KR20130136970A - Tor 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하기 위한 바이오마커 분석 - Google Patents

Tor 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하기 위한 바이오마커 분석 Download PDF

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triazol
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릴리 웡
수이찬 수
지안-후아 딩
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시그날 파마소티칼 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 개체 내 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 및/또는 측정하는 방법 및 이와 관련된 용도를 제공한다.

Description

TOR 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하기 위한 바이오마커 분석{BIOMARKER ASSAYS FOR DETECTING OR MEASURING INHIBITION OF TOR KINASE ACTIVITY}
본 발명은 개체 내 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 및/또는 측정하기 위한 방법 및 이와 관련된 용도를 제공한다.
관련 출원과의 상호참조
본원은 2010년 7월 30일에 출원된 미국 임시출원 제61/369,455호를 우선권 주장하며, 그 전문을 본원에 참고로 인용한다.
비정상적 단백질 인산화와 질병의 원인 또는 결과 사이의 관련성은 20년 넘게 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 군이 되었다(문헌[Cohen, Nature Reviews Drug Discovery, 1:309-315 (2002) 참조]. 다양한 단백질 키나제 억제제는 매우 다양한 질병, 예를 들어 암 및 만성 염증성 질병(당뇨 및 뇌졸중 포함)의 치료에서 임상적으로 사용되어 왔다(문헌[Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)] 참조).
단백질 키나제는 단백질 인산화를 촉진하는 효소의 크고 다양한 패밀리에 속하고 세포 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제는 그의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 나타낼 수 있다. 단백질 키나제는 세포 작용, 예를 들어 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 작용, 아포토시스 및 혈관신생 등을 조절하는 특정 신호전달 경로와 관련된다. 세포 신호전달의 기능 부전은 많은 질병과 관련되어 있고 특히 암 및 당뇨를 포함하는 것을 특징으로 한다. 사이토카인에 의한 신호전달의 조절 및 원암 유전자 및 종양 억제 유전자와 신호 분자의 관련성은 잘 기록되어 있다. 유사하게, 당뇨병 및 관련 이상상태와 조절되지 않는 단백질 키나제 수준 사이의 연관성이 입증되었다(예컨대, 문헌[Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)] 참조). 바이러스 감염 및 이와 관련된 이상상태는 또한 단백질 키나제의 조절과 관련이 있다(문헌[Park et al. Cell 101(7): 777-787 (2000)] 참조).
단백질 키나제는 이들이 표적으로 하는 아미노산(세린/트레오닌, 티로신, 리신 및 히스티딘)의 동일성에 기초하여 폭넓은 군으로 나뉠 수 있다. 예를 들어, 티로신 키나제는 수용체 티로신 키나제(RTK) 예컨대 성장 인자, 및 비수용체 티로신 키나제 예컨대 src 키나제 패밀리를 포함한다. 또한, 티로신 및 세린/트레오닌 둘 다를 표적으로 하는 이중 특이적 단백질 키나제, 예를 들어 사이클린 의존 키나제(CDK) 및 미토젠 활성화 단백질 키나제(MAPK)가 있다.
단백질 키나제는 모든 세포 과정, 예를 들어 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 조절하기 때문에, 다양한 질병 상태를 위한 치료 개입에 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나제가 중심축 역할을 하는 세포 주기 조절 및 혈관 신생은 수많은 질병 이상상태, 예를 들어 암, 염증성 질병, 비정상적 혈관신생 및 그와 관련된 질병, 죽상동맥경화증, 근육 퇴화, 당뇨병, 비만 및 통증 등과 관련된 세포 과정이다.
단백질 키나제는 암 치료에 있어 매력적인 표적이 되어 왔다(문헌[Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)]). 인간 악성종양의 발달에서 단백질 키나제의 관여는 (1) 게놈 재배열(예컨대, 만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성인 키나제 활성화로 이끄는 돌연변이, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 및 소화관 종양, (3) 암유전자 RAS를 갖는 암에서와 같이 암유전자의 활성화나 종양 억제 작용의 손실에 의한 키나제 활성의 탈조절, (4) EGFR의 경우에서와 같이 과발현에 의한 키나제 활성의 탈조절 및 (5) 신생 표현형의 발달 및 유지의 원인이 될 수 있는 성장 인자의 이소성 발현에 의해 일어날 수 있다(문헌[Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)]).
단백질 키나제 경로의 복잡성 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 사이의 관련성 및 상호작용의 규명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유익한 활성을 갖는 단백질 키나제 조절자, 제어자 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약학 제제 개발의 중요성을 강조한다. 따라서 새로운 키나제 조절자에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
FRAP, RAFT1 또는 RAPT1로도 불리는, mTOR(라파미신의 포유류 표적)로 명명된 단백질은 2549 아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제이고 이는 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중요한 단백질 중 하나로 나타났다(문헌[Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006)]). mTOR은 2가지 착체인 mTORC1 및 mTORC2 내에 존재한다. mTORC1이 라파미신 유사체(예를 들어, 템시롤리무스 또는 에버롤리무스)에 민감성인 반면, mTORC2는 대체로 라파미신 비-민감성이다. 특히, 라파미신은 TOR 키나제 억제제가 아니다. 몇몇 mTOR 억제제는 암 치료를 위한 임상 시험에서 고려되어 왔거나 고려되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장암에서 사용 승인을 받았고 에버롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제에 진행된 신장암 환자에 대해 사용 승인을 받았다. 또한, 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부 반응의 예방을 위해 승인되었다. 이들 mTORC1 억제 화합물의 흥미롭지만 제한적인 임상 성공은 암 치료 및 이식 거부 반응에서 mTOR 억제제의 유용성 및 mTORC1 및 mTORC2 억제 활성 둘 다를 갖는 화합물의 잠재력이 증가했음을 입증한다.
