UA111724C2 - Біомаркерний аналіз для детектування або вимірювання інгібування активності tor-кінази - Google Patents
Біомаркерний аналіз для детектування або вимірювання інгібування активності tor-кінази Download PDFInfo
- Publication number
- UA111724C2 UA111724C2 UAA201302458A UAA201302458A UA111724C2 UA 111724 C2 UA111724 C2 UA 111724C2 UA A201302458 A UAA201302458 A UA A201302458A UA A201302458 A UAA201302458 A UA A201302458A UA 111724 C2 UA111724 C2 UA 111724C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridin
- tok
- methyl
- triazol
- ipyrazin
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 54
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 54
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 49
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 26
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 22
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 20
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 18
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 18
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims description 3
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 claims 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 17
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZIHSIZMGUBSTSY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-5-[2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl]-2H-pyrazine Chemical compound COCCN1CC=NC(=C1)C1=CC=C(N=C1C)C1=NN=CN1 ZIHSIZMGUBSTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVOUTZGWDAHLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-5-[4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl]-2H-pyrazine Chemical compound COCCN1CC=NC(=C1)C=1C=NC(=CC=1C)C1=NNC=N1 KGVOUTZGWDAHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECSERWXTPRDHH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,2-dimethyl-5-[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]pyrazine Chemical compound C(C)N1C(C=NC(=C1)C1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1)C)(C)C GECSERWXTPRDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBVRYOBHRNUMN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-[2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl]-2H-pyrazine Chemical compound C(C)N1CC=NC(=C1)C=1C(=NC(=CC=1)C1=NN=CN1)C QSBVRYOBHRNUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJNDVPCBRCEMM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-[2-methyl-4-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-1h-pyrazine Chemical compound CC1=CC(C=2NN=CN=2)=CC=C1C1=CNC(C)(C)C=N1 NDJNDVPCBRCEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZBIMBJTYQZBA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[1-(2,2-dimethylpropyl)-2H-pyrazin-5-yl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)CN1CC=NC(=C1)C1=CC=C(N=C1)C(C)(C)O MVZBIMBJTYQZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCLRBNAHKNVDM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[1-(2-methylpropyl)-2H-pyrazin-5-yl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)CN1CC=NC(=C1)C1=CC=C(N=C1)C(C)(C)O TVCLRBNAHKNVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBJMPWPJNTECW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[1-(3-methoxypropyl)-2h-pyrazin-5-yl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound COCCCN1CC=NC(C=2C=NC(=CC=2)C(C)(C)O)=C1 YTBJMPWPJNTECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKRHWFQEUPOCW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[1-(cyclohexylmethyl)-2H-pyrazin-5-yl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(C=N1)C1=CN(CC2CCCCC2)CC=N1 GYKRHWFQEUPOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTOXAWPJURYJC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[1-(cyclopentylmethyl)-2H-pyrazin-5-yl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(C=N1)C1=CN(CC2CCCC2)CC=N1 VVTOXAWPJURYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXACIXIKNSFCD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[1-(cyclopropylmethyl)-2H-pyrazin-5-yl]pyridin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1(CC1)CN1CC=NC(=C1)C=1C=NC(=CC=1)C(C)(C)O WSXACIXIKNSFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANNMYWNLLWTYAU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(oxan-4-yl)ethyl]-2H-pyrazin-5-yl]-1H-indazole Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)C1=CN(CC=N1)CCC1CCOCC1 ANNMYWNLLWTYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001059535 Homo sapiens Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000690745 Neides Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100385396 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cka1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000019075 protein serine/threonine/tyrosine kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008258 protein serine/threonine/tyrosine kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
Заявлений винахід стосується способу детектування і/або вимірювання активності TOR-кінази у пацієнтів, які страждають на захворювання, пов'язане з TOR-кіназою.
Description
опис
Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки США Мо 61/369455, поданої 30 липня 2010 року, повний зміст якої включений в даний документ шляхом посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
У даному документі надані способи детектування і/або вимірювання інгібування активності
ТОВ-кінази у пацієнтів і пов'язані з ними застосування. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Зв'язок між анормальним фосфорилуванням білків і причинами або наслідками хвороб відома більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней для ліків. Див. Сопеп, Маїшге Кеміем5 Югид Оізсомегу, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ використовувалися в клініці для лікування різноманітних захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і інсульт. Див. Сопеп, Єнг. 9. Віоспет., 268:5001-5010 (2001), РгоївіпКіпазе Іппірйог5 ог Ше Туєайтепі ої Оізеабзе: Пе Рготізе апа Ше Ргобрієтв,
Напароок ої Ехрегітепіа! Рнаптасоіоду, Зргіпдег Вепіп Неїде!їрега, 167 (2005).
Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білків і відіграють критично важливу роль в клітинній сигналізації.
Протеїнкінази можуть викликати позитивні або негативні регуляторні ефекти, залежно від білків, які є їх мішенями. Протеїнкінази залучені до специфічних сигнальних шляхів, які регулюють клітинні функції, такі як метаболізм, проходження клітинного циклу, адгезія клітин, судинна функція, апоптоз і ангіогенез, але не обмежуючись ними. Порушення клітинної сигналізації пов'язані з багатьма захворюваннями, найбільш характерні з яких включають в себе рак і діабет. Регуляція передачі сигналу цитокінами і зв'язок сигнальних молекул з протоонкогенами і генами-супресорами пухлинного росту добре документована. Схожим чином був показаний зв'язок між діабетом і пов'язаними з ним станами, і порушеннями рівня протеїнкінази. Див. наприклад, 5гідпаг єї аІ. Рпагтасешііса! Кезеагсй, 17(11): 1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і стани, що належать до них також пов'язані з регуляцією протеїнкінази. Рагк еї аї. Сеї! 101 (7): 777-187 (2000).
Протеїнкінази можуть бути розділені на великі групи на основі тієї амінокислоти (амінокислот), які є їх мішенями (серин/греонін, тирозин, лізин і гістидин). Наприклад,
Зо тирозинкінази включають в себе рецепторні тирозинкінази (КТК), такі як фактори росту, і нерецепторні тирозинкінази, такі як сімейство 5гсо-кіназ. Існують також протеїнкінази подвійної специфічності, для яких мішенями є і тирозин, і серин/греонін, такі як циклінзалежні кінази (СОК) і мітогенактивовані протеїнкінази (МАРК).
Оскільки протеїнкінази регулюють майже всі клітинні процеси, включаючи в себе метаболізм, клітинну проліферацію, клітинне диференціювання і виживання клітини, вони є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при різних хворобливих станах.
Наприклад, контроль клітинного циклу і ангіогенез, в яких протеїнкінази відіграють центральну роль, є клітинними процесами, пов'язаними з численними хворобливими станами, такими як рак, запальні захворювання, патологічний ангіогенез і захворювання, пов'язані 3 ним, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і болі, але не обмежуючись ними.
Протеїнкінази стали привабливими мішенями при лікуванні ракових захворювань. Рабрго єї аІ... Рпаппасоїоду 5 Тпегарешісе 93:79-98 (2002). Було зроблене припущення, що залучення протеїнкіназ до розвитку злоякісного росту у людини може відбуватися шляхом: (1) перебудов генома (наприклад, ВСК-АВІ. при хронічному мієлобластному лейкозі), (2) мутацій, які ведуть до постійної активності кіназ, таких як при гострому мієлобластному лейкозі і шлунково-кишкових пухлинах, (3) порушення регуляції активності кінази внаслідок активації онкогенів або втрати функції супресії пухлин, такі як при ракових захворюваннях за участю онкогенного КАБ, (4) порушення регуляції активності кінази внаслідок оверекспресії як у випадку ЕСЕК і (5) ектопічної експресії факторів росту, яка може вносити внесок в розвиток і підтримку неопластичного фенотипа. Раррбго єї аІ., Рпагтасоїоду є Пегарешісз 93:79-98(2002).
Демонстрація складності сигнальних шляхів протеїнкінази і складність взаємозв'язків і взаємодій між ними і між різними протеїнкіназами і кіназними шляхами указала на важливість розвитку фармацевтичних агентів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкінази, які мають корисну активність на численні кінази або численні кіназні шляхи.
Відповідно, залишається потреба в нових модуляторах кінази.
Білок, який називається ттТОкК (мішень рапаміцину у ссавців), який також називається
ЕКАР, КАБНТІ або КАРТІ), являє собою Зег/ТПг-протеїнкіназу з 2549 амінокислот, яка, як було показано, є одним з найбільш важливих білків шляху тТОв/РІЗК/АКІ, який регулює клітинний ріст ії проліферацію. Сеогдакіз апа Моипез Ехрегі Нем. Апіїсапсег ТПпег. 6(1): 131-140 (2006). 60 тТТОК існує в двох комплексах тТОКсС1 і тТОКксС2. Тоді як ттТОКксС1 чутливий до аналогів рапаміцину (таким як темсиролімус або еверолімус), ттТОС2, загалом, нечутливий до рапаміцину. Варто зазначити, що рапаміцин не є інгібітором ТОБЕ-кінази. Декілька інгібіторів тТТОК були оцінені в клінічних випробуваннях по лікуванню раку або знаходяться в стадії оцінки. Темсиролімус був затверджений для застосування при карциномі клітин нирки в 2007 р., а еверолімус був затверджений в 2009 р. для пацієнтів з карциномою клітин нирок, які поліпшувалися при дії інгібіторів рецепторів факторів росту. Крім того, сиролімус був затверджений в 1999 р. для профілактики відторгнення ниркових трансплантатів. Цікавий, але що не обмежується ним, клінічний успіх цих інгібіторних сполук ттОКксС1 показує придатність інгібіторів ТТОЕ для лікування раку і відторгнення трансплантатів, і збільшує потенціал сполук з інгібіторною активністю відносно і ттТОвс1, і ттОкс2.
