CN110225908A - 喹啉衍生物的乙磺酸盐 - Google Patents

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CN110225908A CN201880008442.7A CN201880008442A CN110225908A CN 110225908 A CN110225908 A CN 110225908A CN 201880008442 A CN201880008442 A CN 201880008442A CN 110225908 A CN110225908 A CN 110225908A
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Abstract

本发明涉及具有Axl抑制活性并可用作预防和/或治疗免疫***疾病、癌症等的药物的N‑{5‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]‑2‑吡啶基}‑2,5‑二氧代‑1‑苯基‑1,2,5,6,7,8‑六氢‑3‑喹啉甲酰胺乙磺酸盐及其晶体以及其药物组合物。

Description

喹啉衍生物的乙磺酸盐
技术领域
本发明涉及具有Axl抑制活性并可用作预防和/或治疗免疫***疾病、癌症等的药物的N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐(也称之为乙磺酸盐)及其晶体(在下文中，也简称为本发明化合物)，本发明还涉及其药物组合物。
背景技术
Axl(又名：UFO、ARK、Tyro7)是属于从肿瘤细胞中克隆的TAM家族(Axl、Mer和Tyro3)的受体酪氨酸激酶。作为在细胞增殖停止(cell proliferation arrest)时特异性表达的基因而进行克隆的Gas6(生长停止特异性蛋白6)已知是Axl的配体。结合Gas6得以激活的Axl通过磷酸化作用传输信号。由于该信号激活Erk1/2通路或PI3K/Akt通路，因此Axl的激活被认为涉及到癌症、免疫***疾病、循环***疾病等的病理学症状(参见，非专利文献1)。
特别地，Axl和各种类型的癌症之间的关系是众所周知的。例如，已知Axl的表达涉及到乳腺癌的转移和预后(参见，非专利文献2)，并且Axl涉及到急性髓性白血病(AML)的病理学症状(参见非专利文献3)。因此认为，抑制Axl激活的化合物用于治疗各种类型的癌症、免疫***疾病和循环***疾病。
作为本发明化合物的现有技术，通式(A)表示的化合物是已知的Axl抑制剂(参见，非专利文献1)：
[化学式1]
(其中在上式中，AA表示C-R10A和N；BA表示C-R11A和N；DA表示下列的杂环等，
[化学式2]
其中R1A、R4A和R88A独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-OCH3、-OC2H5等；R2A和R3A独立地表示-R88A等；R5A和R6A可彼此相同或彼此不同，并表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CH3等；R7A、R8A、R10A和R11A可彼此相同或彼此不同，并表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CH3等；R9A表示-H等；R12A表示-CN、苯基等；R13A表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CH3等；R14A表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN等(其中所述基团的定义是摘选的))。
此外，通式(B)表示的化合物是已知的Axl抑制剂(参见专利文献2)：
[化学式3]
(其中EB和GB独立地表示氢原子、任选被1-6个R19B取代的C1–6烷基、任选被1-6个R19B取代的C6–11芳基等；XB表示N或C-R4B；YB表示N或C-R1dB；DB表示-O-、-S-、-NH-等；WB表示CH或N；RaB、RbB、RcB、RdB、R1aB、R1bB、R1cB、R1dB和R4B独立地表示氢原子、-OR110B等；R19B表示卤素原子、-CN等；R110B表示氢原子、任选被1-6个R129B取代的C1–6烷基等；R129B表示C1–6烷基、C1–6卤代烷基等(其中所述基团的定义是摘选的))。
另一方面，已知具有喹啉骨架和下列通式(C)表示的化合物具有ASK1抑制活性，
[化学式4]
且为预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的药物(参见专利文献3)。
此外，通式(D)表示的化合物是已知的c-Met抑制剂(参见专利文献4)：
[化学式5]
RD-XD-WD-YD-R1D(D)
(其中RD表示
[化学式6]
等；TD表示苯基等；ZD表示N或CR7D；WD表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的6元含氮杂芳基等；XD表示O、S、S(＝O)等；YD表示-NRaDC(＝O)-(CR3DR4D)pD-等；RaD表示氢原子、烷基等；和R1D表示
[化学式7]
等；J2D表示O或CR4aDR4aD；QD表示1-至5-元饱和或部分不饱和的烷基链等；R1D表示任选取代的苯基或其可与任选取代的5-至6-元杂环稠合；R3D和R4D各自独立地表示氢原子、烷基、芳基等；R4aD不存在或表示氢原子、卤素原子等；R8D表示独立选自氢原子、氰基、羟基等的一个或多个取代基(其中所述基团的定义是摘选的))。
此外，专利文献5以实施例5描述了N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺，其为本发明化合物的游离碱(在下文中可简称为化合物A)。此外，专利文献5提及化合物A为具有Axl-选择性抑制活性和低CYP抑制作用的化合物。另一方面，专利文献5并不包括化合物A的酸加成盐的具体实施例。而且，关于化合物A的乙磺酸盐，既没有描述也没有暗示如下的事实：乙磺酸盐具有Axl选择性抑制活性和低CYP抑制活性，并在化合物A的各种酸加成盐中具有低吸湿性和对于潮气和光线稳定。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]WO2012/028332(A)
[专利文献2]WO2013/074633(A)
[专利文献3]WO2012/011548(A)
[专利文献4]WO2006/116713(A)
[专利文献5]WO2015/012298(A)
非专利文献
[非专利文献1]Clinical Science，第122卷，第361-368页，2012
[非专利文献2]Proceedings of the national academy of sciences of theUnited States of America，第107卷，第3期，第1124-1129页，2010
[非专利文献3]Blood，第121卷，第2064-2073页，2013
发明内容
技术问题
本发明解决的问题是提供一种盐，其具有Axl-选择性抑制活性、低CYP抑制作用，以及在化合物A的各种酸加成盐中具有低吸湿性，并且作为活性药物成分对于潮气和光线稳定，从而提供用于预防和/或治疗与Axl表达相关的疾病例如癌症的药物。
问题的解决
为了解决上述问题，本发明的发明人通过锐意地研究，发现本发明化合物为在化合物A的各种酸加成盐中具有低吸湿性的盐，并且对于潮气和光线稳定，并完成了本发明。
例如，本发明提供了以下实施方案：
[1]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐，
[2]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐的晶体，
[3]根据上述[2]的晶体，其中在粉末X射线衍射谱中，所述晶体在以下2θ处具有峰：约7.3、约7.9、约9.1、约10.7、约11.2、约12.5、约13.4、约15.6、约16.2、约16.5、约17.7、约18.0、约18.4、约19.1、约20.1、约20.8、约21.2、约21.5、约22.4、约23.0、约23.6以及约24.0度，
[4]根据[2]或[3]的晶体，其具有图1中所示的粉末X射线衍射谱图的特征，
[5]根据上述[2]至[4]的晶体，其中在差示扫描量热测定中，所述晶体在约283℃的起始温度或约286℃峰值温度下具有吸热峰，
[6]根据上述[2]至[5]的晶体，其具有图2中所示的差示扫描量热测定图谱的特征，
[7]药物组合物，其包含N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐或根据[2]至[6]中任一项的晶体，以及药学上可接受的载体，
[8]根据上述[7]的药物组合物，其为Axl抑制剂，
[9]根据上述[7]的药物组合物，其为Axl相关疾病的预防剂和/或治疗剂，
[10]根据上述[9]的药物组合物，其中所述Axl相关疾病为癌症、免疫***疾病或循环***疾病，
[11]根据上述[10]药物组合物，其中所述癌症为白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、黑素瘤、葡萄膜恶性黑色素瘤、头颈癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊和胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、***癌、外阴癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、***癌、睾丸癌、骨和软组织肉瘤、皮肤癌、神经胶质瘤、脑瘤、胸膜间皮瘤或未知来源的癌症，