TOR 키나제 활성 억제제의 잠재적인 의약 용도로 인해, 생체내 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 및/또는 측정하는 방법이 필요하다.
본원에서 임의의 참조 문헌을 인용하거나 확인하는 것은 이러한 참조 문헌이 본원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않아야한다.
본 발명은 TOR 키나제 억제제의 개체 투여 전과 후 개체로부터의 생물학적 샘플, 예를 들면 말초 혈액 샘플 중에 인산화된 4EBP1(본원에서 "p4EBP1"이라고도 함)의 양을 측정하는 것을 포함하는 개체 내 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, p4EBP1의 양은 유동 세포분석법을 사용하여 측정된다. 본원에 제공된 방법은 개체 내 TOR 키나제의 억제에 유용한 것으로 생각된다.
또한, 본 발명은 개체에 TOR 키나제 억제제를 투여하기 위한 용량-반응 관계를 결정하는 방법을 제공하며, 이때 다양한 용량의 TOR 키나제 억제제가 상기 개체에 투여되고, 상기 각각의 TOR 키나제 억제제의 용량으로부터 기인하는 상기 개체 내 TOR 키나제 활성 억제량은 본원에 제공된 방법을 사용하여 결정된다.
또한, 본 발명은 TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고, 본원에 제공된 방법을 사용하여 TOR 키나제 활성이 상기 개체 내에서 억제되는지를 결정하는 것을 포함하는 TOR 키나제 억제제에 대한 개체의 민감성 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 다양한 용량의 TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고, 본원에 제공된 방법을 사용하여 각각의 상기 TOR 키나제 억제제의 용량으로부터 기인하는 상기 환자 내 TOR 키나제 활성 억제량을 결정하는 것을 포함하는, 개체의 질환 치료 또는 관리를 위한 TOR 키나제 억제제의 유효량을 결정하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 제공된 방법을 사용하여 결정되는 TOR 키나제 억제제 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TOR 키나제와 관련된 질환을 가진 환자에서 TOR 키나제와 관련된 질환을 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플을 TOR 키나제 억제제와 생체외 접촉시킴으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 유동 세포분석법을 사용하여 p4EBP1을 검출하기 위한 시약으로 충전된 하나 이상의 용기 및 유동 세포분석법을 사용하여 p4EBP1을 검출하기 위한 지침서를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 상세한 설명 및 비-제한적인 실시양태를 예시하기 위한 실시예를 참조하여 더욱 충분히 이해될 수 있다.
도 1은 미처리된 세포(음영), DMSO 처리된 세포(파선), 특정 블록킹 펩티드로 처리된 세포(실선) 및 화합물 1 처리된 세포(점선)의 세포 집단을 나타내는 히스토그램을 제공한다. (A)는 10 μM의 화합물 1로 처리된 PC3 세포를 나타낸다. (B)는 30 μM 화합물 1로 생체외 처리된 일반적인 건강한 자원자의 전혈에서 CD91+ 단핵구를 나타내는 히스토그램을 제공한다. (C)는 30 μM 화합물 1로 생체외 처리된 폐암 환자의 전혈에서 CD91+ 단핵구를 나타내는 히스토그램을 제공한다.
도 2는 동일한 건강한 기증자의 단핵구에서 p4EBP1의 일일 변동에 관한 p4EBP1의 재현성을 도시한다(3명의 건강한 기증자로부터 3일 연속 혈액을 채취하였다). (A)는 다른 날에 3명의 모든 기증자의 평균 형광 강도를 나타낸다. (B)는 화합물 1에 의한 억제율을 나타낸다. (C)는 미처리된 세포(음영), DMSO 처리된 세포(파선), 특정 블록킹 펩티드로 처리된 세포(실선) 및 화합물 1로 처리된 세포(점선)의 세포 집단을 나타내는 예시적인 히스토그램을 제공한다.
도 3은 고정된 동결 세포에서 p4EBP1dml 안정성을 보여준다. 모든 전혈 샘플을 37℃에서 DMSO 또는 화합물 1로 처리하고, PBMC를 안정화 버퍼 없이 고정하고 동결시켰다. (A)는 새로 제조된 전혈에서 CD91+ 단핵구의 히스토그램을 제공한다. (B)는 1개월의 기간 동안 동결 세포의 CD91+ 단핵구 집단에서 p4EBP1 신호의 안정성을 나타내는 막대 그래프를 제공한다. (C)는 처리된 세포의 생존율 및 평균 형광 강도(MFI)를 정리한 표를 제공한다.
도 4는 실온에서 2시간 동안 건강한 기증자의 전혈을 화합물 1로 생체외 처리한 것을 도시한다. 샘플을 3회 처리하였다. 화합물 1 처리는 5 μM 및 0.5 μM에서 상당한 억제율(p<0.005)을 보여주었다. (B)는 실온에서 2시간 동안 지시된 농도에서 건강한 기증자의 전혈을 화합물 1로 3회 생체외 처리한 것을 나타낸다. 샘플을 3회 처리하였다. 화합물 1 처리는 5 μM 및 0.5 μM에서 상당한 억제율(p<0.005)을 보여주었다.
도 5는 p4EBP1이 환자의 말초 혈액에서 억제되는 것을 보여준다. 각 선은 환자를 나타낸다.
도 6은 p4EBP1이 환자의 말초 혈액에서 억제되는 것을 보여준다. 각 선은 환자를 나타낸다.
1. 정의
본원에 사용되는 "치료"라는 용어는 장애 또는 질병과 관련된 증상의 전부 또는 일부를 완화시키거나, 또는 그 이상의 진행이나 악화를 늦추거나 중지시키는 것을 의미한다.
