KR20210013071A - Erbb 수용체 억제제 - Google Patents

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KR20210013071A
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웨이 쫑
지아빙 왕
칭뻬이 쩡
혼충 추이
쩐판 양
시아오린 짱
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디잘 (지앙수) 파마슈티칼 씨오., 리미티드
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Abstract

ErbB(예를 들면, HER2)를 억제하는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 및 화합물을 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 화합물 및 약학 조성물은 암을 포함하는 ErbB(특히 HER2)와 연관된 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

ERBB 수용체 억제제
본 개시내용은 ErbB(예를 들면, HER2)를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 ErbB(예를 들면, HER2)와 연관된 질환의 치료용 약제의 제조에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
ErbB 수용체 티로신 키나제 패밀리는 4종의 밀접하게 관련된 수용체로 구성된다: EGFR(ErbB1 또는 HER1), ErbB2(HER2), ErbB3(HER3), 및 ErbB4(HER4)(문헌[Riese and Stern, Bioessays(1998) 20:41-48; Olayioye et al, EMBO Journal(2000) 19:3159-3167; and Schlessinger, Cell(2002) 110:669-672]에서 검토됨). 이들 수용체는 이들의 티로신 인산화 잔기에서 인산화 사건을 통해 2차 전달 이펙터를 활성화시킴으로써 세포의 외부에서 내부로 신호를 전달하는 작용을 한다. 다양한 세포 과정은 증식, 탄수화물 이용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장, 및 세포 생존을 포함하는 이들 신호에 의해 조절된다. ErbB 패밀리 신호전달의 조절해제는 증식, 침윤, 전이, 혈관신생, 및 종양 세포 생존을 조절하고, 폐암, 두경부암 및 유방암을 포함한 많은 인간 암과 연관이 있을 수 있다. ErbB 수용체 신호전달 및 종양형성에서 이의 관여에 대한 상세한 검토는 문헌[New England Journal of Medicine, 2008, Vol. 358:1160-74 and Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, Vol. 319: 1-11]에서 제공된다.
몇몇 조사자는 암의 발달에서 EGFR 및 ErbB2의 역할을 증명하였다(문헌[Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol.(1995) 19:183-232; Klapper, et al, Adv. Cancer Res.(2000) 77:25-79; and Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta(1994) 1198:165-184]에서 검토됨). 두부, 경부 및 폐의 편평세포 암종은 높은 수준의 EGFR을 발현한다. 또한, 구성적으로 활성인 EGFR은 신경교종, 유방암 및 폐암에서 발견되었다. ErbB2 과발현은 모든 유방암의 약 30%에서 발생하고, 난소암, 결장암, 방광암, 위암, 식도암, 폐암, 자궁암 및 전립선암과 같은 다양한 다른 암 유형에 연루되어 있었다. ErbB2 과발현은 또한 전이 및 조기 재발을 포함한 인간 암에서 불량한 예후와 상관관계가 있었다.
EGFR 및 ErbB2 신호전달 경로의 몇몇 억제제는 암 치료에서 임상적 효능을 증명하였다. 게피티닙(IRESSA), 에를로티닙(TARCEVA), 라파티닙(TYKERB, TYVERB), 파니투무맙(VECTIBIX), 세툭시맙(ERBITUX), 오시메르티닙(TAGRISSO, AZD9291) 및 아파티닙(GIOTRIF)은 임상적으로 이용 가능한 EGFR 억제제이다. HER2를 표적화하는 임상적으로 이용 가능한 항암 약물은 트라스투주맙(또한 헤르셉틴으로도 공지됨), 트라스투주맙 에만타신(T-DM1), 페르투주맙(Perjeta), 라파티닙(Tyverb), 및 네라티닙(Nerlynx)을 포함한다. 유방암 환자 중 3분의 2가 헤르셉틴 트라스투주맙에 잘 반응함에도 불구하고, 일부 HER2-양성 유방암 환자는 약물에 반응하지 않는다.
따라서, 신규한 ErbB(특히 HER2) 억제제를 개발할 필요가 남아 있다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
화학식 (I)
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 ErbB(예를 들면, HER2)를 억제하는 약제로서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 상기 중 하나 이상의 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 상기 중 하나 이상의 약학 조성물을 사용하여 ErbB(예를 들면, HER2)를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 HER2와 연관된 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 상기 중 하나 이상의 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체를 제2 치료제, 바람직하게는 항종양제, 예를 들면, 화학요법제(카페시타빈, 도세탁셀, 비노렐빈), 또는 HER2 표적화된 항체(트라수트주맙(헤르셉틴), 트라스투주맙 에만타신(T-DM1), 페투주맙(Perjeta))와 조합으로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 ErbB(예를 들면, HER2)와 연관된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
화합물
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00002
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
G는 N 또는 C-CN이고;
W는 O, C(=O), S, SO, 또는 SO2이고;
Y는 결합 또는 C1-12 알킬렌이고,
R3은 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
i은 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
j는 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬 또는 OR6이고, 여기서 R6은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
A는 O, C(=O), S, SO, 또는 SO2이고;
E는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고,
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고;
X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고, X7은 O, S, NR9 또는 CR10R11이고, 여기서 X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고; R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R2는 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시이다.
일부 실시양태에서, i=0이다. 일부 실시양태에서, i=1이고, 화학식 (I)에서 R4는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, j=1 또는 2이고, 각각의 R5는 독립적으로 아미노, C1-12 알콕시, 또는 OR6이고; 여기서 R6은 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 by 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬 또는 OR6이고, 이는 중수소로 일치환 또는 다치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 W는 O이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 A는 O이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 중수소로 일치환 또는 다치환되는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는 3-10원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 중수소 치환된 C1-12 알킬로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 3-10원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5-10원 포화 헤테로사이클릴이고, 이는 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 또는 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 적어도 하나의 할로겐 치환기를 함유하고, 바람직하게는 할로겐은 F이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 2 또는 3개 이상의 할로겐 치환기를 함유하고, 바람직하게는 할로겐은 F이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 또는 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R3은 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 또는 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 Y는 결합 또는 C1-3 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 E는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고,
여기서 X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고;
X6은 N 또는 CR8이고, X7은 O, S, NR9 또는 CR10R11이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 E는
Figure pct00011
이고, 여기서 X2는 N 또는 CR8이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Ia), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체로 표시된다:
Figure pct00012
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 중수소 치환된 C1-12 알킬이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬 또는 OR6이고; 여기서 R6은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
여기서 E는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고,
여기서 X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고;
X6은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고, X7은 O, S, NR9 또는 CR10R11이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R2는 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R13 및 R14 중 적어도 하나는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R13 및 R14는 둘 다 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R13 및 R14 중 적어도 하나는 F이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R13 및 R14는 F이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R15는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R15는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 중수소로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는 수소, 할로겐, 아미노, C1-12 알콕시, 또는 OR6이고; 여기서 R6은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 또는 C1-12 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 E는 적어도 2 또는 3개의 N 원자를 함유한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 E는
Figure pct00015
이고, 여기서 X2는 CR8이고, R8는 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, 또는 C1-12 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 E는
Figure pct00016
이고, 여기서 X2는 CR8이고, R8는 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, 또는 C1-12 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)에서 E는
Figure pct00017
이고, 여기서 X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR8이고, R8는 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, 또는 C1-12 알콕시이다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물 1-46은 하기 표 1에 기재된다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
명확성을 위하여 별개의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 특정한 특징은 또한 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수 있는 것이 인식된다. 반대로, 간결성을 위하여 단독 실시양태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 개시내용에서 다양한 위치에서, 연결 치환기가 기재된다. 구조가 명확하게 연결기를 필요로 하는 경우, 그 군에 대하여 열거된 마쿠쉬 변수는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들면, 구조가 연결기를 필요로 하고 그 변수에 대한 마쿠쉬 군 정의가 "알킬"을 열거하는 경우, "알킬"은 연결 알킬렌기를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은, 화학기를 지칭하는데 사용되는 경우, 제거되고 치환기로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 화학기가 갖는다는 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환기"는 당해 분야에 공지된 일반적인 의미를 갖고, 부모 기에 공유적으로 부착되거나, 필요한 경우, 융합된 화학 잔기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의로 치환된" 또는 "임의로... 치환된"은 화학기가 치환기를 갖지 않을 수 있거나(즉, 치환되지 않거나) 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다(즉, 치환된다)는 것을 의미한다. 정해진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Ci-j"는 탄소 원자 수의 범위를 나타내고, 여기서 i 및 j는 정수이고, 탄소 원자 수의 범위는 종점(즉, i 및 j) 및 그 사이의 각각의 정수 점을 포함하고, 여기서 i ∈ { 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10}이고, j는 i보다 크고, j ∈ {2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40}이다. 예를 들면, C1-6은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자의 범위를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은, 또 다른 용어의 부분으로서 또는 독립적으로 사용되는지 여부와 관계 없이, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 지칭하고, 후자는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합(알켄일 또는 알킨일)을 갖는 탄화수소 쇄로 추가로 세부될 수 있다. 상기 언급된 탄화수소 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 용어 "Ci-j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 포화 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 더 높은 동족체, 예를 들면, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록실"은 화학식 -OH의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는, 또 다른 용어의 부분으로서 또는 독립적으로 사용되는지 여부와 관계 없이, 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 용어 "Ci-j 알콕시"는 알콕시기의 알킬 잔기가 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬 잔기는 1 내지 12개, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C i-j 알키-OH"는 화학식 "-C1-12 알킬-OH"의 기를 지칭하고, 여기서 기의 알킬 잔기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖고 하이드록실기는 알킬 잔기의 임의의 탄소 원자에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 잔기는 1 내지 12개, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C i-j 할로알킬"은 할로겐 치환된(일치환 또는 다치환된) Ci-j 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카보사이클릴"은, 또 다른 용어의 부분으로서 또는 독립적으로 사용되는지 여부와 관계 없이, 모든 고리 원자가 탄소이고 적어도 3개의 고리 형성 탄소 원자를 함유하는 임의의 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자 또는 4 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 카보사이클릴기는 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴기는 포화 환형 알킬기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴기는 이의 고리 시스템에 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 환형 알킬기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불포화 카보사이클릴기는 하나 이상의 방향족 고리를 함유할 수 있다.
카보사이클릴기는 단환형 또는 다환형 고리(들)(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리, 브릿지된 고리, 또는 스피로 고리를 갖는)를 포함할 수 있다. 단환형 카보사이클릴기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로 고리"는 하나의 단일 공통 원자를 통해 연결된 2개의 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭하고; 용어 "융합된 고리"는 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개의 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭하고; 용어 "브릿지된 고리"는 3개 이상의 원자를 공유하는 2개의 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 스피로 카보사이클릴의 예는 스피로[5.5]운데칸, 스피로-펜타디엔, 스피로[3.6]-데칸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 융합된 카보사이클릴의 예는 나프탈렌, 벤조피렌, 안트라센, 아세나프텐, 플루오렌, 넨 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 카보사이클릴의 예는 비사이클로[1,1,1]펜테닐, 비사이클로[2,2,1]헵테닐, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[3.3.3]운데칸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자로 대체되는 카보사이클릴기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 이의 고리 시스템에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 불포화 헤테로사이클릴기는 하나 이상의 방향족 고리를 함유할 수 있다.
헤테로사이클릴기는 단환형 또는 다환형 고리(들)(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리, 브릿지된 고리 또는 스피로 고리를 가짐)를 포함할 수 있다. 예시적인 단환형 헤테로사이클릴기는 피페리딜, 피롤리딜, 테트라하이드로푸란, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴의 예는 스피로피란, 스피로옥사진 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 융합된 헤테로사이클릴의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 프테리딘, 크로멘, 이소크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조티에닐, 카바졸, 페나진, 페노티아진, 페난트리딘기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 브릿지된 헤테로사이클릴의 예는 모르판, 헥사메틸렌테트라아민, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "i-j원"은 i 내지 j개의 고리 형성 원자를 갖는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기를 지칭한다. 예를 들면, "3-8원 카보사이클릴"은 3 내지 10원(예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10원) 고리 형성 멤버를 갖는 카보사이클릴기를 지칭하고; "3-10원 헤테로사이클릴"은 3 내지 10원(예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10원) 고리 형성 멤버를 갖는 헤테로사이클릴을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기는 3-10원, 3-8원, 3-6원, 또는 4-6원이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클릴의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로사이클릴의 예이고, 피리딜은 6원 헤테로사이클릴의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 카보사이클릴의 예이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족기" 또는 "방향족 고리"는 적어도 하나의 고리에서 고리 형성 원자 사이의 교차하는 이중 및 단일 결합을 갖는 단환형 또는 다환형 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방향족 고리는 5 내지 12개, 5 내지 10개, 5 내지 8개, 6 내지 12개, 6 내지 10개, 또는 6 내지 8개의 고리 형성 원자(즉, 5-12원, 5-10원, 5-8원, 6-12원, 6-10원, 또는 6-8원)를 갖는다. 카보사이클릭 방향족기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릭 방향족기는 5원 또는 6원이다. 예시적인 5원 헤테로사이클릭 방향족기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 등이다. 예시적인 6원 헤테로사이클릭 방향족기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 "화합물"은 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 및 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "입체이성질체"는 비대칭 화합물(예를 들면, 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자-"비대칭 중심"을 갖는 것들)의 임의의 다양한 입체이성질체 배열(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체)을 지칭한다. 비대칭 중심을 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성(거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 또는 광학 불활성(라세미체) 형태로 단리될 수 있다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체의 쌍을 포함한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미 혼합물"이다. 용어 "부분입체이성질체" 또는 "부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체를 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 특정한 화합물은, 절대 배열의 관점에서, 칸 인골드 프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 각각의 비대칭 중심에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할된 화합물은 비대칭 중심에서 용어 "또는"을 사용하여 지정될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 대한 방법은 HPLC에 의한 분할 또는 입체선택적 합성과 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
"기하 이성질체" 또는 "시스 및 트랜스 이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 이들의 작용기가 3차원 공간에서 상이한 배향으로 회전되는 화합물을 지칭한다. 용어 "호변이성질체"는 동일한 화학식 및 전체 전하를 갖는 화합물의 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H- 피라졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 호변이성질체는 평형을 이룰 수 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠길 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 명칭 또는 구조에 의해 하나의 특정한 호변이성질체 형태로 확인된 본 개시내용의 화합물은 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것을 의도한다.
본 개시내용의 "화합물"은 또한 화합물에서 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의도한다. 원자의 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 "화합물"에서 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드는 이들의 동위원소, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I 및 131I를 포함하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 수소는 프로튬, 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "중수소로 치환된" 또는 "중수소 치환된"은 화학기에서 수소의 다른 이소형(예를 들면, 프로튬)을 중수소로 대체하는 것이다. 일부 실시양태에서, 탄소는 12C 및 13C를 포함한다.
또한 본 개시내용의 "화합물"은 용매화된 형태 또는 용매화되지 않은 형태, 예를 들면, 수화된 형태, 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되고, 본 개시내용은 모든 이러한 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
추가로 본 개시내용의 "화합물"은 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 적절한 의학적 판단의 범위에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉에서 사용에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형은 동물, 더 특히 인간에서 사용을 위하여 규제 기관(예를 들면, 미국 식품 의약품국, 중국 식품 의약품국 또는 유럽 의약청)에 의해 승인되거나 일반적으로 인식된 약전(예를 들면, 미국 약전, 중국 약전 또는 유럽 약전)에 열거된 것들을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"은 기존의 산 잔기(예를 들면, 카복실 등) 또는 염기 잔기(예를 들면, 아민, 알칼리 등)를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형되는 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재 덕분에 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 그리고 약학적으로 허용되는 염은 전형적으로 생물학적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 모 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 산 및/또는 염기이다. 본 개시내용의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기 산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기 산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 트리메스산, 시트르산, 락트산, 페닐아세트산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 나파디실산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 살리실산, 설포살리실산 등)으로부터 유도될 수 있는, 예를 들면, 산 부가 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 포름산 염이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 TFA 염이다.
