JP7156287B2 - Axl阻害剤を有効成分として含むがん治療剤 - Google Patents
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Description
[1] 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするAxl阻害剤を有効成分として含むがん治療剤、
[2] Axl阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤、
[3] Axl阻害剤の有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする哺乳動物(好ましくはヒト患者)に投与することを特徴とするがん治療方法、
[4] 抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用されるAxl阻害剤、
[5] 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のためのAxl阻害剤に関する。
本発明の組み合わせに用いられるAxl阻害剤は、一態様において、WO2015/012298に記載された一般式(I)
ここで、R1で表されるC1~8アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したC1~3アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってC3~7の飽和炭素環を形成してもよく、
R2は(1)C1~4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)C1~4ハロアルキル基、(4)オキソ基、(5)-OR21基、または(6)=NR22基を表し、
R3は(1)C1~4アルキル基、(2)ハロゲン原子、または(3)C1~4ハロアルキル基を表し、
R4は(1)C1~4アルコキシ基、(2)C1~4ハロアルキル基、(3)-OR41基、(4)C1~4アルキル基、(5)C2~4アルケニルオキシ基、または(6)C2~4アルキニルオキシ基を表し、
R5は(1)水素原子、(2)C1~4アルキル基、(3)ハロゲン原子、(4)C1~4ハロアルキル基、または(5)-OR21基を表し、
R11は(1)-OR101基、(2)SO2R102基、(3)NR103R104基、または(4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3~7の炭素環を表し、
R12は(1)水酸基で置換されていてもよいC1~8アルキル基、または(2)ハロゲン原子を表し、
R13は(1)水酸基で置換されていてもよいC1~8アルキル基、または(2)ハロゲン原子を表し、
R21は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R22は(1)水酸基、または(2)C1~4アルコキシ基を表し、
R41は(1)水素原子、
(2)(a)(i)C1~4アルキル基、(ii)C1~4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい5~7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されたC1~8アルキル基、
(3)(a)(i)C1~4アルキル基、(ii)C1~4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい5~7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されたC2~8アルケニル基、
または
(4)(a)(i)C1~4アルキル基、(ii)C1~4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい5~7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されたC2~8アルキニル基を表し、
R101は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R102は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R103およびR104はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R401およびR402はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R403は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
Aは(1)CH、または(2)窒素原子を表し、
Lは(1)-O-、(2)-NH-、(3)-C(O)-、(4)-CR6R7-、(5)-S-、(6)-S(O)-、または(7)-S(O)2-を表し、
R6およびR7はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1~4アルキル基、(4)水酸基、または(5)NH2を表し、
ring1は5~7員の環状基を表し、
mは0~5の整数を表し、
nは0~5の整数を表し、
pは0~2の整数を表し、
qは0~4の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、ここで、2個のR2がC1~3アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該R2と結合する炭素原子が一緒になってC3~7の飽和炭素環を形成してもよく、
nが2以上のとき、複数のR3は同じでも異なっていてもよく、
qが2以上のとき、複数のR4は同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
m-1は0~4の整数を表し、
L1は(1)-O-、(2)-NH-、または(3)-C(O)-を表し、
ring1-1はベンゼン、またはピリジンを表し、
m-1が2以上のとき、複数のR2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、2個のR2-1がC1~3アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該R2-1と結合する炭素原子が一緒になってC3~7の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグが好ましい。
本発明において、抗がん剤とは、血液がんおよび/または固形がんの治療のために投与される抗がん剤を意味する。抗がん剤としては、血液がんおよび/または固形がんの治療のために投与される抗がん剤であれば特に限定されないが、細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、抗CTLA-4抗体、それ以外の抗がん剤が挙げられる。ただし、抗がん剤に抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤は含まれない。
