JPWO2018139527A1 - キノリン誘導体のエタンスルホン酸塩 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ａｘｌ阻害活性を有し、免疫系疾患、癌等の予防および／または治療薬として有用な、Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩、その結晶、およびその医薬組成物に関する。

Description

本発明は、Ａｘｌ阻害活性を有し、免疫系疾患、癌等の予防および／または治療薬として有用な、Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩（エシル酸塩とも言う）、その結晶（以下、本発明化合物と略記することがある。）およびその医薬組成物に関する。
Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現する遺伝子としてクローニングされたＧａｓ６（growth-arrest-specific protein 6）が、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、癌、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献１参照）。
特に、Ａｘｌと各種癌との関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳癌の転移や予後に関与していること（非特許文献２参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ; acute myeloid leukemia）の病態に関与していること（非特許文献３参照）等が知られている。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種癌、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
本発明化合物の先行技術として、一般式（Ａ）
Figure 2018139527
 （式中、ＡAはＣ−Ｒ10A、Ｎを表し；ＢAはＣ−Ｒ11A、Ｎを表し；ＤAは以下のヘテロ環
Figure 2018139527
 等を表し；Ｒ1A、Ｒ4A、Ｒ88Aは独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5等を表し；Ｒ2AおよびＲ3Aは独立して、−Ｒ88A等を表し；Ｒ5AおよびＲ6Aは同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＨ3等を表し；Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ10AおよびＲ11Aは同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＨ3等を表し；Ｒ9Aは−Ｈ等を表し；Ｒ12Aは−ＣＮ、フェニル等を表し；Ｒ13Aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ3等を表し；Ｒ14Aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害剤であることが知られている（特許文献１参照）。
また、一般式（Ｂ）
Figure 2018139527
 （式中、ＥBおよびＧBは独立して、水素原子、１〜６個のＲ19Bで置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、１〜６個のＲ19Bで置換されていてもよいＣ６〜１１のアリール基等を表し；ＸBはＮまたはＣ−Ｒ4Bを表し；ＹBはＮまたはＣ−Ｒ1dBを表し；ＤBは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−等を表し；ＷBはＣＨまたはＮを表し；ＲaB、ＲbB、ＲcB、ＲdB、Ｒ1aB、Ｒ1bB、Ｒ1cB、Ｒ1dBおよびＲ4Bは独立して、水素原子、−ＯＲ110B等を表し；Ｒ19Bはハロゲン原子、−ＣＮ等を表し；Ｒ110Bは水素原子、１〜６個のＲ129Bで置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基等を表し；Ｒ129BはＣ１〜６のアルキル基、Ｃ１〜６のハロアルキル基等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害剤であることが知られている（特許文献２参照）。
一方、キノリン骨格を有する、式（Ｃ）
Figure 2018139527
 で示される化合物が、ＡＳＫ１阻害活性を有し、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防および／または治療剤として知られている（特許文献３参照）。
さらに、一般式（Ｄ）
Figure 2018139527
 （式中、ＲDは
Figure 2018139527
 等を表し；ＴDはフェニル等を表し；ＺDはＮまたはＣＲ7Dを表し；ＷDは置換または非置換のフェニル、置換または非置換の６員の窒素含有ヘテロアリール等を表し；ＸDはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）等を表し；ＹDは−ＮＲaDＣ（＝Ｏ）−（ＣＲ3DＲ4D）pD−等を表し；ＲaDは、水素原子、アルキル基等を表し；Ｒ1Dは
Figure 2018139527
 等を表し；Ｊ2DはＯまたはＣＲ4aDＲ4aDを表し；ＱDは１〜５員の飽和された、または部分的に不飽和なアルキル鎖等を表し；Ｒ1Dは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環と縮合してもよい；Ｒ3DおよびＲ4Dはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール基等を表し；Ｒ4aDは存在しないか、水素原子、ハロゲン原子等を表し；Ｒ8Dは水素原子、シアノ基、水酸基等から独立して選択される１つ以上の置換基を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献４参照）。
また、特許文献５には、本発明化合物の遊離塩基であるＮ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（以下、化合物Ａと略記することがある。）が実施例５として記載されている。また、特許文献５には、化合物ＡがＡｘｌ選択的な阻害活性を有し、ＣＹＰ阻害作用が低い化合物であることが記載されている。一方、特許文献５には、化合物Ａの酸付加塩に関する具体的な実施例の記載はない。ましてや、化合物Ａのエタンスルホン酸塩に関し、当該エタンスルホン酸塩がＡｘｌ選択的な阻害活性を有し、ＣＹＰ阻害作用が低いことに加え、化合物Ａの各種酸付加塩の中でも吸湿性が低く、湿度および光に対して安定であることについて記載も示唆もない。
国際公開第２０１２／０２８３３２号パンフレット 国際公開第２０１３／０７４６３３号パンフレット 国際公開第２０１２／０１１５４８号パンフレット 国際公開第２００６／１１６７１３号パンフレット 国際公開第２０１５／０１２２９８号パンフレット
クリニカル・サイエンス（Clinical Science）、第１２２巻、３６１−３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America）、第１０７巻、第３号、１１２４−１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Blood）、第１２１巻、２０６４−２０７３ページ、２０１３年
本発明の課題は、Ａｘｌの発現が関与する疾患、例えば、癌等の予防および／または治療剤を提供するため、Ａｘｌ選択的な阻害活性を有し、ＣＹＰ阻害作用が低いことに加え、化合物Ａの各種酸付加塩の中でも吸湿性が低く、湿度および光に対して安定な塩を医薬品原薬として提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明化合物が、化合物Ａの各種酸付加塩の中でも吸湿性が低く、湿度および光に対して安定な塩であることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］ Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩、
［２］ Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶、