TOR 키나제 억제제와 관련하여 "유효량"이라는 용어는 장애 또는 질병과 관련된 증상의 전부 또는 일부를 완화시키거나, 또는 그 이상의 진행이나 악화를 늦추거나 중지시킬 수 있는 양을 의미한다. 예를 들어, 약학 조성물 중의 TOR 키나제 억제제의 유효량은 원하는 효과를 행사하는 수준, 예컨대 경구 및 비경구 투여 모두에 대한 단위 투여량은 약 0.005 mg/개체의 체중(kg) 내지 약 100 mg/환자의 체중(kg)일 수 있다. 본원에 개시된 TOR 키나제 억제제의 유효량은 치료 증상의 심각한 정도에 따라 다를 수 있음은 당해 분야 숙련자에게 자명하다.
본원에 사용된 "환자" 및 "개체"라는 용어는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼 또는 기니피그 등의 동물을 포함하나 이들에 국한되지 않는 동물, 하나의 실시양태에서는 포유류, 또 다른 실시양태에서는 인간을 포함한다. 하나의 실시양태에서, "환자" 또는 "개체"는 TOR 키나제와 관련된 질환과 같은 본원에 제공된 질환을 가진 인간이다.
본원에 사용된 "생물학적 샘플"이라는 용어는 혈액 샘플 및 조직 샘플(예컨대, 종양 샘플)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 다른 실시양태에서, 상기 생물학적 샘플은 혈장이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 생물학적 샘플은 혈소판 풍부 혈장이다.
본원에 사용된 "TOR 키나제 억제제"라는 용어는 TOR 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물(예컨대, 소분자) 또는 생물학적 물질(예컨대, 단백질)을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 상기 TOR 키나제 억제제는 WO 2008/023161(예컨대, 페이지 5, 라인 5 내지 페이지 11, 라인 15 참조), WO 2009/007751(예컨대, 페이지 9, 라인 8 내지 페이지 26, 라인 8 참조), WO 2009/007749(예컨대, 페이지 9, 라인 21 내지 페이지 29, 라인 23 참조), WO 2009/007750(예컨대, 페이지 9, 라인 21 내지 페이지 32, 라인 22 참조), WO 2009/007748(예컨대, 페이지 9, 라인 6 내지 페이지 42, 라인 28 참조), WO 2008/032028(예컨대, 페이지 11, 라인 13 내지 페이지 21, 라인 13 참조), WO 2008/032086(예컨대, 페이지 10 라인 21 내지 페이지 15, 라인 22 참조), WO 2008/032072(예컨대, 페이지 11, 라인 11 내지 페이지 16, 라인 13 참조), WO 2008/032033(예컨대, 페이지 11, 라인 3 내지 페이지 16, 라인 5 참조), WO 2008/032089(예컨대, 페이지 11, 라인 11 내지 페이지 16, 라인 13 참조), WO 2008/032060(예컨대, 페이지 11, 라인 3 내지 페이지 16, 라인 6 참조), WO 2008/032091(예컨대, 페이지 11, 라인 11 내지 페이지 16, 라인 13 참조), WO 2008/032036(예컨대, 페이지 11, 라인 13 내지 페이지 21, 라인 13 참조), WO 2008/032077(예컨대, 페이지 10, 라인 21 내지 페이지 15, 라인 22 참조), WO 2008/032064(예컨대, 페이지 11, 라인 3 내지 페이지 16, 라인 5 참조), WO 2008/032027(예컨대, 페이지 10, 라인 21 내지 페이지 15, 라인 22 참조), WO 2007/135398(예컨대, 페이지 11, 라인 28 내지 페이지 16, 라인 6 참조), WO 2007/129052(예컨대, 페이지 10, 라인 8 내지 페이지 13, 라인 5 참조), WO 2007/129044(예컨대, 페이지 10, 라인 22 내지 페이지 13, 라인 20 참조), WO 2007/080382(예컨대, 페이지 9, 라인 20 내지 페이지 32, 라인 32 참조), WO 2007/066102(예컨대, 페이지 9, 라인 22 내지 페이지 14, 라인 17 참조), WO 2007/066099(예컨대, 페이지 9, 라인 22 내지 페이지 14, 라인 14 참조), WO 2007/066103(예컨대, 페이지 9, 라인 22 내지 페이지 14, 라인 16 참조), WO 2007/060404(예컨대, 5, 라인 4 내지 페이지 7, 라인 25 참조), WO 2006/090169(예컨대, 페이지 4, 라인 1-25 참조), WO 2006/090167(예컨대, 페이지 3, 라인 33 내지 페이지 6, 라인 23 참조), WO 2008/115974(예컨대, 페이지 4, 단락 [0012] 내지 페이지 127, 단락 [0257] 참조), WO 2009/052145(예컨대, 페이지 5, 단락 [0015] 내지 페이지 81, 단락 [0082] 참조), WO 2010/006072(예컨대, 페이지 28, 라인 1 내지 페이지 34, 라인 1 참조), WO 2007/044698(예컨대, 페이지 3, 단락 [0010] 내지 페이지 7의 마지막 참조), WO 2007/044813(예컨대, 페이지 3, 단락 [0010] 내지 페이지 7의 중간 참조), WO 2007/044729(예컨대, 페이지 3, 단락 [0010] 내지 페이지 10의 마지막 참조), WO 2007/129161(예컨대, 페이지 2, 라인 10 내지 페이지 9, 라인 19 참조), WO 2006/046031(예컨대, 페이지 2, 라인 15 내지 페이지 4, 라인 12 참조), WO 2003/072557(예컨대, 페이지 1, 라인 4 내지 페이지 2, 라인 27 참조), WO 2004/048365(예컨대, 페이지 1, 라인 4 내지 페이지 4, 라인 17 참조), WO 2004/078754(예컨대, 페이지 1, 라인 4 내지 페이지 2, 라인 21 참조), WO 2004/096797(예컨대, 페이지 1, 라인 4 내지 페이지 2, 라인 34 참조), WO 2005/021519(예컨대, 페이지 1, 라인 4 내지 페이지 4, 라인 17) 또는 US 2007/112005(예컨대, 페이지 2, 단락 [0012] 내지 페이지 22, 단락 [0065])에 개시된 화합물이며, 상기 문헌을 각각 그 전체로 본원에 참고로 인용한다. TOR 키나제 억제제는 널리 공지된 표준 합성 방법을 통해 얻을 수 있다(예컨대, 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992] 참조). 따라서, 화학식 III의 화합물 및 이에 대한 중간체를 제조하는 데 유용한 출발 물질은 시판되고 있거나 또는 공지의 합성 방법 및 시약을 사용하여 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다. TOR 키나제 억제제를 제조하는 특별한 방법은 2007년 10월 18일자로 출원된 US 11/975,652, 2007년 10월 18일자로 출원된 US 11/975,657, 및 2009년 10월 26일자로 출원된 US 12/605,791에 개시되어 있으며, 이들을 각각 그 전체로 본원에 참고로 인용한다. 특정 실시양태에서, 상기 TOR 키나제 억제제는 라파미신 또는 라파미신 유사체(rapalog)를 포함하지 않는다.