本発明の組み合わせの毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明の組み合わせ、またはAxl阻害剤である化合物Aによって治療される疾患の一態様として、血液がんが挙げられる。血液がんとしては、特に限定されないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫および骨髄腫が挙げられる。
[1] 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするAxl阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Axl阻害剤が一般式(I)
ここで、R1で表されるC1~8アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したC1~3アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってC3~7の飽和炭素環を形成してもよく、
R2は(1)C1~4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)C1~4ハロアルキル基、(4)オキソ基、(5)-OR21基、または(6)=NR22基を表し、
R3は(1)C1~4アルキル基、(2)ハロゲン原子、または(3)C1~4ハロアルキル基を表し、
R4は(1)C1~4アルコキシ基、(2)C1~4ハロアルキル基、(3)-OR41基、(4)C1~4アルキル基、(5)C2~4アルケニルオキシ基、または(6)C2~4アルキニルオキシ基を表し、
R5は(1)水素原子、(2)C1~4アルキル基、(3)ハロゲン原子、(4)C1~4ハロアルキル基、または(5)-OR21基を表し、
R11は(1)-OR101基、(2)SO2R102基、(3)NR103R104基、または(4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3~7の炭素環を表し、
R12は(1)水酸基で置換されていてもよいC1~8アルキル基、または(2)ハロゲン原子を表し、
R13は(1)水酸基で置換されていてもよいC1~8アルキル基、または(2)ハロゲン原子を表し、
R21は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R22は(1)水酸基、または(2)C1~4アルコキシ基を表し、
R41は(1)水素原子、
(2)(a)(i)C1~4アルキル基、(ii)C1~4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい5~7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されたC1~8アルキル基、
(3)(a)(i)C1~4アルキル基、(ii)C1~4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい5~7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されたC2~8アルケニル基、
または
(4)(a)(i)C1~4アルキル基、(ii)C1~4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい5~7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1~2個の置換基で置換されたC2~8アルキニル基を表し、
R101は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R102は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R103およびR104はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R401およびR402はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
R403は(1)水素原子、または(2)C1~4アルキル基を表し、
Aは(1)CH、または(2)窒素原子を表し、
Lは(1)-O-、(2)-NH-、(3)-C(O)-、(4)-CR6R7-、(5)-S-、(6)-S(O)-、または(7)-S(O)2-を表し、
R6およびR7はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1~4アルキル基、(4)水酸基、または(5)NH2を表し、
ring1は5~7員の環状基を表し、
mは0~5の整数を表し、
nは0~5の整数を表し、
pは0~2の整数を表し、
qは0~4の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、ここで、2個のR2がC1~3アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該R2と結合する炭素原子が一緒になってC3~7の飽和炭素環を形成してもよく、
nが2以上のとき、複数のR3は同じでも異なっていてもよく、
qが2以上のとき、複数のR4は同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤(ただし、前記抗がん剤は抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない)、
[2] Axl阻害剤が一般式(I-1)
m-1は0~4の整数を表し、
L1は(1)-O-、(2)-NH-、または(3)-C(O)-を表し、
ring1-1はベンゼン、またはピリジンを表し、
m-1が2以上のとき、複数のR2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、2個のR2-1がC1~3アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該R2-1と結合する炭素原子が一緒になってC3~7の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグである、前記[1]記載の剤、
[3] Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、前記[1]または前記[2]記載の剤、
[4] がんが血液がんである前記[1]から前記[3]のいずれか一項に記載の剤、
[5] 血液がんが白血病である、前記[4]記載の剤、
[6] 白血病が急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、前記[5]記載の剤、
