X1為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基)，R7a為氫原子；烷氧基(例如甲氧基)、烷基磺醯基(例如甲磺醯基)或雜芳基(例如咪唑基)之-X1-R7a、(3)X1為-O-，R7a為雜環基(例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基)之-X1-R7a或(4)X1為-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)，R7a為氫原子或烷氧基(例如甲氧基)之-X1-R7a；L1為1)X2為單鍵、可具有1至3個甲基之亞甲基或伸乙基)或伸環丙基(例如1,2-環丙基)之-X2-、2)X2為單鍵、亞甲基或側氧基咪唑啶二基(例如2-側氧基咪唑啶-1,3-二基)，n為1至3之-X2-(CH2)n-、3)X3為亞甲基之-O-X3-或4)X3為伸環己基，n為1至3之-O-(CH2)n-X3-；之化合物(1)。
[化合物1-G]
A為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶基)；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；Z4為碳原子或氮原子；R1為鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)；R2及R3為氫原子；R4為氫原子； R5及R6可相同亦可不同，X1為單鍵、直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)、-O-或可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O-亞甲基-、-O-伸乙基-)，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氯原子)、烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)或氰基之-X1-R7a；L1為1)X2為直鏈狀伸烷基(例如伸乙基)或環狀伸烷基(例如伸環丙基)之-X2-；之化合物(1)。
[化合物1-H]
A為苯基或吡啶基；Z1、Z2及Z3為A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；Z4為碳原子或氮原子；R1為三氟甲氧基；R2及R3為氫原子；R4為氫原子；R5及R6可相同亦可不同，為(1)X1為單鍵，R7a為氫原子、鹵素原子(例如氯原子)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)或氰基之-X1-R7a、(2)X1為直鏈狀伸烷基(例如亞甲基)，R7a為氫原子之-X1-R7a、 (3)X1為-O-，R7a為烷基(例如甲基、乙基、丙基)之-X1-R7a或(4)X1為可具有1至3個選自烷基(例如甲基)之取代基之-O-伸烷基-(例如-O亞甲基-、-O-伸乙基-)，R7a為氫原子或烷基(例如甲基)之-X1-R7a；L1為1)X2為伸乙基或伸環丙基之-X2-；之化合物(1)。
化合物(1)之具體例可列舉例如實施例1至39及41至176之化合物，其中，較好為2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸、2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯并噁唑-6-羧酸、1-甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、 2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-{3-甲氧基-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-氯-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-乙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-甲基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、3-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、 2-氯-3-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-3-吡啶-4-基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、3-氟-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、2,3-二甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、2-氯-3-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、7-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、4-甲氧基-7-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、 1-(2-甲氧基-乙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-甲基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(3-甲磺醯基-丙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(3-氰基-丙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、(E)-3-{3-甲基-2-側氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-4-烯-1-基}-丙烯酸、(E)-3-[1-甲基-6-側氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-1,6-二氫-[3,3’]聯吡啶-5-基]-丙烯酸、(1S,2S)-2-[5-異丙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、(E)-3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙烯酸、3-{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、(反式)-2-{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、(反式)-2-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-環丙烷羧酸、 3-{2-甲氧基-3-氧雜環丁烷-3-基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、(3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙酸、3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、3-{2,6-二甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{2,6-二甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、1-[1-甲基-6-側氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-1,6-二氫-[3,3’]聯吡啶-5-基]-環丙烷羧酸、2-{3-咪唑-1-基甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸、1-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、2-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、 2-[6-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[3,3’]聯吡啶-5-基]-2-甲基-丙酸、2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-2-甲基-丙酸、2-{3-羥甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-3-甲氧基甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-3-[(2,2,2-三氟-乙胺基)-甲基]-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-氟甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-丙酸、2-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-側氧基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、 2-氯-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-二甲基胺甲醯基甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-二甲胺基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、3-呋喃-3-基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸及5-[6-(3-異丙基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸。
本發明之化合物由於在分子內具有鹼性基及酸性基，因此，其藥理學上容許之鹽可列舉例如：金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性胺基酸之鹽、與酸性胺基酸之鹽等。
金屬鹽之較佳例可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽等。
有機鹼之鹽之較佳例可列舉：與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基伸乙二胺等之鹽。
與無機酸之鹽之較佳例可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
與有機酸之鹽之較佳例可列舉：與甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
與鹼性胺基酸之鹽之較佳例可列舉：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。
與酸性胺基酸之鹽之較佳例可列舉：與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
其中，較好為藥學上容許之鹽。
又，本發明化合物除了上述化合物(1)及其製藥上容許之鹽之外，亦包含該等之水合物及溶劑化物。
本發明之化合物(1)可依照例如下述製造方法1至28製造。
製造方法1
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，Q1為硼酸酯，其他之符號為如上所述]
[步驟1a]
上述流程中之化合物(A2)可藉由將化合物(A1)與雙(頻哪醇基)二硼在溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦) 鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)類之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基、例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸 氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(A1)可作成0.01至0.3當量，較好作成0.03至0.1當量。鹼的使用量相對於化合物(A1)可作成1至10當量，較好作成2至7當量。尤其是較好使用如J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510記載之反應條件之方法而製造。
[步驟1b]
上述流程中之化合物(A4)可藉由將化合物(A2)與化合物(A3)之反應在溶劑中、在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)等之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基，可列舉例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(A2)可作成0.01至0.3當量，較好作成 0.03至0.1當量。鹼的使用量相對於化合物(A2)可作成1至10當量，較好作成2至7當量。尤其是較好使用如Organic Letters,2006,8,1787-1789記載之反應條件之方法而製造。
[步驟1c]
上述流程中之化合物(A5)可藉由將化合物(A4)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中，在鹼存在下藉由水解而製造。溶劑較好使用例如將甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液。鹼較好使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
製造方法2
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，Q1為硼酸酯，其他之符號為如上所述]
[步驟2a]
上述流程中之化合物(B1)可藉由將化合物(A1)與雙(頻哪醇基)二硼使用與[步驟1a]相同之方法進行反應而製造。尤其是較好使用如J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟2b]
上述流程中之化合物(A4)可藉由將化合物(B1)與化合物(A1)之反應使用與[步驟1b]相同之方法進行反應而製造。尤其是較好使用Organic Letters,2006,8,1787-1789中記載之反應條件之方法而製造。
製造方法3
[上述流程中，XA及XB為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟3a]
上述流程中化合物(C3)可藉由將化合物(C1)及化合物(C2)在溶劑中，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑可適當使用例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、乙腈、乙醇(EtOH)、正丁醇(n-BuOH)等極性溶劑。鹼可適當使用例如三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹼或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸三鉀等無機鹽。本反應於室溫至200℃，較好於室溫至150℃下進行。又，可使用如Tetrahedron Letters 2002,43,5739-5742中記載之微波反應裝置之方法或使用如 Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,4048-4052中記載之反應條件之方法而製造。
製造方法4
[上述流程中，XA為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟4a]
上述流程中(D3)可藉由將化合物(D1)與化合物(D2)在溶劑中，在酸催化劑下或無催化劑下以還原劑處理而製造。溶劑可適當使用於反應中為惰性之溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮之醯胺系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、如四氫呋喃之醚系溶劑)。酸催化劑可使用如四異丙氧基鈦等路易士酸、乙酸、三氟乙酸等。還原劑可使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、十硼烷等。本反應於-78℃至40℃，較好於-10℃至室溫下進行。
製造方法5
[上述流程中，XA為鹵素原子，R7為烷基，Q1為硼酸酯，其他之符號為如上所述]
[步驟5a]
上述流程中之化合物(E1)可藉由將化合物(D2)與化合物(B1)之反應使用與[步驟1b]相同之方法進行反應而製造。尤其是藉由使用如Organic Letters,2006,8,1787-1789中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟5b]
上述流程中(E2)可藉由將化合物(E1)及化合物(D1)於溶劑中，在酸催化劑下或無催化劑下以還原劑處理而製造。溶劑可適當使用於反應中為惰性之溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮之醯胺系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、如四氫呋喃之醚系溶劑)。酸催化劑可使用如四異丙氧基鈦等路易士酸、乙酸、三氟乙酸等。還原劑可使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、十硼烷等。本反應於-78℃至40℃，較好於-10℃至室溫下進行。
[步驟5c]
上述流程中之化合物(E3)可藉由將化合物(E2)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中，在鹼存在下藉由水解而製造。溶劑較好例如將甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用。鹼較好使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
製造方法6(Z4為碳原子之情況)
[上述流程中，XA為鹵素原子，R7為烷基，Q1為硼酸酯，其他之符號為如上所述]
[步驟6a]
上述流程中之化合物(F2)可藉由從化合物(F1)及化合 物(B1)，使用與步驟[1b]相同之方法進行反應而製造。
[步驟6b]
上述流程中之化合物(F3)可藉由將化合物(F2)在溶劑中，在氧化劑存在下作用而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如二氯甲烷、氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、丙酮、四氫呋喃、水，亦可為該等之混合溶劑。氧化劑可列舉例如3-氯過苯甲酸、甲基三氧化錸(VII)/過氧化氫、二甲基二氧環丙烷等。尤其是較好使用如Euro.J.Med.Chem.,2013,62,649-660中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟6c]
上述流程中之化合物(F4)可藉由將化合物(F3)及化合物(C1)在溶劑中，在活化劑及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、甲苯等。活化劑可列舉對甲苯磺醯氯、(苯并噻唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)等，尤其是較好在使用(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)等之條件中進行。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯 (DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。本反應於0℃至100℃，較好於室溫至70℃下進行。
[步驟6d]
上述流程中之化合物(F5)可藉由從化合物(F4)使用與[步驟1c]相同之方法進行反應而製造。
製造方法7
[上述流程中，XA及XB為鹵素原子，R7為烷基，Q2為硼酸酯，其他之符號為如上所述]
[步驟7a]
上述流程中之化合物(G2)可藉由將化合物(G1)及雙(頻哪醇基)二硼使用與[步驟1a]相同之方法進行反應而製造。尤其是較好藉由使用如J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟7b]
上述流程中之化合物(G3)可藉由將化合物(G2)與化合物(A1)之反應使用與[步驟1b]相同之方法進行反應而製造。尤其是較好使用如Organic Letters,2006,8,1787-1789中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟7c]
上述流程中之化合物(G4)可藉由將化合物(G3)及(C1)在適當之溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、 [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)等之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基，可列舉例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO) 等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(G3)可作成0.01至0.5當量，較好作成0.03至0.1當量。鹼之使用量相對於化合物(G3)可作成1至10當量，較好作成2至5當量。尤其是較好可於如Journal of Organic Chemistry,1996,61,7240-7241中記載之反應條件而製造。
[步驟7d]
上述流程中之化合物(G5)可藉由將化合物(G4)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中，在鹼存在下，藉由水解而製造。溶劑較好將例如甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用。鹼較好可使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
製造方法8(A為吡咯啶基、哌啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基或1,4-氧氮雜環庚烷基等雜環基之情況)
[上述流程中，XA為鹵素原子，R7為烷基， 其他之符號為如上所述]
[步驟8a]
上述流程中化合物(H2)可藉由將化合物(D3)及(H1)在適當溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基，可列舉例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(D3)可作成0.01至0.5當量，較好作成0.03至0.1當量。鹼之使用量相對於化合物(D3)可作成1至10當量，較好作成2至5當量。尤其是較好可於如Chemical Science,2011,2,27-50中記載之反應條件中製造。
[步驟8b]
上述流程中之化合物(H3)可藉由將化合物(H2)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中， 在鹼存在下進行水解而製造。溶劑較好將例如甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用。鹼較好可使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
製造方法9(A為苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基之情況)
[上述流程中，R7及R8為烷基，D為NH、O或S，其他之符號為如上所述]
[步驟9a]
上述流程中之化合物(I2)可藉由將化合物(I1)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中，在鹼存在下進行水解而製造。溶劑較好將例如甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用。鹼較好可使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
[步驟9b]
上述流程中化合物(I4)可藉由將化合物(I2)及化合物 (I3)在縮合劑存在下，在鹼存在下或不存在下，在活化劑存在下或不存在下，在溶劑中或非溶劑中進行反應而製造。縮合劑可列舉1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、氰基膦酸二乙酯、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1,1-羰基咪唑(CDI)、(苯并噻唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、多磷酸(PPA)、丙基膦酸酐(T3P(註冊商標))、甲基N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸酯(Burgess試藥)等。鹼可列舉例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。活化劑可列舉1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、1-羥基苯并***(HOBt)等。溶劑只要在反應中為惰性溶劑者即可，可列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、丙酮等。本反應於0℃至250℃，較好於室溫至150℃下進行。尤其是較好可於如Tetrahedron Letters,2012.53.2440-2443中記載之反應條件而製造。
[步驟9c]
上述流程中之化合物(I5)可藉由將化合物(I4)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中，在鹼存在下進行水解而製造。溶劑較好將例如甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用，鹼較好可使用例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
製造方法10(A為噁二唑基之情況)
[上述流程中，R7及R8為烷基，其他之符號為如上所述]
[步驟10a]
上述流程中之化合物(J1)可藉由將化合物(I1)及肼．一水合物在溶劑中或無溶劑中進行反應而製造。溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等醇溶劑，四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***等醚溶劑，二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等高極性溶劑。本反應於室溫至150℃，更好於室溫至100℃下進行。
[步驟10b]
上述流程中之化合物(J3)可藉由將化合物(J1)及化合物(J2)在溶劑中，在縮合劑存在下，在活化劑存在下或不存在下，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑可列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、丙酮等。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。縮合劑可列舉1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、氰基膦酸二乙酯、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1,1-羰基咪唑(CDI)、(苯并噻唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、多磷酸(PPA)、丙基膦酸酐(T3P(註冊商標))、甲基N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸酯(Burgess試藥)等。活化劑可列舉1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、1-羥基苯并***(HOBt)等。本反應於0℃至100℃，較好於室溫至40℃下進行。
[步驟10c]
上述流程中之化合物(J4)可藉由將化合物(J3)在溶劑中，在縮合劑存在下，在活化劑存在下或不存在下。在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑可列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃 (THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、丙酮等。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。縮合劑可列舉1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、氰基膦酸二乙酯、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1,1-羰基咪唑(CDI)、(苯并噻唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、多磷酸(PPA)、丙基膦酸酐(T3P(註冊商標))、甲基N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸酯(Burgess試藥)等。活化劑可列舉1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、1-羥基苯并***(HOBt)等。本反應於0℃至150℃，較好於室溫至120℃下進行。又，較好使用例如Tetrahedron,2009,65,9989-9996或Tetrahedron Letters,2009,50,6435-6439中記載之反應條件，從化合物(J1)，以一鍋(one-pot)製造。
[步驟10d]
上述流程中之化合物(J5)可藉由將化合物(J4)以通常使用之方法進行水解而製造，可在適當之混合水溶液中，在鹼存在下藉由水解而製造。溶劑較好將例如甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用。鹼較好使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
製造方法11
[上述流程中，XB為鹵素原子，R7為烷基，其他之符號為如上所述]
[步驟11a]
上述流程中化合物(K2)可藉由將化合物(C1)及化合物(K1)在溶劑中，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑可適當使用例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)等極性溶劑。鹼可適當使用例如三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹼或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸三鉀等無機鹽。本反應於室溫至200℃，較好於室溫至150℃下進行。又，可使用如Tetrahedron Letters 2002,43,5739-5742中記載之微波反應裝置之方法而製造，又，可使用例如Tetrahedron,2008,64,5604-5619、Tetrahedron Letters,2007,48,2519-2525或Chemical Science.2011,2,27-50中記載之過渡金屬錯合物之反應而製造。
製造方法12
[上述流程中，R7為烷基，其他之符號為如上所述]
[步驟12a]
上述流程中之化合物(L2)可藉由從化合物(L1)，使用與[步驟6b]相同之方法進行反應而製造。
[步驟12b]
上述流程中之化合物(L3)可藉由將化合物(L2)與化合物(C1)之反應使用與[步驟6c]相同之方法進行反應而製造。
製造方法13
[上述流程中，R7為烷基，其他之符號為如 上所述]
[步驟13a]
上述流程中(M2)可藉由將化合物(D1)及化合物(M1)在溶劑中，在酸催化劑下或無催化劑下以還原劑處理而製造。溶劑可適當使用於反應中為惰性之溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮之醯胺系溶劑、如二氯甲烷等之鹵素系溶劑、如四氫呋喃之醚系溶劑)。酸催化劑可使用四異丙氧基鈦等路易士酸、乙酸、三氟乙酸等。還原劑可使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、十硼烷等。本反應於-78℃至40℃，較好於-10℃至室溫下進行。
製造方法14(L1為-O-X3-或-O-(CH2)n-X3-之情況)
[上述流程中，R7為烷基，XA及XC為鹵素原子，Q1為硼酸酯，L2為-X3-或-(CH2)n-X3-，其他之符號為如上所述]
[步驟14a]
上述流程中之化合物(N3)可藉由從化合物(A2)及化合物(N1)，使用與[步驟1b]相同之方法而製造。
[步驟14b]
上述流程中之化合物(N2)可藉由從化合物(N1)，使用與[步驟2a]相同之方法而製造。
[步驟14c]
上述流程中之化合物(N3)可藉由從化合物(A1)及化合物(N2)，使用與[步驟1b]相同之方法而製造。
[步驟14d]
