BR112019015352A2 - Sal de etano-sulfonato de derivado de quinolina - Google Patents

Abstract

a presente invenção se refere à n-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato, que tem uma atividade de inibição de axl e é útil como um agente para prevenir e/ou tratar doenças imunes, câncer, e similares, um cristal do mesmo e uma composição farmacêutica do mesmo.

Description

SAL DE ETANO-SULFONATO DE DERIVADO DE QUINOLINA”

Campo técnico [001 ]A presente invenção refere-se a um etanossulfonato N-{5-[(6,7dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3quinolinacarboxamida (também mencionado como esilato) e um cristal do mesmo (a seguir, também abreviado como um composto da presente invenção) tendo uma atividade de inibição de Axl e sendo útil como agente para evitar e/ou tratar doenças de sistema imune, canceres e similares, e se refere a uma composição farmacêutica do mesmo.

Técnica antecedente [002]Axl (também conhecido como : UFO, ARK, Tyro7) é um receptor tirosina cinase que pertence a uma família TAM (Axl, Mer e Tyro3) clonada a partir de células de tumor. Gas6 (proteína específica de deter crescimento 6) clonado como um gene especificamente expresso no momento de detenção de proliferação de célula é conhecido como um ligando para Axl. Axl ativado por ligação de Gas6 transfere um sinal via fosforilação. Uma vez que o sinal ativa uma via Erk1 /2 ou uma via PI3K/Akt, a ativação de Axl é conhecida como estando envolvida em condições patológicas de canceres, doenças de sistema imune, doenças de sistema circulatório e similares (vide Literatura não de patente 1).

[003]Em particular, a relação entre Axl e vários tipos de cânceres é bem conhecida. Por exemplo, é sabido que a expressão de Axl é envolvida em metástase e prognóstico de câncer de mama (vide Literatura não de patente 2), e que Axl está envolvido nas condições patológicas de leucemia mieloide aguda (AML) (vide a Literatura não de patente 3). Portanto, é considerado que compostos que inibem a ativação de Axl são uteis para tratamento de vários tipos de cânceres, doenças de sistema imune e doenças de sistema circulatório.

[004]Como técnica anterior do composto da presente invenção, um

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2/52 composto representado pela fórmula geral (A):

[Quím. 1]

(em que na fórmula, A^A representa C-R^10A e N; B^A representa C-R^11A e N;

D^A representa o seguinte heterociclo:

[Quím. 2]

ou similar; R^1A, R^4A, e R^88A independentemente representam, -H, -F, -Cl, Br, -I, -OH, -NH2, -OCH3, -OC2H5, e similar; R^2A e R^3A independentemente representam -R^88A e similar; R^5A e R^6A podem ser iguais ou diferentes entre si, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, e similar; R^7A, R^8A, R^10A e R^11A podem ser iguais ou diferentes entre si, e representam -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, e similar; R^9A representa -H e similar; R^12A representa -CN, fenila, e similar; R^13A representa -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CH3, e similar; R^14A representa -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, CN, e similar (onde as definições dos grupos são extraídas) é conhecido como sendo um inibidor Axl (vide, Literatura de Patente 1).

[005]Além disso, um composto representado pela fórmula geral (B):

[Quím. 3]

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3/52

(em que na fórmula, E^B e G^B independentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 6 R^19B, um grupo arila C6-11 que pode ser substituído com 1 a 6 R^19B, e similar; X^B representa N ou C-R^4B; Y^B representa N ou C-R^1dB; D^B representa -O-, -S-, -NH-, e similar; W^B representa CH ou N; R^aB, R^bB, R^cB, R^dB, R^1aB, R^1bB, R^1cB, R^1dB e R^4B independentemente representam um átomo de hidrogênio, -OR^110B, e similar; R^19B representa um átomo de halogênio, -CN, e similar; R^110B representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 6 R^129B, e similar; R^129B representa um grupo alquila C1-6, um grupo haloalquila C1-6, e similar (onde as definições dos grupos são extraídas) é conhecido como sendo um inibidor de Axl (vide, Literatura de Patente 2).

[006]Por outro lado, um composto tendo um esqueleto de quinolina e representado pela fórmula (C):

[Quím. 4]

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4/52 h₃co

[007]É conhecido como tendo uma atividade de inibição de ASK1 e sendo um agente para prevenir e/ou tratar esclerose lateral amiotrófica (ALS) (vide Literatura de Patente 3).

[008]Além disso, um composto representado pela fórmula geral (D):

[Quím. 5]

R^d-X^d—W^D—Y^D—R^1D (D) (em que R^D representa [Quím. 6]

ou similar; T^D representa fenila ou similar; Z^D representa N ou CR^7D; W^D representa uma fenila substituída ou não substituída, heteroarila contendo nitrogênio com 6 membros substituída ou não substituída ou similar; X^D representa O, S, S(=O), ou similar; Y^D representa -NR^aDC(=O)-(CR^3DR^4D)_PD- ou similar; R^aD representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou similar; e R^{1 D} representa [Quím. 7]

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5/52

ou similar; J^2D representa O ou CR^4aDR^4aD; Q^D representa cadeia de alquila saturada ou parcialmente insaturada com 1 a 5 membros ou similar; R^{1 D} representa fenila opcionalmente substituída ou pode ser fundida com heterociclo com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; R^3D e R^4D cada independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila , ou similar; R^4aD está ausente ou representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou similar; R^8D representa um ou mais substituintes independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila e similar (onde as definições dos grupos são extraídas)) é conhecido como sendo um inibidor c-Met (vide Literatura de Patente 4).

[009]Além disso, a Literatura de Patente 5 descreve N-{5-[(6,7-dimetoxi-4quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3quinolinacarboxamida que é uma base livre do composto da presente invenção (a seguir, que pode ser abreviado como um composto A) como Exemplo 5. Além disso, a Literatura de Patente 5 menciona que o composto A é um composto tendo uma atividade inibição seletiva de Axl e uma ação inibidora de CYP baixa. Por outro lado, a Literatura de Patente 5 não inclui exemplos específicos de um sal de adição ácido do composto A. Além disso, com relação a etanossulfonato do composto A, não há descrição nem sugestão com relação ao fato de que o etanossulfonato tem uma atividade de inibição eletiva de Axl e uma atividade de inibição de CYP baixa. E tem uma baixa higroscopicidade, e é estável contra umidade e luz nos vários sais de adição de ácido do composto A.

Literaturas da técnica anterior

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6/52

Literatura de patente WO2012/028332(A)

Literatura de Patente 2 WO2013/074633(A)

Literatura de Patente 3 WO2012/011548(A)

Literatura de Patente 4 W02006/116713(A)

Literatura de Patente 5 WO2015/012298(A)

Literatura não de Patentes

Literatura não de Patente 1 Clinical Science, Vol. 122, p. 361-368, 2012

Literatura não de Patente 2 Proceedings de the national academy of sciences de the United States de America, Vol. 107, No. 3, pág. 1124-1129, 2010

Literatura não de Patente 3 Blood, Vol. 121, p. 2064-2073, 2013

Sumário da invenção

Problema técnico [010]Um problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer um sal tendo uma atividade de inibição seletiva de Axl, uma ação inibidora de CYP baixa e uma baixa higroscopicidade em vários sais de adição de ácido de um composto A, e sendo estável com relação à umidade e luz, como um ingrediente farmacêutico ativo, para fornecer um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à expressão de Axl, por exemplo, câncer.

Solução para o problema [011]Para resolver o problema acima mencionado, os inventores da presente invenção estudaram profundamente para verificar que o composto da presente invenção é um sal tendo baixa higroscopicidade em vários sais de adição de ácido do composto A e sendo estável com relação à umidade e luz e concluíram a presente invenção.

[012]A presente invenção fornece, por exemplo, as seguintes modalidades.

[1 ] N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-qui noli n il)oxi]-2-pridi n il}-2,5-dioxo-1 -fenila-

1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato,

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7/52 [2] um cristal de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato, [3] o cristal de acordo com o [2] acima, em que em um espectro de difração

de raios-X de pó,	, o cristal tem picos em 2Θ	de aproximadamente 7.3,
aproximadamente	7.9,	aproximadamente	9.1,	aproximadamente	10.7,
aproximadamente	11.2,	aproximadamente	12.5,	aproximadamente	13.4,
aproximadamente	15.6,	aproximadamente	16.2,	aproximadamente	16.5,
aproximadamente	17.7,	aproximadamente	18.0,	aproximadamente	18.4,
aproximadamente	19.1,	aproximadamente	20.1,	aproximadamente	20.8,
aproximadamente	21.2,	aproximadamente	21.5,	aproximadamente	22.4,

aproximadamente 23.0, aproximadamente 23.6, e aproximadamente 24.0, [4] o cristal de acordo com [2] ou [3], tendo características do gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrado na figura 1, [5] o cristal de acordo com [2] a [4] acima, em que na calorimetria de varredura diferencial, o cristal tem um pico endotérmico de uma temperatura de início de 283°C ou uma temperatura de pico de aproximadamente 286°C, [6] o cristal de acordo com [2] a [5] acima, tendo características do gráfico de calorimetria de varredura diferencial mostrado na figura 2, [7] uma composição farmacêutica incluindo N-{5-[(6,7-dimetoxi-4quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3quinolinacarboxamida etanossulfonato ou o cristal de acordo com qualquer um de [2] a [6], e um veículo farmaceuticamente aceitável, [8] a composição farmacêutica de acordo com [7] acima, que é um inibidor de Axl.