[7] 抗がん剤が細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド剤、ビタミンA誘導体、抗ウイルス薬、L-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミドからなる群から選択される前記[4]から前記[6]のいずれか一項に記載の剤、
[8] 抗がん剤が細胞障害性抗がん剤である前記[7]記載の剤、
[9] 細胞障害性抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジンおよびシタラビンからなる群から選択される、前記[8]記載の剤、
[10] 抗がん剤が分子標的薬である前記[7]記載の剤、
[11] 分子標的薬が抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、ABL阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗CCR4抗体、JAK阻害剤、CXCR4拮抗薬、BET阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、FLT3阻害剤、LSD1阻害剤、MDM2阻害剤、IDH1阻害剤、IDH2阻害剤、Btk阻害剤、PLK阻害剤、HSP90阻害剤、SMO阻害剤およびNEDD8阻害薬からなる群から選択される前記[10]記載の剤、
[12] 分子標的薬がCXCR4拮抗薬、BET阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、FLT3阻害剤、LSD1阻害剤、MDM2阻害剤、Btk阻害剤およびPLK阻害剤からなる群から選択される、前記[10]または[11]記載の剤、
[13] 分子標的薬がAMD3100、ABBV-075、ABT-199、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、GSK-2879552、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、前記[10]から前記[12]のいずれか一項に記載の剤、
[14] がんが固形がんである前記[1]から前記[3]のいずれか一項に記載の剤、
[15] 固形がんが頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、卵管がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん、副腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚がん、神経膠腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんである、前記[14]記載の剤、
[16] 固形がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんである、前記[14]または前記[15]記載の剤、
[17] 抗がん剤が、細胞傷害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤およびインターフェロンαからなる群から選択される、前記[14]から前記[16]のいずれか一項に記載の剤、
[18] 抗がん剤が細胞障害性抗がん剤である前記[17]記載の剤、
[19] 細胞障害性抗がん剤がアルキル化薬、代謝拮抗薬、植物性アルカロイド薬、白金製剤、抗がん性抗生物質からなる群から選択される、前記[18]に記載の剤、
[20] 細胞傷害性抗がん剤が代謝拮抗薬である前記[19]記載の剤、
[21] 代謝拮抗薬がゲムシタビンである、前記[20]記載の剤、
[22] 抗がん剤が分子標的薬である前記[17]記載の剤、
[23] 分子標的薬が、EGFR阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、VEGFR阻害剤、mTOR阻害剤、ALK阻害剤、PARP阻害剤、BRAF阻害剤、MEK阻害剤、CDK阻害剤、HER2阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤およびHDACβ阻害剤からなる群から選択される、前記[22]に記載の剤、
[24] 分子標的薬が、EGFR阻害剤、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤からなる群から選択される、前記[22]または前記[23]記載の剤、
[25] EGFR阻害剤がゲフィチニブ、エルロチニブまたはアファチニブであり、BRAF阻害剤がベムラフェニブまたはダブラフェニブであり、MEK阻害剤がトラメチニブである、前記[24]記載の剤、
[26] 抗がん剤が、抗CTLA-4抗体である前記[1]から前記[3]のいずれか一項に記載の剤、
[27] 抗CTLA-4抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびAGEN-1884からなる群から選択される、前記[26]記載の剤、
[28] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とするがん治療方法(ただし、前記抗がん剤は抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない)、
[29] 抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用される、前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグ(ただし、前記抗がん剤は抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない)、
[30] 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のための、前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用(ただし、前記抗がん剤は抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない)、
[31] Axl阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Axl阻害剤が前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤(ただし、前記抗がん剤は抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない)、