上述流程中之化合物(N6)可藉由將化合物(N3)及化合物(N4)在溶劑中，在光延試藥及膦試藥存在下進行反應而製造。光延試藥可列舉例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二第三丁酯(DBAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADPP)、偶氮二羧酸二-對-硝基苯甲酯(DNAD)、1,1’-偶氮雙(N,N’-雙二異丙基甲醯胺)(TIPA)、1,6-二甲基-1,5,7-六氫-1,4,6,7-四氮雜環辛烷(tetrazocine)-2,5-二酮(DHTD)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺(TMAD)、偶氮二羧酸二-對-氯苯甲酯(DCAD)、偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)等。膦試藥可列舉例如三苯基膦、三-正丁基膦、三-正辛基膦、三環己基膦、二苯基-2-吡啶基膦等。又，本反應在使用氰基亞甲基三丁基膦、氰基亞甲基三甲基膦等角田試藥時，即使在膦試藥不存在下亦可進行。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等。本反應於-40℃至100℃，較好於0℃至70℃下進行。
又，化合物(N6)可藉由將化合物(N3)及化合物(N5)在溶劑中，在鹼存在下，在相轉移催化劑存在下及不存在下進 行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二矽胺基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽胺基鉀(KHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、異丙基鎂氯化物、異丙基鎂溴化物、異丙基鎂氯化物-氯化鋰鹽等。本反應特別較好使用氫化鈉、第三丁醇鉀進行。相轉移催化劑可列舉鹵化四級銨鹽或冠狀醚(Crown Ether)等。本反應於-78℃至100℃，較好於0℃至70℃下進行。
[步驟14e]
上述流程中之化合物(N7)可藉由將化合物(N6)以通常使用之方法進行水解而製造，可藉由在適當之混合水溶液中，在鹼存在下進行水解而製造。溶劑較好將例如甲醇、乙醇、THF等作成混合水溶液使用。鹼較好使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
製造方法15(R6表示之-X1-R7a之X1為-O-或-O-伸烷基-之情況)
[上述流程中，R7為烷基，XA及XC為鹵素原子，Q1為硼酸酯、PG1為羥基之保護基，PG2為胺基之保護基，m為0至6之整數，其他之符號為如上所述]
[步驟15a]
上述流程中之化合物(O3)可藉由從化合物(A2)及化合物(O1)，使用與[步驟1b]相同之方法而製造。
[步驟15b]
上述流程中之化合物(O2)可藉由從化合物(O1)，使用 與[步驟2a]相同之方法而製造。
[步驟15c]
上述流程中之化合物(O3)可藉由從化合物(A1)及化合物(O2)，使用與[步驟1b]相同之方法而製造。
[步驟15d]
上述流程中之化合物(O4)可藉由將化合物(O3)使用通常之方法，以PG2進行保護而製造。
[步驟15e]
上述流程中之化合物(O5)可藉由通常之方法，將化合物(O4)之PG1進行脫保護而製造。
[步驟15f]
上述流程中之化合物(O8)可藉由從化合物(O5)，使用與[步驟14d]相同之方法與化合物(O6)或化合物(O7)進行反應而製造。
[步驟15g]
上述流程中之化合物(O9)可藉由將化合物(O8)之PG2以通常之方法進行脫保護而製造。
[步驟15h]
上述流程中之化合物(O10)可藉由將化合物(O9)以通常之方法進行水解而製造。
製造方法16(R5表示之-X1-R7a之X1為-O-，R6為雜芳基(亦即，R6表示之-X1-R7a之X1為單鍵，R7a為雜芳基)之情況)
[上述流程中，R7為烷基，XA、XC及XD為鹵素原子，Q1及Q2為硼酸酯、PG1為羥基之保護基，PG2為胺基之保護基，其他之符號為如上所述]
[步驟16a]
上述流程中之化合物(P3)可藉由從化合物(A2)及化合物(P1)，使用與[步驟1b]相同之方法而製造。
[步驟16b]
上述流程中之化合物(P2)可藉由從化合物(P1)，使用與[步驟2a]相同之方法而製造。
[步驟16c]
上述流程中之化合物(P3)可藉由從化合物(A1)及化合物(P2)，使用與[步驟1b]相同之方法而製造。
[步驟16d]
上述流程中之化合物(P4)可藉由將化合物(P3)使用通常之方法，以PG2進行保護而製造。
[步驟16e]
上述流程中之化合物(P5)可藉由將化合物(P4)使用通常之方法，將PG1進行脫保護而製造。
[步驟16f]
上述流程中之化合物(P6)可藉由將化合物(P5)在溶劑中，在鹵化試藥存在下，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。鹵化試藥可列舉例如溴、碘、氯、一氯化碘、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、二溴異三聚氰酸(DBI)、氯胺T、1,3-二溴-5,5’-二甲基乙內醯脲、1,3-碘-5,5’-二甲基乙內醯脲、三溴化吡啶等。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二***、二噁烷、二 甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、水等。本反應於-78℃至80℃，較好於0℃至70℃下進行。尤其較好以Bull.Chem.Soc.Jpn.,1993,66,1576-1579中記載之反應條件進行。
[步驟16g]
上述流程中之化合物(P9)可藉由從化合物(P6)，使用化合物(P7)或化合物(P8)，以與[步驟14d]相同之方法而製造。
[步驟16h]
上述流程中之化合物(P11)可藉由將化合物(P9)及化合物(P10)在溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑等。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (A-CAPhos)等之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基、例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(P9)作成0.01至0.3當量，較好作成0.03至0.1當量。鹼之使用量相對於化合物(P9)作成1至10當 量，較好作成2至7當量。尤其較好使用如Organic Letters,2006,8,1787-1789中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟16i]
上述流程中之化合物(P12)可藉由將化合物(P11)之PG2以通常之反應條件進行脫保護而製造。
[步驟16j]
上述流程中之化合物(P13)可藉由從化合物(P12)，使用與步驟[1C]同樣方法而製造。
製造方法17(L1為-CO-NH-X3-之情況)
[上述流程中，R7為烷基，其他之符號為如上所述]
[步驟17a]
上述流程中之化合物(Q2)可藉由將化合物(A5)及化合物(Q1)在溶劑中，在縮合劑存在下，在活化劑存在下或不存在下，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑可 列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、丙酮等。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。縮合劑可列舉1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、氰基膦酸二乙酯、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1,1-羰基咪唑(CDI)、(苯并噻唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)等。活化劑可列舉1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、1-羥基苯并***(HOBt)等。本反應於0℃至100℃，較好於室溫至40℃下進行。
[步驟17b]
上述流程中之化合物(Q3)可藉由從化合物(Q2)，使用與步驟[1c]相同之方法而製造。
製造方法18
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，A為NH或O，其他之符號為如上所述]
[步驟18a]
上述流程中之化合物(R2)可藉由將化合物(R1)及三甲基氰矽烷在溶劑中，在鹼或路易士酸存在下進行反應而製造。鹼可列舉N,N-二甲基-4-胺基吡啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷等。又，路易士酸可列舉碘化鋅、氯化鐵(III)、四異丙氧基鈦(IV)等。溶劑可列舉二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、硝基甲烷等。
[步驟18b]
上述流程中之化合物(R3)可藉由從化合物(R2)，在醇溶劑中，在酸催化劑存在下進行反應而製造。醇溶劑可列舉例如乙醇、甲醇等。酸催化劑可列舉例如鹽酸、硫酸等。反應溫度為室溫至150℃，較好於50℃至100℃下進行。
[步驟18c]
上述流程中之化合物(R4)可藉由從化合物(R3)，在DMSO溶劑中，在乙酸酐存在下進行反應而製造。本反應於室溫至150℃，較好於50℃至100℃下進行。又，亦可根據通常使用氧化劑之方法而製造。
[步驟18d]
上述流程中之化合物(R6)可藉由將化合物(R4)及化合物(R5)在溶劑中，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制， 可列舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***等，尤其較好在醇溶劑中進行。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀等。本反應之反應溫度為室溫至150℃，較好於50℃至100℃下進行。
製造方法19
[上述流程中，R7為烷基，XA及XE為鹵素原子，A為NH或O，其他之符號為如上所述]
[步驟19a]
上述流程中之化合物(S2)可藉由將化合物(S1)及肼一水合物在溶劑中，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁 烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水等。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀等。本反應之反應溫度為室溫至150℃，較好於50℃至100℃下進行。
[步驟19b]
上述流程中之化合物(S3)可藉由將化合物(S2)在溶劑中，在鹼存在下或不存在下以鹵化試藥處理而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、水等。鹵化試藥可列舉例如碘、溴、N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺等。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。本反應於-20℃至80℃，較好於0℃至室溫下進行。
[步驟19c]
上述流程中之化合物(R6)可藉由將化合物(S3)在溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下，在一氧化碳環境下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等醇溶劑，亦可為甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)之混合溶劑。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基，可列舉例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5- 五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(S3)，可作成0.01至0.3當量，較好作成0.03至0.1當量。鹼之使用量相對於化合物(S3)，可作成1至10當量，較好作成2至7當量。尤其是較好使用Organometallics,2008,27,5402-5422記載之反應條件之方法而製造。
製造方法20
[上述流程中，R7為烷基，XA及XE為鹵素原子，Q2為硼酸酯、A為NH或O，其他之符號為如上所述]
[步驟20a]
上述流程中之化合物(T2)可藉由從化合物(T1)，使用與步驟[18d]相同之方法而製造。
[步驟20b]
上述流程中之化合物(T3)可藉由從化合物(T2)，使用與步驟[19b]相同之方法而製造。
[步驟20c]
上述流程中之化合物(T5)可藉由從化合物(T3)及化合物(T4)，使用與步驟[16h]相同之方法而製造。
製造方法21
[上述流程中，R7為烷基，XA及XC為鹵素原子，PG1為胺基之保護基，其他之符號為如上所述]
[步驟21a]
上述流程中之化合物(U2)及(U3)可藉由將化合物(U1)使用通常之方法，以PG1進行保護而製造。
[步驟21b]
上述流程中之化合物(U5)及(U6)可藉由將化合物(U1)及化合物(U4)在溶劑中，在鹼存在下，在相轉移催化劑存在下及不存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二矽胺基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽胺基鉀(KHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、異丙基鎂氯化物、異 丙基鎂溴化物、異丙基鎂氯化物-氯化鋰鹽等。本反應較好使用氫化鈉、第三丁醇鉀等進行。相轉移催化劑可列舉鹵化四級銨鹽或冠狀醚等。本反應於-78℃至100℃，較好於0℃至70℃下進行。
製造方法22
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟22a]
上述流程中之化合物(V3)可藉由將化合物(V1)及化合物(V2)在溶劑中，在酸或路易士酸存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸等。酸或路易士酸可列舉例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、多磷酸、三氟乙酸、氯化鋅、三氟硼烷．醚錯合物等。該反應於50℃至150℃，較好於70℃至120℃下進行。又，較好 使用Tetrahedron,2012,68,10049-10058中記載之微波反應裝置之方法而製造。
製造方法23
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
上述流程中之化合物(W3)可藉由從化合物(W1)及化合物(W2)，使用與步驟[22a]相同之方法而製造。
製造方法24
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟24a]
上述流程中之化合物(X3)可藉由從化合物(X1)及化合物(X2)，使用與步驟[22a]相同之方法而製造。
製造方法25
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟25a]
上述流程中之化合物(Y3)可藉由將化合物(Y1)及化合物(Y2)在溶劑中，在三氯化鋁及三氯化硼之存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。尤其是較好使用如J.Org.Chem.,1981,46,189-191中記載之反應 條件之方法而製造。
[步驟25b]
上述流程中之化合物(Y4)可藉由將化合物(Y3)在溶劑中以鹼處理而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀等。尤其是較好使用如J.Fluoresc,2011,21,2173-2184中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟25c]
上述流程中之化合物(Y6)可藉由將化合物(Y4)及維蒂希-霍納爾(Wittg-Horner)試藥(Y5)在溶劑中，在鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等。鹼可列舉氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等。本反應於-20℃至80℃，較好於0℃至60℃下進行。
[步驟25d]
上述流程中之化合物(Y7)可藉由將化合物(Y6)在溶劑中，在鈀碳(Pd/C)存在下，於氫氣環境下進行催化氫化反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
[步驟25e]
上述流程中之化合物(Y7a)及(Y7b)可藉由使用安裝有對掌性管柱之逆相HPLC裝置，將化合物(Y7)進行光學分割而製造。
製造方法26
[上述流程中，R7為烷基，XA及XE為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟26a]
上述流程中之化合物(Z3)可藉由將化合物(Z1)及化合物(Z2)在溶劑中，在鹼存在下，在相轉移催化劑存在下及不存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者 即可，並無特別限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二矽胺基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽胺基鉀(KHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、異丙基鎂氯化物、異丙基鎂溴化物、異丙基鎂氯化物-氯化鋰鹽等。本反應尤其是較好使用氫化鈉、第三丁醇鉀進行。相轉移催化劑可列舉鹵化四級銨鹽或冠狀醚等。本反應於0℃至120℃，較好於室溫至80℃下進行。
[步驟26b]
上述流程中之化合物(Z4)可藉由從化合物(Z3)，在溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行分子內赫克反應(Heck reaction)而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑等。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀 (II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)等之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基，例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第 三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(Z3)作成0.01至0.3當量。較好作成0.03至0.1當量。鹼之使用量相對於化合物(Z3)作成1至10當量，最好作成2至7當量，尤其較好使用Heterocycles,1989,28,55-58中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟25c]
上述流程中之化合物(Z5)可藉由從化合物(Z4)，使用與步驟[24d]相同之方法而製造。
製造方法27
[上述流程中，R7為烷基，XA為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟27a]
上述流程中之化合物(AA3)可藉由將化合物(AA1)及化合物(AA2)在溶劑中，在鹼存在下，在相轉移催化劑存在下及不存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二矽胺基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽胺基鉀(KHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、異丙基鎂氯化物、異丙基鎂溴化物、異丙基鎂氯化物-氯化鋰鹽等。本反應較好使用碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等而進行。相轉移催化劑可列舉鹵化四級銨鹽或冠狀醚等。本反應於室溫至150℃，較好於80℃至120℃下進行。
[步驟27b]
上述流程中之化合物(AA4)可藉由從化合物(AA3)，使用與步驟[25d]相同之方法而製造。
[步驟27c]
上述流程中之化合物(AA4a)及(AA4b)可藉由使用與步驟[25e]相同之方法，將化合物(AA4)進行光學分割而製造。
製造方法28
[上述流程中，R7為烷基，XA及XC為鹵素原子，其他之符號為如上所述]
[步驟28a]
上述流程中之化合物(AB3)可藉由將化合物(AB1)及化合物(AB2)在溶劑中，在鹼存在下，在相轉移催化劑存在下及不存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、二***、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二矽胺基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽胺基鉀(KHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、異丙基鎂氯化物、異丙基鎂溴化物、異丙基鎂氯化物-氯化鋰鹽等。本反應較好 使用氫化鈉、第三丁醇鉀等而進行。相轉移催化劑可列舉鹵化四級銨鹽或冠狀醚等。本反應於-78℃至100℃，較好於0℃至70℃下進行。尤其是較好使用如J.Am.Chem.Soc.,2010,132,15380-15389中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟28b]
上述流程中之化合物(AB4)可藉由將化合物(AB3)在溶劑中，在鹵化試藥存在下，在鹼存在下或不存在下進行反應而製造。鹵化試藥可列舉例如溴、碘、氯、一氯化碘、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、二溴異三聚氰酸(DBI)、氯胺T、1,3-二溴-5,5’-二甲基乙內醯脲、1,3-碘-5,5’-二甲基乙內醯脲、三溴化吡啶等。鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可列舉四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二***、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、水等。本反應於-78℃至80℃，較好於0℃至70℃下進行。尤其較好以Adv.Synth.Catal.,352,1677-1687或J.Org.Chem.,1989,54,3618-3624中記載之反應條件而進行。
[步驟28c]
上述流程中之化合物(AB6)可藉由將化合物(AB4)及化合物(AB5)在溶劑中，在過渡金屬錯合物及鹼存在下進行反應而製造。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可適當使用例如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二 噁烷、二***、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水或混合溶劑等。過渡金屬錯合物可使用例如如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)之0價鈀錯合物，如乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-O-甲苯膦)鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(苯乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙醯基丙酮)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-taPhos)、雙(二環己基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(A-CAPhos)、η 3-烯丙基鈀(II)氯化物(二聚物)之2價鈀錯合物。又，亦可加入適當之配位基，可列舉例如三-第三丁基膦、三-環己基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)、1-[2-[雙(第三丁基)膦基]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(TrippyPhos)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2,3,4,5-五苯基-1-(二-第三丁基膦基)二茂合鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(CataCXium A)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂合鐵基]乙基二環己基膦(CyPFtBu JosiPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯 (RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(第三丁基-X-Phos)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)等。鹼可列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。過渡金屬錯合物之使用量相對於化合物(AB4)，可作成0.01至0.3當量，較好作成0.03至0.1當量。鹼之使用量相對於化合物(AB4)，可作成1至10當量，較好作成2至7當量。尤其是較好使用如J.Org.Chem.,1978,43,2941-2946或Tetrahedron,61,4569-4576中記載之反應條件之方法而製造。
[步驟28d]
上述流程中之化合物(AB7)可從化合物(AB6)，藉由科里-柴可夫斯基反應(Corey-Chaykovsky reaction)而製造。尤其是較好使用如J.Am.Chem.Soc.,1965,87,1353-1364記載之反應條件之方法而製造。
由此獲得之本發明化合物可藉由本身習知之分離方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、晶出、再結晶、轉移溶解、層析法等分離、精製。本發明化合物以 游離體獲得時可根據本身習知之方法或以其為基準之方法轉換為目的之鹽，相對的，以鹽獲得時可藉由本身習知之方法或以其為基準之方法轉換為游離體或作為目的之其他鹽。
本發明化合物具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等異構物時，任一種異構物、混合物亦包含於本發明化合物中。例如本發明化合物有光學異構物存在時，從消旋體分割之光學異構物亦包含於本發明化合物中。該等異構物可藉由本身習知之合成方法、分離方法(例如濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶)獲得各自之單項。
本發明化合物可為結晶，結晶形可為單一，亦可為結晶形混合物，均包含於本發明化合物中。結晶可藉由適當使用本身習知之結晶化法進行結晶化而製造。又，本發明化合物亦可為藥學上容許之共結晶或共結晶鹽。此處，共結晶或共結晶鹽係指各自具有不同之物理性質(例如構造、融點、融解熱、吸濕性、安定性)，於室溫，由二種或二種以上獨特之固體構成之結晶性物質。共結晶或共結晶鹽可依照本身習知之共結晶化法而製造。
以同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、35S)等標識之化合物亦包含於本發明化合物中。
又，本說明書中，起因於自家趨化素引發之疾病為自家趨化素參予之疾病，可列舉例如惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、EBV 陽性何杰金氏淋巴瘤、膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***上皮內腫瘤、***腫瘤、甲狀腺腫瘤、濾泡性淋巴瘤、肝臟腫瘤、腎細胞癌等癌或腫瘤；肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈粥樣硬化等纖維化；氣喘、風濕性關節炎、II型糖尿病關連之肥胖、急性冠狀動脈症候群、膽汁鬱積性搔癢症、發炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、神經性病變疼痛等發炎性疾病等各種疾病。
本發明化合物之投予對象可列舉人類、狗、貓、牛、馬、豬、猴子、老鼠等哺乳動物等。
又，本說明書中，「預防」係指對於疾病或症狀未發症之個體投予本發明化合物或含有該化合物之醫藥組成物之行為。又，「治療」係指對於疾病或症狀已發症之個體投予本發明化合物或含有該化合物之醫藥組成物之行為。對於疾病或症狀已發症之個體，為了防止症狀等惡化、防止發作或防止再發作而投予之行為為「治療」之一態樣。
本發明化合物作為醫藥使用時，可將本發明化合物與製藥上容許之載體(賦形劑、結合劑、崩解劑、調味劑、除臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解補助劑等)混合獲得之醫藥組成物或製劑(經口劑、注射劑等)之形態以經口或非經口投予。醫藥組成物可依照通常之方法製劑化。
本說明書中，「非經口」包含皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、點滴法或局部投予(經 皮投予、經眼投予、經肺．支氣管投予、經鼻投予或經直腸投予等)等。
可與載體組合之本發明化合物之含量可對應被治療之個體及特定投予形態加以變更。惟，特定病患之特定用量對應包含年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、***率及治療中特定疾病之程度之各種因素加以決定。
本發明化合物之投予量對應年齡、體重、一般之健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、***速度、病患於該時段進行治療之病狀程度，考慮該等或其他因素決定。本發明化合物對於心跳數無影響，可安全使用，其每日之投予量依病患之狀態或體重、化合物之種類、投予路徑等而異，例如，於非經口之皮下、靜脈內、肌肉內、經皮、經眼、經肺．支氣管、經鼻或直腸內投予約0.0001至500mg/人/日，於經口，投予約0.001至5000mg/人/日。
[實施例]
以下，藉由實施例及實驗例對於本發明加以詳細說明，惟，本發明不只限於該等例。
於以下之實施例，使用下述之縮寫。
Me：甲基
Et：乙基
tBu：第三丁基
Boc：第三丁氧基羰基
Bn：苯甲基
Tf：三氟甲磺酸鹽
HPLC：高效液相層析
實施例1
2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸
[步驟a]
在化合物1(7.50g,39.4mmol)與化合物2(5.00g,32.9mmol)之N-甲基吡咯啶酮(50.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.75mg,32.9mmol)，加以冰冷。於反應溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8.36g,39.4mmol)，邊昇溫至室溫，邊攪拌3日。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製。將獲得之固體以己烷懸浮洗淨，獲得化合物3(4.20g,39.2%)。
MS(ESI)m/z：327(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(3.50g,10.7mmol)之四氫呋喃(18.0mL)及甲 醇(18.0mL)混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(8.05mL,32.2mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液以濃鹽酸中和，加入水(40.0mL)，濾取析出之固體後以水洗淨，獲得化合物4(2.79g,83.3%)。
MS(ESI)m/z：313(M+1)+。
[步驟c]
將化合物4(200mg,0.64mmol)、化合物5(106mg,0.641mmol)、二異丙基乙胺(167μL,961μmol)及丙烷膦酸酐(T3P)之50%乙酸乙酯溶液(377μL,0.641mmol)之混合溶液在微波照射下，於160℃加熱，攪拌30分鐘。另，在反應溶液中加入二異丙基乙胺(167μL,961μmol)及丙烷膦酸酐(T3P)之50%乙酸乙酯溶液(377μL,641μmol)，在微波照射下，於160℃加熱，攪拌90分鐘。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0mL)，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製後將獲得之固體溶解於氯仿中，加入己烷，濾取析出之固體後以氯仿與己烷(4：1)混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物6(125mg,44.0%)。
MS(ESI)m/z：443(M+1)+。
[步驟d]
在化合物6(120mg,277μmol)之四氫呋喃(2.40mL)與甲醇(1.20mL)混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(208μL,0.831mmol)，於室溫下攪拌一晚後於50℃加熱下攪拌5小時。在反應溶液中加入水，加入1M-鹽酸至pH值為4。濾 取析出之固體後以水洗淨，獲得化合物7(118.7mg,100%)。
MS(ESI)m/z：429(M+1)+。
實施例2
2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸
[步驟a]
將以實施例1之步驟b獲得之化合物1(200mg,0.64mmol)、化合物2(106mg,0.641mmol)、二異丙基乙胺(167μL,961μmol)及丙烷膦酸酐(T3P)之50%乙酸乙酯溶液(377μL,0.641mmol)之混合溶液在微波照射下，於160℃加熱，攪拌30分鐘。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0mL)，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(83mg,29.3%)。