Внаслідок потенційної застосовності інгібіторів активності ТОБ-кінази, існує потреба в способах детектування і/або вимірювання інгібування активності ТОК-кінази іп мімо.
Цитування або ідентифікація якого-небудь джерела в Розділі 2 даної заявки не повинне розглядатися як твердження, що джерело являє собою попередній рівень техніки по відношенню до даної заявки. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ
У даному документі представлені способи детектування або вимірювання інгібування активності ТОК-кінази у пацієнтів, які включають вимірювання кількості фосфорилованого 4ЕВРІ (що також позначається в даному документі як р4ЕВРІ) в біологічному зразку від згаданого пацієнта, наприклад, зразку периферичної крові до і після введення інгібітору ТОК- кінази згаданому пацієнту. У одному з варіантів здійснення кількість рР4ЗЕВРІ1 вимірювали за допомогою протокової цитометрії. Передбачається, що способи, представлені в даному документі, придатні для контролю інгібування ТОК-кінази у пацієнта.
Також в даному документі представлені способи визначення залежності "доза-ефект" при введенні інгібітору ТОК-кінази пацієнту, при яких згаданому пацієнту вводять варіюючі дози згаданого інгібітору ТОК-кінази і величину інгібування активності ТОК-кінази у згаданого пацієнта, виникаючу від кожної дози згаданого інгібітору ТОК-кінази, визначалася з використанням способу, представленого в даному документі.
Також в даному документі представлені способи визначення того, чи чутливий пацієнт до
Зо інгібітору ТОК-кінази, що включають введення згаданому пацієнту згаданого інгібітору ТОК- кінази і визначення того, інгібується чи ні активність ТОК-кінази у згаданого пацієнта, за допомогою способу, представленого в даному документі.
Також в даному документі представлені способи визначення ефективної кількості інгібітору
ТОВ-кінази для лікування або контролю захворювання у пацієнта, що включають введення згаданому пацієнту варіюючих доз згаданого інгібітору ТОК-кінази і визначення у згаданого пацієнта рівня інгібування активності ТОК-кінази, виникаючого при дії кожної з доз згаданого інгібітору ТОЕК-кінази за допомогою способу, представленого в даному документі.
Також в даному документі представлені способи лікування або контролю захворювання, пов'язаного з ТОК-кіназою у пацієнта, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК кіназою, що включають введення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітору ТОЕ-кінази, де ефективне кількості згаданого інгібітору ТОК визначається за допомогою способу, представленого в даному документі.
У певних варіантах здійснення способи, представлені в даному документі, реалізовуються шляхом контакту біологічного зразка від пацієнта з інгібітором ТОЕ-кінази ех мімо.
Також в даному документі представлені набори, що містять один або більше контейнерів, заповнених реагентами для детектування ріЕВРІ за допомогою протокової цитометрії, і інструкції для детектування р4ЕВРІ за допомогою протокової цитометрії.
Дані варіанти здійснення можуть бути зрозумілі більш повно по посиланню на детальний опис і приклади, які направлені на представлення необмежувальних варіантів здійснення. 4. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1. Представляє гістограми, що показують клітинні популяції необроблених клітин (затінені Ікривії), клітин, оброблених ДМСО (пунктирна лінія), клітин, оброблених специфічним блокуючим пептидом (цільна лінія), і клітин, оброблених сполукою 1 (точкова лінія). (А) представляє клітини РСЗ, оброблені 10 мкМ сполуки 1. (В) Представляє гістограми, що представляють моноцити СОО1-- з цільної крові нормальних здорових добровольців, оброблені ех мімо 30 мкМ сполуки 1. (С) Представляє гістограми, що представляють моноцити СОУ1- з цільної крові пацієнтів, які страждають на рак легенів, оброблені ех мімо 30 мкМ сполуки 1.
Фіг. 2. Ілюструє відтворюваність тесту р4ЗЕВРІ залежно від варіацій р4ЗЕВРІ в моноцитах день за днем від тих же здорових донорів (кров забирали від З здорових донорів протягом З бо послідовних днів). (А) Ілюструє середню інтенсивність флуоресценції для всіх З донорів в різні дні. (В) Ілюструє інгібування сполукою 1. (С) Представляє ілюстративну гістограму, що представляє клітинні популяції необроблених клітин (затінена), клітин, оброблених ДМСО (пунктирна лінія), клітин, оброблених специфічним блокуючим пептидом (суцільна лінія) і клітин, оброблених сполукою 1 (точкова лінія).
Фіг. 3. Ілюструє стабільність сигналу р4ЗЕВРІ в зафіксованих заморожених клітинах. Всі зразки цільної крові були оброблені ДМСО або сполукою 1 при 372С протягом 2 годин, а РВМС були зафіксовані і заморожені без стабілізуючого буфера. (А) Представляє гістограми моноцитів
Срео1ж з свіжоприготованої цільної крові. (В) Представляє стовпчасту діаграму, що ілюструє стабільність сигналу р4ЕВРІ в популяції моноцитів СЮОУ1- із заморожених клітин протягом періоду в 1 місяць. (С) Представляє таблицю, підсумовуючу життєздатність і середню інтенсивність флуоресценції (МЕЇ) оброблених клітин.
Фіг. 4. (А) Ілюструє обробку ех мімо цільної крові від здорових донорів сполукою 1 протягом 2 годин при кімнатній температурі. Зразки обробляли в триплетах. Обробка 5 мкМ і 0,5 мкм сполуки 1 показала істотне інгібування (р«е0,005). (В) Ілюструє обробку ех мімо цільної крові від здорових донорів сполукою 1 у вказаних концентраціях в триплетах протягом 2 годин при кімнатній температурі. Зразки оброблялися в триплетах. Обробка сполукою 1 показала істотне інгібування (р«е0,005) при 5 мкМ і 0,5 мкМ.
Фіг. 5. Ілюструє, що рі4ЕВР'І заїінгібована в периферичній крові пацієнтів. Кожна лінія представляє пацієнта.
Фіг. б. Ілюструє, що р4ЕВРІ заінгібована в периферичній крові пацієнтів. Кожна лінія представляє пацієнта. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 5.11 ВИЗНАЧЕННЯ
Термін "лікування", оскільки він використаний в даному документі, означає часткове або повне полегшення симптомів, пов'язаних з порушенням або захворюванням, або сповільнення, або припинення подальшого розвитку або загострення таких симптомів.
Термін "ефективна кількість" в зв'язку з інгібітором ТОК-кінази означає кількість, здатну частково або повністю полегшити симптоми, пов'язані з порушенням або захворюванням, або сповільнити, або зупинити подальший розвиток або загострення таких симптомів. Ефективна
Зо кількість інгібітору ТОК-кінази, наприклад, в фармацевтичних композиціях, може знаходитися на рівні, який викликає бажаний ефект; наприклад, близько 0,005 мг/кг ваги тіла пацієнта до близько 100 мг/кг ваги тіла пацієнта в разовій дозі і для перорального і для парентерального введення. Як буде ясно для фахівців в даній галузі техніки, потрібно чекати, що ефективна кількість інгібітору ТОК-кінази, описаного в даному документі, може варіювати залежно від тяжкості виліковуваних показань.
Терміни "пацієнт" і "об'єкт", оскільки вони використані в даному документі, включають в себе тварину, включаючи таких тварин як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курча, індик, перепел, кішка, собака, миша, пацюк, кролик або морська свинка, в одному з варіантів здійснення ссавець, в іншому варіанті здійснення - людина, але не обмежуючись ними. У одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "об'єкт" являють собою людину, яка страждає на захворювання, представлене в даному документі, таким як захворювання, пов'язані з ТОК- кіназою.
Термін "біологічний зразок", оскільки він використовується в даному документі, включає в себе зразки крові і зразки тканини, такі як зразки пухлин. У одному варіанті здійснення біологічний зразок являє собою зразок периферичної крові. У іншому варіанті здійснення біологічний зразок являє собою плазму. У іншому варіанті здійснення біологічний зразок являє собою плазму, багату тромбоцитами.