[9] a composição farmacêutica de acordo com [7] acima, que é um agente para evitar e/ou tratar doença relacionada a Axl,

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8/52 [10] a composição farmacêutica de acordo com [9] acima, em que a doença relacionada a Axl é câncer, uma doença de sistema imune ou uma doença de sistema circulatório, [11] a composição farmacêutica de acordo com [10] acima, em que o câncer é leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas, melanoma, melanoma maligno uveal, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer de estomago, câncer de intestino grosso, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar e duto biliar, câncer de trato biliar, câncer pancreático, câncer de tiroide, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer do ovário, câncer cervical, câncer de corpo uterino, câncer endometrial, câncer da vagina, câncer vulvar, carcinoma de célula renal, carcinoma urotelial, câncer de próstata, tumor de testículo, sarcoma de tecido mole e osso, câncer de pele, glioma, tumores de cérebro, mesotelioma pleural ou câncer primário desconhecido, [12] um método para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a Axl, o método incluindo administrar uma dose eficaz de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato, ou o cristal de acordo com qualquer um dos [2] a [6] acima a um animal mamífero, [13] um cristal de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato ou o cristal de acordo com qualquer um de [2] a [6] para prevenir e/ou tratar doença relacionada a Axl, [14] uso de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-

1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato ou o cristal de acordo com qualquer um de [2] a [6] acima para fabricar um agente para prevenir e/ou tratar doença relacionada a axl, e similar.

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9/52

Efeitos vantajosos da invenção [013]O composto da presente invenção tem uma atividade de inibição seletiva de Axl, uma ação inibidora de CYP baixa, um higroscopicidade baixa em vários sais de adição de ácido do composto A, e estável com relação à umidade e luz e, portanto, é útil como um ingrediente farmacêutico ativo, de um agente para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada a Axl, por exemplo, câncer e tendo excelente estabilidade.

Breve descrição dos desenhos [014]A figura 1 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato (na figura 1, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[015]A figura 2 é um gráfico de calorimetria de varredura diferencial 9DSC) mostrando um cristal de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato.

[016]A figura 3 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal (cristal tipo-C) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida na figura 3, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[017]A figura 4 é um gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrando um cristal (cristal do tipo C) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida.

[018]A figura 5 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal (cristal tipo D) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (na figura 5, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

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10/52 [019]A figura 6 é um gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de um cristal (cristal tipo D) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida.

[020]A figura 7 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal (cristal tipo E) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2.5- dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (na figura 7, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[021 ]A figura 8 é um gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrando um cristal (cristal tipo E) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2.5- dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida.

[022]A figura 9 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal (cristal tipo F) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2.5- dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (na figura 9, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[023]A figura 10 é um gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrando um cristal (cristal tipo F) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2.5- dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida.

[024] A figura 11 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal (cristal tipo G) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2.5- dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (na figura 11, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[025]A figura 12 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando um cristal (cristal tipo H) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (na figura 12, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

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11/52 [026]A figura 13 é um gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrando um cristal (cristal tipo H) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida.

[027]A figura 14 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando cloridrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (cristal tipo C) (na figura 14, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[028]A figura 15 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-

1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida metanossulfonato (cristal tipo A) (na figura 15, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[029]A figura 16 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-

1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida p-toluenossulfonato (cristal tipo C) (na figura 16, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[030]A figura 17 é um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrando N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-

1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida sulfato (cristal tipo A) (na figura 17, a ordenada mostra resistência (contagens) e a abscissa mostra 2Θ (°)).

[031 ]A figura 18 é um gráfico de espectro DSC-raios-X de pó mostrando N{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3quinolinacarboxamida (cristal tipo E).

Descrição de modalidades [032]A presente invenção será descrita em detalhe a seguir.

[033]Na presente invenção, a frase “tendo uma atividade de inibição seletiva de Axl” significa ter uma atividade de inibição seletiva de Axl com relação a tirosina cinases diferentes de Axl, em particular, com relação a KDR, DDR1, FLT4, e ROS.

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12/52

Essa propriedade pode evitar efeito colateral imprevisível causado por inibir essas tirosina cinases diferentes de Axl.

[034]Na presente invenção, N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-

2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (composto A) significa um composto representado pela seguinte fórmula estrutural.

[Quím. 8]

[035]Estudo de sal de adição de ácido do composto A [036]Um composto A produzido no Exemplo 5 abaixo mencionado e vários contadores de ácido são usados para produzir vários sais de adição de ácido do composto A pelo método descrito nos Exemplos abaixo mencionados. Em um caso onde um cristal é obtido, os dados de propriedade física foram medidos pelas seguintes condições.

[1] Espectro de difração de raios-X de pó

Condições de medição [037]Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER com GADDS, fabricado por BRUKER axs,

Alvo: Cu,

Filtro: Não usado,

Tensão: 40 kV,

Corrente elétrica: 40 mA.

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13/52 [2] Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

Condições de medição

Dispositivo: DSC 822e fabricado por METTLER TOLEDO,

Quantidade de amostra: 1 a 2 mg,

Célula de amostra: recipiente de alumínio 40 pL,

Quantidade de fluxo de gás nitrogênio: 40 mL/min,

Taxa de elevação de temperatura: 10^QC/min (25 a 240^QC).

[3] Avaliação de higroscopicidade (DVS; Sorção de vapor dinâmico)

Condições de medição

Dispositivo: SGA-100 fabricado por TA Instruments,

Quantidade de amostra: 10 a 20 mg,

Temperatura de medição: 25^QC,

Secagem antes de medição: 60^QC, 1 hora,

Umidade de início: 0% RH,

Umidade máxima: 90% RH, etapa: 10% RH,

Critérios de equilíbrio: taxa de alteração de peso em 5 minutos é 0,01 % ou menos,

Intervalo de amostragem: 30 segundos, [038]Intervalo de registro de dados: dois minutos ou tempo no qual a taxa de alteração de peso se torna 0,01 % ou mais.

[4] Condições de medição simultânea de PXRD-DSC

Condições de medição

Dispositivo: Rint Ultima fabricado por Rigaku, alvo: Cu, tensão: 40 kV, corrente elétrica: 50 mA,

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14/52 velocidade de varredura: 10^Q/min, [039]taxa de elevação de temperatura: 2^QC/min (da temperatura ambiente até 200^QC).

[040]0 espectro de difração de raios-X de pó do composto da presente invenção é mostrado na figura 1, e o gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do composto da presente invenção é mostrado na figura 2, respectivamente. Além disso, o ângulo de difração 2Θ (°) e a resistência relativa (%) no espectro de difração de raios-X de pó no composto da presente invenção são mostrados na

Tabela 1 a seguir.

Tabela 1

Ângulo de difração 2Θ (°)	Resistência relativa (%)
7.3	20.2
7.9	39.7
9.1	9.0
10.7	12.6
11.2	42.5
12.5	20.1
13.4	21.2
15.6	100.0
16.2	19.4
16.5	38.0
17.7	15.8
18.0	15.4
18.4	21.3
19.1	25.9
20.1	21.2
20.8	11.2

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15/52

21.2	31.3
21.5	32.1
22.4	20.9
23.0	13.7
23.6	43.1
24.0	62.9

[041]Além disso, como mostrado na figura 2, o composto da presente invenção mostrou picos endotérmicos mostrados pela temperatura de início de aproximadamente 282.7^QC e a temperatura de pico de aproximadamente 286.1^QC, respectivamente.

[042]Os espectros de difração de raios-X de pó de cristais do composto A (cristal C descrito no exemplo 5 (1), cristal D descrito no Exemplo 5 (2), cristal E descrito no exemplo 5 (3), cristal F descrito no exemplo 5 (4), cristal G descrito no exemplo 5 (5), e cristal H descrito no exemplo 5 (6)) são mostrados nas figuras 3, 5, 7, 9, 11, e 12, respectivamente. Além disso, os gráficos de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de cristais do composto A (cristal C descrito no exemplo 5 (1), cristal D descrito no exemplo 5 (2), cristal E descrito no exemplo 5 (3), cristal F descrito no exemplo 5 (4), e cristal H descrito no exemplo 5 (6)) são mostrados nas figuras 4, 6, 8, 10, e 13, respectivamente. Além disso, entre os mesmos, o ângulo de difração 2Θ (°) e resistência relativa (%) do espectro de difração de raios-X de pó do cristal-C do composto A são mostrados na tabela 2.

Tabela 2

Ângulo de difração 2Θ (°)	resistência relativa (%)
6.6	19.2
7.4	100.0
9.0	14.0
10.7	27.5

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11.7	30.2
12.5	14.2
13.0	24.1
13.5	15.4
14.7	30.2
15.2	18.6
15.7	30.4
16.4	25.3
17.9	34.8
18.7	17.9
20.1	21.9
20.6	20.1
23.2	28.7
23.7	23.1

[043]Como mostrado na figura 4, o cristal-C do composto A mostrou picos endotérmicos com relação à fusão, mostrados pela temperatura de início de aproximadamente 160.3^QC e a temperatura de pico de aproximadamente 175.8^QC, respectivamente.

