JP2013535684A - Ｔｏｒキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定するためのバイオマーカーアッセイ - Google Patents

Ｔｏｒキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定するためのバイオマーカーアッセイ Download PDF

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Abstract

対象におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するおよび／または測定する方法および、その方法の使用に関する。

Description

本出願は、２０１０年７月３０日に出願されたＵＳ仮出願６１／３６９，４５５の利益を主張する。このＵＳ仮出願の全内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、対象のＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するおよび／または測定する方法と、その方法と関連する使用に関する。
タンパク質の異常リン酸化と、疾患の原因または結果との関連性については、２０年以上も前から知られていた。そのため、それらの疾患に対する治療薬のターゲット群として、タンパク質キナーゼが非常に注目されてきた（Cohen, Nature Reviews Drug Discovery, 1: 309-315 （2002）参照）。糖尿病および脳卒中を含め、癌および慢性炎症性疾患などの多岐にわたる疾患の治療において、様々なタンパク質キナーゼ阻害剤が臨床的に用いられてきた（Cohen, European Journal of Biochemistry, 268: 5001-5010 (2001)およびProtein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease, The Promise and the Problems，Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照）。
タンパク質キナーゼは、タンパク質のリン酸化を引き起こし、細胞間のシグナル伝達において重要な役割を果たす、多種多様な酵素群である。タンパク質キナーゼは、対象となるタンパク質次第で、正または負の調節効果を発揮する。タンパク質キナーゼは、例えば、非限定的に、代謝作用、細胞周期の進行、細胞接着、血管機能、アポトーシスおよび血管形成などの細胞機能を調節する特定のシグナル伝達経路に関与している。細胞間のシグナル伝達障害は、様々な疾患と関連しており、中でも最も特徴的なものが癌および糖尿病である。サイトカインによるシグナル変換の調節、ならびにシグナル分子と癌原遺伝子および癌阻害遺伝子との関連性は、多くの文献で論じられている。同様に、糖尿病および関連症状と、タンパク質キナーゼの脱制御レベルとの関係性も実証されている（例えば、Sridhar et al, Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)参照）。ウイルス感染およびそれに関連した症状もまた、タンパク質キナーゼの調節と関係している（Park et al, Cell 101(7): 777-787 (2000)参照）。
タンパク質キナーゼは、対象とするアミノ酸（セリン／スレオニン、チロシン、リジン、ヒスチジン）の性質に基づいて大別される。例えば、チロシンキナーゼは、成長因子などのレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）、およびｓｒｃキナーゼファミリーなどの非レセプターチロシンキナーゼを含む。また、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫｓ）などの、チロシンとセリン／スレオニンとの両アミノ酸を対象にする二重の特定タンパク質キナーゼも存在する。
タンパク質キナーゼは、代謝作用、細胞増殖、細胞分化および細胞生存などのほぼ全細胞活動を調節するので、様々な病状の治療的介入のための恰好の標的である。例えば、タンパク質キナーゼが極めて重要な役割を果たす細胞周期の調整および血管形成は、以下のものに限定はされないが、癌、炎症性疾患、異常血管形成およびこれらに関連した疾患、アテローム性動脈硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満症ならびに痛みなどの、多くの症状と関連した細胞活動である。
タンパク質キナーゼは、癌治療に恰好の標的となる（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002)参照）。タンパク質キナーゼは、ヒト悪性腫瘍の進行に対して以下の（１）〜（５）に関与すると提唱されている：（１）ゲノム再編成（例えば、慢性骨髄性白血病のＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）急性骨髄性白血病および胃腸腫瘍などの、構成的に活性なキナーゼ活性を引き起こす突然変異、（３）発癌性ＲＡＳによる癌などにおける、癌遺伝子の活性化または腫瘍阻害機能の欠如による、キナーゼ活性の脱制御、（４）ＦＧＦＲの場合における、過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、（５）腫瘍性表現型の成長および保持に寄与する成長因子の異所性発現（Fabbro et al, Pharmacology & Therapeutics，93: 79-98 (2002)参照）。
タンパク質キナーゼ経路の複雑さ、ならびに種々のタンパク質キナーゼとそのタンパク質キナーゼ経路との関係性および相互作用の複雑さの解明により、多数のキナーゼまたは多数のキナーゼ経路に効果的なタンパク質キナーゼ調節剤、制御剤または阻害剤として機能し得る薬剤を開発することが非常に重要である。それゆえ、新規なキナーゼ調節剤が求められている。
ｍＴＯＲ（mammalian target of rapamycin:哺乳類向けラパマイシン）（別称、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴＩ、またはＲＡＰＴ１）は、２４５９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼであり、細胞の成長および増殖を調節するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路において最も重要なタンパク質の１つであることが示されている。Georgakis and Younes, Expert Review of Anticancer Therapy, 6(1): 131-140 (2006)参照。ｍＴＯＲは、２つの複合体（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２）内に存在する。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似体（テムシロリムスやエベロリムスなど）に対して感受性であるが、ｍＴＯＲＣ２は、大部分はラパマイシン非感受性である。ここで、ラパマイシンがＴＯＲキナーゼ阻害剤でないことには留意すべきである。ｍＴＯＲ阻害剤は、癌治療の臨床試験において評価されてきている、あるいは現在評価されている。テムシロリムスは、腎細胞癌の治療薬として２００７年に承認され、エベロリムスは、血管内皮細胞増殖因子受容体阻害剤によって快方に向かっている腎細胞癌患者の治療薬として２００９年に承認されている。また、シロリムスの使用は、腎臓移植の拒絶反応の予防としても１９９９年に承認されている。これらｍＴＯＲＣ１阻害化合物の限定的ではあるが興味深い臨床上の成功によって、癌治療と移植による拒絶反応の予防とに対してｍＴＯＲ阻害剤が有用であること、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に対して阻害活性をもつ化合物の高い潜在性が実証されている。