[12]预防和/或治疗Axl相关疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效剂量的N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐或者根据上述[2]至[6]中任一项的晶体，
[13]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐或者根据上述[2]至[6]中任一项的晶体，用于预防和/或治疗Axl相关疾病，和
[14]N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐或者根据上述[2]至[6]中任一项的晶体在制造Axl相关疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途，
等等。
[发明的有益效果]
本发明化合物具有Axl-选择性抑制活性、低CYP抑制作用、在化合物A的各种酸加成盐中具有低吸湿性，并且对于潮气和光线稳定，因此可用作预防和/或治疗Axl相关疾病例如癌症的活性药物成分，并且具有优异的稳定性。
附图说明
图1显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐的晶体的粉末X射线衍射谱图(在图1中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图2显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐的晶体的差示扫描量热测定(DSC)图谱。
图3显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(C-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图3中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图4显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(C-型晶体)的差示扫描量热测定(DSC)图谱。
图5显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(D-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图5中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图6显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(D-型晶体)的差示扫描量热测定(DSC)图谱。
图7显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(E-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图7中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图8显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(E-型晶体)的差示扫描量热测定(DSC)图谱。
图9显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(F-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图9中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图10显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(F-型晶体)的差示扫描量热测定(DSC)图谱。
图11显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(G-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图11中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图12显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(H-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图12中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图13显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺的晶体(H-型晶体)的差示扫描量热测定(DSC)图谱。
图14显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺盐酸盐(C-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图14中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图15显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺甲磺酸盐(A-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图15中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图16显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺对-甲苯磺酸盐(C-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图16中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图17显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺硫酸盐(A-型晶体)的粉末X射线衍射谱图(在图17中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(°))。
图18显示N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(E-型晶体)的粉末X射线-DSC谱图。
实施方案的描述
本发明将在下文中进行详细描述。
在本发明中，短语“具有Axl-选择性抑制活性”是指针对Axl之外的酪氨酸激酶(具体地，针对KDR、DDR1、FLT4和ROS)具有Axl-选择性抑制活性。该性质能够避免由抑制这些Axl之外的酪氨酸激酶引起的不可预测的副作用。
在本发明中，N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(化合物A)是指通过以下结构式表示的化合物。
[化学式8]
[化合物A的酸加成盐的研究]
下述实施例5中制得的化合物A和各种酸配对物(acid counter)用于通过下述实施例中所描述的方法产生化合物A的各种酸加成盐。当得到晶体时，通过以下条件测得物理性质数据。
[1]粉末X射线衍射谱
<测量条件>
器件：具有GADDS的BRUKER D8DISCOVER，由BRUKER axs制造，
靶：Cu，
过滤器：未使用，
电压：40kV，
电流：40mA。
[2]差示扫描量热测定(DSC)
<测量条件>
器件：DSC 822e，由METTLER TOLEDO制造，
样品量：1至2mg，
样品池：铝盘40μL，
氮气流量：40mL/min，
升温速率：10℃/min(25至240℃)。
[3]吸湿性评价(DVS；动态蒸汽吸附)
<测量条件>
器件：SGA-100，由TAInstruments制造，
样品量：10至20mg，
测量温度：25℃，
测量之前的干燥：60℃，1小时，
起始湿度：0％RH，
最大湿度：90％RH，
步长：10％RH，
平衡标准：5分钟内重量变化率为0.01％以下，
采样间隔：30秒，
数据记录间隔：两分钟或者重量变化率变为0.01％以上的时间。
[4]PXRD-DSC同时测量的条件
<测量条件>
器件：Rint Ultima，由Rigaku制造，
靶：Cu，
电压：40kV，
电流：50mA，
扫描速度：10°/min，
升温速率：2℃/min(由室温至200℃)。
图1示出本发明化合物的粉末X射线衍射谱，及图2示出本发明化合物的差示扫描量热测定(DSC)图谱。此外，本发明化合物的粉末X射线衍射谱中的衍射角2θ(°)和相对强度(％)在下表1中示出。
表1
衍射角2θ(°) 相对强度(％)
7.3 20.2
7.9 39.7
9.1 9.0
10.7 12.6
11.2 42.5
12.5 20.1
13.4 21.2
15.6 100.0
16.2 19.4
16.5 38.0
17.7 15.8
18.0 15.4
18.4 21.3
19.1 25.9
20.1 21.2
20.8 11.2
21.2 31.3
21.5 32.1
22.4 20.9
23.0 13.7
23.6 43.1
24.0 62.9
此外，如图2中所示，本发明化合物显示由起始温度约282.7℃和峰值温度约286.1℃分别所示的吸热峰。
化合物A晶体(实施例5(1)中所述的C-晶体、实施例5(2)中所述的D-晶体、实施例5(3)中所述的E-晶体、实施例5(4)中所述的F-晶体、实施例5(5)中所述的G-晶体、实施例5(6)中所述的H-晶体)的粉末X射线衍射谱图分别在图3、5、7、9、11和12中示出。此外，化合物A的晶体(实施例5(1)中所述的C-晶体、实施例5(2)中所述的D-晶体、实施例5(3)中所述的E-晶体、实施例5(4)中所述的F-晶体、实施例5(6)中所述的H-晶体)的差示扫描量热测定(DSC)图谱分别在图4、6、8、10和13中示出。此外，其中化合物A的C-晶体的粉末X射线衍射谱中的衍射角2θ(°)和相对强度在表2中示出。