MS(ESI)m/z：443(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(80.0mg,180μmol)之四氫呋喃(1.60mL)及 甲醇(800μL)混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(136μL,542μmol)，於室溫下攪拌3小時。反應溶液中另加入4M-氫氧化鈉水溶液(136μL,542μmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入1M-鹽酸至pH值為4，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，獲得化合物4(69.8mg,90.1%)。
MS(ESI)m/z：429(M+1)+。
實施例3
2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯并噁唑-6-羧酸
[步驟a]
在實施例1之步驟b獲得之化合物1(150mg,0.480mmol)及化合物2(73.0mg,0.4326mmol)之N-甲基甲醯胺(3.00mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)(109mg,0.556mmol)及1-羥基苯并***(HOBt)(65.0mg,0.480mmol)，於室溫下攪拌20小時後加入二異丙基乙胺(228μL，1.31mmol)，另攪拌20小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。在水層中加入1N-鹽酸，將 pH值調整為6後以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(99.0mg,49.2%)。
MS(ESI)m/z：462(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(95.0mg,0.206mmol)之二甲苯(3.00mL)溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(10.0mg,0.0412mmol)，進行加熱回流3小時。另，在反應溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(20.0mg,0.0824mmol)及二噁烷(3.00mL)，攪拌41小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和碳酸氫鈉溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(75.0mg,82.2%)。
MS(ESI)m/z：444(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(38.0mg,0.0857mmol)之四氫呋喃(2.00mL)與甲醇(1.00mL)混合溶液中加入2N-氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中加入1N-鹽酸，將pH值調整為3至4後以氯仿萃取。水層依序以甲醇及氯仿(1：9)混合溶劑、甲醇及乙酸乙酯(1：9)混合溶劑萃取後合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以二異丙醚及己烷(1：1)混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物5(25.0mg,68.0%)。
MS(ESI)m/z：430(M+1)+。
實施例4
2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯并噁唑-7-羧酸
[步驟a]
在實施例1之步驟b獲得之化合物1(150mg,0.480mmol)及化合物2(73.0mg,0.4326mmol)之N-甲基甲醯胺(3.00mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)(109mg,0.556mmol)及1-羥基苯并***(HOBt)(65.0mg,0.480mmol)，於室溫下攪拌20小時後加入二異丙基乙胺(228μL,1.31mmol)，另攪拌27小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。在水層中加入1N-鹽酸，將pH值調整為4後以氯仿萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(40.0mg,19.9%)。
MS(ESI)m/z：462(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(38.0mg,82.4μmol)之二甲苯(3.00mL)及二噁烷(3.00mL)之混合溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS) (12.0mg,49.4μmol)，加熱回流17小時。另，加在反應溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(12.0mg,49.4μmol)、二甲苯(3.00mL)、二噁烷(3.00mL)，攪拌8小時後在反應溶液中追加二甲苯(3.00mL)、二噁烷(3.00mL)，攪拌24小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和碳酸氫鈉溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(21.0mg,57.5%)。
MS(ESI)m/z：444(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(20.0mg,45.1μmol)之四氫呋喃(1.00mL)及甲醇(1.00mL)混合溶液中加入2N-氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中加入1N-鹽酸，將pH值調整為3至4後以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以二異丙醚及己烷(1：1)混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物5(13.5mg,69.8%)。
MS(ESI)m/z：430(M+1)+。
實施例5
2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸
[步驟a]
在氫氧化鉀(5.20g,92.7mmol)之水(10.0mL)溶液中加入化合物1(1.00g,5.15mmol)，進行加熱回流3小時。將反應溶液冰冷後加入濃鹽酸，調整成酸性。濾取析出之固體，以水洗淨，獲得化合物2之鹽酸鹽(699mg,66.1%)。
MS(ESI)m/z：170(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2之鹽酸鹽(600mg,2.67mmol)之甲醇(12mL)溶液中加入濃硫酸(286mg,2.67mmol)，進行加熱回流8小時。將反應溶液減壓濃縮後以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以氯仿萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(256mg,52.2%)。
MS(ESI)m/z：365(M+1)+。
[步驟c]
將化合物3(88.0mg,240μmol)、於實施例1之步驟b獲得之化合物4(150mg,480μmol)、二異丙基乙胺(250μL,1.44mmol)及丙烷膦酸酐(T3P)之50%乙酸乙酯溶液(565μL,961μmol)之混合溶液在微波照射下於100℃加熱，攪拌30分鐘。將反應溶液放冷至室溫後以矽膠層析精製，獲得化合物5(73.7mg,33.4%)。
MS(ESI)m/z：460(M+1)+。
[步驟d]
在化合物5(70.0mg,162μmol)之四氫呋喃(2.80mL)及甲醇(1.40mL)混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(121μL,485μmol)，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中另加入4M-氫氧化鈉水溶液(121μL,485μmol)、甲醇(1.40mL)，於室溫下攪拌36小時。在反應溶液中加入1M-鹽酸至pH值為4後加入水(10.0mL)，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，殘渣以氯仿懸浮洗淨，獲得化合物6(40.7mg,56.6%)。
MS(ESI)m/z：446(M+1)+。
實施例6
{5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-乙酸
[步驟a]
在實施例1之步驟a獲得之化合物1(600mg,1.84mmol)之甲醇(12.0mL)溶液中加入肼一水合物(716μL,14.7mmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中另加入甲醇(12.0mL)及肼一水合物(716μL,14.7mmol)，在加熱回流下攪拌9小時。將反應溶液減壓濃縮後在獲得之殘渣中加入乙醇(24mL)及肼一水合物(716μL,14.7mmol)，在加熱回流下攪拌9小時。將反應溶液減壓濃縮後加入肼一水合物(715μL,14.7mmol)，進行加熱回流一晚。將反應溶液減壓濃縮後將殘渣以二異丙醚懸浮洗淨，獲得化合物2(536mg,89.3%)。
MS(ESI)m/z：327(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(150mg,460μmol)及化合物3(85.0mg,460μmol)之乙酸乙酯(2.00mL)溶液中加入三乙胺(182μL,1.38mmol)及丙烷膦酸酐(T3P)之50%乙酸乙酯溶液(676μL,1.15mmol)，進行加熱回流3小時。另在反應溶液中加入丙烷膦酸酐(T3P)之50%乙酸乙酯溶液(676μL,1.15mmol)，進行加熱回流2小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯 萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(32.5mg,14.6%)。
MS(ESI)m/z：485(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(40.0mg,89.8μmol)之四氫呋喃(800μL)及甲醇(400μL)混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(67.2μL,269μmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入1M-鹽酸至pH值為4，加入水(10.0mL)後以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮，獲得化合物5(30.2mg,85.5%)。
MS(ESI)m/z：395(M+1)+。
實施例7
1-甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(177mg,447μmol)、參考例1之步驟b獲得之化合物2(100mg,373μmol)之二噁烷(1.80mL)及水(0.20mL)混合溶劑中加入磷酸三鉀(238mg,1.12mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(13mg,18.6μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。在反應溶液中加入乙酸乙酯、活性碳及NH-矽膠(Fuji Silysia Chemical Ltd.,Chromatorex)，於室溫下攪拌15分鐘。反應溶液以矽藻土過濾，在濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(155mg,91.1%)。
MS(ESI)m/z：457(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(150mg,328μmol)之四氫呋喃(4.00mL)與甲醇(2.00mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫下攪拌5小時。將反應溶液減壓濃縮後加入水及氯仿，以1M-鹽酸將pH值調整為4，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以二異丙醚與己烷之混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物4(107mg,73.8%)。
MS(ESI)m/z：443(M+1)+。
實施例8
5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(267mg,677μmol)、參考例2之步驟a獲得之化合物2(200mg,564mmol)之二噁烷(2.50mL)及水(280μL)之混合溶劑中加入磷酸三鉀(359mg,1.69mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(20mg,28.2μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯及水。濾取析出之固體後以水、乙酸乙酯洗淨，獲得化合物3(53.0mg,21.3%)。
MS(ESI)m/z：429(M+1)+。
實施例9
6-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(210mg,533μmol)之二噁烷(4.00mL)及水(500μL)混合溶液中加入碳酸鉀(170mg,1.23mmol)、化合物2(CAS No.944896-42-8,100mg,415μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(30mg,42.3μmol)，在氮氣環境下，在微波照射下，於150℃加熱，攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後加入1M-鹽酸(3.5mL)，以四氫呋喃與乙酸乙酯之混合溶液(1：1)萃取。水層另以四氫呋喃與氯仿之混合溶液(1：1)萃取後將有機層合併，以飽和食鹽水洗淨、濃縮。殘渣以陽離子交換樹脂管柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)固相萃取精製後，將獲得之固體以乙酸乙酯(2.00mL)懸浮洗淨，獲得化合物3(70.0mg,39.4%)。
MS(ESI)m/z：429(M+1)+。
實施例10
3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸
[步驟a]
在化合物1(2.00g,9.95mmol)之乙腈溶液(40.0mL)中加入N-碘琥珀醯亞胺(2.35g,10.4mmol)，於室溫下攪拌一晚後於65℃加熱下攪拌8小時。將反應溶液減壓濃縮後加入0.5N-鹽酸水溶液(20mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於二甲基甲醯胺(25.0mL)中，加入碳酸鉀(4.13g,29.9mmol)及碘甲烷(3.53g,24.9mmol)，於室溫下攪拌7.5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5N-鹽酸水溶液(60mL)，濾取生成之固體後以水洗淨。獲得之固體以 矽膠層析精製，獲得化合物3(2.08mg,61.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.94(3H,s)、7.93(1H,d,J=2.1Hz)、8.15(1H,d,J=2.1Hz)、10.2(1H,s)。
[步驟b]
於冰冷下，在二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(450mg,1.78mmol)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(60重量%,65.0mg,1.63mmol)，攪拌30分鐘。在反應溶液中加入化合物3(435mg,1.28mmol)之四氫呋喃溶液(3.00mL)，於冰冷下攪拌1小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(630mg,100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(9H,s)、3.78(3H,s)、6.38(1H,d,J=16.4Hz)、7.63(1H,d,J=2.1Hz)、7.72(1H,d,J=15.9Hz)、7.89(1H,d,J=2.6Hz)。
[步驟c]
在化合物4(630mg,1.28mmol)之N-甲基吡咯啶酮(10.0mL)溶液中加入氰化銅(460mg,5.14mmol)，於125℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後加入水及乙酸乙酯，實施矽藻土過濾，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(190mg,43.8%)。
MS(ESI)m/z：338,340(M+1)+。
[步驟d]
於-10℃冷卻下，在化合物5(60.0mg,177μmol)與氯化鈷(II)(5.00mg,38.5μmol)之四氫呋喃(2.00mL)-甲醇(2.00mL)混合溶液中加入硼氫化鈉(13.00mg,344μmol)，攪拌45分鐘。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，昇溫至室溫，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。將殘渣溶解於二噁烷(3.50mL)，加入水(600μL)、碳酸鉀(70.0mg,507μmol)、參考例65之步驟b獲得之化合物7(100mg,254μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(12.0mg,16.9μmol)，在氮氣環境下，於95℃加熱下攪拌6小時。在反應溶液中加入雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(18mg,25.4μmol)，在氮氣環境下，於95℃加熱下攪拌3.5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(25.0mg,26.8%)。
MS(ESI)m/z：528(M+1)+。
[步驟e]
在化合物8(35mg,66.4μmol)之二氯甲烷(2.50mL)溶液中加入三氟乙酸(0.50mL)，於室溫下攪拌4.5小時。將反應溶液減壓濃縮後殘渣以陽離子交換樹脂管柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)固相萃取精製後，將獲得之固體以二異丙醚(1.50mL)-己烷(1.50mL)混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物9(10.0mg,32.1%)。
MS(ESI)m/z：472(M+1)+。
實施例11
3-{2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸
[步驟a]
於冰冷下，在二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(3.00mL,12.8mmol)之四氫呋喃(20.0mL)溶液中加入氫化鈉(60重量%,474mg,11.8mmol)後加入化合物1(2.00g,9.11mmol)，於冰冷下攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精 製，獲得化合物2(2.78g,95.9%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.49(9H,s)、6.74(1H,d,J=15.9Hz)、7.50(1H,d,J=8.2Hz)、7.62(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)、7.74(1H,d,J=15.9Hz)、8.18(1H,d,J=2.6Hz)。
[步驟b]
於-10℃冷卻下，在化合物2(1.75g,5.51mmol)、氯化鈷(II)(143mg,1.10mmol)之四氫呋喃(17.5mL)及甲醇(17.5mL)之混合溶液中每次少量加入硼氫化鈉(417mg,11.0mmol)，攪拌2小時。在反應溶液中另加入氯化鈷(II)(143mg,1.10mmol)後每次少量加入硼氫化鈉(417mg,11.0mmol)，於-10℃冷卻下攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(70.0mL)，昇溫至室溫，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得固體(1.64g)。將獲得之固體(300mg)溶解於二噁烷(2.70mL)，加入水(300μL)、磷酸三鉀(569mg,2.68mmol)、參考例66之步驟b獲得之化合物4(353mg,894μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(31.6mg,44.7μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，將獲得之固體以二異丙醚(9.00mL)與己烷(27.0mL)之混合溶液懸浮洗淨後以二異丙醚(5.00mL)與己烷(15.0mL)之混合溶液洗淨，獲得化合物5(44.5mg)。又，將獲得之濾液使用逆相HPLC精製，獲得化合物5(207mg)。
MS(ESI)m/z：508,510(M+1)+。
[步驟c]
於室溫下，在化合物5(200mg,394μmol)之二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.00mL)，攪拌一晚。將反應溶液減壓濃縮後將殘渣以陽離子交換樹脂管柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)固相萃取精製後，將獲得之精製物溶解於四氫呋喃(2.00mL)及甲醇(2.00mL)後加入4M-氫氧化鈉水溶液(500μL)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入1M-鹽酸(2.00mL)，中和後加入水(20.0mL)。濾取析出之固體後以水洗淨，獲得化合物6(151mg,85.0%)。
MS(ESI)m/z：452,454(M+1)+。
實施例12
3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸
[步驟a]
在參考例45獲得之化合物1(100mg,308μmol)之甲苯(3.00mL)溶液中加入水(500μL)、碳酸鉀(130mg,941μmol)、參考例65之步驟b獲得之化合物2(170mg,431μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(22.0mg,31.1μmol)，在氮氣環境下，在微波照射下，於135℃加熱，攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(140mg,89.0%)。
MS(ESI)m/z：512(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(70.0mg,137μmol)之乙醇(4.00mL)溶液中加入鈀/碳(10重量%,100mg)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌32小時。將反應溶液以矽藻土過濾後濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(50.0mg,71.9%)。
MS(ESI)m/z：514(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(48.0mg,93.0μmol)之四氫呋喃(2.00mL)、甲醇(1.00mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫下攪拌一晚。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(4.50mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(46.0mg)。
MS(ESI)m/z：486(M+1)+。
實施例13
2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸
[步驟a]
在參考例11獲得之化合物2(170mg,596μmol)之二噁烷(6.00mL)溶液中加入水(1.00mL)、碳酸鉀(245mg,1.78mmol)、參考例65之步驟b獲得之化合物1(280mg,710μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(40.0mg,56.5μmol)，在氮氣環境下，於90℃加熱下攪拌6小時。將反應溶液放冷至室溫後加入0.2M-鹽酸(5.00mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(280mg,99.4%)。
MS(ESI)m/z：473(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(275mg,585μmol)之四氫呋喃(3.00mL)、甲醇(1.50mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(1.50mL)，於室溫下攪拌2.5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(6.50mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食 鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(220mg,82.0%)。
MS(ESI)m/z：459(M+1)+。
實施例14
(1S,2S)-2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸
(1R,2R)-2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸
[步驟a]
將實施例13之步驟b獲得之化合物1(160mg)使用對掌性HPLC(Chiral Pak IA,30×250，四氫呋喃：異丙醇：乙酸=5：95：0.1，15mL/分鐘)，藉由對掌性分割，獲得化合物1a(80.0mg,99.9%ee)及化合物1b(79.0mg,99.8%ee)。
MS(ESI)m/z：459(M+1)+。
MS(ESI)m/z：459(M+1)+。
實施例15
(反式)-2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
在參考例17之步驟b獲得之化合物2(110mg,430μmol)之甲苯(4.50mL)溶液中加入水(500μL)、碳酸鉀(180mg,1.30mmol)、參考例65之步驟b獲得之化合物1(220mg,558μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(30.0mg,42.4μmol)，在氮氣環境下，在微波照射下，於130℃加熱，攪拌30分鐘。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(200mg,95.5%)。
MS(ESI)m/z：488(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(195mg,400μmol)之四氫呋喃(4.00mL)、甲 醇(2.00mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫下攪拌4小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(9.00mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(170mg,92.5%)。
MS(ESI)m/z：460(M+1)+。
實施例16
(1S,2S)-2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
(1R,2R)-2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
將實施例15之步驟b獲得之化合物1(110mg)使用對掌性HPLC(Chiral Pak IA,30×250，己烷：四氫呋喃：異丙醇：乙酸=70：15：15：0.5,20mL/分鐘)，藉由對掌性分割，獲得化合物1a(42.0mg,99.3%ee)及化合物1b(47.0mg, 92.8%ee)。
MS(ESI)m/z：460(M+1)+。
MS(ESI)m/z：460(M+1)+。
實施例17
(1S,2S)-2-{3-甲氧基-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}-環丙烷羧酸
(1R,2R)-2-{3-甲氧基-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}-環丙烷羧酸
[步驟a]
在參考例18之步驟a獲得之化合物2(95.0mg,335μ mol)之甲苯(3.50mL)溶液中加入水(500μL)、碳酸鉀(140mg,1.01mmol)、參考例66之步驟b獲得之化合物1(185mg,468μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(25.0mg,35.3μmol)，在氮氣環境下，在微波照射下，於130℃加熱，攪拌30分鐘。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(200mg)。
MS(ESI)m/z：517(M+1)+。
[步驟b]
將化合物3(190mg)使用對掌性HPLC(Chiral Pak I F,30×250，己烷：乙醇：四氫呋喃：二乙胺=85：5：10：0.1,20mL/分鐘)，藉由對掌性分割，獲得化合物3a(75mg,99.9%ee)及化合物3b(72.0mg,99.8%ee)。
MS(ESI)m/z：517(M+1)+。
MS(ESI)m/z：517(M+1)+。
[步驟c]
在化合物3a(74.0mg,143μmol)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟乙酸(600μL)，於室溫下攪拌5.5小時。將反應溶液濃縮，以乙酸乙酯(6.00mL)稀釋後加入2M-鹽酸之乙酸乙酯溶液(150μL)，再次濃縮。將獲得之殘渣懸浮於二異丙醚後濃縮，溶解於甲醇後濃縮。將獲得之殘渣以二異丙醚(6.00mL)懸浮洗淨，獲得作成鹽酸鹽之化合物4a(65.0mg,91.6%)。
MS(ESI)m/z：461(M+1)+。
[步驟d]
在化合物3b(72.0mg,139μmol)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟乙酸(600μL)，於室溫下攪拌3.5小時。將反應溶液濃縮，以乙酸乙酯(6.00mL)稀釋後加入2M-鹽酸之乙酸乙酯溶液(150μL)，再次濃縮。將獲得之殘渣懸浮於二異丙醚後濃縮，溶解於甲醇後濃縮。將獲得之殘渣以二異丙醚(6.00mL)懸浮洗淨，獲得作成鹽酸鹽之化合物4b(65.0mg,94.2%)。
MS(ESI)m/z：461(M+1)+。
實施例18
(1S,2S)-2-[5-氯-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
(1R,2R)-2-[5-氯-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
在參考例12之步驟b獲得之化合物2(270mg,937μmol)之二噁烷(10.0mL)與水(2.50mL)之混合溶液中加入碳酸鉀(389mg,2.81mmol)、參考例65之步驟b獲得之化合物1(443mg,1.12mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(54.0mg,46.7μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌4小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水及氯仿，以矽藻土過濾。獲得之濾液以氯仿萃取。將有機層減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製。將獲得之精製物溶解於乙酸乙酯(10.0mL)後加入SH二氧化矽(Fuji Silysia Chemical Ltd)(50.0mg)，攪拌1小時後 以矽藻土過濾。將獲得之濾液減壓濃縮後溶解於乙酸乙酯，加入SH二氧化矽(Fuji Silysia Chemical Ltd)(50.0mg)，攪拌一晚，以矽藻土過濾後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以己烷懸浮洗淨，獲得化合物3(423mg,86.8%)。
MS(ESI)m/z：520(M+1)+。
[步驟b]
將化合物3(400mg)使用對掌性HPLC(Chiral Pak IA,30×250，己烷：異丙醇：二乙胺=80：20：0.1,20mL/分鐘)，藉由對掌性分割，獲得化合物3a(182mg,99.9%ee)及化合物3b(183mg,99.4%ee)。
MS(ESI)m/z：520(M+1)+。
MS(ESI)m/z：520(M+1)+。
[步驟c]
在化合物3a(182mg,352μmol)之二氯甲烷(4.00mL)溶液中加入三氟乙酸(500μL)，於室溫下攪拌2小時。在反應溶液中另加入三氟乙酸(500μL)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液以陽離子交換樹脂管柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)固相萃取精製後以己烷懸浮洗淨，獲得化合物4a(98.6mg,60.8%,99.9%ee)。