ＴＯＲキナーゼ活性の阻害剤は薬学的用途への可能性を含んでいるため、インビボにおけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するおよび／または測定する方法の必要性がある。
本願の〔背景技術〕の項における任意の文献の言及または同定は、これらの文献が本願の先行技術文献であると明言したと解釈されるべきものではない。
本明細書において、対象におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、上記対象へのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の末梢血試料などの生体試料中のリン酸化４ＥＢＰ１（本明細書においては、ｐ４ＥＢＰ１とも称する）量を測定することを含む方法が提供される。ある実施の形態によれば、ｐ４ＥＢＰ１量は、フローサイトメトリーを用いて測定される。本明細書で提供される方法は、対象におけるＴＯＲキナーゼの阻害の経過を追うのに有用であると考えられる。
さらに本明細書において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を対象に投与した場合における用量と反応との関係を決定する方法であって、上記対象には様々な用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤が投与され、上記対象における、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の各用量に起因するＴＯＲキナーゼ活性阻害量が、本明細書に提供されている方法を用いて決定される方法が提供される。
さらに本明細書において、対象がＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性であるかを決定する方法であって、上記対象に上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与して、ＴＯＲキナーゼ活性が上記対象中で阻害されているか否かを、本明細書に提供されている方法を用いて決定することを含む方法が提供される。
さらに本明細書において、対象の疾患を治療するまたは管理するのに有効なＴＯＲキナーゼ阻害剤量を決定する方法であって、上記対象に様々な量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与し、上記患者における、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の各用量に起因するＴＯＲキナーゼ活性阻害量を、本明細書に提供されている方法を用いて決定することを含む方法が提供される。
さらに本明細書において、ＴＯＲキナーゼに関連する疾患に罹患している患者におけるＴＯＲキナーゼに関連する疾患を治療するまたは管理する方法であって、上記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤を有効量投与することを含み、上記ＴＯＲ阻害剤の上記有効量は本明細書に提供されている方法を用いて決定される方法が提供される。
ある実施形態によれば、本明細書に提供されている方法は、患者の生体試料とＴＯＲキナーゼ阻害剤とをエックスビボにて接触させることによって行われる。
さらに本明細書において、フローサイトメトリーを用いてｐ４ＥＢＰ１を検出するための試薬で満たされた１つ以上の容器と、フローサイトメトリーを用いてｐ４ＥＢＰ１を検出するための説明書とを含むキットが提供される。
本実施形態は、以下の詳細な説明および実施例を参照することでより十分に理解できるが、その詳細な説明および実施例は、本実施の形態を限定するものではない。
未処理細胞（影付き）、ＤＭＳＯ処理済み細胞（破線）、特定ブロッキングペプチド処理済み細胞（実線）、および化合物１処理済み細胞（点線）の、それぞれの細胞密度を示すヒストグラムである。（Ａ）は１０μＭの化合物１で処理されたＰＣ３細胞を示す。（Ｂ)は３０μＭの化合物１でエックスビボ処理された正常健康体のボランティアの全血からのＣＤ９１＋単球を示すヒストグラムである。（Ｃ）は３０μＭの化合物１でエックスビボ処理された肺癌患者の全血からのＣＤ９１＋単球を示すヒストグラムである。 同じ健康体ドナーの単球における日ごとのｐ４ＥＢＰ１アッセイの再現性を示す（３人の健康体ドナーがそれぞれ連続して３日間血液を提供）。（Ａ）は３ドナーそれぞれの３日間の中間蛍光強度を示しす。（Ｂ）は化合物１による阻害を示す。（Ｃ）は未処理細胞（影付き）、ＤＭＳＯ処理済み細胞（破線）、特定ブロッキングペプチド処理済み細胞（実線）、および化合物１処理済み細胞（点線）の、それぞれの細胞密度を示したヒストグラムである。 固定凍結細胞におけるｐ４ＥＢＰ１シグナルの安定性を示している。ドナーの全血試料はＤＭＳＯまたは化合物１により３７℃で２時間処理され、ＰＢＭＣｓは安定化バッファーを用いずに固定および凍結された。（Ａ）は調製したばかりの全血からのＣＤ９１＋単球のヒストグラムを示す。（Ｂ）は１か月間にわたる凍結細胞のＣＤ９１＋単球密度におけるｐ４ＥＢＰ１シグナルの安定性を示す棒グラフである。（Ｃ）は処理済み細胞の生存能力および中間蛍光強度（ＭＦＩ）を要約した表である。 （Ａ）は、健康体ドナーの全血を、化合物１により２時間室温にてエックスビボ処理した場合に関するものである。試料は３回の繰り返しで処理された。化合物１による処理に関して、５μＭおよび０．５μＭにおいて、大きな阻害効果を発揮した（ｐ＜０．００５）。（Ｂ)は、健康体ドナーからの全血を、２時間室温にて３回の繰り返しにおいて示された濃度にて化合物１でエックスビボ処理した場合に関するものである。試料は３回の繰り返しで処理された。化合物１による処理に関して、５μＭおよび０．５μＭにおいて、大きな阻害効果を発揮した（ｐ＜０．００５）。 ｐ４ＥＢＰ１が患者の末梢血内で阻害されていることを示しており、各線は患者を示す。 ｐ４ＥＢＰ１が患者の末梢血内で阻害されていることを示しており、各線は患者を示す。
(５．１ 定義)
本明細書において用いられる場合、「治療」は、不調または疾患に関連した症状の全体的または部分的緩和、あるいは上記症状のさらなる進行または悪化の停滞または停止を意味する。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤に関する「有効量」は、不調または疾患に関連した症状を全体的または部分的に緩和しうる量、あるいは上記症状のさらなる進行または悪化の停滞または停止を可能にする量を意味する。例えば、ある薬学的組成物におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の効果をもたらしうる量であり、例えば、経口投与または非経口投与による１回の用量が、対象体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇである。当業者にとっては明らかなことであるが、治療対象の症状の重症度によって、本明細書に開示されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は異なる。
本明細書において用いられる場合、「患者」および「対象」は、牛、サル、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、ハツカネズミ、ネズミ、ウサギ、またはモルモットなどの動物を含むがこれに限定されるものではなく、一実施形態においては哺乳類、別の実施形態においてはヒトである。一実施形態においては、「患者」または「対象」は、例えば、ＴＯＲキナーゼに起因した疾患など、本明細書に開示された疾患に罹患しているヒトである。
本明細書において用いられる場合、「生体試料」とは、血液試料、および腫瘍試料などの組織試料を含む。一実施形態においては、生体試料は抹消血試料であり、別の実施形態においては、生体試料は血漿である。さらに別の実施形態においては、生体試料は血小板に富む血漿である。
