TWI779007B - 喹啉衍生物的乙磺酸鹽 - Google Patents

Abstract

本發明是關於具有Ax1抑制活性且做為免疫系疾病、癌等的預防藥及/或治療藥而有用的N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的乙磺酸鹽、其結晶及其醫藥組成物。

Description

喹啉衍生物的乙磺酸鹽

本發明是關於有Ax1抑制活性且作為免疫系疾病、癌等的預防藥及/或治療藥有用藥之N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的乙磺酸鹽(也稱為乙基磺酸鹽(esylate))、其結晶(以下，有時簡稱為本發明化合物)及其醫藥組成物。

Ax1(別名：UFO、ARK、Tyro7)屬於由腫瘤細胞選殖的TAM家族(Ax1、Mer及Tyro3)的受體型酪胺酸激酶。細胞增殖停止時作為特異性表現的基因而被選殖的Gas6(生長停滯特異性蛋白6，growth-arrest-specific protein 6)，已知為Ax1的配位基。由於Gas6的鍵結而受活化的Ax1經由磷酸化傳達信號。由於其信號會活化Erk1/2途徑及PI3K/Akt途徑，所以咸信Ax1的活化係涉及癌、免疫系疾病、循環器系疾病等病理學(參照非專利文獻1)。

尤其是，Ax1與各種癌的關連是廣為所知，例如，已知Ax1的表現涉及乳癌的轉移及預後(參照非專利文獻2)，Ax1涉及急性骨髓性白血病(AML；acute myeloid leukemia)的病理學(參照非專利文獻3)等。因此，抑制Ax1的活化的化合物，咸信有用於各種癌、免疫系疾病、循環器系疾病的治療。

就本發明化合物的先前技術而言，通式(A)表示的化合物，已知為Ax1抑制劑(參照專利文獻1)。

(式中，A^A是表示C-R^10A、N；B^A是表示C-R^11A、N；D^A是表示以下的雜環

等；R^1A、R^4A、R^88A獨立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH₂、-OCH₃、-OC₂H₅等；R^2A及R^3A獨立地表示-R^88A等；R^5A及R^6A可以相同或不相同，表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CH₃等；R^7A、R^8A、R^10A及R^11A可以相同或不相同，表示-H、-F、-Cl-、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CH₃等；R^9A是表示-H等；R^12A是表示-CN、苯基等；R^13A是表示-H、-F、-Cl-、-Br、-I、-NO₂、-CH₃等；R^14A是表示-H、-F、-Cl-、-Br、-I、-NO₂，-CN等(但，各基的定義係經摘錄者))

又，通式(B)表示的化合物已知為Ax1抑制劑(參照專利文獻2)。

(式中，E^B及G^B獨立地表示氫原子、可經1至6個的R^19B取代的C1至6的烷基，可經1至6個的R^19B取代的C6至11的芳基等；X^B是表示N或C-R^4B；Y^B是表示N或C-R^1dB；D^B是表示-O-、-S-、-NH-等；W^B是表示CH或N；R^aB、R^bB、R^cB、R^dB、R^1aB、R^1bB、R^1cB、R^1dB及R^4B獨立地表示氫原子、-OR^110B等；R^19B是表示鹵原子、-CN等；R^110B是表示氫原子、可經1至6個的R^129B取代的C1至6的烷基等；R^129B是表示C1至6的烷基、C1至6的鹵烷基等(但，各基的定義係經摘錄者))

另一方面，有喹啉骨架之式(C)表示的化合物，已知為具有ASK1抑制活性，作為肌萎縮性側索硬化症(ALS)的預防劑及/或治療劑(參照專利文獻3)。

再者，通式(D)表示的化合物已知為c-Met抑制劑(參照專利文獻4)。R ^D -X ^D -W ^D -Y ^D -R ^1D (D)(式中，R^D是表示

等；T^D是表示苯基等；Z^D是表示N或CR^7D；W^D是表示有取代或無取代的苯基、有取代或無取代的6員的含氮雜芳基等；X^D是表示O、S、S(=O)等；Y^D是表示-NR^aDC(=O)-(CR^3DR^4D)_pD-等；R^aD是表示氫原子、烷基等；R^1D是表示

等；J^2D是表示O或CR^4aDR^4aD；Q^D是1至5員的飽和或部分不飽和的烷基鏈等；R^1D可與可經取代的苯基或可經取代的5至6員的雜環縮合；R^3D及R^4D各分別獨立地表示氫原子、烷基、芳基等；R^4aD是不存在，或表示氫原子、 鹵原子等；R^8D是由氫原子、氰基、羥基等獨立地選出的1個以上的取代基(但，各基的定義係經摘錄者))

又，在專利文獻5中，將本發明化合物的遊離鹼N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(以下，有時簡稱為化合物A)做為實施例5而說明。又，在專利文獻5中，將化合物A記述為具有Ax1選擇性抑制活性，CYP抑制作用低的化合物。另一方面，在專利文獻5中，關於化合物A的酸加成鹽沒有具體的實施例的記述。何況，關於化合物A的乙磺酸鹽，該乙磺酸鹽是具有Ax1選擇性抑制活性，CYP抑制作用是低之外，化合物A的各種酸加成鹽中吸濕性低，對濕度及光為安定的沒有記述也沒有暗示。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2012/028332號小冊

[專利文獻2]國際公開第2013/074633號小冊

[專利文獻3]國際公開第2012/011548號小冊

[專利文獻4]國際公開第2006/116713號小冊

[專利文獻5]國際公開第2015/012298號小冊

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Clinical Science，第122卷，361-368 頁，2012年

[非專利文獻2]Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America)，第107卷，第3號，1124-1129頁，2010年

[非專利文獻3]Blood，第121卷，2064-2073頁，2013年

本發明的課題是為了提供Ax1表現所涉及的疾病(例如，癌等)的預防劑及/或治療劑，而提供一種除了具有Ax1選擇性抑制活性、CYP抑制作用低之外，在化合物A的各種酸加成鹽中吸濕性低、對濕度及光為安定的鹽作為醫藥品原藥。