[044]Um método para produzir vários sais de adição de ácido dos compostos A será descrito posteriormente nos Exemplos, porém verifica-se que uma vez que os sais de adição de ácido diferente dos compostos da presente invenção têm polimorfismos de cristal e que controle dos polimorfismos de cristal é difícil.

[045]Na presente invenção, formas de cristal do composto A ou vários sais de adição de ácido do composto A são especificadas por dados físico-químicos descritos no presente pedido, porém cada dado espectral não deve ser rigorosamente interpretado visto que varia de certo modo em natureza.

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17/52 [046]Por exemplo, nos dados de espectro de difração de raios-X de pó, o ângulo de difração (2Θ) e o padrão geral são importantes para reconhecimento da identidade do cristal devido a sua natureza, e a intensidade relativa pode variar de certo modo dependendo da direção de crescimento de cristal, tamanho das partículas e condições de medição.

[047]Além disso, também nos dados DSC, o padrão geral é importante para reconhecimento da identidade do cristal e pode variar dependendo das condições de medição.

[048]Portanto, nos compostos da presente invenção o espectro de difração de raios-X de pó ou o DSC e padrões são similares como um todo, são incluídos no composto da presente invenção.

[049]No presente pedido, quer se dizer que as descrições do ângulo de difração (2Θ (°)) no padrão de difração de raios-X de pó e a temperatura de início (°C) do pico endotérmico na análise DSC incluem uma faixa de erro normalmente permitida no método de medição de dados, e significa aproximadamente o ângulo de difração e o valor de início do pico endotérmico. Por exemplo, o termo “aproximadamente” ao ângulo de difração (2Θ (°)) na difração de raios-X de pó é ±0.2° em um aspecto, e ±0.1° em outro aspecto. “Aproximadamente” à temperatura de início (°C) do pico endotérmico na análise DSC é ±2°C em um aspecto.

[050]Em uma modalidade exemplificadora da presente invenção, cada das formas de cristal do composto A ou vários sais de adição de ácido do composto A é substancialmente puro. Com referência a “substancialmente puro” quer se dizer que uma forma de cristal específica ocupa pelo menos 50% no composto existente. Além disso, em outra modalidade exemplificadora, cada forma de cristal ocupa pelo menos 75%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou aproximadamente 94% a 98% no composto existente A.

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18/52 [051 ]Na presente invenção, o composto A, ou vários sais de adição de ácido do composto A podem ser produzidos, por exemplo, por métodos dos Exemplos abaixo mencionados, e métodos iguais a tais métodos. Observe aqui que em recristalização, um cristal de semente pode ser usado ou não pode ser usado.

[052]O composto da presente invenção pode ser capaz de ser convertido em um solvato. O solvato tem preferivelmente baixa toxicidade e solubilidade em água. Os exemplos do solvato apropriado incluem solvatos com água, um solvente de álcool (por exemplo, etanol) e similar.

Toxicidade [053]A toxicidade do composto da presente invenção é suficientemente baixa e o composto pode ser usado de modo seguro como produtos farmacêuticos.

[054]Aplicação em produtos farmacêuticos [055]Uma vez que o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição de Axl, pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada a Axl em mamíferos, particularmente em seres humanos.

[056]Na presente invenção, os exemplos das doenças relacionadas a Axl incluem câncer, doenças renais, doença de sistema imune e doença de sistema circulatório.

[057]Na presente invenção, os exemplos de câncer incluem leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e leucemia linfática crônica), linfoma maligno (linfoma Hodgkin e linfoma não de Hodgkin (por exemplo, leucemia de células T adultas, linfoma folicular, e linfoma maligna de células B grandes difusas)), mieloma múltipla, síndrome mielodisplásica, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer de estomago, câncer de intestino grosso, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular), câncer de vesícula biliar e câncer de duto biliar, câncer de trato biliar, câncer de pâncreas, câncer de tiroide,

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19/52 câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão não de célula pequena (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena de epitélio escamoso, câncer de pulmão de célula não pequena de epitélio não escamoso) e câncer de pulmão de célula pequena), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso), câncer cervical, câncer de corpo uterino, câncer de endométrio, câncer de vagina, câncer de vulva, câncer renal (por exemplo, carcinoma de célula renal), carcinoma urotelial (por exemplo, câncer de bexiga urinária e câncer de trato urinário superior), câncer de próstata, tumor de testículo (por exemplo, tumor de célula germinativa), sarcoma de tecido mole e osso, câncer de pele (por exemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno (melanoma) e câncer de célula Merkel), glioma, tumor de cérebro (por exemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural, e câncer primário desconhecido.

[058]Na presente invenção, os exemplos das doenças renais incluem nefrite glomerular, nefrite crônica, nefrite IgA, nefrite sequencial (secundária), nefrite nefrose, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, nefropatia diabética, nefropatia de gota, nefrite intersticial e nefropielite.

[059]Na presente invenção, os exemplos de doença de sistema imune incluem psoríase, e artrite reumatoide.

[060]Na presente invenção, os exemplos de doença de sistema circulatório incluem aterosclerose e trombose.

[061]Além disso, uma vez que o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição de Axl, pode ser usado como um agente de supressão de metástase para células de tumor.

[062]O composto da presente invenção pode ser administrado como uma droga de combinação em combinação com outras drogas para realizar as seguintes finalidades:

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20/52 suplementar e/ou aumentar o efeito de prevenção e/ou terapêutico do composto;

melhorar a cinética e absorção e reduzir a dose do composto; e/ou eliminar os efeitos colaterais do composto.

[063]Uma droga de combinação do composto da presente invenção e outras drogas podem ser administrados na forma de um agente de composição incluindo esses componentes misturados em uma formulação ou podem ser administrados em formulações separadas. A administração como formulações separadas inclui administração simultânea e administração em momentos diferentes. Na administração de momentos diferentes, o composto da presente invenção pode ser administrado antes da outra droga. Alternativamente, a outra droga pode ser administrada antes do composto da presente invenção. O método para a administração dessas drogas pode ser igual entre si ou diferente entre si.

[064]Doenças nas quais o efeito de prevenção e/ou terapêutico da droga de combinação acima mencionada não são particularmente limitadas, porém podem ser aquelas nas quais o efeito de prevenção e/ou terapêutico do composto da presente invenção é suplementado e/ou aumentado.

[065]As outras drogas para suplementar e/ou aumentar o efeito de prevenção e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra câncer incluem, por exemplo, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos anticâncer, alcalóides de planta, hormônios, composto de platina, inibidores de ponto de verificação imune, anticorpos anti-CD20, anticorpos anti-CD52, formulações GCSF, agentes de indução de diferenciação de leucemia promielocítica aguda, inibidores de cinase, inibidores de topoisomerase, inibidores de aromatase, e outras drogas anticâncer.

[066]A outra droga para suplementar e/ou aumentar o efeito de prevenção e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra doenças renais inclui, por

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21/52 exemplo, esteroides, imunossupressores, drogas antagonistas de angiotensina II, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, drogas antiplaqueta, e drogas anticoagulantes.

[067]As outras drogas para suplementar e/ou aumentar o efeito de prevenção e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra doenças de sistema imune incluem, por exemplo, imunossupressores, esteroides; drogas antireumáticas modificadoras de doença; prostaglandinas; inibidores de sintase de prostaglandina; inibidores de fosfodiesterase; inibidores de metaloprotease; formulações de proteína anti-citosina como formulações anti-TNF-cc, formulações anti-IL-1, e formulação anti-IL-6; inibidores de citosina; e agentes antiinflamatórios não esteroidais.

[068]Os exemplos de outras drogas para suplementar e/ou aumentar o efeito de prevenção e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra doenças de sistema circulatório incluem drogas antiplaquetas, drogas antagonistas de angiotensina II, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, inibidores de redutase HMG-CoA e derivados de tiazolidina.

[069]Os exemplos dos agentes de alquilação incluem cloridrato de óxido-N de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, tiotepa, carboquona, busulfan, cloridrato de nimustina, dacarbazina, ranimustina, carmustina, clorambucil, bendamustina e mecloretamina.

[070]0s exemplos de antimetabólitos incluem metotrexato, mercaptopurina, 6-mercaptopurina riboside, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxifluridine, citarabine, enocitabine, tegafur gimestat otastat potássio, cloridrato de gemcitabine, octofosfato de citarabine, cloridrato de procarbazina, hidroxicarbamida e similar.

[071 ]Os exemplos dos antibióticos anticâncer incluem actinomicina D, mitomicina C, cloridrato de daunorubicina, cloridrato de doxorubicina, cloridrato de aclarubicina, neocarzinostatina, cloridrato de pirarubicina, epirubicina (cloridrato),

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22/52 cloridrato de idarubicina, cromomicina A3, bleomicina (cloridrato), sulfato de peplomicina, terarubicina, zinostatina stimalamer, Gemtuzumab Ozogamicina, e similar.