表2
衍射角2θ(°) 相对强度(％)
6.6 19.2
7.4 100.0
9.0 14.0
10.7 27.5
11.7 30.2
12.5 14.2
13.0 24.1
13.5 15.4
14.7 30.2
15.2 18.6
15.7 30.4
16.4 25.3
17.9 34.8
18.7 17.9
20.1 21.9
20.6 20.1
23.2 28.7
23.7 23.1
如图4中示出，化合物A的C-晶体显示针对熔化的吸热峰，其由起始温度约160.3℃和峰值温度约175.8℃分别所示。
制备化合物A的各种酸加成盐的方法将稍后在实施例中进行描述，但是发现由于本发明化合物之外的酸加成盐具有晶体多晶现象，控制晶体的多晶现象是困难的。
在本发明中，化合物A或者化合物A的各种酸加成盐的晶型通过本申请中所述的物理化学数据得到具体描述，但是每一谱图数据不应严格理解，因为它们性质上有些变化。
例如，在粉末X射线衍射谱数据中，衍射角(2θ)和总体图案对于因其性质而识别晶体而言是重要的，相对强度可取决于晶体生长方向、颗粒尺寸和测量条件而有些变化。
此外，在DSC数据中，总体图案对于晶体的识别是重要的，并且其取决于测量条件而变化。
由此，在本发明化合物中，其中粉末X射线衍射谱或者DSC和图案总体相似的化合物包括在本发明化合物中。
在本申请中，意味着粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ(°))和DSC分析中的吸收峰的起始温度(℃)的描述包括数据测量方法中允许的误差范围，并且是指衍射角和吸热峰的起始值的近似。例如，针对粉末X射线衍射中的衍射角(2θ(°))的术语“约”在一个方面为±0.2°，在另一方面为±0.1°。针对DSC分析中的吸热峰的起始温度(℃)的术语“约”在一个方面为±2℃。
在本发明的一种示例性实施方案，化合物A或者化合物A的各种酸加成盐的每一晶型为基本纯的。提及“基本纯”是指具体的晶型在存在的化合物中占至少50％。此外，在另一示例性实施方案中，每一晶型在存在的化合物A中占至少75％、至少85％、至少90％、至少95％或者约94％至98％。
在本发明中，化合物A或者化合物A的各种酸加成盐可通过例如下述实施例的方法以及与所述方法相同的方法产生。在此请注意在重结晶中可使用或者不使用晶种。
本发明的化合物可转化为溶剂化物。优选该溶剂化物为低毒性的和水溶性的。合适的溶剂化物的实例包括与水、醇溶剂(例如，乙醇)等的溶剂化物。
毒性
本发明化合物的毒性足够低，且所述化合物可作为药物安全地使用。
药物的应用
由于本发明化合物具有Axl抑制活性，其可用作预防和/或治疗哺乳动物尤其是人的Axl相关疾病的药物。
在本发明中，Axl相关疾病的实例包括癌症、肾病、免疫***疾病和循环***疾病。
在本发明中，所述癌症的实例包括白血病(例如，急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴性白血病，和慢性淋巴性白血病)、恶性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(例如，成人T-细胞白血病、滤泡淋巴瘤，和弥漫性大B-细胞恶性淋巴瘤))、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、头颈癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、胆囊癌和胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(例如，鳞状上皮非小细胞肺癌、非鳞状上皮非小细胞肺癌)，和小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌)、***、子宫体癌、子宫内膜癌、***癌、外阴癌、肾癌(例如，肾细胞癌)、尿路上皮癌(例如，膀胱癌(urinary bladder cancer)，和上泌尿道癌)、***癌、睾丸癌(例如，胚细胞瘤)、骨和软组织肉瘤、皮肤癌(例如，葡萄膜恶性黑色素瘤、恶性黑色素瘤(黑色素瘤)，和梅克尔细胞癌(Merkel cell cancer))、神经胶质瘤、脑瘤(例如，胶质母细胞瘤)、胸膜间皮瘤，以及未知的原发性癌。
在本发明中，所述肾病的实例包括肾小球肾炎、慢性肾炎、IgA肾炎、顺序性(继发性)肾炎(sequential(secondary)nephritis)、肾病肾炎(nephrosis nephritis)、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、痛风性肾病、间质性肾炎和肾盂肾炎。
在本发明中，所述免疫***疾病的实例包括银屑病和类风湿性关节炎。
在本发明中，所述循环***疾病的实例包括动脉粥样硬化和血栓形成。
此外，由于本发明化合物具有Axl抑制活性，其可用作针对肿瘤细胞的转移抑制剂。
所述本发明化合物可作为与其他药物组合的组合药物给药，用于实现以下目的：
1)补充和/或提高所述化合物的预防和/或治疗效果；
2)提高动力学、改善吸收和降低化合物的剂量；和/或
3)消除化合物的副作用。
本发明化合物和其他药物的组合药物可以复合剂(compounding agent)的形式给药，或可以单独制剂给药，所述复合剂通过将这些组分混合至一种制剂而成。以单独制剂进行的给药包括同时给药和不同时间给药。在不同时间给药中，可在其他药物前给药本发明化合物。或者，可在本发明化合物之前给药其他药物。这些药物的给药方法可彼此相同或彼此不同。
并没有对上述组合药物的预防性和/或治疗性效果起作用的疾病进行具体限定，但是该疾病可能是本发明化合物的预防性和/或治疗性效果被补充和/或提高的那些。
用于补充和/或提高本发明化合物对癌症的预防性和/或治疗性效果的其他药物包括，例如，烷化剂、抗代谢药、抗癌剂、抗生素、植物生物碱、激素、铂化合物、免疫检查点抑制剂、抗-CD20抗体、抗-CD52抗体、G-CSF制剂、急性早幼粒细胞白血病分化诱导剂、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、芳香化酶抑制剂和其他抗癌药物。
用于补充和/或提高本发明化合物对肾病的预防性和/或治疗性效果的其他药物包括，例如，类固醇、免疫抑制剂、血管紧张素II拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板药和抗凝血药。
用于补充和/或提高本发明化合物对免疫***疾病的预防性和/或治疗性效果的其他药物包括，例如，免疫抑制剂；类固醇；缓解疾病的抗风湿药物；***素；***素合成酶抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；抗细胞因子蛋白制剂，例如抗-TNF-α制剂、抗-IL-1制剂和抗-IL-6制剂；细胞因子抑制剂；以及非甾体类抗炎药。
用于补充和/或提高本发明化合物对循环***疾病的预防性和/或治疗性效果的其他药物的实例包括，抗血小板药、血管紧张素II拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和噻唑烷衍生物。
所述烷化剂的实例包括氮芥N-氧化物盐酸盐、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、塞替派、卡波醌、白消安、盐酸尼莫司汀、达卡巴嗪、雷莫司汀、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀和氮芥。
所述抗代谢药的实例包括甲氨蝶呤、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依诺他滨、替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾(tegafur gimestat otastat potassium)、盐酸吉西他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸酯钠(cytarabine ocfosfate)、盐酸丙卡巴肼和羟基脲等。
抗癌抗生素的实例包括放线菌素D、丝裂霉素C、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、新制癌菌素、盐酸吡柔比星、表柔比星(盐酸盐)、盐酸伊达比星、色霉素A3、博来霉素(盐酸盐)、硫酸培洛霉素、四氢呋喃阿霉素(therarubicin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)等。
所述植物生物碱药物的实例包括硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、盐酸伊立替康、依托泊苷、氟他胺、酒石酸长春瑞滨、多西他赛水合物、紫杉醇等。
所述激素的实例包括磷酸雌莫司汀钠、美雄烷、环硫雄醇、醋酸戈舍瑞林、磷雌酚(己烯雌酚二磷酸酯)、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、盐酸法倔唑水合物、醋酸甲羟孕酮、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、氨鲁米特、雄激素比卡鲁胺、氟维司群等。
所述铂化合物的实例包括卡铂、顺铂、奈达铂和奥沙利铂等。
免疫检查点抑制剂是抑制免疫检查点分子功能的物质。免疫检查点抑制剂不进行具体限制，只要该物质能压制免疫检查点分子的功能(信号)即可。
免疫检查点抑制剂优选是人免疫检查点分子的抑制剂，进一步优选为抗人免疫检查点分子的中和抗体。
免疫检查点抑制剂的实例包括选自下组的免疫检查点分子的抑制剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、2B4、CD160、A2aR、KIR、VISTA和TIGIT。以下是免疫检查点抑制剂的实例，但是免疫检查点抑制剂并不具体限于此。