Термін "інгібітор ТОК-кінази", оскільки він використаний в даному документі, означає сполуку (наприклад, малу молекулу) або біологічну сполуку (наприклад, білок), здатну інгібувати активність ТОЕ-кінази (тобто іп міго або іп мімо). У одному варіанті здійснення інгібітор ТОК- кінази являє собою сполуку, описану в УМО 2008/023161 (див., наприклад, сторінку 5, рядок 5 до сторінки 11, рядок 15), УМО 2009/007751 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 8 до сторінки 26, рядок 8), ММО 2009/007749 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 21 до сторінки 29, рядок 23), МО 2009/007750 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 21 до сторінки 32, рядок 22), МО 2009/007748 (див., наприклад, сторінку 9, рядок б до сторінки 42, рядок 28), МО 2008/032028 (див., наприклад, сторінку 11, рядок 13 до сторінки 21, рядок 13), УМО 2008/032086 (див., наприклад, сторінку 10, рядок 21 до сторінки 15, рядок 22), МО 2008/032072 (див., наприклад, сторінку 11, рядок 11 до сторінки 16, рядок 13), ММО 2008/032033 (див., наприклад, сторінку 11, рядок З до сторінки 16, рядок 5), УМО 2008/032089 (див., наприклад, сторінку 11, рядок 11 до сторінки 16, 60 рядок 13), МО 2008/032060 (див., наприклад, сторінку 11, рядок З до сторінки 16, рядок 6), МО
2008/032091 (див., наприклад, сторінку 11, рядок 11 до сторінки 16, рядок 13), УМО 2008/032036 (див., наприклад, сторінку 11, рядок 13 до сторінки 21, рядок 13), МЛО 2008/032077 (див., наприклад, сторінку 10, рядок 21 до сторінки 15, рядок 22), УМО 2008/032064 (див., наприклад, сторінку 11, рядок З до сторінки 16, рядок 5), МО 2008/032027 (див., наприклад, сторінку 10, рядок 21 до сторінки 15, рядок 22), УМО 2007/135398 (див., наприклад, сторінку 11, рядок 28 до сторінки 16. рядок 6), УМО 2007/129052 (див., наприклад, сторінку 10, рядок 8 до сторінки 13, рядок 5), МО 2007/129044 (див., наприклад, сторінку 10, рядок 22 до сторінки 13, рядок 20), УМО 2007/080382 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 20 до сторінки 32, рядок 32), МО 2007/066102 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 22 до сторінки 14, рядок 17), МО 2007/066099 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 22 до сторінки 14, рядок 14). МО 2007/066103 (див., наприклад, сторінку 9, рядок 22 до сторінки 14, рядок 16), ММО 2007/060404 (див., наприклад, сторінку 5, рядок 4 до сторінки 7, рядок 25), МО 2006/090169 (див., наприклад, сторінку 4, рядки 1-25), МО 2006/090167 (див., наприклад, сторінку З, рядок 33 до сторінки 6, рядок 23), УМО 2008/115974 (див., наприклад, сторінку 4, абзац (00121 до сторінки 127, абзац (02571), МО 2009/052145 (див., наприклад, сторінку 5, абзац (0015)| до сторінки 81, абзац (00821), УУО 2010/006072 (див., наприклад, сторінку 28, рядок 1 до сторінки 34, рядок 1), МО 2007/044698 (див., наприклад, сторінку 3, абзац (00101 до кінця сторінки 7), УМО 2007/044813 (див., наприклад, сторінку 3, абзац 00101 до середини сторінки 7), УМО 2007/044729 (див., наприклад, сторінку 3, абзац (00101 до кінця сторінки 10), ММО 2007/129161 (див., наприклад, сторінку 2, рядок 10 до сторінки 9, рядок 19), МО 2006/046031 (див., наприклад, сторінку 2, рядок 15 до сторінки 4, рядок 12), МО 2003/072557 (див., наприклад, сторінку 1, рядок 4 до сторінки 2, рядок 27), МО 2004/048365 (див., наприклад, сторінку 1, рядок 4 до сторінки 4, рядок 17), ММО 2004/078754 (див., наприклад, сторінку 1, рядок 4 до сторінки 2, рядок 21), УМО 2004/096797 (див., наприклад, сторінку 1, рядок 4 до сторінки 2, рядок 34). МО 2005/021519 (див., наприклад, сторінку 1, рядок 4 до сторінки 4, рядок 17) або 05 2007/112005 (див., наприклад, сторінку 2, абзац (0012) до сторінки 22, абзац 00651), кожна з яких включена в даний документ по посиланню у всій їх повноті. Інгібітори ТОК- кінази можуть бути отримані за допомогою стандартної добре відомої синтетичної методології, див. наприклад, Магсі, У. Адмапсей Огдапіс Спетівігу; Кеасіоп5 Меспапізтв, апа Бігисіиге, 4 ей., 1992. Вихідні матеріали, придатні для виготовлення сполук формули (І), і проміжні
Зо речовини комерційно доступні або можуть бути виготовлені з комерційно доступних матеріалів за допомогою відомих синтетичних способів і реагентів. Конкретні способи виготовлення інгібіторів ТОЕ-кінази описані в заявці США Мо 11/975652, поданій 18 жовтня 2007 року, заявці
США Мо 11/975657, поданій 18 жовтня 2007 року і заявці США Мо 12/605791, поданій 26 жовтня 2009 року, кожна з яких включена в даний документ по посиланню у всій їх повноті. У специфічному варіанті здійснення інгібітори ТОК-кінази не включають в себе рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги). 5.2 СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ
Не будучи обмеженими теорією, вважали, що, оскільки 4ЕВРІ1 (4Е-зв'язувальний білок 1, що також позначається в даному документі як "р4ЕВР1") є безпосереднім субстратом ТОЕК-кінази (тобто ТОЕ-кіназа каталізує фосфорилування 4ЕВРІ в р4ЕВРІ), інгібування активності ТОК- кінази іп мімо може бути виміряно шляхом визначення рівня р4ЕВРІ у пацієнта (наприклад, рівня в біологічному зразку від пацієнта) перед і після лікування інгібітором ТОК-кінази.
Відповідно, в даному документі надані способи детектування або вимірювання інгібування активності ТОК-кінази у пацієнта, які включають вимірювання кількості р4ЕВРІ в біологічному зразку від згаданого пацієнта перед і після введення інгібітору ТОЕ-кінази. У одному з варіантів здійснення кількість ргЗЕВРІ вимірювали за допомогою протокової цитометрії.
У одному з варіантів здійснення кількість рРЗЕВРІ вимірювали в цільній крові пацієнта. У ще одному варіанті здійснення кількість РЗЕВР1 вимірювали в одноядерних клітинах периферичної крові (РВМС) пацієнта. У ще одному варіанті здійснення кількість ргЗЕВРІ1 вимірювали в зразку тканини пацієнта. У ще одному варіанті здійснення вимірювали кількість р4гЕВРІ в зразку пухлини пацієнта.
Також в даному документі представлені способи визначення залежності доза-відповідь при введенні інгібітору ТОК-кінази пацієнту, в яких згаданому пацієнту вводили варіюючі дози згаданого інгібітору ТОК-кінази, а рівень інгібування активності ТОК-кінази у згаданого пацієнта, виникаючий від кожної дози згаданого інгібітору ТОК-кінази, визначали за допомогою способу, представленого в даному документі.
Також в даному документі представлені способи визначення того, чи чутливий пацієнт до інгібітору ТОК-кінази, що включають введення згаданому пацієнту згаданого інгібітору ТОК- кінази і визначення заїінгібована чи ні активність ТОЕ-кінази у згаданого пацієнта за допомогою 60 способу, представленого в даному документі.
Також в даному документі представлені способи визначення ефективної кількості інгібітору
ТОВ-кінази для лікування або контролю захворювання у пацієнта, що включають введення згаданому пацієнту варіюючих доз згаданого інгібітору ТОК-кінази і визначення рівня інгібування активності ТОК-кінази у згаданого пацієнта, що є результатом кожної дози згаданого інгібітору ТОК-кінази за допомогою способу, представленого в даному документі.
Також в даному документі представлені способи лікування або контролю захворювання, пов'язаного з ТОК-кіназою, у пацієнтів, які страждають на захворювання, пов'язані з ТОК, що включають введення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітору ТОК-кінази, де ефективна кількість згаданого інгібітору ТОК визначається за допомогою способу, представленого в даному документі.
У певних варіантах здійснення способи, представлені в даному документі, виконуються шляхом контакту біологічного зразка від пацієнта з інгібітором ТОЕ-кінази ех мімо. Наприклад, замість введення інгібітору ТОК-кінази пацієнту, способи, представлені в даному документі, можуть містити вимірювання кількості р4ЗЕВРІ в біологічному зразку від пацієнта, і контакт згаданого біологічного зразка з інгібітором ТОК-кінази ех мімо, після чого йде вимірювання кількості р4ЕВРІ в згаданому біологічному зразку після згаданого контакту. Відповідно, в даному документі представлені способи детектування або вимірювання інгібування активності
ТОВ-кінази в біологічному зразку від пацієнта, які включають вимірювання кількості р4ЕВРІ в згаданому біологічному зразку перед і після контакту згаданого біологічного зразка з інгібітором
ТОВ-кінази ех мімо. У одному з варіантів здійснення кількість рЗЕВРІ вимірюють за допомогою протокової цитометрії.
У певних варіантах здійснення значення ІСхо близько 250 мкМ або менше, близько 100 мкм або менше, близько 10 мкМ або менше, близько 1 мкМ або менше або близько 0,10 мкМ або менше показує, що інгібітор ТОК-кінази є ефективним в лікуванні захворювання, пов'язаного з активністю ТОК-кінази, такого як захворювання, представлені в даному документі.
Також в даному документі представлені набори, що містять один або більше контейнерів, заповнених реагентами для детектування ріЕВРІ за допомогою протокової цитометрії і інструкції для детектування р4ЕВРІ1 за допомогою протокової цитометрії. У одному з варіантів здійснення набір містить один або більше контейнерів, заповнених антитілами до р4ЕВРІ1. У певних варіантах здійснення антитіла до раЗЕВРІ являють собою мишачі антитіла до р4ЗЕВРІ1
АІеха Рісог 647 або антитіла до р4ЕВРІ, кон'юговані з АіІеха Ріпог 488. У певних варіантах здійснення набори, представлені в даному документі, також містять один або більше інгібіторів
ТОВ-кінази, таких як представлені в даному документі, включені по посиланню в даний документ, або ті, які відомі в даній галузі техніки.