本明細書において用いられる場合、「ＴＯＲキナーゼ阻害剤」は、ＴＯＲキナーゼ活性を阻害することができる化合物（例えば、小分子）または生体物質（例えば、タンパク質）を意味している（すなわち、インビトロまたはインビボ）。一実施形態においては、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる以下の文献のいずれかに開示された化合物である：国際公開WO2008/023161（P.5の5行目〜P.11の15行目等参照）、国際公開WO2009/007751（P.9の8行目〜P.26の8行目等参照）、国際公開WO2009/007749（P.9の21行目〜P.29の23行目等参照）国際公開WO2009/007750（P.9の21行目〜P.32の22行目等参照）、国際公開WO2009/007748（P.9の6行目〜P.42の28行目等参照）、国際公開WO2008/032028（P.11の13行目〜P.21の13行目等参照）、国際公開WO2008/032086（P.10の21行目〜P.15の22行目等参照）、国際公開WO2008/032072（P.11の11行目〜P.16の13行目等参照）、国際公開WO2008/032033（P.11の3行目〜P.16の5行目等参照）、国際公開WO2008/032089（P.11の11行目〜P.16の13行目等参照）、国際公開WO2008/032060（P.11の3行目〜P.16の6行目等参照）、国際公開WO2008/032091（P.11の11行目〜P.16の13行目等参照）、国際公開WO2008/032036（P.11の13行目〜P.21の13行目等参照）、国際公開WO2008/032077（P.10の21行目〜P.15の22行目等参照）、国際公開WO2008/032064（P.11の3行目〜P.16の5行目等参照）、国際公開WO2008/032027（P.10の21行目〜P.15の22行目等参照）、国際公開WO2007/135398（P.11の28行目〜P.16の6行目等参照）、国際公開WO2007/129052（P.10の8行目〜P.13の5行目等参照）、国際公開WO2007/129044（P.10の22行目〜P.13の20行目等参照）、国際公開WO2007/080382（P.9の20行目〜P.32の32行目等参照）、国際公開WO2007/066102（P.9の22行目〜P.14の17行目等参照）、国際公開WO2007/066099（P.9の22行目〜P.14の14行目等参照）、国際公開WO2007/066103（P.9の22行目〜P.14の16行目等参照）、国際公開WO2007/060404（P.5の4行目〜P.7の25行目等参照）、国際公開WO2006/060169（P.4の1行目〜25行目等参照）、国際公開WO2006/090167（P.3の33行目〜P.6の23行目等参照）、国際公開WO2008/115974（P.4の12段落〜P.127の257段落等参照）、国際公開WO2009/052145（P.5の15段落〜P.81の82段落等参照）、国際公開WO2010/006072（P.28の1行目〜P.34の1行目等参照）、国際公開WO2007/044698（P.3の10段落〜P.7の最後等参照）、国際公開WO2007/044813（P.3の10段落〜P.7の中央等参照）、国際公開WO2007/044729（P.3の10段落〜P.10の最後等参照）、国際公開WO2007/129161（P.2の10行目〜P.9の19行目等参照）、国際公開WO2006/046031（P.2の15行目〜P.4の12行目等参照）、国際公開WO2003/072557（P.1の4行目〜P.2の27行目等参照）、国際公開WO2004/048365（P.1の4行目〜P.4の17行目等参照）、国際公開WO2004/078754（P.1の4行目〜P.2の21行目等参照）、国際公開WO2004/096797（P.1の4行目〜P.2の34行目等参照）、国際公開WO2005/021519（P.1の4行目〜P.4の17行目等参照）、US2007/112005（P.2の段落〔0012〕〜P.22の段落〔0065〕等参照）。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、公知の標準的合成方法によって生成することができる（March J著、Advanced Organic Chemistry、Reactions Mechanisms, and Structure、第4版、1992年）。式（ＩＩＩ）の化合物およびその中間体を生成するための有用な出発物質は市販されており、あるいは公知の合成方法と試薬を用いて市販材料から生成することもできる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤を生成する方法としては、米国特許出願第11/975,652(2007年10月18日出願)、米国特許出願第11/975,657(2007年10月18日出願)、米国特許出願第12/605,791(2009年10月26日出願)に開示された方法を用いることができる。これらの文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。特定の実施形態においては、ＴＯＲキナーゼ阻害剤はラパマイシンまたはラパマイシン類似体（ラパログ）を含んでいない。
（５．２ 使用方法）
理論によって限定はされないが、４ＥＢＰ１（４Ｅ−結合タンパク質１、本明細書においては「ｐ４ＥＢＰ１」とも称される）はＴＯＲキナーゼの直接の基質である（つまり、ＴＯＲキナーゼの触媒作用によって、４ＥＢＰ１はリン酸化してｐ４ＥＢＰ１になる）ため、インビボにおけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤での治療前および治療後における対象のｐ４ＥＢＰ１レベル（例えば、対象の生体試料におけるｐ４ＥＢＰ１レベル）を決定することによって測定され得る。
したがって、本明細書には、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前および投与後における対象の生体試料中のｐ４ＥＢＰ１量を測定することを含む、対象におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法が提供される。一実施形態によれば、ｐ４ＥＢＰ１量は、フローサイトメトリーを用いて測定される。
一実施形態によれば、対象の全血中のｐ４ＥＢＰ１量が測定される。別の実施形態によれば、対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）中のｐ４ＥＢＰ１量が測定される。さらに別の実施形態によれば、対象の組織試料中のｐ４ＥＢＰ１量が測定される。さらにまた別の実施形態によれば、対象の腫瘍試料中のｐ４ＥＢＰ１量が測定される。
また、本明細書には、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を対象に投与した場合の用量と反応との関係を決定する方法であって、上記対象には異なる量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤が投与され、上記対象における、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量によるＴＯＲキナーゼ活性阻害量が、本明細書に提供されている方法を用いて決定される、方法が提供される。
また、対象がＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性であるかどうかを決定する方法であって、上記対象に上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与して、ＴＯＲキナーゼ活性が上記対象中で阻害されているか否かを、本明細書に提供されている方法を用いて決定することを含む、方法が提供される。
また、本明細書には、対象の疾患を治療するまたは管理するのに有効なＴＯＲキナーゼ阻害剤量を決定する方法であって、異なる用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記対象に投与し、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量による、上記対象におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害量を、本明細書に提供されている方法で決定することを含む、方法が提供される。