MS(ESI)m/z：464(M+1)+。
[步驟d]
在化合物3b(183mg,352μmol)之二氯甲烷(4.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.00L)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液以陽離子交換樹脂管柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)固相 萃取精製後以己烷懸浮洗淨，獲得化合物4b(154mg,94.3%,99.6%ee)。
MS(ESI)m/z：464(M+1)+。
實施例19
(1S,2S)-2-[5-乙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(298mg,756μmol)、參考例20之步驟b獲得之化合物2(170mg,632μmol)之甲苯(1.80mL)溶液中加入水(200μL)、磷酸三鉀(401mg,1.89mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(23.0mg,32.5μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2.5小時。在反應溶液中加入化合物1(249mg,632μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(23.0mg,32.0μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌 3.5小時。在反應溶液中加入水(800μL)、甲苯(1.00mL)、化合物1(249mg,632μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(23.0mg,32.0μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯(10.0mL)及活性碳(300mg)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液以矽藻土過濾，以水及乙酸乙酯洗淨後，將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(285mg,90.2%)。
MS(ESI)m/z：502(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(95.0mg,190μmol)之四氫呋喃(380μL)、甲醇(190μL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(190μL)，於室溫下攪拌1小時。另，在反應溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(190μL)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入1M-鹽酸(1.14mL)中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(20.0mL)後加入SH二氧化矽(Fuji Silysia Chemical Ltd)(500mg)，攪拌一晚後以矽藻土過濾。將獲得之濾液減壓濃縮後以二異丙醚懸浮洗淨後以矽膠層析精製，獲得化合物4(80.1mg,89.2%)。
MS(ESI)m/z：474(M+1)+。
實施例20
(1S,2S)-2-[5-甲基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡 啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(131mg,332μmol)、參考例21之步驟a獲得之化合物2(100mg,277μmol)之二噁烷(2.00mL)溶液中加入2M-磷酸三鉀水溶液(416μL, 831μmol)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)(25.0mg,27.7μmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌3小時。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯(15.0mL)及活性碳(200mg)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液以矽藻土過濾，以水及乙酸乙酯洗淨後將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(107mg,65.1%)。
MS(ESI)m/z：594(M+1)+。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物3(107mg,180μmol)之乙腈(520μL)溶液中加入二碳酸二-第三丁酯(47.0mg,216μmol)及三乙胺(60.0μL,432μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚後在加熱回流下攪拌3小時。將反應溶液放冷至室溫後加入二碳酸二-第三丁酯(78.8mg,361μmol)及三乙胺(100μL,721μmol)，在加熱回流下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後加入水(3.00mL)及乙酸乙酯(3.00mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(98.5mg,79.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25-1.30(3H,m)、1.42(9H,s)、1.58-1.63(1H,m)、1.64-1.71(1H,m)、2.31-2.40(1H,m)、3.09-3.18(1H,m)、3.82(3H,s)、4.08-4.26(2H,m)、5.08(2H,s)、5.22(2H,s)、6.92(2H,d,J=8.7Hz)、7.07(1H,brd, J=8.2Hz)、7.19(2H,d,J=8.7Hz)、7.25(1H,d,J=8.2Hz)、7.30(1H,dd,J=7.7,7.7Hz)、7.36(2H,d,J=8.7Hz)、7.44(1H,d,J=8.7Hz)、7.77(1H,d,J=8.7Hz)、8.15(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)、8.90(1H,d,J=2.1Hz)。
[步驟c]
在化合物4(85.0g,123μmol)之乙酸乙酯(350μL)溶液中加入10%-鈀/碳(20mg)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌2.5小時。在反應溶液中加入10%-鈀/碳(20mg)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌6小時。將反應溶液以矽藻土過濾後濃縮，獲得化合物5(68.0mg,97.2%)。
MS(ESI)m/z：574(M+1)+。
[步驟d]
於冰冷下，在化合物5(68.0mg,119μmol)之二氯甲烷(600μL)溶液中加入三乙胺(37μL,264μmol)、三氟甲磺酸酐(21μL,125μmol)，攪拌1小時。另於冰冷下，在反應溶液中加入三乙胺(10.0μL,71.2μmol)、三氟甲磺酸酐(6.00μL,35.6μmol)，攪拌4小時。在反應溶液中加入氯仿(3.00mL)及水(2.00mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得化合物6(85.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.2Hz)、1.43(9H,s)、1.73(1H,ddd,J=3.6,5.5,8.9Hz)、1.80(1H,ddd,J=3.9,6.0,8.6Hz)、2.37-2.45(1H,m)、2.86-2.94(1H,m)、4.19(2H,q,J=7.2Hz)、5.26(2H,s)、7.09(1H,d,J=8.2Hz)、7.19(1H,s)、 7.25(1H,d,J=7.2Hz)、7.30(1H,dd,J=7.7,8.2Hz)、7.58(1H,d,J=8.7Hz)、7.65(1H,d,J=8.7Hz)、7.92(1H,d,J=8.7Hz)、8.18(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)、8.93(1H,d,J=2.6Hz)。
[步驟e]
在化合物6(85.0mg,121μmol)之二噁烷(960μL)溶液中加入磷酸三鉀(51.0mg,240μmol)、2,4,6-三甲基環三硼氧烷(25μL,182μmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)(7.4mg,18.0μmol)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)(8.0mg,8.74μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。另在反應溶液中加入2,4,6-三甲基環三硼氧烷(34μL,242μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯(10.0mL)及活性碳(10.0mg)，於室溫下攪拌15分鐘。將反應溶液以矽藻土過濾，以水及乙酸乙酯洗淨後將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(47.0mg,68.0%)。
MS(APCI)m/z：572(M+1)+。
[步驟f]
於冰冷下，在化合物7(47.0mg,82.3μmol)之二氯甲烷(160μL)溶液中加入三氟乙酸(160μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌1.5小時。將反應溶液冰冷後加入氯仿(5.00mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3.00mL)，以氯仿萃取。將有機層減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(37.0mg,95.5%)。
MS(ESI)m/z：472(M+1)+。
[步驟g]
在化合物8(37.0mg,78.6μmol)之四氫呋喃(400μL)、甲醇(200μL)之混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(200μL)，於室溫下攪拌一晚。於冰冷下，在反應溶液中加入1M-鹽酸(800μL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，以二***與己烷(1：2)之混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物9(34.0mg,97.6%)。
MS(ESI)m/z：444(M+1)+。
實施例21
3-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸
[步驟a]
在參考例66之步驟b獲得之化合物1(300mg,759μmol) 之二噁烷(4.00mL)溶液中加入水(500μL)、碳酸鉀(300mg,2.17mmol)、參考例10之步驟b獲得之化合物2(185mg,677μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(25.0mg,35.3μmol)，在氮氣環境下，於90℃加熱下攪拌8小時。將反應溶液放冷至室溫後加入0.5M-鹽酸(2.70mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(140mg,44.8%)。
MS(ESI)m/z：462(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(130mg,282μmol)之四氫呋喃(2.80mL)、甲醇(1.40mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(1.40mL)，於室溫下攪拌2.5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(6.00mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(100mg,79.1%)。
MS(ESI)m/z：448(M+1)+。
實施例22
3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(435mg,1.11mmol)之二噁烷(5.00mL)溶液中加入水(1.00mL)、碳酸鉀(365mg,2.64mmol)、參考例10之步驟b獲得之化合物2(300mg,1.10mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(40.0mg,56.4μmol)，在氮氣環境下，於90℃加熱下攪拌4小時。將反應溶液放冷至室溫後加入0.5M-鹽酸(3.00mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(400mg,79.0%)。
MS(ESI)m/z：461(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(395mg,858μmol)之四氫呋喃(4.00mL)、甲醇(2.00mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫下攪拌2小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(9.00mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水 洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得白色固體(370mg)。將獲得之白色固體(320mg)在乙酸乙酯(6.00mL)中，於80℃加熱下溶解後加入己烷(6.00mL)，放冷至室溫。濾取析出之固體，以乙酸乙酯與己烷之混合溶液(1：2)洗淨，獲得化合物4(295mg)。
MS(ESI)m/z：447(M+1)+。
實施例23
{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸
[步驟a]
在參考例65之步驟a獲得之化合物1(5.00g,14.4mmol)、化合物2(5.40g,21.6mmol)之二甲氧基乙烷 (150mL)及水(50.0mL)之混合溶劑中加入碳酸鈉(4.60g,43.4mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(830mg,720μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌6小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製。將獲得之固體以二異丙醚懸浮洗淨，獲得化合物3(3.70g,65.8%)。
MS(APCI)m/z：391(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(350mg,897μmol)之丙酮(5.00mL)溶液中加入碳酸鉀(248mg,1.79mmol)、溴乙酸乙酯(180mg,1.08mmol)，在加熱回流下攪拌3小時。將反應溶液放冷至室溫後另加入溴乙酸乙酯(90mg,53.9μmol)，在加熱回流下攪拌3小時。將反應溶液放冷至室溫後以矽藻土過濾，將獲得之濾液濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(331mg,77.5%)。
MS(APCI)m/z：477(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(261mg,548μmol)之甲醇(4.00mL)溶液中加入1M-氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫下攪拌一晚。於冰冷下，在反應溶液中加入1M-鹽酸，將pH值調整為6至7後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(67.0mg,27.3%)。
MS(APCI)m/z：449(M+1)+。
實施例24
4-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基甲基}-環己烷羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟a獲得之化合物1(3.50g,10.1mmol)、化合物2(3.00g,12.1mmol)之二甲氧基乙烷(105mL)及水(35.0mL)之混合溶劑中加入碳酸鈉(3.20g,30.2mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(580mg,504μmol)，在氮氣 環境下，於100℃加熱下攪拌6小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製。獲得之固體以二異丙醚與乙酸乙酯之混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物3(1.70g,43.3%)。
MS(APCI)m/z：391(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(30.0mg,77.0μmol)之四氫呋喃(800μL)溶液中加入化合物4(CAS No.110928-44-4,26.5mg,154μmol)、三-正丁基膦(31.0mg,154μmol)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)(27.0mg,154μmol)，於室溫下攪拌3.0小時後於80℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液濃縮後溶解於四氫呋喃(1.00mL)後加入1M-氫氧化鈉水溶液(154μL,154μmol)，於80℃加熱下攪拌2小時。將反應溶液濃縮後使用逆相HPLC精製，獲得化合物6(2.50mg,6.1%)。
MS(ESI)m/z：531(M+1)+。
實施例25
2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(314mg,797μmol)之甲苯(2.70mL)溶液中加入水(300μL)、磷酸三鉀(423mg,1.99mmol)、參考例51獲得之化合物2(190mg,664μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(24.0mg,33.2μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後以乙酸乙酯稀釋，加入活性碳及NH-矽膠(Fuji Silysia Chemical Ltd.,Chromatorex)，於室溫下攪拌15分鐘後以矽藻土過濾。在獲得之濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(268mg,85.1%)。
MS(ESI)m/z：475(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(265mg,558μmol)之乙醇(5.00mL)溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(5.00mL)，在加熱回流下攪拌17小時。將反應溶液放冷至室溫後減壓濃縮。殘渣以氯仿及 水稀釋後加以冰冷，加入6-M鹽酸將pH值調整為4後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(134mg,52.2%)。
MS(ESI)m/z：461(M+1)+。
實施例26
2-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸
[步驟a]
在參考例65之步驟b獲得之化合物1(129mg,327μmol)之二噁烷(3.00mL)溶液中加入水(300μL)、碳酸鉀(113mg,819μmol)、參考例36之步驟b獲得之化合物2(85.1mg,273μmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(9.67mg,13.7μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌3.5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(76.1mg,55.9%)。
MS(ESI)m/z：500(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(30.0mg,60.1μmol)之甲醇(1.00mL)溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(100μL)，於80℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後另加入甲醇(1.00mL)、2M-氫氧化鈉水溶液(200μL)，於80℃加熱下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，加以攪拌。藉由過濾除去析出之固體，以1M-鹽酸將濾液之pH值調整為5至6後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得化合物4(7.5mg,25.7%)。
MS(ESI)m/z：486(M+1)+。
實施例27
6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-3-羧酸
[步驟a]
在參考例65之步驟a獲得之化合物1(250mg,720μmol)與化合物2(340μL,2.18mmol)之二甲氧基乙烷(3.00mL)溶液中加入磷酸三鉀(615mg,2.90mmol)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)(35.0mg,38.2μmol)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)(60.0mg,152μmol)，在氮氣環境下，在微波照射下，於130℃加熱，攪拌30分鐘。另，將反應溶液放冷至室溫後加入化合物2(225μL,1.45mmol)、磷酸三鉀(305mg,1.44mmol)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)(30.0mg,32.8μmol)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(DavePhos)(55.0mg,140μmol)，在氮氣環境下，在微波照射下，於130℃加熱，攪拌30分鐘。將反應溶液放冷至室溫後加入0.5M-鹽酸(7.00mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(95.0mg,31.1%)。
MS(ESI)m/z：424(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(90.0mg,213μmol)之四氫呋喃(4.00mL)、甲醇(2.00mL)混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫下攪拌2小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(8.50mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(35.0mg,41.6%)。
MS(ESI)m/z：396(M+1)+。
實施例28
2-氯-3-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸
[步驟a]
在參考例66之步驟b獲得之化合物1(4.18g,10.6mmol)之二噁烷(70.0mL)與水(7.00mL)之混合溶液中加入磷酸三鉀(5.60g,26.4mmol)、參考例37之步驟f獲得之化合物2(3.13g,8.80mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二 氯化鈀(II)(311mg,440μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。反應溶液以矽藻土過濾，濃縮後以矽膠層析精製，獲得化合物3(3.76g,78.4%)。
MS(APCI)m/z：544,546(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(3.76g,6.90mmol)之四氫呋喃(75.0mL)溶液中加入二碳酸二-第三丁酯(3.01g,13.8mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(843mg,6.90mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液濃縮後以矽膠層析精製，獲得化合物4(4.05g,91.0%)。
MS(ESI)m/z：644,646(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(4.05g,4.05mmol)之乙酸乙酯(81.0mL)溶液中加入10%-鈀/碳(405mg)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌8小時。反應溶液以矽藻土過濾後濃縮，獲得化合物5(3.21g,92.2%)。
MS(APCI)m/z：554,556(M+1)+。
[步驟d]
於冰冷下，在化合物5(2.00g,3.61mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三氟乙酸(10.0mL)，邊昇溫至室溫邊攪拌1.5小時。將反應溶液濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物6(1.47g,89.5%)。
MS(ESI)m/z：454,456(M+1)+。
[步驟e]
於冰冷下，在化合物6(100mg,220μmol)之四氫呋喃(1.10mL)溶液中加入化合物7(46.9mg,441μmol)、三苯基膦(116mg,441μmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(106mg,440μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(92.9mg,78.5%)。
MS(ESI)m/z：537,539(M+1)+。
[步驟f]
於冰冷下，在化合物8(85.1mg,156μmol)之四氫呋喃(1.00mL)、甲醇(1.00mL)混合溶液中加入1M-氫氧化鈉水溶液(156μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚後在加熱回流下攪拌1小時。將反應溶液濃縮後以二***懸浮洗淨，獲得化合物8之鈉鹽(43.4mg,50.3%)。
MS(ESI)m/z：523,525(M+H-Na+1)+。
實施例29
2-氯-3-(吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸
[步驟a]
於冰冷下，在實施例28之步驟c獲得之化合物1(150mg,271μmol)之四氫呋喃(1.35mL)溶液中加入化合物2(77.6mg,405μmol)、三苯基膦(107mg,406μmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(98.1mg,406μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。另，於冰冷下，在反應溶液中加入化合物2(152mg,813μmol)、三苯基膦(213mg,813μmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(190mg,813μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以矽藻土過濾，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(156mg,79.9%)。
MS(ESI)m/z：723,725(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(147mg,204μmol)之二氯甲烷(2.94mL)溶液中加入四氟乙酸(1.47mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮後加入過剩之飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(93.1mg,87.5%)。
MS(ESI)m/z：523,525(M+1)+。
[步驟c]
於冰冷下，在化合物4(87.8mg,154μmol)之四氫呋喃(1.00mL)與甲醇(1.00mL)之混合溶液中加入1M-氫氧化鈉水溶液(154μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚後在加熱回流下攪拌1小時。另，在反應溶液中加入1M-氫氧化鈉水溶液(154μL)，在加熱回流下攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後以1M-鹽酸(308μL)中和，加入水。濾取析出之固體，以水洗淨後以二***懸浮洗淨，獲得化合物5(72.3mg,92.0%)。
MS(ESI)m/z：509,511(M+1)+。
實施例30
3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸
[步驟a]
於冰冷下，在實施例28之步驟d獲得之化合物1(245mg,540μmol)之四氫呋喃(2.70mL)溶液中加入化合物2(193mg,1.08mmol)、三苯基膦(283mg,1.08mmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(261mg,1.08mmol)，在加熱回流下攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以矽藻土過濾，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(297mg,90.2%)。
MS(ESI)m/z：601,611(M+1)+。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物3(291mg,477μmol)之四氫呋喃(2.91mL)與甲醇(2.91mL)之混合溶液中加入1M-氫氧化鈉 水溶液(716μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。將反應溶液以1M-鹽酸(716μL)中和，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以矽藻土過濾，減壓濃縮。將獲得之殘渣以二***懸浮洗淨，獲得化合物4(269mg,94.7%)。
MS(ESI)m/z：595,597(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(120mg,202μmol)之二噁烷(2.40mL)溶液中加入4M-鹽酸二噁烷溶液(2.40mL)，於室溫下攪拌2.5小時。將反應溶液濃縮後將殘渣以乙酸乙酯與二***之混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物5之鹽酸鹽(79.8mg,99.1%)。
MS(ESI)m/z：495,407(M+1)+。
實施例31
2-氯-3-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸
[步驟a]
於冰冷下，在實施例28之步驟c獲得之化合物1(150mg,271μmol)之四氫呋喃(1.35mL)溶液中加入化合物2(72.5mg,406μmol)、三苯基膦(107mg,406μmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(98.1mg,406μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。另，於冰冷下，在反應溶液中加入化合物2(152mg,813μmol)、三苯基膦(213mg,0.813mmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(190mg,813μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以矽藻土過濾，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(136mg,70.7%)。
MS(ESI)m/z：709,711(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(128mg,180μmol)之二氯甲烷(2.56mL)溶液中加入四氟乙酸(1.28mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮後加入過剩之飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物483.3mg,90.8%)。
MS(ESI)m/z：509,511(M+1)+。
[步驟c]