2. 사용 방법
이론에 의해 한정되는 것은 아니지만, 4EBP1(4E-결합 단백질 1, 본원에서는 "p4EBP1"이라고도 함)이 TOR 키나제의 직접적인 기질이기 때문에(즉, TOR 키나제 억제제는 4EBP1의 p4EBP1으로의 인산화를 촉매함), 생체내 TOR 키나제 활성의 억제율은 TOR 키나제 억제제로 전처리 및 후처리된 개체의 p4EBP1 수준(예컨대, 개체로부터의 생물학적 샘플의 수준)을 결정함으로써 측정될 수 있다.
따라서, TOR 키나제 억제제의 투여 전후의 개체로부터의 생물학적 샘플에서 p4EBP1의 양을 측정하는 것을 포함하는, 개체 내 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, p4EBP1의 양은 유동 세포분석법을 사용하여 측정된다.
하나의 실시양태에서는, 개체의 전혈 내 p4EBP1의 양을 측정한다. 다른 실시양태에서는, 개체의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 내 p4EBP1의 양을 측정한다. 또 다른 실시양태에서는, 개체의 조직 샘플 내 p4EBP1의 양을 측정한다. 또 다른 실시양태에서는, 개체의 종양 샘플 내 p4EBP1의 양을 측정한다.
또한, 개체에 TOR 키나제 억제제를 투여하기 위한 용량-반응 관계를 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 이때 다양한 용량의 TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고, 상기 각각의 TOR 키나제 억제제의 용량으로부터 기인하는 상기 개체 내 TOR 키나제 활성 억제량을 본원에 제공된 방법을 사용하여 결정한다.
또한, TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고, 본원에 제공된 방법을 사용하여 TOR 키나제 활성이 상기 개체 내에서 억제되는지를 결정하는 것을 포함하는, TOR 키나제 억제제에 대한 개체의 민감성 여부를 결정하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 다양한 용량의 TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고, 본원에 제공된 방법을 사용하여 각각의 상기 TOR 키나제 억제제의 용량으로부터 기인하는 상기 환자 내 TOR 키나제 활성 억제량을 결정하는 것을 포함하는, 개체의 질환을 치료 또는 관리하기 위한 TOR 키나제 억제제의 유효량을 결정하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 제공된 방법을 사용하여 결정되는 TOR 키나제 억제제 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TOR 관련 질환을 가진 환자에서 TOR 키나제 관련 질환을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플을 TOR 키나제 억제제와 생체외 접촉시킴으로써 수행된다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은, TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하는 대신에, 개체로부터의 생물학적 샘플 내 p4EBP1의 양을 측정하고, 상기 생물학적 샘플을 TOR 키나제 억제제와 생체외 접촉시키고, 이어서 상기 접촉으로부터 상기 생물학적 샘플 내 p4EBP1의 양을 측정하는 것을 포함한다. 따라서, 생물학적 샘플을 TOR 키나제 억제제와 생체외 접촉시키기 전과 후의 상기 생물학적 샘플 내 p4EBP1의 양을 측정하는 것을 포함하는, 개체로부터의 생물학적 샘플 내 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, p4EBP1의 양은 유동 세포분석법을 사용하여 측정된다.
특정 실시양태에서, 약 250 μM 이하, 약 100 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 1 μM 이하, 또는 약 0.10 μM 이하의 IC50 값은 TOR 키나제 억제제가 본원에 제공된 질병 등과 같은 TOR 키나제 활성과 관련된 질병을 치료하는 데 효과적이다.
또한, 유동 세포분석법을 이용한 p4EBP1 검출 시약으로 채워진 하나 이상의 용기 및 유동 세포분석법을 이용한 p4EBP1 검출 지침서를 포함하는 키트(kit)가 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 상기 키트는 안티-p4EBP1 항체로 채워진 하나 이상의 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 안티-p4EBP1 항체는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647 마우스 안티-p4EBP1 또는 알렉사 플루오르 488과 컨쥬게이트된 안티-p4EBP1 항체이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 본원에 참고로 인용된 하나 이상의 TOR 키나제 억제제(예컨대, 본원에 제공된 것들 또는 당해 분야에 공지된 것들)를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 환자는 고체 종양 암을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 혈액암이 있다. 특정 실시양태에서, 상기 혈액암은 백혈병, 예컨대 만성 밸혈병, 급성 백혈병, 적백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병 또는 골수원성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 림프모구 백혈병과 다른 혈액암(예컨대, T-세포 급성 림프모구 백혈병)을 갖는다.