［３］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．３、約７．９、約９．１、約１０．７、約１１．２、約１２．５、約１３．４、約１５．６、約１６．２、約１６．５、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．１、約２０．１、約２０．８、約２１．２、約２１．５、約２２．４、約２３．０、約２３．６、および約２４．０度２θにピークを有する、前記［２］記載の結晶、
［４］ 図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする前記［２］または［３］に記載の結晶、
［５］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２８３℃またはピーク温度が約２８６℃である吸熱ピークを有する、前記［２］ないし［４］に記載の結晶、
［６］ 図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする前記［２］ないし［５］に記載の結晶、
［７］ Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩又は前記［２］ないし［６］のいずれか１つに記載の結晶と、薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
［８］ Ａｘｌ阻害剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［９］ Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［１０］ Ａｘｌ関連疾患が、癌、免疫系疾患、または循環器系疾患である前記［９］記載の医薬組成物、および
［１１］ 癌が、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、メラノーマ、ブドウ膜悪性黒色腫、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、神経膠腫、脳腫瘍、胸膜中皮腫、または原発不明癌である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１２］ Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩又は前記［２］ないし［６］のいずれか１つに記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療方法、
［１３］ Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療のための、Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩又は前記［２］ないし［６］のいずれか１つに記載の結晶、
［１４］ Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための、Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩又は前記［２］ないし［６］のいずれか１つに記載の結晶の使用、
等の実施態様が挙げられる。
本発明化合物は、Ａｘｌ選択的な阻害活性を有し、ＣＹＰ阻害作用が低いことに加え、化合物Ａの各種酸付加塩の中でも吸湿性が低く、湿度および光に対して安定な塩であるため、癌等のＡｘｌの発現が関与する疾患の安全性に優れた予防および／または治療剤の医薬品原薬として有用である。
Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｃ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図３中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｃ型結晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｄ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図５中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｄ型結晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｅ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図７中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｅ型結晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｆ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図９中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｆ型結晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｇ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１１中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｈ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１２中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの結晶（Ｈ型結晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 塩酸塩（Ｃ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１４中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩（Ａ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１５中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１６中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 硫酸塩（Ａ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。（図１７中、縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｅ型結晶）の粉末Ｘ線−ＤＳＣスペクトルチャートを表す。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「Ａｘｌ選択的な阻害活性を有する」とは、Ａｘｌ以外のチロシンキナーゼ、特にＫＤＲ、ＤＤＲ１、ＦＬＴ４、ＲＯＳに対してＡｘｌ選択的な阻害活性を有することを意味する。この特性により、これらＡｘｌ以外のチロシンキナーゼを阻害することによって引き起こされる予期できない副作用を回避できる。
本発明において、Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）とは、以下の構造式
Figure 2018139527
 で示される化合物を意味する。
［化合物Ａの酸付加塩の検討］
後記する実施例５で製造した化合物Ａと種々の酸性カウンターを用いて、後記する実施例に記載の方法で化合物Ａの各種酸付加塩を製造した。結晶が得られた場合には、下記の条件で物性データを測定した。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトル
＜測定条件＞
装置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：なし、
電圧：４０ｋＶ、
電流：４０ｍＡ。
［２］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
＜測定条件＞
装置：METTLER TOLEDO製DSC 822e、
試料量：１〜２ｍｇ、
試料セル：アルミパン４０μＬ、
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５〜２４０℃）。
［３］吸湿性（ＤＶＳ；Dynamic Vapor Sorption）評価
＜測定条件＞
装置：TAインスツルメント社製SGA-100、
試料量：１０〜２０ｍｇ、
測定温度：２５℃、
測定前乾燥：６０℃、１時間、
開始湿度：０％ＲＨ、
最大湿度：９０％ＲＨ、
ステップ：１０％ＲＨ、
平衡基準：５分間で重量変化率が０．０１％以下、
サンプリング間隔：３０秒間、
データ記録間隔：２分間あるいは重量変化率が０．０１％以上となった時間。