免疫检查点抑制剂的实例包括抗-CTLA-4抗体(例如，易普利姆玛(YERVOY(注册商标))、Tremelimumab、AGEN-1884)、抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗(OPDIVO(注册商标))、REGN-2810、派姆单抗(KEYTRUDA(注册商标))、PDR-001、BGB-A317、AMP-514(MEDI0680)、BCD-100、IBI-308、JS-001、PF-06801591和TSR-042)、抗-PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗(RG7446和MPDL3280A)、阿维鲁单抗(PF-06834635和MSB0010718C)、度伐鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559、CA-170和LY-3300054)、抗-PD-L2抗体(例如，rHIgM12B7)、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224)、抗-Tim-3抗体(例如，MBG453)、抗-LAG-3抗体(例如，BMS-986016和LAG525)以及抗-KIR抗体(例如，Lirilumab)。此外，包含上述已知抗体的重链和轻链互补决定区(CDRs)或者可变区(VR)的抗体也是免疫检查点抑制剂的一种实施方案。抗-PD-1抗体的进一步实施方案的实例包括包含纳武单抗的重链和轻链互补决定区(CDRs)或者可变区(VR)的抗体。
所述抗CD20抗体的实例包括利妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)和ocrelizumab。
所述抗-CD52抗体的实例包括阿仑珠单抗。
所述G-CSF制剂的实例包括聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭、来格司亭和那托司亭。
所述用于急性早幼粒细胞白血病的分化诱导剂的实例包括他米巴罗汀、维甲酸和三氧化二砷制剂。
所述激酶抑制剂的实例包括EGFR抑制剂，其包括盐酸厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗；HER2抑制剂，其包括拉帕替尼和曲妥珠单抗；BCR-ABL抑制剂，其包括伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼；多激酶抑制剂，其包括舒尼替尼、凡德他尼、克唑替尼(crizotinib)和索拉非尼。
所述拓扑异构酶的实例包括托泊替康、替尼泊苷、伊立替康和索布佐生。
所述芳香化酶抑制剂的实例包括依西美坦。
所述其他抗癌药的实例包括L-天冬酰胺酶、醋酸奥曲肽、卟吩姆钠、醋酸米托蒽醌、醋葡醛内酯、乌苯美司、甲磺酸艾日布林(eribulin mesilate)、克拉屈滨、云芝多糖、贝沙罗汀、地尼白介素2、替莫唑胺、奈拉滨、氟达拉滨、贝伐单抗、培美曲塞、喷司他丁、硼替佐米、来那度胺(lenalidomide)和亚叶酸钙。
所述免疫抑制剂的实例包括硫唑嘌呤、子囊霉素、依维莫司、柳氮磺吡啶、环孢菌素、环磷酰胺、西罗莫司、他克莫司(tacrolimus)、布西拉明、甲氨蝶呤和来氟米特。
所述类固醇的实例包括安西奈德、氢化可的松琥珀酸钠、***龙琥珀酸钠、甲基***龙琥珀酸钠、环索奈德、二氟泼尼酯、丙酸倍他米松、***、地夫可特、曲安西龙、曲安奈德、氯氟舒松、***棕榈酸酯、氢化可的松、氟米松新戊酸酯、强的松龙叔丁乙酯、布***、硫酸普拉睾酮、糠酸莫米松、醋酸氟轻松、氟西奈德(fluocinoloneacetonide)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟尼缩松、***龙、丙酸阿氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸***、丙酸地泼罗酮、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、倍他米松、甲基***龙、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、甲基***龙琥珀酸钠、***磷酸钠、氢化可的松磷酸钠、***龙磷酸钠、戊酸双氟米松、戊酸***、戊酸倍他米松、***龙醋酸戊酸酯(prednisolone valerate acetate)、醋酸可的松、醋酸二氟拉松、醋酸***、醋酸曲安西龙、醋酸对氟米松、醋酸卤***、醋酸氟氢可的松、醋酸***龙、醋酸甲基***龙、丁氯倍他松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松和丁酸丙酸倍他米松。
所述血管紧张素II拮抗药的实例包括氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦等。
所述血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括阿拉普利、盐酸咪达普利、盐酸喹那普利、盐酸替莫普利、盐酸地拉普利、盐酸贝那普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺盐、马来酸依那普利、赖诺普利等。
所述抗血小板药的实例包括双嘧达莫和盐酸地拉卓水合物。
所述抗凝血药的实例包括华法林和肝素。
所述缓解疾病的抗风湿药物的实例包括D-青霉胺、阿克他利、金诺芬、柳氮磺吡啶、羟氯喹、布西拉明、甲氨蝶呤、来氟米特、氯苯扎利钠、金硫葡糖和金硫丁二钠(sodiumaurothiomaleate)。
所述***素(在下文中简称为“PG”)的实例包括PGE1制剂(实例：前列地尔α-环糊精、前列地尔)、PGI2制剂(实例：贝前列素钠)、PG受体激动剂和PG受体拮抗剂。所述PG受体的实例包括PGE受体(EP1、EP2、EP3和EP4)、PGD受体(DP和CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI2受体(IP)和TX受体(TP)。
所述***素合酶抑制剂的实例包括柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、4-氨基水杨酸、JTE-522、金诺芬、卡洛芬、联苯吡胺、氟诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、奥沙普秦、帕沙米特、萘普生、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、扎托洛芬和普拉洛芬。
所述磷酸二酯酶抑制剂的实例包括咯利普兰、西洛司特、Bay19-8004、NIK-616、罗氟司特(BY-217)、西潘茶碱(BRL-61063)、阿替唑兰(atizoram，CP-80633)、ONO-6126、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396和IC-485。
所述抗-TNF-α制剂的实例包括抗-TNF-α抗体、可溶性TNF-α受体、抗-TNF-α受体抗体和可溶性TNF-α结合蛋白且尤其是英夫利昔单抗和依那西普。
所述抗-IL-1制剂的实例包括抗-IL-1抗体、可溶性IL-1受体、抗-IL-1Ra抗体和/或抗-IL-1受体抗体且尤其是阿那白滞素。
所述抗-IL-6制剂的实例包括抗-IL-6抗体、可溶性IL-6受体和抗-IL-6受体抗体且尤其是托珠单抗(tocilizumab)。
所述细胞因子抑制剂的实例包括甲磺司特(suplatast tosylate)、T-614、SR-31747和sonatimod。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
所述噻唑烷衍生物的实例包括吡格列酮、环格列酮、罗格列酮和曲格列酮。
此外，与本发明化合物组合的组合药物不仅包括迄今为止已经被发现的那些，还包括今后可能被发现的。
本发明化合物在与药学上可接受的载体一起配制成合适的药物组合物之后通常是全身或局部给药，通过口服或肠胃外给药。口服药物的实例包括用于内服的液体药物(例如，酏剂、糖浆、药学上可接受的水基剂、混悬剂和乳剂)和用于内服的固体药物(例如，片剂(包括舌下片剂和口腔崩解片剂)、丸剂、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊和微胶囊)、粉剂、颗粒剂和锭剂)。肠胃外药物的实例包括液体药物(例如，注射剂(皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂和点滴剂等)、滴眼剂(例如，水性滴眼剂(含水滴眼剂、含水滴眼剂混悬液、粘性滴眼剂和水溶性滴眼剂等)和非水滴眼剂(例如，非含水滴眼剂和非水滴眼剂混悬液)等)、外用药物(例如，软膏(眼用软膏等))和滴耳剂等。这些制剂可为控释制剂，例如快速释放制剂、持续释放制剂等。这些制剂可通过熟知的方法制备，例如，通过在日本药典中描述的方法。
作为口服药物的内服液体药物可通过例如将本发明化合物溶解或混悬于通常使用的稀释剂(例如，纯净水、乙醇或其混合液体)中进行制备。所述液体药物可包含润湿剂、混悬剂、甜味剂、调味料、香料、防腐剂、缓冲剂等。
作为口服药物的内服固体药物是通过如下方式配制，例如，将本发明化合物与例如媒介物(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素和淀粉)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸镁铝(magnesiummetasilicate aluminate))、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钠)、滑润剂(例如，硬脂酸镁)、稳定剂、溶解助剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等混合，并根据标准方法进行配制。必要时，包衣可用包衣剂实现(例如，糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，且可采用两层或多层的包衣。