3. 예시적인 TOR 키나제 억제제
예시적인 TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접 화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R'은 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이거나, 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
또는 R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 상기 TOR 키나제 억제제는 하기 도시된 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 아니다:
[화학식 1]
Figure pct00002
6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
Figure pct00003
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
Figure pct00004
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 하나의 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸릴이고, 각각 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬(예컨대, 메틸), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴 또는 피라졸릴), 할로겐(예컨대, 불소), 아미노카본일, 시아노, 하이드록시알킬(예컨대, 하이드록시프로필) 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 하나의 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴), 할로겐, 아미노카본일, 시아노, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들은 각각 임의로, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
상기 구조식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 할로겐(예컨대, 불소), 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
치환기 R' 중 임의의 치환기는 융합 고리 시스템의 고리들 중 임의의 고리의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있음을 당해 분야 숙련자는 이해할 것이다. 또한, R1의 연결 결합(양분하는 물결선으로 표시된 것)은 융합 고리 시스템의 고리들 중 임의의 고리의 원자들 중 임의의 원자에 부착될 수 있음을 당해 분야 숙련자는 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00006
상기 구조식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬-헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, (C1 -4 알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-사이클로프로필, (C1-4 알킬)-사이클로부틸, (C1 -4 알킬)-사이클로펜틸, (C1 -4 알킬)-사이클로헥실, (C1-4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4 알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라진일, (C1 -4 알킬)-모폴린일, (C1 -4 알킬)-테트라하이드로푸란일, 또는 (C1 -4 알킬)-테트라하이드로피란일이고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)(OR),
Figure pct00007
이다:
상기 식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
일부 상기 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)(OR),
Figure pct00008
이다:
상기 식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -2 알킬이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 C1-2 알킬이고; p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 일부 다른 실시양태에서, R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00009
상기 구조식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬이고; R"은 H, OR 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬이고; R1은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 모두 H이다. 다른 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고 다른 하나는 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고 다른 하나는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이다.
상기 기재된 일부 상기 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 이들은 각각 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 할로겐, 아미노카본일, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은, 시아노, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카본일, -OR, 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 및 -NR2(여기서, R은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4　알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 개시된 R1 기 및 본원에 개시된 R2 기를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조나이트릴;
5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판e-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
4-(2-메톡시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노나이트릴;
6-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(사이클로펜틸메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-아이소부틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-펜에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-[6-(1-하이드록시-아이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
추가의 예시적인 TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접 화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구 약물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이고;
R3은 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬이다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 도시된 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온은 아니다:
Figure pct00011
.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 이들은 각각 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8　알킬(예컨대, 메틸), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴 또는 피라졸릴), 아미노카본일, 할로겐(예컨대, 불소), 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬(예컨대, 메틸), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴), 할로겐, 아미노카본일, 시아노, 하이드록시알킬(예컨대, 하이드록시프로필), -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬 및 -NR2(여기서, R은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4　알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
상기 구조식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 플루오로), 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
당해 분야 숙련자는 치환기 R' 중 임의의 치환기가 융합 고리 시스템의 고리들 중 임의의 고리의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00013
상기 구조식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H 치환되거나 비치환된 C1-8　알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬-헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-사이클로프로필, (C1 -4　알킬)-사이클로부틸, (C1 -4　알킬)-사이클로펜틸, (C1 -4　알킬)-사이클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4　알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라진일, (C1 -4 알킬)-모폴린일, (C1 -4　알킬)-테트라하이드로푸란일, 또는 (C1 -4 알킬)-테트라하이드로피란일이고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00014
이다:
상기 식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
화학식 II의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00015
이다:
상기 식에서,
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -2 알킬이고; R'은 각각의 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 C1-2 알킬이고; p는　0 또는 1이다.
화학식 II의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
본원에 기재된 일부 상기 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸릴이고, 이들은 각각 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8　알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 아미노카본일, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 할로겐, 아미노카본일, 시아노, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬 및 -NR2(여기서, R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 본원에 개시된 R1 및 본원에 개시된 R2를 갖는다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-벤조[d]이미다조l-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-아이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-아이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;
4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아마이드;
5-(8-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴;
1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
5-(8-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-아이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(7-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온*;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
실시예
1. 유동 세포분석법
항체
다음과 같은 항체들을 사용하였다: (i) 포스포-4EBP1(T37/46), 알렉스 플루오르 647 컨쥬게이트(셀 시그널링(Cell Signaling), 카탈로그 번호 5123); (ii) 마우스 안티-휴먼 CD3(FITC)(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 카탈로그 번호 555332); 및 (iii) 마우스 안티-휴먼 CD91(PE)(비디 사이언시스, 카탈로그 번호 550497).