また、本明細書には、ＴＯＲキナーゼに起因する疾患を患っている患者の疾患を治療するまたは管理する方法であって、上記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤を有効量投与することを含み、上記ＴＯＲ阻害剤の有効量は、本明細書に提供されている方法を用いて決定される、方法が提供される。
ある実施形態によれば、本明細書に提供されている方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤と患者の生体試料とをエックスビボにて接触させることによって行われる。対象にＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する代わりに、本明細書に提供される方法は、例えば、対象の生体試料とＴＯＲキナーゼ阻害剤とをエックスビボにて接触させ、接触後に上記生体試料中のｐ４ＥＢＰ１量を測定することにより、対象の生体試料中のｐ４ＥＢＰ１量を測定することを含んでいてもよい。したがって、本明細書には、対象の生体試料におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、エックスビボにおける上記生体試料とＴＯＲキナーゼ阻害剤との接触の前および後に、上記生体試料中のｐ４ＥＢＰ１量を測定することを含む、方法が提供される。一実施形態によれば、ｐ４ＥＢＰ１量はフローサイトメトリーを用いて測定される。
ある実施形態によれば、約２５０μＭ以下、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、または約０．１０μＭ以下のＩＣ５０値は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤が本明細書に提供されている疾患などＴＯＲキナーゼ活性に関連した疾患を治療するのに有効であることを示している。
また、本明細書において、フローサイトメトリーを用いてｐ４ＥＢＰ１を検出するための試薬で満たされた１つ以上の容器と、フローサイトメトリーを用いてｐ４ＥＢＰ１を検出するための説明書とを含むキットが提供される。一実施形態によれば、キットは、抗ｐ４ＥＢＰ１抗体で満たされた１つ以上の容器を含む。ある実施形態によれば、上記抗ｐ４ＥＢＰ１抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７マウス抗ｐ４ＥＢＰ１、またはＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８と結合した抗ｐ４ＥＢＰ１抗体である。また別の実施形態によれば、本明細書において提供されるキットは、本明細書に提供されているＴＯＲキナーゼ阻害剤、本明細書に参照として組み込まれているＴＯＲ阻害剤、または本技術分野において公知のＴＯＲキナーゼ阻害剤など、１以上のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態によれば、患者は、充実性悪性腫瘍を有している。別の実施形態によれば、患者は、血液の癌を有している。特定の実施形態において、血液の癌は、慢性白血病、急性白血病、赤白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病（myeloid leukemia）または骨髄性白血病（myelogenous leukemia）などの白血病である。別の実施形態において、患者は、リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）以外の血液の癌を有している。
（５．３ キナーゼ阻害剤の例示）
一例として、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、非限定的に、下記式（Ｉ）の化合物、
Figure 2013535684
ならびに、これらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体およびプロドラッグを含み：、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり；そして、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それぞれが結合している原子とともに、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換または非置換へテロシクリルを形成しており；
または、Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とが、それぞれが結合している原子とともに、置換または非置換ヘテロシクリルを形成している。
一実施形態によれば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は下記に図示された化合物ではない。すなわち、
Figure 2013535684
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Figure 2013535684
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）フェニル）−３−（シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
または、
Figure 2013535684
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）と、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、置換または非置換トリアゾリルもしくはピラゾリル）と、ハロゲン（例えば、フッ素）と、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）と、ヒドロキシとからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、置換または非置換トリアゾリル）と、ハロゲンと、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキルと、−ＯＲと、−ＮＲ２とからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、Ｒは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、−ＮＲ２とからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、Ｒは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、−ＯＲ、あるいは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり、ｎは０〜３である。いずれの置換基Ｒ’も、縮合環系の任意の環の任意の好適な原子に結合し得ることは、当業者に理解される。また、（分断する波線で示された）Ｒ1の連絡する結合が縮合環系の任意の環の任意の原子に結合され得ることも、当業者に理解される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在が独立に、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、あるいは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル−アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、任意に置換された、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロへキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピぺリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピぺラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルフォリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