[072]Os exemplos da droga alcalóide de planta incluem sulfato de vimblastina, sulfato de vindesina, cloridrato de irinotecano, etoposide, flutamida, tartrato de vinorelbina, hidrato de docetaxel, paclitaxel e similar.

[073]Os exemplos dos hormônios incluem estramustine fosfato sódio, mepitiostano, epitiostanol, acetato de goserelina, fosfestrol (fosfato de dietilestilbestrol), citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, hidrato de cloridrato de [074]Fadrozol, acetato de medroxiprogesterona, bicalutamida, acetato de leuprorelina, anastrozol, aminoglutemida, bicalutamida andrógeno, fulvestrant e similar.

[075]Os exemplos dos compostos de platina incluem carboplatina, cisplatina, nedaplatina e oxaliplatina e similar.

[076]O inibidor de ponto de verificação imune é uma substância que inibe a função de uma molécula de ponto de verificação de imunização. O inibidor de ponto de verificação imune não é particularmente limitado desde que a substância possa suprimir a função (sinal) da molécula de ponto de verificação de imunização [077]O inibidor de ponto de verificação imune é preferivelmente de uma molécula de ponto de verificação de imunização humana, e adicionalmente preferivelmente um anticorpo de neutralização contra uma molécula de ponto de verificação de imunização humana.

[078]Os exemplos do inibidor de ponto de verificação imune incluem um inibidor da molécula de ponto de verificação de imunização selecionado do grupo que consiste em CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4,

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2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA, e TIGIT. 0 que se segue são exemplos do inibidor de ponto de verificação imune, porém os inibidores de ponto de verificação imune não são particularmente limitados aos mesmos.

[079]Os exemplos de inibidor de ponto de verificação imune incluem um anticorpo anti-CTLA-4 (por exemplo, Ipilimumab (YERVOY (marca registrada)), Tremelimumab, AGEN-1884), anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab (OPDIVO (marca registrada)), REGN-2810, Pembrolizumab (KEYTRUDA (marca registrada)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS001, PF-06801591, e TSR-042), um anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, Atezolizumab (RG7446 e MPDL3280A), Avelumab (PF-06834635 e MSB0010718C), Durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, CA-170, e LY-3300054), anticorpo anti-PDL2 (por exemplo, rHlgM12B7), proteína de fusão PD-L1, proteína de fusão PD-L2 (por exemplo, AMP-224), um anticorpo anti-Tim-3 (por exemplo, MBG453), um anticorpo anti-LAG-3 (por exemplo, BMS-986016, e LAG525), e um anticorpo antiKIR (por exemplo, Lirilumab). Além disso, anticorpos incluindo regiões de determinação de complementaridade de cadeia pesada e cadeia leve (CDRs) ou região variável (VR) dos anticorpos conhecidos acima mencionados são também uma modalidade do inibidor de ponto de verificação imune. Exemplos de modalidade adicional do anticorpo anti-PD-1 incluem um anticorpo incluindo regiões de determinação de complementaridade de cadeia pesada e cadeia leve (CDRs) ou região variável (VR) de nivolumab.

[080]Os exemplos dos anticorpos anti-CD20 incluem rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, e ocrelizumab.

[081 ]Os exemplos dos anticorpos anti-CD52 incluem alemtuzumab.

[082]Os exemplos da formulação G-CSF incluem pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim, e nartograstim.

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24/52 [083]Os exemplos do agente de induzir diferenciação para leucemia promielocítica aguda incluem formulações de tamibaroteno, tretinoína, e trióxido arsênico.

[084]Os exemplos dos inibidores de cinase incluem inibidores de EGFR incluindo cloridrato de erlotinib, gefitinib, cetuximab, e panitumumab; inibidores de HER2 incluindo lapatinib e trastuzumab; inibidores de BCR-ABL incluindo imatinib, dasatinib, e nilotinib; inibidores de multicinase incluindo sunitinib, vandetanib, crizotinib, e sorafenib.

[085]Os exemplos do inibidores de topoisomerase incluem topotecan, teniposide, irinotecan, e sobuzoxano.

[086]Os exemplos do inibidor de aromatase incluem exemestano.

[087]Os exemplos de outros agentes anticâncer incluem L-asparaginase, acetato de octreotide, porfimer sódio, acetato de mitoxantrone, aceglatona, ubenimex, mesilato de eribulin, cladribina, krestin, bexaroteno, denileucina diftitox, temozolomida, nelarabina, fludarabina, bevacizumab, pemetrexed, pentostatina, bortezomib, lenalidomida, e folinato de cálcio.

[088]Os exemplos do imunossupressor incluem azatioprina, ascomicina, everolimus, salazosulfapiridina, ciclosporina, ciclofosfamida, sirolimus, tacrolimus, bucillamina, metotrexato e leflunomida.

[089]Os exemplos do esteróide incluem amcinonida, succinato de sódio de hidrocortisona, succinato de sódio de prednisolona, succinato de sódio metil prednisolona, ciclesonide, difluprednato, propionato de betametasona, dexametasona, deflazacort, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halcinonide, palmitato de dexametasona, hidrocortisona, pivalato de flumetasona, butilacetato de prednisolona, budesonida, sulfato de prasterona, furoato de mometasona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, fludroxicortide, flunisolide, prednisolona, propionato de alclometasona, propionato de clobetasol, propionato dexametasona,

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25/52 propionato de deprodone, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, betametasona, metilprednisolona, metilprednisolona suleptanato, succinato de sódio metilprednisolona, fosfato de sódio de dexametasonao, fosfato de sódio de hidrocortisona, fosfato de sódio prednisolona, valerato de diflucortolona, valerato de dexametasona, valerato de betametasona, acetato de valerato de prednisolona, acetato de cortisona, acetato de diflorasona, acetato de dexametasona, acetato de triamcinolona, acetato de parametason, acetato de halopredona, acetato de fludrocortisona, acetato de prednisolona, acetato de metilprednisolona, butirato de clobetasona, butirato de hidrocortisona, propioanto butirato de hidrocortisona e propionato butirato de betametasona.

[090]0s exemplos da droga antagonista angiotensina II incluem Losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, e similar.

[091 ]Os exemplos do inibidor de enzima de conversão de angiotensina incluem alacepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de quinapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de delapril, cloridrato de benazepril, captopril, trandolapril, perindopril erbumina, maleato de enalapril, lisinopril, e similar.

[092]Os exemplos de drogas antiplaqueta incluem dipiridamol, e hidrato de cloridrato de dilazep.

[093]Os exemplos das drogas anticoagulantes incluem warfarin e heparina.

[096]Os exemplos de drogas antirreumáticas de modificação de doença incluem D-penicilamina, actarit, auranofin, salazosulfapiridina, hidroxicloroquina, bucilamina, metotrexato, leflunomida, lobenzarit sódio, aurotioglicose, e sódio aurotiomaleato.

[097]Os exemplos de prostaglandinas (a seguir, abreviadas como PG) incluem formulações de PGE1 (exemplos: alprostadil alfadex, alprostadil), formulações PGI2 (exemplo: beraprost sódio), agonistas de receptor PG e antagonistas de receptor PG. Os exemplos do receptor PG incluem receptores PGE

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26/52 (EP1, EP2, EP3, e EP4), receptores PGD (DP, e CRTH2), receptores PGF (FP), receptores PGI2 (IP), e receptores TX (TP).

[098]Os exemplos do inibidor de sintase prostaglandina incluem salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminosalicílico, JTE-522, auranofin, carprofen, difenpiramida, flunoxaprofen, flurbiprofen, indometacina, cetoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmide, naproxeno, piroxicam, cinamato de piroxicam, zaltoprofen, e pranoprofen.

[099]Os exemplos do inibidor de fosfodiesterase incluem rolipram, cilomilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (POR-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, e IC-485.

[0100]Gs exemplos da formulação anti-TNF-cc incluem anticorpos anti-TNFcc, receptor de TNF-cc solúvel, anticorpos de receptor anti-TNF-cc e proteína de ligação de TNF-cc solúvel, e particularmente infliximab e etanercept.

[0101]Gs exemplos da formulação anti-IL-1 incluem anticorpos anti-IL-1, receptor IL-1 solúvel, anticorpos anti-IL-1 Ra e/ou anticorpos de receptor anti-IL-1 e particularmente anakinra.

[0102]Os exemplos da formulação anti-IL-6 incluem anticorpos anti-IL, receptor IL-6 solúvel e anticorpos de receptor anti-IL-6 e particularmente tocilizumab.

[0103]Gs exemplos do inibidor de citosina incluem tosilato suplatast, T-614, SR-31747, e sonatimod.

[0104]Os exemplos do inibidor de redutase HMG-CoA incluem atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina.

[0105]Gs exemplos do derivado de tiazolidina incluem pioglitazone, ciglitazone, rosiglitazone e troglitazone.

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27/52 [0106]Além disso, as drogas de combinação a serem combinadas com um composto da presente invenção incluem não somente as descobertas até a presente data, mas também aquelas que podem ser descobertas no futuro.