於冰冷下，在化合物4(174mg,341μmol)、乙酸(39.0μL,682μmol)、多聚甲醛(56.9mg,1.71mmol)之1,2-二氯乙烷(1.71mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(304mg,1.36mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌19小時。另，在反應溶液中加入多聚甲醛(22.8mg,682μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(152mg,682μmol)，於室溫下攪拌3小時。另，在反應溶液中加入多聚甲醛(22.8mg,682μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(152mg,682μmol)，於室溫下攪拌2小時。在反應溶液中加入過剩之飽和氫化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(73.4mg,41.2%)。
MS(ESI)m/z：523,525(M+1)+。
[步驟d]
於冰冷下，在化合物5(70.2mg,134μmol)之四氫呋喃(1.00mL)與甲醇(1.00mL)之混合溶液中加入1M-氫氧化鈉 水溶液(134μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚後在加熱回流下攪拌1小時。將反應溶液濃縮後將析出之固體以二***懸浮洗淨，獲得化合物6之鈉鹽(67.7mg,97.6%)。
MS(ESI)m/z：509,511(M+H-Na+1)+。
實施例32
2-氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸
[步驟a]
於冰冷下，在實施例28之步驟d獲得之化合物1(100mg,220μmol)與化合物2(76.7mg,331μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.10mL)溶液中加入碳酸鉀(45.7mg,331μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌3小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(114.8mg,97.2%)。
MS(ESI)m/z：536,538(M+1)+。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物3(108mg,202μmol)之四氫呋喃(1.00mL)與甲醇(1.00mL)之混合溶液中加入1M-氫氧化鈉水溶液(303μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。在反應溶液中加入1M-鹽酸(303μL)，以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得之殘渣以二***懸浮洗淨，獲得化合物4(94.6mg,99.4%)。
MS(ESI)m/z：522,524(M+1)+。
實施例33
2-甲氧基-3-吡啶-4-基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸
[步驟a]
在參考例38之步驟b獲得之化合物2(4.00g,11.5mmol)、參考例66之步驟a獲得之化合物1(5.08g,13.8mmol)之二噁烷(100mL)與水(10.0mL)之混合溶液中加 入磷酸三鉀(7.32g,34.5mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(407mg,575μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌10小時。將反應溶液以矽藻土過濾，加入水及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(2.66g,45.5%)。
MS(APCI)m/z：510(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(3.26g,6.40mmol)之四氫呋喃(65.0mL)溶液中加入N,N-二甲基-4-胺基吡啶(781mg,6.40mmol)、二碳酸二-第三丁酯(2.79g,12.8mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液濃縮後以矽膠層析精製，獲得化合物4(4.02g,97.1%)。
MS(APCI)m/z：610(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(3.96g,6.40mmol)之乙酸乙酯(80.0mL)溶液中加入10%-鈀/碳(400mg)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌8小時。將反應溶液以矽藻土過濾後濃縮，獲得化合物5(3.38g)。
MS(APCI)m/z：520(M+1)+。
[步驟d]
在化合物5(1.00g,1.93mmol)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入二異丙胺(109μL,0.775mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(344mg,1.93mmol)，於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中 加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。獲得之殘渣以己烷懸浮洗淨，獲得化合物6(783mg,67.8%)。
MS(ESI)m/z：598(M+1)+。
[步驟e]
在化合物6(500mg,0.816mmol)之二甲基甲醯胺(5.00mL)溶液中加入碘甲烷(67.0μL,1.08mmol)、碳酸鉀(147mg,1.06mmol)，於室溫下攪拌一晚。另，在反應溶液中加入碘甲烷(67.0μL,1.08mmol)，於室溫下攪拌8小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(437mg,87.6%)。
MS(ESI)m/z：612,614(M+1)+。
[步驟f]
在化合物7(100mg,163μmol)、化合物8(21.9mg,195μmol)、碳酸鉀(70.0mg,506μmol)之二噁烷(1.00mL)與水(100μL)之混合溶液中，在氮氣環境下加入雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(10.0mg,14.1μmol)，於100℃加熱下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物9(56.9mg,57.2%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+。
[步驟g]
在化合物9(56.0mg,91.7μmol)中加入三氟乙酸(1.00mL)，於室溫下攪拌3.0小時。將反應溶液以固相萃取(Waters,PoraPakTM,RxnCX)精製，獲得化合物10(45.1mg,96.0%)。
MS(ESI)m/z：511(M+1)+。
[步驟h]
在化合物10(45.0mg,88.2μmol)之甲醇(1.00mL)溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(100μL,200μmol)，於室溫下攪拌7小時。另在反應溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(100μL,200μmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入1M-鹽酸，將pH值調整為6至7後以固相萃取(Waters,PoraPakTM,RxnCX)精製，獲得化合物11(42.7mg,97.5%)。
MS(ESI)m/z：497(M+1)+。
實施例34
2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸
[步驟a]
在參考例65之步驟a獲得之化合物1(19.8g,57.3mmol)、參考例39之步驟a獲得之化合物2(20.1g,68.8mmol)之甲苯(120mL)與水(12.0mL)之混合溶液中加入碳酸鉀(23.7g,172mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(406mg,0.573mmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後以乙酸乙酯稀釋，加入NH矽膠(Fuji Silysia Chemical Ltd.,Chromatorex)及活性碳，於室溫下攪拌15分鐘後以矽藻土過濾。在獲得之濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(23.4g,94.5%)。
MS(ESI)m/z：433(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(31.4g,67.0mmol)之四氫呋喃(100mL)與甲 醇(200mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(109mL,218mmol)，於室溫下攪拌6小時。於冰冷下，在反應溶液中加入6M-鹽酸將pH值調整為3至4後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得之殘渣以乙醇懸浮洗淨，獲得化合物4(15.4g,54.9%)。
MS(ESI)m/z：419(M+1)+。
實施例35
2-甲氧基-5-[4-甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸
[步驟a]
在參考例69獲得之化合物1(230mg,493μmol)之二甲氧基乙烷(1.30mL)溶液中加入[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(3價)二氯化物(PEPPSITM-IPr)(30.0mg,44μmol)、50%-2,4,6-三甲基環三硼氧烷之四氫呋喃溶液(1.30mL,4.66mmol)、碳酸鉀(260mg,1.88mmol)，在微波照射下，於125℃加熱下攪拌1小時。將反應溶液放 冷至室溫下加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(220mg)。
MS(ESI)m/z：447(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(215mg,482μmol)之四氫呋喃(4.00mL)與甲醇(2.00mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(2.00mL,2.00mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液冰冷後加入0.5M-鹽酸(9.00mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得之殘渣以乙醇懸浮洗淨後將獲得之固體以矽膠層析精製，獲得化合物3(190mg,91.2%)。
MS(ESI)m/z：433(M+1)+。
實施例36
{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯醯基胺基}-乙酸
[步驟a]
在實施例34之步驟b獲得之化合物1(40.0mg,95.6μmol)之二甲基甲醯胺(300μL)溶液中加入化合物2之鹽酸鹽(19.3mg,115μmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)(22.0mg,115μmol)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)(16.0mg,115μmol)、二異丙基乙胺(40.0μL,231μmol)，於40℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液濃縮後將殘渣溶解於二氯甲烷(1.00mL)，加入三氟乙酸(1.00mL)，於室溫下攪拌1日。將反應溶液濃縮，以1M-氫氧化鈉水溶液中和後以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮後使用逆相HPLC精製，獲得化合物4(6.8mg,15.0%)。
MS(ESI)m/z：476(M+1)+。
實施例37
5-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯醯基胺基}-菸酸
[步驟a]
在實施例34之步驟b獲得之化合物1(40.0mg,95.6μ mol)之二甲基甲醯胺(300μL)溶液中加入化合物2(17.5mg,115μmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)(22.0mg,115μmol)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)(16.0mg,115μmol)、二異丙基乙胺(40.0μL,231μmol)，於40℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液濃縮後將殘渣溶解於乙醇(1.00mL)中，加入1M-氫氧化鈉水溶液(77.0μL)，於80℃加熱下攪拌1日。將反應溶液放冷至室溫，以1M-鹽酸中和後以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮後使用逆相HPLC精製，獲得化合物4(15.4mg,29.9%)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+。
實施例38
5-{6-[(聯苯基-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-2-甲氧基-苯甲酸
[步驟a]
在化合物1(320mg,1.45mmol)與化合物2(510mg,1.75mmol)之二噁烷(4.00mL)、乙腈(4.00mL)、水(2.00mL)混合溶液中加入磷酸三鉀(740mg,3.49mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(50.0mg,70.6μmol)，在氮氣環境下，於90℃加熱下攪拌3小時。將反應溶液放冷至室溫後加入0.2M-鹽酸(10.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(300mg,80.1%)。
MS(ESI)m/z：259(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(90.0mg,348μmol)與化合物4(95.0mg,521μmol)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三氟乙酸(33μL, 431μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(190mg,896μmol)，於室溫下攪拌一晚。另，在反應溶液中加入化合物4(95.0mg,521μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(90.0mg,424μmol)，於室溫下攪拌6小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.00mL)，以矽藻土管柱過濾後將獲得之濾液濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(155mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+1)+。
[步驟c]
在化合物5(150mg,348μmol)之四氫呋喃(3.50mL)與甲醇(1.75mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(1.75mL)，於室溫下攪拌3小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.2M-鹽酸(19.0mL)後進行減壓濃縮，餾除反應溶液中之有機溶劑。濾取析出之固體後以0.2M-鹽酸洗淨，獲得化合物6(130mg,91.1%)。
MS(ESI)m/z：411(M+1)+。
實施例39
2-甲氧基-5-[6-(3-吡咯啶-1-基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸
[步驟a]
在實施例38之步驟a獲得之化合物1(135mg,523μmol)與化合物2(185mg,1.05mmol)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三氟乙酸(50μL,653μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(330mg,1.55mmol)，於室溫下攪拌一日。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.00mL)，以矽藻土管柱過濾後將獲得之濾液濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(3.00mL)與甲醇(1.50mL)之混合溶液後加入4M-氫氧化鈉水溶液(1.50mL)，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入1M-鹽酸(6.50mL)、水(10.0mL)，濾取析出之固體後以乙酸乙酯懸浮洗淨，獲得化合物4(185mg,87.7%)。
MS(ESI)m/z：404(M+1)+。
以下之化合物可以製造方法1至28、實施例及參考例為基準製造。
實施例177
(1S,2S)-2-[5-氰基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
在實施例20之步驟d獲得之化合物1(105mg,149μmol)之N-甲基吡咯啶酮(1.5mL)溶液中加入氰化鋅(50mg,426μmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(DPPF)(17mg,30.7μmol)、三(二亞苄丙酮)二鈀(0)(14mg,15.3μmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌2.5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)，以矽藻土過濾，以水及乙酸乙酯洗淨後將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(600μL)，於室溫攪拌3.5小時。將反應溶液冰冷後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(52mg,72.5%)。
MS(ESI)m/z：483(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(50mg,104μmol)之四氫呋喃(2mL)、甲醇(1mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(1mL)，於室溫下攪拌1.5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(4.5mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(42mg,88.9%)。
MS(ESI)m/z：455(M+1)+。
實施例178
(1S,2S)-2-[6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸
[步驟a]
在實施例20之步驟d獲得之化合物1(100mg,142μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)溶液中加入1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(2.9mg,7.1μmol)、乙酸鈀(II)(1.6mg,7.1μmol)、甲酸(11μL，284μmol)、三乙胺(59μL，426μmol)，在氮氣環境下，於80℃加熱下攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯(15mL)及水(8mL)，以矽藻土過濾，以水及乙酸乙酯洗淨後將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。於冰冷下，在殘渣之二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(500μL)，邊昇溫至室溫邊攪拌2小時。將反應溶液冰冷後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3.00mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以陽離子交換樹脂管柱(Waters, PoraPakTM,RxnCX)固相萃取精製，獲得化合物2(59.0mg,90.9%)。
MS(ESI)m/z：458(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(59.0mg,130μmol)之四氫呋喃(600μL)、甲醇(300μL)之混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(300μL)，於室溫下攪拌3.5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入1M-鹽酸(1.2mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以陽離子交換樹脂管柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)固相萃取精製後以二異丙醚與己烷(1：1)之混合溶液懸浮洗淨，獲得化合物3(53.0mg,95.0%)。
MS(ESI)m/z：430(M+1)+。
實施例179
3-{反式-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-四氫吡喃-2-基}丙酸
[步驟a]
在參考例71之步驟f獲得之化合物1(95mg,0.20mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中加入四溴化碳(133mg,0.394mmol)、三苯基膦(107mg,0.394mmol)，於室溫下攪拌16小時。將反應溶液減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(24mg,22%)。
MS(ESI)m/z：545,547(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(24mg,44μmol)之N-甲基吡咯啶酮(0.5mL)溶液中加入化合物3(51mg,0.22mmol)、碳酸鉀(36mg,0.26 mmol)，在微波照射下，於135℃攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(13mg,42%)。
MS(ESI)m/z：697(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(13mg,19μmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，殘渣以氯仿溶解，以飽和碳酸氫鈉水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。將殘渣以乙醇(1mL)溶解，加入氫氧化鉀(4.2mg,75μmol)之乙醇(1mL)溶液，於室溫下攪拌5日。在反應溶液中加入2M-鹽酸(0.05mL)，減壓濃縮。將殘渣以甲苯(3.5mL)懸浮，加入N,N-二異丙基乙胺(32μL)，於110℃加熱下攪拌26小時。將反應液放冷至室溫後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5與化合物6之混合物(8.5mg，化合物5：化合物6=4：1,100%)。
MS(ESI)m/z：453(M+1)+,525(M+1)+。
[步驟d]
在化合物5與化合物6之混合物(8.5mg，化合物5：化合物6=4：1)之四氫呋喃(1mL)、甲醇(0.5mL)混合溶液中加入4M-氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入2M-鹽酸(1.1mL)，減壓濃縮。殘渣以乙酸(3.5mL)溶解，於125℃加熱下攪拌11小時。將反應溶液放冷至室溫後減壓濃縮。將殘渣以氯仿溶解，以飽和食鹽水 洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得化合物7(9mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+1)+。
以下之化合物以製造方法1至28、實施例及參考例為基準製造。
參考例1
[步驟a]
於冰冷下，在化合物1(5.00g,28.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30.0mL)溶液中滴入溴(1.74mL,34.1mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌1日。將反應溶液再次冰冷後加入溴(1.74mL,34.1mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌17小時。在反應溶液中加入10%硫代硫酸鈉水溶液及飽和氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製。獲得之固體以己烷懸浮洗淨，獲得化合物2(4.51g,63.0%)。
MS(ESI)m/z：255,257(M+1)+。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物2(470mg,1.85mmol)與碳酸鉀(639mg,4.62mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8.00mL)溶液中加入碘甲烷(289mg,2.03mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌17小時。在反應溶液中加入飽和氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(220mg,44.4%)及化合物4(197mg,39.7%)。
MS(ESI)m/z：269,271(M+1)+。
MS(ESI)m/z：269,271(M+1)+。
參考例2
步驟[a]
在化合物1(500mg,1.96mmol)之四氫呋喃(30.0mL)溶液中加入N,N-二甲基-4-胺基吡啶(24.0mg,196μmol)、二碳酸二-第三丁酯(859mg,393mmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(662mg,95.4%)。
MS(ESI)m/z：355,357(M+1)+。
參考例3
[步驟a]
於室溫下，在化合物1(200mg,784μmol)及碳酸銫(306mg,939μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8.00mL)溶液中加 入碘甲烷(53.7μL,863μmol)，攪拌3.5小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(46.7mg,22.1%)及化合物3(83.7mg,39.7%)。
MS(ESI)m/z：269,271(M+1)+。
MS(ESI)m/z：269,271(M+1)+。
參考例4
[步驟a]
在化合物1(1.00g,4.29mmol)之二甲氧基乙烷(4.00mL)溶液中加入肼一水合物(4.00mL,12.8mmol)，於90℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後加入水，濾取析出之固體，將獲得之固體以水洗淨，獲得化合物2(785mg,77.8%)。
MS(ESI)m/z：227(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(350.0mg,1.54mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8.00mL)溶液中加入N-碘琥珀醯亞胺(451mg,2.00mmol)， 於室溫下攪拌一日。在反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出之固體，將獲得之固體以水洗淨，獲得化合物3(428mg,78.8%)。
MS(ESI)m/z：353,355(M+1)+。
[步驟c]
在化合物3(100mg,284μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.50mL)與甲醇(1.50mL)之混合溶液中加入三乙胺(60.0μL,426μmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物(10.0mg,14.2μmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(8.00mg,14.2μmol)，在一氧化碳環境下，於70℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後另加入三乙胺(60.0μL,426μmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物(10.0mg,14.2μmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(8.00mg,14.2μmol)，在一氧化碳環境下，於70℃加熱下攪拌一晚。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(75.0mg,93.0%)。
MS(ESI)m/z：285,287(M+1)+。
參考例5
[步驟a]
於冰冷下，在化合物1(1.00g,4.93mmol)與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP)(6.00mg,49.1μmol)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入三甲基氰矽烷(587mg,5.92mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一日。將反應溶液減壓濃縮後加入水(1.00mL)，於冰冷下另加入濃硫酸(3.00mL)，在加熱回流下攪拌3.5小時。將反應溶液放冷至室溫後藉由2M-氫氧化鈉水溶液將pH值調整為10後以二***洗淨。獲得之水層以1M-鹽酸將pH值調整為2至3，濾取析出之固體後以水洗淨，獲得化合物2(298mg,24.3%)。
MS(ESI)m/z：247,249(M-1)-。
[步驟b]
在化合物2(280mg,1.12mmol)之乙醇(3.00mL)溶液中加入濃硫酸(300μL)，於85℃加熱下攪拌6小時。將反應溶液放冷至室溫後以1M-氫氧化鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，獲得化合物3(233mg,75.1%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.2Hz)、3.56(1H, d,J=5.1Hz)、4.16-4.34(2H,m)、5.39(1H,d,J=4.6Hz)、7.01-7.08(1H,m)、7.33(1H,td,J=7.2,1.5Hz)、7.53(1H,ddd,J=8.0,6.4,1.5Hz)。
[步驟c]
在化合物3(230mg,830μmol)之N,N-二甲亞碸(2.00mL)溶液中加入乙酸酐(98.0μL,1.04mmol)，於90℃加熱下攪拌8小時。另在反應溶液中加入乙酸酐(98.0μL,1.04mmol)，於90℃加熱下攪拌7.5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(51.0mg,22.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz)、4.45(2H,q,J=7.0Hz)、7.36-7.42(1H,m)、7.79-7.90(2H,m)。
[步驟d]
在化合物4(51.0mg,185μmol)之乙醇(1.00mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(17.4mg,0.250mmol)及乙酸鈉(21.5mg,0.262mmol)，於50℃加熱下攪拌3小時，另於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，獲得化合物5(57.5mg)。
MS(ESI)m/z：290,292(M+1)+。
[步驟e]
在化合物5(57.5mg,198μmol)之二甲亞碸(1.00mL)溶液中加入碳酸鉀(30.0mg,217μmol)，於70℃加熱下攪拌4 小時。將反應溶液放冷至室溫，加入水，濾取析出之固體，以水洗淨，獲得化合物6(22.7mg,64.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.50(3H,t,J=7.2Hz)、4.57(2H,q,J=7.2Hz)、7.33(1H,t,J=8.0Hz)、7.79(1H,dd,J=7.7,1.0Hz)、8.05-8.12(1H,m)。
參考例6
[步驟a]
在化合物1(500mg,2.23mmol)之甲醇(5.00mL)溶液中加入丙酮酸甲酯(300μL,2.65mmol)及乙酸鈉(210mg,2.56mmol)，於室溫下攪拌1小時30分鐘。在反應溶液中加入水，以二***萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮，獲得黄色固體(571mg)。將獲得之黄色固體(471mg)以矽膠層析精製，獲得化合物2(345mg)。