본 개시내용의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 또한, 예를 들면, 무기 염기(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열로부터의 금속, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리 등의 수산화물, 탄산염, 중탄산염) 또는 유기 염기(예를 들면, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 기초 이온 교환 수지 등)으로부터 유도될 수 있는, 예를 들면, 염기 부가 염을 포함한다. 특정한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 숙련가는 예시로 나타낸 것들 이외의 산/염기 부가 염을 형성하기 위하여 산 또는 염기를 첨가하는 것이 또한 가능할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 추가로 적합한 염의 목록은, 예를 들면, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); and in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고 인체에서 용이하게 파괴되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈하는 것들을 포함하는 에스테르를 지칭한다. 이러한 에스테르는 본원에서 정의된 바와 같이 프로드러그로서 작용할 수 있다. 에스테르는 본원에 기재된 화합물 상의 아민, 하이드록실, 또는 카복실 측쇄와 함께 형성될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 알코올 작용기를 함유하는 경우, 에스테르는 알코올기의 수소 원자를, 예를 들면, 카복실산, 인산, 포스핀산, 설핀산, 설폰산 및 보론산기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 산성 기로 교체함으로서 형성될 수 있다. 이러한 에스테르를 만드는 절차 및 특정한 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]에 기재된 참조 출처에서 용이하게 찾을 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 활성 중간체, 활성 대사물질 및 프로드러그를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "활성 중간체"는 합성 공정에서 최종 합성된 화합물과 동일하거나 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내는 중간체 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "활성 대사물질"은 특정된 화합물과 동일하거나 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내는, 동물 또는 인체에서 대사작용 또는 생체내변화를 통해 생성된 본 개시내용의 화합물 또는 이의 염 또는 프로드러그의 파괴된 또는 최종 생성물을 지칭한다. 이러한 대사물질은, 예를 들면, 투여된 화합물 또는 염 또는 프로드러그의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 야기될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"는 동물 또는 인간 대상체에 투여시 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물 또는 컨쥬게이트를 지칭한다. 프로드러그는 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카복실 기가 임의의 기에 결합되고 포유동물 대상체로 투여시 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카복실 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 본 개시내용의 화합물에서 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 프로드러그의 제조 및 용도는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되고, 두 문헌은 모두 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, "야생형 ErbB"는 ErbB의 정상 기능을 수행하는 자연 환경에서 존재하는 정상 ErbB 패밀리 멤버를 지칭한다. 하나의 측면에서, 본 개시내용은 ErbB 패밀리 키나제(예를 들면, EGFR, HER2, Her3 및/또는 Her4)의 억제성 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 ErbB 패밀리 키나제를 억제할 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 ErbB 패밀리 키나제(예를 들면, EGFR)를 억제하지 않으면서 선택적으로 ErbB2(즉, HER2)를 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 ErbB 패밀리 키나제의 야생형(WT) 및 돌연변이 형태 둘 다를 억제할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "돌연변이"는 ErbB 단백질에 대한 임의의 돌연변이를 지칭하고; "돌연변이" 또는 "돌연변이된 형태"는 상기 돌연변이를 함유하는 단백질을 지칭한다. ErbB의 예시적인 돌연변이는 EGFR에서 L858R, T790M, G719S, G719X, delE746-A750, A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, H773_V774insNPH 등, 및 HER2에서 Exon 20 insYVMA를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형(WT) HER2 및 HER2의 돌연변이 형태(예를 들면, Exon 20 insYVMA)를 둘 다 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 WT HER2의 인산화를 0.1-200 nM, 바람직하게는 0.1-150 nM, 0.1-130 nM, 0.1-120 nM, 0.1-100 nM, 0.1-50 nM, 0.1-40 nM, 0.1-30 nM, 0.1-25 nM, 0.1-20 nM, 0.1-10 nM, 0.5-200 nM, 0.5-150 nM, 0.5-130 nM, 0.5-120 nM, 0.5-100 nM, 0.5-50 nM, 0.5-40 nM, 0.5-30 nM, 0.5-25 nM, 0.5-20 nM, 0.5-10 nM, 1-200 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 1-120 nM, 1-100 nM, 1-50 nM, 1-40 nM, 1-30 nM, 1-25 nM, 1-20 nM, 1-10 nM, 2-200 nM, 2-150 nM, 2-130 nM, 2-120 nM, 2-100 nM, 2-50 nM, 2-40 nM, 2-30 nM, 2-25 nM, 2-20 nM, 또는 2-10 nM, 더 바람직하게는 0.1-150 nM, 0.1-130 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 2-130 nM, 또는 2-150 nM의 IC50 값으로 억제한다.
증식 억제 효과는 "50% 성장 억제 농도"(GI50) 값으로 표현될 수 있고, 이는 이의 최대 증식 억제 효과의 50%가 관찰되는 화합물의 농도를 지칭한다. GI50 값은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, MTS, 카세인(Casein) 및 임의의 다른 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 WT HER2 및/또는 돌연변이 HER2 보유 세포의 증식을, MTS에 의해 측정된 바, 0.1-200 nM, 바람직하게는 0.1-150 nM, 0.1-130 nM, 0.1-120 nM, 0.1-100 nM, 0.1-50 nM, 0.1-40 nM, 0.1-30 nM, 0.1-20 nM, 0.1-10 nM, 1-200 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 1-120 nM, 1-100 nM, 1-50 nM, 1-40 nM, 1-30 nM, 1-20 nM, 1-10 nM, 2-200 nM, 2-150 nM, 2-130 nM, 2-120 nM, 2-100 nM, 2-50 nM, 2-40 nM, 2-30 nM, 2-25 nM, 2-20 nM, 또는 2-10 nM, 4-200 nM, 4-150 nM, 4-130 nM, 4-120 nM, 4-50 nM, 4-40 nM, 4-30 nM, 4-20 nM, 4-10 nM, 더 바람직하게는 0.1-150 nM, 0.1-130 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 2-150 nM, 2-130 nM, 4-150 nM, 또는 4-130 nM의 GI50 값으로 억제한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, HER2를 "선택적으로 억제한다"는 것은 제공된 화합물이 다른 유형의 ErbB 키나제(예를 들면, EGFR)와 비교하여 WT(및/또는 이의 돌연변이 형태) HER2의 억제제로서 적어도 1000배, 적어도 500배, 적어도 200배, 적어도 100배, 적어도 50배, 적어도 45배, 적어도 40배, 적어도 35배, 적어도 30배, 적어도 25배, 적어도 20배, 적어도 15배, 또는 적어도 10배 더 강하다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, HER2를 "선택적으로 억제한다"는 것은 다른 유형의 ErbB 키나제(예를 들면, EGFR)와 비교하여 HER2(WT 및/또는 돌연변이 형태)의 억제제로서 1500배 이하, 1200배 이하, 1000배 이하, 800배 이하, 600배 이하, 400배 이하, 200배 이하, 100배 이하, 50배 이하 더 강하다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 다른 유형의 ErbB 키나제(예를 들면, EGFR)를 "억제하지 않는다"는 용어는 제공된 화합물이 다른 유형의 ErbB 키나제(예를 들면, WT EGFR)를 적어도 500 nM의 IC50로 억제한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 다른 유형의 ErbB 키나제를 적어도 10 μM, 적어도 9 μM, 적어도 8 μM, 적어도 7 μM, 적어도 6 μM, 적어도 5 μM, 적어도 3 μM, 적어도 2 μM, 또는 적어도 1 μM의 IC50로 억제한다.
일부 실시양태에서, WT-EGFR에 대한 화합물의 IC50 및/또는 GI50는 WT HER2에 대한 화합물의 IC50 및/또는 GI50보다 적어도 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1000배, 바람직하게는 50배, 100배, 200배, 500배, 또는 1000배 더 높다.
다른 임상적으로 이용 가능한 ErbB 억제제와 비교하여, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체는, 특정한 개선된 성질, 예를 들면, 더 높은 혈뇌관문(BBB: blood-brain-barrier) 침투를 나타내고(따라서 이들을 잠재적으로 중추 신경계(CNS)에 전이된 암, 특히 뇌 전이 및 연수막 전이의 치료에 유용하게 만들고); 상기 특정한 유형의 ErbB에 대한 기존의 약물과 비교하여 동등하거나 개선된 억제제 활성을 유지하면서 특정한 유형의 ErbB(예를 들면, HER2)에 대하여 더 우수한 선택성을 보여준다. 그러므로, 이러한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체는 이러한 HER2가 연루된 질환 상태의 치료, 예를 들면, 암, 특히 CNS(특히 뇌 및 연수막) 전이와 관련된 암의 치료에 특히 유용할 수 있다.
합성 방법
이의 염, 에스테르, 수화물, 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 합성은 실시예에서 합성 반응식으로 예시된다. 본원에 제공된 화합물은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 임의의 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있으며, 따라서 이들 반응식은 오직 예시를 위한 것이고 본원에 제공된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 가능한 방법을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 추가로, 반응식에서 단계는 더 우수한 예시를 위한 것이고 적절하게 변할 수 있다. 실시예에서 화합물의 실시양태는 연구의 목적 및 잠재적으로 규제 기관에의 제출을 위하여 합성되었다.
본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 결빙 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 정해진 반응은 1종의 용매 또는 1종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호화 및 탈보호화를 포함할 수 있다. 보호화 및 탈보호화의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들면, 본원에 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 찾을 수 있다.
반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들면, UV-가시광선), 질량 분석법, 또는 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS), 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(본원에 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883]), 및 순상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법으로 정제될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 약칭은 하기와 같이 정의된다: "1 x" 또는 "x 1"는 1회이고, "2 x" 또는 "x 2"는 2회이고, "3 x" 또는 "x 3"는 3회이고, "4 x" 또는 "x 4"는 4회이고, "5 x" 또는 "x 5"는 5회이고, "℃"는 섭씨 온도이고, "eq" 또는 "eq."는 당량 또는 당량들이고, "g"는 그램 또는 그램들이고, "mg"는 밀리그램 또는 밀리그램들이고, "L"은 리터 또는 리터들이고, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터 또는 밀리리터들이고, "μL"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이고, "Nor"는 노말이고, "M"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들이고, "min"은 분 또는 분들이고, "h" 또는 "hr"는 시간 또는 시간들이고, "r.t." 또는 "rt"는 실온이고, "atm"은 대기이고, "psi"는 제곱 인치당 파운드이고, "conc."는 농축물이고, "sat" 또는 "sat'd"는 포화이고, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분석법이고, "ESI"는 전자분무 이온화 질량 분석법이고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법이고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이고, "RP"는 역상이고, "TLC" 또는 "tlc"는 박막 크로마토그래피이고, "SM"은 출발 물질이고, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법이고, "1H"는 양성자이고, "δ"는 델타이고, "s"는 단일항이고, "d"는 이중항이고, "t"는 삼중항이고, "q"는 사중항이고, "m"은 다중항이고, "br"은 브로드(broad)이고, "Hz"는 헤르츠이다. "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 입체화학적 명칭이다.
본원에 제공된 화합물의 합성에서 사용되는 화학물질의 약칭은 하기 열거된다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
약학 조성물
본 개시내용은 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약학적으로 허용되는 담체는 약제학 분야에서 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있는 당해 분야의 통상적인 의료용 담체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약학 조성물의 제조를 위하여 약학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본원에서 사용되는 바와 같이 본원에서 제공된 화합물을 하나의 위치, 체액, 조직, 기관(내부 또는 외부), 부분으로부터 또 다른 위치, 체액, 조직, 기관, 또는 신체의 부분으로 옮기거나 수송하는데 포함되는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체는 과도한 독성 또는 부작용 없이 동물의 조직과 접촉하는데 사용될 수 있는 비히클, 희석제, 부형제, 또는 다른 물질일 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 맥아, 트라가칸트, 겔라틴, 링거액, 알긴산, 등장성 식염수, 완충제 등을 포함한다. 본 개시내용에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 일반적으로 공지된 것들, 예를 들면, 본원에 참조로서 포함되는 문헌["Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey(1991)]에 개시된 것들을 포함한다.
약학적으로 허용되는 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코스, 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 겔라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원(pyrogen-free) 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 알코올, 예를 들면, 에틸 알코올 및 프로판 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 아세톤과 같은 약학적 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 성분을 포함한다.
약학 조성물은 생리학적 상태에 가까워지기 위하여 필요한 경우, 약학적으로 허용되는 보조 성분, 예를 들면, pH 조절 및 완충제, 독성 조절제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨을 함유할 수 있다.
약학 조성물의 형태는 투여 경로, 질환의 정도, 또는 투여되는 용량을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 기준에 따라 좌우된다.
약학 조성물은 경구, 비강, 직장, 경피, 정맥내, 또는 근육내 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 원하는 투여 경로에 따라, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 당의정, 분말, 과립, 사셰, 카셰, 로젠지, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치, 흡입제, 또는 좌제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 지속된 방출 형태로 제제화된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지속된 방출 형태"는 연장된 기간 동안(연장된 방출) 또는 특정한 위치에서(조절된 방출), 대상체에서, 주로 대상체의 위장관에서 생흡수(bio-absorption)에 이용 가능해지도록 하는 약학 조성물로부터의 활성제의 방출을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 연장된 기간은 약 1시간 내지 24시간, 2시간 내지 12시간, 3시간 내지 8시간, 4시간 내지 6시간, 1 내지 2일 또는 그 이상일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 연장된 기간은 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 또는 적어도 약 24시간이다. 약학 조성물은 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 활성제의 방출율은 위장관액에서 활성제의 용해 및 pH와는 독립적인 정제 또는 환제의 후속적인 확산에 의해 조절될 수 있을 뿐만 아니라 정제의 분해 및 부식의 물리적 공정에 의해 영향을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 문헌["Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; see also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105]에 개시된 바와 같은 중합체성 물질이 지속된 방출을 위하여 사용될 수 있다. 상기 참조 문헌은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 본 개시내용의 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 5000 mg(예를 들면, 약 0.0001 mg 내지 약 10 mg, 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 40 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg, 약 2000 mg 내지 약 3000 mg, 약 3000 mg 내지 약 4000 mg, 또는 약 4000 mg 내지 약 5000 mg)을 포함한다. 대상체당 일당 적합한 투여량은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 500 mg일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 각각의 투여량이 본 개시내용의 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 10 mg, 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 40 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg, 약 2000 mg 내지 약 3000 mg, 약 3000 mg 내지 약 4000 mg, 또는 약 4000 mg 내지 약 5000 mg을 함유하는 단위 제형으로 제제화될 수 있다.
용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 포유동물에 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 제1 활성제로서 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을 포함하고, 제2 활성제를 추가로 포함한다. 제2 활성제는 당해 분야에 공지된 임의의 항암제, 예를 들면, 화학요법제, 세포 신호 전달 억제제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 면역치료제, 유사분열 억제제, 항호르몬제, 화학요법 약물, EGFR 억제제, CTLA-4 억제제, MEK 억제제, PD-L1 억제제; OX40 효능제 등일 수 있다. 암 또는 종양을 치료하기 위한 항암제의 대표적인 예는 트라수트주맙, 트라스투주맙 에만타신, 페투주맙, ONT380, 네라티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 보리노스타트, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 파조파닙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 페투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 라니비주맙, 페가프타닙, 파니투무맙, 트레멜리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 크리조티닙, 룩솔리티닙, 카페시타빈, 도세탁셀, 비노렐빈, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 타목시펜, 랄록시펜, 사이클로포스파미드, 크로마부실, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 악티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신-C, 이리노테칸, 토포테칸, 테니포시드 인터류킨, 인터페론 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 화학요법제(카페시타빈, 도세탁셀, 비노렐빈), 또는 HER2 표적화된 항체(트라수트주맙, 트라스투주맙 에만타신, 페투주맙) 중 하나 이상이다.
치료 방법
본 개시내용은 ErbB(예를 들면, HER2 포함)와 연관된 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본 개시내용의 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ErbB와 연관된 질환"은 이의 개시 또는 발달 또는 둘 다가 ErbB의 게놈 변화, 발현, 과발현 또는 활성과 연관되는 질환을 지칭한다. 예는 면역 관련 질환, 증식성 질병, 암, 및 다른 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HER2와 연관된 질환"은, 경우에 따라, 이의 개시 또는 발달 또는 둘 다가 HER2의 게놈 변화, 발현, 과발현 또는 활성과 연관되는 질환 또는 질병을 지칭한다. 예는 면역 관련 질환, 증식성 질병, 암, 및 다른 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, ErbB와 연관된 질환은 암, 바람직하게는 ErbB 발현 암, 또는 ErbB 과발현 암이다. "ErbB 발현 암"은 이들의 세포 표면에 존재하는 ErbB 단백질, 예를 들면, HER2를 갖는 암 세포 또는 종양 세포를 포함하는 것이다. "ErbB 과발현 암"은 동일한 조직 유형의 비암성 세포와 비교하여, 암 또는 종양 세포의 세포 표면에 유의미하게 높은 수준의 ErbB 단백질, 예를 들면, HER2를 갖는 것이다. 이러한 과발현은 유전자 증폭에 의해 또는 증가된 전사 또는 번역에 의해 유발될 수 있다. ErbB 수용체 발현 또는 과발현은 세포의 표면에 존재하는 ErbB 단백질의 증가된 수준을 평가함으로써(예를 들면, 면역조직화학적 검정; IHC을 통해) 진단적 또는 예후적 검정에서 결정될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 예를 들면, 형광 인시츄 혼성화(FISH; 1998년 10월에 공개된 제WO98/45479호 참조), 사우던 블롯팅, 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술, 예를 들면, 실시간 정량 PCR(RT-PCR)을 통해 세포에서 ErbB 인코딩 핵산의 수준을 측정할 수 있다. 방법 132: 73-80(1990). 상기 검정 이외에, 다양한 생체내 검정은 숙련된 의사가 이용 가능하다. 예를 들면, 환자의 신체 내에 있는 세포를 검출 가능한 표지, 예를 들면, 방사성 동위원소로 임의로 표지화된 항체에 노출시킬 수 있고, 예를 들면, 방사성에 대한 외부 스캐닝 또는 항체에 미리 노출된 환자로부터 채취한 생검을 분석함으로써 환자에서 세포에 대한 항체의 결합을 평가할 수 있다.