［４］ＰＸＲＤ−ＤＳＣ同時測定の条件
＜測定条件＞
装置：リガク製 Rint Ultima、
ターゲット：Ｃｕ、
電圧：４０ｋＶ、
電流：５０ｍＡ、
走査速度：１０°／ｍｉｎ、
昇温速度：２℃／ｍｉｎ（室温〜２００℃）。
本発明化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図２にそれぞれ示す。また、本発明化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θ（度）および相対強度（％）を以下の表１に示す。
Figure 2018139527
また、図２に示す通り、本発明化合物は、約２８２．７℃のオンセット温度および約２８６．１℃のピーク温度で示される吸熱ピークを示した。
化合物Ａの結晶（実施例５（１）記載のＣ晶、実施例５（２）記載のＤ晶、実施例５（３）記載のＥ晶、実施例５（４）記載のＦ晶、実施例５（５）記載のＧ晶、および実施例５（６）記載のＨ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３、図５、図７、図９、図１１および図１２にそれぞれ示した。また、化合物Ａの結晶（実施例５（１）記載のＣ晶、実施例５（２）記載のＤ晶、実施例５（３）記載のＥ晶、実施例５（４）記載のＦ晶、および実施例５（６）記載のＨ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図４、図６、図８、図１０および図１３にそれぞれ示す。また、そのうち、化合物ＡのＣ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θ（度）および相対強度（％）を以下の表２に示す。
Figure 2018139527
図４に示す通り、化合物ＡのＣ晶は、約１６０．３℃のオンセット温度および約１７５．８℃のピーク温度で示される融解に対する吸熱ピークを示した。
また、化合物Ａの各種酸付加塩の製造方法を実施例にて後記するが、本発明化合物以外の酸付加塩は結晶多形が存在し、結晶の多形制御が困難であることがわかった。
本発明において、化合物Ａ、または化合物Ａの各種酸付加塩の各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
したがって、本発明化合物において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本発明化合物に含まれるものである。
本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット値であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃である。
本発明の一実施形態において、化合物Ａ、または化合物Ａの各種酸付加塩の各結晶形は実質的に純粋である。「実質的に純粋である」への言及は、特定の結晶形が、存在する化合物のうちの少なくとも５０％を占めることを意味する。また、別の一実施形態において、各結晶形は、存在する化合物Ａのうちの少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または約９４％〜９８％を占める。
本発明において、化合物Ａ、または化合物Ａの各種酸付加塩は、例えば後記する実施例、これらに準ずる方法に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
本発明化合物は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
本発明において、Ａｘｌ関連疾患としては、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患が挙げられる。
本発明において、癌としては、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（メラノーマ）、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌が挙げられる。
本発明において、腎臓疾患としては、例えば、糸球体腎炎、慢性腎炎、ＩｇＡ腎炎、続発性（二次性）腎炎、ネフローゼ腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、痛風腎、間質性腎炎、腎盂腎炎が挙げられる。
本発明において、免疫系疾患としては、例えば、乾癬、関節リウマチが挙げられる。
本発明において、循環器系疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症が挙げられる。
また、本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、腫瘍細胞の転移抑制剤としても使用することができる。
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、Ｇ−ＣＳＦ製剤、急性前骨髄性白血病分化誘導薬、キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、その他の抗癌剤が挙げられる。
本発明化合物の腎臓疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、免疫抑制薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬が挙げられる。
本発明化合物の免疫系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
本発明化合物の循環器系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、抗血小板薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、チアゾリジン誘導体が挙げられる。
アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、メクロレタミンが挙げられる。
代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミドが挙げられる。
抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、ゲムツズマブオゾガマイシン等が挙げられる。
植物性アルカロイド薬の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセルが挙げられる。
ホルモン薬の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、アンドロゲンビカルタミド、フルベストラントが挙げられる。
白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子の機能を阻害する物質である。免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子の機能(シグナル)を抑制しうる物質であれば特に限定されない。
免疫チェックポイント阻害剤として好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子の阻害剤であり、さらに好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子に対する中和抗体である。
免疫チェックポイント阻害剤の例としては、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤が挙げられる。以下に免疫チェックポイント阻害剤の例を挙げるが、免疫チェックポイント阻害剤はこれらに限定されない。
免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ−１８８４）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ−２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ−１００、ＩＢＩ−３０８、ＪＳ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ−０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、ＬＹ−３３０００５４）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４）、抗Ｔｉｍ−３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）等である。また、上記既知の抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も免疫チェックポイント阻害剤の一態様である。例えば、抗ＰＤ−１抗体の更なる一態様としては、例えばニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。
抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、オクレリズマブが挙げられる。
抗ＣＤ５２抗体の例としては、例えば、アレムツズマブが挙げられる。
Ｇ−ＣＳＦ製剤の例としては、例えば、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチムが挙げられる。
急性前骨髄性白血病分化誘導薬としては、例えば、タミバロテン、トレチノイン、三酸化ヒ素製剤が挙げられる。
キナーゼ阻害薬の例としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害薬であるエルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ＨＥＲ２阻害薬であるラパチニブ、トラスツズマブ、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害薬であるイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、マルチキナーゼ阻害薬であるスニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害薬の例としては、例えば、トポテカン、テニポシド、イリノテカン、ソブゾキサンが挙げられる。
アロマターゼ阻害薬の例としては、例えば、エキセメスタンが挙げられる。
その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸、アセグラトン、ウベニメクス、エリブリンメシル酸、クラドリビン、クレスチン、ベキサロテン、デニロイキン・ジフチトクス、テモゾロミド、ネララビン、フルダラビン、ベバシズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、ホリナートカルシウムが挙げられる。
免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロリムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンが挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、アラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリルが挙げられる。
抗血小板薬の例としては、例えば、ジピリダモール、ジラゼプ塩酸塩水和物が挙げられる。
抗凝固薬の例としては、例えば、ワーファリン、ヘパリンが挙げられる。
疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ−ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ナプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＯＮＯ−６１２６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、抗ＴＮＦ−α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリキシマブ、エタネルセプトが挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤の例としては、例えば、抗ＩＬ−１抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、抗ＩＬ−１Ｒａおよび／またはＩＬ−１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤の例としては、例えば、抗ＩＬ−６抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、抗ＩＬ−６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンが挙げられる。
チアゾリジン誘導体としては、例えば、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンが挙げられる。
また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物は、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
経口剤としての内服用液剤は、例えば、本発明化合物を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化させることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、本発明化合物を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は本発明化合物を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤が包含される。注射剤は、例えば本発明化合物を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは５〜３０ｍｇを１日１〜数回（例えば、１〜３回）投与すればよい。または、一回につき、５０μｇから５００ｍｇの範囲で一日１〜数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、1Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：４−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−６，７−ジメトキシキノリン
窒素気流下、100ｍＬの４つ口フラスコに、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（1.00ｇ）（ＣＡＳ登録番号：35654-56-9）のクロロベンゼン（9ｍＬ）溶液、６−クロロピリジン−３−オール（0.65ｇ）、トリエチルアミン（11.3ｍＬ）を加え、バス温（140℃）で５日間撹拌した。室温まで放冷した後、水、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.16ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 8.52, 8.48, 7.87 - 7.85, 7.66, 7.49, 7.43, 6.65, 3.95, 3.93。
実施例２：５−[（６,７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ]−２−ピリジナミン
窒素気流下、200ｍＬの４つ口フラスコに、実施例１で製造した化合物（1.15ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（18ｍＬ）溶液、1.0ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＤＭＳ）（5.45ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（0.19ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（0.15ｇ）を加え、バス温（80℃）で１６．５時間撹拌した。さらに6ｍｏｌ／Ｌの塩酸（10ｍＬ）を加え、バス温（80℃）で２時間撹拌した。室温まで放冷後、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.80ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 8.45, 7.89, 7.51, 7.38 - 7.36, 6.56, 6.42, 6.05, 3.94。
実施例３：エチル ２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシラート
室温において１，３−シクロヘキサンジオン（ＣＡＳ登録番号：504-02-9）（13.25ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（200ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（13.26ｇ）、エチル （Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシ−２−プロペノエート（ＣＡＳ登録番号：94-05-3）（20.00ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（23.62ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63。