本發明者等為了解決前述課題而精心檢討的結果，發現本發明化合物為在化合物A的各種酸加成鹽中吸濕性低、對濕度及光為安定的鹽，而完成本發明。

本發明，例如，提供下述的實施態樣。可舉如下述的實施態樣[1]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽，[2]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽的結晶， [3]前述[2]所述的結晶，其係在粉末X光繞射光譜中，在約7.3、約7.9、約9.1、約10.7、約11.2、約12.5、約13.4、約15.6、約16.2、約16.5、約17.7、約18.0、約18.4、約19.1、約20.1、約20.8、約21.2、約21.5、約22.4、約23.0、約23.6、及約24.0度2θ有峰，[4]如在前述[2]或[3]中所述的結晶，其特徵為具有第1圖所示的粉末X光繞射光譜圖，[5]如在前述[2]至[4]中所述的結晶，其在示差掃描熱量測定中，有起始溫度約283℃或峰溫度約286℃的吸熱峰，[6]如在前述[2]至[5]所述的結晶，其特徵為具有第2圖所示的示差掃描熱量測定圖[7]醫藥組成物，其係含有N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽或在前述[2]至[6]的任一項所述的結晶，及藥學上可容許的載體所成者，[8]前述[7]所述的醫藥組成物，其係Ax1抑制劑，[9]前述[7]所述的醫藥組成物，其係Ax1關連疾病的預防劑及/或治療劑，[10]前述[9]所述的醫藥組成物，其中，Ax1關連疾病是癌、免疫系疾病、或循環器系疾病，及[11]前述[10]所述的醫藥組成物，其中，癌是白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群、黑色素瘤、葡萄膜惡性黑色素瘤、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌，膽嚢‧膽管癌、 膽道癌、胰臟癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、***癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、***癌、睪丸腫瘤、骨、軟部肉瘤、皮膚癌、神經膠瘤、腦腫瘤、胸膜中皮瘤、或原發不明癌，[12]Ax1關連疾病的預防及/或治療方法，其特徵為，將N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽或在前述[2]至[6]的任一項所述的結晶的有效量對哺乳動物投與，[13]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽或前述[2]至[6]的任一項所述的結晶，其係用於Ax1關連疾病的預防及/或治療，[14]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽或前述[2]至[6]的任一項所述的結晶的使用，其係用於Ax1關連疾病的預防劑及/或治療劑的製造。

本發明化合物除了具有Ax1選擇性抑制活性、CYP抑制作用低之外，在化合物A的各種酸加成鹽中吸濕性低，對濕度及光為安定的鹽，因此有用於作為癌等Ax1表現所涉及的疾病的安全性優異的預防劑及/或治療劑的醫藥品原藥。

第1圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽的結晶的粉末X光繞射光譜圖。(第1圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第2圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽的結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第3圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(C型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第3圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第4圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(C型結晶)的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第5圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(D型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第5圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第6圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(D型結晶)的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第7圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧 醯胺的結晶(E型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第7圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第8圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(E型結晶)的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第9圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(F型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第9圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第10圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(F型結晶)的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第11圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(G型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第11圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第12圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(H型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第12圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第13圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺的結晶(H型結晶)的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第14圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2- 吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺鹽酸鹽(C型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第14圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第15圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽(A型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第15圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第16圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺對甲苯磺酸鹽(C型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第16圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第17圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺硫酸鹽(A型結晶)的粉末X光繞射光譜圖。(第17圖中，縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2θ(度))

第18圖表示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(E型結晶)的粉末X光-DSC譜圖。

以下，詳細說明本發明。

本發明中，「具有Ax1選擇性抑制活性」意指對於Ax1以外的酪胺酸激酶，尤其是對KDR、DDR1、FLT4、ROS有Ax1選擇性抑制活性。由於此特性，可迴避由抑制該等Ax1以外的酪胺酸激酶引起的不能預料的副作 用。

本發明中，N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(化合物A)意指以下的構造式表示的化合物。

[化合物A的酸加成鹽的檢討]

使用在後述的實施例5所製造的化合物A及各種酸性對應物，以在後述的實施例所述的方法製造化合物A的各種酸加成鹽。有得到結晶時，以下述的條件測定物性數據。

[1]粉末X光繞射光譜 <測定條件>

裝置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS，靶：Cu，過濾器：無，電壓：40kV，電流：40mA。

[2]示差掃描熱量測定(DSC) <測定條件>

裝置：METTLER TOLEDO製DSC 822e，試料量：1至2mg，試料容器：鋁盤40μL，氮氣流量：40mL/min，升溫速度：10℃/min(25至240℃)。

[3]吸濕性(DVS；Dynamic Vapor Sorption)評定 <測定條件>

裝置：TA Instrument社製SGA-100，試料量：10至20mg，測定溫度：25℃，測定前乾燥：60℃，1小時，開始濕度：0% RH，最大濕度：90% RH，步升(step)：10% RH，平衡基準：5分鐘重量變化率0.01%以下，取樣間隔：30秒鐘，數據記錄間隔：2分鐘或重量變化率在0.01%以上的時間。

[4]PXRD-DSC同時測定的條件 <測定條件>

裝置：Rigaku製Rint Ultima，靶：Cu，電壓：40kV，電流：50mA，掃描速度：10°/min，升溫速度：2℃/min(室溫至200℃)。

將本發明化合物的粉末X光繞射光譜示於第1圖，將示差掃描熱量測定(DSC)圖示於第2圖。又，本發明化合物的粉末X光繞射光譜中的繞射角2θ(度)及相對強度(%)示於以下的第1表。

又，如第2圖所示，本發明化合物顯示約282.7℃的起始溫度及約286.1℃的峰溫度表示的吸熱峰。

將化合物A的結晶(實施例5(1)所述的C晶、實施例5(2)所述的D晶、實施例5(3)所述的E晶、實施例5(4)所述的F晶、實施例5(5)所述的G晶、及實施例5(6)所述的H晶)的粉末X光繞射光譜各分別示於第3圖、第5圖、第7圖、第9圖、第11圖及第12圖。又，將化合物A的結晶(實施例5(1)所述的C晶、實施例5(2)所述的D晶、實施例5(3)所述的E晶、實施例5(4)所述的F晶、 及實施例5(6)所述的H晶)的示差掃描熱量測定(DSC)圖各分別示於第4圖、第6圖、第8圖、第10圖及第13圖。又，其中，將化合物A的C晶的粉末X光繞射光譜中的繞射角2θ(度)及相對強度(%)示於以下的第2表。

如第4圖所示，化合物A的C晶，顯示對於在約160.3℃的起始溫度及約175.8℃的峰溫度顯示融解的吸熱峰。

又，將化合物A的各種酸加成鹽的製造方法後述於實施例，但得知本發明化合物以外的酸加成鹽有結晶多晶形存在，結晶的多晶形調控為困難的。

本發明中，化合物A、或化合物A的各種 酸加成鹽的各結晶形，係由在本說明書所記載的物理化學性數據所特定者，但各光譜數據其性質上是多少可變者，不應加以嚴密的解釋。

例如，粉末X光繞射光譜數據其性質上，在結晶的同一性的認定中，繞射角(2θ)及全體性的圖形為重要，相對強度是因結晶成長的方向、粒子的大小、測定條件而多少會改變。

又，DSC數據中，在結晶的同一性的認定中，全體性的圖形為重要，因測定條件而多少會改變。

因此，在本發明化合物中，粉末X光繞射光譜或DSC及圖形，各分別將就全體性而言有類似者，都包括在本發明化合物中。

本說明書中，在粉末X光繞射圖形中的繞射角(2θ(度))及在DSC分析中的吸熱峰的起始溫度(℃)的記述，意指包含在該數據測定法中通常可容許的誤差範圍，意指大概的繞射角及吸熱峰的起始值。例如，在粉末X光繞射中的繞射角(2θ(度))的「約」是，在某態樣時是±0.2度，在別的態樣時是±0.1度。在DSC分析中的吸熱峰的起始溫度(℃)的「約」，在某態樣時是±2℃。