他の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013535684
であり；
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、水素、−ＯＲ、シアノ、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；ｐは０〜３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキルであり；Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、水素、−ＯＲ、シアノ、または置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２と、Ｒ３およびＲ4の一方とは、それぞれが結合している原子とともに、置換または非置換ヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ”は水素、ＯＲ、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書でした規定した通りである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４とも水素である。あるいは、Ｒ３およびＲ４の何れか一方が水素であり、他方が水素以外である。あるいは、Ｒ３およびＲ４の何れか一方がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で、他方が水素である。あるいは、Ｒ３およびＲ４の両方ともＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
上述したいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリルと、ハロゲンと、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキルと、ヒドロキシとからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルである。あるいは、Ｒ1は、シアノと、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリルと、ヒドロキシアルキルと、ハロゲンと、アミノカルボニルと、−ＯＲと、−ＮＲ2とからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、Ｒは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。あるいは、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、−ＮＲ２とからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、Ｒは、独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上述のＲ１基と上述のＲ２基を有している。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３,４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−(（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−(（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル-６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１,２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）-６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）-６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；
６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）-６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）-６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）-６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル-6,11,4a-トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）-６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（4−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるこれらの塩である。
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、非限定的に、下記式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2013535684
ならびに、これらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体およびプロドラッグを含み、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルである。
ある実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、下記図示された７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンではない。
Figure 2013535684
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）と、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、置換もしくは非置換トリアゾリルまたはピラゾリル）と、アミノカルボニルと、ハロゲン（例えば、フッ素）と、シアノと、ヒドロキシアルキルと、ヒドロキシとからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）と、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、置換または非置換トリアゾリル）と、ハロゲンと、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）と、−ＯＲと、−ＮＲ２とからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、Ｒは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、−ＮＲ２とからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、Ｒは、独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。いずれの置換基Ｒ’も、縮合環系の任意の環の任意の原子に結合し得ることは、当業者に理解される。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル−アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、任意に置換された、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロへキシル、（Ｃ１−４アルキル）ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピぺリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピぺラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルフォリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