시약
다음과 같은 시약들을 사용하였다: (i) 포스포-4EBP1 블록킹 펩티드(100 μg@1mg/ml)(셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 번호 1052)(-20℃에서 저장); (ii) 20 mM 칼륨 포스페이트(pH 7.0), 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 1 mg/ml BSA 및 5% 글리세롤을 함유하는 포스포-4EBP1 블록킹 펩티드 완충제(-20℃에서 저장); (iii) 둘벡코스 인산염 완충 염수(DPBS) pH 7.4, 0.2%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA) 및 0.09% 나트륨 아자이드(NaN3)를 함유하는 BD 스테인 버퍼(BSA)(카탈로그 번호 554657, 비디 바이오사이언시스); (iv) BD 포스플로우 라이즈(PhosFlow Lyse)/고정 버퍼(5x), 카탈로그 번호 558049, BD 바이오사이언시스, 40% 미만의 폼알데하이드 및 50% 미만의 다이에틸렌 글리콜을 함유하는 완충 용액(실온에서 저장); (v) BD 포스플로우 펌 버퍼(PhospFlow Perm Buffer) III, 카탈로그 번호 558050, BD 바이오사이언시스, 90% 메탄올 함유 완충 용액(실온에서 저장); (vi) BD 스터빌라이징 픽서티브(Stabilizing Fixative)(3x), 카탈로그 번호 338036, BD 바이오사이언시스(실온에서 저장); (vii) 96 웰 마이크로테스트 U-보텀 플레이트; 카탈로그 번호 353077. 팔콘(Falcon); (viii) BD 바큐테이너(Vacutainer) 튜브(헤파린), 카탈로그 번호 367874(플라스틱), 카탈로그 번호 366480(유리); (ix) 화합물 1, 2010년 6월 3일자로 공개된 국제특허공개 WO 2010/062571에 개시된 예시적인 TOR 키나제 억제제(상기 특허문헌 전체를 본원에 참고로 인용하며, 예컨대 4.2.절, 페이지 15 내지 43, 및 표 1 참조); (x) 캘리포니아주 라졸라 소재 티에스알아이 노말 블러드 도너 서비스(TSRI Normal Blood Donor Service)로부터 얻은 일반적인 건강한 자원자 전혈; 및 (xi) 컨버전트 바이올로직스(Conversant Biologics)에서 얻은 환자 전혈.
전혈 처리
건강한 기증자/환자로부터 전혈을 채취하여 나트륨 헤파린(BD, 카탈로그 번호 367874(플라스틱), 카탈로그 번호 366480(유리)) 함유 바큐테이너 튜브에 넣었다. 상기 튜브에서의 혈액 응고를 방지하기 위해 상기 혈액을 조심스럽게 완전히 혼합하였다.
화합물 희석액을 다음과 같이 제조하였다: 화합물 1을 100% DMSO에 용해시켜 30 mM 또는 10 mM 스탁(stock) 농도를 만들고, 30 mM 또는 10 mM 스탁 농도의 화합물 1을 100% DMSO에 희석하여 5 mM, 0.5 mM 및 0.1 mM 스탁 농도를 만들고, 5 mM, 0.5 mM 및 0.1 mM 스탁 농도의 1:100 희석액을 배지로 만들고, 이때 배지 내 화합물 1의 최종 농도는 각각 50 μM, 5 μM 및 1 μM이었다. 희석액을 상기 혈액에 첨가하기 전에 실온으로 유지하였다.
1.8 mL의 전혈을 50 mL의 원뿔 관으로 옮기고, 실온에서 암실에서 배지에서 희석된 200 ㎕의 화합물 1로 2시간 동안 처리하였다. 최종 화합물 1의 농도는 각각 5 μM, 0.5 μM 및 0.1 μM이었다. 최종 DMSO 농도는 0.1%이었다. 각각 3회 처리하였다.
고정 및 투과
혈액 처리가 완료되기를 기다리는 동안, 5x BD 라이즈/픽스 버퍼(카탈로그 번호 558049)를 증류수(또는 탈이온수)로 희석하였다. 1x 라이즈/픽스 버퍼를 사용하기 전에 5 내지 10분 동안 37℃ 수욕에서 예열하였다.
1 부피의 혈액을 20 부피의 1x 라이즈/픽스 버퍼와 혼합함으로써 세포들을 바로 용해/고정시키고(혈액과 화합물 1의 2 mL에 대해, 40 mL의 1x 라이즈/픽스 버퍼를 첨가하였다), 튜브를 수회 뒤집으면서 완전히 혼합하였다.
라이즈/픽스와 혈액 혼합물을 37℃ 수욕에서 10분 동안 배양하였다.
800x g에서 5분 동안 원심분리하여 세포들을 펠렛으로 만들고, 상청액을 흡출시켜 제거하였다.
세포들을 1.3 mL의 차가운 PBS로 현탁시키고, 1.5 mL의 에펜도르프 관으로 옮겼다. 세포들을 800x g에서 5분 동안 원심분리하여 펠렛으로 만들고, 상청액을 흡출시켜 제거하였다.
세포들을 1 mL의 차가운 PBS로 세척하고, 800x g으로 5분 동안 진탕시키고, 상청액을 흡출시켜 제거하였다(나중에 사용하기 위해, 이 단계에서 바로 세포들을 -80℃에서 동결시켰다. 필요한 경우, 1.8 mL의 혈액으로부터의 세포들을 2세트의 염색 반응(staining reaction)을 위한 2개의 바이알 내로 분할할 수 있다). -80℃에서 동결된 세포들의 경우, 동결처리된 세포 함유 튜브를 얼음 위로 옮기고, 1 mL의 차가운 PBS로 현탁하였다. 세포들을 800x g으로 5분 동안 원심분리하여 펠렛으로 만들고, 상청액을 흡출시켜 제거하였다.
세포들을, 1 mL의 펌 버퍼 III(1 내지 10x106 세포)을 첨가하여 현탁 및 투과시키고, 얼음 위에서 15분 동안 배양하였다(상기 세포 펠렛을 덩어리가 생기지 않도록 잘 현탁시켜야 한다. 세포들을 30분을 넘지 않게 처리하는 것이 중요하다. 세포 투과가 과하거나 부족하면 전체 포스포-에피토프(phospho-epitope) 신호에 영향을 줄 수 있다).