本發明的一實施形態中，化合物A、或化合物A的各種酸加成鹽的各結晶形實質上是純粹的。「實質上是純粹」意指特定的結晶形於存在的化合物中至少佔50%。又，別的一實施形態中，各結晶形於存在的化合物A中占至少75%，至少85%，至少90%，至少95%或約94 %至98%。

本發明中，化合物A、或化合物A的各種酸加成鹽，例如可以在後述的實施例，遵從該等的方法製造。又，實施再結晶時，可使用或不使用種晶。

本發明化合物也可以變換為溶劑合物。溶劑合物是低毒性並且是水溶性為佳。就適當的溶劑合物而言，例如，可舉與水、醇系的溶劑(例如，乙醇等)的溶劑合物。

[毒性]

本發明化合物的毒性十分低，可安全地作為醫藥品使用。

[對醫藥品的適用]

本發明化合物，因具有Ax1抑制活性，對哺乳動物，尤其是人類，可使用作為Ax1關連疾病的預防劑及/或治療劑。

本發明中，就Ax1關連疾病而言，例如，可舉癌、腎臟疾病、免疫系疾病、循環器系疾病。

本發明中，就癌而言，例如，可舉白血病(例如，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病)、惡性淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，成人T細胞白血病、濾胞性淋巴瘤、擴散性大細胞型B細胞性淋巴瘤))、多發性骨髓 瘤、骨髓增生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌(例如，肝細胞癌)、膽嚢‧膽管癌、膽道癌、胰臟癌、甲狀腺癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(例如，扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌)、小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌)、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、***癌、外陰部癌、腎癌(例如，腎細胞癌)、尿道上皮癌(例如、膀胱癌、上部尿道癌)、***癌、睪丸腫瘤(例如，胚細胞腫瘤)、骨‧軟部肉瘤、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤、惡性黑色瘤(黑色素瘤)、默克爾細胞癌、神經膠瘤、腦腫瘤(例如，膠芽瘤)、胸膜中皮瘤及原發不明癌。

本發明中，就腎臟疾病而言，例如，可舉腎小球腎炎、慢性腎炎、IgA腎炎、續發性(二次性)腎炎、腎病性腎炎、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病性腎症、痛風腎、間質性腎炎、腎盂腎炎。

本發明中，就免疫系疾病而言，例如，可舉乾癬、關節風濕症。

本發明中，就循環器系疾病而言，例如，可舉動脈粥樣硬化症、血栓症。

又，本發明化合物因具有Ax1抑制活性，也可使用作為腫瘤細胞的轉移抑制劑。

本發明化合物亦可為了1)該化合物的預防及/或治療效果的補足及/或增強，2)該化合物的動態‧吸收改善，投與量的低減，及/ 或3)該化合物的副作用的減輕，而與其他的藥物組合，作為併用藥而投與。

本發明化合物與其他的藥物的併用藥，可以在1個製劑中調配兩成分的調配劑的形態投與，又亦可採取作為個別的製劑而投與的形態。作為個別的製劑而投與時，包括同時投與及設時間差的投與。又，設時間差的投與，可以先投與本發明化合物，之後投與其他的藥物，也可先投與其他的藥物，之後投與本發明化合物。個別的投與方法可以相同或不相同。

由上述併用藥，可發揮預防及/或治療效果的疾病則沒有特別的限定，可將本發明化合物的預防及/或治療效果補足及/或增強的疾病即可。

作為用於本發明化合物對癌的預防及/或治療效果的補足及/或增強的其他藥物而言，例如，可舉烷基化藥、代謝拮抗藥、抗癌性抗生物質、植物性生物鹼藥、荷爾蒙藥、鉑化合物、免疫檢查點抑制劑、抗CD20抗體、抗CD52抗體、G-CSF製劑、急性前骨髓性白血病分化誘導藥、激酶抑制藥、拓樸異構酶(topoisomerase)抑制藥、芳香酶(aromatase)抑制藥、其他的抗癌劑。

作為用於本發明化合物對腎臟疾病的預防及/或治療效果的補足及/或增強的其他藥物而言，例如，可舉類固醇、免疫抑制藥、血管收縮素II拮抗藥、血管收縮素變換酶抑制藥、抗血小板藥、抗凝固藥。

作為用於本發明化合物對免疫系疾病的預防及/或治療效果的補足及/或增強的其他藥物而言，例如，可舉免疫抑制藥、類固醇、疾病修飾型抗風濕症藥、***素類、***素合成酶抑制藥、磷酸二酯酶抑制藥、金屬蛋白酶抑制藥、抗TNF-α製劑、抗IL-1製劑、抗IL-6製劑等抗細胞激素蛋白製劑、細胞激素抑制藥、非類固醇性抗炎症藥。

作為用於本發明化合物對循環器系疾病的預防及/或治療效果的補足及/或增強的其他藥物而言，例如，可舉抗血小板藥、血管收縮素II拮抗藥、血管收縮素變換酶抑制藥、HMG-CoA還原酶抑制藥，噻唑烷衍生物。

就烷基化藥的例而言，例如，可舉鹽酸氮芥-N-氧化物、環磷醯胺、異磷醯胺(ifosfamide)、馬法蘭(melphalan)、噻替哌(thiotepa)、卡波醌(carboquone)、白消安(busulfan)、鹽酸尼莫司汀(nimustine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯達莫司汀(bendamustine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)。

就代謝拮抗藥的例而言，例如，可舉胺甲蝶呤(methotrexate)、巰嘌呤(mercaptopurine)、6-巰嘌呤核醣苷(6-mercaptopurine riboside)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)、替加氟尿嘧啶(tegafur uracil)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、替加氟吉美嘧啶奥替拉西鉀(tegafur gimestat+otastat potassium)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、(阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、鹽酸甲基苄肼(procarbazine hydrochloride)、羥基脲(hydroxycarbamide)。

就抗癌性抗生物質的例而言，例如，可舉放射菌素D、絲裂黴素C(mitomycin C)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、鹽酸吡柔比星(pirarubicin hydrochloride)、(鹽酸)表阿黴素(epirubicin)、鹽酸伊達吡星(idarubicin hydrochloride)、色黴素A3(chromomycin A3)、(鹽酸)博來黴素(bleomycin)、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、四氫呋喃阿黴素(therarubicin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)等。

就植物性生物鹼藥的例而言，例如，可舉硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、依托泊苷(etoposide)、氟他胺(flutamide)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartarate)，多西紫杉醇水合物(docetaxel hydrate)、紫杉醇(paclitaxel)。