У одному з варіантів здійснення пацієнт страждає на солідну ракову пухлину. У ще одному варіанті здійснення пацієнт страждає на рак крові. У специфічному варіанті здійснення рак крові являє собою лейкоз, такий як хронічний лейкоз, гострий лейкоз, еритролейкоз, лімфоцитарний лейкоз, мієлолейкоз або мієлогенний лейкоз. У ще одному варіанті здійснення пацієнт страждає на рак крові, інший, ніж лімфобластний лейкоз (наприклад, гострий Т-клітинний лімфобластний лейкоз). 5.3 ІЛЮОСТРАТИВНІ ІНГІБІТОРИ ТОК-КІНАЗИ
Ілюстративні інгібітори ТОК-кінази включають в себе сполуки, що мають нижченаведену формулу (І), але не обмежуються ними: ; е в. М М т
ІФФ
-
М М 9) н () і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; і
ВЗ ї КЕ" являють собою незалежно один від одного Н, заміщений або незаміщений С-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або БЗ і В", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або КЗ: і один з ВЗ і Е", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення інгібітор ТОК-кінази не являє собою сполуку, описану нижче, а саме: но ро
М М во:
М М (о; н 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7 МА
М н
М М у ре ва
М М (9)
Н
6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; або щ- ре м н
М. М вва
М і. шко); нН (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. У одному з варіантів здійснення
В' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензимідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло|2,3-
Б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-б|піридил або піразоліл, кожний з яких може бути заміщеним. У деяких варіантах здійснення К' являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраним із групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного С:-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), галогену (наприклад, фтору), амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу) і гідрокси. У інших варіантах здійснення В' являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -ОК і -МАг, де кожний з КЕ являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений С-залкіл. У інших ще варіантах здійснення К' являє собою 1Н-піролоЇ2,3-б|Іпіридил або бензимідазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу і -МАг, де кожний з К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений Сз-залкіл.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) В' являє собою
З М Ше а ши гот зр м
Її смвавОв ен ї од йоОосрСтанов
Кд коки А т -щй ер я ОМА де | под ст й лад, Вт , од, , я ЦІ м о рея яМ-
Мне: от М А Х йо Кк МВ ж 4
А -М К- ро Ж Й о --йтт
А М у Вт м ' ит І од, Ки й Й зу В , А , ад -- М вет М ме, ГТ вв ще о Мк радо а Тв од: КО я і тр т і тр т ат ун-т ра НИ ода -я ад ть Ота Шк або як-ї
Ки ох
Її дя , ра а, де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ являє собою в кожному випадку незалежно заміщений або незаміщений С.-4залкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МЕА2; т становить 0-3; а п становить 0-3. Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що які-небудь замісники К' можуть бути приєднані до якого-небудь відповідного атома якого-небудь з кілець в системі зчленованих циклів. Також фахівцям в даній галузі техніки потрібно розуміти, що з'єднувальний зв'язок К!' (позначений перетинаючою хвилястою лінією) може бути приєднаний до якого-небудь з кілець системи зчленованих циклів.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) К" являє собою
МА м ' МВ мо ний дик (Спад дет з ЯМ. істо Оон ї-О п М
ЦІ Її : г й зл р ч й її су о Її УА, М п ах бр К : с . гЯ . Вт :
В я ц. Кк
М й пт М, ст -М, - я «КУ зо Ук ох
Ту й й , рй хан: зЗян й Ам й КОЖ, й З ве анеихй . а М ки , ту Кв або Я щ Кт де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; ЕЕ! являє собою в кожному випадку незалежно заміщений або незаміщений С--залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МА»; т становить 0-3; і п становить 0-3.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) К? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.-залкілтгетероцикліл, заміщений або незаміщений
Сі-лалкіларил або заміщений або незаміщений С.-залкілциклоалкіл. Наприклад, К? являє собою
Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С:-залкілуфеніл, (Сі-лалкіл)уциклопропіл, (Сі-залкіл)уциклобутил, (Сі-залкіл)уциклопентил, (Сі-4залкілуциклогексил, (Сі-лалкіл)піролідил, (Сі-залкіл)піперидил, (Сі-залкіл)піперазиніл, (Сі-залкілуморфолініл, (Сч- 4алкіл)утетрагідрофураніл або (Сі-залкіл)утетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщеним.
У інших варіантах здійснення ЕК? являє собою Н, С: -залкіл, (С:-залкілОв),
на: а НИ
КВ з те Й В. -
Бі І г і - «ПЕ : то :
Кк | е в
Башеся що Кома т-к зук
Я або. ЗАТ О В де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ являє собою в кожному випадку незалежно Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-залкіл (наприклад, метил); і р становить 0-3.
У деяких таких варіантах здійснення КЕ? являє собою Н, С.-залкіл, (Січалкіл дою),
Кк в ра ту ї 7 2775 р й У ле о А 7
Кк к к хх Ух У тло лйЙем У ж ж -ш й я . ко МА кишки Фон що або вв де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений, або незаміщений С-- галкіл; КЕ являє собою в кожному випадку незалежно Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-галкіл; і р становить 0-1.
У деяких інших варіантах здійснення сполук формули (І) КЕ? і один з ЕКЗ і КЕ" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполука формули (І) являє собою
Гей п- в х го й І ВХ Му М
Б р ран ох су зрозе і при я. змо мо, Мт о, Н н н
А ит з ' 4
В ММ КУ М.М. й їх С грав і . ще р
ГВ або н , де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; КЕ" являє собою Н, ОК або заміщений або незаміщений С:-залкіл; а К' такий, як визначено в даному документі.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) ЕЗ ї КЕ" обидва являють собою Н. В інших варіантах один з ЕЗ і ЕК" являє собою Н, а інший відрізняється від Н. Крім того, в інших варіантах один з КЗ і К? являє собою Сі-залкіл (наприклад, метил), а інший являє собою Н. Крім того, в інших варіантах і КУ, і К" являють собою Сі-залкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення, описаних вище, КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, В' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензимідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-В|піридил, 1Н-імідазо|4,5-5|піридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|(4,5-Б|Іпіридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково є заміщеним. У деяких варіантах здійснення Е' являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного С:і-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах К' являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається з ціано, заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, -ОК і -МА», де кожний з К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений Сі-алкіл. У інших варіантах К являє собою 1Н-піроло|2,3-
БІпіридил або бензимідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного Сз-валкілу і -
МР», де К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений Сз-залкіл.
У певних варіантах здійснення сполуки формули (І) мають групу К', описану в даному документі, і групу Кг, описану в даному документі.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) сполука являє собою 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-4-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((трано-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
Зо 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(«транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиноїЇ2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4- метилпіколінамід; 6-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-б6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 4-(18, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
Зо 4-(18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(1Н-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 4-((18, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 4-((15, З8)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(4-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1А, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, ЗА)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1А, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол)-3-ил)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- спіроЇциклопентан-1 2'-піразино|2,3-б|Іпіразині|-3'ЄЯН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1'Н- спіроЇциклобутан-1,2"-піразино|2,3-б|Іпіразині-3'Є4Н)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1 Н-спіроЇциклопентан-1 2'-піразиної|2,3-
Б|піразині|-3'4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1 Н-спіро|циклобутан-1 2'-піразино|2,3-б|піразин|-
З'(4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразино|2,3-
БІпіразин(|-3'«4'Н)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин-
Зо 2(1Н)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ілуфеніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; (8)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он;
6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразино(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-3-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-
Б|піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)-6- метилпіколінонітрил; 6-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11 4а- тригідропіперазино(|1,2-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2-е|піразиної|2,3-
Б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-
Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(трансо-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-з-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин-2(1 Н)- он;
З-метил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(За5, 2К)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(2К, Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Забз)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- бо БІпіразин-2(1Н)-он;
(5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-6,11, 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5- он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперидино|1,2-е|піразиної|2,3-
Б|піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-
Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(1-гідроксі-ізопропіл)-З-піридил|)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-б|піразин-
Б-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1Н-бензоїЧ|імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-«(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3-
Б|піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-б|піролідино|1,2- е|піразин-4-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- бо БІпіразин-2(1Н)-он;
6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Також ілюстративні інгібітори ТОК-кінази включають в себе, але не обмежуються ними, сполуки формули (ІІ): в2 в. М | (9) -Е
М М В н (ПІ) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; і
ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-валкіл.
У певних варіантах здійснення інгібітор ТОК-кінази не являє собою 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3- метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он, описаний нижче: от пише
Фі іх М
Н .
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) Б' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, КЕ! являє собою феніл, піридил, піримідил, бензимідазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-В|піридил або
Зо піразоліл, кожний з яких необов'язково може бути заміщеним. У деяких варіантах здійснення К' являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразоліл), амінокарбонілу, галогену (наприклад, фтору), ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах здійснення К' являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу), -ОК і -МА», де кожний з К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений С.-залкіл. У деяких варіантах здійснення К' являє собою 1Н-піроло|2,3-бБ|піридил або бензимідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного С:-валкілу і -МА», де К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.