MS(ESI)m/z：271,273(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(100mg,0.369mmol)之甲苯(4.00mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(70.2mg,0.369mmol)，使用迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置，在加熱回流下攪拌2小時後在反 應溶液中追加甲苯(5.00mL)，繼續加熱回流8小時。將反應溶液放冷至室溫後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(72.4mg,77.2%)。
MS(ESI)m/z：254,256(M+1)+。
參考例7
[步驟a]
在化合物1(500mg,2.23mmol)之甲醇(25.0mL)溶液中加入鎂(270mg,11.1mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液加以冰冷，加入1M-鹽酸水溶液(25mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(330mg,69.6.%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.80(3H,s)、4.32(1H,dd,J=6.7,9.8Hz)、4.69(1H,dd,J=9.8,9.8Hz)、4.95(1H,dd,6.7,9.8Hz)、6.74(1H,d,J=8.7Hz)、7.14(1H,dd,J=2.4,8.7Hz)、7.34(1H,dd,J=2.4,1.0Hz)。
[步驟b]
在化合物2(330mg,1.45mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(740mg,2.91mmol)及乙酸鉀(430mg,4.38mmol)之二甲氧基 乙烷(6.00mL)溶液中加入乙酸鈀(34mg,0.145mmol)及2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(140mg,0.294mmol)，在微波照射下，於135℃攪拌1小時。將反應溶液以水及乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(500mg)。
MS(ESI)m/z：305(M+1)+。
參考例8
[步驟a]
於冰冷下，在二乙基膦醯基乙酸乙酯(2.66g,11.9mmol)之四氫呋喃(15.0mL)溶液中加入氫化鈉(60重量%,0.43g,10.8mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。在反應溶液中加入化合物1(1.00g,5.93mmol)之四氫呋喃溶液(10.0mL)，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(2.00mL)及水(50.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(835mg,59.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.66(2H,d,J=1.0Hz)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、7.26(1H,dd,2.1,8.7Hz)、7.39(1H,d,J=8.7Hz)、7.55(1H,d,J=2.0Hz)、7.65(1H,s)。
[步驟c]
在化合物2(280mg,1.17mmol)之乙醇(12.0mL)溶液中加入鈀/碳(10重量%,120mg)，於室溫下，在氫氣環境下攪拌一晚。將反應溶液以矽藻土過濾，將獲得之濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於乙腈(6.00mL)，於室溫下加入N-溴琥珀醯亞胺(270mg,1.52mmol)，攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(250mg,75.2%)。
MS(ESI)m/z：285,287(M+1)+。
參考例9
[步驟a]
在化合物1(20.9g,109mmol)之甲醇(200mL)溶液中加入甲醇鈉(2.94g,54.5mmol)，邊吹氮氣邊於室溫下攪拌使試 藥完全溶解。在反應溶液中加入(+)-1,1-雙[(2R,4R)-2,4-二乙基膦基]二茂合鐵(482mg,1.09mmol)及四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(510mg,1.09mmol)之甲醇(100mL)溶液，使用高壓釡反應裝置，在氫氣環境中，在調整為0.5至0.7MPa下攪拌5小時。將反應溶液減壓濃縮後加入10%檸檬酸水溶液(1.0L)，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾、濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(17.6g,83.1%,86.9%ee)。將獲得之化合物2(17.1g,88.0mmol)溶解於1M-氫氧化鈉水溶液(200mL)後加入1M-鹽酸(200mL)，於冰冷下攪拌一晚。藉由過濾除去析出之固體後將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於1M-氫氧化鈉水溶液(100mL)中後加入1M-鹽酸(100mL)，於冰冷下攪拌一晚。在獲得之反應溶液中加入水(50mL)，於室溫下放置3日。藉由過濾除去析出之固體後將濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得化合物2(12.5g,59.1%,92.9%ee)。
MS(ESI)m/z：195(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(12.5g,64.2mmol)之甲醇(100mL)溶液中加入濃硫酸(140μL)，在加熱回流下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後減壓濃縮，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨後以飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製後減壓濃縮，將獲得之固體以己烷懸浮洗淨，獲得化合物3(9.82g,99.8%,93.4%ee)。
MS(ESI)m/z：209(M+1)+。
[步驟c]
於冰冷下，在化合物1(998mg,4.79mmol)之吡啶(10.0mL)溶液中以2分鐘滴入三氟甲磺酸酐(1.63g,5.76mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮後加入乙酸乙酯(35.0mL)及1M-鹽酸(35.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.58g,96.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.61(1H,dd,J=9.2,16.5Hz)、2.79(1H,dd,J=5.6,16.5Hz)、3.73(3H,s)、3.89(1H,ddddd,J=1.0,5.6,6.7,9.2,9.2Hz)、4.34(1H,dd,J=6.7,9.2Hz)、4.84(1H,dd,J=9.2,9.2Hz)、6.70(1H,d,J=2.6Hz)、6.77(1H,dd,J=2.6,8.2Hz)、7.19(1H,dd,J=1.0,8.2Hz)。
參考例10
[步驟a]
在化合物1(10.0g,46.5mmol)之甲苯(100mL)溶液中加 入(三苯基亞膦基)乙酸乙酯(17.1g,51.2mmol)，於105℃加熱下攪拌2.5小時。將反應溶液放冷至室溫，減壓濃縮後加入甲苯(50mL)。藉由過濾除去析出之固體，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(12.6g)。
MS(ESI)m/z：273,275(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(1.86g,6.85mmol)之甲醇(35mL)溶液中加入氯化鈷(II)(45.0mg,0.347mmol)，冰冷後加入硼氫化鈉(390mg,10.3mmol)，攪拌25分鐘。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，將有機溶劑減壓濃縮後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(2.00g,100%)。
參考例11
將氫化鈉(60重量%,100mg,2.50mmol)之二甲亞碸(8.00mL)溶液在氮氣環境下，於60℃加熱下攪拌35分鐘。於室溫下，在反應溶液中加入三甲基碘化亞碸(590mg,2.68mmol)，攪拌30分鐘。在反應溶液中加入化合物1(560mg,2.06mmol)之二甲亞碸(4.0mL)溶液，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有 機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(175mg,29.8%)。
MS(ESI)m/z：285,287(M+1)+。
參考例12
步驟[a]
於冰冷下，在氫化鈉(60重量%,545mg,13.6mmol)之四氫呋喃(40.0mL)溶液中加入二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(3.23mL,13.7mmol)，攪拌10分鐘。於冰冷下，在反應溶液中加入化合物1(2.00g,11.4mmol)之四氫呋喃(40.0mL)溶液，邊昇溫至室溫邊攪拌1.3小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(2.93g,93.8%)。
MS(ESI)m/z：274(M+1)+。
步驟[b]
在氮氣環境下將氫化鈉(60重量%,507mg,12.7mmol)之二甲亞碸(40mL)溶液於70℃加熱下攪拌15分鐘。將反應溶液放冷至室溫後加入三甲基碘化亞碸(2.80g,12.7mmol)，攪拌30分鐘。在反應溶液中加入化合物2(2.90g, 10.6mmol)之二甲亞碸(40mL)溶液，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製後將獲得之固體以己烷懸浮洗淨，獲得化合物3(278mg,9.1%)。
MS(ESI)m/z：288(M+1)+。
參考例13
[步驟a]
於室溫下，在化合物1(5.00g,33.7mmol)之二氯甲烷(50.0mL)溶液中滴入溴(1.80mL,35.4mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液，攪拌7小時。在反應溶液中加入水，以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。將析出之固體以二異丙醚(10.0mL)懸浮洗淨，濾取後以二異丙醚及己烷洗淨，獲得化合物2(3.56g,46.5%)。
MS(ESI)m/z：227,229(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(1.02g,4.49mmol)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(5.00mL)，於室溫下攪拌10小時。將反應溶液減壓濃縮，餾除有機溶劑，加入水(10.0mL)及碘化鈉(1.01g,6.74mmol)，冷卻至-5℃。將2%次氯酸鈉水溶液(20.0mL)以40分鐘加入反應溶液中，於-5℃冷卻下攪拌1小時。在反應溶液中加入2M-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)，加入碳酸鉀(1.86g,13.46mmol)及碘甲烷(0.850mL,13.65mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液冰冷後加入0.1M-鹽酸(50.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(1.48g,82.6%)。
MS(ESI)m/z：399,401(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(460mg,1.15mmol)之N-甲基吡咯啶酮(10.0mL)溶液中加入氰化銅(520mg,1.31mmol)，於120℃加熱下攪拌一日。將反應溶液放冷至室溫後加入乙酸乙酯(40.0mL)及水(40.0mL)，以矽藻土過濾後將濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(160mg,46.7%)。
MS(ESI)m/z：298,300(M+1)+。
參考例14
[步驟a]
在化合物1(900mg,3.74mmol)之乙酸乙酯(40.0mL)溶液中加入鈀/碳(10重量%,400mg)。將反應溶液在氫氣環境下，於室溫下攪拌6小時。反應容器以氮氣置換後將反應溶液以矽藻土過濾，將獲得之濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(30.0mL)，加入二異丙胺(130μL,0.928mmol)，加以冰冷。將N-溴琥珀醯亞胺(640mg,3.60mmol)之二氯甲烷(30.0mL)溶液以5分鐘滴入反應溶液中，於冰冷下攪拌1小時。在反應溶液中加入0.05M-鹽酸(40.0mL)，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。殘渣 以矽膠層析精製，獲得化合物3(720mg,83.9%)。
MS(ESI)m/z：227,229(M-1)-。
[步驟b]
在化合物3(720mg,3.13mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12.0mL)溶液中加入碳酸鉀(865mg,6.26mmol)及碘甲烷(390μL,6.27mmol)，於室溫下攪拌17小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(700mg,92.0%)。
MS(ESI)m/z：243,245(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(160mg,658μmol)之乙腈(3.00mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(143μL,1.32mmol)、二異丙基乙胺(350μL,2.01mmol)、三-(鄰-甲苯基)膦(80mg,263μmol)及乙酸鈀(II)(15.0mg,66.8μmol)，使用微波反應裝置，於130℃加熱下攪拌1小時。在反應溶液中加入丙烯酸乙酯(143μL,1.32mmol)、三-(鄰-甲苯基)膦(40mg,131μmol)及乙酸鈀(II)(15.0mg,66.8μmol)，使用微波反應裝置，於130℃加熱下另攪拌1小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(130mg,75.3%)。
MS(ESI)m/z：263(M+1)+。
[步驟d]
在化合物5(125mg,477μmol)之四氫呋喃(4.50mL)與甲醇(4.50mL)之混合溶液中加入氯化鈷(6.0mg,46.0μmol)後於-10℃冷卻下加入硼氫化鈉(35.0mg,926μmol)，攪拌40分鐘。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得油物狀之目的物(130mg)。在獲得之油狀物(130mg)之乙腈(45.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(170mg,0.955mmol)，於室溫下攪拌9小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(125mg,76.4%)。
MS(ESI)m/z：343,345(M+1)+。
參考例15
[步驟a]
於室溫下，將碘(2.94g,16.2mmol)分3次加入化合物1(1.00g,7.71mmol)、碳酸鈉(1.71g,16.2mmol)之四氫呋喃 (5.00mL)與水(5.00mL)之混合溶液中，攪拌1.5小時。將反應溶液以1M-鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫代硫酸鈉水溶液洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物2(2.04g)。
MS(ESI)m/z：256(M+1)+
[步驟b]
於室溫下，在化合物2(2.04g)與碳酸鉀(1.60g,11.6mmol)之二甲基甲醯胺(15.4mL)溶液中加入碘甲烷(0.58mL,11.6mmol)，攪拌1小時。在反應溶液中加入水(60.0mL)，攪拌1小時。濾取析出之固體，以水(30.0mL)洗淨，獲得化合物3(1.81g)。
MS(ESI)m/z：270(M+1)+
[步驟c]
在化合物3(1.00g,3.71mmol)之乙腈(11.0mL)溶液中加入丙烯酸第三丁酯(1.08mL,7.41mmol)、二異丙基乙胺(1.94mL,11.1mmol)、乙酸鈀(II)(45mg,0.200mmol)、三-(鄰-甲苯基)膦(225mg,0.739mmol)，在微波照射下，在氮氣環境下，於150℃攪拌2小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(925mg,92.8%)。
MS(ESI)m/z：270(M+1)+。
[步驟d]
於-10℃冷卻下，在化合物4(200mg,0.742mmol)與氯化 鈷(II)(10mg,0.0770mmol)之四氫呋喃(3.50mL)及甲醇(3.50mL)之混合溶劑中加入硼氫化鈉(40mg,1.06mmol)，攪拌45分鐘。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(210mg)。
MS(ESI)m/z：272(M+1)+。
參考例16
[步驟a]
在化合物1(2.00g,8.62mmol)之四氫呋喃(40.0mL)溶液中，在氮氣環境下滴入0.95M-硼烷-四氫呋喃錯合物之四氫呋喃溶液(21.8mL,20.7mmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入3M-氫氧化鈉水溶液(20.0mL)，急冷後於90℃加熱下攪拌1小時。藉由減壓濃縮餾除反應溶液中之有機溶劑後加入水(40.0mL)。將析出之固體以水洗淨，獲得化合物2(1.50g,79.8%)。
MS(ESI)m/z：218,220(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(500mg,2.29mmol)之二氯甲烷(25.0mL)與甲苯(25.0mL)混合溶液中加入二氧化錳(995mg,11.4mmol)，於室溫下攪拌一晚後於50℃加熱下攪拌1日。反應溶液以矽藻土過濾後將濾液濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(360mg,72.5%)。
MS(ESI)m/z：216,218(M+1)+。
[步驟c]
於冰冷下，在二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(580mg,2.30mmol)之四氫呋喃(6.00mL)中加入氫化鈉(60重量%,85mg,2.13mmol)，攪拌30分鐘。於冰冷下，在反應溶液中加入化合物3(355mg,1.64mmol)之四氫呋喃(4.0mL)溶液，攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，急冷後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(480mg,93.3%)。
MS(ESI)m/z：314,316(M+1)+。
[步驟d]
於-10℃冷卻下，在化合物4(125mg,0.397mmol)、氯化鈷(II)(10mg,0.0770mmol)之四氫呋喃(4.00mL)與甲醇(4.00mL)之混合溶劑中加入硼氫化鈉(30mg,7.93μmol)，攪拌50分鐘。於-10℃冷卻下，在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，急冷後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食 鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(85.0mg,67.7%)。
MS(ESI)m/z：316,318(M+1)+。
參考例17
[步驟a]
在化合物1(1.00g,3.71mmol)之二噁烷(20.0mL)與水(5.00mL)之混合溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼烷(695μL,4.10mmol)、碳酸鉀(1.03g,7.41mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(220mg,0.190mmol)，在氮氣環境下，於90℃加熱下攪拌4小時。另，在反應溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼烷(255μL,1.50mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(130mg,0.112mmol)，在氮氣環境下，於90℃加熱下攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(420mg,66.8%)。
MS(ESI)m/z：170,172(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(420mg,2.47mmol)之甲苯(10.0mL)溶液中加 入二偶氮乙酸乙酯(85%甲苯溶液，290μL,2.35mmol)，於105℃加熱下攪拌7小時。在反應溶液中另加入二偶氮乙酸乙酯(85%甲苯溶液，1.22mL,8.34mmol)，於105℃加熱下攪拌1.5小時。將反應溶液減壓濃縮後將殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(320mg,50.6%)及化合物4(140mg,22.1%)。
MS(ESI)m/z：256,258(M+1)+。
MS(ESI)m/z：256,258(M+1)+。
參考例18
[步驟a]
在氮氣環境下，將氫化鈉(60重量%,35.0mg,876μmol)之二甲亞碸(4.00mL)溶液於60℃加熱下攪拌30分鐘。於室溫下，在反應溶液中加入三甲基碘化亞碸(220mg,1.00mmol)，攪拌30分。在反應溶液中加入化合物1(200mg,742μmol)之二甲亞碸(4.00mL)溶液，於室溫下攪拌6小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(115mg,54.6%)。
MS(ESI)m/z：284,286(M+1)+。
參考例19
[步驟a]
在氮氣環境下，於室溫下，在2M-異丙基鎂氯化物之四氫呋喃溶液(24.5mL,49.0mmol)之四氫呋喃(30.0mL)溶液中邊滴邊加入化合物1(12.0g,44.5mmol)之四氫呋喃(30.0mL)溶液，攪拌1小時。另，在反應溶液中邊滴邊加入2M-異丙基鎂氯化物之四氫呋喃溶液(4.45mL,8.91mmol)，於室溫下攪拌1小時。於冰冷下，在反應溶液中加入化合物2(6.43g,46.8mmol)之四氫呋喃(30.0mL)溶液，攪拌2小時後邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。在反應溶液中加入水(40.0mL)及飽和氯化銨水溶液(160mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。將獲得之殘渣以氯仿(50.0mL)懸浮洗淨後於該懸浮液中加入己烷(100mL)，再次懸浮洗淨，獲得化合物3(5.84g,59.6%)。
MS(ESI)m/z：220,222(M+1)+。
[步驟b]
於室溫下，在化合物3(3.00g,13.6mmol)、氯[(1R,2R)-N-(2’,6’-二甲基苯甲基磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺](對-異丙基甲苯)釕(II)(181mg,272μmol)及三乙胺(3.78mL,27.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(27.3mL)溶液中加入甲酸(2.57mL,68.2mmol)，於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中加入水(150mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(3.08g,91.1%ee)。
MS(ESI)m/z：222,224(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(3.08g,13.9mmol)之二***(30.0mL)溶液中加入水(30.0mL)及氫氧化鉀(2.35g,41.9mmol)，攪拌一晚。將反應溶液以乙酸乙酯萃取後將有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物5(2.39g,92.2%,90.0%ee)。
MS(APCI)m/z：186,188(M+1)+。
[步驟d]
在化合物6(556mg,2.48mmol)之四氫呋喃(1.00mL)溶液中邊滴邊加入1M-第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(2.16mL, 2.15mmol)後在反應溶液中加入化合物5(200mg,1.08mmol)，在氮氣環境下，在加熱回流下攪拌1日。將反應溶液放冷至室溫後加入水(10.0mL)，以乙酸乙酯(30.0mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(236mg,85.7%,89.6%ee)。
MS(ESI)m/z：256,258(M+1)+。
參考例20
[步驟a]
於-20℃冷卻下，在化合物1(2.00g,7.82mmol,99.27%ee)之二氯甲烷(30.0mL)溶液中邊滴邊加入1M-三溴化硼之二氯甲烷溶液(23.5mL,23.5mmol)後邊昇溫至室溫邊攪拌5小時。於-20℃冷卻下，在反應溶液中加入乙醇(3.00mL)，昇溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及4M-氫氧化鈉水溶液(3.00mL)，將pH值調整為7之後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.60g,84.9%)。
MS(ESI)m/z：242(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(250mg,1.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.2mL)溶液中加入碳酸鉀(287mg,2.08mmol)、碘乙烷(142μL,1.45mmol)，於室溫下攪拌7小時。在反應溶液中加入水(20.0mL)，濾取析出之固體後以水洗淨，獲得化合物3(258mg,92.1%)。
MS(ESI)m/z：270(M+1)+。
參考例21
[步驟a]
在化合物1(1.00g,4.15mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)溶液中加入碳酸鉀(1.15g,8.31mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(847μL,6.22mmol)，於室溫下攪拌3日。在反應溶液中加入水(20.0mL)後加入1M-鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.40g,93.5%)。
MS(ESI)m/z：362(M+1)+。
參考例22
[步驟a]
在氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(410mg,0.831mmol)之二噁烷(40.0mL)溶液中加入1.5M-氫氧化鉀水溶液(14.5mL,2.17mmol)，依序加入化合物2(2.38g,16.7mmol)之二噁烷(40.0mL)溶液、化合物1(2.54g,16.8mmol)之二噁烷(40.0mL)溶液，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入二***及水，以二***萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(440mg)。
MS(ESI)m/z：251(M+1)+。
[步驟b]
在獲得之化合物3(440mg)之乙腈(16.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(330mg,1.85mmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(335mg)。
MS(ESI)m/z：329,332(M+1)+。
參考例23
[步驟a]
於65℃加熱下，將化合物1(10.0mL,79.9mmol)、化合物2(7.20g,56.2mmol)之甲磺酸(24.0mL)溶液攪拌42小時。將反應溶液加以冰冷，加入水，以己烷萃取。有機層以水、2M-氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(11.0g,62.3%)。
MS(ESI)m/z：315,317(M+1)+。
參考例24
[步驟a]
於冰冷下，將化合物1(4.33g,25.0mmol)分5次加入氫化鈉(60重量%，1.00g,25.0mmol)之THF(50.0mL)溶液中，攪拌25分鐘。另在反應溶液中加入化合物2(2.80g,25.0mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌6.5小時。將反應溶液冰冷後加入2M-碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(6.70g)。
MS(ESI)m/z：255,257(M+1)+。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物3(3.35g,12.5mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中加入氯化鋁(III)(3.15g,24.0mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。在反應溶液中加入冰水，以氯仿萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(1.30g,40.8%)。
MS(ESI)m/z：255,257(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(1.30g,5.10mmol)之四氫呋喃(10.0mL)與甲醇(5.00mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(5.10mL,10.2mmol)，於室溫下攪拌1.5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入0.5M-鹽酸(24.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得固體之化合物4與化合物5之混合物(1.50g)。將獲得之固體(500mg)溶解於甲醇(10.0mL)，加入1M氫氧化鈉水溶液(3.5mL,3.5mmol)，於室溫下攪拌40分鐘。在反應溶液中加入碘化鈉(380mg,2.54mmol)，冷卻至-10℃，另加入次氯酸鈉水溶液(1%,15.0mL,2.02mmol)，攪拌30分鐘。在反應溶液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10%,3.5mL)，攪拌10分鐘後加入0.5M-鹽酸(14.0mL)。將析出之固體以5mM-鹽酸洗淨後溶解於乙醇及甲苯，減壓濃縮，獲得化合物6(645mg)。
MS(ESI)m/z：399,401(M+1)+。
[步驟d]
於冰冷下，在化合物6(320mg,802μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中加入氫化鈉(60重量%,65mg,1.63mmol)，攪拌20分鐘。另，在反應溶液中加入碘甲烷(150μL,2.41mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。在反應溶 液中加入碳酸鉀(220mg,1.59mmol)及碘甲烷(150μL,2.41mmol)，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以5mM鹽酸、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(315mg,92.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.45(6H,s)、2.83(2H,s)、3.52(3H,s)、3.90(3H,s)、7.38(1H,d,J=2.1Hz)、7.82(1H,d,J=2.1Hz)。
[步驟e]
在化合物7(310mg,726μmol)之N-甲基吡咯啶酮(3.50mL)溶液中加入氰化銅(330mg,3.68mmol)，於150℃加熱下攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以矽藻土過濾後將獲得之濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(200mg,84.3%)。
MS(ESI)m/z：326,328(M+1)+。
參考例25
[步驟a]