就荷爾蒙藥的例而言，例如，可舉雌莫司汀磷酸鈉(estramustine sodium phosphate)、美雄烷(mepitiostane)、環硫雄醇(epitiostanol)、乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、磷雌酚(fosfestrol)(己烯雌酚二磷酸酯(diethylstilbestrol phosphate))、他莫昔芬檸檬酸鹽(tamoxifen citrate)、托瑞米芬檸檬酸鹽(toremifene citrate)、鹽酸法倔唑水合物(fadrozole hydrochloride hydrate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳菩林(leuprorelin acetate)、安娜斯柔(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雄激素比卡魯胺(androgen bicalutamide)、氟維司群(fulvestrant)。

就鉑化合物的例而言，例如，可舉卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)。

免疫檢查點抑制劑是抑制免疫檢查點分子的機能的物質。就免疫檢查點抑制劑而言，只要能抑制免疫檢查點分子的機能(信號)的物質則無特別的限定。

做為免疫檢查點抑制劑，較佳是人類免疫檢查點分子的抑制劑，更佳是對人類免疫檢查點分子的中和抗體。

免疫檢查點抑制劑的例而言，例如，可舉由CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、2B4、CD160、A2aR、KIR、VISTA及TIGIT所成群組選出的免疫檢查點分子的抑制劑。以下舉列免疫檢查點抑制劑的例，但免疫檢查點抑制劑不限定於這些。

就免疫檢查點抑制劑而言，例如，有抗CTLA-4抗體(例如，易普利姆單抗(Ipilimumab，YERVOY (登錄商標))、曲利姆單抗(Tremelimumab)、AGEN-1884)、抗PD-1抗體(例如，納武單抗(Nivolumab,Opdivo(登錄商標))、REGN-2810、帕博利珠單抗(Pembrolizumab，KEYTRUDA(登錄商標))、PDR-001、BGB-A317、AMP-514(MEDI0680)、BCD-100、IBI-308、JS-001、PF-06801591、TSR-042)、就抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(Atezolizumab、RG7446、MPDL3280A)、阿維單抗(Avelumab)(PF-06834635、MSB0010718C)、度伐單抗(Durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559、CA-170、LY-3300054)、抗PD-L2抗體(例如，rHIgM12B7)、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如，AMP-224)、抗Tim-3抗體(例如，MBG453)、抗LAG-3抗體(例如，BMS-986016、LAG525)、就抗KIR抗體(例如，利里蘆單抗(Lirilumab))等。又，含有上述已知抗體的重鏈及輕鏈的互補決定區(CDRs)或可變領域(VR)的抗體也是免疫檢查點抑制劑的一態樣。例如，就抗PD-1抗體的另一態樣而言，例如可舉含有納武單抗(Nivolumab)的重鏈及輕鏈的互補決定區(CDRs)或可變領域(VR)的抗體。

就抗CD20抗體的例而言，例如，可舉利妥昔單抗(rituximab)、伊布利珠單抗(ibritumomab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、奥美珠單抗(ocrelizumab)。

就抗CD52抗體的例而言，例如，可舉阿崙單抗(alemtuzumab)。

就G-CSF製劑的例而言，例如，可舉聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)、來 格司亭(lenograstim)、那托司亭(nartograstim)。

就急性前骨髓性白血病分化誘導藥而言，例如，可舉他米巴羅汀(tamibarotene)、維甲酸(tretinoin)、三氧化砷製劑。

就激酶抑制藥的例而言，例如，可舉EGFR抑制藥的厄洛替尼(Erlotinib)鹽酸鹽、吉非替尼(Gefitinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、HER2抑制藥的拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BCR-ABL抑制藥的伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、多激酶抑制藥的舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、克唑替尼(crizotinib)、索拉非尼(sorafenib)。

就拓樸異構酶(Topoisomerase)抑制藥的例而言，例如，可舉拓撲替康(topotecan)、替尼泊苷(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、索布佐生(sobuzoxane)。

就芳香酶抑制藥的例而言，例如，可舉依西美坦(exemestane)。

就其他的抗癌劑的例而言，例如，可舉L-天門冬醯胺酶、乙酸奥曲肽(octreotide acetate)、卜吩姆鈉(porfimer sodium)、米托蒽醌乙酸(mitoxantrone acetate)、醋葡醛內酯(aceglatone)、烏苯美司(ubenimex)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、克拉曲濱(cladribine)、雲芝多糖(krestin)、貝沙羅丁(bexarotene)、地尼白介素(denileukin diftitox)、替莫唑胺(temozolomide)、奈拉濱(nelarabine)、 福達拉濱(fludarabine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、硼替佐米(bortezomib)、來那度胺(lenalidomide)、亞葉酸鈣(calcium folinate)。

就免疫抑制藥的例而言，例如，可舉硫唑嘌呤(azathioprine)、子囊黴素(ascomycin)、依維莫司(everolimus)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、環孢素(cyclosporine)、環磷醯胺、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、布西拉明(bucillamine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)。

就類固醇的例而言，例如，可舉安西奈德(amcinonide)、琥珀酸鈉氫皮質酮(hydrocortisone sodium succinate)、琥珀酸鈉去氫皮質醇(prednisolone sodium succinate)、甲基琥珀酸鈉去氫皮質醇、環索奈德(ciclesonide)、二氟潑尼酯(difluprednate)、丙酸倍他米松(betamethasone propionate)、***(dexamethasone)、地夫可特(deflazacort)、曲安奈德(triamcinolone)、丙酮化曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氯氟松(halcinonide)、棕櫚酸***(dexamethasone palmitate)、氫皮質酮、三甲基乙酸氟米松(flumethasone pioalate)、丁基乙酸去氫皮質醇、布***(budesonide)、硫酸去氫異雄甾酮(prasterone sulfate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟欣諾尼(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟氫縮松(fludroxycortide)、氟尼縮松(flunisolide)、去氫皮 質醇、丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、丙酸***、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betamethasone)、甲基去氫皮質醇，甲基去氫皮質醇磺庚酸酯(methylprednisolone suleptanate)、甲基去氫皮質醇鈉琥珀酸酯、磷酸***鈉、磷酸氫皮質酮鈉、磷酸去氫皮質醇鈉、戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)、戊酸***、戊酸倍他米松、乙酸去氫皮質醇酯、乙酸皮質酮，乙酸雙氟拉松(diflorasone diacetate)、乙酸***、乙酸曲安奈德、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、乙酸氟氫皮質酮(fludrocortisone acetate)、乙酸去氫皮質醇、乙酸甲基去氫皮質醇、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丁酸氫皮質酮、丁酸丙酸氫皮質酮，丁酸丙酸倍他米松。

就血管收縮素(angiotensin)II拮抗藥而言，例如，可舉氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)。