У деяких варіантах здійснення К' являє собою
Кк ее. І. се по ул -ху
ЇЇ З своя ї я її з М. Лстаков куда ач Як МВ, й у | о га | г Вт , в
В м о М
МИ ОЗ З АЙ й м й-- м, Але Й я па ашти чу В ода р: В п Кт : . а Ка . од з шк вк- ж- Мах Га
Ж Кий КИ; бив
МО ". І Зв М Зв | На
Й, ся дит Й пт ня чу уж й Ж Маки : -
НІ в я ше - або я, як-ї сив
Ї дяя з ра з де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ являє собою в кожному випадку незалежно заміщений або незаміщений Сі-залкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МА2; т становить 0-3; і п становить 0-3. Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що які-небудь замісники КЕ можуть бути приєднані до якого-небудь відповідного атома якого-небудь з кілець систем зчленованих циклів.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) В' являє собою
Мщ- щу (с А "ме Мои те ши ше М й уртьов т КЯ зм - 5 1 г | ше 5 др | ле ох | зі АХ
Кк І " т
Кк Кк
В Щі : й р ДС Фе й і А х Н І ох з ї в чел Оих рих ГУ. й Ми МВ бух а Мол тд ме Ка и Ка М Кв н т й або з Щ "7 Н де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл; ЕЕ! являє собою в кожному випадку незалежно заміщений або незаміщений С--залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МА»; т становить 0-3; і п становить 0-3.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) К? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.-залкілтгетероцикліл, заміщений або незаміщений
Сі-лалкіларил або заміщений або незаміщений С.-залкілциклоалкіл. Наприклад, 22 являє собою
Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С:-залкілуфеніл, (Сі-лалкіл)уциклопропіл, (Сі-залкіл)уциклобутил, (Сі-залкіл)уциклопентил, (Сі-4залкілуциклогексил, (Сі-лалкіл)піролідил, (Сі-залкіл)піперидил, (Сі-залкіл)піперазиніл, (Сі-залкілуморфолініл, (Сч- 4алкілутетрагідрофураніл або (Сі-лалкілутетрагідропіраніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним.
У інших варіантах здійснення К: являє собою Н, Сз-залкіл, (С:-«алкілусок),
ра е Кк р хм Гм рн ШИ сота -а й в А в т КУ х в М ще рах - І р '
А це; ще; лі чу МА р-н в- Ву
У аю як-то де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ являє собою в кожному випадку незалежно Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-залкіл (наприклад, метил); і р становить 0-3.
У інших варіантах здійснення сполук формули (І) КК: являє собою Н, С:-лалкіл, (Сч1- 4алкілХОкК), кЕ Ге ох:
А. 4 з те рам й ра ме ОО жо п В п нава Зв-щя те
Мою щ ха в
Ше або ня Шк де К являє собою в кожному випадку незалежно Н або заміщений або незаміщений С-.- галкіл; КЕ являє собою в кожному випадку незалежно Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-галкіл; і р становить 0-1.
У інших варіантах здійснення сполук формули (ІІ) ЕЗ являє собою Н.
У деяких таких варіантах здійснення, описаних в даному документі, К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензимідазоліл, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин, піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазої|4,5-
В|Іпіридил або піразоліл, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення КК являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного С-:-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, амінокарбонілу, галогену, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах К' являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається з С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -ОК і -МА», де кожний з К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений Сі-залкіл. Крім того, в інших варіантах К' являє собою 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридил або бензимідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного
Сі-валкілу і -МА», де К являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений С-залкіл.
У певних варіантах здійснення сполуки формули (ІІ) мають групу Е', представлену в даному документі, і групу 2, представлену в даному документі.
У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІЇ) сполука являє собою
Зо 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
Зо 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-амінопиримидин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- бо БІпіразин-2(1Н)-он;
7-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино(|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(пиримидин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(«трано-4-метоксициклогексил) - 7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)піридин 1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Бб|піразин-2-іл)- 4-метилпіколінамід; 7-(1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-(«транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-
Зо БІпіразин-1(2Н)-іл)метил)бензонітрил; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіразиної|2,3-Б|піразин-2- іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-1(2Н)- іл)уметил)бензонітрил; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1А, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1А, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1--2-морфоліноетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3- бо БІпіразин-2(1Н)-он;
1-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 7-(1Н-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-««18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-««18, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(ІН-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 1-етил-7- (2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(ІН-індол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Зо БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин 2(1Н)-он; 1-(2-метоксієетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(41Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-Б|піразин-2(1Н)- он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он"; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол)-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; (5)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-
Зо дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1Н-бензоїЧ|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; або їх фармацевтично прийнятні солі. 6. ПРИКЛАДИ 6.1 ДОСЛІДЖЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПРОТОКОВОЇ ЦИТОМЕТРІЇ
Антитіла
Використовували нижченаведені антитіла: () Рпозрпо-4ЕВРІ (Т37/46), АіІеха Рішог 647
Сопіидаїе (фірма Сеї! бідпаїйпу, кат. Ж 5123); (ї) мишаче до людини (Моизе Апіі-питап) СОЗ (РІТО) (фірма ВО Віозсіепсев5, кат. Ж 555332); і (ії) мишаче до людини СО91 (РЕ) (фірма ВО бо Віозсіепсев, кат. Ж 550497).
Реагенти
Використовували нижченаведені реагенти: (ї) блокуючий пептид Фосфо-4ЕВРІ1 (100 мкг при 1 мг/мл), (фірма Сеї! Зідпаїйпо Тесппоіоду, кат. Ж 1052) (зберігання при -202С); (її) пептидний буфер, що блокує Фосфо-4ЕВРІ, що містить 20 мМ фосфату калію (рН 7,0), 50 мМ Масі, 0,1 мМ
ЕДТА, 1 мг/мл бичачого сироваткового альбуміну (ВЗА) і 5 95 гліцерину (зберігання при -202С); (ії) буфер ВО 5Зіаїп Вийег (В5А), кат. Ж 554657, фірма ВО Віоз5сіепсе5, що містить фізіологічний розчин, забуферений фосфатом Дульбекко (ОРВ5) рН 7,4, 0,295 (мас./об.) бичачий сироватковий альбумін (ВЗА) і 0,09 95 азиду натрію (МамМіз) (зберігання при 42С); (м) буфер ВО
Ріпо5Рїому І узейліх (5х), кат. 2 558049, фірма ВО Віозсіепсе5, буферний розчин, що містить «40 95 формальдегіду і «50 95 діетиленгліколю (зберігання при кімнатній температурі); (м) буфер ВО
РПпо5рЕїом Репт Вийег І, кат. Ж 558050, фірма ВО Віозсіепсе5, буферний розчин, що містить 90 95 метанолу (зберігання при кімнатній температурі); (мі) фіксатор ВО 5арбіїйіпу Ріхаїїме (3), кат. Ж 338036, фірма ВО Віозсіеєпсе5 (зберігання при кімнатній температурі); (мії) 96-ямковий мікропланшет Місгоїебі з О-подібним дном; кат. Ж 353077, фірма Раїсоп; (мії) ВО вакуумні пробірки для взяття крові (з гепарином), кат. Ж 367874 (пластик), кат. Ж 366480 (скло); (їх) сполуки 1, ілюстративний інгібітор ТОК-кінази, знайдений в міжнародній патентній публікації Мо
МО 2010/062571, опублікованій З червня 2010 р., зміст якої включений в даний документ по посиланню у всій його повноті (див., наприклад, розділ 4.2, сторінки 15-43 і таблиця 1); (х) цільна кров від нормальних здорових добровольців, отримана від Служби нормальної донорської крові Т5КІ Могтаї Віоса бопог 5егмісе, Ла Джолла, СА; і (хі) цільна кров від пацієнта, отримана від фірми Сопмегзапі Віоіодієв.
Обробка цільної крові
Цільну кров збирали від здорових донорів/пацієнта у вакуумні пробірки, що містять гепарин- натрій (фірма ВО, кат. Ж 367874 (пластик), кат. Ж 366480 (скляні)). Були зроблені заходи для ретельного перемішування крові в пробірці для запобігання згортанню.
Розбавлення сполуки готували таким чином: Сполуку 1 розчиняли в 10095 ДМСО з отриманням вихідних концентрацій 30 мМ або 10 мМ, вихідні концентрації 30 мМ або 10 мм сполуки 1 розбавляли в 100 95 ДМСО, щоб отримати вихідні концентрації 5 мМ, 0,5 мМіб,1 мМ і розбавлення 1:100 вихідних концентрацій 5 мМ, 0,5 мМ їі 0,1 мм виконували в середовищі з кінцевими концентраціями сполуки 1, які становили 50 мкМ, 5 мкМ ії 1 мкМ, відповідно.
Розбавлення утримували при кімнатній температурі перед додаванням в кров. 1,8 мл цільної крові переносили в конічну пробірку об'ємом 50 мл і обробляли 200 мкл сполуки 1, розбавленої в середовищі, протягом 2 годин в темряві при кімнатній температурі.
Кінцева концентрація сполуки 1 становила 5 мкМ, 0,5 мкМ і 0,1 мкМ, відповідно. Кінцева концентрація ДМСО становила 0,1 95. Кожна обробка проводилася в триплетах.