他の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、水素、−ＯＲ、シアノ、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；ｐは０〜３である。
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013535684
であり、
Ｒは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキルであり；Ｒ’は、それぞれの存在が独立に、水素、−ＯＲ、シアノ、または置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３は水素である。
本明細書に記載したいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリルと、アミノカルボニルと、ハロゲンと、シアノと、ヒドロキシアルキルと、ヒドロキシとからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルである。あるいは、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリルと、ハロゲンと、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキルと、−ＯＲと、−ＮＲ2とからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、Ｒは、独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。あるいは、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキルと、−ＮＲ２とからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、Ｒは、独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルである。
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、上述のＲ１基および上述のＲ２基を有している。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−7−（１Ｈ−ピロロ［３，２―ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
7−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（4−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−7−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−7−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−7−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン１オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（８−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン-2-イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
7−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（4−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるこれらの塩である。
（６．１ フローサイトメトリーアッセイ）
（抗体）
本実施例にて使用された抗体は、（ｉ）ホスホ４ＥＢＰ１（Ｔ３７／４６）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ コンジュゲート（Cell Singaling製、製品カタログ番号#5123）、（ｉｉ）マウス抗ヒトＣＤ３（ＦＩＴＣ）（BD Biosciences製、製品カタログ番号#555332）、および（ｉｉｉ）マウス抗ヒトＣＤ９１（ＰＥ）（BD Biosciences製、製品カタログ番号#550497）とであった。
（試薬）
使用されたのは以下の試薬である。（ｉ）ホスホ４ＥＢＰ１ブロッキングペプチド（１００μｇ＠１ｍｇ／ｍｌ）（Cell Singaling Technology製、製品カタログ番号#1052）（−２０℃保存）、（ｉｉ）２０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．０）と、５０ｍＭのＮａＣｌと、０．１ｍＭのＥＤＴＡと、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡと、５％のグリセロールとを含んだ、ホスホＥＢＰ１ブロッキングペプチドバッファー（−２０℃保存）、（ｉｉｉ） ｐＨ７．４のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）と、０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と、０．０９％のアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）とを含む、ＢＤ染色バッファー（ＢＳＡ）（４℃保存）、製品カタログ番号#554657、BD Biosciences製、（ｉｖ）BD PhosFlow 溶解/固定バッファー（５ｘ）、製品カタログ番号#558049、BD Biosciences製、緩衝化した溶液は、４０％のホルムアルデヒド、および５０％のジエチレングリコールを含む（室温保存）、（ｖ）BD PhospFlow パームバッファＩＩＩ、製品カタログ番号#558050、BD Biosciences製、緩衝化した溶液は、９０％のメタノールを含む（室温保存）、（ｖｉ）ＢＤ安定固定剤（３ｘ）（室温保存）、製品カタログ番号#338036、BD Biosciences製、（ｖｉｉ）９６ウェルマイクロテストプレート（Ｕ字底）、製品カタログ番号#353077、ファルコン、（ｖｉｉｉ）ＢＤバキュテイナ採血管（ヘパリン）、製品カタログ番号#367874（プラスチック製）、製品カタログ番号#366480（ガラス製）、（ｉｘ）化合物１、国際公開公報WO2010/062571（2010年6月3日公開）のＴＯＲキナーゼ阻害剤、当該文献の内容はその全体が本明細書に参照として組み込まれる（セクション4.2のp.15〜43、および表１参照）、（ｘ）カリフォルニア州ラホヤのTSRI Normal Blood Donor Serviceより入手した正常な健康体ボランティアの全血、（ｘｉ）Conversant Biologicsより入手した患者の全血。
（全血の処理）
健康なドナーおよび患者から全血を採取し、ヘパリンナトリウムの入ったバキュテイナ採血管（BD、製品カタログ番号#367874（プラスチック製）、製品カタログ番号#366480（ガラス製））に入れ、凝固しないように採血管内にて完全に全血を混ぜた。
化合物希釈液を以下のようにして調製した。、３０ｍＭまたは１０ｍＭのストック濃度となるように、化合物１を１００％ＤＭＳＯ中に溶解した。３０ｍＭまたは１０ｍＭのストック濃度の化合物１を、５ｍＭ、０．５ｍＭまたは０．１ｍＭのストック濃度となるように、１００％ＤＭＳＯに希釈した。５ｍＭ、０．５ｍＭ、および０．１ｍＭの１：１００希釈を培地中に形成し、化合物１の最終的な濃度がそれぞれ５０μＭ、５μＭおよび１μＭとなる培地とした。希釈物は全血と混合する前は室温で保存した。