実施例４：２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸
室温において実施例３で製造した化合物（10.00ｇ）をエタノール（200ｍＬ）に溶解し、アニリン（3.94ｇ）を加え、６時間撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を60℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（4.01ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21。
実施例５：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）
Figure 2018139527
 室温において実施例４で製造した化合物（105ｍｇ）、およびＯ−（７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（192ｍｇ）をＤＭＦ（2ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（0.17ｍＬ）、および実施例２で製造した化合物（100ｍｇ）を加え、２１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（116ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.13, 2.60, 4.05, 6.44, 7.25, 7.42, 7.53, 7.63, 8.22, 8.48, 8.51, 9.32, 11.93。
実施例５（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｃ型結晶）
1.5ｍＬのバイアルに実施例５で製造した化合物Ａ（10ｍｇ）を入れ、１７％含水アセトニトリル（0.9ｍＬ）を加えて６０〜８０℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取、室温で一晩乾燥することで、標題化合物（4ｍｇ）を白色結晶として得た。
実施例５（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｄ型結晶）
１０ｍＬの試験管に実施例５に準ずる方法で製造した化合物Ａ（60ｍｇ）を入れ、アセトニトリル（3ｍＬ）を加えて６０〜８０℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取、室温で一晩乾燥することで、標題化合物（15ｍｇ）を白色結晶として得た。
実施例５（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｅ型結晶）
1.5ｍＬのバイアルに実施例５で製造した化合物Ａ（10ｍｇ）を入れ、３３％含水アセトン（0.75ｍＬ）を加えて４５〜５５℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取、室温で一晩乾燥することで、標題化合物（3ｍｇ）を白色結晶として得た。図１８の結果から、５５〜７０℃付近で、結晶構造変化に伴う、脱水に伴う吸熱ピーク、およびＸ線回折スペクトルチャートにおけるパターンの変化が認められ、本実施例化合物は、化合物Ａの水和物である可能性が示唆された。
実施例５（４）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｆ型結晶）
実施例５と同様の手順で製造した化合物Ａ（23.7g）にアセトン（80ｍＬ）を加えて40℃で1時間撹拌した後ろ取して得られた粉末にメタノール（120ｍＬ）を加えて60℃で1時間撹拌した。放冷後、得られた結晶をろ取、80℃で一晩乾燥することで、標題化合物（21.4ｇ）を白色結晶として得た。
実施例５（５）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｇ型結晶）
1.5ｍＬのバイアルに実施例５（４）で製造した化合物（10ｍｇ）を入れ、３３％含水アセトン（0.75ｍＬ）を加えて４５〜５５℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取、室温で一晩乾燥することで、標題化合物（7ｍｇ）を白色結晶として得た。
実施例５（６）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（Ｈ型結晶）
１０ｍＬの試験管に実施例５（４）で製造した化合物（60ｍｇ）を入れ、アセトニトリル（3ｍＬ）を加えて６０〜８０℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取、室温で一晩乾燥することで、標題化合物（40ｍｇ）を白色結晶として得た。
実施例６：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩
５０ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（9ｇ）を入れ、アセトン（270ｍＬ）を加えて４０〜５０℃で撹拌した。この反応液にエタンスルホン酸（1.31ｍＬ）を加えて撹拌し、得られた結晶をろ取、６０℃で一晩乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（11ｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.04, 1.93 - 2.05, 2.36, 2.45 - 2.59, 4.02, 4.03, 7.01, 7.43 - 7.50, 7.53, 7.57 - 7.69, 7.74, 7.99, 8.44 - 8.53, 8.81, 8.98, 12.04。
実施例７：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 塩酸塩（Ｃ型結晶）
５０ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（0.5ｇ）を入れ、アセトニトリル（80ｍＬ）を加えて、１５〜２５℃で撹拌した。この反応液に２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（0.93ｍＬ）を加えて撹拌した。溶媒を減圧留去、７５℃で一晩乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.53ｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.93 - 2.06, 2.46 - 2.55, 4.02, 4.04, 6.99, 7.44 - 7.50, 7.57, 7.58 - 7.69, 7.75, 8.00, 8.45 - 8.53, 8.81, 8.99, 12.05。
実施例７（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 塩酸塩
実施例５で製造した化合物を、溶媒（例えば、ジオキサン）または混合溶媒（例えば、アセトニトリルと水の混合溶媒）ならびに塩酸水溶液または有機溶媒溶液に加え、２５〜９０℃にした後、溶媒を減圧留去、乾燥することで、標題化合物を非晶質として得た。
実施例７（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 塩酸塩（Ｄ型結晶）
１０ｍＬの試験管に実施例７（１）で製造した化合物（40ｍｇ）を入れ、メタノール（1.2ｍＬ）を加えて４０〜６０℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取し、６０℃で一晩乾燥することで、標題化合物（10ｍｇ）を白色結晶として得た。
実施例７（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 塩酸塩（Ｂ型結晶）
１０ｍＬの試験管に実施例７（１）で製造した化合物（5ｍｇ）を入れ、アセトン（0.6ｍＬ）を加えて４０〜６０℃で撹拌した。この反応液を室温まで冷却して、得られた結晶をろ取し、６０℃で一晩乾燥することで、標題化合物（3ｍｇ）を白色結晶として得た。
実施例８：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩（Ａ型結晶）