[0107]0 composto da presente invenção, após ser formulado como uma composição farmacêutica apropriada juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, é normalmente administrada sistêmica ou localmente por administração oral ou parenteral. Os exemplos de agentes orais incluem remédios líquidos para uso interno (por exemplo, elixires, xaropes, agentes baseados em água farmaceuticamente aceitáveis, suspensões e emulsões) e remédio sólido para uso interno (por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos sublinguais e/comprimidos de desintegração oral), pílulas, cápsulas (incluindo cápsulas duras, cápsulas macias, cápsulas de gelatina e microcápsulas), pós, grânulos e pastilhas). Os exemplos de agentes parenterais incluem remédios líquidos (por exemplo, agentes de injeção (por exemplo, agentes de injeção subcutânea, agentes de injeção intravenosa, agentes de injeção intramuscular, agentes de injeção intraperitoneal e agentes de gotas), colírios (por exemplo, colírios aquosos (colírios aquosos, suspensões de colírios aquosos, colírios viscosos e colírios solubilizados, etc.) e colírios não aquosos (colírios não aquosos e suspensões de colírios não aquosos, etc.) e similar), agentes para uso externo (por exemplo, unguentos (unguentos oftálmicos e similar)), e gotas para os ouvidos e similar. Essas formulações podem ser agentes de liberação controlada como formulações de liberação rápida, formulações de liberação controlada e similares. Essas formulações podem ser produzidas por métodos bem conhecidos, por exemplo, pelos métodos descritos na The Japanese Pharmacopoeia.

[0108]Remédios líquidos para uso interno como o agente oral podem ser produzidos, por exemplo, por dissolver ou suspender o composto da presente invenção em um diluente em geral usado (por exemplo água purificada, etanol, ou

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28/52 líquido de mistura dos mesmos ou similar). O remédio líquido pode incluir um agente umectante, um agente de suspensão, um agente edulcorante, um material aromatizante, uma substância aromática, um conservante, um agente de tamponamento e similar.

[0109]Remédios sólidos para uso interno como o agente oral são formulados, por exemplo, por misturar o composto da presente invenção com, por exemplo, um veículo (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina e amido), um aglutinante (por exemplo, hidroxi propil celulose, polivinil pirrolidona e aluminato de metassilicato de magnésio), um desintegrante (por exemplo, carboximetil celulose de sódio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um estabilizador, um adjuvante de dissolução (por exemplo, ácido glutâmico e ácido aspártico) e similar, e formular de acordo com métodos padrão. Como necessário, revestimento pode ser realizado com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar, gelatina, hidroxi propil celulose e hidroxipropil metil celulose ftalato), e revestimento de duas ou mais camadas pode ser empregado.

[0110]Agentes para uso externo como agentes parenterais são produzidos por métodos bem conhecidos ou prescrições usadas em geral. Por exemplo, um unguento pode ser produzido por titulação ou fusão do composto do material base da presente invenção. O material base de unguento é selecionado de material bem conhecido ou material usado em geral. Por exemplo, um material único ou uma mistura de dois ou mais dos materiais são selecionados de ácidos graxos mais altos ou ésteres de ácido graxo mais altos (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato e ésteres de oleato), ceras (por exemplo, cera de abelha, espermacete e ceresina), tensoativos (por exemplo, ésteres de fosfato de éter alquila polioxietileno), álcoois superiores (Por exemplo, cetanol, álcool de estearila e álcool de cetoestearila), óleos de silicone (por exemplo,

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29/52 dimetil polissiloxano), hidrocarbonetos (por exemplo, petrolato hidrofílico, petrolato branco, lanolina purificada e parafina líquida) glicóis (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol e macrogol), óleos de planta (por exemplo, óleo de mamona, óleo de oliva, óleo de gergelim, e óleo de trementina), óleos de animais (por exemplo, óleo de marta, óleo de gema de ovo, squalane e esqualeno), água, promotores de absorção e anti-irritantes. Além disso, um umectante, preservativo, estabilizador, antioxidante, fragrância e similares, pode ser incluído.

[0111]Os agentes de injeção como agentes parenterais incluem soluções, suspensões, emulsões e agentes de injeção sólida a serem dissolvidos ou suspensos em um solvente antes de uso. O agente de injeção é usado, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsionando o composto da presente invenção em um solvente. Os exemplos do solvente incluem água destilada para injeção, solução salina fisiológica, óleos vegetais, álcoois como propileno glicol, polietileno glicol, etanol e misturas dos mesmos. Além disso, o agente de injeção pode conter um estabilizador, um meio auxiliar de dissolução (ácido glutâmico, ácido aspártico, e Polysorbate 80 (marca registrada), etc.), um agente de suspensão, um agente emulsionante, um agente calmante, um tampão, um conservante, e similar. Tal agente de injeção é produzido por esterilizar na etapa final ou empregar um processo asséptico. Além disso, também é possível empregar um produto sólido asséptico como um produto liofilizado produzido e esterilizado ou dissolvido em água destilada asséptica para injeção ou outro solvente antes do uso.

[0112]A dose do composto da presente invenção pode ser apropriadamente selecionada dependente de condições, idades formulações e similares. Um agente oral pode ser administrado preferivelmente na dose de 1 a 100 mg, e mais preferivelmente 5 a 30 mg uma vez a várias vezes por dia (por exemplo, uma a três vezes). Alternativamente, um agente pode ser administrado em uma faixa de 50 pg a

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500 mg para uma vez a várias vezes por administração parenteral ou sustentavelmente administrado em uma faixa de uma hora a 24 horas por urn dia.

[0113]Desnecessário dizer, como mencionado acima, a dose a ser administrada varia dependendo de várias condições. Portanto, a dose mais baixa que as faixas especificadas acima pode ser suficiente em alguns casos, e dose mais alta que as faixas especificadas acima são necessárias em alguns casos.

[0114]Exemplos [0115]A seguir, a presente invenção é descrita em detalhe com referência aos Exemplos mencionados abaixo, porém a presente invenção não é limitada aos mesmos.

[0116]Solventes dados em parênteses mostrados em separação cromatográfica e TLC cada indicam o solvente de eluição ou o solvente de desenvolvimento e a razão é expressa em razão por volume.

[0117]Os dados NMR são dados de ¹H-NMR a menos que de outro modo observado.

[0118]A descrição em parênteses nos dados NMR mostra um solvente usado para medição.

[0119]Nomes dos compostos usados nesse relatório descritivo são denominados usando ACD/Name (marca registrada) fabricado pelo Advanced Chemistry Development Inc., que é em geral um programa de computador para denominar compostos de acordo com a regulação de IUPAC, ou nomeado de acordo com o método de denominação IUPAC.

[0120]Exemplo 1: 4-[(6-cloro-3-pridinil)oxi]-6,7-dimetoxi quinolina [0121]Sob um fluxo de nitrogênio, uma solução de clorobenzeno (9 mL) de 4-cloro-6,7-dimetoxi quinolina (1.00 g) (registro CAS No.: 35654-56-9), 6cloropiridina-3-ol (0.65 g), e trietil amina (11.3 mL) foram colocados em um frasco de quatro gargalos de 100 mL, seguido por ser agitado em uma temperatura de banho

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31/52 (140°C) por cinco dias. A solução resultante foi deixada resfriar em temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados à mesma, e a solução foi separada. A camada de água foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Um solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografía de coluna de silica gel (hexano : acetato de etila = 1:8) para obter o composto título (1.16 g) tendo o seguinte valor de propriedade físicas.

TLC: Rf 0.22 (hexano : acetato de etila = 1:3);

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 8.52, 8.48, 7.87 - 7.85, 7.66, 7.49, 7.43, 6.65, 3.95, 3.93.

[0122]Exemplo 2: 5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinamine [0123]Sob um fluxo de nitrogênio, uma solução de tetraidrofurano (THF) (18 mL) do composto (1.15 g) produzido no exemplo 1, 1.0 mol/L bis(trimetil silila) amida de lítio (LHDMS) (5.45 mL), complexo de tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) clorofórmio (0.19 g), e 2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-dimetoxibifenila (0.15 g) foram colocados em um frasco de quatro gargalos de 200-mL, seguido por ser agitado na temperatura de banho (80°C) por 16.5 horas. Além disso, 6 mol/L de ácido clorídrico (10 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido por ser agitado na temperatura de banho (80°C) por duas horas. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, a seguir uma solução de bicarbonate de hidrogênio de sódio aquosa saturada e acetato de etila foram adicionados, e a resolução resultante foi separada. A camada de água foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. Um solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante fio purificado por cromatografía de coluna de silica gel (acetato de etila ->

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32/52 acetato de etila : metanol = 9:1) para obter o composto título (0.80 g) tendo o seguinte valor de propriedade físicas.

TLC: Rf 0.51 (acetato de etila : metanol = 4:1);

¹ H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.45, 7.89, 7.51,7.38 - 7.36, 6.56, 6.42, 6.05, 3.94.

[0124]Exemplo 3: carboxilato de etila 2,5-dioxo-5,6,7,8-tetraidro-2Hchromene-3[0125]Em temperatura ambiente, 1,3-cyclohexanodiona (registro de CAS No: 504-02-9) (13.25 g) foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (200 mL), e tercbutoxipotássio (13.26 g), propanoato de etila (E)-2-ciano-3-etoxi-2 (registro CAS No: 94-05-3) (20.00 g) foram adicionados, seguido por ser agitada por 21 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e 2 mol/L de solução aquosa de ácido clorídrico foi adicionado e o produto resultante foi agitado. Além disso, acetato de etila e água foram adicionados para extrair uma camada orgânica. O produto resultante foi lavado com solução salina saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro, e um solvente foi removido por evaporação sob pressão para obter o composto título (23.62 g) tendo o seguinte valor de propriedade física.