１．８ｍＬの全血を５０ｍＬのコニカルチューブに移し、培地中に希釈した２００μＬの化合物１により、暗所にて２時間、室温で処理した。化合物１の最終的な濃度は、それぞれ５ｍＭ、０．５ｍＭ、および０．１ｍＭであった。また、最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。各処理は３回ずつ行われた。
（固定と透過化）
血液処理の完了を待っている間、５ｘ BD PhosFlow 溶解/固定バッファー（製品カタログ番号#558049）を蒸留水（または脱イオン水）で希釈した。１ｘ BD PhosFlow 溶解/固定バッファーは使用前に、５〜１０分、３７℃の水槽にて予熱した。
全血と１ｘ BD PhosFlow 溶解/固定バッファーとを１対２０の割合（ボリューム）で混ぜる（２ｍＬの全血＋化合物１に対して、４０ｍＬの１ｘ BD PhosFlow 溶解/固定バッファーを加える）ことよって、細胞はすぐに溶解/固定され、チューブを数回ひっくり返すことによって、完全に混合させた。
全血と溶解/固定との混合物を、１０分間、３７℃の水槽中でインキュベートした。
細胞を、５分間、８００ｘｇで遠心分離することにより沈殿させ、吸引により上清を取り除いた。
細胞を、１．３ｍＬの低温ＰＢＳに懸濁し、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。そして、細胞を、５分間、８００ｘｇで遠心分離することにより沈殿させ、吸引により上清を取り除いた。
細胞を、１ｍＬの低温ＰＢＳで洗浄し、さらに５分間８００ｘｇでスピンし、吸引により上清を取り除いた（後の使用のために、本工程において細胞を−８０℃で直接凍結してもよい。必要であれば、１．８ｍLの血液からの細胞を、２回の染色反応のために２つのバイアルに分けておいてもよい）。−８０℃で凍結された細胞の場合、細胞を入れた凍結チューブを氷上に移し、１ｍＬの低温ＰＢＳで細胞を懸濁する。そして、細胞を、５分間８００ｘｇで遠心分離することにより沈殿させ、吸引により上清を除去する。
１ｍＬのパームバッファＩＩＩを加えることで、細胞を懸濁し透過化させ（１〜１０ｘ１０６個の細胞）、１５分間、氷上でインキュベートした（大きな塊がなくなるように、細胞のペレットをよく再懸濁すべきである。また、細胞は３０分以内に処理することが重要である。細胞の透過性が過度に高くなるか、または不十分な場合、ホスホエピトープシグナル全体に影響を及ぼし得る）。
細胞を、５分間、８８０ｘｇで遠心分離することにより沈殿させ、吸引により上清を除去した。
１ｍＬの染色バッファーで細胞を洗浄し、５分間、８８０ｘｇで遠心分離し、吸引により上清を除去した。
（抗体添加およびデータ収集）
細胞を表面抗体によりまとめて染色し、表面マーカーがパームバッファＩＩＩと適合することを確かめた（抗体が適合しない場合には、パームバッファＩＩＩで細胞を処理する前に、抗体による表面標識を試みるべきである。ベクトン・ディッキンソンは、１００μｌの反応ごとに、２０μｌの表面抗体を使用することを推奨している）。
１．８ｍＬの全血からＰＢＭＣ細胞を得るために、細胞ペレットを３０μＬの染色バッファー中に再懸濁した（ＣＤ９１細胞を染色する場合にのみ、４０μＬの染色バッファーが使用される）。１０μＬの抗ＣＤ３および１０μＬの抗ＣＤ９１を細胞に添加し、十分に混合し、暗所にて３０分間、室温でインキュベートした（ＰＣ３細胞は表面染色する必要はない）。
表面染色を待つ間、ホスホ抗体と、ブロッキングペプチドまたはバッファーとを入れた９６ウェルＵ底プレートを準備した。また、その間に、ｐ４ＥＢＰ１染色液、ブロッキングペプチド液およびコントロール液を次のように準備した：１０部のペプチドバッファーと２部の抗ｐ４ＥＢＰ１抗体とを含むｐ４ＥＢＰ１染色液；１０部のブロッキングペプチドと２部の抗ｐ４ＥＢＰ１抗体とを含むブロッキングペプチド液；１０部のペプチドバッファーと２部の染色バッファーとを含むコントロール液。
１２μＬの染色液、ブロッキングペプチド液またはコントロール液を、以下のプレートセッティングに従って添加した。
Figure 2013535684
８８μＬの希釈細胞を、上記のプレートレイアウトに従って各ウェルに移した。染色バッファーと細胞とが混ざるようにプレートをやさしく振とうさせた。
プレートを、暗所にて３０分間、室温で２５ｒｐｍにて振とうさせた。５分間、８８０ｘｇにて遠心分離することにより、細胞をプレート中で沈殿させた。すぐにプレートをひっくり返し、中身を放出させて、上清を除去した。
プレートを振とうさせて、９６ウェルプレート中の細胞ペレットを緩めた。ウェルごとに、２００μｌの染色バッファーで細胞を洗浄した。５分間、８８０ｘｇにて遠心分離することにより、細胞をプレート中で沈殿させた。すぐにプレートをひっくり返し、中身を放出させて、上清を除去した。
プレートを、暗所にて３０分間、室温で２５ｒｐｍにて再び振とうさせた。５分間、８８０ｘｇにて遠心分離することにより、細胞をプレート中で沈殿させた。すぐにプレートをひっくり返し、中身を放出させて、上清を除去した。
遠心分離の間に、３ｘ濃縮ＢＤ安定固定剤を、室温にて、脱イオン水により１：３の割合で希釈した。
プレートを振とうさせて、細胞ペレットを緩めた。細胞を２００μlの１ｘＢＤ安定固定剤中に再懸濁した。
９６ウェルプレートリーダーを備えたＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメトリーを用いて、プレートを読みとった。すぐに読み取ることができないプレートは、ホイルで覆い光が当たらないようにし、４℃にて保管しておくべきである。プレートは、２〜３時間以内に読み取りをおこなうべきである。
Tree Star Inc.製のＦｌｏｗＪｏ(フローサイトメトリー解析ソフトウエア)を用いて、データ解析を行った。平均／中央蛍光強度、およびタンパク質リン酸化の阻害割合をアッセイした。
図１〜図４はその結果を示したものである。
（６．２ ｍＴＯＲ ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）
以下に、テスト化合物のｍＴＯＲ阻害活性を決定するためのアッセイの例を示す。テスト化合物はＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭストックとして調製し、実験に合わせて適宜希釈する。また、以下のようにして試薬を調製する。
「単純ＴＯＲバッファー」（高グリセロールＴＯＲ画分を希釈するために使用）：１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＤＴ。インビトロジェン社製のｍＴＯＲ（製品カタログ番号#PR8683A）を、０．２００μｇ／ｍＬのアッセイ濃度になるまで当該バッファーで希釈する。
ＡＴＰ／基質液：０．０７５ｍＭのＡＴＰ、１２．５ｍＭのＭｎＣｌ２、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのβ−ＧＯＰ、２５０ｎＭのＭｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ ＬＲ、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、および３．５μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ｐ７０Ｓ６。
検出試薬液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１２．７μｇ／ｍＬのＣｙ５−αＧＳＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製（製品カタログ番号#PA92002V））、９ｎｇ／ｍＬのα−ｐｈｏｓｐｈｏ ｐ７０Ｓ６（Ｔｈｒ３８９）(Cell Signaling Mouse Monoclonal、製品カタログ番号#9206L)、６２７ｎｇ／ｍＬのα−ｍｏｕｓｅ Ｌａｎｃｅ Ｅｕ（Perkin Elmer製、製品カタログ番号#AD0077）。