作为肠胃外药物的外用药物可通过熟知的方法或通常所用的处方进行制备。例如，软膏剂可通过将本发明化合物研磨或熔入基质材料中制备。所述软膏剂基质材料选自熟知的材料或通常使用的材料。例如，单一材料或两种或多种材料的混合物选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯)、蜡(例如，蜂蜡、鲸腊和地蜡)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷)、烃(例如，亲水性凡士林、白凡士林、羊毛脂和液体石蜡)、二醇(例如，乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、聚乙二醇(macrogol))、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油)、动物油(例如，貂油、卵黄油、角鲨烷和角鲨烯)、水、吸收促进剂和抗刺激剂。此外，保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、香料等也包括在内。
作为肠胃外药物的注射剂包括溶液、混悬液、乳液和使用前溶于或混悬于溶剂中的固体注射剂。所述注射剂是通过例如，将本发明化合物溶于、混悬于或乳化于溶剂中进行使用的。所述溶剂的实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、醇，例如丙二醇、聚乙二醇、乙醇及其混合物。此外，所述注射剂可含有稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸和聚山梨醇酯80(注册商标)等)、助悬剂、乳化剂、安抚剂、缓冲剂、防腐剂等。这种注射剂是通过在最终步骤进行灭菌或采用无菌操作制备的。此外，还可采用无菌固体产品，例如制备的冷冻干燥产品，并且在使用前在无菌注射用蒸馏水或其他溶剂中灭菌或溶于无菌注射用蒸馏水或其他溶剂中。
本发明化合物的剂量可根据症状、年龄、制剂等适当地选择。口服给药可优选剂量1至100mg，更优选5至30mg每天一次或多次(例如，1-3次)。替代地，药物可以每天在50μg至500mg范围内一次或多次通过肠胃外给药或者连续给药，范围为1至24小时。
毋容置疑，如上所述，所用剂量根据各种条件有所不同。因此，在一些情况下，低于上述具体范围的剂量可能是足够的，而在一些情况下，需要高于上述具体范围的剂量。
[实施例]
在下文中，本发明参考下述实施例进行详细描述，但是本发明并不限于此。
在色谱分离和TLC中示出的括号中给出的溶剂各自表示所用的洗脱溶剂或展开溶剂，且其比例用体积比表示。
除非另外指出，NMR数据是1H-NMR数据。
在NMR数据中，括号内的描述表示用于测定的溶剂。
在本说明书中所用的化合物的名称是使用Advanced Chemistry DevelopmentInc.制造的ACD/Name(注册商标)命名的，所述ACD/Name是根据IUPAC的规则命名化合物的计算机程序，或者化合物的名称是根据IUPAC的命名方法进行命名。
实施例1：4-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉
在氮气流下，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.00g)(CAS登记号：35654-56-9)在氯苯(9mL)中的溶液、6-氯吡啶-3-醇(0.65g)和三乙胺(11.3mL)置于100mL四颈烧瓶中，并将该混合物在浴温度(140℃)搅拌五天。将所得溶液放冷至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将该溶液分离。将水层用乙酸乙酯再次萃取，并将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将该溶剂减压蒸馏除去。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:8)纯化，得到标题化合物(1.16g)，其具有如下物理性质值。
TLC：Rf 0.22(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.52，8.48，7.87-7.85，7.66，7.49，7.43，6.65，3.95，3.93。
实施例2：5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氨基吡啶
在氮气流下，将实施例1制备的化合物(1.15g)在四氢呋喃(THF)(18mL)中的溶液、1.0mol/L双(三甲基硅基)氨基锂(LHDMS)(5.45mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(0.19g)和2-双环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.15g)置于200mL四颈烧瓶中，并将该混合物在浴温度搅拌(80℃)16.5小时。此外，向其中加入6mol/L盐酸(10mL)，并将该混合物在浴温度搅拌(80℃)2小时。将该混合物放冷至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将所得溶液分离。将水层用乙酸乙酯再次萃取，并将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将该溶剂减压蒸馏除去。将所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物(0.80g)，其具有如下物理性质值。
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.45，7.89，7.51，7.38-7.36，6.56，6.42，6.05，3.94。
实施例3：2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯
在室温，将1,3-环己烷二酮(CAS登记号:504-02-9)(13.25g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)，并向其中加入叔丁醇钾(13.26g)和(E)-2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(CAS登记号：94-05-3)(20.00g)，然后搅拌21小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，向其中加入2mol/L盐酸水溶液，并将所得产物搅拌。再加入乙酸乙酯和水，并将该有机层萃取。将所得产物用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并将该溶剂减压蒸馏除去，得到标题化合物(23.62g)，其具有如下物理性质值。
TLC：Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.37，2.19，2.61，2.92，4.36，8.63。
实施例4：2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酸
在室温，将实施例3中制备的化合物(10.00g)溶于乙醇(200mL)，向其中加入苯胺(3.94g)，并将所得产物搅拌6小时。将从该反应溶液中析出的固体通过Kiriyama漏斗过滤进行收集，并用乙醇洗涤。将所得残余物在60℃减压干燥。得到标题化合物(4.01g)，其具有如下物理性质值。
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.11，2.60，7.25，7.63，9.21。
实施例5：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(化合物A)
在室温，将实施例4中制备的化合物(105mg)和O-(7-氮杂-1-苯并***基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU)(192mg)溶于DMF(2mL)中，向其中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.17mL)和实施例2制备的化合物(100mg)，并将所得产物搅拌21小时。将该溶剂减压蒸馏除去。将所得残余物用硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝30:70→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝70:30)纯化，得到标题化合物(116mg)，其具有如下物理性质值。
TLC：Rf 0.76(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.13，2.60，4.05，6.44，7.25，7.42，7.53，7.63，8.22，8.48，8.51，9.32，11.93。
实施例5(1)：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(C-型晶体)
将通过与实施例5类似的方法制备的化合物A(10mg)置于1.5mL小瓶中，向其添加17％水合乙腈(0.9mL)，所得产物在60至80℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，室温干燥过夜得到标题化合物(4mg)，其为白色晶体。