특히, 암은 백혈병, 교모세포종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 골육종, 림프종, 폐암, 선종, 골수종, 간세포 암종, 부신피질 암종, 췌장암, 유방암, 방광암, 전립선암, 간암, 위암, 결장암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 뇌암, 식도암, 골암, 고환암, 피부암, 신장암, 중피종, 신경모세포종, 갑상선암, 두경부암, 식도암, 안암, 전립선암, 비인두암, 또는 구강암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암, 난소암, 방광암, 또는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 난소암, 또는 폐암(예를 들면, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 선암종, 편평세포 폐암 및 대세포 폐암)이다. 일부 실시양태에서, ErbB(예를 들면, HER2)와 연관된 질환은 중추신경계(CNS)에 전이된 암, 특히 뇌 및 연수막 전이가 있는 암이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하다"는 본원에 기재된 바와 같이, 질환 또는 질병, 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시를 역전시키거나, 완화하거나, 지연시키거나 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발달한 후 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 개시 전에(예를 들면, 증상의 이력을 고려하고/거나 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 취약한 개체에 대하여 수행될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에도 계속되어, 예를 들면, 이들의 재발을 제시하거나 지연시킬 수 있다.
본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량은 당해 분야에 공지된 다양한 인자, 예를 들면, 체중, 연령, 과거 병력, 현재 약물, 대상체의 건강 상태 및 교차 반응에 대한 가능성, 알레르기, 민감성 및 부작용 뿐만 아니라 투여 경로 및 질환 발달의 정도에 따라 좌우될 것이다. 투여량은 이들 및 다른 상황 또는 필요에 따라 지시되는 바와 같이 당해 분야의 숙련가(예를 들면, 의사 또는 수의사)에 의해 비례하여 감소하거나 증가할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용되고, 인간 또는 임의의 비인간 동물(예를 들면, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)을 포함하는 온혈 동물을 지칭한다. 인간은 출산전 및 출산후 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 ErbB(바람직하게는 HER2)와 연관된 질환에 걸린 것으로 의심되지만 질환의 증상을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있는 이들일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 또는 약학 조성물은 비경구 경로 또는 경구 경로로 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 또는 약학 조성물은 경구로, 장내로, 구강으로, 비강으로, 비내로, 경점막으로, 표피로, 경피로, 피부로, 안과적으로, 폐로, 설하로, 직장으로, 질로, 국소적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 동맥내로, 경막내로, 피막내로, 안와내로, 심장내로, 피부내로, 복강내로, 경기관으로, 표피하로, 관절내로, 피막하로, 지주막하로, 척수내로, 또는 흉골내로 투여된다.
본원에서 제공된 화합물은 순수한 형태로, 다른 활성제와 조합으로, 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 대상체에게 필요한 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 당해 분야에 공지된 하나 이상의 항암제(들)와 조합으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 1주일 1회 수행된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 또는 약학 조성물은 경구로 투여된다. 경구 투여를 위하여, 임의의 용량은 원하는 목표를 달성하는 것이 적절하다. 일부 실시양태에서, 적합한 일일 투여량은 약 0.001-5000 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 5 g, 더 바람직하게는 5 mg 내지 1 g, 더 바람직하게는 10 mg 내지 500 mg이고, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 매일, 또는 1주일에 3-5일 수행된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 또는 약학 조성물의 용량은 일당 약 0.0001 mg, 바람직하게는, 0.001 mg, 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg, 4000 mg 또는 약 5000 mg 이하의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체 또는 약학 조성물은 대상체에게 투여된 후, 대상체의 혈뇌관문(BBB)을 통과할 수 있다.
화합물의 용도
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 ErbB(예를 들면, HER2)와 연관된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용에서 화합물 및 이의 약학 조성물은 생체내 및 시험관내 둘 다에서 ErbB(발현 또는 활성)를 억제하는데, 특히 HER2(발현 또는 활성)를 억제하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에서 화합물 및 이의 약학 조성물은 비진단적, 비치료적 방법에서(예를 들면, 연구 목적으로) ErbB(발현 또는 활성)를 억제하는데, 특히 HER2(발현 또는 활성)를 억제하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용에서 화합물 및 이의 약학 조성물은 온혈 동물에서, 특히 인간에서 ErbB(예를 들면, HER2)와 연관된 임의의 질환의 개시 또는 발달의 예방 또는 치료에서 사용될 수 있다.
이러한 상황에서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 단독으로 또는 다른 성분(예를 들면, 제2 활성제, 예를 들면, 항암제)과 조합하여 치료에 적합한 환자를 선별하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에서 종양 샘플을 시퀀싱하는 단계 및 환자에서 ErbB(예를 들면, HER2)의 축적을 검출하는 단계를 포함한다.
실시예
하기는 본 개시내용의 일반적인 방법을 추가로 설명한다. 본 개시내용의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기는 바람직한 본 개시내용의 화합물의 상세한 제조 방법을 설명한다. 그러나, 이들은 결코 본 개시내용의 화합물의 제조 방법을 제한하지 않는다.
합성 실시예
하기 실시예에서 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 질량 분석법(MS)에 의해 특성화되었다. NMR 시프트(δ)는 10-6(ppm)의 단위로 제공되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란과 함께 ICON-NMR을 사용하는 브루커(Bruker) AVANCE NMR(400 MHz) 분광계(톱스핀(TopSpin) 프로그램 제어하에), 또는 바리안(Varian) 400MR NMR 또는 바리안 VNMR400 NMR(400 MHz) 분광계(VnmrJ 프로그램 제어하에) 상에서 디메틸 설폭사이드-d 6 (DMSO-d 6 ) 또는 CDCl3 또는 CD3OD 또는 D2O(알드리치(Aldrich) 또는 캠브릿지 이소토프 랩 인크(Cambridge Isotope Lab., Inc.)로부터) 중에서 기록되었다.
MS 측정은 광범위한 장치로부터 전기분무, 화학 및 전자 충격 이온화 방법을 사용하는 시마즈(Shimadzu) 2010 질량 분광계 또는 애질런트(Agilent) 6110A MSD 또는 1969A TOF 질량 분광계를 사용하여 수행되었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 얼티메이트(Ultimate) XB-C18 컬럼(3.0*50mm, 3um 또는 3.0*150mm, 3um), 또는 엑스브릿지(Xbridge) 쉴드 RP18 컬럼(5um, 50mm*2.1mm), 또는 엑스티메이트(Xtimate) C18 컬럼(3um, 2.1*30mm), 또는 MERCK RP18 2.5-2 mm, 또는 애질런트 조르박스 이클립스 플러스(Agilent Zorbax Eclipse Plus) C18 컬럼(4.6mm*150mm, 5 μm) 등을 사용하는 시마즈 LC-20A 시스템 또는 시마즈 LC-2010HT 시리즈, 또는 애질런트 1200 LC 또는 애질런트 1100 시리즈에서 수행되었다.
박막 크로마토그래피는 옌타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 실리카 겔 또는 안후이 리앙 첸 구이 위안(Anhui Liang Chen Gui Yuan) 플레이트를 사용하여 수행하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 사용된 실리카 겔 플레이트는 0.15mm~0.2mm이었다. TLC에 의한 생성물 분리 및 정제에 사용된 실리카 겔 플레이트는 0.4mm~0.5mm이었다.
정제된 크로마토그래피 컬럼은 텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비-플래시 또는 바이오타지(Biotage) 플래시 시스템에서 담체로서 실리카 겔(100~200, 200~300 또는 300~400 메쉬, 옌타이 황하이 코(Yantai Huanghai co.), 또는 안후이 리앙 첸 구이 위안 코(Anhui Liang Chen Gui Yuan co.) 등에 의해 제조됨), 또는 플래시 컬럼(실리카-CS 플래시 컬럼 40-60 um, 또는 역상 C18 컬럼 20-35um, 아젤라 테크놀로지스(Agela Technologies) 등에 의해 제조됨) 또는 아젤라 테크놀로지스에 의한 플래시 컬럼 실리카-CS(40-60um) 또는 C18 컬럼(20-40um)을 사용한다. 컬럼의 크기는 화합물의 양에 따라 조절되었다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있거나, 알파 에이사(Alfa Aesar), 랭커스터(Langcaster), TCI, 알드리치, 베팜(Bepharm), 및 스코켐(Scochem)(또는 파마블록(PharmaBlock), 바이드(Bide), 암텍(Amatek), 스트루 켐(Stru Chem), 퍼스터 파마슈티칼(Firster Pharmaceutical), 타이탄(Titan)(Adamas) 등)으로부터 구입할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 실시예에서 반응은 모두 아르곤 또는 질소 대기하에 수행되었다. 아르곤 또는 질소 대기는 반응 플라스크가 약 1L의 부피의 아르곤 또는 질소 벌룬에 연결된다는 것을 지칭한다. 수소화는 일반적으로 압력하에 수행되었다. 달리 명시되지 않는 한, 실시예에서 반응 온도는 20℃~30℃인 상온이었다.
실시예에서 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응에 사용된 용리 시스템은 디클로로메탄-메탄올 시스템 및 페트롤륨 에테르-에틸 아세테이트 시스템을 포함한다. 용매의 부피 비는 화합물의 상이한 극성에 따라 조절되었다.
화합물을 정제하는데 사용되는 컬럼 크로마토그래피의 용리 시스템 및 TLC의 용리 시스템은 디클로로메탄-메탄올 시스템 및 페트롤륨 에테르-에틸 아세테이트 시스템을 포함한다. 용매의 부피 비는 화합물의 상이한 극성에 따라 조절되었다. 소량의 알칼리성 또는 산성 제제(0.1%~1%), 예를 들면, 포름산, 또는 아세트산, 또는 TFA, 또는 암모니아를 조절을 위하여 가할 수 있다.
실시예 1
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00039
화합물 1b의 제조 과정:
에탄올(150 mL) 중의 4-메톡시-피리딘-2-일아민(5.0g, 40.3 mmol)의 용액에 디메톡시메틸-디메틸-아민(4.8 g, 40.3 mmol)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 환류하에 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(7.8 g)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 0-60AB_220 & 254 lcm 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 0.898분, MS(ESI) m/z = 179.9 [M+H+].
화합물 1c의 제조 과정:
메탄올 중의 1b(7.8g 미정제)의 용액에 하이드록실아민-o-설폰산(5.42 g, 47.9 mmol), 피리딘(7 g, 88.5mmol)을 가하고, 새로운 수득된 용액을 환류하에 10시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2:MeOH, 100:1에서 50:1로)로 정제하여 생성물 1c(4.0 g, 61.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.22(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
화합물 1d의 제조 과정:
플라스크에서 화합물 1c(900 mg, 6.03 mmol) 및 피리딘-하이드로클로라이드(6 g, 51.9 mmol)의 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 용액을 수산화나트륨 용액(1 M)으로 중화시켜 pH를 5-7로 조절하였다. 수득된 혼합물을 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 여과액응ㄹ EtOAc(200 mL x 5)를 추출하고, 유기 상을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 백색 고체(700 mg, 85.9% 수율)로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87(s, 1H), 8.70(dd, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 6.89(dd, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75-72(m, 1H).
화합물 1e의 제조 과정:
DMF(10 mL) 중의 1d(1.0 g, 7.4 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1.4 g, 8.9 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(4.8 g, 14.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트 5%에서 20%로 용리됨)로 정제하여 화합물 1e(1.5 g, 75.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1f의 제조 과정:
메탄올(15 mL) 중의 1e(1.5 g, 5.6 mmol) 및 10% Pd /C(150 mg)의 용액을 45℃에서 3시간 동안 수소 대기(40 psi)하에 가열하였다. 뜨거운 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 화합물 1f(1.2 g, 미정제)를 연회색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
화합물 1g의 제조 과정:
Figure pct00040
농축된 H2SO4(700 mL) 중의 화합물 1g1(100 g, 734.5 mmol)의 교반된 용액을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음에 붓고, 20% NaOH 수용액으로 pH = 9로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(1000 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축하여 화합물 1g2(100 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52(d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 1H), 6.50(d, J = 8.0 Hz , 2H), 6.33-6.28(m, 1H), 6.16(s, 2H). CH(OEt)3(300 mL) 중의 화합물 1g2(30 g, 19.5 mmol)의 용액을 140℃에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/PE = 1:2(v/v)로부터 재결정화시켜 화합물 1g3(28 g, 수율: 87.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.81-7.75(m, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 1H). SOCl2(400 mL) 및 무수 DMF(5 mL) 중의 화합물 1g3(20 g, 12.2 mmol)의 용액을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시켜 화합물 1g(24 g, 수율: 99%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.49(d, J = 8.4, 1H), 8.15-8.21(m, 1H), 7.62-7.66(m, 1H).
화합물 1h의 제조 과정:
무수 CH3CN(30 mL) 중의 화합물 1g(3 g, 6.48 mmol) 및 화합물 1f(3.95 g, 16.48 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 고체가 혼합물로부터 침전되었다. 혼합물을 실온(25-30℃)으로 냉각하고, 혼합물을 여과하여 원하는 화합물 1h(5 g, 78.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 2.144분, MS(ESI) m/z = 387.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.13-9.10(m, 2H), 8.84(s, 1H), 8.20-8.15(m, 1H), 7.78-7.77(m, 2H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.50(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32(s, 3H).
화합물 1i의 제조 과정:
Figure pct00041
얼음-염 첨가된 차가운 배쓰에서 화합물 1i1(130g, 0.948 mol)의 용액에 98% HCOOH(200 mL, 4.47mol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 25℃로 가열하고, 40% HCHO(137 mL, 1.896 mol)를 가하였다. 40℃로 가열하는 동안 다량의 기체가 발생하였다. 완료 후, 농축된 NaOH를 가하여 용액을 pH = 9~10로 조절하고, EtOAc(1.5L x 3)로 추출하고, 물 및 염수(1.6L)로 세척하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 1i(116.8g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1 및 화합물 1'의 제조 과정:
DMF(2 mL) 중의 화합물 1h(100 mg, 0.259 mmol), 화합물 1i(118 mg, 0.778 mmol), t-BuOK(146 mg, 1.3 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC(컬럼: Sunfire C8 30*100mm*5um, 구배: 0-20% B(A = ater/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 30 mL/분)으로 정제하여 1j를 수득하고, 이를 SFC 분리로 분리하여 거울상이성질체 화합물 1'(28.6 mg) & 화합물 1(26.0 mg)을 수득하였다.
화합물 1: LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 1.931분, MS(ESI) m/z = 518.4 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.78(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.08(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.98-2.95(m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.48-2.41(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.10-2.03(m, 1H).
실시예 2
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((1R,3r,5S)-8-(2,2-디플루오로에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00042
화합물 2의 제조 과정:
THF(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중의 화합물 1h(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 화합물 2a(99 mg, 0.52 mmol), t-BuOK(88 mg, 0.78 mmol)를 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 90℃에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, HPLC(컬럼: ASB 150*25mm*5um, 구배: 5-30% B(HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 30 mL/분)로 정제하여 화합물 2(10 mg, 6.9%)를 수득하였다.
화합물 2: LCMS: 10-80AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 1.865분, MS(ESI) m/z= 558.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 9.01(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.79(s, 1 H), 8.09(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.76-7.69(m, 1 H), 7.51-7.40(m, 3 H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 6.55(tt, J 1 = 53.6 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1 H), 5.29(s, 1 H), 4.25(s, 2 H), 3.73-3.60(m, 2 H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.70-2.67(m, 2 H), 2.41(s, 2 H), 2.32-2.28(m, 5 H).
실시예 3
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00043
화합물 3b의 제조 과정:
DMF(50 mL) 중의 화합물 3a(5.0 g, 26.44 mmol)의 용액에 NaCN(1.43 g, 29.08 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 EtOAc(80 mL) 중에 용해시키고, 물(20 mL X 2) 및 포화 염수(20 mL X 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20:1에서 5:1(v/v)로)로 정제하고, 농축시켜 화합물 3b(2.5 g, 48.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 10-80AB_2.0min_E 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504/198)에서 Rt = 0.845분, MS(ESI) m/z = 197.1 [M+H]+.
1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.22(br d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33(m, 1 H), 4.09(s, 3 H).
화합물 3c의 제조 과정:
AcOH(25 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 화합물 3b(2.3 g, 11.73 mmol)의 용액에 0℃에서 Fe(3.27 g, 58.63 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 pH = 8-9로 조절하였다. 유기 상을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3c(2 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 10-80AB_2min_E 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504/198)에서 Rt = 0.689분, MS(ESI) m/z = 167.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.06(t, J=9.00 Hz, 1 H), 6.46(dd, J=9.00, 1.76 Hz, 1 H), 4.21(br s, 2 H), 3.71 - 3.91(m, 3 H).