就血管收縮素(angiotensin)變換酶抑制藥而言，例如，可舉阿拉普利(alacepril)、鹽酸咪達普利(imidapril hydrochloride)、鹽酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、鹽酸替莫普利(temocapril hydrochloride)、鹽酸地拉普利(delapril hydrochloride)、鹽酸貝那普利 (benazepril hydrochloride)、卡托普利(captopril)、群多普利(trandolapril)、倍多普利第三丁胺鹽(perindopril erbumine)、馬來酸依那普利(enalapril maleate)、賴諾普利(Lisinopril)。

就抗血小板藥的例而言，例如，可舉二嘧達莫(dipyridamole)、地拉鹽酸鹽水合物(dilazep dihydrochloride hydrate)。

就抗凝血藥的例而言，例如，可舉華法林(warfarin)、肝素(heparin)。

就疾病修飾型抗風濕症藥的例而言，例如，可舉D-青黴胺(penicillamine)、阿克他利(actarit)、金諾芬(auranofin)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、布西拉明(bucillamine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、氯苯扎利鈉(lobenzarit sodium)、金硫代葡萄糖(aurothioglucose)、金硫丁二鈉(sodium aurothiomalate)。

就***素類(以下，簡稱為PG)而言，可舉例如，PGE1製劑(例：前列地爾α-環糊精(alprostadil alfadex)、前列地爾(alprostadil)等)，PGI2製劑(例：貝前列素鈉(beraprost sodium)等)，PG受體促效劑、PG受體拮抗劑等。就PG受體而言，可舉PGE受體(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受體(DP、CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI2受體(IP)、TX受體(TP)。

就***素合成酶抑制藥的例而言，例如，可舉水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、美沙 拉秦(mesalazine)、奥沙拉秦(olsalazine)、4-胺基水楊酸、JTE-522、金諾芬(auranofin)、卡洛芬(carprofen)、聯苯吡胺(difenpiramide)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、美洛西卡(meloxicam)、奧沙普秦(oxaprozin)、帕沙米特(parsalmide)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)、肉桂酸吡羅昔康(piroxicam cinnamate)、扎托洛芬(zaltoprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)。

就磷酸二酯酶抑制藥的例而言，例如，可舉咯利普蘭(rolipram)、西洛司特(cilomilast)、Bay19-8004、NIK-616、羅氟司特(roflumilast,BY-217)、西潘茶鹼(cipamfylline,BRL-61063)、依替唑侖(etizolam,CP-80633)、ONO-6126、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485。

就抗TNF-α製劑的例而言，例如，可舉抗TNF-α抗體、可溶性TNF-α受體、抗TNF-α受體抗體、可溶性TNF-α鍵結蛋白質，尤其是，英夫利西單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)。

就抗IL-1製劑的例而言，例如，可舉抗IL-1抗體、可溶性IL-1受體、抗IL-1Ra及/或IL-1受體抗體，尤其是，可舉阿那白滯素(anakinra)。

就抗IL-6製劑的例而言，例如，可舉抗IL-6抗體、可溶性IL-6受體、抗IL-6受體抗體、尤其是，可 舉托西珠單抗(tocilizumab)。

就細胞激素抑制藥的例而言，例如，可舉甲磺司特(suplatast tosylate)、T-614、SR-31747、索那替莫(sonatimod)。

就HMG-CoA還原酶抑制藥而言，例如，可舉阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)。

就噻唑烷衍生物而言，例如，可舉吡格列酮(pioglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)。

又，就與本發明化合物組合併用藥而言，不只是到現在為止已發現者，也包括今後發現者在內。

本發明化合物通常與藥學上可容許的載體一起做為適當的醫藥組成物經製劑化之後，以經口或非經口的形式投與至全身或局部。就經口劑而言，例如，可舉內服用液劑(例如，可舉酏劑、糖漿劑、藥劑上可容許的水劑、懸浮劑、乳劑)、內服用固形劑(例如，錠劑(包括舌下錠、口腔內崩壞錠)、丸劑、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、***劑)等。就非經口劑而言，例如，可舉液劑(例如，注射劑(皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、點眼劑(例如，水性點眼劑(水性點眼液、水性懸浮點眼液、 黏性點眼液、可溶化點眼液等)、非水性點眼劑(非水性點眼液、非水性懸浮點眼液等))等)，外用劑(例如，軟膏(眼用軟膏等))、點耳劑等。這些的製劑亦可為速釋性製劑、緩釋性製劑等釋放調控劑。這些的製劑可以由公知的方法，例如，在日本藥典所述的方法等製造。

作為經口劑的內服用液劑係例如將本發明化合物溶解、懸浮或乳化在一般所用的稀釋劑(例如，精製水、乙醇或該等的混合液等)而製造。再者此液劑亦可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑、緩衝劑等。

作為經口劑的內服用固形劑係例如將本發明化合物與賦形劑(例如，乳糖、甘露糖、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、偏矽鋁酸鎂等)、崩壞劑(例如，纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解助劑(麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，依照常法製劑化。又，必要時可以被覆劑(例如，白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等)被覆，又亦可有2層以上的被覆。

作為非經口劑的外用劑是由公知的方法或通常使用的處方而製造。例如，軟膏劑是將本發明化合物與基劑研磨，或熔融而製造。軟膏基劑是由公知或通常使用者選出。例如，由高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如， 蜜蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、矽油(例如，二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如，親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、液態石蠟等)、二醇類(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、Macrogol(聚乙烯二醇)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄欖油、胡麻油、松節油等)、動物油(例如，貂油、卵黄油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、皮疹防止劑選出的單獨或2種以上混合使用。再者，亦可含有保濕劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、矯味劑等。

作為非經口劑的注射劑包括溶液、懸浮液、乳液及在用時溶解或懸浮於溶劑而使用的固形的注射劑。注射劑係例如將本發明化合物使其溶解、懸浮或乳化於溶劑而使用。溶劑例如係使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等及該等的組合。再者此注射劑亦可含有安定劑、溶解助劑(例如，麩胺酸、天冬胺酸、聚山梨醇酯80(Polysorbate 80，登錄商標)等)、懸浮化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、防腐劑等。這些是在最終製程中以滅菌或無菌操作法製造。此外，亦可製造無菌的固形劑(例如冷凍乾燥品)，在其使用前溶解於無菌化或無菌的注射用蒸餾水或其他的溶劑而使用。

本發明化合物的投與量可依症狀、年齡、劑型等而適宜選擇，若為經口劑，則較佳是將1至100mg，更佳5至30mg每日投與1至數次(例如，1至3次)即可。 或者，以每一次50μg至500mg的範圍每日非經口投與1至數次，或以一日1小時至24小時的範圍持續投與至靜脈內。

當然如前所述，投與量係依各種條件而會變動，所以也會有比上述投與量較少的量即已充分的情況，也會有必要超過範圍的情況。

[實施例]