实施例5(2)：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(D-型晶体)
将通过对应于实施例5的方法制备的化合物A(60mg)置于10-mL试管中，向其添加乙腈(3mL)。所得产物在60至80℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，在室温干燥过夜得到标题化合物(15mg)，其为白色晶体。
实施例5(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(E-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(10mg)置于1.5mL小瓶中，向其添加33％水合丙酮(0.75mL)，然后在45至55℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，室温干燥过夜得到标题化合物(3mg)，其为白色晶体。从图18的结果观察到在55至70℃附近，取决于结晶结构的变化，由于脱水导致的吸热峰和X射线衍射谱图中的图案变化。表明该实施例的化合物为化合物A的水合物。
实施例5(4):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(F-型晶体)
向与实施例5中相同方法制备的化合物A(23.7g)添加丙酮(80mL)。所得产物在40℃搅拌1小时，经过滤收集粉末。向收集的粉末添加甲醇(120mL)。所得产物在60℃搅拌1小时。冷却之后，所得结晶通过过滤收集，在80℃过夜得到标题化合物(21.4g)，其为白色晶体。
实施例5(5)：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(G-型晶体)
将实施例5(4)制备的化合物(10mg)置于1.5mL小瓶中，向其添加33％水合乙腈(0.75mL)，然后在45至55℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，室温干燥过夜得到标题化合物(7mg)，其为白色晶体。
实施例5(6)：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺(H-型晶体)
将实施例5(4)中制备的化合物(60mg)置于10-mL试管中，向其添加乙腈(3mL)，然后在60至80℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，室温干燥过夜得到标题化合物(40mg)，其为白色晶体。
实施例6：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐
将实施例5中制备的化合物A(9g)置于50-mL烧瓶中，向其添加丙酮(270mL)，然后在40至50℃进行搅拌。向该反应溶液中添加乙烷磺酸(1.31mL)，得到的晶体通过过滤收集，在60℃干燥过夜。由此，获得具有以下物理性质值的标题化合物(11g)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.04，1.93-2.05，2.36，2.45-2.59，4.02，4.03，7.01，7.43-7.50，7.53，7.57-7.69，7.74，7.99，8.44-8.53，8.81，8.98，12.04。
实施例7：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺盐酸盐(C-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(0.5g)置于50-mL烧瓶中，向其添加乙腈(80mL)，然后在15至25℃进行搅拌。向该反应溶液中添加2mol/L盐酸水溶液(0.93mL)，并将混合物搅拌。通过减压蒸发除去溶剂，在75℃干燥过夜得到具有以下物理性质值的标题化合物(0.53g)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.93-2.06，2.46-2.55，4.02，4.04，6.99，7.44-7.50，7.57，7.58-7.69，7.75，8.00，8.45-8.53，8.81，8.99，12.05。
实施例7(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺盐酸盐
将实施例5中制备的化合物添加至溶剂(例如，二噁烷)或者混合溶剂(例如，乙腈和水的混合溶剂)以及盐酸水溶液中，或者添加有机溶剂溶液，使其温度为25至90℃，然后通过减压蒸发除去溶剂，干燥得到标题化合物，其为无定形形式。
实施例7(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺盐酸盐(D-型晶体)
将实施例7(1)中制备的化合物(40mg)置于10-mL试管中，向其添加甲醇(1.2mL)，然后在40至60℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，并在60℃干燥过夜，得到标题化合物(10mg)，其为白色晶体。
实施例7(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺盐酸盐(B-型晶体)
将实施例7(1)中制备的化合物(5mg)置于10-mL试管中，向其添加丙酮(0.6mL)，然后在40至60℃进行搅拌。将反应溶液冷却至室温，得到的晶体通过过滤收集，并在60℃干燥过夜，得到标题化合物(3mg)，其为白色晶体。
实施例8：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺甲磺酸盐(A-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(100mg)置于10-mL烧瓶中，向其添加丙酮(3mL)，然后在40至55℃进行搅拌。向该反应溶液中添加甲烷磺酸(12μL)，得到的晶体通过过滤收集，在75℃干燥过夜。由此得到具有以下物理性质值的标题化合物(112mg)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.94-2.06，2.31、2.47-2.55，4.03，4.05，7.04，7.44-7.51，7.55，7.58-7.70，7.76，8.01，8.46-8.54，8.84，8.99，12.05。
实施例8(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺甲磺酸盐(B-型晶体)
将实施例8中制备的化合物添加至混合溶剂(例如，甲醇和二噁烷的混合溶剂)中，在40至80℃溶解，然后冷却至产生结晶。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例8(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺甲磺酸盐(C-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，向该溶液添加甲磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物中添加溶剂(例如，甲醇)。将所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例9:
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺对-甲苯磺酸盐(C-型晶体)
将实施例5中制备的化合物(5g)置于300-mL烧瓶中，向其添加丙酮(135mL)，然后在40至55℃进行搅拌。向该反应溶液中添加对甲苯磺酸-一水合物(1.86g)在丙酮(15mL)中的溶液。所得溶液进行搅拌。所得结晶通过过滤收集，干燥得到粗制晶体。向粗制晶体(1g)中添加10％水合丙酮(12mL)，并在40至55℃进行搅拌。所得结晶通过过滤收集，并在75℃干燥过夜，得到具有以下物理性质值的标题化合物(0.7g)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.93-2.06，2.28，2.40-2.59，4.03，4.04，7.02，7.10，7.43-7.50，7.52，7.56-7.69，7.76，8.00，8.45-8.53，8.83，8.99，12.05。
实施例9(1)：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺对-甲苯磺酸盐(A-型晶体)
将实施例9中制备的化合物添加至混合溶剂(例如，四氢呋喃和水的混合溶剂)，在50至70℃进行溶解。然后，冷却所得产物。然后，所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例9(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺对-甲苯磺酸盐(B-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A添加溶剂(例如，丙酮)和对甲苯磺酸一水合物，加热至30至50℃并进行搅拌。然后，所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例9(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺对-甲苯磺酸盐(G-型晶体)