화합물 3d의 제조 과정:
DMF-DMA(15 mL) 중의 화합물 3c(1 g, 6.02 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 화합물 3d(1.5 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2min_E 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504/198)에서 Rt = 0.577분, MS(ESI) m/z = 222.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.73(s, 1 H), 7.27(t, J=9.26 Hz, 1 H), 6.82(dd, J=9.04, 1.76 Hz, 1 H), 3.72 - 3.98(m, 3 H), 3.01 - 3.14(m, 6 H).
화합물 3e의 제조 과정:
AcOH(20 mL) 중의 화합물 3d(1.5 g, 6.78 mmol) 및 화합물 1f(2.44 g, 10.17 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(15 mL) 중에 현탁시키고, 포화 K2CO3(aq)로 pH를 8~9로 조절하고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하여 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-플루오로-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(Y02, 2 g, 4.81 mmol, 90.0 질량%, 70.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2min_E 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504/198)에서 Rt = 1.022분, MS(ESI) m/z = 417.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.71 - 8.77(m, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.27 - 8.31(m, 1 H), 7.79 - 7.88(m, 1 H), 7.70 - 7.77(m, 2 H), 7.66(dd, J=9.26, 1.76 Hz, 1 H), 7.19(d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.05 - 7.11(m, 1 H), 6.85(d, J=2.43 Hz, 1 H), 4.05(s, 3 H), 2.25(s, 3 H).
화합물 3의 제조 과정:
DMF(5 mL) 중의 화합물 3e(400 mg, 537.9 umol, 56% 순도) 및 화합물 3f(214.9 mg, 1.61 mmol, 3.0 eq) 및 t-BuOK(211.3 mg, 1.88 mmol, 3.5 eq)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 7-8로 조절하고, 여과하고, 여과를 중성 pre-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um, 구배: 28-58%B(A: H2O, B: CH3CN), 유속: 25 mL/분)로 정제한 후, SFC 분리로 화합물 3의 시스-이성질체(40 mg, 14% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3: LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 1.906분, MS(ESI) m/z = 530.1[M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.74(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 2.4 Hz 및 7.6 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.07(m, 1H), 4.98-4.89(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.25-3.23(m, 1H), 2.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.49-2.15(m, 3H).
실시예 4
(R)- N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00044
THF(6 mL) 및 DMF(4 mL) 중의 화합물 3e(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 화합물 4a(119 mg, 0.72 mmol), t-BuOK(94 mg, 0.84 mmol)를 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 농축시키고, HPLC(컬럼: Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um, 구배: 10-40% B(HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 25 mL/분)로 정제하여 화합물 4(80 mg, 59.3% 수율)를 수득하였다.
화합물 4: LCMS: 10-80AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 2.079분, MS(ESI) m/z = 562.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.08(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 9.04(s, 1 H), 8.71(s, 1 H), 8.07(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.91-7.88(m, 2 H), 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.45(dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.87(m, 1 H), 4.58-4.55(m, 1 H), 4.17(s, 3 H), 4.09-4.05(m, 1 H), 3.77(m, 1 H), 3.51-3.48(m, 1 H), 3.26(s, 3 H), 2.86-2.69(m, 3 H), 2.47-2.44(m, 1 H), 2.30(s, 3H).
실시예 5
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00045
화합물 3과 유사한 실험 과정에 따른 합성으로 거울상이성질체 화합물 5를 SFC 분리 후 고체로서 수득하였다.
화합물 5: LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 2.065분, MS(ESI) m/z = 548.3 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69-12.04(m, 1H), 10.86-10.49(m, 1H), 8.98(d, J =7.2 Hz, 1H), 8.81(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.06(d, J =9.6 Hz, 1H), 7.86(d, J =8.8 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.31(d, J =6.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J 1 =2.8 Hz, J 2 =7.6 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 5.56-4.88(m, 1H), 4.27-4.23(m, 6H), 4.12(brs, 1H), 3.31(brs, 3H), 2.91(s, 3H), 2.58(brs, 1H), 2.23(s, 3H)
실시예 6
거울상이성질체-1：(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 및
거울상이성질체-２：(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00046
화합물 6b의 제조 과정:
NMP(25 mL) 중의 화합물 6a(2.5 g, 11.2 mmol) 및 CuCN(2.9 g, 22.4 mmol)의 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물 6b를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
화합물 6c의 제조 과정:
NH3 기체를 EtOH 100 mL 중에 0℃에서 15분 동안 펌핑하고, 화합물 6b(3 g 미정제)를 MeOH 30 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 밀봉 튜브에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔(PE/EtOAc=1/1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6c(450mg, 2 단계에 있어서 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.38(s, 2H), 6.17(d, J = 2 Hz, 1H), 6.13(dd, J 1 = 2.0 Hz , J 2 = 9.2 Hz, 1H), 3.73(s, 3H).
화합물 6d의 제조 과정:
DMF-DMA(8 mL) 중의 화합물 6c(2 g 미정제)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 6d(800 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
화합물 6e의 제조 과정:
AcOH(15 mL) 중의 화합물 6d(800 mg, 3.62 mmol) 및 화합물 1f(1.303g, 5.43 mmol)의 혼합물을 40-60℃에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, K2CO3(aq)으로 pH를 8~9로 조절하고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 6e(1.6 g, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 0.702분, MS(ESI) m/z 417.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.74(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(dd, J 1 = 2.4 Hz , J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 3H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 2.25(s, 3H).
화합물 6의 제조 과정:
THF/DMF(15/6 mL) 중의 화합물 6e(1.1 g, 2.64 mmol), 화합물 1i(991 mg, 5.28 mmol) 및 t-BuOK(889 mg, 7.92 mmol)의 혼합물을 80~100℃에서 밤새 N2 보호하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 역상 분취용 HPLC(컬럼: SYNERGI 250*50 10um, 구배: 40-70% B(A = 물/0.05% NH4HCO3, B = 아세토니트릴), 유속: 80 mL/분)로 정제하여 화합물 6f를 수득한 다음, 화합물을 SFC로 분리하여 화합물 6 170 mg 및 화합물 6' 170 mg을 수득하였다.
화합물 6(거울상이성질체-1): LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 2.001분, MS(ESI) m/z = 548.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.89(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77(dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(dd, J 1 = 13.6 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 5.67-5.59(m, 1H), 4.28(brs, 1H), 4.08(s, 3H), 3.91-3.76(m, 2H), 3.53-3.47(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.88(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.40(m, 1H), 2.29(s, 3H).
화합물 6'(거울상이성질체-2): LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 2.009분, MS(ESI) m/z = 548.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.89(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77(dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22(dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 2H), 6.96(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.72-5.63(m, 1H), 4.26-4.24(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.87(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.48-2.42(m, 1H), 2.29(s, 3H).
실시예 7
5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(3-메틸-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00047
화합물 7b의 제조 과정:
DMF(50 mL) 중의 화합물 7a(5.0 g, 29.76 mmol)의 용액에 NaH(1.3 g, 32.74 mmol)를 0℃에서 가하고, 10분 동안 교반하였다. MeI(6.34 g, 44.64 mmol)를 가하고, 35℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 화합물 1을 보여주는 TLC는 완전히 소모되었다. 용액에 물(50 mL)을 가하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 7b(6.2 g, 100%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.62(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.18(dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.80(s, 3 H), 3.02(d, J = 5.2 Hz, 3 H).
화합물 7c의 제조 과정:
EtOH(147 mL) 및 THF(27 mL) 중의 화합물 7b(6.2 g, 34.06 mmol)의 용액에 Pd/C(1.0 g)를 가하고, 용액을 H2 벌룬하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용액을 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1(v/v))로 정제하여 화합물 7c(3.5 g, 69%)를 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.60(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.39-6.35(m, 2 H), 3.74(s, 3 H), 2.82(s, 3 H).
화합물 7d의 제조 과정:
2-메톡시-에탄올(60 mL) 중의 화합물 7c(3.5 g, 23.03 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(4.8 g, 46.06 mmol)의 용액에 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, H2O(60 mL)를 가하고, CH2Cl2(150 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 7d(3.6 g, 97%)를 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(s, 1 H), 7.29-7.26(m, 2 H), 6.97(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.82(s, 3 H).
화합물 7e의 제조 과정:
38% HBr(30 mL) 및 AcOH(30 mL) 중의 화합물 7d(1.0 g, 6.17 mmol)의 용액을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시키고, Na2CO3로 pH = 7로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 7e(0.2 g, 22%)를 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.97(s, 1 H), 7.34(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.87(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1 H), 3.84(s, 3 H).
화합물 7g의 제조 과정:
DMF(5 mL) 중의 화합물 7e(209.0 mg, 1.35 mmol) 및 화합물 7f(200.0 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(209.0 mg, 1.35 mmol)을 가하고, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물에 물(10 mL)을 가하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 7g(0.4 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.95(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.48(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26(s, 1 H), 7.07(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.89(s, 2 H), 2.46(s, 3 H).
화합물 7h의 제조 과정:
MeOH(50 mL) 중의 화합물 7g(400.0 mg, 1.41 mmol)의 용액에 Pd/C(0.5 g)를 가하고, H2 벌룬하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 7h(340 mg, 69% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09(s, 1H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-6.85(m, 2H), 6.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 3.79(s, 3H), 1.99(s, 3H).
화합물 7i의 제조 과정:
CH3CN(40 mL) 중의 화합물 7h(340.0 mg, 1.344 mmol) 및 화합물 1g(244.0 mg, 1.344 mmol)의 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 화합물 7i(530.0 mg, 98.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 10-80AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 1.351분, MS(ESI) m/z = 400.1 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.49(s, 1H), 8.10(s, 1 H), 7.85-7.79(m, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.35(dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 12.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.90(s, 3H), 2.30(s, 3H).
화합물 7의 제조 과정:
DMF(5 mL) 및 THF(5 mL) 중의 화합물 7i(430.0 mg, 1.08 mmol), 화합물 1i(325.0 mg, 2.16 mmol) 및 t-BuOK(362.0 mg, 3.24 mmol)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um, 구배: 10-20% B(A = 물/0.05% TFA, B =아세토니트릴)로 정제한 후, SFC 분리로 거울상이성질체 화합물 7(140 mg, 수율 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 7: LCMS: 10-80AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 1.166분, MS(ESI) m/z = 531.1 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.37(s, 1 H), 8.83(s, 1 H), 8.10(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.77-7.73(m, 2 H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40(dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1 H), 7.30(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.81-5.73(m, 1 H), 4.32-4.27(m, 1 H), 4.17(s, 3H), 4.06-3.95(m, 1 H), 3.81(d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.69-3.62(m, 1H), 3.10(s, 3 H), 2.92-2.88(m, 1 H), 2.51-2.47(m, 1 H), 2.32(s, 3 H).
실시예 8
5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00048
화합물 8c의 제조 과정:
DMF(135 mL) 중의 화합물 8a(12.68 g, 1.0 eq), 화합물 8b(9.0 g, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(53.26 g, 2.0 eq)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하고, 염수(150 mL x 3)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1(v/v))로 정제하여 화합물 8c(10 g, 49% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19(dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 5.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.27(s, 3H).
화합물 8d의 제조 과정:
2-클로로아세트알데히드(137.9 g, 43.1 eq) 중의 화합물 8c(10.0 g, 1.0 eq)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaOH 수성(50 mL)로 켄칭하고, 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH = 10:1(v/v))로 정제하여 화합물 8d를 갈색 고체(9.0 g, 91.9 % 수율)로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)에서 Rt = 0.640분, MS(ESI) m/z = 269.9 [M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09(dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 2.37(s, 3H).
화합물 8e의 제조 과정:
MeOH/H2O = 3:1(v/v)(100 mL) 중의 화합물 8d(9.0 g, 1.0 eq) 및 NH4Cl(17.88 g, 10.0 eq)의 용액에 Fe(9.33 g, 5.0 eq)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 8e를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 8f의 제조 과정:
AcOH(5 mL) 중의 화합물 6d(203.4 mg, 0.919 mmol) 및 화합물 8e(200 mg, 0.836 mmol)의 혼합물을 40-60℃에서 3일 동안 교반하였다. AcOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 수성 Na2CO3으로 pH 8-9로 염기성화시키고, 여과하였다. 여과액을 건조시켜 화합물 8f(250 mg, 미정제)를 적색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm,)에서 Rt = 1.901분, MS(ESI) m/z = 416.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.08(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.06(s, 3H), 2.29(s, 3H).
화합물 8의 제조 과정:
THF(5 mL) 및 DMF(2 mL) 중의 화합물 8f(250 mg, 0.6 mmol), 화합물 1i(136.4 mg, 0.9 mmol) 및 t-BuOK(134.4 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 80-100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC(컬럼: Sunfire C8 30*100mm*5um, 구배: 0-20% B(A = 물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 30 mL/분)로 정제한 후, SFC 분리로 거울상이성질체 화합물 8(18.2 mg, 2 단계에 있어서 5.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 8: LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 1.81분, MS(ESI) m/z = 547.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 8.79(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.10(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89-7.79(m, 3H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.02(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.73(brs, 1H), 4.29-4.26(m, 1H), 4.08(s, 3H), 4.01-3.89(m, 1H), 3.79(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.87(s, 1H), 2.49-2.46(m, 1H), 2.29(s, 3H).
실시예 9
5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(3-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00049
화합물 9b의 제조 과정:
DMF(10 mL) 중의 2-플루오로-1메틸-5-니트로벤젠(0.301 g, 1.0 eq), Cs2CO3(1.26 g, 2.0 eq) 및 화합물 9a(0.26 g, 1.0 eq.)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물(50 mL)을 혼합물에 가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 9b를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 황색 고체(0.45 g, 수율: 86%)를 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5 min, 크로마토그래피(XMK RP-18e 25-2mm)에서 Rt = 0.866분, MS(ESI) m/z = 269.9 [M+H]+. 1 H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.37(dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 8.17(dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 8.02-7.99(m, 1H), 7.98(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 6.96(dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61(dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 2.46(s, 3H).
화합물 9c의 제조 과정:
MeOH(20 mL) 중의 화합물 9b(0.45 g, 1.0 eq.) 및 Zn 분말(0.874 g, 8.0 eq.)의 용액에 NH4Cl(0.715 g, 8.0 eq.)를 5분 동안 나누어 가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 발포체 고체(0.36 g, 90% 수율)를 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5 min, 크로마토그래피(MK RP-18e 25-2mm)에서 Rt = 0.656분, MS(ESI) m/z 239.9 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52(dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.0 Hz, 1H).
화합물 9d의 제조 과정:
MeCN(10 mL) 중의 화합물 9c(0.2 g, 1.0 eq.) 및 화합물 1g(0.4152 g, 1.0 eq.)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 화합물 9d(0.32 g, 99% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 10-80AB_4 min, 크로마토그래피(Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 1.874분, MS(ESI) m/z = 385.9 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.44(d, J = 19.6 Hz, 1H), 8.14(t, J =1.2 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.71(m, 2H), 7.63(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.04(dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53(d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.36(s, 3H).
화합물 9e의 제조 과정:
THF/DMF(20 mL, v/v=1:1) 중의 화합물 9d(270 mg, 1.0 eq) 및 B(116 mg, 1.10 eq)의 용액에 t-BuOK(326 mg, 4.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH=20:1)로 사전 정제한 다음, 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 9e 70 mg을 연한 색 고체(100 mg, 27.6% 수율)를 수득하였다. LCMS: 10-80AB_4 min, 크로마토그래피(Xtimate C18 2.1*30mm SN:3U411201583)에서 Rt = 1.614분, MS(ESI) m/z = 517.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.01(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.13(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.60(m, 3H), 7.51(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74-4.645(m, 1H), 3.27-3.20(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.40-2.33(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.21-2.13(m, 1H).
화합물 9의 제조 과정:
화합물 9e(85 mg)를 SFC로 분리하여 화합물 9(39 mg) 및 화합물 9'(41 mg)를 수득하였다.
화합물 9(거울상이성질체-1): LCMS: 10-80AB_4 min, 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um SN: 3U411201579)에서 Rt = 1.583분, MS(ESI) m/z = 517.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.49(s, 1H), 8.12(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.67(m, 4H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.15-5.05(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 2.95(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.10-2.02(m, 1H).
실시예 10
N 4 -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4,7-디아민
Figure pct00050
화합물 10b의 제조 과정:
오토클레이브에서 화합물 10a(20 g)의 혼합물에 NH3/EtOH(200 mL)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 용해시키고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 회색 고체를 수득하고, 이를 페트롤륨 에테르(3*100 mL)로 세척하고, 건조시켜 화합물 10b(19.5 g, 98% 수율)를 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.72(t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.67(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 =1.2 Hz. 1H), 4.63(s, 2H).