Фіксація і пермеабілізація
За час очікування закінчення обробки крові буфер 5х ВО І узе/Ріх Вийег (кат. Ж558049) розбавляли дистильованою (або деіонізованою) водою. Буфер 1х І узе/Ріх заздалегідь зігрівали на водяній бані при 372С протягом 5-10 хвилин перед використанням.
Клітини лізували/фіксувати негайно після змішування 1 об'єму крові з 20 об'ємами буфера їх Гузейлїх (на 2 мл крові ї сполуку 1 додавали 40 мл буфера 1х І узелЛіх) і ретельно змішували, перевертаючи пробірку декілька разів.
Суміш Гузелйіх і кров інкубували у водяній бані при 372С протягом 10 хвилин.
Клітини осаджували центрифугуванням при 800хд протягом 5 хвилин, а супернатант видаляли відсмоктування.
Клітини суспендували в 1,3 мл холодного РВ5 і переносили в пробірку Еппендорфа на 1,5 мл. Клітини осаджували центрифугуванням при 800х9д протягом 5 хвилин, а супернатант видаляли відсмоктування.
Клітини відмивали 1 мл холодного РВ5, осаджували при 800хд протягом 5 хвилин, а супернатант видаляли відсмоктування. (Клітини також могли бути заморожені при -809С безпосередньо на цій стадії для подальшого використання. Якщо бажано, клітини з 1,8 мл крові можуть бути розділені на два флакони для двох комплектів реакцій фарбування). Для випадку клітин, заморожених при -802С, заморожені пробірки з клітинами переносили на лід, а клітини суспендували в 1 мл холодного РВ5. Клітини осаджували центрифугуванням при 800х4а протягом 5 хвилин, а супернатант видаляли відсмоктування.
Клітини суспендували і пермеабілізували шляхом додавання 1 мл буфера Регт Вийег ПІ (1- 10х105 клітин) і інкубували на льоду протягом 15 хвилин (Осад клітин повинен бути добре ресуспендований до відсутності агрегатів. Важливо, щоб клітини оброблялися не більше ніж протягом 30 хвилин. Надмірна або недостатня пермеабілізація клітин може впливати на бо загальний сигнал фосфоепітопа).
Клітини осаджували центрифугуванням при 880х9д протягом 5 хвилин, а супернатант видаляли відсмоктування.
Клітини відмивали 1 мл фарбувального буфера, центрифугували при 880хд протягом 5 хвилин, а супернатант видаляли відсмоктування.
Додавання антитіл і збір даних
Клітини пробно забарвлювали поверхневими антитілами, щоб пересвідчитися, що поверхневі маркери сумісні з системою Регт Вийег ПІ (якщо антитіла не сумісні, треба спробувати поверхневе мічення антитілами перед обробкою клітин Регт Виїег ІІ. Фірма Весіоп
Оіскіпвоп рекомендує використання 20 мкл кожного поверхневого антитіла на кожні 100 мкл реакції).
Для клітин РВМС з 1,8 мл цільної крові осад клітин з приведеної вище процедури ресуспендували в 30 мкл забарвлюючого буфера (40 мкл забарвлюючого буфера використовували тільки для фарбування клітин СО91). 10 мкл анти-СОЗ і 10 мкл анти-С0О1 додавали до клітин, ретельно перемішували і інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин в темряві (клітини РОЗ не потребують поверхневого фарбування).
За час очікування, поки проходить поверхневе фарбування, готували 96-ямкові планшети з
МО-подібним дном з фосфоантитілами і блокуючим пептидом або буфером. Забарвлюючий розчин р4ЕВРІ, розчин блокуючого пептиду і контрольний розчин також готували в період очікування таким чином: р4ФЕВРІ забарвлюючий розчин: 10 частин пептидного буфера ях 2 частини антитіл до р4ЕВРІ; розчин блокуючого пептиду: 10 частин блокуючого пептиду ж 2 частини антитіл до р4ЕВРІ1; і контрольний розчин: 10 частин пептидного буфера ж 2 частини забарвлюючого буфера. 12 мкл забарвлюючого розчину, розчину блокуючого пептиду або контрольного розчину додавали в ямки планшета відповідно до нижченаведеного порядку: 171 1 2 1 3 1 4 1 5 її
ЗдЕет ее
ДМСО 1 МКМ 1 МКМ 1 МКМ 1 рАЕВРІ1
Обробка Обробка 5 |Обробка 0,5 Обробка 0,1 відмсог ммс (мо ммо 0 бедмео
Обробка Обробка 5 |Обробка 0,5 Обробка 0,1 сідмсоз мМа (шма(мме єм дер (МОГ лк соднсо овен реееттте 88 мкл розбавлених клітин переносили в кожну ямку, слідуючи приведеній вище схемі планшета. Планшет обережно струшували, щоб перемісити забарвлюючий буфер з клітинами.
Планшет струшували при 25 об./хв. в темряві при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Зо Клітини осаджували в планшеті шляхом центрифугування при 880х9д протягом 5 хвилин.
Супернатант швидко видаляли, перевертаючи планшет і скидаючи вміст.
Планшет струшували, щоб відділити осад клітин в 96-ямковому планшеті. Клітини відмивали 200 мкл забарвлюючого буфера на ямку. Клітини осаджували шляхом центрифугування при 880хд протягом 5 хвилин. Супернатант швидко видаляли, перевертаючи планшет і скидаючи вміст.
Планшет знов струшували при 25 об./хв. в темряві при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Клітини осаджували в планшеті центрифугуванням при 880х9д протягом 5 хвилин.
Супернатант швидко видаляли, перевертаючи планшет і скидаючи вміст.
У ході центрифугування трикратний концентрат стабілізуючого фіксатора фірми ВО розбавляли 1:3 деіонізованою водою при кімнатній температурі.
Планшет струшували, щоб відділити клітинний осад. Клітини ресуспендували в 200 мкл 1х стабілізуючого фіксатора фірми ВО.
Планшет зчитували в протоковому цитометрі ЕАС5 Саїїриг, забезпеченому апаратом для зчитування 96-ямкових планшетів. Планшети, які не можуть бути зчитані негайно, повинні бути покриті фольгою, щоб захистити їх від світла, і зберігатися при 4"С. Планшети повинні бути зчитані протягом 2-3 годин.
Аналіз даних був проведений з використанням Ріомліо (програмне забезпечення для аналізу протокової цитометрії) від фірми Тгее Заг, Іпс. Визначали середню/серединну інтенсивність флуоресценції і процент інгібування фосфорилування білків.
Результати проілюстровані на фіг. 1-4. 6.2 ДОСЛІДЖЕННЯ МЕТОДОМ /НТЕ-РЕЗОНАНСНОГО ПЕРЕНЕСЕННЯ ЕНЕРГІЇ
ФЛУОРЕСЦЕНЦІЇ (НТЕ-ЕВЕТ) ТТОВ
Нижче йде приклад дослідження, яке може бути використане для визначення інгібіторної активності тестованої сполуки відносно ттТоК. Тестовані сполуки розчиняли в ДМСО і готували мМ вихідні розчини, розбавляючи їх відповідним чином для експериментів. Реагенти готували таким чином: "Простий буфер ТОК" (використаний для розбавлення фракції ТОК з високим вмістом гліцерину): 10 мМ Тріс рН 7,4, 100 мМ Масі, 0,1 95 Туеен-20, 1 мм дитіотреїтолу (0ОТТ). ттТОокК 10 фірми Іпийгодеп (кат. 2Ж РЕ8683А) розбавляли в цьому буфері до тестованої концентрації 0,200 мкг/мл.
Розчин АТФ/субстрат: 0,075 мМ АТФ, 12,5 мМ Мапсі», 50 мМ Неревз, рН 7,4, 50 мМ ДВ-СОР, 250 нМ Місгосузііп ГЕ, 0,25 мМ ЕДТА, 5 мМ ОТ і 3,5 мкг/мл С5Т-р7056.
Розчин реагенту детектування: 50 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,4, 0,01 965 Тийоп Х-100, 0,01 95 В5А, 0,1
ММ ЕДТА, 12,7 мкг/мл Суб5-со57 фірми Атегзпат (кат. Ж РА9У2О02М), 9 нг/мл а-фосфо р7056 (Тиг389) (СеїІ зідпаійпуд Моизе Мопосіопа! 292061), 627 нг/мл а-тоизе І апсе Еи (фірма РегкКіп
ЕІтег кат. 2 АБОО77).
До 20 мкл простого буфера ттТГог додавали 0,5 мкл тестованої сполуки в ДМСО. Щоб запустити реакцію, 5 мкл розчини АТФ/субстрат додавали до 20 мкл розчину простого буфера
ТОК (контроль) і до розчину сполуки, приготованої раніше. Випробування зупиняли через 60 хвилин шляхом додавання 5 мкл 60 мМ розчину ЕДТА; потім додавали 10 мкл розчини реагенту для детектування, а суміші дозволяли устоятися протягом щонайменше 2 годин перед зчитуванням на Епмізіоп Місгоріаєе Кеадег фірми РегКін-ЕІтег з метою детектувати ( АМСЕ Еи
ТВ-ЕКЕТ (збудження |на довжині хвиліЇ 320 нм, а випромінювання на 495/520 нм). 6.3 КЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
Популяція пацієнтів містила чоловіків і жінок старше 18 років.
Сполуки 1 вводили перорально в безперервному режимі один раз на день. Кожну дозу приймали вранці, натще з вечора (мінімум 6 годин).