TLC: Rf 0.35 (hexano : acetato de etila = 1:1);

¹ H-NMR (CDCb): δ 1.37, 2.19, 2.61,2.92, 4.36, 8.63.

[0126]Exemplo 4: ácido carboxílico de 2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolina [0127]Em temperatura ambiente, o composto (10.00 g) produzido no exemplo 3 foi dissolvido em etanol (200 mL), anilina (3.94 g) foi adicionada ao mesmo, e o produto resultante foi agitado por 6 horas. Os sólidos precipitando a partir da solução de reação foram coletados por filtração usando um funil Kiriyama e lavados com etanol. Os resíduos obtidos foram secos sob pressão reduzida a 60°C. O composto título (4.01 g) tendo o seguinte valor de propriedade física foi obtido.

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TLC: Rf 0.37 (diclorometano : metanol = 9:1);

¹ H-NMR (CDCh): δ 2.11,2.60, 7.25, 7.63, 9.21.

Exemplo 5:

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (composto A) [Quím. 9]

Η₃σ HjC.

[0128]Em temperatura ambiente, o composto (105 mg) produzido no exemplo 4, e 0-(7-aza-1-benzotriazolyl)-N,N,N’,N’-tetrametil urônio hexafluorofosfato (HATU) (192 mg) foram dissolvidos em DMF (2 mL), e diisopropil etilamina (DIPEA) (0.17 mL), e o composto (100 mg) produzido no exemplo 2 foram adicionados ao mesmo, e o produto resultante foi agitado por 21 horas. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e os resíduos obtidos foram purificados por cromatografia de silica gel (hexano : acetato de etila = 30:70 -> 0:100—► acetato de etila : metanol = 70:30) para obter o composto título (116 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física.

TLC: Rf 0.76 (acetato de etila : metanol = 5:1);

¹ H-NMR (CDCh): δ 2.13, 2.60, 4.05, 6.44, 7.25, 7.42, 7.53, 7.63, 8.22, 8.48, 8.51,9.32, 11.93.

Exemplo 5 (1):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-C)

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34/52 [0129]O composto A (10 mg) produzido pelo método similar como no exemplo 5 foi colocado em frasco de 1.5 mL, 17% acetonitrila hidratada (0.9 mL) foram adicionados ao mesmo, e o produto resultante foi agitado a 60 até 80°C. A solução de reação foi resfriada até temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração e secos durante a noite a temperatura ambiente para obter o composto título (4 mg) como um cristal branco.

Exemplo 5 (2):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-D) [0130]O composto A (60 mg) produzido pelo método correspondendo ao Exemplo 5 foi colocado em tubo de teste de 10-mL, e acetonitrila (3 mL) foi adicionado ao mesmo. O produto obtido foi agitado a 60 até 80°C. A solução de reação foi resfriado até temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos durante a noite a temperatura ambiente para obter o composto título (15 mg) como um cristal branco.

Exemplo 5 (3):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-E) [0131]O composto A (10 mg) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 1.5 m, acetona hidratada a 33% (0.75 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido por ser agitado a 45 até 55°C. A solução de reação foi resfriado até a temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração e secos durante a noite a temperatura ambiente para obter o composto título (3 mg) como um cristal branco. A partir dos resultados da FIG. 18, em torno de 55 a 70°C, de acordo com a alteração em estrutura cristalina, pico endotérmico de acordo com desidratação e padrões no gráfico de espectro de difração de raios-X, foram observados. O composto deste Exemplo foi sugerido ser um hidrato do composto A.

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Exemplo 5 (4):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-F) [0132]Ao composto A (23.7 g) produzido pelo mesmo procedimento como no exemplo 5, acetona (80 mL) foi adicionado. O produto obtido foi agitado a 40°C por uma hora e submetido à filtração para coletar pó. Ao pó coletado, metanol (120 mL) foi adicionado. O produto resultante foi agitado a 60°C por uma hora. Após resfriamento, os cristais obtidos foram coletados por filtração durante a noite a 80°C para obter o composto título (21.4 g) como um cristal branco.

Exemplo 5 (5):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-G) [0133]O composto (10 mg) produzido no exemplo 5(4) foi colocado em frasco de 1.5 mL, acetonitrila hidratada a 33% (0.75 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 45 até 55°C. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração e secos durante a noite a temperatura ambiente para obter o composto título (7 mg) como um cristal branco.

Exemplo 5 (6):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida (cristal tipo H) [0134]O composto (60 mg) produzido no exemplo 5(4) foi colocado em tubo de teste de 10-mL, acetonitrila (3 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 60 até 80°C. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração e secos durante a noite a temperatura ambiente para obter o composto título (40 mg) como um cristal branco.

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Exemplo 6:

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato [0135]Em um frasco de 50-mL, o composto A (9 g) produzido no exemplo 5 foi colocado, e acetona (270 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 50°C. Ácido etano sulfônico (1.31 mL) foi adicionado a essa solução de reação, e os cristais obtidos foram coletados por filtração e secos durante a noite a 60°C. Desse modo, o composto título (11 g) tendo o seguinte valor de propriedade física foi obtido como um cristal branco.

LC-MS:563(M+H)⁺;

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.04, 1.93 - 2.05, 2.36, 2.45 - 2.59, 4.02, 4.03, 7.01,

7.43 - 7.50, 7.53, 7.57 - 7.69, 7.74, 7.99, 8.44 - 8.53, 8.81,8.98, 12.04.

Exemplo 7:

[0136]Cloridrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-C) [0137]O composto A (0.5 g) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 50-mL, acetonitrila (80 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 15 até 25°C. A essa solução de reação, 2 mol/L solução aquosa de ácido clorídrico (0.93 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e seco durante a noite a 75°C para obter o composto título (0.53 g) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal branco.

LC-MS: 563(M+H)⁺;

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.93 - 2.06, 2.46 - 2.55, 4.02, 4.04, 6.99, 7.44 - 7.50,

7.57, 7.58 - 7.69, 7.75, 8.00, 8.45 - 8.53, 8.81,8.99, 12.05.

Exemplo 7(1):

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37/52 [0138]Cloridrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida [0139]O composto produzido no exemplo 5 foi adicionado a um solvente (por exemplo, dioxano) ou um solvente misturado (por exemplo, um solvente misturado de acetonitrila e água) bem como uma solução aquosa de ácido clorídrico ou uma solução de solvente orgânico foi adicionada, e a temperatura do mesmo feita a 25 até 90°C, e a seguir o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e secos para obter o composto título como um amorfo.

Exemplo 7(2):

[0140]Cloridrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-D) [0141 ]O composto (40 mg) produzido no exemplo 7(1) foi colocado em tubo de teste de 10-mL, e metanol (1.2 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 60°C. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos durante a noite a 60°C para obter o composto título (10 mg) como um cristal branco.

Exemplo 7(3):

[0142]Cloridrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-B) [0143]O composto (5 mg) produzido no exemplo 7(1) foi colocado em tubo de teste de 10-mL, e acetona (0.6 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 60°C. A solução de reação foi resfriado até a temperatura ambiente, e os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos durante a noite a 60°C para obter o composto título (3 mg) como um cristal branco.

Exemplo 8:

[0144]Metanossulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-A)

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38/52 [0145]Em um frasco de 10-mL, o composto A (100 mg) produzido no exemplo 5 foi colocado, e acetona (3 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 55°C. Ácido metano sulfônico (12 pL) foi adicionado a essa solução de reação, e os cristais obtidos foram coletados por filtração e secos durante a noite a 75°C. Desse modo, o composto título (112 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física foi obtido como um cristal branco.

LC-MS:563(M+H)⁺;

¹ H-NMR (DMSO-d₆): δ 1.94 - 2.06, 2.31,2.47 - 2.55, 4.03, 4.05, 7.04, 7.44 7.51,7.55, 7.58 - 7.70, 7.76, 8.01,8.46 - 8.54, 8.84, 8.99, 12.05.

Exemplo 8(1):

[0146]Metanossulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-B) [0147]O composto produzido no exemplo 8 foi adicionado a um solvente misturado (por exemplo, um solvente misturado de metanol e dioxano), dissolvido a 40 até 80°C, a seguir resfriado para gerar cristais. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 8(2):

[0148]Metanossulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-C) [0149]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol), e ácido metanossulfônico foi adicionado à solução. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, metanol) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 9:

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N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida p-toluenossulfonato (Cristal tipo-C) [0150]Em um frasco de 300-mL, o composto (5 g) produzido no exemplo 5 foi colocado, e acetona (135 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 55°C. A essa solução de reação, uma solução de ácido p-toluenossulfônico - monoidrato (1.86 g) em acetona (15 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos para obter cristais brutos. Aos cristais brutos (1 g), acetona hidratada a 10% (12 mL) foi adicionada, e agitada a 40 até 55°C. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos durante a noite a 75°C para obter o composto título (0.7 g) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal branco.