在化合物1(CAS No.14529-54-5,500mg,1.87mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶劑中加入丙烯酸第三丁酯(240mg,1.87mmol)、乙酸鈀(21.0mg,93.7μmol)、三-(鄰-甲苯基)膦(57.0mg,187μmol)、三乙胺(521μL,3.75mmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫，加入水(50.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(245mg,41.1%)。
MS(ESI)m/z：314,316(M+1)+。
[步驟b]
在二甲亞碸(4.00mL)中加入1M-第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(1.30mL,1.30mmol)後每次少量加入三甲基碘化亞碸(286mg,1.30mmol)，在氮氣環境下，於室溫下攪拌。於室溫下，在反應溶液中加入化合物2(340mg,1.08mmol)之二甲亞碸(2.00mL)與四氫呋喃(2.00mL)之混合溶液，攪拌一晚。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(30.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(241mg,53.7%)。
MS(ESI)m/z：272,274(M+1)+。
參考例26
[步驟a]
在化合物1(3.00g,14.1mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30.0mL)溶液中加入疊氮化鈉(4.60g,70.7mmol)、吡啶鹽酸鹽(3.27g,28.3mmol)，於130℃加熱下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水(200mL)、1M-鹽酸，將pH值調整為4至5，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(682mg,18.9%)。
MS(ESI)m/z：255,257(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(500mg,1.96mmol)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入三乙胺(492μL,3.53mmol)、溴乙酸乙酯(304μL,2.74mmol)，在加熱回流下攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮後殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(374mg,55.9%)。
MS(ESI)m/z：341,343(M+1)+。
參考例27
[步驟a]
於室溫下，在化合物1(2.00g,9.80mmol)之四氯化碳(50.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(1.92g,10.7mmol)及過氧化苯甲醯(24.0mg,99.1μmol)，在加熱回流下攪拌5小時。反應溶液以矽藻土過濾，將獲得之濾液濃縮後殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(867mg,31.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.52(2H,s)、7.26(1H,d,J=8.7Hz)、7.38(1H,dd,J=8.7,2.6Hz)、7.58(1H,d,J=2.6Hz)。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物2(533mg,1.89mmol)之乙腈(5.00mL)溶液中加入N,N,N,N-四丁基胺氰化物(325mg,1.21mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌5小時。另，在反應溶液中加入N,N,N,N-四丁基胺氰化物(585mg,2.18mmol)，於室溫下攪拌2日。將反應溶液濃縮後在殘渣中加入乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層 析精製，獲得化合物3(147mg,34.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.82(2H,s)、7.30(1H,d,J=8.5Hz)、7.44(1H,dd,J=8.5,2.3Hz)、7.67(1H,d,J=2.3Hz)。
[步驟c]
在化合物3(135mg,589μmol)之乙醇(4.00mL)溶液中加入水(1.00mL)、氫氧化鈉(94.0mg,2.35mmol)，在加熱回流下攪拌7小時。將反應溶液放冷至室溫後濃縮，在殘渣中加入氯仿，於冰冷下加入1M-鹽酸，將pH值調整為1至2後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物4(116mg,79.4%)。
MS(ESI)m/z：247(M-1)-。
[步驟d]
在化合物4(116mg,468μmol)之甲醇(4.00mL)溶液中加入濃硫酸(22.0μL,412μmol)，在加熱回流下攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後加入碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(106mg,86.5%)。
MS(ESI)m/z：263,265(M+1)+。
[步驟e]
於冰冷下，在化合物5(100mg,381μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中加入碘甲烷(95μL,1.52mmol)，另加入氫化鈉(60重量%,46.0mg,1.14mmol)，邊昇溫至室溫 邊攪拌4小時。在反應溶液中加入1M-鹽酸，急冷後加入碳酸氫水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物6(95.0mg,86.0%)。
MS(ESI)m/z：291,293(M+1)+。
參考例28
[步驟a]
在化合物1(CAS No.351410-38-3,1.00g,5.98mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12.0mL)溶液中加入碘甲烷(745μL,11.9mmol)及碳酸鉀(2.06g,14.9mmol)，於室溫下攪拌5小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.02g,94.2%)。
MS(ESI)m/z：182(M+1)+。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物2(500mg,2.76mmol)之氯仿(10.0mL)溶液中，以5分鐘加入溴(155μL,3.03mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌3小時。於冰冷下，在反應溶液中另以5分鐘加入溴(155μL,3.03mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌1小時後於50℃加熱下攪拌30分鐘。將反應溶液放冷至室溫後加入硫代硫酸鈉水溶液，急冷後加入碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(380mg,53.2%)。
MS(ESI)m/z：260,262(M+1)+。
[步驟c]
於冰冷下，在化合物3(200mg,772μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中加入碘甲烷(192μL,3.08mmol)，另加入氫化鈉(60重量%,93.0mg,2.31mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌5小時。在反應溶液中加入1M-鹽酸，急冷後加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(206mg,93.0%)。
MS(ESI)m/z：288,290(M+1)+。
參考例29
[步驟a]
在化合物1(1.00g,3.71mmol)之二噁烷(6.00mL)溶液中加入丙二酸二乙酯(1.12mL,7.43mmol)、碘化銅(I)(71mg,371μmol)、甲基吡啶酸(91mg,742μmol)、碳酸銫(3.62g,11.1mmol)，在氮氣環境下，在加熱回流下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.04g,93.1%)。
MS(ESI)m/z：302(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(500mg,1.66mmol)之乙醇(18.0mL)溶液中加入氫氧化鉀(466mg,8.30mmol)，在加熱回流下攪拌5小時。將反應溶液濃縮後加入氯仿，冰冷後以1M-鹽酸將pH值調整為4，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物3(294mg,88.1%)。
MS(ESI)m/z：202(M+1)+。
[步驟c]
在化合物3(290mg,1.44mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8.00mL)與二氯甲烷(4.00mL)之混合溶液中加入碳酸鉀(498mg,3.60mmol)及碘甲烷(180μL,2.88mmol)，在氮氣環境下，於室溫下攪拌3日。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(294mg,94.9%)。
MS(ESI)m/z：216(M+1)+。
[步驟d]
於冰冷下，在化合物4(153mg,0.711mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中加入碘甲烷(177μL,3.84mmol)後另加入氫化鈉(60重量%,85.0mg,2.13mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌17小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。將殘渣溶解於二甲基甲醯胺(4.00mL)，於冰冷下加入碘甲烷(177μL,2.84mmol)後另加入氫化鈉(85.0mg,2.13mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(142mg,82.2%)。
MS(ESI)m/z：244(M+1)+。
參考例30
[步驟a]
在化合物1(8.00g,36.4mmol)之甲醇(120mL)溶液中加入5M-甲醇鈉之甲醇溶液(72.8mL,364mmol)，於60℃加熱下攪拌1日。將反應溶液濃縮後加入水，於冰冷下以濃鹽酸將pH值調整為3至4。濾取析出之固體，以水洗淨，獲得化合物2(5.08g,60.2%)。
MS(ESI)m/z：232(M+1)+。
[步驟b]
在氮氣環境下，於冰冷下，在化合物2(1.00g,4.32mmol)之四氫呋喃(20.0mL)溶液中滴入0.95M-硼烷-四氫呋喃錯合物之四氫呋喃溶液(11.4mL,10.8mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌1日。在反應溶液中加入水，急冷後加入3M-氫氧化鈉水溶液(15.0mL)，於室溫下攪拌1小時。藉由減壓濃縮餾除反應溶液中之有機溶劑後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠 層析精製，獲得化合物3(880mg,93.9%)。
MS(ESI)m/z：218,220(M+1)+。
[步驟c]
於冰冷下，在氮氣環境下，在化合物3(440mg,2.02mmol)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入三乙胺(706μL,5.05mmol)、甲磺醯氯(235μL,3.04mmol)，攪拌1小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物4(590mg,99.0%)。
MS(ESI)m/z：296,298(M+1)+。
[步驟d]
在化合物4(590mg,2.00mmol)之四氫呋喃(5.00mL)溶液中加入氰化鈉(119mg,2.42mmol)及三乙胺(706μL,5.05mmol)，在氮氣環境下，於50℃加熱下攪拌4小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(130mg,28.8%)。
MS(ESI)m/z：227,229(M+1)+。
[步驟e]
在化合物5(130mg,575μmol)之乙醇(4.00mL)溶液中加入水(1.00mL)、氫氧化鈉(92.0mg,2.30mmol)，在加熱回流下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫後減壓濃縮，將獲得之殘渣溶解於氯仿，於冰冷下加入1M-鹽酸，將pH 值調整為4至5後以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物6(107mg,75.9%)。
MS(ESI)m/z：246,248(M+1)+。
[步驟f]
在化合物6(107mg,437μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中加入碳酸鉀(199mg,1.43mmol)及碘甲烷(72.0μL,1.15mmol)，在氮氣環境下，於室溫下攪拌12小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(76.0mg,63.4%)。
MS(ESI)m/z：274,276(M+1)+。
[步驟g]
於冰冷下，在化合物7(76mg,0.278mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中加入碘甲烷(107μL,1.72mmol)後另加入氫化鈉(60重量%,69.0mg,1.72mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(55.0mg,68.7%)。
MS(ESI)m/z：288,290(M+1)+。
參考例31
[步驟a]
在氮氣環境下，在化合物1(10.0g,43.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50.0mL)溶液中加入碘化鈉(7.82g,52.1mmol)及氯胺T三水合物(14.4g,51.2mmol)，攪拌14小時。反應溶液以矽藻土過濾，在獲得之濾液中加入硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以1M-鹽酸、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以乙酸乙酯再結晶，獲得化合物2(13.9g,90.3%)。
MS(ESI)m/z：356(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(2.00g,5.62mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中加入碳酸鉀(1.55g,11.2mmol)及碘甲烷(490μL,7.86mmol)，於室溫下攪拌17小時。在反應溶液中加 入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以1M-鹽酸、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(2.08g,100%)。
MS(ESI)m/z：371,373(M+1)+。
[步驟c]
在化合物3(6.00g,16.2mmol)之二噁烷(40.0mL)溶液中加入丙二酸二乙酯(5.56mL,48.6mmol)、碘化銅(I)(1.23g,6.48mmol)、甲基吡啶酸(1.59g,12.9mmol)、碳酸銫(15.8g,48.6mmol)，在氮氣環境下，在加熱回流下攪拌2小時。反應溶液以矽藻土過濾後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(3.92g,64.7%)。
MS(ESI)m/z：375,377(M+1)+。
[步驟d]
在化合物4(8.00g,21.3mmol)之甲醇(100mL)溶液中加入氫氧化鉀(3.60g,64.1mmol)，在加熱回流下攪拌1小時。另在反應溶液中加入氫氧化鉀(1.80g,32.0mmol)，在加熱回流下攪拌3小時。將反應溶液放冷至室溫後濃縮，加入氯仿，於冰冷下以6M-鹽酸將pH值調整為2。獲得之溶液以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得之殘渣以二異丙醚懸浮洗淨，獲得化合物5(5.29g,86.2%)。
MS(ESI)m/z：289,291(M+1)+。
[步驟e]
在化合物5(5.29g,18.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50.0mL)溶液中加入碳酸鉀(10.1g,73.2mmol)及碘甲烷(3.43mL,55.1mmol)，在氮氣環境下，於室溫下攪拌17小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以1M-鹽酸、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物6(5.68g,98.2%)。
MS(ESI)m/z：317,319(M+1)+。
[步驟f]
於冰冷下，在化合物6(5.68g,17.9mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40.0mL)溶液中加入碘甲烷(4.48mL,71.9mmol)後另加入氫化鈉(60重量%,2.88g,71.9mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌5小時。於冰冷下，將反應溶液以1M-鹽酸調整為弱酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(5.12g,83.1%)。
MS(ESI)m/z：345(M+1)+。
[步驟g]
在化合物7(3.30g,9.59mmol)之四氫呋喃(20.0mL)與甲醇(10.0mL)之混合溶液中加入2M-氫氧化鈉水溶液(10.0mL)，於室溫下攪拌17小時。於冰冷下，在反應溶液中加入6M-鹽酸，將pH值調整為2後以氯仿萃取。有機層 以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(2.97g,93.8%)。
MS(ESI)m/z：329,331(M-1)-。
[步驟h]
在氮氣環境下，於冰冷下，在化合物8(2.97g,9.00mmol)之四氫呋喃(20.0mL)溶液中加入0.95M-硼烷-四氫呋喃錯合物之四氫呋喃溶液(20.1mL,19.1mmol)，邊放冷至室溫邊攪拌5小時。於冰冷下，在反應溶液中加入甲醇，急冷後加入1M-鹽酸及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物9(2.79g,98.1%)。
MS(ESI)m/z：317(M+1)+。
參考例32
[步驟a]
於冰冷下，在化合物1(100mg,316μmol)之四氫呋喃(3.00mL)溶液中加入碘甲烷(39.0μL,632μmol)、氫化鈉(60重量%,19.0mg,474μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌5小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(87mg,83.4%)。
MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
參考例33
[步驟a]
於冰冷下，在化合物1(100mg,316μmol)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟化N,N-二乙胺基硫(DAST)(83.0μL,632μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌5小時。在反應溶液中加入甲醇，濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(72.0mg,71.6%)。
MS(ESI)m/z：319,321(M+1)+。
參考例34
[步驟a]
於冰冷下，在氮氣環境下，在化合物1(300mg,949μmol)之四氫呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙胺(331μL,2.37mmol)、甲磺醯氯(110μL,1.42mmol)，攪拌1小時。於冰冷下，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物2(396mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.51(6H,s)、3.02(3H,s)、3.67(3H,s)、3.77(3H,s)、5.24(2H,s)、7.46(1H,d,J=2.3Hz)、7.49(1H,d,J=2.3Hz)。
[步驟b]
在化合物2(80.0mg,203μmol)之乙腈(4.00mL)溶液中加入碳酸鉀(84.0mg,609μmol)、吡唑(138mg,2.03mmol)，在氮氣環境下，於80℃加熱下攪拌17小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(63.0mg,84.8%)。
MS(ESI)m/z：367,369(M+1)+。
參考例35
[步驟a]
在化合物1(CAS No.100960-03-0,2.00g,13.1mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)溶液中加入碳酸鉀(5.42g,39.2mmol)及碘甲烷(2.44mL,39.2mmol)，於室溫下攪拌6小時。另在反應溶液中加入碘甲烷(1.22mL,19.6mmol)，攪拌整晚。在反應溶液中加入水，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.29g,54.7%)。
MS(ESI)m/z：182(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(1.25g,6.90mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12.5mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(1.29g,7.24mmol)，於室溫下攪拌整晚。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取後將獲得之水層以氯仿萃取。合併獲得之有機層，以無水硫酸鈉乾燥後過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(1.92g)。
MS(ESI)m/z：260,262(M+1)+。
[步驟c]
在氮氣環境下，於冰冷下，在化合物3(1.10g,4.23mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(11.0mL)溶液中加入氫化鈉(60重量%,508mg,12.7mmol)，攪拌10分鐘。在反應溶液中加入1,2-二溴乙烷(1.19g,6.34mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌30分鐘。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(555mg,48.6%)。
MS(ESI)m/z：286,288(M+1)+。
參考例36
[步驟a]
在化合物1(100mg,302μmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.00mL)溶液中加入1-羥基苯并***(HOBt)(49.0mg,363μmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)(69mg,363μmol)，於室溫下攪拌60分鐘。在反應溶液中另加入氯化銨(48.5mg,906μmol)、二異丙基乙胺(158μL,906μmol)，於室溫下攪拌5小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水 硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物2(96.3mg,96.6%)。
MS(ESI)m/z：330,332(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(95mg,288μmol)之四氫呋喃(2.00mL)溶液中加入吡啶(70μL,869μmol)，另於冰冷下加入三氟乙酸酐(122μL,869μmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌3.5小時。在反應溶液中加入過剩量之1M-鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物3(85.1mg,94.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.50(6H,s)、3.68(3H,s)、4.07(3H,s)、7.59(2H,q,J=2.4Hz)。
參考例37
[步驟a]
在化合物1(100g,473mmol)之四氫呋喃(630mL)與甲醇(210mL)之混合溶液中加入鈀/碳(10重量%,10.0g)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌29小時。另於40℃加熱下攪拌19小時。將反應溶液進行氮氣置換後以矽藻土過濾，濃縮，獲得化合物2(86.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.87(6H,s)、6.00(2H,brs)、6.57(1H,t,J=8.0Hz)、6.85(1H,dd,J=1.2,8.0Hz)、7.47(1H,dd,J=1.2,8.4Hz)。
[步驟b]
於冰冷下，在化合物2(86.7g,473mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(430mL)溶液中以15分鐘加入N-溴琥珀醯亞胺，攪拌1小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)及水(500mL)，以乙酸乙酯(1.0L)萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製後以正己烷(120mL)懸浮洗淨，獲得化合物3(108g,88.1%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.87(6H,s)、6.03(2H,brs)、6.90(1H,d,J=2.0Hz)、7.26(1H,s)、7.60(1H,d,J=2.4Hz)。
[步驟c]
在化合物3(45.1g,174mmol)之二噁烷(90.0mL)溶液中加入4M-鹽酸之二噁烷溶液(135mL)及水(90.0mL)，於冰冷下，將亞硝酸鈉(13.14g,190mmol)之水(180mL)溶液邊將內溫保持在11℃以下邊以20分鐘滴入後攪拌20分鐘，調製 重氮鹽溶液。於室溫下，將獲得之重氮鹽溶液以20分鐘滴入氯化亞銅(I)(18.0g,182mmol)之濃鹽酸(153mL)溶液後於室溫下攪拌2.5小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得之殘渣以正己烷(250mL)再結晶，獲得化合物4(35.1g,72.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.93(6H,s)、7.16(1H,d,J=2.0Hz)、7.49(1H,d,J=2.0Hz)。
[步驟d]
於冰冷下，在化合物4(41.4g,148mmol)之二氯甲烷(210mL)溶液中以40分鐘滴入1M-三溴化硼之二氯甲烷溶液(385mL,385mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌2小時。於冰冷下，在反應溶液中加入水(400mL)，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯萃取獲得之濾液。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得化合物5(37.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.23(1H,d,J=2.4Hz)、7.28(1H,d,J=2.0Hz)、11.0(1H,s)、13.5(1H,brs)。
[步驟e]
在化合物5(37.5g,148mmol)之甲醇(560mL)溶液中加入濃硫酸(30.2g,296mmol)，在加熱回流下攪拌15小時。將反應溶液濃縮後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物6(36.0g,92.2%)。
MS(ESI)m/z：265,267(M+1)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.94(3H,s)、6.00(1H,s)、7.35(1H,d,J=2.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.4Hz)。
[步驟f]
在化合物6(10.0g,37.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中加入碳酸鉀(10.4g,75.3mmol)、苯甲基溴(5.37mL,45.2mmol)，於室溫下攪拌3日。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(12.4g,92.7%)。
MS(ESI)m/z：355,357.(M+1)+。
參考例38
[步驟a]
於冰冷下，在化合物1(15.0g,61.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(61.7mL)溶液中加入碳酸鉀(9.38g,67.8mmol)、苯甲基溴(11.8g,67.8mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌6小時。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(20.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.81(3H,s)、5.22(2H,s)、7.22(1H,d,J=8.7Hz)、7.33(1H,d,J=7.7Hz)、7.40(2H,t, J=7.7Hz)、7.47(2H,d,J=7.2Hz)、7.7(1H,dd,J=2.8，9.0Hz)、7.80(1H,d,J=2.6Hz)。
[步驟b]
在化合物2(20.7g,64.6mmol)之二甲亞碸(215mL)溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(18.0g,71.0mmol)、乙酸鉀(19.0g,194mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物(5.27g,6.46mmol)，於80℃加熱下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫，以水及乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物3(17.7g,74.4%)。
MS(SEI)m/z：369(M+1)+。
參考例39
[步驟a]
在化合物1(29.3g,100mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(38.2g,150mmol)及乙酸鉀(29.4g,300mmol)之二甲基甲醯胺(250mL)溶液中加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物(2.92g,4.00mmol)，在氮氣環境下，於80℃加熱下攪拌17小時。將反應溶液減壓濃縮，餾除溶劑後以水及乙酸乙酯稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後 以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得之固體以二異丙醚與己烷之混合溶液(1：1)懸浮洗淨，獲得化合物2(23.1g,79.1%)。
MS(ESI)m/z：293(M+1)+。
參考例40
[步驟a]
在化合物1(8.00g,36.4mmol)之甲醇(120mL)溶液中加入5M-甲醇鈉之甲醇溶液(72.8mL,364mmol)，於加熱回流下攪拌1日。將反應溶液濃縮，在殘渣中加入水，於冰冷下加入濃鹽酸，將pH值調整為3至4後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，獲得化合物2(627mg,7.46%)。將萃取獲得之水層濃縮，以甲醇稀釋後過濾。獲得之濾液以硫酸鈉乾燥、濃縮，獲得化合物2(674mg,8.02%)。
MS(ESI)m/z：232,234(M+1)+。
[步驟b]
在化合物2(300mg,1.29mmol)之甲醇(3.00mL)溶液中加入硫酸(500μL)，在加熱回流下攪拌2.5小時。將反應溶液放冷至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾 後減壓濃縮，獲得化合物3(301mg,95.0%)。
MS(ESI)m/z：246,248(M+1)+。
參考例41
[步驟a]
在化合物1(1.00g,5.43mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中加入溴(836μL,16.2mmol)，於60℃加熱下攪拌1日。將反應溶液放冷至室溫後加入溴(836μL,16.2mmol)，於60℃加熱下另攪拌6小時。在反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮，殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(1.09g,76.6%)。