화합물 10c의 제조 과정:
톨루엔 중의 화합물 10b(10.0 g) 및 DMF-DMA(11.0 g, 2.0 eq)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 화합물 10c(15.2 g, 미정제)를 회색 고체를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 0.718분, MS(ESI) m/z = 271.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.63(s, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 3.11(d, J = 2.0 Hz, 6H).
화합물 10d의 제조 과정:
아세트산(150 mL) 중의 화합물 10c(15.2 g) 및 화합물 1f(11.1g, 1.0 eq)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 강한 원하는 Ms 피크(466.9)가 LCMS에 의해 검출되었다. 혼합물을 냉각한 다음, 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1(v/v))로 정제하여 화합물 10d(8.0 g, 38%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 0.787분, MS(ESI) m/z = 466.9 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28(d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.93(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.85-7.67(m, 4H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.18(s, 3H).
화합물 10e의 제조 과정:
THF(50 mL) 및 DMF(20 mL) 중의 화합물 10d(4.6 g), 화합물 1i(1.5 g, 1.0 eq) 및 t-BuOK(2.2 g, 2.0eq)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 부은 다음, 여과하였다. 고체를 건조시켜 화합물 10e(4.74 g, 80% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 0.737분, MS(ESI) m/z = 597.9 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95(s, 1H), 8.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.64(s, 2H), 7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 =2.4 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.43-5.35(m, 1H), 3.27-3.23(m, 2H), 2.86-2.82(m, 1H), 2.38-2.32(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.97-1.89(m, 1H).
화합물 10f의 제조 과정:
메탄올(10 mL) 중의 화합물 10e(200 mg), Pd(OAc)2(8 mg, 0.1 eq), dppf(18 mg, 0.1 eq) 및 Et3N(67 mg, 2.0 eq)의 혼합물을 70℃에서 일산화탄소 대기(45 Psi)하에 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 10f(223 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 0.730분, MS(ESI) m/z = 576.1 [M+H]+.
화합물 10g의 제조 과정:
THF/H2O(5 mL) 중의 화합물 10f(223 mg) 및 LiOH-H2O(70 mg, 5.0 eq)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 1N HCl의 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 화합물 10g(140 mg, 미정제)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 0.643분, MS(ESI) m/z = 562.1 [M+H]+.
화합물 10의 제조 과정:
t-BuOH(3 mL) 중의 화합물 10g(70 mg), DPPA(42 mg, 1.2 eq) 및 Et3N(25 mg, 2.0 eq)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 HCl/디옥산(4M, 1 mL)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 pre-HPLC(컬럼: Sunfire C8 30*100mm*5um, 구배: 15-25% B(A = 물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 30 mL/분)로 정제한 후, SFC 분리로 거울상이성질체 화합물 10(7.9 mg, 10% 수율)을 수득하였다. LCMS: 10-80AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 Rt = 1.427분, MS(ESI) m/z = 533.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.42(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.49(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.65-5.58(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.06-3.94(m,1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.88-2.86(m, 2H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.27(s, 3H).
실시예 11
5-(((3S,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00051
화합물 11b의 제조 과정:
DMF-DMA(3.93 mL, 29.38 mmol, 2.0 eq.)를 톨루엔(20 mL) 중의 화합물 11a(2 g, 14.69 mmol)의 용액에 가하였다. 수득된 현탁액을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용액을 농축시켜 화합물 11b(3.0 g, 미정제, 93% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_220&254 크로마토그래피에서 Rt = 0.135분, MS(ESI) m/z = 191.9 [M+H] +.
화합물 11c의 제조 과정:
아세트산(30 mL) 중의 화합물 11b(1.5 g, 93% 순도, 7.30 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 화합물 8e(2.62 g, 10.94 mmol, 1.5 eq.)를 가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 아세트산을 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 아세토니트릴(20 mL) 중에 용해시키고, 물(50 mL)로 희석하였다. 용액을 탄산나트륨 용액으로 pH=8로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 11c(1.5 g, 미정제)를 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.609분, MS(ESI) m/z = 386.1 [M+H] + . 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.20(3H, s), 6.55(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82(1H, dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 =2.4 Hz), 7.15(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.48(2H, m), 7.61-7.74(3H, m), 7.81-7.89(2H, m), 8.56(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.58(1H, s), 9.20(1H, br.s)
화합물 11 시스-이성질체의 제조 과정:
THF/DMF(20 mL, v/v 1:1) 중의 화합물 11c(300 mg, 1.0 eq) 및 화합물 cis-11d(207 mg, 2.0 eq)의 용액에 t-BuOK(306 mg, 3.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 농축시키고, 잔여물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 pre-HPLC로 추가로 정제한 후, SFC 분리로 거울상이성질체적으로 순수한 시스-이성질체 화합물 11을 백색 고체(35 mg, 9% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_4 min, 크로마토그래피(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um SN:3U411201579)에서 Rt = 1.560분, MS(ESI) m/z = 499.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, D2O) δ 8.65(s, 1H), 8.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70(d, J =2.4 Hz, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.65-5.53(m, 1H), 5.44-5.30(m, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 3.78-3.74(m, 1H), 3.71-7.57(m, 1H), 3.45-3.38(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.67-2.64(m, 1H), 2.49-2.37(m, 1H), 2.24(s, 3H).
실시예 12
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민 및
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00052
화합물 12a의 제조 과정:
MeOH(8 mL) 중의 화합물 1i1(0.2 g, 1.46 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.092 g, 1.46 mmol) 및 아세트알데히드(0.099 mL, 1.75 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 12-23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 물(15 mL)에 붓고, 클로로포름/이소프로판올(v/v = 3/1, 10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 12a(0.22 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-2.04(4H, m), 2.75-2.85(1H, m), 2.45-2.05(2H, m), 2.53-2.67(2.5H, m), 2.75-2.92(2H, m), 3.69-3.85(2H, m), 4.02-4.05(1H, m).
화합물 12b의 제조 과정:
DMF(10 mL) 및 THF(4 mL) 중의 화합물 1h(300 mg, 0.776 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(305 mg, 2.72 mmol) 및 화합물 12a(154 mg, 0.931 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5u, 구배: 5-35% B(A = 물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 25 mL/분)로 정제하고, 동결건조시켜 화합물 12b(110 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.972분, MS(ESI) m/z = 532.3 [M+H]+.
화합물 12/12'의 제조 과정: 거울상이성질체-1/-2
화합물 12b(110 mg)를 AD(250mm*30mm, 5um) 컬럼 상의 분취용 키랄-HPLC로 분리하였다: 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 조건: 베이스-ETOH, 시작 B 40% 및 종료 B 40%, 유속(mL/분) = 50. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득한 다음, prep-HPLC(DuraShell 150*25mm*5um, 35%-65%B(A=물/ 10mM NH4Ac, B=MeCN)로 재정제하였다. 대부분의 MeCN을 감압하에 제거하고, 잔여 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 12'(24.6 mg, 수율: 5.96%)를 백색 고체로서 수득하고, 화합물 12(27.6 mg, 수율: 6.69%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 12'(거울상이성질체-2): LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.903분, MS(ESI) m/z 532.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.14(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07-2.09(1H, m), 2.25(3H, s), 2.44-2.65(5H, m), 3.04(1H, d, J = 12.4 Hz), 3.34-3.39(1H, m), 5.07-5.16(1H, m), 6.81(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06(1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.18(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.88(3H, m), 8.28(1H, s), 8.54(1H, s),8.73(1H, d, J = 8.0 Hz).
화합물 12(거울상이성질체-1): LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.905분, MS(ESI) m/z 532.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.14(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.07(1H, m), 2.25(3H, s), 2.40-2.65(5H, m), 3.04(1H, d, J = 12.4 Hz), 3.34-3.39(1H, m), 5.07-5.16(1H, m), 6.81(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06(1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.18(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76-7.88(3H, m), 8.28(1H, s), 8.54(1H, s),8.73(1H, d, J = 7.6 Hz).
실시예 13
N -(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(퀴누클리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00053
화합물 13c의 제조 과정:
NaH(87 mg, 60 중량%, 2.17 mmol)를 0℃에서 5분의 기간 동안 질소하에 THF(5 mL) 중의 화합물 13b(230 mg, 1.81 mmol) 및 화합물 13a(300 mg, 1.81 mmol)에 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 17-27℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(75 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 크로마토그래피(PE:EA=3:1에서 100% 메탄올로)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 화합물 13b(320 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.579분, MS(ESI) m/z = 274.0 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.01(6H, m), 3.08-3.12(6H, m), 7.49(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.4 Hz).
화합물 13d의 제조 과정:
메탄올(30 mL) 중의 화합물 13c(320 mg, 1.17 mmol) 및 Pd-C(120 mg, 10 중량%, 0.11 mmol)를 수소 벌룬의 대기하에 17-24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켜 화합물 13d(280 mg, 98% 수율)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 정치 상태로(on standing) 고체화시켰다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.279분, MS(ESI) m/z = 244.2 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.90-1.94(6H, m), 3.02-3.06(6H, m), 4.42(2H, br.s.), 6.39(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.43(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18(1H, t, J = 8.0 Hz).
화합물 13e의 제조 과정:
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(0.339 mL, 2.53 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중의 화합물 13d(280 mg, 1.15 mmol)에 20℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.128분, MS(ESI) m/z = 299.1 [M+H]+.
화합물 13의 제조 과정:
화합물 8e(164 mg, 0.68 mmol)를 AcOH(5 mL) 중의 화합물 13e(170 mg, 0.57 mmol)에 20℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 120℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u, 25-55%B(A= 물/0.05% 암모니아, B= 아세토니트릴), 유속: 25 mL/분)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 동결건조로 건조시켜 화합물 13(95.3 mg, 33.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 tR = 0.578분, MS(ESI) m/z = 493.2 [M+H]+. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 tR = 2.740분, MS(ESI) m/z = 493.2 [M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.05(6H, m), 2.26(3H, s), 3.07-3.11(6H, m), 6.72-6.76(2H, m), 7.08(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49(1H, d, J = 10.4 Hz), 7.58-7.65(3H, m), 7.80(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05(1H, d, J = 7.2 Hz), 8.66(1H, s), 10.22(1H, s).
실시예 14
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 및
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00054
화합물 14b의 제조 과정:
디옥산(150 mL) 중의 벤질 알코올(10 g, 76 mmol)의 용액에 NaH(3.3 g, 1.1eq)를 가하고, 용액을 60℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 그 다음, 화합물 14a(8.2 g, 76 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 환류하에 3.0시간 동안 교반하였다. 그 다음, 완료 후, 반응 용액을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시키고, 잔여물을 PE/EtOAc=10/1(20 ml)로 재결정화시켜 생성물(14 g, 수율 84.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 5H), 6.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.11(s, 2H).
화합물 14c의 제조 과정:
THF(120 mL) 중의 화합물 14b(12 g, 5.01 mmol), Pd2(dba)3(550 mg, 0.5 mmol) 및 Xphos(525 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 LiHMDS(66.0 mL, 66 mmol)를 가하였다. 65℃로 60분 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 완료 후, 반응을 수성 HCl(2.0 mL, 1.0 mol/L)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 액체 용액을 수성 NaHCO3으로 pH>8로 조절하고, EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시켜 화합물 14c(10.5 g, 수율 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.91(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 5H), 6.34(dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.05(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 4.38(s, 2H).
화합물 14d의 제조 과정:
t-BuOH(50 mL) 중의 화합물 14c(10.5 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 Boc2O(12.6 g, 1.1eq)를 가한 다음, 용액을 50℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, EtOH(300 mL)를 반응 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축시켜 생성물(16 g, 95.2% 수율)을 수득하였다. LCMS 10-80AB_2.0min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 0.946분, MS(ESI) m/z = 300.9 [M+H]+.
화합물 14e의 제조 과정:
MeOH(300 mL) 중의 화합물 14d(15 g, 50 mmol)의 용액에 Pd/C(3.0 g)를 가하였다. 용액을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 추가의 정제 없이 화합물 14e(8.5 g, 80.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 14f의 제조 과정:
DMF(100 mL) 중의 화합물 14e(5.0 g, 28.9 mmol) 및 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(6.06 g, 28.9 mmol)의 용액에 K2CO3(5.9 g, 43.4 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼(PE/EtOAc=1/2)으로 정제하여 화합물 14f(6.5 g, 수율 61.9%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.79-6.82(d, J=11.6 Hz, 1H), 6.57(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.50(s, 9H).
화합물 14g의 제조 과정:
DCM(40 mL) 중의 화합물 14f(6.5 g, 17.9 mmol)에 TFA(15 mL)를 가하고, 용액을 환류하에 3.0시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었다는 것을 나타냈다. LCMS는 생성물이 확인되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 수성 NaHCO3으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시켜 화합물 14g(4.5 g, 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
화합물 14h의 제조 과정:
DMF-DMA(20.0 mL) 중의 화합물 14g(4.5 g, 13.8 mmol)의 용액을 환류하에 3.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 14h(6.2 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 0-60AB_4min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 2.579분, MS(ESI) m/z = 319.0 [M+H]+.
화합물 14i의 제조 과정:
i-PrOH(50.0 mL) 중의 화합물 14h(6.3 g, 13.8 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(1.3 g, 13.8 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 4.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 화합물 14i(5.5 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 0.767분, MS(ESI) m/z = 307.0 [M+H]+.
화합물 14j의 제조 과정:
THF(50.0 mL) 중의 화합물 14i(5.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 TFAA(4.5 g, 16.9 mmol)를 가하고, 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3으로 pH>8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 14j(2.1 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 14k의 제조 과정:
EtOH(100 mL) 및 H2O(50 mL) 중의 화합물 14j(3.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 Fe(2.9 g, 52 mmol) 및 NH4Cl(3.2 g, 63 mmol)을 가하고, 용액을 환류하에 3.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(컬럼: AD(250 X 30mm, 5 um): 5-25% B(A = 45% MeOH NH3H2O 물, B= 아세토니트릴), 유속: 50 mL/분, UV Detector 220nm)로 화합물 14k(700 mg, 수율 19.7%)로 정제하여 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 6.85-6.83(m, 1H), 6.79-6.71(m, 3H), 3.71(s, 2H), 2.06(s, 3H).
화합물 14l의 제조 과정:
i-PrOH(5.0 mL) 중의 화합물 14k(400 mg, 1.55 mmol)의 용액에 트리에톡시메탄(690 mg, 4.65 mmol)을 가하였다. 용액을 100℃에서 1.0시간 동안 교반한 다음, 2-아미노-6-플루오로-4-메톡시벤조니트릴(260 mg, 1.55 mmol) 및 TFA(0.2 mL)를 반응 용액에 가하고, 용액을 환류하에 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔여물을 PE/EtOAc(v/v=10/1, 3.0 mL)로 세척하여 화합물 14l(400 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)에서 Rt = 0.753분, MS(ESI) m/z = 434.9 [M+H]+.
화합물 14m의 제조 과정:
DMF(5.0 mL) 중의 화합물 14l(400 mg, 0.92 mmol)의 용액에 t-BuONa(260 mg, 2.76 mmol) 및 화합물 1i(280 mg, 1.84 mmol)를 가하고, 용액을 120℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 pre-HPLC(컬럼: YMC-Triat, 10-30% B(A = TFA 물, B= 아세토니트릴), 유속: 30 mL/분, UV Detector 220nm)로 정제하여 14m(202 mg, 수율 38.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2.0min 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2mm SN:UM8505/155)에서 Rt = 1.004분, MS(ESI) m/z = 566.1 [M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, MeOH-d 4 ) δ 9.15(d, J = 10.0 Hz,1H), 9.13(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.27(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51(dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 3H), 7.03(s, 1H), 5.78(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.11(s, 3H), 4.02-3.91(m, 1H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.83(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.30(s, 3H).
화합물 14의 제조 과정:
화합물 14m(150 mg, 0.265 mmol)을 SFC로 분리하여 생성물 화합물 14'(55 mg, 수율 36.7%)를 백색 고체로서 수득하고, 화합물 14(54 mg, 수율 36%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 14'(거울상이성질체-2):
LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2mm SN:UM8505/155)에서 Rt = 0.672분, MS(ESI) m/z = 566.2[M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.78(d, J = 7.2 Hz,1H), 8.48(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.21-5.13(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.52-2.46(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.17-2.13(m, 1H).
화합물 14(거울상이성질체-1):
LCMS: 5-95AB_1.5min 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2mm SN:UM8505/155)에서 Rt = 0.675분, MS(ESI) m/z = 566.2[M+H]+. 1 H NMR(400MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.78(d, J = 7.2 Hz,1H), 8.47(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.94(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17-5.09(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.20-3.15(m, 1H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.49-2.43(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.17-2.13(m, 1H).