LC-MS: 563 (M+H)⁺;

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.93 - 2.06, 2.28, 2.40 - 2.59, 4.03, 4.04, 7.02, 7.10, 7.43 - 7.50, 7.52, 7.56 - 7.69, 7.76, 8.00, 8.45 - 8.53, 8.83, 8.99, 12.05.

Exemplo 9(1):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida p-toluenossulfonato (Cristal tipo-A) [0151]O composto produzido no exemplo 9 foi adicionado a um solvente misturado (por exemplo, um solvente misturado de tetraidrofurano e água) e dissolvido a 50 até 70°C. A seguir, o produto resultante foi resfriado. A seguir, os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 9 (2):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida p-toluenossulfonato (Cristal tipo-B) [0152]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente (por exemplo, acetona) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados e aquecidos

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40/52 a 30 até 50°C e agitado. A seguir, os cristais gerados são isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 9(3):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida p-toluenossulfonato (Cristal tipo-G) [0153]O composto produzido no exemplo 9 foi adicionado a um solvente misturado (por exemplo, um solvente misturado de etanol e água), a solução resultante foi aquecida a 60 até 80°C e agitada por 12 horas ou mais. A seguir, os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 9 (4):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida p-toluenossulfonato (cristal tipo H) [0154]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente misturado (por exemplo, solvente misturado de água e acetona), e monoidrato de ácido ptoluenossulfônico foram adicionados e dissolvidos a 30 até 50°C, agitado, e então resfriado. A seguir, os cristais gerados são isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 10:

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida sulfato (Cristal tipo-A) [0155]O composto A (0.9 g) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 100 mL, acetona (27 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 55°C. A essa solução de reação, 0.25 mol/L solução aquosa de ácido sulfúrico (370 pL foi adicionado, e os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos durante a noite a 75°C para obter o composto título (107 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal branco.

LC-MS: 563 (M+H)⁺;

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41/52 ¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.94 - 2.06, 2.41 - 2.61,4.00 - 4.08, 6.98 - 7.05, 7.43 7.55, 7.57 - 7.70, 7.73 - 7.78, 7.96 - 8.04, 8.44 - 8.54, 8.78 - 8.86, 8.97 - 9.01, 12.02 - 12.07.

Exemplo 10(1):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida sulfato (Cristal tipo-B) [0156]O composto produzido no exemplo 10 foi adicionado a um solvente misturado (por exemplo, um solvente misturado de sulfóxido de dimetila e água) e dissolvido no mesmo a 70 a 90°C, a seguir resfriado para gerar cristais. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 10(2):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida sulfato (Cristal tipo-C) [0157]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente (por exemplo, acetona) e ácido sulfúrico foram adicionados e aquecidos a 30 até 50°C e agitados. A seguir, os cristais gerados são isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 11:

[0158]Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-A) [0159]O composto A (0.10 g) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 10-mL, acetona (3 mL) e ácido fosfórico a 85% (22 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 55°C. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos a 90°C por uma hora para obter o composto título (0.11 g) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal branco.

LC-MS: 563 (M+H)⁺;

Petição 870190071117, de 25/07/2019, pág. 51/79

42/52 ¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.95 - 2.04, 2.47 - 2.56, 3.93, 3.95, 6.55, 7.41,7.45 7.49, 7.52, 7.56 - 7.68, 7.87, 8.34 - 8.37, 8.40 - 8.45, 8.49, 8.98, 11.97. Exemplo 11 (1):

[0160]Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida (Cristal tipo-B) [0161]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente (por exemplo, metanol) e ácido fosfórico foram adicionados, e o produto resultante foi aquecida a 30 até 50°C, e agitado para gerar cristais. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 11 (2):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida fosfato (Cristal tipo-C) [0162]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente (por exemplo, tetraidrofurano) e ácido fosfórico foram adicionados, e o produto resultante foi aquecida a 40 até 60°C, e agitado para gerar cristais. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 11 (3):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida fosfato (Cristal tipo-D) [0163]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente (por exemplo, 2propanol) e ácido fosfórico foram adicionados, e o produto resultante foi aquecido a 60 até 80°C, e agitado para gerar cristais. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 11 (4):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida fosfato (Cristal tipo-E)

Petição 870190071117, de 25/07/2019, pág. 52/79

43/52 [0164]Ao composto A produzido no exemplo 5, um solvente (por exemplo, etanol) e ácido fosfórico foram adicionados, e o produto resultante foi aquecido a 50 até 70°C, e agitado para gerar cristais. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 12:

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida benzenossulfonato (Cristal tipo-A) [0165]O composto A (0.10 g) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 10-mL, acetona (3 mL) e ácido benzenossulfônico (30 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 55°C. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos a 90°C por uma hora para obter o composto título (0.11 g) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal branco.

LC-MS: 563 (M+H)⁺;

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.95 - 2.05, 2.47 - 2.56, 4.03, 4.05, 7.04, 7.28 - 7.34, 7.45 - 7.49, 7.53, 7.57 - 7.62, 7.62 - 7.68, 7.77, 8.01,8.47 - 8.52, 8.84, 9.00, 12.06.

Exemplo 12(1):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida benzenossulfonato (Cristal tipo-B) [0166]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol), e ácido benzenosulfônico foi adicionado ao mesmo. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, etanol) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 12(2):

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44/52

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida benzenossulfonato (Cristal tipo-C) [0167]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol), e ácido benzenossulfônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, tetraidrofurano) foi adicionado ao resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 12(3):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida benzenossulfonato (Cristal tipo-D) [0168]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol), e ácido benzenessulfônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, acetonitrila) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 13:

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanodisulfonato (Cristal tipo-A) [0169]O composto A (0.8 g) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 30-mL, acetona (24 mL) e uma solução de ácido etanodissulfônico (386 mg) em acetona (24 mL) foram adicionados ao mesmo, seguido por ser agitado a 40 até 55°C. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, e secos a 90°C durante a noite para obter o composto título (1.1 g) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal marrom amarelado claro.

LC-MS: 563 (M+H)⁺;

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45/52 ¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.94 - 2.06, 2.45 - 2.55, 2.68, 4.04, 4.06, 7.08, 7.44 7.50, 7.56 - 7.70, 7.78, 8.02, 8.47 - 8.53, 8.87, 8.99, 12.06.

Exemplo 13(1):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanodissulfonato (Cristal tipo-B) [0170]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol) e ácido etanodissulfônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, acetonitrila) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 13(2):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanodisulfonato (Cristal tipo-C) [0171 ]O composto A produzido no exemplo 13 foi adicionado a um solvente (por exemplo, acetato de etila), aquecido a 60 até 80°C, e agitado por 20 minutos ou mais. A seguir os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 13(3):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanodissulfonato (Cristal tipo-D) [0172]O composto produzido no exemplo 13 foi adicionado a um solvente (por exemplo, acetamida de dimetila), aquecido a 60 até 80°C, e agitado por 20 minutos ou mais. A seguir, os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 13(4):

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46/52

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanodissulfonato (Cristal tipo-E) [0173]O composto produzido no exemplo 13 foi adicionado a um solvente (por exemplo, tetraidrofurano), aquecido a 40 até 60°C, e agitado por 20 minutos ou mais. A seguir, os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 14:

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida isetionato (Cristal tipo-A) [0174]O composto A (0.3 g) produzido no exemplo 5 foi colocado em frasco de 100 mL, acetona (48 mL), ácido isetiônico (96 mg), e água (3 mL) foram adicionados ao mesmo, seguido por ser agitado a temperatura ambiente. Essa solução de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e uma pequena quantidade de acetonitrila foi adicionada e adicionalmente concentrada, e seca durante a noite à temperatura ambiente para obter o composto título (375 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física como um cristal amarelo pálido.

LC-MS: 563 (M+H)⁺;

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 1.95 - 2.06, 2.47 - 2.53, 2.60, 3.62, 4.03, 4.05, 7.02, 7.44 - 7.50, 7.53, 7.56 - 7.69, 7.76, 8.00, 8.46 - 8.53, 8.83, 9.00, 12.05.

Exemplo 14(1): N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1 -fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro3-quinolinacarboxamida isetionato (Cristal tipo-B) [0175]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol) e ácido isetiônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, etanol) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro

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47/52 horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 14(2):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida isetionato (Cristal tipo-C) [0176]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol) e ácido isetiônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, acetonitrila) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 14(3):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro3-quinolinacarboxamida isetionato (Cristal tipo-D) [0177]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol) e ácido isetiônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, metanol) foi adicionado a um resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo 14(4):

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-pridinil}-2,5-dioxo-1-fenila-1,2,5,6,7,8-hexaidro3-quinolinacarboxamida isetionato (Cristal tipo-E) [0178]O composto A produzido no exemplo 5 foi dissolvido em um solvente (por exemplo, metanol) e ácido isetiônico foi adicionado. A seguir, o solvente foi concentrado, e um solvente (por exemplo, tetraidrofurano) foi adicionado a um

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48/52 resíduo. O produto resultante foi aquecido a 30 até 50°C e permitido ficar parado por quatro horas. Os cristais gerados foram isolados e secos para obter o composto título como cristais.