２０μＬの単純ｍＴＯＲバッファーに、ＤＭＳＯ中の０．５μＬのテスト化合物を加える。そして、反応を開始させるために、５μＬのＡＴＰ／基質液を２０μＬの単純ｍＴＯＲバッファー（コントロール液）と上記で調製した化合物溶液とに加える。６０ｍＭのＥＤＴＡ液を５μＬ加えることで、６０分後にアッセイを停止する。そして、１０μＬの検出試薬液を加え、ＬＡＮＣＥ Ｅｕ ＴＲ―ＦＲＥＴ（３２０ｎｍで励起、４９５／５２０ｎｍで発光）を検出するようにセットされたＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Perkin Elmer製）で読み取る前に、その混合物を少なくとも２時間放置しておく。
（６．３ 臨床研究）
対象患者は１８才以上の複数の男女であった。
化合物１は、毎日１回経口投与された。各投与は朝に行われ、患者は夜の間（最低６時間）食事を摂取しなかった。
各患者に１回分の化合物１を投与した（−１日目）後に、２４時間のウォッシュアウト期間および４８時間の観察／薬物動態学的試料収集期間を設け、その後を１日目とし、２８日間にわたって毎日化合物１を服用させた。
初期投与量は次の通りである：コホート１＝７．５ｍｇ；コホート２＝１５ｍｇ；コホート３＝３０ｍｇ；コホート４＝４５ｍｇ。第１コースのグレード２の最初の事例、または化合物１が関わっていると疑われるより高い毒性の最初の事例まで、化合物１を１００％増加させて（つまり、用量を毎回倍にして）、一対象の初期コホートに化合物１が与えられる。
図５および図６にその結果を示す。
本明細書に開示された実施形態は、開示された実施形態のいくつかの態様の例示を意図している実施例に開示された特定の実施形態の範囲に制限されるべきものではなく、本開示に包含される機能的に同等な任意の実施形態の範囲に制限されるべきものではない。事実、本明細書に示され、開示されているものに加え、本明細書に開示された実施形態の様々な変形例も、本特許請求の範囲の発明の範囲に含まれることが意図されることは、当業者にとって明らかであろう。
複数の文献が引用され、これらの開示事項は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。

Claims (11)

  1. 対象におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化４ＥＢＰ１量を測定するためにフローサイトメトリーを使用することを含む、方法。
  2. ＴＯＲキナーゼ阻害剤を対象に投与した場合における用量と反応との関係を決定する方法であって、上記対象には様々な用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤が投与され、上記対象における、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の各用量に起因するＴＯＲキナーゼ活性阻害量が、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化４ＥＢＰ１量を測定するフローサイトメトリーを用いて決定される、方法。
  3. 対象がＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性であるかを決定する方法であって、上記対象に上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与して、ＴＯＲキナーゼが上記対象中で阻害されているか否かを、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化４ＥＢＰ１量を測定するフローサイトメトリーを用いて決定することを含む、方法。
  4. 患者の疾患を治療するまたは管理するのに有効なＴＯＲキナーゼ阻害剤量を決定する方法であって、上記患者に様々な量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与し、上記患者における、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の各用量に起因するＴＯＲキナーゼ活性阻害量を、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化４ＥＢＰ１量を測定するフローサイトメトリーを用いて決定することを含む、方法。
  5. ＴＯＲキナーゼに関連する疾患に罹患している患者におけるＴＯＲキナーゼに関連する疾患を治療するまたは管理する方法であって、上記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤を有効量投与することを含み、上記ＴＯＲ阻害剤の上記有効量は、請求項４に記載の方法によって決定される、方法。
  6. 対象の生体試料におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、エックスビボにおける上記生体試料とＴＯＲキナーゼ阻害剤との接触前および接触後に、上記生体試料中のリン酸化４ＥＢＰ１量を測定するためにフローサイトメトリーを用いることを含む、方法。
  7. フローサイトメトリーを用いてｐ４ＥＢＰ１を検出するための試薬で満たされた１つ以上の容器と、フローサイトメトリーを用いてｐ４ＥＢＰ１を検出するための説明書とを含む、キット。
  8. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、下記式（Ｉ）を有しているか、
    Figure 2013535684
     または、これらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
    式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４とが、それぞれが結合している原子とともに、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換へテロシクリルを形成しており；
    または、Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とが、それぞれが結合している原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成している、請求項１に記載の方法。
  9. ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
    ６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
    ５−（８−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；
    ６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピぺラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルフォリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項８に記載の方法。
  10. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、下記式（ＩＩ）を有しているか、
    Figure 2013535684
     または、これらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
    式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルである、請求項１に記載の方法。
  11. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン１オキシド；
    ４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
    ５−（８−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    １−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−（８−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項１０に記載の方法。
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