실시예 15
(±)-(5-(((2S,4S)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민 및
(±)-(5-(((2R,4S)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00055
화합물 15b의 제조 과정:
THF(10 mL) 중의 화합물 15a(0.271 g, 1.44 mmol)의 용액에 NaH(0.241 g, 6.02 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하였다. 수득된 혼합물을 20-27℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 2-플루오로-6-니트로벤조니트릴(0.2 g, 1.20 mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 수득된 혼합물을 20~27℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(40 ml)에 붓고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 15b(0.28 g, 78.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.389분, MS(ESI) m/z = 298.0 [M+H]+. 생성물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
화합물 15c의 제조 과정:
MeOH(10 mL) 중의 화합물 15b(0.28 g, 0.94 mmol)의 용액에 Pd-C(0.1 g, 50% H2O 및 10% Pd)를 가하였다. 수득된 혼합물을 H2 벌룬하에 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH(10 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 15c(0.2 g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.97-2.13(0.3H, m), 2.13-2.24(1H, m), 2.25-2.28(1H, m), 2.97-2.98(1H, m), 3.24-3.30(1H, m), 4.34-4.48(2H, m), 5.70(td, J1 = 56.4 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.24(0.6H, t, J = 8.0 Hz), 6.32(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79(0.7H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.23(0.6H, m), 7.47-7.51(0.3H, m).
화합물 15d의 제조 과정:
톨루엔(5 mL) 중의 화합물 15c(0.05 g, 0.19 mmol)의 용액에 DMF-DMA(0.075 mL, 0.56 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 15d(0.06 g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.123분, MS(ESI) m/z = 323.1 [M+H]+.
화합물 15의 제조 과정:
AcOH(5 mL) 중의 화합물 15d(0.054 g, 0.17 mmol)의 용액에 화합물 8e(0.04 g, 0.17 mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u, 33%-63%B, A = 물/0.05% 수산화암모니아, B = MeCN)로 정제하였다. 대부분의 MeCN을 감압하에 제거하고, 잔여 용매를 동결건조로 제거하여 이성질체-1 화합물 15(2.5 mg, 수율: 2.9%)를 백색 고체로서 수득하고, 이성질체-2 화합물 15'(1.4 mg, 수율: 1.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 15: (±) 이성질체-1: LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.654분, MS(ESI) m/z = 517.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.91-1.99(2H, m), 2.22-2.25(4H, m), 2.35(1H, d, J = 12.4 Hz), 3.01-3.05(2H, m), 3.35(1H, m), 5.28(1H, s), 5.78(1H, t, d, J = 56.0, 4.4 Hz), 6.62(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39(1H, d, J = 8.0 Hz),7.43(1H, s), 7.70-7.79(4H, m), 8.41(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.48(1H, s).
화합물 15': (±) 이성질체-2: LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.691분, MS(ESI) m/z 517.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 2.19-2.39(5H, m), 2.72(1H, d, J = 12.4 Hz), 2.37(1H, t, d, J = 14.4 Hz), 3.48(1H, t, J = 13.2 Hz), 3.74(1H, d, J = 12.0 Hz), 4.09-4.14(1H, m), 5.36(1H, s), 6.33(1H, t, J = 53.6 Hz), 7.04(1H, d, J = 1.6 Hz),7.35(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83-7.91(3H, m), 8.09-8.12(2H, m), 8.80-8.82(2H, m).
실시예 16
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00056
화합물 16b의 제조 과정:
CH2Cl2(200 mL) 중의 화합물 16a(10 g, 72.92 mmol)의 용액에 Boc2O(15.92 g, 72.92 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(100 mL)로 분할하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc: 80% 페트롤륨 에테르, 120 g 실리카 컬럼)로 정제하여 화합물 16b(13 g, 75.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.03- 3.90(m, 1H), 3.84-3.62(m, 2H), 3.61-3.40(m, 2H), 2.13(br. s., 1H), 1.95(br. s., 1H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.46(s, 9H).
화합물 16c의 제조 과정:
THF/DMF(20 mL/8 mL) 중의 화합물 16b(569.74 mg, 0.24 mmol)의 용액에 t-BuOK(404.21 mg, 0.36 mmol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 화합물 6e(500 mg, 0.12 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 완료 후, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(500 mL)로 분할하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH: 90% DCM, 40 g 실리카 컬럼)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 SFC로 분리하여 거울상이성질체-1 화합물 16c(300 mg, 16.43% 수율)을 수득하였다. LCMS: 10-80AB_2.0min A: Xtimate, 2.1*30mm,3um 3U411201577, B: XBrige Shield 2.1*50mm, SN:01193135614705에서 Rt = 1.028분, MS(ESI) m/z = 634.4 [M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.62(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.53-8.46(m, 1H), 8.22(s, 1H), 7.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97-6.84(m, 3H), 6.51(s, 1H), 4.74(dt, J=5.3, 10.6 Hz, 1H), 4.21(br. s., 1H), 4.00-3.91(m, 3H), 3.72(q, J=7.1 Hz, 1H), 3.34(br. s., 1H), 3.12(br. s., 1H), 2.41(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.27-2.20(m, 3H), 2.09(d, J=5.3 Hz, 1H), 1.57-1.32(m, 9H).
화합물 16의 제조 과정:
EtOAc(10 mL) 중의 화합물 16c(300 mg, 0.47 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(3 mL)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 pre-HPLC로 정제하여 화합물 16(217.0 mg, 85.9% 수율)을 백색 고체로서 HCl 염의 형태로 수득하였다. LCMS: 10-80AB_2.0min_220&254 크로마토그래피(Xtimate ODS 2.1*30mm,3um)에서 Rt = 0.746분, MS(ESI) m/z = 534.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.06(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.89-7.76(m, 2H), 7.42(dd, J=2.4, 7.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=1.8 Hz, 1H), 5.78-5.63(m, 1H), 4.16-4.03(m, 4H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.66(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.56-3.44(m, 1H), 2.85(d, J=14.1 Hz, 1H), 2.47-2.32(m, 1H), 2.29(s, 3H).
실시예 17
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민 및
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민
Figure pct00057
화합물 17b의 제조 과정:
아세토니트릴(128 mL) 및 암모니아(64 mL) 중의 화합물 17a(5 g, 31.8 mmol)의 용액을 TLC(Rf = 0.7, 페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 모니터링하면서 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 2:1(v/v)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17b(1.5 g, 수율: 30%)을 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.28-6.23(m, 2H), 4.70(br, 2H).
화합물 17c의 제조 과정:
톨루엔(20 mL) 중의 화합물 17b(500 mg, 3.24 mmol) 및 DMF-DMA(580 mg, 4.86 mmol)의 용액을 TLC(Rf = 0.5, 페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 모니터링하면서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 화합물 17c(690 mg, 미정제)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
화합물 17d의 제조 과정:
아세트산(15 mL) 중의 화합물 17c(690 mg, 3.24 mmol) 및 화합물 1f(780 mg, 3.24 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 NaHCO3 용액으로 희석하여 pH를 7-8로 조절하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 화합물 17d(720 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25(br, 1H), 8.93(d, J = 7.6 Hz, 1H ), 8.56(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.70-7.65(m, 3H), 7.57(d, J = 9.6 Hz, 1H ), 7.20(d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.02(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H ), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H ), 2.18(s, 3H).
화합물 17의 제조 과정:
DMF-THF(40 mL, 2:5) 중의 화합물 17d(720 mg, 1.78 mmol), 화합물 1i(335 mg, 1.78 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(700 mg, 6.23 mmol)의 용액을 LCMS로 모니터링하면서 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 17e(900 mg)를 수득하였다. 미정제 생성물 300 mg을 prep-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*20mm*5um, 구배: 34-54% B(A = 물/0.05% 암모니아, B = 아세토니트릴), 유속: 25 mL/분) 및 SFC(컬럼: OD(250mm*50mm, 5um), 조건: NH3·H2O 중의 40% EtOH 50mL/분)로 정제하여 화합물 17(64.9 mg) 및 화합물 17'(12.2 mg)을 수득하였다.
화합물 17(거울상이성질체-1): LCMS: 4min 크로마토그래피에서 Rt = 1.487분, MS(ESI) m/z = 536.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.78-8.73(m, 2H ), 8.31(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.52(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 10.8 Hz, 1H ), 7.23-7.10(m, 3H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H ), 5.45(br, 1H), 3.81(br, 1H), 3.39-3.31(m, 2H), 3.04-3.01(m, 1H), 2.77-2.69(m, 4H), 2.32-2.21(m, 4H).
화합물 17'(거울상이성질체-2): LCMS: 4min 크로마토그래피에서 Rt = 1.421분, MS(ESI) m/z 536.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.79-8.76(m, 2H ), 8.33(s, 1H), 7.82-7.56(m, 3H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.10(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 75.56-5.49(m, 1H), 3.94(br, 1H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.22-3.15(m, 1H), 2.86-2.74(m, 4H), 2.34-2.28(m, 4H).
실시예 18
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00058
화합물 18의 제조 과정:
DMF-THF(5 mL, 2:5) 중의 화합물 17e(70 mg, 0.2 mmol), 테트라하이드로푸란-3-올(35 mg, 0.4 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(68 mg, 0.6 mmol)의 용액을 LCMS로 모니터링하면서 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um, 구배: 37-67% B(A = 물, B = 아세토니트릴), 유속: 25 mL/분)로 정제한 후, SFC 분리로 화합물 18(7.2 mg, 9.1% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 4min 크로마토그래피에서 Rt = 1.540분, MS(ESI) m/z = 604.1 [M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.72(d, J = 7.6 Hz, 1H ), 8.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.04(d, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.88(d, J = 2.0 Hz, 1H ), 6.79(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H ), 5.15-5.05(m, 2H), 4.06-3.90(m, 4H), 3.27(brs, 1H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.47-2.35(m, 7H), 2.22-2.18(m, 4H), 2.06-2.06(m, 1H).
실시예 19
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((2S,4S)-5,5-디플루오로-1,2-디메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민 및
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((2R,4R)-5,5-디플루오로-1,2-디메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00059
화합물 19b의 제조 과정:
MeOH(400 mL) 중의 화합물 19a(30 g)의 용액에 에틸(E)-but-2-에노에이트(31.96 g, 0.28 mol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 75℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 19b(62 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
화합물 19d의 제조 과정:
MeOH(300 mL) 중의 화합물 19b(30 g, 0.136 mol)의 용액에 화합물 19c(16.2 g, 0.136 mol) 및 (CH2O)n(4.9 g, 0.163 mol)을 가하였다. 혼합물을 15-20℃에서 18시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 PE/EA = 1/0에서 9/1에서 4/1로의 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 화합물 19d(25.6 g, 55.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 19f의 제조 과정:
무수 THF(200 mL) 중의 아연 분진(9.89 g, 151.3 mmol)의 현탁액에 TMSCl(16.44 g, 151.3 mmol)을 12-20℃에서 N2하에 가하였다. 10분 후, 화합물 19e(16.89 g, 83.22 mmol)를 적가하고, 온도를 12-20℃로 유지하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(100 mL) 중의 화합물 19d(25.6 g, 75.65 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 가하고, 12-20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 5% 수성 NaHCO3(500 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 층을 염수(600 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트(0/1~97:3~95:5)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19f(11.0 g, 42.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.905분, MS(ESI) m/z = 344.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30(3H, t, J = 6.8 Hz), 2.04-2.24(1H, m), 2.48-2.54(1H, m), 3.11(2H, t, J = 13.2 Hz), 3.28-3.30(1H, m), 3.61(3H, s), 3.70(2H, dd, J = 14.0, 34.4 Hz), 4.22-4.27(2H, m), 7.24-7.29(5H, m).
화합물 19g의 제조 과정:
THF(100 mL) 중의 LDA(70.5 mL, n-헵탄 및 THF 중의 2 M)의 용액에 THF(100 mL) 중의 화합물 19f(32.4 g, 4.08 mmol)를 N2하에 -65℃에서 가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 15-23℃로 천천히 가열하고, 추가 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(600 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 19g(31.0 g, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.866분, MS(ESI) m/z = 298.0 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.21-1.28(3H, m), 3.06-3.10(1H, m), 3.21-3.33(2H, m), 3.69-3.84(6H, m), 7.28-7.36(5H, m).
화합물 19h의 제조 과정:
3M HCl(400 mL) 중의 화합물 19g(30.0 g, 100.9 mmol)의 용액을 환류하에 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 고체 NaHCO3으로 pH를 7-8로 조절하였다. 수성 상을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(700 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 19h(17.6 g, 미정제)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 19i의 제조 과정:
EtOH(200 mL) 중의 화합물 19h(17.6 g, 0.068 mol)의 용액에 NaBH4(3.86 g, 0.102 mol)를 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16-25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 후, HCl 용액(3M, 10 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에 농축시켜 화합물 19i(16.8 g, 미정제)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.173분, MS(ESI) m/z = 242.0 [M+H]+.
화합물 19j의 제조 과정:
MeOH(50 mL) 중의 화합물 19i(2.0 g, 8.29 mmol) 및 Pd/C(250 mg, 50% H2O 및 10% Pd)의 용액에 (CH2O)n(1.24 g, 41.45 mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 50 psi의 수소 대기하에 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH(20 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 화합물 19j(1.3 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 19k의 제조 과정:
DMF(20 mL)/THF(8 mL) 중의 화합물 1h(1.0 g, 2.59 mmol)의 용액에 화합물 19j(1.28 g, 7.77 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(1.02 g, 9.07 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um, 30-60% B(A = 물/0.05% 수산화암모니아, B = 아세토니트릴), 유속: 90 mL/분)으로 정제하여 트랜스 및 시스 혼합물 19k(0.7 g, 미정제)를 연한 적색 고체로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.960분, MS(ESI) m/z = 532.3[M+H]+.
화합물 19의 제조 과정:
화합물 19k(0.7 g, 미정제)를 AD(250mm*30mm,5um) 컬럼, 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA); 조건: 베이스-EtOH, 시작 B 40% 및 종료 B 40%, 유속(ml/분) = 50 상의 분취용 키랄-HPLC로 분리하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 4종의 이성질체를 수득한 다음, prep-HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u, 35%-65%B(A=물/0.05% 수산화암모니아, B=MeCN)로 재정제하여 트랜스-거울상이성질체-1 화합물 19'(16.3 mg, 2.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 트랜스-거울상이성질체-2 화합물 19(10.7 mg, 수율: 1.5%, 트랜스, 피크 2)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 19'(트랜스-거울상이성질체-1): LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.946분, MS(ESI) m/z 532.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.19(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.11-2.16(1H, m), 2.26(3H, s), 2.31-2.38(4H, m), 2.82(1H, s), 2.91-2.97(1H, m), 3.20-3.22(1H, m), 5.22-5.24(1H, m), 6.81(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06(1H, dd, J = 4.8, 7.2 Hz), 7.20(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77-7.82(3H, m), 8.29(1H, s), 8.52(1H, s), 8.74(1H, d, J = 7.6 Hz). 화합물 19(트랜스-거울상이성질체-2): LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.902분, MS(ESI) m/z 532.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.18(3H, d, J = 6.4 Hz), 2.08-2.13(1H, m), 2.23(3H, s), 2.29-2.37(4H, m), 2.80(1H, s), 2.89-2.92(1H, m), 3.18-3.20(1H, m), 5.17-5.24(1H, m), 6.80(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-7.79(3H, m), 8.27(1H, s), 8.49(1H, s), 8.71(1H, d, J = 7.2 Hz).
실시예 20
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((1R,3s,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00060
화합물 20의 제조 과정:
DMF(5 mL) 중의 화합물 1h(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(58 mg, 0.52 mmol)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um, 65-95%B(A= 물/ 0.05% 암모니아, B= 메탄올), 유속: 25 mL/분)로 정제하여 화합물 20(9.1 mg, 수율: 6.93%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 2.842분, MS(ESI) m/z = 508.2 [M+H]+ . 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.74(2H, d, J = 7.6 Hz), 2.03-2.08(2H, m), 2.18-2.33(7H, m), 2.39(3H, s), 3.33-3.43(2H, m), 4.80-4.89(1H, m), 6.88-6.95(3H, m), 7.09(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.65(2H, m), 7.77(1H, s), 8.23(1H, s), 8.49(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.65(1H, s), 10.13(1H, br.s.)
실시예 21
5-((5,5-디플루오로-1-메틸아제판-4-일)옥시)- N -(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00061
화합물 21의 제조 과정:
화합물 11과 유사한 실험 과정에 따라 합성하여, SFC 분리 후 화합물 21을 고체로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.459분. MS(ESI) m/z = 531.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.64(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86-7.85(m, 2H), 7.83(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.83(s, 1H), 5.37-5.27(m, 1H), 3.36-3.31(m, 2H), 3.23-3.20(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.72-2.59(m,2H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.26(s, 3H).