将实施例9中制备的化合物添加至混合溶剂(例如，乙醇和水的混合溶剂)中，将所得溶液加热至60至80℃，并搅拌12小时以上。然后，所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例9(4):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺对-甲苯磺酸盐(H-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A中添加混合溶剂(例如，水和丙酮的混合溶剂)，添加对甲苯磺酸一水合物，在30至50℃进行溶剂，搅拌，冷却。然后，所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例10：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺硫酸盐(A-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(0.9g)置于100-mL烧瓶中，向其添加丙酮(27mL)，然后在40至55℃进行搅拌。向该反应溶液中添加0.25mol/L硫酸水溶液(370μL)，得到的晶体通过过滤收集，并在75℃干燥过夜，得到具有以下物理性质值的标题化合物(107mg)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.94-2.06，2.41-2.61，4.00-4.08，6.98-7.05，7.43-7.55，7.57-7.70，7.73-7.78，7.96-8.04，8.44-8.54，8.78-8.86，8.97-9.01，12.02-12.07。
实施例10(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺硫酸盐(B-型晶体)
将实施例10中制备的化合物添加至混合溶剂(例如，二甲基亚砜和水的混合溶剂)中，在70至90℃进行溶解，然后冷却至产生结晶。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例10(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺硫酸盐(C-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A中添加溶剂(例如，丙酮)和硫酸，加热至30至50℃并进行搅拌。然后，所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例11：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺磷酸盐(A-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(0.10g)置于10-mL烧瓶中，向其添加丙酮(3mL)和85％磷酸(22mg)，然后在40至55℃进行搅拌。所得结晶通过过滤收集，并在90℃干燥1小时，得到具有以下物理性质值的标题化合物(0.11g)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.04，2.47-2.56，3.93，3.95，6.55，7.41，7.45-7.49，7.52，7.56-7.68，7.87，8.34-8.37，8.40-8.45，8.49，8.98，11.97。
实施例11(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺磷酸盐(B-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A中添加溶剂(例如，甲醇)和磷酸，所得产物加热至30至50℃，搅拌至产生结晶。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例11(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺磷酸盐(C-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A中，添加溶剂(例如，四氢呋喃)和磷酸，所得产物加热至40至60℃，搅拌至产生结晶。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例11(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺磷酸盐(D-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A中，添加溶剂(例如，2-丙醇)和磷酸，所得产物加热至60至80℃，搅拌至产生结晶。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例11(4):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺磷酸盐(E-型晶体)
向实施例5中制备的化合物A中添加溶剂(例如，乙醇)和磷酸，所得产物加热至50至70℃，搅拌至产生结晶。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例12：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺苯磺酸盐(A-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(0.10g)置于10-mL烧瓶中，向其添加丙酮(3mL)和苯磺酸(30mg)，然后在40至55℃进行搅拌。所得结晶通过过滤收集，并在90℃干燥1小时，得到具有以下物理性质值的标题化合物(0.11g)，其为白色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.05，2.47-2.56，4.03，4.05，7.04，7.28-7.34，7.45-7.49，7.53，7.57-7.62，7.62-7.68，7.77，8.01，8.47-8.52，8.84，9.00，12.06。
实施例12(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺苯磺酸盐(B-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，向其添加苯磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，乙醇)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例12(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺苯磺酸盐(C-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加苯磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，四氢呋喃)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例12(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺苯磺酸盐(D-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加苯磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，乙腈)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例13：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙烷二磺酸盐(A-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(0.8g)置于30-mL烧瓶中，向其添加丙酮(24mL)和乙烷二磺酸(386mg)在丙酮(24mL)中的溶液，然后在40至55℃进行搅拌。所得结晶通过过滤收集，并在90℃干燥过夜，得到具有以下物理性质值的标题化合物(1.1g)，其为带浅黄色的褐色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.94-2.06，2.45-2.55，2.68，4.04，4.06，7.08，7.44-7.50，7.56-7.70，7.78，8.02，8.47-8.53，8.87，8.99，12.06。
实施例13(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙烷二磺酸盐(B-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加乙烷二磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，乙腈)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例13(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙烷二磺酸盐(C-型晶体)
将实施例13中制备的化合物A添加至溶剂(例如，乙酸乙酯)中，在60至80℃加热，并搅拌20分钟以上。然后所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例13(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙烷二磺酸盐(D-型晶体)
将实施例13中制备的化合物添加至溶剂(例如，二甲基乙酰胺)中，在60至80℃加热，并搅拌20分钟以上。然后所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例13(4)：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙烷二磺酸盐(E-型晶体)