１０ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（100ｍｇ）を入れ、アセトン（3ｍＬ）を加えて、４０〜５５℃で撹拌した。この反応液にメタンスルホン酸（12μＬ）を加えて撹拌し、得られた結晶をろ取、７５℃で一晩乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（112ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.94 - 2.06, 2.31, 2.47 - 2.55, 4.03, 4.05, 7.04, 7.44 - 7.51, 7.55, 7.58 - 7.70, 7.76, 8.01, 8.46 - 8.54, 8.84, 8.99, 12.05。
実施例８（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩（Ｂ型結晶）
実施例８で製造した化合物を混合溶媒（例えば、メタノールとジオキサンの混合溶媒）に加え、４０〜８０℃で溶解し、その後冷却し、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例８（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩（Ｃ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、メタンスルホン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば、メタノール）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例９：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ型結晶）
３００ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物（5ｇ）を入れ、アセトン（135ｍＬ）を加えて、４０〜５５℃で撹拌した。この反応液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（1.86ｇ）のアセトン（15ｍＬ）溶液を加えて撹拌した。得られた結晶をろ取、乾燥することにより、粗結晶を得た。この粗結晶（1ｇ）に10％含水アセトン（12ｍＬ）を加え、４０〜５５℃で撹拌した。得られた結晶をろ取、７５℃で一晩乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.7ｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.93 - 2.06, 2.28, 2.40 - 2.59, 4.03, 4.04, 7.02, 7.10, 7.43 - 7.50, 7.52, 7.56 - 7.69, 7.76, 8.00, 8.45 - 8.53, 8.83, 8.99, 12.05。
実施例９（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ａ型結晶）
実施例９で製造した化合物を混合溶媒（例えば、テトラヒドロフランと水の混合溶媒）に加え、５０〜７０℃で溶解し、その後冷却し、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例９（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｂ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに溶媒（例えば、アセトン）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えて３０〜５０℃に加温して撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例９（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｇ型結晶）
実施例９で製造した化合物を混合溶媒（例えば、エタノールと水の混合溶媒）に加え、６０〜８０℃に加温して１２時間以上撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例９（４）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｈ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに混合溶媒（例えば、アセトンと水の混合溶媒）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えて３０〜５０℃で溶解し、その後冷却し、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１０：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 硫酸塩（Ａ型結晶）
１００ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（０．９ｇ）を入れ、アセトン（２７ｍＬ）を加えて、４０〜５５℃で撹拌した。この反応液に０．２５ｍｏｌ／Ｌの硫酸水溶液（３７０μＬ）を加えて撹拌し、得られた結晶をろ取、７５℃で一晩乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（１０７ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９４−２．０６，２．４１−２．６１，４．００−４．０８，６．９８−７．０５，７．４３−７．５５，７．５７−７．７０，７．７３−７．７８，７．９６−８．０４，８．４４−８．５４，
実施例１０（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 硫酸塩（Ｂ型結晶）
実施例１０で製造した化合物を混合溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドと水の混合溶媒）に加え７０〜９０℃で溶解し、その後冷却し、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１０（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド 硫酸塩（Ｃ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに溶媒（例えば、アセトン）、硫酸を加えて３０〜５０℃に加温して撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１１：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド リン酸塩（Ａ型結晶）
１０ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（0.10ｇ）を入れ、アセトン（3ｍＬ）および８５％リン酸（22ｍｇ）を加えて、４０〜５５℃で撹拌し、得られた結晶をろ取、９０℃で１時間乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.11ｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.95 - 2.04, 2.47 - 2.56, 3.93, 3.95, 6.55, 7.41, 7.45 - 7.49, 7.52, 7.56 - 7.68, 7.87, 8.34 - 8.37, 8.40 - 8.45, 8.49, 8.98, 11.97。