以下，以實施例詳述本發明，但本發明並不受這些所限定。

在層析法分離的地方及TLC所示的括弧內的溶劑，表示所使用的溶出溶劑或展開溶劑，比率是以體積比表示。

NMR數據如無特別的說明時，是¹H-NMR的數據。

在NMR的地方所示的括弧內是表示測定所使用的溶劑。

在本說明書中所使用的化合物名，使用一般依照IUPAC的規則命名的程式，Advanced Chemistry Development社的ACD/Name(登錄商標)，或依照IUPAC命名法而命名者。

實施例1：4-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉

氮氣流下，在100mL的4口燒瓶添加4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.00g)(CAS登錄號碼：35654-56-9)的氯苯(9mL)溶 液、6-氯吡啶-3-醇(0.65g)、三乙胺(11.3mL)，在浴溫(140℃)攪拌5日。放冷至室溫後，添加水、乙酸乙酯而分液。將水層以乙酸乙酯再度萃取，將有機層合併以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：8)精製，得到有下述物性值的標題化合物(1.16g)。

TLC：Rf 0.22(己烷：乙酸乙酯=1：3)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 8.52,8.48,7.87-7.85,7.66,7.49,7.43,6.65,3.95,3.93。

實施例2：5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺

氮氣流下，在200mL的4口燒瓶添加在實施例1製造的化合物(1.15g)的四氫呋喃(THF)(18mL)溶液、1.0mol/L的鋰雙(三甲基矽基)醯胺(LHDMS)(5.45mL)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷錯合物(0.19g)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(0.15g)，在浴溫(80℃)攪拌16.5小時。再添加6mol/L的鹽酸(10mL)，在浴溫(80℃)攪拌2小時。放冷至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯而分液。將水層以乙酸乙酯再度萃取，將有機層合併以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=9：1)精製，得到有下述物性值的標題化合物(0.80g)。

TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=4：1)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 8.45,7.89,7.51,7.38-7.36,6.56, 6.42,6.05,3.94。

實施例3：2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-羧酸乙酯

在室溫將1,3-環己烷二酮(CAS登錄號碼：504-02-9)(13.25g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200mL)，添加三級丁氧鉀(13.26g)、(E)-2-氰-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(CAS登錄號碼：94-05-3)(20.00g)，攪拌21小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，添加2mol/L的鹽酸水溶液而攪拌。再添加乙酸乙酯及水而萃取有機層。以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去，得到有下述物性值的化合物(23.62g)。

TLC：Rf 0.35(己烷：乙酸乙酯=1：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.37,2.19,2.61,2.92,4.36,8.63。

實施例4：2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧酸

在室溫下將在實施例3製造的化合物(10.00g)溶解於乙醇(200mL)，添加苯胺(3.94g)，攪拌6小時。將由反應液中析出的固體以桐山漏斗濾取，以乙醇清洗，將所得的殘渣在60℃減壓乾燥。得到有下述物性值的化合物(4.01g)。

TLC：Rf 0.37(二氯甲烷：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.11,2.60,7.25,7.63,9.21。

實施例5：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(化合物A)

在室溫將實施例4製造的化合物(105mg)，及O-(7-氮雜-1-苯並***基)-N,N.N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(192mg)溶解於DMF(2mL)，添加二異丙基乙基胺(DIPEA)(0.17mL)，及實施例2製造的化合物(100mg)，攪拌21小時。將溶劑以減壓餾去，將所得的殘渣以氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=30：70→0：100→乙酸乙酯：甲醇=70：30)精製，得到有下述物性值的化合物(116mg)。

TLC：Rf 0.76(乙酸乙酯：甲醇=5：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.13,2.60,4.05,6.44,7.25,7.42,7.53,7.63,8.22,8.48,8.51,9.32,11.93。

實施例5(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(C型結晶)

在1.5mL的小瓶裝入實施例5製造的化合物A(10mg)，添加17%含水乙腈(0.9mL)而在60至80℃攪拌。將此反應 液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在室溫乾燥一夜，而得到白色結晶的標題化合物(4mg)。

實施例5(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(D型結晶)

在10mL的試管裝入依照實施例5的方法製造的化合物A(60mg)，添加乙腈(3mL)而在60至80℃攪拌。將此反應液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在室溫乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(15mg)。

實施例5(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(E型結晶)

在1.5mL的小瓶裝入實施例5製造的化合物A(10mg)，添加33%含水丙酮(0.75mL)在45至55℃攪拌。將此反應液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在室溫乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(3mg)。由第18圖的結果，可確認在55至70℃附近，隨伴結晶構造變化，隨伴脫水的吸熱峰，及X光繞射光譜圖中的圖形的變化，暗示本實施例化合物是化合物A的水合物的可能性。

實施例5(4)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺 (F型結晶)

在與實施例5同樣的順序製造的化合物A(23.7g)添加丙酮(80mL)，在40℃攪拌1小時後濾取所得的粉末，添加甲醇(120mL)，在60℃攪拌1小時。放冷後，濾取所得的結晶，在80℃乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(21.4g)。

實施例5(5)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(G型結晶)

在1.5mL的小瓶裝入實施例5(4)製造的化合物(10mg)，添加33%含水丙酮(0.75mL)，在45至55℃攪拌。將此反應液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在室溫乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(7mg)。

實施例5(6)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺(H型結晶)

在10mL的試管裝入實施例5(4)製造的化合物(60mg)，添加乙腈(3mL)，在60至80℃攪拌。將此反應液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在室溫乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(40mg)。

實施例6：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶 基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽

在50mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(9g)，添加丙酮(270mL)，在40至50℃攪拌。在此反應液添加乙磺酸(1.31mL)而攪拌，濾取所得的結晶，在60℃乾燥一夜，得到有下述物性值的白色結晶的化合物(11g)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.04,1.93-2.05,2.36,2.45-2.59,4.02,4.03,7.01,7.43-7.50,7.53,7.57-7.69,7.74,7.99,8.44-8.53,8.81,8.98,12.04。

實施例7：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺鹽酸鹽(C型結晶)

在50mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(0.5g)，添加乙腈(80mL)，在15至25℃攪拌。在此反應液添加2mol/L的鹽酸水溶液(0.93mL)而攪拌。將溶劑減壓餾去，在75℃乾燥一夜，得到有下述物性值的白色結晶的化合物(0.53g)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.93-2.06,2.46-2.55,4.02,4.04,6.99,7.44-7.50,7.57,7.58-7.69,7.75,8.00,8.45-8.53,8.81,8.99,12.05。

實施例7(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺鹽酸鹽

將實施例5製造的化合物，添加於溶劑(例如，二噁烷)或混合溶劑(例如，乙腈與水的混合溶劑)以及鹽酸水溶液或有機溶劑溶液，成為25至90℃後，將溶劑減壓餾去、乾燥，得到非晶質的標題化合物。

實施例7(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺鹽酸鹽(D型結晶)

在10mL的試管裝入實施例7(1)製造的化合物(40mg)，添加甲醇(1.2mL)，在40至60℃攪拌。將此反應液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在60℃乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(10mg)。

實施例7(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺鹽酸鹽(B型結晶)