실시예 22
5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(4-((6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)-3-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00062
화합물 6과 유사한 실험 과정에 따라 합성하여 화합물 22를 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물 22a를 용리액으로서 IPA 중의 50% CO2로 등용매적으로 용리되는 CHIRALPAK AD-H SFC5*25cm, 5um 키랄-P(AD-H)006S90ADHSCY-QH001 컬럼 상의 분취용 SFC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 건조물로 증발시켜 화합물 22(거울상이성질체-1)(350 mg, 33.3% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS: MS(ESI) m/z = 566.2 [M+H]+; HPLC Rt = 1.911분. 1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22(d, 1H), 2.27(s, 5H), 2.32 - 2.65(m, 6H), 2.97(d, 1H), 3.18 - 3.34(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.63(td, 1H), 6.52(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.55 - 8.67(m, 2H), 9.80(s, 1H). 19 F NMR(282 MHz, CDCl3) δ -154.2, -116.6, -109.7.
실시예 23
5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)- N -(4-((6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00063
화합물 3과 유사한 실험 과정에 따라 합성하여 화합물 23a를 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물 23a를 용리액으로서 EtOH(NH3 2 mM로 변형됨) 중의 50% CO2로 등용매적으로 용리되는 CHIRALPAK IF2*25cm, 5um86445S90IF0SCJ-RA002 컬럼 상의 분취용 SFC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 건조물로 증발시켜 화합물 23(거울상이성질체-1)(25.00 mg, 25.0% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. 화합물 23(거울상이성질체-1): LCMS: MS(ESI) m/z = 566.2 [M+H]+; HPLC: Rt = 1.193분. 1 H NMR(CRO-HER2_P-1-202-011-01, 300 MHz, 메탄올-d4) δ 2.04 - 2.16(m, 1H), 2.32(d, 8H), 2.48(dd, 1H), 2.94(d, 1H), 3.19(s, 1H), 4.07(s, 3H), 4.89 - 5.06(m, 1H), 6.86(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.85(d, 2H), 8.30(s, 1H), 8.44(s, 1H), 9.07(d, 1H). 19 F NMR(282 MHz, 메탄올-d 4 ) δ -156.2, -118.2, -111.7.
실시예 24
N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸- d 3 )피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00064
화합물 24a의 제조 과정:
DMF(20 mL) 및 THF(8 mL) 중의 화합물 1h(0.5 g, 1.29 mmol)의 용액에 화합물 27a(0.307 g, 1.29 mmol) 및 t-BuOK(0.508 g, 4.53 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 물(20 mL)을 가하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 EtOAc/MeOH = 1/0에서 9/1로의 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 화합물 24a(760 mg, 92.2% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 2.794분, MS(ESI) m/z 604.1 [M+H]+. SFC 분석 방법: 컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-3 100Х4.6mm I.D., 3um; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 동안 B 5%에서 40%로, 2.5분 동안 40% 유지 후, 1분 동안 B 5%; 유속: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃.
화합물 24b의 제조 과정:
화합물 24a를 OD(250mm*30mm, 5um) 컬럼, 이동상: A = CO2, B = 에탄올(0.05% DEA); 조건: 베이스-EtOH, 유속: 50 ml/분 상의 분취용 키랄-HPLC로 분리하였다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 건조물로 증발시켜 화합물 24b'(0.340 g, 44.7% 수율)(이성질체-1) 및 화합물 24b(0.310 g, 40.8% 수율)(이성질체-2)를 둘 다 연한 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 24b': 거울상이성질체-1 LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.760분, MS(ESI) m/z 626.1 [M+Na]+. 화합물 24b: 거울상이성질체-2 LCMS: 1.5min 크로마토그래피에서 Rt = 0.762분, MS(ESI) m/z 626.1 [M+Na]+.
화합물 24c의 제조 과정:
DCM(4 mL) 중의 화합물 24b(0.15 g, 0.25 mmol, 거울상이성질체-2)의 용액에 TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 16-18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 MeOH(3 mL)로 희석하고, 암모니아로 pH를 8-9로 조절한 다음, prep-HPLC[Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u, 30%-60%B(A = 물/0.05% 수산화암모니아, B = MeCN)]로 정제하여 화합물 24c(0.069 g, 55.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 1.946분, MS(ESI) m/z = 504.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.77-1.81(1H, m), 2.20(3H, s), 2.36(1H, d, J = 10.8 Hz), 2.65(1H, s), 2.74(1H, t, J = 12.4 Hz), 2.88-2.99(2H, m), 3.29-3.32(1H, m), 5.30-5.39(1H, m), 6.81(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40(2H, dd, J = 8.0, 17.6 Hz), 7.76-7.78(2H, m), 7.87(1H, s), 8.38(1H, s), 8.59(1H, s), 8.92(1H, d, J = 7.6 Hz), 10.15(1H, s).
화합물 24의 제조 과정:
DMF(5 mL) 중의 화합물 24c(300 mg, 0.596 mmol)의 용액에 CDI3(69 mg, 0.894 mmol) 및 K2CO3(124 mg, 0.894 mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 27-31℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u, 42-42% B, A = 물(0.05% 수산화암모니아), B = MeCN, 유속(ml/분) = 25 mL/분)로 정제하였다. 대부분의 MeCN을 감압하에 제거하고; 잔여 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 24(25.1 mg, 8.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 4.0min 크로마토그래피에서 Rt = 2.026분, MS(ESI) m/z = 521.3 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 2.06-2.10(1H, m), 2.25(3H, s), 2.42-2.48(2H, m), 2.64(1H, dd, J = 11.6, 28.8 Hz), 2.96(1H, d, J = 12.0 Hz), 3.24-3.27(1H, m), 5.08-5.16(1H, m), 6.81(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.06(1H, dd, J = 2.4, 7.6 Hz), 7.18(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45(1H, d, J = 8.4 Hz),7.76-7.86(3H, m), 8.28(1H, s), 8.53(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.73(1H, d, J = 7.6 Hz).
실시예 25
(±)- N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((2R,4S)-1-(메틸- d 3 )-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00065
화합물 25b의 제조 과정:
메탄올(200 mL) 중의 화합물 25a(15.0 g, 1.0 eq.)의 용액에 염산(12M, 3 mL) 및 PtO2(1.2 g)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 수소 대기(50 psi)하에 3일 동안 교반하였다. 고체를 메탄올(200 mL) 중에 용해시키고, 염산(12 M, 3 mL) 및 PtO2(1.2 g)을 혼합물에 가하고, 50℃에서 수소 대기(50 psi)하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 25b의 하이드로클로라이드(18.2 g, 96% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.60-1.86(2H, m), 1.91-2.07(1H, m), 2.17-2.27(1H, m), 2.32-2.45(0.5H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.46-3.64(1H, m), 3.90-4.00(0.5H, m), 4.15-4.40(1H, m).
화합물 25c의 제조 과정:
화합물 25b HCl 염을 메탄올 중에 용해시키고, 암모니아로 염기성화시키고, 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 25b(3.8 g, 유리 염기)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. THF(10 mL) 중의 화합물 25b(300 mg, 1.2 eq.)의 용액에 NaH(180 mg, 3.0 eq., 60%)를 교반하에 가하였다. 0.5시간 후, 2-플루오로-6-니트로벤조니트릴(250 mg, 1.0 eq.)을 반응 혼합물에 가하고, 21-29℃에서 2일 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 거의 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE 중의 0 → 50% EA) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25c(230 mg, 48% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_220&254 크로마토그래피에서 Rt = 0.641분, MS(ESI) m/z = 315.9 [M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.79-1.86(2H, m), 2.18-2.29(1H, m), 2.35-2.44(1H, m), 2.78-2.83(1H, m), 3.25-3.37(1H, m), 3.38-3.45(1H, m), 4.48-4.57(1H, m), 7.37(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.4 Hz).
화합물 25d의 제조 과정:
DMF(10 mL) 중의 화합물 25c(180 mg, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨(118 mg, 1.5 eq.)의 혼합물에 CD3I(66 mg, 0.8 eq.)를 가하였다. 혼합물을 23-26℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 염수(50 mL)에 붓고, EA(20 mL x 3)를 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE 중의 0 → 30% EA) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25d(140 mg, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_220&254 크로마토그래피에서 Rt = 0.684분, MS(ESI) m/z = 333.0 [M+H]+ . 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.94-2.05(2H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.35-2.51(2H, m), 2.74-2.85(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 4.40-4.53(1H, m), 7.35(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.89(1H, d, J = 8.4 Hz).
화합물 25e의 제조 과정:
메탄올(10 mL) 중의 화합물 25d(140 mg, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10%)를 아르곤하에 가하였다. 현탁액을 24-30℃에서 수소(벌룬)하에 17시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 25e(60 mg, 68% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_220&254 크로마토그래피에서 Rt = 0.620분, MS(ESI) m/z = 303.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.83-1.93(2H, m), 2.08-2.14(1H, m), 2.31-2.49(2H, m), 2.71-2.79(1H, m), 3.03-3.09(1H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.44(2H, br. s), 6.25(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.34(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22(1H, t, J = 8.4 Hz).
화합물 25f의 제조 과정:
무수 톨루엔(10 mL) 중의 화합물 25e(60 mg, 1.0 eq.)의 혼합물에 DMF-DMA(54 uL, 2.0 eq.)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용액을 농축시켜 화합물 25f(0.2 mmol, 미정제)를 수득하였다. LCMS: 5-95AB_220&254 크로마토그래피에서 Rt = 0.222분, MS(ESI) m/z = 358.1 [M+H]+.
화합물 25의 제조 과정:
AcOH(10 mL) 중의 화합물 25f(0.20 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 화합물 1f(57 mg, 1.2 eq.)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용액을 농축시켰다. 잔여물을 pre-HPLC(컬럼: DuraShell 150*25mm*5um, 구배: 50%-80% B(A = 물/0.05% 수산화암모니아, B = 아세토니트릴), 유속: 25 mL/분)로 정제하여 화합물 25(13.1 mg, 12% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_4min_220&254 크로마토그래피에서 Rt = 2.307분, MS(ESI) m/z = 553.3 [M+H]+ . HPLC: 0-60_AB_1.2ml에서 Rt = 4.31분. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.90-1.96(1H, m), 2.01-2.08(1H, m), 2.25(3H, s), 2.35-2.43(1H, m), 2.49-2.55(1H, m), 2.62-2.69(1H, m), 2.79-2.89(1H, m), 3.12-3.19(1H, m), 4.59-4.69(1H, m), 6.87-6.91(2H, m), 6.95(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62-7.74(3H, m), 8.23(1H, s), 8.50(1H, dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz), 8.68(1H, s), 10.03(1H, s).
실시예 26
(±)- N -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시- d 3 )퀴나졸린-4-아민
Figure pct00066
화합물 26a의 제조 과정:
화합물 3e(200 mg, 0.48 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(277.52 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. pH를 포화 NaHCO3로 8-9로 조절하였다. 혼합물을 강하게 교반하고, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하여 화합물 26a(120 mg, 62.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2min_E 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504/198)에서 Rt = 0.956분, MS(ESI) m/z = 403.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.73(br d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.09 - 8.39(m, 2 H), 7.69 - 7.87(m, 2 H), 7.30 - 7.49(m, 2 H), 7.03 - 7.25(m, 2 H), 6.87(s, 1 H), 2.24(s, 3 H).
화합물 26b의 제조 과정:
DMF(8 mL) 중의 화합물 26a(120 mg, 0.30 mmol) 및 K2CO3(49.46 mg, 0.36 mmol)의 용액에 CD3I(51.88 mg, 0.36 mmol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 prep-TLC(CH2Cl2/MeOH = 10:1, Rf = 0.6)로 정제하여 화합물 26b(60 mg, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2min_E 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504/198)에서 Rt = 1.016분, MS(ESI) m/z = 420.2 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.73(dd, J=7.50, 0.66 Hz, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.28(s, 1 H), 7.78 - 7.87(m, 1 H), 7.70 - 7.76(m, 2 H), 7.66(dd, J=9.15, 1.87 Hz, 1 H), 7.19(d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=7.50, 2.43 Hz, 1 H), 6.84(d, J=2.20 Hz, 1 H), 2.25(s, 3 H).
화합물 26의 제조 과정:
THF(5 mL) 및 DMF(2 mL) 중의 화합물 26c(60.6 mg, 0.39 mmol) 용액에 tBuOK(44.1 mg, 0.39 mmol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 화합물 26b(60 mg, 0.13 mmol)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(CH2Cl2/MeOH = 10:1, Rf = 0.5)로 정제하여 화합물 26(16.37 mg, 22.57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2.0min 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 2.1*30mm 3um)에서 Rt = 1.034분, MS(ESI) m/z = 554.1 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.73(d, J=7.72 Hz, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.28(s, 1 H), 7.73 - 7.84(m, 3 H), 7.62(d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.17(d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.06(dd, J=7.50, 2.65 Hz, 1 H), 6.83(d, J=2.65 Hz, 1 H), 4.90 - 5.01(m, 1 H), 3.12 - 3.23(m, 1 H), 2.86 - 2.97(m, 1 H), 2.38 - 2.53(m, 1 H), 2.23 - 2.28(m, 5 H), 2.03 - 2.14(m, 1 H).
실시예 27
(±)N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일-4- d )옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00067
화합물 27b의 제조 과정:
무수 CH2Cl2(50 mL) 중의 화합물 27a(1.0 g, 4.22 mmol)의 용액에 데스 마틴(Dess-Martin) 시약(3.58 g, 8.44 mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3/NaHCO3(v/v=3/1, 100 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 27b(700 mg, 65.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.94(br t, J=12.0 Hz, 1H), 3.79(br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.61-3.52(m, 1H), 3.11(br s, 1H), 2.76(br t, J=6.0 Hz, 1H), 1.93(br s, 1H), 1.49(d, J=14.5 Hz, 9H).
화합물 27c의 제조 과정:
무수 CD3OD(5 mL) 중의 화합물 27b(700 mg, 2.76 mmol)의 용액에 NaBD4(231.07 mg, 5.52 mmol)를 0℃에서 N2하에 천천히 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, D2O(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 미정제 화합물 27c(500 mg, 76.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.88-3.62(m, 2H), 3.60-3.40(m, 2H), 2.24(br s, 1H), 2.00-1.88(m, 1H), 1.86-1.73(m, 1H), 1.53-1.44(m, 9H).
화합물 27d의 제조 과정:
무수 THF/DMF(10 mL/4 mL) 중의 화합물 27c(300 mg, 1.26 mmol)의 용액에 t-BuOK(212.06 mg, 1.89 mmol)를 N2하에 20℃에서 가하고, 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 화합물 6e(262.55 mg, 0.63 mmol)를 가한 다음, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석하고, EtOAc(50 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH=100/1 → 20/1, Rf = 0.4) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27d(320 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2.0 min_220 & 254 크로마토그래피(Xtimate 3um, C18, 2.1*30mm S/N3U)에서 Rt = 1.254분, MS(ESI) m/z 634.9 [M+H]+. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93(d, J=1.4 Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.52(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.45(br s, 1H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.35(br s, 1H), 3.13(br s, 1H), 2.41(br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 2.14-2.00(m, 1H), 1.50(s, 9H).
화합물 27e의 제조 과정:
화합물 27d(320 mg, 0.5 mmol)를 CH2Cl2 중의 TFA 용액(20%, 10 mL) 중에 용해시키고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화)으로 pH를 7~8로 조절하고, CH2Cl2(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 27e(280 mg, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.75(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.43(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88-6.76(m, 3H), 6.52(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.55-6.50(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.42-3.31(m, 1H), 3.13(br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.02-2.88(m, 1H), 2.77(br t, J=12.8 Hz, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.93-1.90(m, 2H).
화합물 27의 제조 과정:
무수 CH2Cl2/MeOH(4 mL/4 mL) 중의 화합물 27e(140 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (HCHO)n(23.4 mg, 0.26 mmol)를 가한 후, 5 방울의 HCOOH(CH2Cl2 1 mL로 희석된 순수한 HCOOH 1 방울)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, NaCNBH3(163.4 mg, 2.6 mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 10 mL를 켄칭하고, CH2Cl2(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH = 100/1 → 15/1, Rf = 0.3) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27(40.32 mg, 28.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 5-95AB_1.5min_220&254 크로마토그래피(Merck RP-18e 25-2mm, SN: UM9504)에서 Rt = 0.690분, MS(ESI) m/z 549.1[M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.72(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.87-7.70(m, 2H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08-6.97(m, 1H), 6.92-6.76(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.31(br s, 2H), 3.29-3.19(m, 1H), 2.94(br d, J=11.9 Hz, 1H), 2.70-2.54(m, 1H), 2.52-2.35(m, 5H), 2.22(s, 3H), 2.12-1.97(m, 1H).