Кожний пацієнт отримував одиничну дозу сполуки 1 (день -1), після чого йшов 24-годинний
Зо період спокою і 48-годинний період спостереження і збору фармакокінетичних зразків, після чого йшов день 1 з щоденними дозами протягом 28 днів.
Вводили нижченаведені вихідні дози: група 1-7,5 мг; група 2-15 мг; група 3-30 мг; група 4-45 мг. Вихідні групи з одного пацієнта отримували сполуку 1 із збільшенням дози на 100 95 (тобто подвоєння дози кожний раз) до першого випадку ознак токсичності другої стадії або вище, які можна підозрювати в зв'язку зі сполукою 1.
Результати проілюстровані на фіг. 5 і 6.
Варіанти здійснення, описані в даному документі, не обмежують сфери даного винаходу конкретними варіантами здійснення, описаними в прикладах, які направлені на ілюстрування деяких аспектів описаних варіантів здійснення і яких-небудь функціонально еквівалентних варіантів здійснення, охоплених даним описом. Дійсно, різні модифікації варіантів здійснення, описаних в даному документі, є, в доповнення до показаних і описаних в даному документі, очевидними фахівцям в даній галузі техніки і направлені на те, щоб вони потрапили в сферу прикладеної формули винаходу.
Процитована велика кількість посилань, опис яких включений в даний документ шляхом посилання у всій їх повноті.
Claims (7)
1. Спосіб детектування або вимірювання інгібування активності ТОК-кінази у пацієнта, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК-кіназою, що включає використання протокової цитометрії для вимірювання кількості фосфорилованого 4ЕВРІ в біологічному зразку від згаданого пацієнта перед і після введення інгібітору ТОЕ-кінази, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 1-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразино|2,3-5|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3- іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну «сіль, стереоізомер або таутомер.
2. Спосіб визначення взаємозв'язку "доза-відповідь" при введенні інгібітору ТОК-кінази пацієнту, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК-кіназою, де згаданому пацієнту вводять варіюючі дози згаданого інгібітору ТОК-кінази, а величину інгібування активності ТОК-кінази у 60 згаданого пацієнта, що виникає від кожної дози згаданого інгібітору ТОЕ-кінази, визначають за допомогою протокової цитометрії щоб виміряти кількість фосфорилованого 4ЕВРІ в біологічному зразку від згаданого пацієнта перед і після кожного введення згаданого інгібітору ТОВ-кінази, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-1- (транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2-метил- 6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер або таутомер.
3. Спосіб визначення чутливості пацієнта, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК- кіназою, до інгібітору ТОК-кінази, що включає введення згаданому пацієнту згаданого інгібітору ТОВ-кінази і визначення інгібування ТОК-кінази у згаданого пацієнта за допомогою протокової цитометрії, щоб виміряти кількість фосфорилованого 4ЕВРІ в біологічному зразку від згаданого пацієнта до і після введення згаданого інгібітору ТОЕК-кінази, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 1-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразино|2,3-5|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3- іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну «сіль, стереоізомер або таутомер.
4. Спосіб визначення ефективної кількості інгібітору ТОК-кінази для лікування або контролю захворювання у пацієнта, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК-кіназою, що включає введення згаданому пацієнту варіюючих доз згаданого інгібітору ТОК-кінази і визначення величини інгібування активності ТОК-кінази у згаданого пацієнта, що виникає від кожної дози згаданого інгібітору ТОЕ-кінази, за допомогою протокової цитометрії, щоб виміряти кількість фосфорилованого 4ЕВРІ в біологічному зразку від згаданого пацієнта перед і після кожного введення згаданого інгібітору ТОЕК-кінази, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 7-(6-(2- гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразино|2,3-5|Іпіразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну сіль, стереоїзомер або таутомер.
5. Спосіб лікування або контролю захворювання, пов'язаного з ТОК-кіназою, у пацієнта, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК-кіназою, що включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітору ТОК-кінази, де ефективну кількість згаданого ТОБК-інгібітору Ко) визначають за допомогою способу за п. 4, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 7-(6-(2- гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиноїЇ2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер або таутомер.
6. Спосіб детектування або вимірювання інгібування активності ТОБЕ-кінази в біологічному зразку від пацієнта, який страждає на захворювання, пов'язане з ТОК-кіназою, що включає використання протокової цитометрії для вимірювання кількості фосфорилованого 4ЕВРІ в згаданому біологічному зразку до і після контакту згаданого біологічного зразка з інгібітором ТОВ-кінази ех мімо, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3- іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2- метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер або таутомер.
7. Набір для застосування при протоковій цитометрії для детектування або вимірювання активності ТОК-кінази у пацієнта, що включає один або більше контейнерів, заповнених реагентами для детектування р4ЕВРІ за допомогою протокової цитометрії, і інструкції з детектування р4ЕВРІ за допомогою протокової цитометрії, і додатково один або декілька інгібіторів ТОЕ-кінази, де інгібітор ТОК-кінази являє собою 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин- З-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-етил-7-(2- метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он, або його фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер або таутомер.
ст і та й ї : Ба к ЕН ; "ХЕ Еш ЛИ
Е Е. Н та 4 ї х 1 с т ; х ке ! В ї і ше. ше НА її: і і гі ' ЕКО х Ох ЩЕ я і КК и их Б . вн : Ка Ж дення І ві « ча? п ях Фосфо-ЗЕВРІ В ШИ ше щи У : Шк ! ! КЕ НЕРВ, Б о і а Ї і-ї З -3хе ; 2 1 Ж З КЕ Н ї і 3 гу ко ЕІ х т. 5 ї; н Ї т т шо п пу Фосфо-ЕВРІ Є у А т й Ту ! її І Я і ши
Е. те Ек Ж | пу Ж трі й ; й Се ї й : і І Н еВ 7 прі НЕ и ж ши х 31 х Ж У ж Не Си НЯ їв Зосфо-зЕВРІ
Фіг. І
А Сигнал фосфо-4СВРІ в монопитах СВУ Ес во ЖЕ, І в ваш : ше 325.0 - ; й й ЕДККСО (бхуюльнийй - шо зай ПДМ бпокуювик пеитьо Ге ес м длокухнї - 80 і : ЕХ й «ЇЇ Є й хе о й я х шож» . ; н ; З шодобо - дея «М. ; Нв Десь Данж Дехь День Ден» День Дене. День Дені; : г: зок з я 5 о Девюжору крові шу пої В МЕРІ (37/36) в монетах СООТЕ ше в ЗО мкм сполуки ї Фр соннтнетеніннинт: пяти Кн дкдннтоожнтнння екон З шов» дик вк т : Е й о | т. о З Е з . м ; Е ; те з їй «Ж де і 1 ш є я я ! пін - леж ! ех Пкжтнюя Е Дена День Дане Деко Десь День День День День Сере, Яній і 23 1 2 3 й 2 р День збору крові с на з ЦЯ : х ; й Та хі ї й ї Е І є В. БЕ ї 1, Я 15, шк ДВ кеощени я їх Кл ЕНН: и Не У ден КК Ам т Е а ері ник ія я я «7 а" і восфо-ЗЕВРІ Фіг,»
А и 4 : 1 і ї РА: 1! х Н ї ві гі ї Я ; ШК Ф : ва І ок й ШИ; Ні ї : ї шт У х то з їв ІС 16 Ффосфо-ЗЕНЬЯ Даня МИ ши : Єтабільність сигналу фоєфо-4ЕВРІ в моноцитах : СО9І1 з фіксованих заморожених клітини ! т Е 16902 ! НС і В ДМСО (балзльняй) "бо завд: В ДМеО кбнкуючий БЕ Я ! ЩЕ ; о мМ сполуки. ГЕ во ВЕ яв: яко : іі ! БЕ по. п- інн «і ПТ ч : Я б день і тижлень І місяць : ши , Є , хросфо-ЧЕНРІ в монопитах СЮВІ ПТМ (Базачьняй З) ме М сполукв 1 ние обтх Яра |МЕц вет ворот МЕТ ГАК. і Одень | а8136| З218 |ї470| 491651 3338 ІЗ3 8 йОї02! 3082 945 ітижлень | 49103 8832 |106.6| 49051 2565 491031 2675 903 47426 9720 |т1я95| 47580| 2680 12541 47865
Фіг. 3
! Обробка зразка від здорового лонора в триплетах Е (но базвібв ї
З. . . што Е ІДД пня пжнтннннтиннннінннття птн што ані ідданнанк тн по еяння а : ! с 5 ння пн чн и а - пттчятнтиттитттх що ї го ГО ще: Е 100 В «Кн ях пуття шк 00 бжетінннтттттттткя Ж дкий ро тру ше 1 -нЕеКИ їх й Т.В 2 х ри Н Я С кн шини нен шин Б нн -- : Ж Бе - ЗО г ЕВ - шо вини шини ние ни
Ш 5. с ши: Шк ше гне В о. е ши; Ще | І Її фони КБ ни ее НОШчЬ сс ДН КРБ нен в С ННІ І г дисо дисоз Сполука Її ЄСполукаї Сполука. ! пептид 5 нем я цем бл шк пох, Ко в РЧЕВРІ заінтібований сполукою 1 дозб-залежним чином Її (п-3) ше; г ож Я о 400 ее яхти муннчяучачк нс кт нн ннткнян вия нкянтиню у час Жоніне кас ск і ї ЇЇ НН ШО Вр дрантя сн Кн житя етноси Ї : 2 ГШщ к В у м І Шк Шен нн пні пн нн ШИ Ми ЗО В жнае В ж В Б. до шк 1 до ; зач тя я Б КД о. ї ОО реве Кр т в дн ШІ: Я Та ї б Б Б І шо . поні Спол. Її Сполу і Спол. з Свпол, 1 Спол, 1 Сполої се ВМсо лм Бомкм З0мкМ бик БМкМ ОБ5МИМ Ол МКМ. ві як й : М !