Exemplo de experimento [0179]O que se segue são exemplos de experimento físico-químico. Com base nesses métodos de experimento, os efeitos de compostos da presente invenção foram verificados.

[0180]Exemplo de experimento físico-químico 1: Avaliação de Higroscopicidade (DVS) [0181]Vários sais de adição de ácido dos compostos A produzidos no exemplos (Exemplos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, e 14) e o composto da presente invenção (Exemplo 6) foram submetidos à avaliação de higroscopicidade. Com base nas condições de medição mostradas em [3] em [Estudo de sal de adição de ácido de composto A], higroscopicidade foi avaliada. O peso da amostra foi registrado após o peso da amostra na umidade relativa definida a cada 10% se tornar equilibrado. Após secagem, a quantidade de alteração (%) foi convertida com base no peso quando a umidade relativa era 0%. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3

Sal de adição de ácido	Aumento de peso em umidade relativa de 90% (%)
Etanossulfonato	0.7
cloridrato	8.0
Metanossulfonato	4.0
P-toluenossulfonato	2.6
Sulfato	7.2
Fosfato	5.5

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49/52

Benzenosulfonato	7.2
Etanodissulfonato	46.4
Isetionato	14.5

[0182]Como resultado, em vários sais de adição de ácido do composto A, somente o composto da presente invenção, isto é, etanossulfonato do composto A foi verificado ter uma taxa pequena de alteração de peso sobre absorção de umidade e ser altamente estável e útil como um ingrediente farmacêutico ativo.

[0183]Exemplo de experimento físico-químico 2: Avaliação de estabilidade leve [0184]Avaliação de estabilidade leve de ingrediente farmacêutico ativo [0185]Etanossulfonato do composto A produzido no exemplo 6 e ptoluenossulfonato do composto A produzido no exemplo 9 foram avaliados em termos da estabilidade leve. Cada sal de adição de ácido foi pesado em um tubo de laboratório em aproximadamente 1,8 a 2,2 mg, coberto com uma tampa de plástico e envolta com um parafilme. Uma amostra colocada no tubo de laboratório transparente foi usada como uma amostra de exposição, uma amostra colocada no tubo de laboratório marrom foi usada como uma amostra blindada contra luz e uma amostra colocada no tubo de laboratório marrom e adicionalmente coberta com folha de alumínio foi usada como uma amostra totalmente blindada de folha de alumínio. Cada amostra foi exposta à luz cuja iluminação total de 1200000 Lux-h ou mais e energia de radiação quase ultravioleta de 200 W-h/m² ou mais por expor a lâmpada de 2500Lux D65 a 25°C por 20 dias.

Condições de medição

Detector: espectrômetro ultravioleta (comprimento de onda de medição: 215 nm),

Coluna: Imtakt Unison UK-C18 (3 pm, diâmetro interno: 4.6 mm x 150 mm),

Temperatura da coluna: 40°C,

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50/52

Fase móvel: líquido A: 20 mM KH2 PCUaq. (pH 3.0), líquido B: CH3CN,

A/B = 80/20 (0 minutos) -> 20/80 (60 minutos),

Taxa de fluxo: 1.0 mL/minuto,

Faixa de medição de área: 60 minutos

Quantidade de infusão: 5 pL,

Concentração de amostra: 0.5 mg/mL.

[0186]A percentagem de área de etanossulfonato do composto A e ptoluenossulfonato do composto A que não foram expostos à luz e armazenados a 20°C, e cada sal de adição de ácido do composto A submetido ao teste de estabilidade de luz acima foram calculados sob as condições de medição acima, a seguir, em cada sal de adição de ácido do composto A, a taxa da percentagem de área do sal de adição de ácido do composto A que não foi exposta à luz e armazenada a -20°C (percentagem de área do sal de adição de ácido do composto A exposta à luz por 20 dias / percentagem de área de sal de adição de ácido do composto A que não é exposto à luz e armazenado a -20°C χ 100) foi calculada como a taxa residual de cada composto. Os resultados são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4

	Etanossulfonato de composto A (taxa residual %)	p-toluenossulfonato de composto A (taxa residual %)
Garrafa transparente	94.5	86.1
Garrafa marrom	99.5	92.7
Blindagem de folha de alumínio	100.0	100.6

2.Avalição de estabilidade de formulação simples [0187]Cada sal de adição de ácido do composto A, em relação a etanossulfonato do composto A produzido no Exemplo 6 e p-toluenossulfonato do

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51/52 composto A produzido no Exemplo 9, foi misturado com CEOLUS (marca registrada) PH-301 (Asahi Kasei Corporation) em uma razão de mistura de 1 para 5 (razão de peso) em um papel de remédio com uma espátula para preparar uma formulação simples. A formulação simples foi pesada em um tubo de laboratório em aproximadamente 3 mg, tampado com uma tampa de plástico e envolto com um parafilme. A seguir, a condição de exposição à luz do composto, e as condições de medição estavam correspondendo com a evaporação da estabilidade do ingrediente farmacêutico ativo de (1) acima. Os resultados são mostrados na tabela 5.

Tabela 5

	Etanossulfonato do composto A (taxa residual %)	p-toluenossulfonato do composto A (taxa residual %)
garrafa transparente	59.3	40.7
Garrafa marrom	98.4	83.3
Blindagem de folha de alumínio	99.7	99.9

[0188]Os resultados mencionados acima mostraram que o etanossulfonato do composto A foi mais excelente também em termos da estabilidade à luz em comparação com aquela do p-toluenossulfonato do composto A.

Exemplos de formulação

Exemplo de formulação 1 [0189]Os componentes indicados abaixo foram misturados por um método padrão, seguido por transformar a mistura em comprimidos para obter 10.000 comprimidos cada contendo 10 mg de ingrediente ativo.

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1 -fenil-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato ... 100g

Carboxi metil celulose de cálcio (desintegrante)... 20 g

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52/52

Estearato de magnésio (lubrificante)... 10 g

Celulose microcristalina... 870 g

Exemplo de formulação 2 [0190]0s componentes indicados abaixo foram misturados por um método padrão, filtrado através de um filtro para remoção de pó, cheio em ampolas de modo que cada ampola contém 5 ml, e termicamente esterilizada em um autoclave para obter 10.000 ampolas cada contendo 20 mg de ingrediente ativo

N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1 -fenil-1,2,5,6,7,8hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato... 200 g manitol... 20 g água destilada... 50 L

Aplicabilidade industrial [0191]O composto da presente invenção tem uma atividade de inibição seletiva de Axl e ação inibidora de CYP baixa e mostra uma higroscopicidade baixa em vários sais de adição de ácido do composto A, e é um sal estável com relação à umidade. Portanto, o composto da persente invenção é útil como um ingrediente farmacêutico ativo de um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à expressão de Axl.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é N-{5-[(6,7-dimetoxi-4quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1 -fenil-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3quinolinacarboxamida etanossulfonato.
2. 2. Cristal CARACTERIZADO pelo fato de que é de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexaidro-3quinolinacarboxamida etanossulfonato.
3. 3. Cristal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que em um espectro de difração de raios-X de pó, o cristal tem picos em 2Θ de

   aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.1, aproximadamente 10.7, aproximadamente 11.2, aproximadamente 12.5, aproximadamente 13.4, aproximadamente 15.6, aproximadamente 16.2, aproximadamente 16.5, aproximadamente 17.7, aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.4, aproximadamente 19.1, aproximadamente 20.1, aproximadamente 20.8, aproximadamente 21.2, aproximadamente 21.5, aproximadamente 22.4, aproximadamente 23.0, aproximadamente 23.6, e

   aproximadamente 24.0.
4. 4. Cristal, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de possui características do gráfico de espectro de difração de raios-X de pó mostrado na figura 1.
5. 5. Cristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que na calorimetria de varredura diferencial, o cristal tem um pico endotérmico de uma temperatura de início de aproximadamente 283 °C ou uma temperatura de pico de aproximadamente 286 °C.
6. 6. Cristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de possui características do gráfico de calorimetria de varredura diferencial mostrado na figura 2.

   Petição 870190071117, de 25/07/2019, pág. 78/79

   2/2
7. 7. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1 -fenil1,2,5,6,7,8-hexaidro-3-quinolinacarboxamida etanossulfonato ou o cristal como definido em com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,

   CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor de Axl.
9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,

   CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada a Axl.
10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença relacionada a Axl é câncer, uma doença do sistema imune ou uma doença do sistema circulatório.
11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer é leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas, melanoma, melanoma maligno uveal, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer de estomago, câncer de intestino grosso, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar e duto biliar, câncer de trato biliar, câncer pancreático, câncer de tiroide, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer do ovário, câncer cervical, câncer de corpo uterino, câncer endometrial, câncer da vagina, câncer vulvar, carcinoma de célula renal, carcinoma urotelial, câncer de próstata, tumor de testículo, sarcoma de tecido mole e osso, câncer de pele, glioma, tumores de cérebro, mesotelioma pleural ou câncer primário desconhecido.
12. 12. Uso da composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um agente para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada a Axl.