[32] Axl阻害剤と抗がん剤とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬組成物であって、前記Axl阻害剤が前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬組成物(ただし、前記抗がん剤は抗CTLA-4抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない)等の実施態様が挙げられる。
初期評価:成人の急性骨髄性白血病患者より、骨髄試料を得た。各々の試料中の白血病細胞を同定するための最良のマーカーの組み合わせを決定するために、微量の試料を各種マーカーに特異的なモノクローナル抗体(MAb)で染色した。更に、細胞の初期生存率を評価するために、上記のMAbの組み合わせにアネキシンVを含めた。初期評価に用いたMAbの組み合わせを以下の表1に示す。
Ci<1:相乗作用、Ci=1:相加作用、Ci>1:拮抗作用
ヒト急性骨髄性白血病細胞株CMK-11-5を10%FBSを含むRPMI培地(10%FBS-RPMI培地)にて約30000個/mLとなるよう調製し、96ウェルプレートに50μL/ウェルとなるように播種した。そこに最終濃度の4倍の濃度のABBV-075を含む10%FBS-RPMI培地を25μL/ウェルとなるように加えた。更に最終濃度の4倍の濃度の化合物Aを含む10%FBS-RPMI培地を25μL/ウェルとなるように加えた(最終容量100μL/ウェル、DMSO濃度0.2%)。プレートを37℃、5%CO2を含む加湿空気中で72時間インキュベートした。培養終了後にCell Counting Kit-8を用いて生細胞数と比例関係にあるホルマザン生成物の450nmの吸光度を測定した。媒体群における450nmの吸光度に対する各化合物処置群の450nmの吸光度の百分率(%)を算出した。
ヒト急性リンパ性白血病細胞株CCRF-HSB-2を10%FBSを含むIMDM培地(10%FBS-IMDM培地)にて約200000個/mLとなるよう調製し、96ウェルプレートに50μL/ウェルとなるように播種した。そこに最終濃度の4倍の濃度のシタラビン、ダウノルビシンまたはデキサメタゾンを含む10%FBS-IMDM培地を25μL/ウェルとなるように加えた。更に最終濃度の4倍の濃度の化合物Aを含む10%FBS-IMDM培地を25μL/ウェルとなるように加えた(最終容量100μL/ウェル、DMSO濃度0.1%)。プレートを37℃、5%CO2を含む加湿空気中で72時間インキュベートした。培養終了後にCell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay(登録商標)を用いて細胞内在性ATP量に比例した相対発光単位(RLU)を測定した。媒体群におけるRLUに対する各化合物処置群のRLUの百分率(%)を算出した。
[操作]
化合物Aについて、混餌投与にて20mg/kg/dayとなるように、化合物Aを0.013%含有するマウス用飼料CRF-1を、オリエンタル酵母株式会社にて製造した。ゲムシタビンは和光純薬工業株式会社より入手した。C57/BL6マウス由来膵がん細胞株Pan02を同種同系マウス(C57/BL6、雌、6週齢(日本チャールズリバー社))の膵臓内に移植し、Pan02同所移植マウスを作成した。移植7日後に、体重に基づき媒体群、ゲムシタビン群、化合物A群、ゲムシタビン+化合物A併用群の4群に群分けし(各n=8~9)、群分け日をDay0とした。媒体群および化合物A群にはPBS(10mL/kg、週2回)を腹腔内投与し、ゲムシタビン群およびゲムシタビン+化合物A併用群にはゲムシタビン(60mg/10mL/kg、週2回)を腹腔内投与した。また、化合物A群およびゲムシタビン+化合物A併用群には、化合物Aを0.013%含有するCRF-1をDay0より給餌した。Day0よりDay95まで、各群における各マウスの生存期間を評価した。尚、動物倫理の観点から、両後肢麻痺により摂餌・摂水が不可能である、指先で軽い刺激を与えた際に無反応である、呼吸不全である、うずくまり全く動かない、2~3日の間で20%以上の体重減少、7日間で25%以上の体重減少、のいずれかを認めた個体は安楽死処置とし、その日を死亡日とした。
結果を表6および図4に示す。ゲムシタビン群の生存期間(群分け日から死亡日までの期間)中央値は67日であり、媒体群の52日と比べて有意に生存期間を延長した。ゲムシタビン+化合物A併用群の生存期間中央値は75日であり、ゲムシタビン群と比較して有意に生存期間を延長した。
[操作]
(1)細胞の培養
EGFR遺伝子エクソン19に欠失変異を有し、EGFR阻害剤に高感受性を示すヒト肺がん細胞株HCC827を用いた。HCC827に、ゲフィチニブをin vitroにて濃度を漸増しながら長期処置することで作出したゲフィチニブ耐性HCC827(HCC827GR(clone2)およびHCC827GR(clone13))を用いた。細胞は、10%非動化牛胎児血清、2mM L-glutamineを含むRPMI1640培地を用いて5%CO2、37℃の条件下で継代培養した。HCC827GR(clone2)およびHCC827GR(clone13)については、上記培地にゲフィチニブを42μMとなるよう加えて継代培養した。
HCC827、HCC827GR(clone2)およびHCC827GR(clone13)細胞を用いて細胞生存性の評価を以下の手順により実施した。10%非動化牛胎児血清および2mM L-glutamineを含むRPMI1640培地(成長培地)に懸濁した細胞を、1ウェルあたり2.5×103cells/25μLの密度で384ウェルプレートに播種し、一晩5%CO2、37℃の条件下で培養した。(1)各最終濃度の2倍濃度のゲフィチニブまたは媒体および(2)各最終濃度の2倍濃度の化合物Aまたは媒体を含む成長培地を、1ウェルあたり25μLずつ添加し、72時間、5%CO2、37℃の条件下で培養した。なお、化合物Aとゲフィチニブを併用処置した群では、化合物Aとゲフィチニブのモル濃度が1:1となるよう調製した。72時間後、細胞生存率を測定した。測定は、Celltiter-Blue(登録商標)(プロメガ社製)を用いてキットの手順に従って行った。すなわち、Celltiter-Blue(登録商標) reagentを1ウェルあたり10μL添加し、3時間、5%CO2、37℃の条件下で培養した。3時間後、マイクロプレートリーダーで蛍光強度(励起波長:570nm、蛍光波長:600nm)を測定した。
併用効果の解析は、蛍光強度を用いてED(Effective dose)50、ED75、ED90およびED95を算出し、アドバンスィズ イン エンザイム レギュレーション(Advances in enzyme regulation)、第22巻、1984年、27-55ページに記載のCombination index(CI)を算出することにより解析した。CIは併用効果の強度を判定するために一般的に用いられる方法である。CIのスコアは、CI<1が相乗効果、CI=1が相加効果、CI>1が拮抗作用を示したと判断した。