実施例１１（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド リン酸塩（Ｂ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに溶媒（例えば、メタノール）、リン酸を加えて３０〜５０℃に加温して撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１１（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド リン酸塩（Ｃ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、リン酸を加えて４０〜６０℃に加温して撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１１（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド リン酸塩（Ｄ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに溶媒（例えば、２−プロパノール）、リン酸を加えて６０〜８０℃に加温して撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１１（４）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド リン酸塩（Ｅ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａに溶媒（例えば、エタノール）、リン酸を加えて５０〜７０℃に加温して撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１２：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩（Ａ型結晶）
１０ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（0.10ｇ）を入れ、アセトン（3ｍＬ）およびベンゼンスルホン酸（30ｍｇ）を加えて４０〜５５℃で撹拌し、得られた結晶をろ取、９０℃で１時間乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.11ｇ）を白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.95 - 2.05, 2.47 - 2.56, 4.03, 4.05, 7.04, 7.28 - 7.34 , 7.45 - 7.49, 7.53, 7.57 - 7.62, 7.62 - 7.68, 7.77, 8.01, 8.47 - 8.52, 8.84, 9.00, 12.06。
実施例１２（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩（Ｂ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、ベンゼンスルホン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば、エタノール）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１２（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩（Ｃ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、ベンゼンスルホン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１２（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩（Ｄ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、ベンゼンスルホン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば，アセトニトリル）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１３：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンジスルホン酸塩（Ａ型結晶）
３０ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（0.8ｇ）を入れ、アセトン（24ｍＬ）およびエタンジスルホン酸（386ｍｇ）のアセトン（2ｍＬ）溶液を加えて４０〜５５℃で撹拌し、得られた結晶をろ取、９０℃で一晩乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.1ｇ）を淡黄褐色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.94 - 2.06, 2.45 - 2.55, 2.68, 4.04, 4.06, 7.08, 7.44 - 7.50, 7.56 - 7.70, 7.78, 8.02, 8.47 - 8.53, 8.87, 8.99, 12.06。
実施例１３（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンジスルホン酸塩（Ｂ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、エタンジスルホン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば，アセトニトリル）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１３（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンジスルホン酸塩（Ｃ型結晶）
実施例１３で製造した化合物を溶媒（例えば、酢酸エチル）に加え、６０〜８０℃で加温し、２０分以上撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１３（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンジスルホン酸塩（Ｄ型結晶）
実施例１３で製造した化合物を溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）に加え、６０〜８０℃で加温し、２０分以上撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１３（４）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンジスルホン酸塩（Ｅ型結晶）
実施例１３で製造した化合物を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に加え、４０〜６０℃で加温し、２０分以上撹拌した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１４：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド イセチオン酸塩（Ａ型結晶）
１００ｍＬのフラスコに実施例５で製造した化合物Ａ（0.3ｇ）を入れ、アセトニトリル（48ｍＬ）、イセチオン酸（96ｍｇ）および水（3ｍL）を加えて、室温で撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、少量のアセトニトリルを加えてさらに濃縮した後、室温で一晩乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（375ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.95 - 2.06, 2.47 - 2.53, 2.60, 3.62, 4.03, 4.05, 7.02, 7.44 - 7.50, 7.53, 7.56 - 7.69, 7.76, 8.00, 8.46 - 8.53, 8.83, 9.00, 12.05。
実施例１４（１）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド イセチオン酸塩（Ｂ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、イセチオン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば，エタノール）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１４（２）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド イセチオン酸塩（Ｃ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、イセチオン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば，アセトニトリル）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１４（３）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド イセチオン酸塩（Ｄ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、イセチオン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えばメタノール）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