在10mL的試管裝入實施例7(1)製造的化合物(5mg)，添加丙酮(0.6mL)，在40至60℃攪拌。將此反應液冷卻至室溫，濾取所得的結晶，在60℃乾燥一夜，得到白色結晶的標題化合物(3mg)。

實施例8：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽(A型結晶)

在10mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(100mg)，添加丙酮(3mL)，在40至55℃攪拌。在此反應液添加甲磺酸(12μL)而攪拌，濾取所得的結晶，在75℃乾燥一夜，得到有下述物性值的白色結晶的化合物(112mg)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.94-2.06,2.31,2.47-2.55,4.03,4.05,7.04,7.44-7.51,7.55,7.58-7.70,7.76,8.01,8.46-8.54,8.84,8.99,12.05。

實施例8(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽(B型結晶)

將實施例8製造的化合物添加於混合溶劑(例如，甲醇與二噁烷的混合溶劑)，在40至80℃溶解，之後冷卻，將所生成的結晶單離、乾燥，而得到標題化合物的結晶。

實施例8(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽(C型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加甲磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，甲 醇)，加溫30至50℃而靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例9：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺對甲苯磺酸鹽(C型結晶)

在300mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物(5g)，添加丙酮(135mL)，在40至55℃攪拌。在此反應液添加對甲苯磺酸一水合物(1.86g)的丙酮(15mL)溶液而攪拌。濾取所得的結晶，乾燥，得粗結晶。在此粗結晶(1g)添加10%含水丙酮(12mL)，在40至55℃攪拌。濾取所得的結晶，在75℃乾燥一夜，得到有下述物性值的白色結晶的化合物(0.7g)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.93-2.06,2.28,2.40-2.59,4.03,4.04,7.02,7.10,7.43-7.50,7.52,7.56-7.69,7.76,8.00,8.45-8.53,8.83,8.99,12.05。

實施例9(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺對甲苯磺酸鹽(A型結晶)

將實施例9製造的化合物添加於混合溶劑(例如，四氫呋喃與水的混合溶劑)，在50至70℃溶解，之後冷卻，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例9(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺對甲苯磺酸鹽(B型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加溶劑(例如，丙酮)、對甲苯磺酸一水合物，加溫30至50℃而攪拌後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例9(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺對甲苯磺酸鹽(G型結晶)

將實施例9製造的化合物添加於混合溶劑(例如，乙醇與水的混合溶劑)，加溫60至80℃而攪拌12小時以上後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例9(4)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺對甲苯磺酸鹽(H型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加混合溶劑(例如，丙酮及水的混合溶劑)、對甲苯磺酸一水合物而在30至50℃溶解，之後冷卻，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例10：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶 基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺硫酸鹽(A型結晶)

在100mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(0.9g)，添加丙酮(27mL)，在40至55℃攪拌。在此反應液添加0.25mol/L的硫酸水溶液(370μL)而攪拌，濾取所得的結晶，在75℃乾燥一夜，得到有下述物性值的白色結晶的化合物(107mg)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.94-2.06,2.41-2.61,4.00-4.08,6.98-7.05,7.43-7.55,7.57-7.70,7.73-7.78,7.96-8.04,8.44-8.54,8.78-8.86,8.97-9.01,12.02-12.07。

實施例10(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺硫酸鹽(B型結晶)

將實施例10製造的化合物添加於混合溶劑(例如，二甲基亞碸與水的混合溶劑)，在70至90℃溶解，之後冷卻，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例10(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺硫酸鹽(C型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加溶劑(例如，丙酮)及硫酸，在30至50℃加溫攪拌後，將所生成的結晶單離、 乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例11：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺磷酸鹽(A型結晶)

在10mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(0.10g)，添加丙酮(3mL)及85%磷酸(22mg)，在40至55℃攪拌，濾取所得的結晶，在90℃乾燥1小時，得到有下述物性值的白色結晶的化合物(0.11g)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.95-2.04,2.47-2.56,3.93,3.95,6.55,7.41,7.45-7.49,7.52,7.56-7.68,7.87,8.34-8.37,8.40-8.45,8.49,8.98,11.97。

實施例11(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺磷酸鹽(B型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加溶劑(例如，甲醇)及磷酸，在30至50℃加溫攪拌後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例11(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺磷酸鹽(C型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加溶劑(例如，四氫呋喃)、磷酸，在40至60℃加溫攪拌後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例11(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺磷酸鹽(D型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加溶劑(例如，2-丙醇)、磷酸，在60至80℃加溫攪拌後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例11(4)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺磷酸鹽(E型結晶)

在實施例5製造的化合物A添加溶劑(例如，乙醇)、磷酸，在50至70℃加溫攪拌後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例12：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺苯磺酸鹽(A型結晶)

在10mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(0.10g)，添加丙酮(3mL)及苯磺酸(30mg)，在40至55℃攪拌，濾取所得的結晶，在90℃乾燥1小時，得到有下述物性值的白 色結晶的化合物(0.11g)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.95-2.05,2.47-2.56,4.03,4.05,7.04,7.28-7.34,7.45-7.49,7.53,7.57-7.62,7.62-7.68,7.77,8.01,8.47-8.52,8.84,9.00,12.06。

實施例12(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺苯磺酸鹽(B型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加苯磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，乙醇)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例12(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺苯磺酸鹽(C型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加苯磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，四氫呋喃)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例12(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯 胺苯磺酸鹽(D型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加苯磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，乙腈)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例13：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙二磺酸鹽(A型結晶)

在30mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(0.8g)，添加丙酮(24mL)及乙二磺酸(386mg)的丙酮(2mL)溶液，在40至55℃攪拌，濾取所得的結晶，在90℃乾燥一夜，得到有下述物性值的淡黄褐色結晶的化合物(1.1g)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.94-2.06,2.45-2.55,2.68,4.04,4.06,7.08,7.44-7.50,7.56-7.70,7.78,8.02,8.47-8.53,8.87,8.99,12.06。

實施例13(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙二磺酸鹽(B型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加乙二磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，乙腈)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單 離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例13(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙二磺酸鹽(C型結晶)

將實施例13製造的化合物添加於溶劑(例如，乙酸乙酯)，在60至80℃加溫，攪拌20分鐘以上後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例13(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙二磺酸鹽(D型結晶)

將實施例13製造的化合物添加於溶劑(例如，二甲基乙醯胺)，在60至80℃加溫，攪拌20分鐘以上後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例13(4)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙二磺酸鹽(E型結晶)

將實施例13製造的化合物添加於溶劑(例如，四氫呋喃)，在40至60℃加溫，攪拌20分鐘以上後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例14：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶 基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺羥乙基磺酸鹽(A型結晶)

在100mL的燒瓶裝入實施例5製造的化合物A(0.3g)，添加乙腈(48mL)、羥乙基磺酸(96mg)及水(3mL)，在室溫攪拌。將此反應液過濾，將濾液濃縮，添加少量的乙腈再濃縮後，在室溫乾燥一夜，得到有下述物性值的淡黄色結晶的化合物(375mg)。