세포들을 880x g에서 5분 동안 원심분리하여 펠렛으로 만들고, 상청액을 흡출시켜 제거하였다.
세포들을 1 mL의 염색 버퍼로 세척하고, 880x g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡출시켜 제거하였다.
항체 첨가 및 데이터 수집
세포들을 표면 항체로 배취 염색시켜, 표면 마커를 펌 버퍼 III으로 친화시켰다(항체가 비-친화성인 경우, 세포를 펌 버퍼 III로 처리하기 전에 항체를 사용하여 표면 라벨링(surface labelling)을 시도해야 한다).
1.8 mL의 전혈로부터의 PBMC 세포의 경우, 상기 세포 펠렛을 30 ㎕의 염색 버퍼에 다시 현탁시켰다(CD91 세포 염색의 경우에만 40 ㎕의 염색 버퍼를 사용한다). 10 ㎕의 안티-CD3 및 10 ㎕의 안티-CD91을 세포에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 암실에서 실온에서 30분 동안 배양하였다(PC3 세포는 표면 염색할 필요는 없다).
상기 표면 염색을 기다리는 동안, 포스포-항체 및 블록킹 펩티드 또는 버퍼를 함유한 96 웰 U-보텀 플레이트를 제조하였다. 상기 기다리는 동안 p4EBP1 염색 용액, 블록킹 펩티드 용액 및 대조 용액을 다음과 같이 제조하였다: p4EBP1 염색 용액: 10 부 펩티드 버퍼 + 2 부 안티-p4EBP1 항체; 블록킹 펩티드 용액: 10 부 블록킹 펩티드 + 2 부 안티-p4EBP1 항체; 및 대조 용액: 10 부 펩티드 버퍼 + 2 부 염색 버퍼.
12 ㎕의 염색 용액, 블록킹 펩티드 용액 또는 대조 용액을 하기와 같은 플레이트에 첨가하였다:
Figure pct00016
88 ㎕의 희석 세포들을 상기 처리된 플레이트에 따라 각각의 웰에 옮겼다. 상기 플레이트를 부드럽게 진탕시켜 염색 버퍼와 세포들을 혼합하였다.
실온에서 30분 동안 암실에서 상기 플레이트를 25 rpm으로 진탕시켰다. 세포들을 880x g에서 5분 동안 원심분리하여 플레이트에서 펠렛으로 만들었다. 상기 플레이트를 거꾸로 돌리고 내용물을 밖으로 배출시킴으로써 상청액을 신속히 제거하였다.
상기 플레이트를 진탕시켜 96-웰 플레이트의 세포 펠렛을 이완시켰다. 세포들을 웰당 200 ㎕의 염색 버퍼로 세척하였다. 세포들을 880x g에서 5분 동안 원심분리하여 플레이트에서 세포들을 펠렛으로 만들었다. 상기 플레이트를 거꾸로 돌리고 내용물을 밖으로 배출시킴으로써 상청액을 신속히 제거하였다.
상기 플레이트를 실온에서 30분 동안 암실에서 25 rpm으로 다시 진탕하였다. 880x g에서 5분 동안 원심분리하여 세포들을 펠렛으로 만들었다. 상기 플레이트를 거꾸로 돌리고 내용물을 밖으로 배출시킴으로써 상청액을 신속히 제거하였다.
원심분리하는 동안, 상기 3x 농축물 BD 스터빌라이징 픽서티브를 실온에서 탈이온수로 1:3 희석하였다.
상기 플레이트를 진탕시켜 셀 펠렛을 이완시켰다. 세포들을 200 ㎕의 1x BD 스터빌라이징 픽서티브에 다시 현탁시켰다.
96 웰 플레이트 판독기가 구비된 FACS 칼리부(Calibur) 유동 세포분석기 상에서 상기 플레이트를 판독하였다. 바로 판독할 수 없는 플레이트는 호일로 싸서 빛을 차단하고 4℃에서 저장하였다. 플레이트를 2 내지 3시간 내에 판독하여야 한다.
트리 스타 인코포레이티드(Tree Star, Inc.)의 플로우조(FlowJo)(유동 세포분석 소프트웨어)를 사용하여 데이터를 분석하였다. 단백질 인산화의 평균/중간 형광 강도 및 퍼센트 억제율을 평가하였다.
결과를 도 1 내지 4에 나타내었다.
2. mTOR HTR - FRET 분석
다음은 시험 화합물의 mTOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 분석 예이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 스탁으로 제조하여 실험 동안 적절히 희석시켰다. 시약을 다음과 같이 제조하였다:
"단순 TOR 버퍼"(높은 글리세롤 TOR 분획을 희석시키기 위해 사용됨): 10 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% 트윈 20, 1 mM DTT. 인비트로겐(Invitrogen) mTOR(카탈로그 번호 PR8683A)를 0.200 μg/mL의 분석 농도로 상기 버퍼에 희석시켰다.
ATP/기질 용액: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl2, 50 mM 헤페스, pH 7.4, 50 mM β-GOP, 250 nM 마이크로시스틴 LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT 및 3.5 μg/mL GST-p70S6.
검출 시약 용액: 50 mM 헤페스, pH 7.4, 0.01% 트리톤 X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 μg/mL Cy5-αGST 아머샴(Amersham, 카탈로그 번호 PA92002V), 9 ng/mL α-포스포 p70S6(Thr389)(셀 시그날링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 카탈로그 번호 9206L), 627 ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).