実施例１４（４）：Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド イセチオン酸塩（Ｅ型結晶）
実施例５で製造した化合物Ａを溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、イセチオン酸を加えた後、溶媒を濃縮し、残渣に溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を加えて３０〜５０℃に加温して４時間静置した後、生成した結晶を単離、乾燥することにより、標題化合物を結晶として得た。
［実験例］
以下に物理化学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
物理化学的実施例１：吸湿性（ＤＶＳ）評価
実施例で製造した化合物Ａの各種酸付加塩（実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０、実施例１１、実施例１２、実施例１３および実施例１４）と本発明化合物（実施例６）について、吸湿性評価を行った。前記［化合物Ａの酸付加塩の検討］［３］で示した測定条件にしたがって吸湿性評価を行った。１０％毎に設定した相対湿度における試料の重量が平衡になった後に試料重量を記録した。乾燥後、相対湿度０％における重量を基準に変化量（％）に換算した。その結果を以下の表３に示す。
Figure 2018139527
その結果、化合物Ａの各種酸付加塩の中でも、本発明化合物、すなわち化合物Ａのエタンスルホン酸塩のみが吸湿に伴う重量変化率がより小さく、医薬品原薬として安定性が高く有用であることが分かった。
物理化学的実施例２：光安定性評価
（１）原薬の安定性評価
実施例６で製造した化合物Ａのエタンスルホン酸塩、および実施例９で製造した化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩について、光安定性評価を行った。各酸付加塩をラボチューブに約1.8〜2.2ｍｇ秤量し、プラスチック製のキャップをしてパラフィルムを巻いた。透明ラボチューブに入れたものを曝光サンプル、褐色ラボチューブに入れたものを遮光サンプル、褐色ラボチューブに入れたものをさらにアルミホイルを覆ったものをアルミ箔完全遮光サンプルとした。各サンプルは、２５℃の条件下、２５００ＬｕｘのＤ６５ランプ下に２０日間曝すことで，総照度として１２０万Ｌｕｘ・ｈ以上、および総近紫外放射エネルギーとして２００Ｗ・ｈ／ｍ2以上の光に曝した。
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）、
カラム：Imtakt Unison UK-C18（３μｍ、内径4.6ｍｍ×１５０ｍｍ）、
カラム温度：４０℃、
移動相：Ａ液：２０ｍＭ KH2PO4aq.（pH3.0）、Ｂ液：CH3CN、
Ａ／Ｂ＝８０／２０(０分)→２０／８０（６０分）、
流速：1.0 ｍＬ／分、
面積測定範囲：６０分
注入量：５μＬ、
試料濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ。
光に曝していない−２０℃保存の化合物Ａのエタンスルホン酸塩と化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩、および上記光安定性試験に付した化合物Ａの各酸付加塩の面積百分率を上記測定条件下で算出した。次に、化合物Ａの各酸付加塩について、光に曝していない−２０℃保存の化合物Ａの酸付加塩の面積百分率の割合（２０日間光に曝した化合物Ａの酸付加塩の面積百分率／光に曝していない−２０℃保存の化合物Ａの酸付加塩の面積百分率×１００）を各化合物の残存率として算出した。その結果を表４に示す。
Figure 2018139527
（２）簡易製剤の安定性評価
実施例６で製造した化合物Ａのエタンスルホン酸塩、および実施例９で製造した化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩について、化合物Ａの各酸付加塩をセオラス（登録商標）ＰＨ−３０１（旭化成株式会社）と混合比＝１：５（重量比）の配合割合で薬包紙上スパーテルで混合し、簡易製剤を作製した。簡易製剤をラボチューブに約３ｍｇ秤量し、プラスチック性のキャップをしてパラフィルムを巻いた。以下、化合物の曝光条件、測定条件は上記（１）の原薬の安定性評価に準じて行った。その結果を表５に示す。
Figure 2018139527
以上の結果より、化合物Ａのエタンスルホン酸塩は、化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩に比べて光に対する安定性も優れていることがわかった。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得られる。
・Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩 … １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） … ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） … １０ｇ
・微結晶セルロース … ８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得られる。
・Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩 …２００ｇ
・マンニトール … ２０ｇ
・蒸留水 … ５０Ｌ
本発明化合物は、Ａｘｌ選択的な阻害活性を有し、ＣＹＰ阻害作用が低いことに加え、化合物Ａの各種酸付加塩の中でも吸湿性が低く、湿度に対して安定な塩であるため、Ａｘｌの発現が関与する疾患の予防および／または治療剤の医薬品原薬として有用である。

Claims (11)

  1. Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩。
  2. Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶。
  3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．３、約７．９、約９．１、約１０．７、約１１．２、約１２．５、約１３．４、約１５．６、約１６．２、約１６．５、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．１、約２０．１、約２０．８、約２１．２、約２１．５、約２２．４、約２３．０、約２３．６、および約２４．０度２θにピークを有する、請求項２記載の結晶。
  4. 図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項２または３に記載の結晶。
  5. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２８３℃またはピーク温度が約２８６℃である吸熱ピークを有する、請求項２ないし４に記載の結晶。
  6. 図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする請求項２ないし５に記載の結晶。
  7. Ｎ−｛５−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩又は請求項２ないし６のいずれか１項に記載の結晶と、薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
  8. Ａｘｌ阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
  9. Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
  10. Ａｘｌ関連疾患が、癌、免疫系疾患、または循環器系疾患である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 癌が、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、メラノーマ、ブドウ膜悪性黒色腫、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、神経膠腫、脳腫瘍、胸膜中皮腫、または原発不明癌である請求項１０記載の医薬組成物。
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