HCC827、HCC827GR(clone2)およびHCC827GR(clone13)細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Aとゲフィチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表7に示す。化合物Aとゲフィチニブを併用した場合、いずれの細胞においてもCIの中央値(Median CI)は1未満であり、強い相乗効果を示した。以上のことから、化合物Aとゲフィチニブの併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
[操作]
(1)細胞の培養
BRAF遺伝子に活性化変異(V600E)を有し,BRAF阻害剤であるベムラフェニブに高感受性を示すヒト悪性黒色細胞腫株MEXF HT-144にベムラフェニブをin vitroにて濃度を漸増しながら最終的に6μMの濃度で長期処置することで作出したベムラフェニブ耐性細胞株MEXF HT-144R Vemurafenib 6μMおよび、BRAF遺伝子に活性化変異(V600K)を有し,ベムラフェニブに高感受性を示すヒト悪性黒色細胞腫株MEXF 394にベムラフェニブをin vitroにて濃度を漸増しながら最終的に4μMの濃度で長期処置することで作出したベムラフェニブ耐性細胞株MEXF 394R Vemurafenib 4μMを用いた。細胞は、10%非動化牛胎児血清および0.1mg/mL gentamicinを含むRPMI1640培地(L-glutamineおよび25mM HEPES含有)を用いて、MEXF 394R Vemurafenib 4μMの培地には4μM,MEXF HT-144R Vemurafenib 6μMの培地には6μMのベムラフェニブを添加して5%CO2、37℃の条件下で継代培養した。
MEXF 394R Vemurafenib 4μMおよびMEXF HT-144R Vemurafenib 6μMを用いて3次元コロニー形成アッセイを実施した。アッセイは以下の手順により実施した。20%非動化牛胎児血清、0.01%gentamicinおよび0.4%寒天を含むIMDM培地に懸濁した細胞を1ウェル当たり2×103cells/50μLから1×104cells/50μLの密度で播種した。さらに、披験物質または媒体を含む溶液を100μL添加し、24時間、7.5%CO2、37℃の条件下で培養した。播種してから24時間後、寒天層に20%非動化牛胎児血清および0.01%gentamicinを含むIMDM培地(以下、細胞培養培地)を90μL添加した。続いて、終濃度の15倍濃度の被験化合物を含む細胞培養培地を1ウェルあたり10μL添加し、8日間から13日間、7.5%CO2、37℃の条件下で培養した。8日から13日後、コロニー数をThermo Scientific社製のCellinsight NXTを用いてカウントした。なお、直径が50μmより大きいコロニーをコロニーが形成されたと判断した。
併用効果の解析は、各化合物の各処置濃度におけるCI値を算出することにより解析した。各CI値から中央値(Median CI)を算出し、CI<1が相乗効果、CI=1が相加効果、CI>1が拮抗作用を示したと判断した。
MEXF 394R Vemurafenib 4μMに対して化合物Aとベムラフェニブを併用したときのCI値を表8に、MEXF HT-144R Vemurafenib 6μMに対して化合物Aとベムラフェニブを併用したときのCI値を表9に示す。また、MEXF 394R Vemurafenib 4μMに対して化合物Aとダブラフェニブを併用したときのCI値を表10に示す。さらに、MEXF 394R Vemurafenib 4μMに対して化合物Aとトラメチニブを併用したときのCI値を表11に、MEXF HT-144R Vemurafenib 6μMに対して化合物Aとトラメチニブを併用したときのCI値を表12に示す。化合物Aとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブをそれぞれ併用した場合、いずれもMedian CIは1.0未満であり、相乗作用を示した。以上のことから、化合物Aとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブの併用は、強い抗腫瘍作用を発揮することが確認された。さらには、化合物A及びベムラフェニブ又はダブラフェニブ並びにトラメチニブの3剤併用が強い抗腫瘍作用を発揮する可能性も考えられる。
[操作]
(1)細胞の培養
EGFR遺伝子のエクソン19が欠失したことでEGFRが異常活性化したヒト小細胞肺がん細胞株NCI―H1650(ATCCより入手)およびPC-3(JCRB細胞バンクより入手)を使用した。細胞は、10%非動化牛胎児血清、2mM L-glutamineを含むRPMI1640(以下、培地)を用いて5%CO2、37℃の条件下で継代培養した。
培地に懸濁した細胞を、1ウェルあたり1.0×103cells/100μLの密度で96ウェルプレートに播種し、一晩5%CO2、37℃の条件下で培養した。各ウェルの培地を除去し、(1)各最終濃度の2倍濃度のエルロチニブ、アファチニブまたは媒体および(2)各最終濃度の2倍濃度の化合物Aまたは媒体を含む培地を、1ウェルあたり50μLずつ添加し、5%CO2、37℃の条件下で120時間培養した。培養終了後、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ社製)を用いてキットの手順に従って細胞内在性のATPを定量することで、生存する細胞数を測定した。
各化合物処置群における細胞増殖抑制率(%)を媒体処置群を100%とした相対値として算出した。算出した細胞増殖抑制率(%)を用いて、アドバンスィズ イン エンザイム レギュレーション(Advances in enzyme regulation)、第22巻、1984年、27-55ページに記載のCombination index(CI)値を算出した。各CI値から中央値(Median CI)を算出し、CI<1が相乗効果、CI=1が相加効果、CI>1が拮抗作用を示したと判断した。
NCI―H1650細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Aとエルロチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表13に、PC-3細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Aとエルロチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表14に示す。また、NCI-H1650細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Aとアファチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表15に、PC-3細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Aとアファチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表16に示す。化合物Aとエルロチニブまたはアファチニブをそれぞれ併用処置した場合、いずれの細胞においてもMedian CIは1未満であり、相乗効果を示した。以上のことから、化合物Aとエルロチニブまたはアファチニブの併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