LC-MS：563(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.95-2.06,2.47-2.53,2.60,3.62,4.03,4.05,7.02,7.44-7.50,7.53,7.56-7.69,7.76,8.00,8.46-8.53,8.83,9.00,12.05。

實施例14(1)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺羥乙基磺酸鹽(B型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加羥乙基磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，乙醇)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例14(2)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺羥乙基磺酸鹽(C型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)， 添加羥乙基磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，乙腈)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例14(3)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺羥乙基磺酸鹽(D型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加羥乙基磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如甲醇)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

實施例14(4)：N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺羥乙基磺酸鹽(E型結晶)

將實施例5製造的化合物A溶解於溶劑(例如，甲醇)，添加羥乙基磺酸後，將溶劑濃縮，在殘渣添加溶劑(例如，四氫呋喃)，在30至50℃加溫靜置4小時後，將所生成的結晶單離、乾燥，得到標題化合物的結晶。

[實驗例]

以下例示物理化學性的實驗，根據這些的實驗方法，確認本發明化合物的效果。

物理化學性的實施例1：吸濕性(DVS)評定

對於在實施例製造的化合物A的各種酸加成鹽(實施例7、實施例8、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13及實施例14)及本發明化合物(實施例6)，實施吸濕性評定。依據在前述[化合物A的酸加成鹽的檢討][3]所示的測定條件實施此吸濕性評定。試料的重量在毎隔10%設定的相對濕度達平衡值後記錄試料重量。乾燥後，換算為以相對濕度0%的重量基準的變化量(%)。其結果示於以下的第3表。

其結果，在化合物A的各種酸加成鹽中，本發明化合物，即只有化合物A的乙磺酸鹽隨伴吸濕的重量變化率較小，得知作為醫藥品原藥的安定性高而有用。

物理化學性的實施例2：光安定性評定 (1)原藥的安定性評定

對於在實施例6製造的化合物A的乙磺酸鹽，及在實施例9製造的化合物A的對甲苯磺酸鹽，實施光安定性評定。將各酸加成鹽在Labtube中秤取約1.8至2.2mg，加上塑膠製的蓋並以臘膜(parafilm)封口。裝入於透明Labtube者為曝光試料，裝入於褐色Labtube中者為遮光試料，裝入於褐色Labtube再用鋁箔包覆者為鋁箔完全遮光試料。對各試料，在25℃的條件下，在2500Lux的D65燈下曝光20日，曝光總照度設定為120萬Lux‧h以上，及總近紫外放射能設定為200W‧h/m²以上。

(測定條件)

檢出器：紫外吸光光度計(測定波長：215nm)，管柱：Imtakt Unison UK-C18(3μm，內徑4.6mm×150mm)，管柱溫度：40℃，移動相：A液：20mM KH₂PO₄aq.(pH3.0)，B液：CH₃CN，A/B=80/20(0分鐘)→20/80(60分鐘)，流速：1.0mL/分，面積測定範圍：60分鐘注入量：5μL，試料濃度：0.5mg/mL。

由上述測定條件下，算出沒有曝光的在-20℃保存的化合物A的乙磺酸鹽及化合物A的對甲苯磺酸鹽，及供上述光安定性試驗的化合物A的各酸加成鹽的面積百分率。其次，針對化合物A的各酸加成鹽，算出沒有 曝光的在-20℃保存的化合物A的酸加成鹽的面積百分率的比率(曝光20日的化合物A的酸加成鹽的面積百分率/沒有曝光的在-20℃保存的化合物A的酸加成鹽的面積百分率×100)作為各化合物的殘存率。其結果示於第4表。

(2)簡易製劑的安定性評定

對於實施例6製造的化合物A的乙磺酸鹽，及實施例9製造的化合物A的對甲苯磺酸鹽，將化合物A的各酸加成鹽與CEOLUS(登錄商標)PH-301(旭化成股份公司)以混合比=1：5(重量比)的調配比率在藥包紙上以藥匙混合，而製成簡易製劑。將簡易製劑在Labtube中秤取約3mg，加上塑膠製的蓋並以臘膜封口。以下，化合物的曝光條件、測定條件是依照上述(1)的原藥的安定性評定實施。其結果示於第5表。

由以上的結果，得知化合物A的乙磺酸鹽比化合物A的對甲苯磺酸鹽對光安定性也優異。

[製劑例] 製劑例1

將以下的各成分以常法混合後打錠，可得一錠中含有10mg的活性成分的錠劑1萬錠。

製劑例2

將以下的各成分以常法混合後，以除塵過濾器過濾，各安瓶分別充填5ml，以高壓滅菌釜加熱滅菌，可得1安瓶中含有20mg的活性成分的安瓶1萬支。

[產業上的利用可能性]

本發明化合物由於除了具有Ax1選擇性抑制活性，CYP抑制作用低之外，在化合物A的各種酸加成鹽中吸濕性低、對濕度安定的鹽，所以有用於作為Ax1的表現涉及的疾病的預防劑及/或治療劑的醫藥品原藥。

由於本案的圖為試驗化合物的結果數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (11)

1. 一種N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽。
2. 一種N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽的結晶。
3. 如申請專利範圍第2項所述的結晶，在其粉末X光繞射光譜中，有7.3±0.2度、7.9±0.2度、9.1±0.2度、10.7±0.2度、11.2±0.2度、12.5±0.2度、13.4±0.2度、15.6±0.2度、16.2±0.2度、16.5±0.2度、17.7±0.2度、18.0±0.2度、18.4±0.2度、19.1±0.2度、20.1±0.2度、20.8±0.2度、21.2±0.2度、21.5±0.2度、22.4±0.2度、23.0±0.2度、23.6±0.2度、及24.0±0.2度2θ的峰。
4. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的結晶，其係有如第1圖所示的粉末X光繞射光譜圖。
5. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的結晶，其中，在示差掃描熱量測定中，有起始溫度283±2℃或峰溫度286±2℃的吸熱峰。
6. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的結晶，其係有如第2圖所示的示差掃描熱量測定圖。
7. 一種醫藥組成物，其係含有N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫-3-喹啉羧醯胺乙磺酸鹽或申請專利範圍第2項至 第6項中任一項所述的結晶，及藥學上可容許的載體而成者。
8. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其為Ax1抑制劑。
9. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其為Ax1關連疾病的預防劑及/或治療劑。
10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中，Ax1關連疾病是癌、免疫系疾病、或循環器系疾病。
11. 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中，癌是白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群、黑色素瘤、葡萄膜惡性黑色素瘤、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽嚢‧膽管癌、膽道癌、胰臟癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、***癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、***癌、睪丸腫瘤、骨‧軟部肉瘤、皮膚癌、神經膠瘤、腦腫瘤、胸膜中皮瘤、或原發不明癌。

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