将实施例13中制备的化合物添加至溶剂(例如，四氢呋喃)中，在40至60℃加热，并搅拌20分钟以上。然后，所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例14：
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺羟乙基磺酸盐(A-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A(0.3g)置于100-mL烧瓶中，向其添加丙酮(48mL)、羟乙基磺酸(96mg)和水(3mL)，然后在室温进行搅拌。该反应溶液进行过滤，浓缩滤液，添加少量乙腈，进一步浓缩，在室温干燥过夜，得到具有以下物理性质值的标题化合物(375mg)，其为淡黄色晶体。
LC-MS：563(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.06，2.47-2.53，2.60，3.62，4.03，4.05，7.02，7.44-7.50，7.53，7.56-7.69，7.76，8.00，8.46-8.53，8.83，9.00，12.05。
实施例14(1):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺羟乙基磺酸盐(B-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加羟乙基磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，乙醇)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例14(2):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺羟乙基磺酸盐(C-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加羟乙基磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，乙腈)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例14(3):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺羟乙基磺酸盐(D-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加羟乙基磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，甲醇)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实施例14(4):
N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺羟乙基磺酸盐(E-型晶体)
将实施例5中制备的化合物A溶解在溶剂(例如，甲醇)中，添加羟乙基磺酸。然后，浓缩溶剂，向残留物添加溶剂(例如，四氢呋喃)。所得产物加热至30至50℃，使其静置四个小时。所得结晶进行分离和干燥，得到作为晶体的标题化合物。
实验实施例
以下是物理化学实验实施例。基于这些实验方法，验证了本发明化合物的效果。
物理化学实验实施例1：评价吸湿性(DVS)
实施例(实施例7、8、9、10、11、12、13和14)中制备的化合物A的各种酸加成盐和本发明化合物(实施例6)进行吸湿性评价。基于[化合物A的酸加成盐的研究]的[3]中所示的测量条件，评价吸湿性。在样品处于每隔10％设置的相对湿度下的重量达到平衡之后记录样品重量。干燥之后，基于在相对湿度为0％时的重量转换变化量(％)。结果在表3中示出。
[表3]
酸加成盐 在相对湿度90％增加的重量(％)
乙磺酸盐 0.7
盐酸盐 8.0
甲磺酸盐 4.0
对-甲苯磺酸盐 2.6
硫酸盐 7.2
磷酸盐 5.5
苯磺酸盐 7.2
乙烷二磺酸盐 46.4
羟乙基磺酸盐 14.5
结果是：在化合物A的各种酸加成盐中，发现仅本发明化合物即化合物A的乙磺酸盐在吸湿之后具有小的重量变化率，是高度稳定的，可用作活性药物成分。
物理化学实验实施例2：评价光稳定性
(1)活性药物成分的光稳定性评价
实施例6中制备的化合物A乙磺酸盐和实施例9中制备的化合物A对甲苯磺酸盐进行了光稳定性的评价。每一酸加成盐在实验管中称量约1.8至2.2mg，用塑料盖盖住，并用封口膜包住。置于透明的实验管中的样品用作曝光样品，置于褐色实验管的样品用作遮光样品，而置于褐色实验管中并进一步用铝箔覆盖的样品用作铝箔完全遮蔽的样品。通过在25℃暴露于2500Lux D65灯20天，将每一样品暴露于光，总照明1200000Lux·h以上和总近紫外辐射能200W·h/m2以上。
(测量条件)
检测器：紫外光谱仪(测量波长:215nm),
柱：Imtakt Unison UK-C18(3μm，内径:4.6mm×150mm),
柱温：40℃,
流动相:A液体:20mM KH2PO4水溶液(pH 3.0)，B液体:CH3CN、
A/B＝80/20(0分钟)→20/80(60分钟),
流速:1.0mL/分钟,
面积测量范围:60分钟
注入量:5μL,
样品浓度:0.5mg/mL。
未暴露于光并在-20℃存储的化合物A的乙磺酸盐和化合物A的对甲苯磺酸盐以及进行上述光稳定性试验的化合物A的每一种酸加成盐的面积百分比在上述测量条件下进行计算。然后，在每一种化合物A酸加成盐中，将未暴露于光并在-20℃存储的化合物A酸加成盐的面积百分比的比率(暴露于光20天的化合物A酸加成盐的面积百分比/未暴露于光并在-20℃存储的化合物A酸加成盐的面积百分比×100)计算为每一化合物的残留率。结果在表4中示出。
[表4]
(2)评价简易制剂的稳定性
使用刮刀，将实施例6制备的化合物A乙磺酸盐和实施例9制备的化合物A对甲苯磺酸盐中的每一种化合物A酸加成盐与CEOLUS(注册商标)PH-301(Asahi KaseiCorporation)以1:5(重量比)的混合比在医用纸上混合，制备简易制剂。将该简易制剂在实验管中称量约3mg，用塑料盖盖住，并用封口膜包住。在下文中，化合物的光暴露条件和测量条件对应于上面(1)的活性药物成分的光稳定性评价。结果在表5中示出。
[表5]
上述结果显示化合物A乙磺酸盐在光稳定性方面也是比化合物A对甲苯磺酸盐更优异的。
[制剂实施例]
制剂实施例1
将下文指定的成分通过标准方法混合，然后将该混合物制成片剂，得到10,000片各含有10mg活性成分的片剂。
制剂实施例2
将下文指定的成分通过标准方法混合，通过除尘过滤器过滤，装入安瓿使各安瓿含有5ml，并在高压釜中进行热除菌，得到10,000个各含有20mg活性成分的安瓿。
·N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐…200g
·甘露醇…20g
·蒸馏水…50L
[工业实用性]
本发明化合物具有Axl-选择性抑制活性和低CYP抑制作用，并在化合物A的各种酸加成盐中显示低吸湿性，并且在潮气下是稳定的。因此，本发明化合物可用作预防和/或治疗与Axl表达相关的疾病的药物的活性药物成分。

Claims (11)

1.N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐。
2.N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐的晶体。
3.权利要求2的晶体，其中在粉末X射线衍射谱中，所述晶体在以下2q处具有峰：约7.3、约7.9、约9.1、约10.7、约11.2、约12.5、约13.4、约15.6、约16.2、约16.5、约17.7、约18.0、约18.4、约19.1、约20.1、约20.8、约21.2、约21.5、约22.4、约23.0、约23.6以及约24.0度。
4.权利要求2或3的晶体，其具有图1中所示的粉末X射线衍射谱图的特征。
5.权利要求2至4的晶体，其中在差示扫描量热测定中，所述晶体在约283℃的起始温度或约286℃的峰值温度下具有吸热峰。
6.权利要求2至5的晶体，其具有图2中所示的差示扫描量热测定图谱的特征。
7.药物组合物，其包含N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉甲酰胺乙磺酸盐或权利要求2至6中任一项的晶体，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求7的药物组合物，其为Axl抑制剂。
9.权利要求7的药物组合物，其为Axl相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述Axl相关疾病为癌症、免疫***疾病或循环***疾病。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述癌症为白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、黑素瘤、葡萄膜恶性黑色素瘤、头颈癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊和胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、***癌、外阴癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、***癌、睾丸癌、骨和软组织肉瘤、皮肤癌、神经胶质瘤、脑瘤、胸膜间皮瘤或未知来源的癌症。
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