抗マウスPD-1抗体4H2は北山ラベス株式会社にて調製したものを入手し使用した。C57/BL6マウス由来大腸がん細胞株MC38を同種同系マウス(C57/BL6、雌、6週齢(日本チャールスリバー社))の背部に皮下移植し、MC38皮下担がんマウスを作成した。腫瘍体積の平均が150mm3を示した日に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、群分け日をDay0とした。MC38皮下担がんマウスに対して、PBS(n=7)又は4H2(20mg/kg、n=7)をDay0に腹腔内投与し、Day3に腫瘍を採取した。MC38皮下担がんマウスに対して、PBS(n=7)又は4H2(20mg/kg、n=7)をDay0に腹腔内投与し、Day6に腫瘍を採取した。MC38皮下担がんマウスに対して、PBS(n=7)又は4H2(Day0に20mg/kg、Day6に10mg/kg、n=7)をDay0及びDay6に腹腔内投与し、Day10に腫瘍を採取した。採取した各腫瘍を凍結状態で破砕し、RNeasy Mini Kit(株式会社キアゲン)を用いてRNAを抽出した。RT-PCR法にて、化合物Aの標的であるAxlおよびMerのリガンドであるGas6およびPros1の遺伝子発現を測定した。結果はHPRTの遺伝子発現量を内部標準として補正し、PBS投与群に対する比で示した。その結果を図5および図6に示す。
CTLA-4 Blockade Bioassay kitおよび抗ヒトCTLA-4抗体はプロメガ株式会社から購入した。本kitに含まれるエフェクター細胞(CTLA-4発現Jurkat細胞)および抗原提示細胞(Raji細胞)を培地でそれぞれ5倍及び10倍希釈した。希釈した両細胞を等量で混合し、PBS又は抗ヒトCTLA-4抗体(30μg/mL)を処置した(各n=3)。16時間インキュベート後、細胞を回収し、RNeasy Mini Kit(株式会社キアゲン)を用いて、RNAを抽出した。その後RT-PCR法にて、化合物Aの標的であるAxlおよびMerのリガンドであるGas6およびPros1の遺伝子発現を測定した。結果はGAPDHの遺伝子発現量を内部標準として補正し、PBS投与群に対する比で示した。その結果を図7に示す。
Claims (6)
- 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするAxl阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、
(A)前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、AMD3100、ABBV-075、ABT-199、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、GSK-2879552、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
(B)前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、がん治療剤。 - 前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、AMD3100、ABBV-075、ABT-199、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、GSK-2879552、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、請求項1に記載のがん治療剤。
- 前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、請求項1に記載のがん治療剤。
- 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のための、N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物の使用であって、
(A)前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、AMD3100、ABBV-075、ABT-199、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、GSK-2879552、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
(B)前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、使用。 - Axl阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、
(A)前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、AMD3100、ABBV-075、ABT-199、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、GSK-2879552、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
(B)前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、がん治療剤。 - Axl阻害剤と抗がん剤とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬組成物であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である医薬組成物であり、
(A)前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、AMD3100、ABBV-075、ABT-199、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、GSK-2879552、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
(B)前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、医薬組成物。
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