MS(ESI)m/z：263,265(M+1)+。
參考例42
[步驟a]
於室溫下，在化合物1(350mg,1.98mmol)之乙酸(8.00mL)溶液中滴入溴(130μL,2.54mmol)之乙酸(1.20mL)溶液，攪拌3小時。在反應溶液中另滴入溴(120μL,2.34mmol)之乙酸(800μL)溶液，攪拌6.5小時。在反應溶液中加入水，濾取析出之固體。獲得之固體以水、己烷洗淨，獲得化合物2(480mg,94.7%)。
MS(ESI)m/z：254,256(M-1)-。
[步驟b]
在化合物2(475mg,1.85mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7.50mL)溶液中加入碳酸鉀(385mg,2,79mmol)及碘甲烷(175μL,2.81mmol)，於室溫下攪拌一晚。在反應溶液中另加入碳酸鉀(255mg,1.84mmol)及碘甲烷(115μL,1.85mmol)，於室溫下攪拌9.5小時。在反應溶液中加入水(40.0mL)，濾取析出之固體。獲得之固體以水洗淨，獲得化合物3(475mg,95.1%)。
MS(ESI)m/z：270,272(M+1)+。
以下之化合物以製造方法1至28、實施例及參考例為基準製造。
參考例65
[步驟a]
於冰冷下，在化合物1(25.0g,131mmol)與化合物2(25.0g,145mmol)之N-甲基吡咯啶酮(NMP)(250mL)溶液中加入三氟乙酸(TFA)(100mL,1.31mol)，攪拌1小時。在反應溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(33.4g,158mmol)，邊昇溫至室溫邊攪拌一晚。將反應溶液冰冷後加入水(500mL)，以12N-氫氧化鈉水溶液(109mL,1.31mol)中和。另加入水(1.00L)，濾取生成之固體，以水洗淨。獲得之固體以矽膠層析精製，獲得化合物3(41.5g,91.4%)。
MS(APCI)m/z：347,349(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(50.0g,144mmol)與雙(頻哪醇基)二硼(54.9g,216mmol)之二噁烷(1.00L)溶液中加入乙酸鉀(42.4g,432mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物(4.22g,5.77mmol)，在氮氣環境下，於80℃加熱下攪拌一晚。將反應溶液放冷至室溫後以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾後將獲得之濾液濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(42.3g,74.6%)。
MS(APCI)m/z：395(M+1)+。
參考例66
[步驟a]
在化合物1(69.0g,357mmol)與化合物2(75.0g,392mmol)之N-甲基吡咯啶酮(NMP)(200mL)溶液中加入二異丙胺(55.3g,428mmol)，於室溫下攪拌2日。在反應溶液中加入水(1.00L)，濾取生成之固體，以水洗淨，獲得化合物3(113g,99.6%)。
MS(APCI)m/z：348,350(M+1)+。
[步驟b]
在化合物3(50.0g,144mmol)與雙(頻哪醇基)二硼(54.7g,215mmol)之二噁烷(1.00L)溶液中加入乙酸鉀(42.4g,432mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)二氯化物(4.20g,5.74mmol)，在氮氣環境下，於80℃加熱下攪拌9小時。將反應溶液放冷至室溫後以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾後將濾液濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(43.0g,75.7%)。
MS(ESI)m/z：396(M+1)+。
以下之化合物以製造方法1至28、實施例及參考例為基準製造。
參考例70
[步驟a]
在氮氣環境下，於-78℃，在化合物1(5.00g,28.4mmol)之二***(140mL)溶液中邊滴邊加入1.6M-丁基鋰之己烷溶液(18.0mL,28.4mmol)，攪拌1小時。另在反應溶液中邊滴邊加入化合物2(4.30g,31.3mmol)之二***(20mL)溶液，攪拌2小時後以3小時，邊攪拌邊昇溫至-20℃。在反應溶液 中加入飽和氯化銨水溶液(40mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物2(2.30g,30.3%)。
MS(ESI)m/z：252,254(M+1)+。
[步驟b]
於冰浴下，在化合物3(1.00g,3.45mmol)之甲醇(27.3mL)溶液中加入硼氫化鈉(196mg,5.17mmol)，於室溫攪拌30分鐘。在反應溶液中加入水(20mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物4(0.80g,92%)。
MS(ESI)m/z：254,256(M+1)+。
[步驟c]
在化合物4(500mg,1.96mmol)之第三丁基甲醚(5.0mL)溶液中加入2M-氫氧化鉀水溶液(2.36mL,4.72mmol)，於室溫攪拌5小時半。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(4mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物5(285mg,66.5%)。
MS(ESI)m/z：218,220(M+1)+。
[步驟d]
在化合物6(370mg,1.65mmol)之四氫呋喃(1.5mL)溶液中邊滴邊加入1M-第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(1.38mL,1.38mmol)，攪拌1小時後在反應溶液中加入化合物5(150mg,0.688mmol)，在氮氣環境下，於加熱回流下攪拌6小時半。 將反應溶液放冷至室溫後加入水(30mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水(15mL)、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物7(0.11g,56%)。
MS(ESI)m/z：288,290(M+1)+。
參考例71
[步驟a]
在化合物1(CAS編號80127-39-5,1.90g,6.88mmol)之乙酸乙酯(35mL)溶液中加入10%-鈀/碳(380mg)，在氫氣環 境下，於室溫下攪拌3小時。反應溶液以矽藻土過濾後濃縮，獲得化合物2(1.04g,68.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.34-2.37(2H,m)、2.46-2.49(1H,m)、2.53-2.62(1H,m)、3.54-3.56(2H,m)、3.70(1H,m)、3.82-3.86(1H,m)、4.33(1H,m)、4.60(1H,s)、7.33-7.36(5H,m)。
[步驟b]
在化合物2(1.04g,4.72mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入化合物3(955mg,4.72mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，獲得化合物4(1.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.00-2.45(3H,m)、2.52-2.65(1H,m)、3.40-3.70(4H,m)、3.87(3H,s)、4.10-4.20(1H,m)、4.56(2H,s)、6.95-7.00(2H,m)、7.27-7.40(5H,m)、7.82-7.90(2H,m)。
[步驟c]
在化合物4(1.9g,4.72mmol)之1,4-二噁烷(15mL)溶液中加入化合物5(1.43g,7.09mmol)、碳酸銫(2.31g,7.09mmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌24小時。將反應溶液放冷至室溫後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物6(330mg,19.2%)。
MS(ESI)m/z：362,364(M+1)+。
[步驟d]
在化合物6(330mg,1.13mmol)之1,4-二噁烷(2.5mL)溶 液中加入化合物7(325mg,1.70mmol)、第三丁醇鈉(163mg,1.70mmol)、乙酸鈀(25mg,0.11mmol)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(122mg,0.226mmol)，在氮氣環境下，於100℃加熱下攪拌5小時。將反應溶液放冷至室溫後加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物8(340mg,63.6%)。
MS(ESI)m/z：473(M+1)+。
[步驟e]
在化合物8(340mg,0.720mmol)之四氫呋喃(7mL)溶液中加入三乙胺(0.20mL,1.44mmol)、4-二甲胺基吡啶(88mg,0.72mmol)、二碳酸二-第三丁酯(314mg,0.331mmol)，於室溫下攪拌4日。在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物9(385mg,93.4%)。
MS(ESI)m/z：573(M+1)+。
[步驟f]
在化合物9(370mg,0.646mmol)之乙醇(15mL)溶液中加入20%-氫氧化鈀/碳(75mg)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌4小時。反應溶液以矽藻土過濾後濃縮。殘渣以矽膠層析精製，獲得化合物10(183mg,58.8%)及化合物11(43mg,13.9%)。
MS(ESI)m/z：483(M+1)+,483(M+1)+。
以下之化合物以製造方法1至28、實施例及參考例為基準製造。
實驗例1：
[酵素抑制試驗方法]
將以分析緩衝液(Assay Buffer)(50mM Tris(pH 8.0)、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1% BSA(源自牛血清白蛋白(Albumin from bovine serum)，SIGMA公司製造)、0.0025% Triton X-100)調製之基質及膽鹼定量試藥一式之混合液(200μM LPC(1-油醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(1-Oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,Sigma公司製造#L1881)、25μM Amplex UltraRed reagent(Invitrogen公司製造)、0.1U/mL過氧化物酶(Peroxidase)(TOYOBO公司製 造)、1U/mL膽鹼氧化酶(Choline oxidase)(TOYOBO公司製造))10μL、酵素(0.4ng/μL人類重組自家趨化素(human recombinant ATX)10μL、含有化合物之溶液100nL分注於384洞盤中，測定於室溫保溫1小時後之螢光(例如525nm/Em.598nm)。使用氯化膽鹼作為標準品。將未添加酵素之空白組之抑制率作為100%，將未添加抑制劑之對照組之抑制率作為0%，算出抑制率，藉由各濃度之抑制活性百分率算出IC50值。獲得之結果表示於以下之表24。
實驗例2：
[測定ATX在血漿中之活性(例如，於體內)]
將以攪拌混煉器(型式：MM400)進行10分鐘濕式粉碎，以0.5%羧甲基纖維素水溶液調製成規定濃度之化合物投予液以5mL/kg之比例經口投予於雄性Wistar大鼠(使用時為5週齡)。於投予後8至24小時後從頸靜脈經時性採血。血液使用少量採血容器Capiject(CJ-AL,Terumo公司製造)，以肝素處理，藉由離心(4℃,12,000rpm,2分鐘)將血漿分離後於-80℃保存。又，採血後之大鼠在異氟烷(Isoflurane)吸入麻醉下從後大靜脈放血，使安樂死。測定血漿中ATX之活性以藉由ATX之溶血磷脂酶D(lysophospholipase D)活性，將從溶血磷脂膽醯鹼(Lysophosphatidylcholine)(ATX之基質)游離出之血漿中膽鹼濃度作為指標，進行評估。在血漿12μL中加入等量之2×分析緩衝液(200mM Tris-HCl pH 9.0、10mM MgCl2、1M NaCl、0.1% Triton X-100)，於37℃下進行反應6小時。加 入進行6小時反應之反應液10μL及45μL之試藥R1液(100mM Tris-HCl Ph 8.0、0.5mM TOOS,10U/mL過氧化物酶、0.01% Triton X-100)，混和後測定於550-700nm之吸光度，作為預置值。使用氯化膽鹼作為標準品。將1mM氯化膽鹼以2×分析緩衝液稀釋，以2倍階段稀釋至7階段為止，將R1液進行同樣之處理，測定吸光度。另加入15μL之試藥R2液(100mM Tris-HCl pH 8.0,1mM 4-胺基安替比林(aminoantipyrine),10U/mL膽鹼氧化酶，0.01% Triton X-100)，於室溫下進行反應10分鐘，測定於550-700nm之吸光度。從R2液添加後之吸光度與R2添加前測定之預置值之差算出反應每小時之膽鹼濃度，作為ATX活性值。
<計算公式>
抑制活性(%)=100×{1-[試驗物質投予群之膽鹼濃度(μM)/溶劑對照群之膽鹼濃度(μM)]}
獲得之結果表示於以下之表24。
[產業上之利用可能性]
本發明化合物具有優越之自家趨化素抑制作用，可作為起因於自家趨化素之疾病，例如惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、EBV陽性何杰金氏淋巴瘤、膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***上皮內腫瘤、***腫瘤、甲狀腺腫瘤、濾泡性淋巴瘤、肝臓腫瘤、腎細胞癌等癌或腫瘤；肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈粥樣硬化等纖維化；氣喘、風濕性關節炎、II型糖尿病關連之肥胖、急性冠狀動脈症候群、膽汁鬱積性搔癢症、發炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、神經性病變疼痛等發炎性疾病等各種疾病之預防或治療藥使用。
本專利申請以於日本提出專利申請之特願2014-090759為基礎，其內容全包含於本說明書中。

Claims (18)

  1. 一種下述通式(1)表示之化合物及其藥理學上容許之鹽： 式中，A表示環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Z1、Z2及Z3表示以下A)至D)中之任一種：A)Z1、Z2及Z3均為碳原子；B)Z1為氮原子，Z2及Z3為碳原子；C)Z2為氮原子，Z1及Z3為碳原子；D)Z1及Z2為氮原子，Z3為碳原子；Z4表示碳原子及氮原子中之任一種；R1表示鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、雜環基、芳基或雜芳基(此處，該雜芳基可另具有選自烷基之取代基)；R2及R3可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基或芳基；R4表示氫原子、烷基或鹵素原子； R5及R6可相同亦可不同，表示-X1-R7a(此處，X1表示單鍵、直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、-O-、-O-伸烷基-或-CO-(又，X1之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基及-O-伸烷基-可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、羥烷基及烷氧基之取代基)；R7a表示氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、羧基、-NR7bR7c(此處，R7b及R7c可相同亦可不同，表示氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基或胺基烷基)、環氧烷基(alkylene oxide)、氰基、二烷基胺甲醯基、烷基磺醯基、雜環基或雜芳基(又，R7a之雜環基及雜芳基可另具有選自羥基、鹵素原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基及胺基烷基之取代基))；L1表示選自以下1)至6)之基：1)-X2-、2)-X2-(CH2)n-、3)-O-X3-、4)-O-(CH2)n-X3-、5)-CO-X3-、6)-CO-NH-X3-(此處，X2表示單鍵、直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜環烷基或伸雜芳基；X3表示直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基、伸 炔基、伸雜環烷基或伸雜芳基；(又，X2及X3之直鏈狀伸烷基、環狀伸烷基、伸烯基及伸炔基可另具有選自烷基(此處，該烷基可具有選自芳基及雜芳基之取代基)、環烷基、羥烷基、鹵烷基及環氧烷基之取代基)；n表示1至3之整數)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為芳基或雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為雜環基。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，Z1、Z2及Z3均為碳原子。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R1為鹵素原子、鹵烷基或鹵烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R1為鹵烷氧基。
  7. 如請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R1為於該6員環之3位取代者。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，R5及R6可相同亦可不同，為 1)-X1-R7a(X1為-O-，R7a為烷基)、2)-X1-R7a(X1為直鏈狀伸烷基或環狀伸烷基，R7a為氫原子)及3)-X1-R7a(X1為單鍵，R7a為鹵素原子或氰基)中之任一種。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，L1為1)-X2-(X2為直鏈伸烷基或環狀伸烷基)。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，L1為1)-X2-(X2為C1至2直鏈伸烷基或C3至6環狀伸烷基)。
  11. 如申請專利範圍第1項及第4項至第10項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A之環烷基為選自以下之基： A之雜環基為選自以下之基： A之芳基為以下之基： A之雜芳基為選自以下之基：
  12. 如申請專利範圍第2項及第11項之任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為
  13. 如申請專利範圍第3項及第11項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，A為
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽，其中，通式(1)表示之化合物為下列之任一種：2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸、2-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯并噁唑-6-羧酸、1-甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯 吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-{3-甲氧基-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-氯-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-乙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、(1S,2S)-2-[5-甲基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、3-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-氯-3-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-氯-5-[2-(3-三氟甲氧 基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-3-吡啶-4-基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、3-氟-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、2,3-二甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、2-氯-3-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、7-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、4-甲氧基-7-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(2-甲氧基-乙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-甲基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(3-甲磺醯基-丙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺 基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、1-(3-氰基-丙基)-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羧酸、(E)-3-{3-甲基-2-側氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-4-烯-1-基}-丙烯酸、(E)-3-[1-甲基-6-側氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-1,6-二氫-[3,3’]聯吡啶-5-基]-丙烯酸、(1S,2S)-2-[5-異丙氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-環丙烷羧酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-丙酸、(E)-3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙烯酸、3-{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、(反式)-2-{2-甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、(反式)-2-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-環丙烷羧酸、3-{2-甲氧基-3-氧雜環丁烷-3-基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、 3-{3-氰基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、(3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙酸、3-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-3-甲基-丁酸、3-{2,6-二甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸、3-{2,6-二甲氧基-4-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、1-[1-甲基-6-側氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-1,6-二氫-[3,3’]聯吡啶-5-基]-環丙烷羧酸、2-{3-咪唑-1-基甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸、1-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙烷羧酸、2-{2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-[6-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[3,3’]聯吡啶-5-基]-2-甲基-丙酸、2-[5-甲氧基-6’-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-[2,3’]聯吡啶-6-基]-2-甲基-丙酸、 2-{3-羥甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-3-甲氧基甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{2-甲氧基-3-[(2,2,2-三氟-乙胺基)-甲基]-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-氟甲基-2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-甲基-丙酸、{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸、2-{2-甲氧基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-丙酸、2-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-側氧基-吡咯啶-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-二甲基胺甲醯基甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧 基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-二甲胺基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-氯-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、3-呋喃-3-基-2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸、2-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯甲胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸及5-[6-(3-異丙基-苯甲胺基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸。
  15. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物及其藥理學上容許之鹽及製藥上容許之載體。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其係作為ATX抑制藥使用者。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其係用於治療或預防ATX參予之疾病者。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組成物，其中，ATX參予之疾病為惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、EBV陽性何杰金氏淋巴瘤、膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、肺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***上皮內腫瘤、***腫瘤、甲狀腺腫瘤、濾泡性淋巴瘤、肝臓腫瘤、腎細胞癌等 癌或腫瘤；肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈粥樣硬化等纖維化；氣喘、風濕性關節炎、II型糖尿病關連之肥胖、急性冠狀動脈症候群、膽汁鬱積性搔癢症、發炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、神經性病變疼痛等發炎性疾病。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018052878A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
KR101798840B1 (ko) * 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
TW201938517A (zh) * 2017-12-01 2019-10-01 景凱生物科技股份有限公司 苯並雜環化合物及其用途
FI3831812T3 (fi) * 2018-07-27 2023-07-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uusia 3,5-disubstituoituja pyridiini- ja 3,5-disubstituoituja pyridatsiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttinen käyttö
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020123426A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoazine amides
WO2020119896A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic inhibitors of atx
US20230069174A1 (en) * 2019-12-11 2023-03-02 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic autotaxin inhibitor, and composition containing same and use thereof
KR20240028959A (ko) * 2022-08-25 2024-03-05 주식회사 레고켐 바이오사이언스 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003062234A1 (ja) * 2002-01-23 2005-05-19 山之内製薬株式会社 キノキサリン化合物
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN103265495B (zh) 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
JP5243696B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US20110039860A1 (en) 2008-05-07 2011-02-17 Cangming Yang Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2011047481A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2794211A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Wolfgang Staehle Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
PT2592081T (pt) 2010-07-06 2017-05-03 Ono Pharmaceutical Co Derivado de tetrahidrocarbolina
EP2606031B1 (en) 2010-08-20 2017-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2648901T3 (es) 2011-10-28 2018-01-08 Inhibitaxin Limited Derivados de piridazina útiles en terapia
JP2013129632A (ja) * 2011-12-22 2013-07-04 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｎｐｐ２阻害化合物

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US9783522B2 (en) 2017-10-10
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