20 ㎕의 단순 mTOR 버퍼에 DMSO 중의 시험 화합물 0.5 ㎕을 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 5 ㎕의 ATP/기질 용액을 20 ㎕ 단순 TOR 버퍼(대조군) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60 mM EDTA 용액 5 ㎕를 첨가하여 60분 후에 분석을 정지시켰다. 10 ㎕ 검출 시약 용액을 첨가하고나서 혼합물을 란스 에우 TR-FRET(320 nm에서 여기 및 495/520 nm에서 발산)을 검출하기 위해 퍼킨 엘머 인비전 마이크로플레이트 리더(Envision Microplate Reader) 세트 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 놓아두었다.
3. 임상 시험
환자 집단을 18세 이상의 남자와 여자로 구성하였다.
화합물 1은 중단없이 하루 1회 일정으로 경구 투여하였다. 각 용량을 아침에 투여하고 환자는 밤새 금식하였다(최소 6시간).
각 환자에 화합물 1을 1회 투여하고(D-1일), 이어서 24시간의 세척 및 48시간의 관찰과 약동학적 샘플 수집 기간 후, 그 후 28일 동안 매일 투여하였다.
다음과 같이 초기 용량을 투여하였다: 코호트(Cohort) 1 = 7.5 mg; 코호트 2 = 15 mg; 코호트 3 = 30 mg; 코호트 4 = 45 mg. 한 개체의 초기 코호트에는 첫 번째 코스 2등급 또는 화합물 1 관련이 의심되는 높은 독성의 첫 번째 경우까지 100%의 용량 단위(즉, 용량 수준을 매회 2배)로 화합물 1을 제공하였다.
결과를 도 5 및 6에 나타내었다.
본원에 개시된 실시양태는 이들 실시양태의 몇몇 양태를 예시하기 위한 실시예에 기재된 특정 실시양태들로 범주가 한정되지 않고, 기능적으로 균등한 임의의 실시양태들도 본 발명에 포함된다. 실제로, 본원에 도시되고 개시된 실시양태들 외에도, 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형이 당해 분야 숙련자들에게 명백할 것이고, 이들 역시 본 발명의 첨부된 특허청구범위 내에 포함될 것이다.
다수의 참고문헌이 인용되었고, 이들 문헌의 개시내용을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.

Claims (11)

  1. TOR 키나제 억제제의 개체 투여 전과 후, 개체로부터의 생물학적 샘플 중의 인산화된 4EBP1의 양을 유동 세포분석법을 사용하여 측정하는 것을 포함하는, 개체 내의 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하는 방법.
  2. 다양한 용량의 TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고,
    상기 TOR 키나제 억제제의 각 투여 전과 후, 상기 개체로부터의 생물학적 샘플 중의 인산화된 4EBP1의 양을 유동 세포분석법을 사용하여 측정함으로써, 상기 TOR 키나제 억제제의 각 복용량으로 인해 유발되는 상기 개체 내 TOR 키나제 활성 억제량을 결정하는,
    개체에 TOR 키나제 억제제를 투여하기 위한 용량-반응(dose-response) 관계를 결정하는 방법.
  3. TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고,
    상기 TOR 키나제 억제제의 개체 투여 전과 후, 상기 개체로부터의 생물학적 샘플 중의 인산화된 4EBP1의 양을 유동 세포분석법을 사용하여 측정함으로써 TOR 키나제가 상기 개체 내에서 억제되는지 여부를 결정하는 것
    을 포함하는, 개체가 TOR 키나제 억제제에 대해 민감성인지 여부를 결정하는 방법.
  4. 다양한 용량의 TOR 키나제 억제제를 개체에 투여하고,
    상기 TOR 키나제 억제제의 개체 투여 전과 후, 상기 개체로부터의 생물학적 샘플 중의 인산화된 4EBP1의 양을 유동 세포분석법을 사용하여 측정함으로써, 상기 TOR 키나제 억제제의 각 용량으로 인해 유발되는 환자 내 TOR 키나제 활성 억제량을 결정하는 것
    을 포함하는, 환자 질환의 치료 또는 관리를 위한 TOR 키나제 억제제의 유효량을 결정하는 방법.
  5. 제 4 항의 방법을 사용하여 결정되는 TOR 키나제 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TOR 키나제와 관련된 질환을 가진 환자에서 TOR 키나제와 관련된 질환을 치료 또는 관리하는 방법.
  6. 개체로부터의 생물학적 샘플을 TOR 키나제 억제제와 생체외 접촉시키기 전과 후, 상기 생물학적 샘플 중의 인산화된 4EBP1의 양을 유동 세포분석법을 사용하여 측정하는 것을 포함하는, 개체로부터의 생물학적 샘플 내의 TOR 키나제 활성의 억제를 검출 또는 측정하는 방법.
  7. 유동 세포분석법을 사용하여 p4EBP1을 검출하기 위한 시약으로 충전된 하나 이상의 용기 및
    유동 세포분석법을 사용하여 p4EBP1을 검출하기 위한 지침서
    를 포함하는 키트(kit).
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 TOR 키나제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접 화합물(clathrate), 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 또는 전구 약물인, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R'은 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
    R2는 H, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이거나, 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    또는 R2, 및 R3 및 R4 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 TOR 키나제 억제제가 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
    3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조나이트릴;
    5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
    6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-다이메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    4-(사이클로프로필메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판e-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    (R)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    4-(2-메톡시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-에틸-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    5-(8-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노나이트릴;
    6-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    4-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(사이클로펜틸메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-아이소부틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-펜에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-[6-(1-하이드록시-아이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
    6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 TOR 키나제 억제제가 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접 화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 전구 약물인, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
    R2는 H, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이고;
    R3은 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 TOR 키나제 억제제가 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-벤조[d]이미다조l-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-아이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    5-(8-아이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
    7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;
    4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아마이드;
    5-(8-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
    7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴;
    1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    5-(8-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;
    3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-아이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(7-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(사이클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
    1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
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