실시예 28
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸- d 3 )피페리딘-4-일-4- d )옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 및
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸- d 3 )피페리딘-4-일-4- d )옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00068
화합물 28a의 제조 과정:
무수 DMF(5 mL) 중의 화합물 27e(140 mg, 0.262 mmol) 및 K2CO3(145 mg, 0.275 mmol)의 용액에 CD3I(37.97 mg, 0.262 mmol)를 N2하에 20℃에서 적가하고, 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응을 물 20 mL로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 prep-HPLC(장치: AA/Boston Green ODS 150*30 5u 조건 물(0.05% HCl)-ACN 시작 B 5 종료 B 30 구배 시간(분) 12 100%B 유지 시간(분) 2.2 유속(ml/분) 25))로 정제하여 화합물 28a(48.3 mg, 27.9% 수율)를 황색 고체로서 HCl 염의 형태로 수득하였다. LCMS: 0-60AB_2.0min_220&254 크로마토그래피(Xtimate 3um, C18,2.1*30mm S/N3U411201576)에서 Rt = 1.204분, MS(ESI) m/z 552.1[M+H]+. 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.96(br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.81-8.59(m, 2H), 7.98-.71(m, 2H), 7.45-7.24(m, 3H), 6.99(br d, J=17.4 Hz, 2H), 4.28(br s, 1H), 4.08(s, 3H), 4.01-3.85(m, 1H), 3.79(br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.66-3.52(m, 1H), 2.87(br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.46(br t, J=12.3 Hz, 1H), 2.29(s, 3H).
화합물 28의 제조 과정:
화합물 28a(45 mg, 0.068 mmol)를 키랄 SFC(SFC 방법: 장치: SFC-MS 방법: 컬럼: 키랄셀 AD(250mm*30mm,10um) 조건: 0.1%NH3H2O IPA 시작 B:45%, 종료 B:45%, 유속:80 mL/분)로 정제하고, 동결건조시켜 화합물 28(18.9 mg, 50.4% 수율) 및 화합물 28'(18.1 mg, 48.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 28(거울상이성질체-1): SFC: Rt = 5.868분(220 nm) OD-H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M(컬럼: 키랄셀 OD-H 150Х4.6mm I.D., 5um 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA) 구배: 5.5분 동안 B 5%로부터 40%로, 3분 동안 40%로 유지한 다음, 1.5분 동안 B 5%, 유속: 2.5mL/분 컬럼 온도: 40℃). 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.87(s, 1H), 8.92(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.73(dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 6.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.82(br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.56(br s, 1H), 2.40-2.29(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96-1.85(m, 1H).
화합물 28'(거울상이성질체-2): SFC: Rt = 6.789분(220 nm) OD H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M(컬럼: 키랄셀 OD-H 150Х4.6mm I.D., 5um 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA) 구배: 5.5분 동안 B 5%로부터 40%로, 3분 동안 40%로 유지한 다음, 1.5분 동안 B 5%, 유속: 2.5mL/분 컬럼 온도: 40℃). 1 H NMR(400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.87(s, 1H), 8.92(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.74(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02(br s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.24(br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.82(br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.56(br s, 1H), 2.41-2.29(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96-1.79(m, 1H).
생물학적 실시예:
실시예 29: WT EGFR에 대한 효능 평가
EGFR WT에 대한 화합물의 억제 활성은 NCI-H838(ATCC® CRL-5844™)로 평가할 수 있고, 이는 화합물의 선택성을 정의하는 계수 선별(count screening)로서 야생형 EGFR 단백질을 발현한다.
표적 조절의 화합물의 억제는 하기와 같이 결정하였다: NCI-H838 세포를 밤새 1% FBS를 함유한 DMEM 배지가 있는 96 웰 플레이트(20000 세포/웰)로 분류한 다음, 일련의 농도(3 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM)의 시험 화합물로 처리하였다. 플레이트를 4시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양한 다음, 재조합 hEGF(10분 동안 100 ng/ml, RD, Cat#236-EG)로 자극한 후, 각각의 웰에서 세포의 EGFR(Y1068) 인산화 수준을 MSD 키트(MULTI-SPOT®96 4-Spot HB Prototype EGFR Triplex ANALYTES: pEGFR(Tyr1068), pEGFR(Tyr1173), Total EGFR(Cat# N45ZB-1))로 측정하였다. 검정은 MSD SECTOR® 이미저(Imager)로 인산화 및 세포의 총 EGFR 둘 다를 결정하기 위한 전기화학발광 방법(MESO SCALE DISCOVERY)이고, 그 다음, p-EGFR/총 EGFR의 비를 기계로 생성할 수 있다. 억제의 퍼센트는 식: % 억제 = 100 x [1 - (샘플 웰의 비 - Min ctrl 웰의 비)/(Max의 비 - Min ctrl 웰의 비)]를 사용하였다. IC50 값은 프리즘 그래프패드(Prism GraphPad) 7.0 또는 마이크로소프트 엑스엘피트(Microsoft Xlfit) 소프트웨어를 사용하여 최적합 곡선(best-fit curve)에서 50% 억제에 필요한 화합물의 농도로서 추가로 계산되었다.
실시예 30: WT HER2에 대한 효능 평가
HER2 야생형 증폭에 대한 선택적 억제의 화합물의 활성은 BT474 세포주(ATCC® HTB-20™)로 평가할 수 있다. 세포주는 인산화된 HER2 단백질을 발현하였고, 이의 증식은 증폭된 유전자에 따라 좌우되었고, 이는 시험관내 PD 및 항증식 검정에 사용될 수 있다.
표적 조절의 화합물의 억제는 하기와 같이 결정하였다: BT474 세포를 밤새 10% FBS를 함유한 DMEM 배지가 있는 96 웰 플레이트(20000 세포/웰)로 밤새 분류한 다음, 일련의 농도(3 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM)의 시험 화합물로 처리하였다. 플레이트를 4시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양한 다음, 각각의 웰에서 세포의 HER2(Y1248) 인산화 수준을 MSD 키트(Phospho-ErbB2(Tyr1248) Assay Whole Cell Lysate Kit: Cat# K151CLD-3)로 측정하였다. 검정은 MSD SECTOR® 이미저로 인산화 및 세포의 총 HER2 둘 다를 결정하기 위한 전기화학발광 방법(MESO SCALE DISCOVERY)이고, 그 다음, p-HER2/총 HER2의 비를 기계로 생성할 수 있다. 억제의 퍼센트는 식: % 억제 = 100 x [1 - (샘플 웰의 비 - Min ctrl 웰의 비)/(Max의 비 - Min ctrl 웰의 비)]를 사용하였다. IC50 값은 프리즘 그래프패드 7.0 또는 마이크로소프트 엑스엘피트 소프트웨어를 사용하여 최적합 곡선에서 50% 억제에 필요한 화합물의 농도로서 추가로 계산되었다.
화합물의 항증식 활성은 하기 과정에 따라 결정되었다: BT474 세포를 밤새 10% FBS 및 1M OAA를 함유한 DMEM 배지가 있는 384 웰 플레이트로 분류한 다음, 다음 날에 일련의 농도(30 μM, 10 μM, 3 μM, 1μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.001 μM)의 시험 화합물을 투여하였다. 한편, 다음 날에 G0 값을 측정하기 위하여 또 다른 세포 플레이트를 준비하였다. 투여된 플레이트를 72시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하고, G0의 각각의 웰 또는 투여된 플레이트에서 생존 세포의 수를 MTS(CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) 종점으로 측정하였다. 이 검정은 증식 검정에서 생존 세포 수를 결정하는 비색 방법이다. 검출 시약(5 μl)을 웰마다 분산시키고, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 그 다음, 사필(safile) II(Tecan)를 사용하여 각각의 웰에서 490nm 및 650nm(참조 파장)에서의 흡광도를 측정하였다. 증식의 퍼센트는 식: % 증식= 100 x (샘플 웰의 G3 값 - Go 값)/(DMSO 대조군의 G3 값 - Go 값)으로부터 수득하였다. GI50 값은 추가로 진데이터 스크리너(Genedata Screener)® 소프트웨어를 사용하여 최적합 곡선에서 50% 증식에 필요한 화합물 농도로서 계산하였다.
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 31: 래트에서 혈뇌관문 통과 검정
시험관내 혈액, 혈장 및 뇌 결합 검정을 평형 투석 장치로 수행하였다. 희석된 혈액(DPBS pH 7.4와 1:1), EDTA-항응고화 혈장, 및 뇌 균등액(DPBS pH7.4와 1:3)를 5 μM 시험 화합물(3중으로)과 섞고, 150 μL 100 mM PBS 버퍼(pH7.4)의 동일한 부피에 대하여 37℃에서 적절한 평형 시간 동안 천천히 회전하는 플레이트에서 투석하였다. 배양 종료시, 수용자 측으로부터의 50 μL 분취액 및 공여자 챔버로부터의 5 μL를 수득하였다. 5 μL 샘플을 추가로 빈(blank) 혈액, 혈장 또는 뇌 균등액 45 μL로 희석하였다. 쌍을 이룬 샘플을 버퍼 또는 빈 매트릭스와 매트릭스 정합시키고, 2분 동안 혼합한 다음, 내부 표준으로서 100 ng/mL 톨부트아미드를 함유한 차가운 아세토니트릴 150 μL로 침전시켰다. 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리한 후, 상청액을 0.1% 포름산 수용액으로 희석하고, LC/MS/MS(API 4000, Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 포스터시티 소재)에 대하여 분석하였다. 시험 화합물의 미결합 분획(fu)은 뇌 균등액/혈장/혈액 측 반응에 대한 버퍼 측 반응의 비에 의해 계산하고, 희석되지 않은 혈액 및 조직에서 시험 화합물의 미결합 분획(fu,bl, fu,pl 및 fu,br)은 균등액 및 희석된 혈액에서 측정된 fu로부터 하기 식으로 계산하였다: fu,bl(fu,br) = (1/D) / [(1/fu - 1) + 1/D)]. D는 희석 인자이다(D는 혈장의 경우 1과 동일하고, 혈액의 경우 2와 동일하고, 뇌의 경우 4와 동일하다).
짧은 경구 흡수(SOA: short oral absorption) 모델은 화합물의 뇌 통과를 확인하기 위한 생체내 선별 모델이다. 베이징 바이탈 리버(Beijing Vital River)로부터 구입한 6마리의 숫컷 한 위스타(Han Wistar) 래트에게 화합물을 경구 투여하였다. 투여 후 예정된 시간점에서, 뇌척수액(CSF: cerebral spinal fluid)을 대수조로부터 수집하고, 혈액 샘플(>60 μL/시간점/각각의 부위)을 심장 천자를 통해 개별적인 EDTA 항응고화 튜브로 수집한 다음, 혈액 샘플의 3배 부피의 물로 즉시 희석하거나, 4000 g에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 뇌 조직을 수확하고, 100 mM 인산염 완충 식염수(pH 7.4)의 3X 부피 중에서 균질화시켰다. 모든 샘플은 LC/MS/MS 분석 전에 70℃에서 저장하였다.
표준은 빈 혈장, 혈액 뇌 균등액 및 인공 CSF를 섞어 제조하였다. 내부 표준을 함유한 차가운 아세토니트릴의 3배 부피를 가하여, 혈액/혈장 샘플과 함께 균질화된 뇌 조직을 침전시키고, 내부 표준을 함유한 차가운 아세토니트릴 100 μL로 CSF 샘플 10 μL를 침전시켰다. 2분 보텍싱 및 14,000 rpm에서 5분 원심분리 후, 상청액을 LC/MS/MS(API 4000, Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 포스터시티 소재)로 분석하였다. 2개 세트의 표준 곡선을 혈액 샘플 분석으로부터의 각각의 배치의 시작과 종료시 수행한다. 뇌 및 CSF 샘플에 있어서, 하나의 표준 곡선을 시험 샘플과 함께 분석하였다.
뇌/혈액 비(Kp,뇌)로서 표현된 총 뇌 수준은 경구 투여 후 설치류에서 AUC(뇌)/AUC(혈액 또는 혈장)에 의해 측정되었다. 유사하게, CSF/혈액 노출의 비(Kp,CSF)로 표시되는 CSF 수준은 AUC(CSF)/AUC(혈액 또는 혈장)에 의해 결정되었다. 생물학적 매트릭스에서 시험 화합물의 유리 분획(Free fraction)은 시험관내 혈액 및 뇌 결합 검정에 의해 결정되었다.
Kp,uu 뇌 및 Kp,uu CSF는 하기 식으로 계산하였다:
Kp,uu 뇌 = AUC(뇌)/AUC(혈액 또는 혈장) x (fu뇌/fu혈액/혈장) 및
Kp,uu CSF = AUC(CSF)/AUC(혈액 또는 혈장) x (1/fu혈액/혈장).
Figure pct00071
Kp,uu 뇌 및 Kp,uu CSF는 둘 다 측정된 주요 파라미터이고, CNS 신약 개발에서 최적화되어야 한다(Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56:2-12). 뇌 및 혈액에서 미결합 약물의 농도 사이의 관계인 Kp,uu 뇌는 뇌에서 전이성 종양에 대한 약물 작용을 예측한다. 연수막 전이(LM)는 연수막에 대한 암의 전이성 확산을 야기하고, 이는 중추신경계 이상을 유발한다. Kp,uu CSF는 혈액에서의 것과 비교하여 CSF에서 약물의 분포를 나타내고, 이는 연수막 전이 치료 동안 약물 반응을 이끈다. 본 출원의 화합물에 대한 표 3에서의 검정 데이터 뿐만 아니라 네라티닙에 대하여 수득된 데이터는 네라티닙과 비교하여 본 발명의 화합물의 우수한 뇌 관문 및 CSF 관문 통과 성질을 증명한다.
본 개시내용은 특정한 실시양태(이들 중 일부는 바람직한 실시양태이다)를 참조하여 특정하게 도시되고 기재되었지만, 당해 분야의 숙련가는 본원에 개시된 바와 같은 본 개시내용의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항에서 다양한 변화가 만들어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00072
    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
    G는 N 또는 C-CN이고;
    W는 O, C(=O), S, SO, 또는 SO2이고;
    Y는 결합 또는 C1-12 알킬렌이고;
    R3은 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
    i는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
    j는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R5는 독립적으로, 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는, 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬 또는 OR6이고; R6은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
    A는 O, C(=O), S, SO, 또는 SO2이고;
    E는
    Figure pct00073
    또는
    Figure pct00074
    이고,
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고;
    X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고, X7은 O, S, NR9 또는 CR10R11이고, 여기서 X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고; R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 O인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는 3-10원 포화 헤테로사이클릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 원자를 함유한 5-10원 포화 헤테로사이클릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는
    Figure pct00075
    또는
    Figure pct00076
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 중수소 치환된 C1-12 알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는
    Figure pct00077
    또는
    Figure pct00078
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y가 결합 또는 C1-3 알킬렌인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, E가
    Figure pct00079
    또는
    Figure pct00080
    이고, 상기 식에서,
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고;
    X6은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고, X7은 O, S, NR9 또는 CR10R11이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
    R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00081
    화학식 (Ia)
    상기 식에서,
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
    R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬, 중수소 치환된 C1-12 알킬이고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로, 중수소로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환될 수 있는, 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, C1-12 할로알킬 또는 OR6이고; R6은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 3-10원 포화 또는 불포화 카보사이클릴, 또는 3-10원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
    E는
    Figure pct00082
    또는
    Figure pct00083
    이고, 상기 식에서,
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고;
    X6은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고, X7은 O, S, NR9 또는 CR10R11이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이고;
    R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-12 알콕시, C1-12 알키-OH, 또는 C1-12 할로알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록실, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R12, R13, R14 및 R15가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R13 및 R14 중 적어도 하나가 할로겐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 할로겐이 F인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R16 및 R17이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R15가 수소이고, R16이 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-12 알킬, 또는 C1-12 알콕시인 화합물.
  17. 제10항에 있어서, E가 3 또는 2개의 N 원자를 포함하는 것인 화합물.
  18. 제10항에 있어서, E가
    Figure pct00084
    이고, X2가 CR8이고, R8가 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 시아노, 아미노, 하이드록실, 또는 C1-12 알콕시인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087
  20. 결정질 형태인, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. HER2 억제용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 제11항의 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 제21항의 약학 조성물을 사용하여 HER2를 억제하는 방법.
  24. 대상체에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체, 또는 제21항의 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HER2와 연관된 질환을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, HER2와 연관된 질환이 유방암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 난소암, 비소세포 폐암을 포함한 폐암과 같은 암인 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, HER2와 연관된 질환이 뇌 및 연수막 전이를 갖는 암인 치료 방법.
  27. 제24항에 있어서, 대상체가 인간과 같은 온혈 동물인 치료 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, HER2가 돌연변이 HER2인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체가 대상체의 혈뇌관문(BBB: blood-brain barrier)을 통과하는 것인 방법.
  30. 제2 치료제, 바람직하게는 화학치료제(카페시타빈, 도세탁셀, 비노렐빈)와 같은 항종양제, 또는 HER2 표적화 항체(트라수트주맙, 트라스투주맙 에만타신, 페투주맙)와 조합된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  31. 대상체에서 HER2와 연관된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도.
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