Фіг. 4
2. 5 Ф. 5 й Гвупаті 1 Гоуна: й. Гаупа: Гоупя: й вах р І: Я 403 й д і | ц Кк - І й ут не ра: роя Щ ; о. г ! ше і жу вето, о Е ! 5 і з ий ря Е | і ! Ах з ! 55 ж З | і ч Ше у є і - 10 Н ї і : Мотя Веняннтну й - 2 5 2 5 Часі(годі
Фіг. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36945510P | 2010-07-30 | 2010-07-30 | |
| PCT/US2011/045842 WO2012016113A1 (en) | 2010-07-30 | 2011-07-29 | Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA111724C2 true UA111724C2 (uk) | 2016-06-10 |
Family
ID=45527332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201302458A UA111724C2 (uk) | 2010-07-30 | 2011-07-29 | Біомаркерний аналіз для детектування або вимірювання інгібування активності tor-кінази |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120028972A1 (uk) |
| EP (1) | EP2598885B1 (uk) |
| JP (1) | JP2013535684A (uk) |
| KR (1) | KR20130136970A (uk) |
| CN (1) | CN103119445B (uk) |
| AU (1) | AU2011282553B2 (uk) |
| BR (1) | BR112013002279A2 (uk) |
| CA (1) | CA2807147A1 (uk) |
| CO (1) | CO6680668A2 (uk) |
| CR (1) | CR20130070A (uk) |
| EC (1) | ECSP13012461A (uk) |
| ES (1) | ES2591135T3 (uk) |
| MX (1) | MX337907B (uk) |
| MY (1) | MY170983A (uk) |
| NI (1) | NI201300013A (uk) |
| NZ (1) | NZ606495A (uk) |
| RU (1) | RU2587040C2 (uk) |
| SG (1) | SG187659A1 (uk) |
| UA (1) | UA111724C2 (uk) |
| WO (1) | WO2012016113A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201300921B (uk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| CN102686600A (zh) | 2009-02-05 | 2012-09-19 | 托凯药业股份有限公司 | 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 |
| EA034512B1 (ru) | 2011-10-19 | 2020-02-14 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Лечение злокачественной опухоли ингибиторами tor-киназы |
| AU2013202305B2 (en) | 2012-02-24 | 2015-03-12 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| KR102122617B1 (ko) * | 2012-03-15 | 2020-06-12 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료 |
| AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
| AU2014207641A1 (en) | 2013-01-16 | 2015-08-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted Pyrrolopyrimidine Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| EP2968370A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-21 | Univ Maryland | AGENT FOR ANDROGEN RECEPTOR DOWNWARD CONTROL AND USES THEREOF |
| EP2986322A1 (en) * | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
| CN105324381A (zh) | 2013-04-17 | 2016-02-10 | 西格诺药品有限公司 | 有关1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的药物制剂、程序、固体形式和使用方法 |
| ES2944478T3 (es) * | 2013-04-17 | 2023-06-21 | Signal Pharm Llc | 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona para tratar el glioblastoma multiforme |
| KR102223060B1 (ko) * | 2013-04-17 | 2021-03-05 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법 |
| CN105392499B (zh) * | 2013-04-17 | 2018-07-24 | 西格诺药品有限公司 | 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法 |
| MX2015014455A (es) * | 2013-04-17 | 2016-07-21 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer. |
| AU2014254058B2 (en) * | 2013-04-17 | 2019-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a Dihydropyrazino-Pyrazine Compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer |
| NZ629411A (en) * | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| CA3143529A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions 0f 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| JP2016528252A (ja) | 2013-08-12 | 2016-09-15 | トーカイ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー |
| US9512129B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer |
| NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
| ES2823756T3 (es) | 2014-04-16 | 2021-05-10 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR |
| US9718824B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| EA201790189A1 (ru) | 2014-07-14 | 2017-11-30 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе |
| NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
| CN110996955A (zh) | 2017-06-22 | 2020-04-10 | 细胞基因公司 | 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7135298B2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-11-14 | The Burnham Institute For Medical Research | Screening assay for agents that alter target of Rapamycin activity |
| EP1899463A4 (en) * | 2005-05-09 | 2009-11-25 | Ariad Pharma Inc | BIOMARKERS FOR EVALUATING THE PROBABILITY THAT A TUMOR IS SENSITIVE TO A MTOR INHIBITOR |
| GB0509748D0 (en) * | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Univ Glasgow | Materials and methods relating to cell based therapies |
| SI1951724T1 (sl) * | 2005-11-17 | 2011-09-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Kondenzirani biciklični mTOR inhibitorji |
| AR057960A1 (es) * | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
| JP5513118B2 (ja) * | 2006-10-19 | 2014-06-04 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ヘテロアリール化合物、その組成物、及びプロテインキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
| US8110578B2 (en) * | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
-
2011
- 2011-07-28 US US13/192,792 patent/US20120028972A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-29 JP JP2013523221A patent/JP2013535684A/ja active Pending
- 2011-07-29 KR KR1020137005078A patent/KR20130136970A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-29 ES ES11813229.9T patent/ES2591135T3/es active Active
- 2011-07-29 BR BR112013002279A patent/BR112013002279A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-07-29 MY MYPI2013700174A patent/MY170983A/en unknown
- 2011-07-29 RU RU2013108840/15A patent/RU2587040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-29 UA UAA201302458A patent/UA111724C2/uk unknown
- 2011-07-29 CN CN201180046288.0A patent/CN103119445B/zh active Active
- 2011-07-29 SG SG2013007547A patent/SG187659A1/en unknown
- 2011-07-29 WO PCT/US2011/045842 patent/WO2012016113A1/en active Application Filing
- 2011-07-29 NZ NZ606495A patent/NZ606495A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-29 CA CA2807147A patent/CA2807147A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-29 AU AU2011282553A patent/AU2011282553B2/en not_active Ceased
- 2011-07-29 EP EP11813229.9A patent/EP2598885B1/en active Active
- 2011-07-29 MX MX2013001293A patent/MX337907B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-30 NI NI201300013A patent/NI201300013A/es unknown
- 2013-02-04 ZA ZA2013/00921A patent/ZA201300921B/en unknown
- 2013-02-20 CR CR20130070A patent/CR20130070A/es unknown
- 2013-02-26 CO CO13038904A patent/CO6680668A2/es unknown
- 2013-02-26 EC ECSP13012461 patent/ECSP13012461A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130136970A (ko) | 2013-12-13 |
| ECSP13012461A (es) | 2013-03-28 |
| EP2598885B1 (en) | 2016-07-20 |
| AU2011282553B2 (en) | 2015-04-02 |
| MX337907B (es) | 2016-03-28 |
| NZ606495A (en) | 2014-08-29 |
| EP2598885A1 (en) | 2013-06-05 |
| NI201300013A (es) | 2013-04-19 |
| ZA201300921B (en) | 2014-04-30 |
| MY170983A (en) | 2019-09-23 |
| US20120028972A1 (en) | 2012-02-02 |
| CN103119445A (zh) | 2013-05-22 |
| AU2011282553A1 (en) | 2013-03-14 |
| EP2598885A4 (en) | 2014-03-26 |
| CO6680668A2 (es) | 2013-05-31 |
| CR20130070A (es) | 2013-05-20 |
| MX2013001293A (es) | 2013-04-29 |
| WO2012016113A1 (en) | 2012-02-02 |
| RU2587040C2 (ru) | 2016-06-10 |
| RU2013108840A (ru) | 2014-09-10 |
| JP2013535684A (ja) | 2013-09-12 |
| BR112013002279A2 (pt) | 2018-04-24 |
| SG187659A1 (en) | 2013-03-28 |
| CA2807147A1 (en) | 2012-02-02 |
| ES2591135T3 (es) | 2016-11-25 |
| CN103119445B (zh) | 2015-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA111724C2 (uk) | Біомаркерний аналіз для детектування або вимірювання інгібування активності tor-кінази | |
| RU2565034C2 (ru) | Идентификация мутации lkb1 в качестве прогностического биомаркера чувствительности к ингибиторам tor-киназы | |
| TWI708605B (zh) | 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症 | |
| TWI664968B (zh) | 使用tor激酶抑制劑之癌症治療 | |
| TWI622395B (zh) | 使用ｔｏｒ之激酶抑制劑之癌症治療 | |
| AU2013203714B2 (en) | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity | |
| TWI635862B (zh) | 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療 | |
| MX2014011077A (es) | Tratamiento de cancer con inhibidores de tor cinasa. | |
| UA117000C2 (uk) | Лікування раку tor-кіназними інгібіторами | |
| CN105377260A (zh) | 用二氢吡嗪并-吡嗪类对癌症的治疗 | |
| AU2015213397B2 (en) | Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors |