TWI535720B - 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之吡咯并三嗪酮衍生物 - Google Patents

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Description

作為PI3K抑制劑之吡咯并三嗪酮衍生物
本發明係有關一種新穎吡咯并三嗪酮衍生物及其製備方法、包含其之醫藥組合物及其作為磷酸肌醇(Phosphoinositide)3-激酶(PI3K)之抑制劑用於療法中的用途。
當細胞由細胞外刺激物活化時，會起始涉及調控第二信使之細胞內信號傳導級聯，其最終產生細胞對刺激物之反應。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)屬於與針對過多不同類型刺激物之早期信號傳導事件有關之酶。PI3K使磷脂醯肌醇(PtdIns)、PtdIns-4-磷酸酯(PtdIns4P)及PtdIns-4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)之肌醇環之3-羥基磷酸化。所得3-磷酸肌醇介導經由特定脂質結合序列(諸如普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology，PH)域)結合脂質之許多下游效應蛋白質之正確定位及隨後活化(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6)。
視受質偏好性及結構特徵而定，PI3K家族分成3個不同類別(第I類PI3K、第II類PI3K及第III類PI3K)。
最充分表徵的是偏好受質為PtdIns-(4,5)P2之第I類PI3K。其包括4種不同同功異型物，最初進一步再分成結合p85類型之調控次單元之第IA類(p110a、p110b、p110d)，及受p101及p87次單元調控之第IB類(p110g)。 然而，p110a(PI3Ka或PI3Kα)及p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同功異型物普遍表現，p110g(PI3Kg或PI3Kγ)及尤其p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更受限表現模式且似乎在白血球中起主要作用(Kok K,Trends Biochem Science 34：115-127,2009)。
PI3Kd與PI3Kg兩者均與多種不同刺激物對免疫細胞之活化有關。藥理學抑制活性p110d或活性p110d之遺傳缺陷已顯示會抑制活體外對不同刺激物(諸如抗CD3、抗CD3/CD28、超抗原或抗原)起反應而增殖T細胞及產生細胞激素(Ji H,Blood 2007；Okkenhaug K,Science 2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood 2010；Herman SEM,Blood 2010年6月3日；William O,Chemistry & Biology 17,2010)且抑制活體內產生刀豆球蛋白A(concanavalin A)及抗CD3誘導之細胞激素以及抗原依賴性組織滯留(tissue retention)(Soond DR,Blood 2010；Jarmin SJ,JCI 2008)。此外，B細胞功能關鍵依賴於功能性PI3Kd活性，如對抗IgM起反應活體外B細胞增殖及細胞激素釋放(Bilancio A,Blood 107,2006)、諸如LPS及寡去氧核苷酸之toll樣受體促效劑(Dil N,Mol Immunol 46,2009)受到抑制或在不存在功能性p110d下或在p110d受藥理學抑制下刺激抗原特異性T細胞之能力受損(Al-Alwan M,JI 2007)所證實。在活體內，PI3Kg有缺陷小鼠顯示免疫後之抗體產生受到部分抑制(Garcon F,2009；Durand CA,JI 2009)。其他研究已證實PI3Kd在抑制T細胞凋亡方面及在TH17分化中 具有重要作用(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。
此外，肥大細胞脫粒在來自PI3Kd不活化之小鼠之細胞中減少或因藥理學抑制PI3Kd而減少(Ali K,Nature 431：1007-1011,2004；Ali K,Journal of Immunology 180：2538-2544,2008)且經由FcE受體達成之嗜鹼性血球活化因藥理學抑制PI3Kd而受抑制(Lannutti BJ,Blood 2010年10月)。
就嗜中性白血球功能而言，抑制PI3Kd會在瓊脂糖下遷移分析(under-agarose migration assay)中藉由抑制細胞極化及定向運動而抑制小鼠嗜中性白血球遷移至fMLP(Sadhu C,JI 170,2003)且PI3Kd有缺陷小鼠或抑制劑處理之嗜中性白血球顯示活體外向LTB4之趨化性略微(25%)降低，而活體內對LPS起反應於肺中之累積降低超過80%，從而指示PI3Kd在內皮細胞仲介導PMN跨內皮遷移的重要作用(Puri KD,Blood 103,2004)。此外，TNF誘導之嗜中性白血球浸潤至小鼠氣囊及彈性蛋白酶(elastase)釋放受到PI3Kd選擇性抑制劑部分抑制(Sadhu C,Biochem Biophys Res Comm 308,2003)。此外，TNF介導之由人類嗜中性白血球發動之氧爆作用(oxidative burst)視PI3Kd活性而定(Condliffe AM,Blood 106,2005)。
與PI3Kd在淋巴細胞活化中之支配作用不同，PI3Kg似乎主要影響不同免疫細胞之由各種介體及趨化因數誘導之趨化性(Martin AL,JI 180,2008；Thomas MS,J Leukoc Biol 84,2008；Jarmin SJ,JCI 2008；Matthew T,Immunology 126,2008)以及由GPCR介導之刺激物(諸如fMLP、IL-8或C5a)誘導之先天免疫細胞之脫粒及氧爆作用(Condliffe AM,Blood 106,2005；Yum HK,JI 167,2001；Pinho V,JI 179,2007)。
上述研究結果表明選擇性PI3Kd或雙重PI3Kd/PI3Kg藥理學抑制代表一種有前景治療多種疾病之方法，所述疾病諸如呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、囊腫性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、類肉瘤病(sarcoidosis))；過敏性疾病(過敏性鼻炎)；發炎或自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis)、重症肌無力(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thromocytopenic purpura)、休格連氏症候群(Sjoegren’s syndrome)、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、牛皮癬、肢皮炎(acrodermatitis)、皮血管炎(angiodermatitis)、異位性皮炎(atopic dermatitis)、接觸性皮炎(contact dermatitis)、濕疹、痤瘡、慢性蕁麻疹、起泡性疾病(包括(但不限於)大皰性類天疱瘡(bullous pemphigoid))、硬皮病、皮肌炎等)；心血管疾病；病毒感 染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛(諸如與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、全身性發炎性疼痛、發炎性神經疼痛、三叉神經痛或中樞疼痛)以及骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增生性病症(myeloproliferative disorder，MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤(諸如胰臟癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌；***癌；腎癌；肝細胞癌；肺癌；卵巢癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌及小細胞肺癌；黑素瘤(melanoma)；神經內分泌癌；中樞神經系統癌；腦腫瘤；骨癌；軟組織肉瘤；慢性淋巴細胞性白血病；B細胞急性淋巴母細胞白血病；T細胞急性淋巴母細胞白血病；非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)；B細胞淋巴瘤；急性骨髓白血病；皮膚T細胞淋巴瘤；惡變前及惡性皮膚病狀，包括(但不限於)基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化症(actinic keratosis，AK))。
存在大量實驗證據支持此觀點。在齧齒動物過敏性肺發炎模型中，使PI3Kd遺傳或藥理學不活化或雙重PI3Kd/g雙重抑制會減少細胞流入、黏液產生、細胞激素產生及氣管過度反應性(Nashed等人2007,Eur J Immunol 37：416；Lee等人2006,FASEB J 20：455及Lee KS等人2006,J Allergy Clin Immunol 118：403；Doukas J,JPET 2009；328：758；Par SJ,ERJ 2010)。此外，LPS誘導之肺嗜 中性白血球浸潤因抑制PI3Kd而受阻斷(Puri KD,Blood 2004；103：3448)且對LPS或菸草煙霧暴露起反應而發炎受到雙重PI3Kd/g抑制劑抑制(Doukas J,JPET 2009；328：758)。此外，PI3Kd似乎與使對與氧化壓力及慢性阻塞性肺病(COPD)相關之皮質類固醇治療之反應性降低有關。此觀點基於以下研究結果：菸草煙霧誘導之發炎仍對用布***(budesonide)進行治療起反應，而野生型或PI3Kg有缺陷小鼠對皮質類固醇治療產生抗性(Marwick JA,JRCCM 179：542-548,2009)。用PI3Kd選擇性抑制劑獲得類似結果(參考Y,AJRCCM 182：897-904,2010)。此外，藉由氧化壓力活體外誘導皮質類固醇抗性因抑制PI3Kd而受阻(參考Y,AJRCCM 2010)。在COPD患者中，肺巨噬細胞顯示PI3Kd之表現及其下游效應物Akt之磷酸化增加且非選擇性PI3K或PI3Kd選擇性抑制使***(dexamethasone)在來自COPD患者之周邊血液單核細胞(PBMC)中之受損抑制功效得以恢復(參考Y,AJRCCM 182：897-904,2010；Marwick JA,JACI 125：1146-53,2010)。
此外，抑制PI3Kd在接觸性過敏模型中有效(Soond DR,Blood 2010年1月)。在實驗性自體免疫腦脊髓炎模型中，PI3Kd缺陷或藥理學抑制PI3Kd使T細胞活化及功能減弱並降低CNS中之T細胞數，表明PI3Kd抑制劑在多發性硬化症及其他Th17介導之自體免疫疾病中具有治療益處(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。與彼結果一 致，在小鼠發炎性關節炎模型中，遺傳缺陷或藥理學抑制PI3Kd使關節侵蝕減弱(Randis TM,Eur J Immunol 38,2008)。
關於代謝疾病，PI3Kd過度表現似乎有助於過度血管收縮且抑制PI3Kd使小鼠第I型糖尿病模型中之血管收縮反應正常化，表明PI3Kd阻斷劑具有治療糖尿病患者中之血管功能障礙之治療潛力(Pinho JF,Br.J.Pharmacol 161,2010)。
亦存在大量實驗證據支持使PI3Kd遺傳或藥理學不活化或雙重PI3Kd/g雙重抑制有效治療癌症，包括(但不限於)白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、急性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群或骨髓增生性疾病。在此態樣中，選擇性PI3Kd抑制劑CAL-101顯示活體外對不同腫瘤細胞之抗增殖性質及在PI3Kd活性調控異常之癌症(諸如慢性淋巴細胞性白血病)患者中之功效(Hermann SE,Blood 116：2078-88,2010；Lannutti BJ,Blood 2010年10月)。
靶向PI3K路徑或調節PI3激酶(特定言之PI3Kd或PI3Kd/g)預期在治療上適用於治療或預防疾病的病狀包括：呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病)；過敏性疾病(過敏性鼻炎)；發炎或自體免疫介導之疾病(類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰 瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、休格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、牛皮癬、肢皮炎、皮血管炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、痤瘡、慢性蕁麻疹、硬皮病、皮肌炎及起泡性疾病(包括(但不限於)大皰性類天疱瘡)；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛(諸如與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、全身性發炎性疼痛、發炎性神經疼痛、三叉神經痛或中樞疼痛)以及骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤(諸如胰臟癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌；***癌；腎癌；肝細胞癌；肺癌；卵巢癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌及小細胞肺癌；黑素瘤；神經內分泌癌；中樞神經系統癌；腦腫瘤；骨癌；軟組織肉瘤；慢性淋巴細胞性白血病；B細胞急性淋巴母細胞白血病；T細胞急性淋巴母細胞白血病；非霍奇金氏淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；急性骨髓白血病；皮膚T細胞淋巴瘤；惡變前及惡性皮膚病狀，包括(但不限於)基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化症(AK))。
鑑於眾多病狀預期會受益於涉及調節PI3K路徑或調節PI3激酶之治療，即刻顯而易知的是調節PI3K路徑之新穎化合物及所述化合物之用途應對廣泛多種患者提供大量治療益處。
本文提供用於治療靶向PI3K路徑或抑制PI3激酶可在治療上有用之病狀的新穎吡咯并三嗪酮衍生物。
本發明中所述之化合物為強力PI3K抑制劑，特定言之PI3Kd或雙重PK3Kd/g抑制劑。此性質使其適用於治療或預防病理學病狀或疾病，諸如呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病)；過敏性疾病(過敏性鼻炎)；發炎或自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、休格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、牛皮癬、肢皮炎、皮血管炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、痤瘡、慢性蕁麻疹、硬皮病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎及起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈(epidermolysis bullosa))；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛(諸如與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、全身性發炎性疼痛、發炎性神經疼痛、三叉神經痛或中樞疼痛)以及骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(諸如真性紅血球增多症(polycythemia vera)、原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)或骨髓纖維化 (mielofibrosis))；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤(諸如胰臟癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌；***癌；腎癌；肝細胞癌；肺癌；卵巢癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌及小細胞肺癌；黑素瘤；神經內分泌癌；中樞神經系統癌；腦腫瘤；骨癌；軟組織肉瘤；慢性淋巴細胞性白血病；B細胞急性淋巴母細胞白血病；T細胞急性淋巴母細胞白血病；非霍奇金氏淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；急性骨髓白血病(acute myeloid leukaemia)；皮膚T細胞淋巴瘤；惡變前及惡性皮膚病狀，包括(但不限於)基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化症(AK))。
本發明中所述之化合物特別適用於治療或預防病理學病狀或疾病，諸如贅生性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤)；移植排斥反應；骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease))；自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎及起泡性疾病，包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)；呼吸道發炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病)；皮膚發炎疾病(例如異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹或牛皮癬)；惡變前及惡性皮膚病狀(例如基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化症(AK))；神 經障礙及疼痛(諸如與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、全身性發炎性疼痛、發炎性神經疼痛、三叉神經痛或中樞疼痛)。
本發明中所述之化合物特別適用於治療或預防選自以下之病理學病狀或疾病：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
在一實施例中，本發明中所述之化合物特別適用於治療或預防選自以下之病理學病狀或疾病：白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
現已發現某些吡咯并三嗪酮衍生物為新穎且強力PI3K抑制劑且因此可用於治療或預防所述疾病。
因此，本發明是有關式(I)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物：
X表示氮原子或-CR6基團；n表示0、1、2或3；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、單環或雙環C6-C14芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基或含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團、 -S(O)2(CH2)0-3R8基團、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基團；R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7環烷基之取代基取代；R4表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-4NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團之取代基取代；R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基)；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中所述雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基或C1-C4 鹵烷基之取代基取代，R7及R8各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)基團
ii)式(IIb)基團
及iii)式(IIc)基團
其中Y表示選自-NR×-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R×如以上所定義；(＊)表示R5鍵結於與R4連接之碳原子且鍵結於吡咯并三嗪酮基團；W1表示-CR11基團且W2表示氮原子，或W1表示氮原子且W2表示-CR12基團；G1表示-CR14基團且G2表示氮原子，或G1表示氮原子且G2表示-CR15基團，或G1表示-CR14基團且G2表示-CR15基團；G3表示氮原子或-CR16基團；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C4環烷基；-(CH2)0-3CN基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)0-3-R’基團；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"；-(CH2)0-3NR’R"基團；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；R17表示選自以下之基團：
其中G4表示氮原子或-CR22基團；G5及G6各自獨立地表示氮原子或碳原子，其中當G5及G6之一表示氮原子時，剩餘者表示碳原子；G7表示-NH基團或-CH基團；G8表示氮原子或-CR23基團；G9表示氮原子或-CR24基團；G10表示氮原子或-CR25基團；G11表示氮原子或-CR26基團；G12表示氮原子或-CR27基團；G13表示氮原子或-CR28基團；G14及G15各自獨立地表示氮原子或碳原子，其中當 G14及G15之一表示氮原子時，剩餘者表示碳原子；G16表示-NH基團或-CH基團；G17表示氮原子或-CR29基團；G18表示氮原子或-CR30基團；R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及R30各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR×R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；且其中Y如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
式(IIIa)基團中之點線
表示在C5雜芳基環中存在兩個雙鍵，其位置可視G5、G6、G7、G8或G9表示氮原子或碳原子而變化。
本發明更提供適用於製備所述化合物之本文所述之合成方法及中間物。
本發明亦是有關用於藉由療法治療人體或動物體之如本文所述之本發明化合物。
本發明亦提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。
本發明亦是有關用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病之如本文所述的本發明化合物，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、異位性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性 皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)及光化性角化症(AK)；較佳地，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於))、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、異位性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)及光化性角化症(AK)；甚至更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病為白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、異位性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)及光化性角化症(AK)。
本發明亦是有關如本文所述之本發明化合物的用途，其用於製造供治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病之藥劑，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病如上所定義。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病之方法，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病如上所定義。
本發明亦提供一種組合產品，其包含(i)如本文所述之本發明化合物；及(ii)已知適用於治療以下疾病之一或多種其他活性物質：呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、異位性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)及光化性角化症(AK)； 甚至更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病為白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、異位性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)及光化性角化症(AK)。
如本文所用，術語C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子、較佳1至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及異己基。
當提及烷基可視情況經取代時，意欲包括如上定義之直鏈或分支鏈烷基可未經取代或在任何位置中經一或多個取代基，例如經1、2或3個取代基取代。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。
如本文所用，術語C1-C4鹵烷基為鍵結於一或多個、較佳1、2或3個鹵素原子之烷基，例如C1-C4或C1-C2烷 基。較佳地，所述鹵烷基選自-CCl3、-CHF2及-CF3。
如本文所用，術語C1-C4羥烷基包括具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其任一者可經一或多個、較佳1或2個、更佳1個羥基取代。所述基團之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基。
如本文所用，術語C1-C4烷氧基(或烷基氧基)包括各自具有含1至4個碳原子之烷基部分的直鏈或分支鏈含氧基基團。
如本文所用，術語C3-C10環烷基包括具有3至10個碳原子、較佳3至7個碳原子之飽和單環或多環碳環基。視情況經取代之C3-C10環烷基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當C3-C10環烷基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常，C3-C10環烷基上之取代基自身未經取代。多環環烷基含有兩個或兩個以上稠合環烷基，較佳兩個環烷基。通常，多環環烷基選自十氫萘基(十氫化萘基)，雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基(adamantly)、莰基(camphyl)或冰片基(bornyl)。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。
如本文所用，術語C3-C10環烯基包括具有3至10個碳原子、較佳3至7個碳原子之部分不飽和碳環基。C3-C10環烯基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當C3-C10環烯基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常，環烯基上之取代基自身未經 取代。
實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基及環癸烯基。
如本文所用，術語C6-C14芳基包括通常C6-C14、更佳C6-C10單環或雙環芳基，諸如苯基、萘基、蒽基及菲基。苯基較佳。所述視情況經取代之C6-C14芳基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當C6-C14芳基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。除非另外規定，否則C6-C14芳基上之取代基通常自身未經取代。
如本文所用，術語5至14員雜芳基包括通常包含至少一個雜芳族環且含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員環系統、較佳5至10員環系統、更佳5至6員環系統。5至14員雜芳基可為單環或兩個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。
所述視情況經取代之5至14員雜芳基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當5至14員雜芳基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。除非另外規定，否則5至14員雜芳基上之取代基通常自身未經取代。
實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異 喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、口辛啉基、***基、吲哚嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。
如本文所用，術語5至14員雜環基包括通常非芳族飽和或不飽和C5-C14碳環系統、較佳C5-C10碳環系統、更佳C5-C6碳環系統，其中一或多個，例如1、2、3或4個碳原子、較佳1或2個碳原子經選自N、O及S之雜原子置換。雜環基可為單環或兩個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。當5至14員雜環基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。
所述視情況經取代之5至14員雜環基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。通常，5至14員雜環基上之取代基自身未經取代。
5至14員雜環基之實例包括哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基、喹寧環基、***基、吡唑基、四唑基、咪唑啶基、咪唑基、環氧乙烷基、環硫乙烷基(thiaranyl)、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫烷基(thiatanyl)、氮雜環丁烷基、4,5-二氫-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、四氫呋喃基、3-氮雜-四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1,4-氮硫雜環己烷基(1,4-azathianyl)、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環 庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、艸卓烷基、(1S,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基、3,4-二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、2,3-氫苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、異吲哚啉基及吲哚啉基。
當5至14員雜環基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。
如本文所用，雙環含N雜芳基為C8-C10員環系統，其中兩個環已經稠合且其中至少在一個環中，一個碳原子經N置換且視情況其中形成基團之任何環之1、2、3或4個、較佳1、2或3個其他碳原子經N置換。
實例包括吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、異吲哚啉基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、 啉基、氮雜喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d] 嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基及嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
如本文所用，本發明之一般性結構中存在之一些原子、基團、部分、鏈及環「視情況經取代」。此意謂所述原子、基團、部分、鏈及環可未經取代或在任何位置中經一及多個，例如1、2、3及4個取代基取代，藉此鍵結於未經取代之原子、基團、部分、鏈及環之氫原子經化學上可接受之原子、基團、部分、鏈及環置換。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。取代基通常自身未經取代。
如本文所用，術語鹵素原子包括氯、氟、溴及碘原子。鹵素原子通常為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。當用作字首時，術語鹵基具有相同含義。
含有一或多個對掌性中心之化合物可以對映異構純或非對映異構純形式、以外消旋混合物形式及以富含一或多種立體異構體之混合物形式加以使用。如所述並主張之本發明之範疇涵蓋化合物之外消旋形式以及個別對映異構體、非對映異構體及富含立體異構體之混合物。
製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋體。或者，可使外消旋體(或外消旋前驅體)與適合光學活性化合物，例如醇反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯乙胺反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶分離且非對映異構體之一或兩者藉由熟習 此項技術者熟知之手段轉化成相應純對映異構體。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常HPLC)，在不對稱樹脂上用由含有0至50%異丙醇(通常2至20%)及0至5%烷基胺(通常0.1%二乙胺)之烴(通常庚烷或己烷)組成之移動相以對映異構性增濃形式獲得。濃縮溶離液會產生增濃混合物。立體異構體聚結物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離。參見例如由Ernest L.ElieI所著之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,New York,1994)。
滯轉異構體為由圍繞單一鍵之受阻旋轉產生之立體異構體，其中旋轉之空間張力(steric strain)障壁足夠高以允許分離構象異構體。Oki(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1)將滯轉異構體定義為在既定溫度下以1000秒以上之半衰期互變的構象異構體。如所述並主張之本發明之範疇涵蓋化合物之外消旋形式以及個別滯轉異構體(「實質上不含」其相應對映異構體之滯轉異構體)及富含立體異構體之混合物，亦即滯轉異構體之混合物。
有可能藉由對掌性解析方法，諸如選擇性結晶來分離滯轉異構體。在一種滯轉-對映選擇性或滯轉選擇性合成中，在以另一滯轉異構體作為代價之情況下形成一種滯轉異構體。滯轉選擇性合成可藉由使用對掌性助劑，如火把蓮酮(knipholone)之總合成中之寇里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata，CBS)催化劑(由脯胺酸產生之不對稱催化劑)進行或當異構化反應對一種滯轉異構體比對 另一滯轉異構體有利時，藉由基於熱力學平衡之方法進行。
如本文所用，術語醫藥學上可接受之鹽是指自可為向患者，諸如哺乳動物投藥所接受之鹼或酸製備的鹽。所述鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及由醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。
醫藥學上可接受之酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸以及硝酸；及有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、黏液酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、辛那酸(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)及其類似物。特別較佳的是衍生自反丁烯二酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲烷磺酸、辛那酸及酒石酸之鹽。
衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。特別較佳的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。
衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環基胺、環胺、天然產生之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼(betaine)、咖啡鹼(caffeine)、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原 葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可哥豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)及其類似物。
根據本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中等量陰離子(X-)與N原子之正電荷締合。X-可為各種無機酸之陰離子，諸如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，諸如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根以及對甲苯磺酸根。X-較佳為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、草酸根、丁二酸根或三氟乙酸根之陰離子。X-更佳為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
如本文所用，N-氧化物是使用適宜氧化劑，由存在於分子中之三級鹼性胺或亞胺形成。
本發明亦包括式(I)化合物之互變異構形式、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、立體異構體或氘化衍生物。
本發明化合物可以未經溶合形式與溶合形式兩者存在。術語溶劑合物在本文中用於描述包含本發明化合物及一定量之一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子複合物。當所述溶劑為水時，採用術語水合物。溶劑合物形式 之實例包括(但不限於)本發明化合物與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物締合。在本發明中特定意欲一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子締合，諸如水合物。
此外，在本發明中特定意欲一個以上溶劑分子可與一個本發明化合物分子締合，諸如二水合物。另外，在本發明中特定意欲小於一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子締合，諸如半水合物。此外，意欲本發明之溶劑合物為本發明化合物之保留化合物之非溶劑合物形式之生物有效性的溶劑合物。
本發明亦包括本發明之經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子品質或質量數不同於自然界中通常所見之原子品質或質量數的原子置換。適於包括在本發明化合物中之同位素之實例包括氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如11C、13C及14C；氯同位素，諸如36Cl；氟同位素，諸如18F；碘同位素，諸如123I及125I；氮同位素，諸如13N及15N；氧同位素，諸如15O、17O及18O；磷同位素，諸如32P；及硫同位素，諸如35S。本發明之特定經同位素標記之化合物，例如並有放射性同位素之化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈研究。鑑於併入之容易性及檢測手段之簡便性，放射性同位素氚3H及碳14 14C特別適用於此目的。用諸如氘2H之重同位素取代可提供特定由較高代謝穩定性所致之治療優勢，例 如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下可能較佳。用諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代可適用於供檢查受質受體佔有率的正電子發射斷層攝影(Positron Emission Topography，PET)研究中。
本發明之經同位素標記之化合物可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與本文所述方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代另外採用之非標記試劑加以製備。
較佳經同位素標記之化合物包括本發明化合物之氘化衍生物。如本文所用，術語氘化衍生物包括在特定位置中，至少一個氫原子經氘置換之本發明化合物。氘(D或2H)為以天然豐度0.015莫耳%存在之穩定氫同位素。
氫氘交換(氘併入)為共價鍵結之氫原子經氘原子置換之化學反應。所述交換(併入)反應可為完全或部分交換反應。
通常，本發明化合物之氘化衍生物的存在於化合物上稱為潛在氘化位點之位點處之各氘的同位素增濃因素(同位素豐度與彼同位素之天然豐度之間的比率，亦即在分子中之既定位置處替代氫之氘的併入百分比)為至少3500(52.5%氘併入)。
在一較佳實施例中，同位素增濃因素為至少5000(75%氘)。在一更佳實施例中，同位素增濃因素為至少6333.3(95%氘併入)。在一最佳實施例中，同位素增濃因素為至少6633.3(99.5%氘併入)。應瞭解存在於稱為氘化 位點之位點處之各氘的同位素增濃因素與其他氘化位點無關。
可使用一般技術者已知之習知分析方法，包括質譜(MS)及核磁共振(NMR)測定同位素增濃因素。
本文所述之化合物之前藥亦在本發明之範疇內。因此，本發明化合物之特定衍生物(所述衍生物自身可能幾乎不具有藥理學活性)在投入身體中或投於身體上時可例如藉由水解分解而轉化成具有所要活性之本發明化合物。所述衍生物稱為『前藥』。關於前藥之使用之其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)中。
本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為『前部分』之特定部分置換本發明化合物中存在之適當官能基來產生，如例如於由H.Bundgaard所著之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述。
在化合物為固體之情況下，熟習此項技術者應瞭解本發明化合物及鹽可以不同結晶或多晶型形式或以非晶形式存在，所述形式皆意欲在本發明之範疇內。
如本文所用，術語PI3Kd抑制劑通常是指抑制PI3Kd同功異型物之活性比抑制PI3K家族之其他同功異型物更有效之化合物。
如本文所用，術語PI3Kd/g抑制劑通常是指抑制PI3Kd 同功異型物與PI3Kg同功異型物兩者之活性比抑制PI3K家族之其他同功異型物更有效之化合物。
作為酶活性(或其他生物活性)之抑制劑之化合物的相對功效可藉由確定各化合物抑制活性至預定程度之濃度且接著比較結果來確定。通常，較佳確定值為在生物化學分析中抑制50%活性之濃度，亦即50%抑制濃度或「IC50」。可使用此項技術中已知之習知技術確定IC50。一般而言，IC50可藉由量測既定酶在一定濃度範圍之所研究抑制劑存在下的活性來確定。實驗獲得之酶活性值接著相對於所用抑制劑濃度繪圖。顯示50%酶活性(相較於在不存在任何抑制劑下之活性)之抑制劑濃度視為IC50值。
因此，PI3Kd抑制劑或者可理解為指代在PI3K HTRF分析(如Gray等人Anal Biochem,2003；313：234-45中所述)中，展現對於PI3Kd之50%抑制濃度(IC50)為至少小於約100微莫耳濃度、較佳小於約50微莫耳濃度、更佳小於約20微莫耳濃度、甚至更佳小於約10微莫耳濃度的化合物。
通常，在式(I)化合物中，X表示氮原子或-CR6基團。
通常，在式(I)化合物中，Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
較佳地，Ra及Rb各自獨立地表示氫原子、甲基或乙基。
通常，n表示0、1或2，較佳為0或1，更佳為0。
通常，在式(I)化合物中，R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、單環或雙環C6-C14芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基或含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基；其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團、-S(O)2(CH2)0-3R8基團、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基團；其中R7及R8如上所定義。
較佳地，R1表示氫原子，C1-C3烷基，C1-C3鹵烷基，C3-C7環烷基，苯基，萘基，含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基，或含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、苯基、萘基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基團；其中R7及R8如上所定義。
更佳地，R1表示苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個選自：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或-(CH2)0-3OCH3基團；例如選自鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或-(CH2)0-3OCH3基團之取代基取代。
較佳地，當R1表示苯基或吡啶基時，所述苯基及吡啶基直接鍵結於吡咯并三嗪酮基團。換言之，連接基團-(Ra-C-Rb)n-不存在。更佳地，R1表示苯基。
較佳地，當R1為苯基時，其未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)、羥基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基(較佳甲基)、C1-C3鹵烷基或-OCH3基團；舉例而言，當R1為苯基時，其未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)、直鏈或分支鏈C1-C3烷基(較佳甲基)或-OCH3基團。
較佳地，當R1為吡啶基或哌啶基時，所述基團經由環碳原子連接於分子之其餘部分，換言之，其經由環碳原子連接於吡咯并三嗪酮基團。吡啶基上之取代基可存在於任何環原子上但較佳存在於碳原子上。
哌啶基上之取代基可存在於任何環原子上但較佳存在於氮原子上。
在一個實施例中，在式(I)化合物中，R1表示C1-C3烷基，C3-C7環烷基，苯基，萘基，含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基， 或含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜環基；其中所述環烷基、苯基、萘基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團；其中R7及R8如上所定義。
在此實施例中，R1較佳表示C3-C7環烷基，苯基，含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基，吡咯啶基，哌啶基，哌嗪基，四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C4烷基。
通常，在式(I)化合物中，R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
較佳地，R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷 氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代。
更佳地，R2表示氫原子、鹵素原子、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。最佳地，R2表示氫原子或甲基。
通常，在式(I)化合物中，R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
較佳地，在式(I)化合物中，R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代。
更佳地，R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在一個實施例中，在式(I)化合物中，R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧 基取代。在此實施例中，更佳地，R3表示氫原子、鹵素原子、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。最佳地，R3表示氫原子或甲基。
通常，在式(I)化合物中，R4表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-4NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團取代；其中R×及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。更佳地，R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥烷基、C3-C4環烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在一個實施例中，在式(I)化合物中，R4表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-4NR×R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。在此實施例中，更佳地，R4表示氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。在此實施例中，最佳地，R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
通常，在式(I)化合物中，R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團； -(CH2)1-3O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜環基)；或直鏈或分支鏈C1-C3烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R×及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且其中所述雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
較佳地，在式(I)化合物中，R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
更佳地，R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代。甚至更佳地，R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基(較佳-CHF2基團或-CF3基團)或 直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在一個實施例中，在式(I)化合物中，R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。在此實施例中，較佳地，R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代。在此實施例中，更佳地，R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基(較佳-CHF2基團或-CF3基團)或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在一特定實施例中，R5表示選自以下之基團：i)式(IIa-1)基團、及ii)式(IIa-2)基團
其中R9、R10、R11及R12各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷 氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R×基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基。
在此特定實施例中，較佳地，R5表示式(IIa-2)基團，其中R9、R10及R12各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基。更佳地，R9及R12各自獨立地表示氫原子且R10表示-(CH2)0-3NR’R"基團，其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基。甚至更佳地，R9及R12各自獨立地表示氫原子且R10表示-NH2基團。
在另一特定實施例中，R5表示選自以下之基團：
其中R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C4環烷基；-(CH2)0-3CN基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)0-3-R’基團；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"；-(CH2)0-3NR’R"基團；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在此特定實施例中，較佳地，R5表示選自以下之基團：式(IIb-1)基團、式(IIb-2)基團及式(IIb-3)基團，其中 R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。
較佳地，當R5為式(IIb-1)基團時，R14及R16各自獨立地表示氫原子，且R13及R15各自獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。甚至更佳地，R14及R16各自獨立地表示氫原子，且R13及R15各自獨立地表示氫原子、-C(O)-NR’R’基團或-NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；其中Y表示-NH-基團。
較佳地，當R5為式(IIb-2)基團時，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR×-基團，其中R×如先前所定義。甚至更佳地，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-CN基團或-NR×R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；且其中Y表示-NH-基團。還要更佳地，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、-CN基團或-NH2基團。
在一特定實施例中，當R5為式(IIb-2)基團時，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。
甚至更佳地，當R5為式(IIb-2)基團時，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-CN基團或-NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；且其中Y表示-NH-基團。還要更佳地，當R5為式(IIb-2)基團時，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、-CN基團或-NH2基團。
較佳地，當R5為式(IIb-3)基團時，R13及R15各自獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。甚至更佳地，R13及R15各自獨立地表示氫原子、-C(O)-NR’R’基團或-NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；其中Y表示-NH-基團。還要更佳地，R13及R15各自獨立地表示氫原子、-CN基團或-NH2基團。
在一特定實施例中，當R5表示選自如上所述之式(IIb-1)基團、式(IIb-2)基團、式(IIb-3)基團、式(IIb-4)基團及式(IIb-3)基團之基團時， R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在此特定實施例中，較佳地，R5表示選自式(IIb-1)基團及式(IIb-2)基團之基團，其中R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。
在此特定實施例中，較佳地，當R5為式(IIb-1)基團時，R14及R16各自獨立地表示氫原子，且R13及R15各 自獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。甚至更佳地，R14及R16各自獨立地表示氫原子，且R13及R15各自獨立地表示氫原子、-C(O)-NR’R’基團或-NR×R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；其中Y表示-NH-基團。
在此特定實施例中，較佳地，當R5為式(IIb-2)基團時，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團，其中R’如先前所定義。甚至更佳地，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、-CN基團或-NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；且其中Y表示-NH-基團。還要更佳地，R13表示氫原子，且R14及R15各自獨立地表示氫原子、-CN基團或-NH2基團。
在另一特定實施例中，R5表示選自以下之基團：
其中R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原 子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR×-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在此特定實施例中，較佳地，R5表示選自式(IIIa-1)基團、式(IIIa-3)基團、式(IIIa-5)基團及式(IIIa-14)基團之基團，其中R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如以上所定義；且其中更佳地，R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-CN基團或-NH2基團；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在一特定實施例中，較佳地，R5表示式(IIIa-1)基團，其中R18及R23各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在一特定實施例中，當R5為式(IIIa-1)基團時，R18及R23各自獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR×R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團或-S-，其中R’如先前所定義。甚至更佳地，R18及R23各自獨立地表示氫原子或-NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；其中Y表示-NR’-基團或-S-，其中R’如先前所定義。
較佳地，當R5為式(IIIa-1)基團時，其中Y表示-NR’-基團，其中R’為直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起 形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。更佳地，R4連同R5之-NR’-基團及R4與-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；甚至更佳地，形成吡咯啶基或哌啶基。
在一特定實施例中，R5表示式(IIIa-1)基團，其中R18及R23各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在一特定實施例中，當R5表示選自如上所述之式(IIIa-1)基團、式(IIIa-2)基團、式(IIIa-3)基團、式(IIIa-4)基團、式(IIIa-5)基團、式(IIIa-6)基團、式(IIIa-7)基團、式(IIIa-8)基團、式(IIIa-9)基團、式(IIIa-10)基團、式(IIIa-11)基團、式(IIIa-12)基團、式(IIIa-13)基團、式(IIIa-14)基團、式(IIIa-15)基團、式(IIIa-16) 基團、式(IIIa-17)基團、式(IIIa-18)基團、式(IIIa-19)基團、式(IIIa-20)基團、式(IIIa-21)基團及式(IIIa-22)基團之基團時，R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在此特定實施例中，較佳地，R5表示式(IIIa-1)基團，其中R18及R23各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、 C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在此實施例中，較佳地，當R5為式(IIIa-1)基團時，R18及R23各自獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；其中Y表示-NR’-基團或-S-，其中R’如先前所定義。甚至更佳地，R18及R23各自獨立地表示氫原子或-NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或甲基；其中Y表示-NR’-基團或-S-，其中R’如先前所定義。
在此實施例中，較佳地，當R5為式(IIIa-1)基團時，其中Y表示-NR’-基團，其中R’為直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。更佳地，R4連同R5之-NR’-基團及R4與-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；甚至更佳地，形成吡咯啶基或哌啶基。
在另一特定實施例中，R5表示選自以下之基團：
其中R18、R22、R25、R26及R27各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基 未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在另一特定實施例中，R5表示選自以下之基團：
其中R19、R20及R28各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4 烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR×-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在另一特定實施例中，R5表示選自以下之基團：
其中R21、R28、R29及R30各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4 環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
通常，在式(I)化合物中，Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R×表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基。較佳地，Y表示選自-NR’-基團或-S-之連接基團；其中R’表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基。更佳地，Y表示選自-NR’-基團或-S-之連接基團；其中R’表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。最佳地，Y表示-NR’-基團；其中R’表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
當R’及/或R"連接於氮原子時，較佳地，R’及/或R"不表示羥基或烷氧基。
當任何以上部分表示-C(O)-(CH2)0-3-R8或-C(O)-(CH2)0-3-R’時，較佳的是若不存在伸烷基間隔基部分，則R8及R’不表示氫原子。
較佳地，在式(I)化合物中：Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3 烷基；n表示0、1或2；R1表示氫原子，直鏈或分支鏈C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，C3-C7環烷基，苯基，含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基，吡咯啶基，哌啶基，哌嗪基，四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C4烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R4表示氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基； R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C3烷氧基；C1-C3鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C4環烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基)；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；其中所述雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基，R5表示式(II-a2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIIa-1)、(IIIa-3)、(IIIa-5)或(IIIa-14)部分： 式(IIIa-1) 式(IIIa-3) 式(IIIa-5) 式(IIIa-14)
其中：$ R9、R10及R12各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，C1-C4鹵烷基，-(CH2)0-3CN基團，-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"，-(CH2)0-3NR’R"基團，苯基(所述苯基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或羥基之取代基取代)，含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至7員單環雜芳基(所述雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或-(CH2)0-3NR’R"基團之取代基取代)；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ Y表示-NR’-基團、-O-或-S-；其中R’表示氫或直鏈 或分支鏈C1-C4烷基；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在一特定較佳實施例中，在式(I)化合物中X表示氮原子或-CR6基團；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、哌啶基或四氫哌喃基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、哌啶基或四氫哌喃基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O-(C1-C3烷基)、-NR7R8基團或-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3羥烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或環丙基；R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧 基；C1-C4鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)；-C(O)-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(咪唑基)；-(CH2)0-3-(噁唑基)；-(CH2)0-3-(噁二唑基)；-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(嗎啉基)；其中R×及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且其中所述咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基及嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)基團，所述基團為未經取代或經-NR’R"基團取代之嘌呤基；ii)式(IIb)基團，所述基團選自-NR’-吡啶基、-S-吡啶基、-NR’-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR’-三嗪基；其中所述吡啶基、嘧啶基及三嗪基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C3鹵烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團；及iii)式(IIc)基團，所述基團選自-NR’-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR’-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、-NR’-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或-NR’-吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中所述嘌呤基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基 吡 唑并[1,5-a]嘧啶基及基團未經取代或經鹵素原子或-(CH2)0-3NR’R"基團取代；或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成吡咯啶基-嘌呤基或吡咯啶基-嘧啶基；其中所述吡咯啶基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或羥基之取代基取代；且其中所述嘌呤基未經取代或經-(CH2)0-3NR’R"基團取代；且其中所述嘧啶基未經取代或經一個、兩個或三個選自-(CH2)0-3CN基團或-(CH2)0-3NR’R"基團之取代基取代；且R’及R"各自獨立地表示氫原子、C1-C3烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在另一特別較佳實施例中，在式(I)化合物中X表示氮原子或-CR6基團；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；n表示0或1；R1表示甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-NR7R8基團或-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3 烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或環丙基；R5表示式(II-a2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIIa-1)、(IIIa-3)、(IIIa-5)或(IIIa-14)部分：
其中：$ R9、R10及R12獨立地表示氫原子或-NR’R"基團；$ R13至R16獨立地表示氫原子、鹵素原子、-CN基團、-C(O)-NR’R"基團或-NR’R"基團；$ R18、R22、R23及R24表示氫原子、鹵素原子或-NR’R"基團；$ R’及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烷基；且$ Y表示-NH-或-S-；或$ Y表示氮原子且Y、R4及R4與Y兩者均鍵結之碳原子形成吡咯啶基環，所述吡咯啶基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或羥基之取代基取代。
在一個實施例中，在式(I)化合物中X表示氮原子或-CR6基團；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；n表示0、1、2或3；R1表示直鏈或分支鏈C1-C4烷基，C3-C10環烷基，C3-C10環烯基，單環或雙環C6-C14芳基，含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基，或含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團、-S(O)2(CH2)0-3R8基團或-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基團；R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7 環烷基、NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7環烷基之取代基取代；R4表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-4NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團之取代基取代；R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；R7及R8各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)基團
ii)式(IIb)基團
及iii)式(IIc)基團
其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’如以上所定義；(＊)表示R5鍵結於與R4連接之碳原子且鍵結於吡咯并三嗪酮基團；W1表示-CR11基團且W2表示氮原子，或W1表示氮原 子且W2表示-CR12基團；G1表示-CR14基團且G2表示氮原子，或G1表示氮原子且G2表示-CR15基團，或G1表示-CR14基團且G2表示-CR15基團；G3表示氮原子或-CR16基團；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；R17表示選自以下之基團：
其中G4表示氮原子或-CR22基團；G5及G6各自獨立地表示氮原子或碳原子，其中當G5及G6之一表示氮原子時，剩餘者表示碳原子；G7表示-NH基團或-CH基團；G8表示氮原子或-CR23基團；G9表示氮原子或-CR24基團；G10表示氮原子或-CR25基團；G11表示氮原子或-CR26基團；G12表示氮原子或-CR27基團；G13表示氮原子或-CR28基團；G14及G15各自獨立地表示氮原子或碳原子，其中當G14及G15之一表示氮原子時，剩餘者表示碳原子；G16表示-NH基團或-CH基團；G17表示氮原子或-CR29基團；G18表示氮原子或-CR30基團；R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及R30各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；且其中Y如以上所定義； 或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
在此實施例中，較佳的是在式(I)化合物中：Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；n表示0、1或2；R1表示直鏈或分支鏈C1-C4烷基，C3-C7環烷基，苯基，含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C4烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代； R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R4表示氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示式(II-a2)、(IIb-1)、(IIb-2)或(IIIa-1)部分：
其中：$ R9、R10及R12各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基； $ R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R18及R23各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ Y表示-NR’-基團、-O-或-S-；其中R’表示氫或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基。
在一特別較佳實施例中，在式(I)化合物中X表示氮原子或-CR6基團；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；n表示0或1；R1表示甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-NR7R8基團或-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基； R2及R3各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或環丙基；R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)基團，所述基團為未經取代或經-NR×R"基團取代之嘌呤基；ii)式(IIb)基團，所述基團選自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基，且較佳選自-NH-吡啶基及-NH-嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基未經取代或經一個、兩個或三個選自-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團且較佳選自-CN基團、-C(O)NH2或-NH2基團之取代基取代；及iii)式(IIc)基團，所述基團選自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中所述嘌呤基未經取代或經-(CH2)0-3NR’R"基團取代；或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成吡咯啶基-嘌呤基，其中所述嘌呤基未經取代或經-(CH2)0-3NR’R"基團取代；R’及R"各自獨立地表示氫原子、C1-C3烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基，較佳為氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在另一特別較佳實施例中，在式(I)化合物中X表示氮原子或-CR6基團；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；n表示0或1；R1表示甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-NR7R8基團或-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或環丙基；R5表示式(II-a2)、(IIb-1)、(IIb-2)或(IIIa-1)部分：
其中：$ R9、R10及R12獨立地表示氫原子或-NR’R"基團；$ R13至R16獨立地表示氫原子、-CN基團、-C(O)-NR’R"或-NR’R"基團；$ R18及R23表示氫或-NR’R"基團；$ R×及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且$ Y表示-NH-或-S-；或$ Y表示氮原子且Y、R4及R4與Y兩者均鍵結之碳原子形成吡咯啶基環。
在一特別較佳實施例中，本發明化合物具有式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb及n如上所定義。
在一替代性特別較佳實施例中，化合物具有式(Ib)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb及n如上所定義。
本發明之特定個別化合物包括：2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)吡啶甲醯胺；2-((2-胺基吡啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； 2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-環已基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯甲基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； 2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-胺基環已基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-2-(1-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-胺基-6-(2-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(甲基(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-((4-側氧基-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(羥甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-5-(二氟甲 基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-胺甲醯基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈； 2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-((N-嗎啉基)甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸； 2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)-6-胺基嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(3-(異噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-N-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸丙酯；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羥丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5- 甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；乙酸(S)-2-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙酯；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((2S,4R)-2-(5-(胺甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)環丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或 立體異構體或氘化衍生物。
較佳化合物之實例為：(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-4-胺基-6-(2-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-((4-側氧基-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(羥甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-5-(二氟甲 基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(1-(4- 甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(3-(異噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯 基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；乙酸(S)-2-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙酯；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。
在一個實施例中，本發明之特定化合物包括：2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)吡啶甲醯胺；2-((2-胺基吡啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-環已基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡 咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯 并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯甲基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯 并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-胺基環已基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4- 二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。此實施例中之較佳化合物之實例為：(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。
本發明化合物可使用本文所述之方法及程式或使用類似方法及程式製備。應瞭解，當提供典型或較佳加工條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他加工條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但所述條件可由熟習此項技術者用常規最佳化程式確定。
另外，如將為熟習此項技術者顯而易知，習知保護基可為防止某些官能基經受非所要反應所必需。對適於特定官能基之保護基以及適於加保護基及脫除保護基之條件的選擇在此項技術中為熟知的。舉例而言，眾多保護基及其引入及移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999及其中引用之參考文獻中。
術語胺基保護基是指適於防止在胺基氮處發生非所要反應之保護基。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；及其類似基團。
術語羥基保護基是指適於防止在羥基處發生非所要反應之保護基。代表性羥基保護基包括(但不限於)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙 醯基；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、對甲氧苯甲基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)及二苯甲基(二苯甲基(benzhydryl)，DPM)；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；及其類似基團。
根據本發明之一個實施例，通式(I)化合物可藉由流程1中說明之合成途徑自式(Va)化合物製備，其中基團Z1表示鹵素原子(諸如氯、溴及碘)或另一適合離去基(諸如甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基)或可藉由文獻中所述之標準方法(諸如光延反應(Mitsunobu reaction)及其他方法)轉化成適合離去基之其他基團(諸如羥基)。
式(I)化合物可藉由在使用或不使用微波輻射下，在室溫至160℃之範圍內的溫度下，在諸如碳酸鉀、二異丙基乙胺或氫化鈉之適合鹼存在下，在諸如第三丁醇、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃之適當溶劑中用式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物處理(Va)而直接自式(Va)化合物獲得。
當Z1為諸如氯之鹵素原子時，其可藉由在室溫至回流之溫度下，在丙酮中用碘化鈉處理具有氯原子之化合物而轉化成另一更具反應性之鹵素原子，諸如碘。
流程1
或者，通式(I)化合物可直接自式(Vb)化合物獲得，其中基團Y表示-NR×-基團，其中R×為氫原子，如流程2中所說明。
因此，式(Vb)化合物可在使用或不使用微波輻射下，在室溫至220℃之範圍內之溫度下，在諸如碳酸鉀、二異丙基乙胺或氫化鈉之適合鹼存在下，在諸如第三丁醇、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃之適當溶劑中用式(IVd)或(IVe)親電子試劑處理，其中基團Z1表示離去基，諸如鹵素原子、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。
流程2
或者，Z1為例如鹵素原子之式(Va)化合物可藉由在60與120℃之間的溫度下，用氨於諸如甲醇之溶劑中之溶液處理化合物(Va)而轉化成Y為-NR’-基團之式(Vb)化合物，其中R’如上所定義。
包含子式(Va)及子式(Vb)化合物之通式(V)化合物可如流程3中所說明，藉由在使用或不使用微波輻射下，在室溫至150℃之範圍內之溫度下，用適當式(VIII)酸氯化物在諸如乙酸之溶劑中處理式(VII)化合物而直接自式(VII)化合物製備。
在Z2為氯原子之特定情況下，式(V)化合物亦可藉由在50℃與150℃之間的溫度下，在對甲苯磺酸吡錠存在下用2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷處理式(VII)化合物製備。
或者，在分離式(VI)中間醯胺之情況下，式(V)化合物可以兩步自式(VII)化合物獲得。
式(VII)化合物可藉由在室溫至80℃之範圍內之溫 度下，在活化劑存在下，藉由文獻中充分描述之方法及條件，例如使用EDC或HATU作為活化劑，在諸如四氫呋喃或二氯甲烷或所述溶劑之混合物之溶劑中用式(IX)羧酸(其中Z2表示未經保護或經文獻中所述之已知保護基保護之式Z1離去基或式Y親核試劑)處理而轉化成式(VI)醯胺。
或者，式(VI)醯胺可藉由在室溫下，在諸如乙酸或1,4-二噁烷之適合溶劑中或者在諸如三乙胺之鹼存在下在諸如二氯甲烷之適合溶劑中用式(VIII)酸氯化物處理而自式(VII)化合物獲得。
在第二步驟中，式(VI)化合物可藉由在室溫至100℃之範圍內之溫度下用***處理，隨後用或不用諸如氨、吡咯啶、哌啶、碳酸鉀或甲硫醇鈉之鹼於諸如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中的溶液在室溫與100℃之間的溫度下處理而產生式(V)化合物。
或者，式(VI)醯胺可藉由在80℃與160℃之間的溫度下，在對甲苯磺酸吡錠或對甲苯磺酸存在下於諸如二甲苯或甲苯之溶劑中加熱所述醯胺而產生式(V)化合物。
或者，式(VI)化合物可藉由在室溫至回流之溫度下，在諸如三乙胺之鹼存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中用由用溴處理三苯膦所產生的複合物處理式(VI)化合物，隨後用或不用諸如氨、吡咯啶、哌啶、碳酸鉀或甲硫醇鈉之鹼在諸如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在室溫與100℃之間的溫度下處理而產生式(V)化合物。
式(VIII)酸氯化物及式(IX)羧酸可以經保護形式使用以防止某些官能基經受非所要反應。在所述情況下，移除所述保護基之標準方法可在適合合成步驟處使用。眾多保護基、其引入及其移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999及其中引用之參考文獻中。
式(VII)化合物可遵循流程4中所述之流程自式(XII)羧酸製備。
羧酸(XII)可用文獻中所述之任何活化試劑，諸如亞硫醯氯、乙二醯氯、***、六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲異 、氯化3-((乙亞胺基)亞甲胺基)-N,N-二甲基丙-1-銨、2,4,6-三丙基 -1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物活化且在0℃至回流之範圍內之溫度下，必要時在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如二噁烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯或四氫呋喃之適合溶劑中用式(XI)胺處理以產生式(X)醯胺。
隨後，式(X)醯胺可使用諸如三乙胺、碳酸鉀、氫化鈉或丁基鋰之適合鹼，藉由文獻中所述之任何胺化試劑，諸如O-(艸米磺醯基)羥胺、O-(對硝基苯甲醯基)-羥胺、O-(二苯基-氧膦基)-羥胺、O-(2,4-二硝基苯基)-羥胺、羥胺-O-磺酸，在-78至100℃之範圍內之溫度下，在諸如N,N×-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷之適當溶劑中在位置1中之氮原子上胺化。或者，胺化反應可在0℃至室溫之範圍內之溫度下，在使用氨、氫氧化鈉、氯化銨及次氯酸鈉之水溶液及諸如二烷基醚之適合有機溶劑的兩相系統中且在添加諸如Aliquat 336®之相轉移催化劑下進行。
在本發明之另一實施例中，通式(I)化合物可藉由流程5中說明之合成途徑自式(XV)化合物製備，其中基團 Z1表示鹵素原子(諸如氯、溴及碘)或另一適合離去基(諸如甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基)或可藉由文獻中所述之標準方法(諸如光延反應及其他方法)轉化成適合離去基之其他基團(諸如羥基)。
式(I)化合物可藉由在室溫至150℃之範圍內之溫度下，在存在或不存在諸如六甲基二矽烷胺化鈉之適合鹼或諸如三甲基鋁之路易士酸(Lewis acid)下，在諸如1,4-二噁烷、四氫呋喃或二氯甲烷之適當溶劑中用相應式(XI)胺處理(XIV)而自式(XIV)化合物獲得。所得式(XIII)中間二醯胺隨後藉由在室溫至100℃之範圍內之溫度下用***處理，隨後用或不用諸如氨、吡咯啶、哌啶或甲硫醇鈉之鹼於諸如甲醇、四氫呋喃或乙酸乙酯之溶劑中的溶液在室溫與100℃之間的溫度下處理進行環化以產生式(I)化合物。
或者，式(XIII)化合物可藉由在室溫至回流之溫度下，在諸如三乙胺之鹼存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中用由用溴處理三苯膦所產生的複合物處理式(XIII)化合物，隨後用或不用諸如氨、吡咯啶、哌啶或甲硫醇鈉之鹼在諸如甲醇或乙酸乙酯之溶劑中在室溫與100℃之間的溫度下處理而產生式(I)化合物。
式(XIV)化合物可藉由在使用或不使用微波輻射下，在室溫至160℃之範圍內的溫度下，在諸如碳酸鉀、二異丙基乙胺或氫化鈉之適合鹼存在下，在諸如第三丁醇、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃之適當溶劑中用式(IVa)、(IVb) 或(IVc)化合物處理(XV)而直接自式(XV)化合物獲得。
當Z1為諸如氯之鹵素原子時，其可藉由在室溫至回流之溫度下，在丙酮中用碘化鈉處理具有氯原子之化合物而轉化成另一更具反應性之鹵素原子，諸如碘。
通式(XV)化合物可如流程6中所說明，藉由在使用或不使用微波輻射下，在室溫至150℃之範圍內之溫度下，用適當式(VIII)酸氯化物在諸如乙酸之溶劑中處理式(XVI)化合物而直接自式(XVI)化合物製備。
或者，在分離式(XVII)中間醯胺之情況下，式(XV)化合物可以兩步自式(XVI)化合物獲得。
式(XVI)化合物可藉由在0℃至室溫之範圍內之溫度下，在諸如乙酸或1,4-二噁烷之適合溶劑中用式(VIII) 酸氯化物處理而轉化成式(XVII)醯胺。
在第二步驟中，式(XVII)化合物可藉由在室溫至100℃之範圍內之溫度下，在諸如1,4-二噁烷之適合溶劑中用***處理而產生式(XV)化合物。或者，式(XVII)化合物可藉由在室溫至回流之溫度下，在諸如三乙胺之鹼存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中用由用溴處理三苯膦所產生的複合物處理式(XVII)化合物，隨後用或不用諸如氨、吡咯啶、哌啶或甲硫醇鈉或碳酸鉀之鹼在諸如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在室溫與100℃之間的溫度下處理而產生式(XV)化合物。
式(XVI)化合物可如流程7中所說明，藉由遵循文 獻中別處所述之方案，在0至60℃之範圍內之溫度下，在諸如N,N-二甲基-甲醯胺或乙腈之適當溶劑中用苯甲溴及諸如三乙胺或碳酸銫之適合鹼處理而自式(XII)化合物獲得。或者，式(XII)化合物可與苯甲醇偶合，從而經由形成相應酸氯化物或任何其他活化酯來活化(XII)之羧基。
隨後，式(XIX)酯可使用諸如三乙胺、碳酸鉀、氫化鈉或丁基鋰之適合鹼，藉由文獻中所述之任何胺化試劑，諸如O-(艸米磺醯基)羥胺、O-(對硝基苯甲醯基)-羥胺、O-(二苯基-氧膦基)-羥胺、O-(2,4-二硝基苯基)-羥胺、羥胺-O-磺酸，在-78至100℃之範圍內之溫度下，在諸如N,N×-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷之適當溶劑中在位置1中之氮原子上胺化。或者，胺化反應可在0℃至室溫之範圍內之溫度下，在使用氨、氫氧化鈉、氯化銨及次氯酸鈉之水溶液及諸如二烷基醚之適合有機溶劑的兩相系統中且在添加諸如Aliquat 336®之相轉移催化劑下進行。
可藉由在氫氣氛圍下，在常壓至60磅/平方吋(psi)之範圍內之壓力下及在室溫至60℃之範圍內之溫度下，使用諸如10%鈀/木炭之適當催化劑在諸如烷基醇之適合溶劑中進行氫解來製備式(XVI)化合物。或者，亦有可能向反應介質中添加酸(諸如鹽酸)以有利於氫解過程。此外，式(XVI)化合物可藉由在室溫至100℃之範圍內之溫度下，使用諸如鹽酸或硫酸之酸或諸如氫氧化鈉之鹼在諸如水或烷基醇之適當溶劑中使酯(XVIII)皂化來獲得。
化合物(XII)可為市售化合物或可藉由流程8及9中說明之合成流程製備。在當X表示R6為C3-C7環烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基、飽和或不飽和C1-C4烷基之CR6時之特定情況下，式XIIa化合物可如流程8中所說明，藉由在60℃至150℃之範圍內之溫度下，與相應硼酸或有機錫化合物在諸如肆(三苯基磷烷)鈀(0)或乙酸鈀之鈀催化劑存在下，在有或無諸如碳酸鉀或碳酸銫之適當鹼下且在諸如甲苯或二噁烷或N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中進行鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)偶合而自式(XXIa)2溴吡咯製備。
在X表示R6為三氟甲基之CR6之特定情況下，式(XXIa)化合物之溴原子可藉由在60℃至回流之範圍內之溫度下，在諸如碘化銅(I)之催化劑及諸如反-1,2-雙(甲胺基)環己烷之螯合胺存在下在諸如1,4-二噁烷之適當溶劑中用碘化鈉處理(XXIa)而轉化成碘原子。接著，使用諸如碘化銅(I)之適合催化劑，在存在或不存在諸如六甲基磷醯胺之螯合劑下且在諸如N,N’-二甲基甲醯胺之適當溶劑中用2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯或任何其他三氟甲基化劑處理碘中間物產生式(XXa)中間化合物。
在R6為氰基之特定情況下，式(XXIa)化合物之溴 原子可首先用先前所述方法轉化成碘或在60℃至150℃之範圍內之溫度下，在諸如肆(三苯基磷烷)鈀(0)之鈀催化劑存在下在諸如N,N×-二甲基甲醯胺之適當溶劑中直接用二氰基鋅處理或藉由在60℃至150℃之範圍內之溫度下，在諸如吡啶之溶劑中使用氰化銅進行處理。
在R6為二氟甲基之特定情況下，藉由先前所述之施蒂勒反應合成之乙烯基中間物可在-78℃與室溫之間的溫度下在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟化二乙胺基硫(DAST)處理以產生式(XXa)化合物。
最後，式(XIIa)化合物可藉由在室溫至220℃之範圍內之溫度下，在使用或不使用微波輻射下，藉助於諸如氫氧化鋰之鹼在諸如水或四氫呋喃之適合溶劑或溶劑混合物中同時分解式(XXa)化合物之碸基及酯基來獲得。或者，可藉由在室溫至回流之溫度下在諸如四氫呋喃之適當溶劑中用氟化四丁銨處理化合物(XXa)，且隨後藉由文獻中熟知之任何方法水解酯基來對式(XXa)化合物之碸基及酯基依序進行分解。
在當X表示R6為氫或C3-C7環烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基之CR6且R2獨立地表示氫或C3-C7環烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基時之特定情況下，化合物Xa可如流程9中所說明自式(XXIIIa)吡咯製備。可在室溫至回流之範圍內之溫度下在諸如***之適合溶劑中使式(XXIIIa)吡咯與2,2,2-三氯乙醯氯反應，從而產生式(XXIIa)酮。可在室溫至150℃之範圍內之溫度下，在有或無溶劑下在諸如三乙胺之鹼存在下使所述式(XXIIa)中間化合物與相應式(XI)胺反應以產生式(Xa)化合物。
在本發明之另一實施例中，式(X)化合物可藉由流程10中說明之合成途徑，由在存在或不存在諸如三甲基鋁之路易士酸下在諸如甲苯之適當溶劑中且在室溫至120℃之範圍內之溫度下用式(XI)胺處理式(XXV)化合物製備。
通式(XXV)化合物可自商業來源獲得或如文獻2中所述製備。另外，習知保護基可為防止吡咯之NH基團經受非所要反應，諸如轉化成苯基磺醯基所必需。
或者，通式(VI)化合物可藉由流程11中說明之合成途徑製備。因此，式(VI)化合物可藉由已知醯胺形成方法(諸如以上所述方法)自式(XXVII)化合物製備。式(XXVII)化合物可藉由先前所述之已知偶合方法製備。式(XXVI)化合物可藉由已述方法使式(XXV)化合物胺化來獲得。
流程11
X表示R6如技術方案1中所定義之CR6之通式(V)化合物亦可如流程12中所示，藉由如下所述之一般性方法自式(Vc)化合物合成。
在R6為三氟甲基之特定情況下，式(Vc)化合物之溴原子可首先轉化成碘且隨後遵循先前所述之一般性方法轉化成三氟甲基。
在R6為氰基之特定情況下，式(Vc)化合物之溴原子可首先用先前所述方法轉化成碘或在60℃至150℃之範圍內之溫度下，在諸如肆(三苯基磷烷)鈀(0)之鈀催化劑存在下在諸如N,N’-二甲基甲醯胺之適當溶劑中直接用二氰基鋅處理或藉由在60℃至150℃之範圍內之溫度下，在諸如吡啶之溶劑中使用氰化銅進行處理。
在R6為烷基或環烷基或芳族或雜芳族環之特定情況下，式(V)化合物可藉由在60℃至150℃之範圍內之溫度下，與相應硼酸或有機錫化合物在諸如肆(三苯基磷烷)鈀(0)或乙酸鈀之鈀催化劑存在下，在有或無諸如碳酸鉀或 碳酸銫之適當鹼下且在諸如甲苯或二噁烷或N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中進行標準鈴木或施蒂勒偶合來獲得。
或者，非商品化雜芳族環可用文獻中所述之標準方法自X為R6為氰基或羧酸之CR6的式(V)化合物製備。
在R6為氟之特定情況下，式(Vc)化合物可在諸如己烷之非質子性溶劑中且在-78℃與0℃之間的溫度下用諸如n-BuLi之鋰化劑處理且隨後在-78℃與室溫之間的溫度下用諸如N-氟-N-(苯基磺醯基)-苯磺醯胺之適合氟源處理。
通式(Vf)至(Vk)化合物可藉由流程13中說明之一般性方法合成。
式(Vi)化合物可藉由在室溫下在諸如甲醇之質子性溶劑中用諸如NaBH4之還原劑處理通式(Vh)化合物來製備。式(Vi)化合物可接著藉由用鹵烷或羧酸處理所述化合物以獲得相應醚或酯來進一步衍生。
式(Vj)化合物可藉由在-78℃與室溫之間的溫度下在諸如二氯甲烷之適當溶劑中用三氟化二乙胺基硫(DAST)處理式(Vh)化合物來合成。
式(Vk)化合物可藉由在室溫下在諸如乙酸之適當溶劑中用式NHRcRd胺處理式(Vh)化合物且隨後添加諸如氰基硼氫化鈉之還原劑來製備。
式(Vh)化合物可藉由在室溫下在諸如四氫呋喃之適當溶劑中用四氧化鋨及4-甲基嗎啉-4-氧化物處理式(Ve)化合物，從而獲得1,2-二羥乙基衍生物，且接著藉由在室溫下在諸如四氫呋喃之適當溶劑中用過碘酸鈉處理來製備。
或者，通式(Vh)化合物可藉由在-25℃至0℃之範圍內之溫度下在丙酮與水之混合物中臭氧分解式(Ve)化合物來製備。
式(Ve)化合物可藉由在60℃至150℃之範圍內之溫度下，在諸如肆(三苯基磷烷)鈀(0)之鈀催化劑存在下在諸如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中用乙烯基(三丁基)錫處理式(Vc)化合物來製備。
式(Vf)化合物可藉由在-25℃至0℃之範圍內之溫度下在諸如乙酸乙酯與吡啶之溶劑混合物中臭氧分解式 (Ve)化合物來製備。在R6為酯之特定情況下，式(Vf)化合物可在0℃至150℃之範圍內之溫度下，在諸如碳酸鉀之鹼存在下在諸如N,N’-二甲基甲醯胺之溶劑中用相應鹵烷處理。
在R6為醯胺之化合物(Vd)之特定情況下，化合物可藉由在0℃至150℃之範圍內之溫度下，在1-羥基苯并***存在下在諸如N,N’-二甲基甲醯胺之溶劑中用諸如N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽之偶合試劑處理具有相應胺之式(Vf)化合物來獲得。
在一級醯胺之特定情況下，其可藉由在室溫下用濃硫酸處理而自R6為氰基之化合物獲得。
式(Vg)化合物可藉由在-5℃與室溫之間的溫度下，在諸如四氫呋喃之適當溶劑中用諸如9-硼雙環[3.3.1]壬烷之氫硼化劑處理式(Ve)化合物且隨後在-5℃至室溫之範圍內之溫度下，在諸如氫氧化鈉之鹼存在下用諸如過氧化氫之氧化試劑處理來製備。
式(Vg)化合物可在諸如氫化鈉之鹼存在下在諸如四氫呋喃之非質子性溶劑中用鹵烷處理以獲得相應醚。在另一實施例中，式(Vg)化合物亦可在25℃至150℃之範圍內之溫度下用羧酸處理以獲得相應酯。
在R6為氫之式(Vd)化合物之特定情況下，化合物或者可藉由在氫氣氛圍下，在常壓至60磅/平方吋之範圍內之壓力下且在室溫至60℃之範圍內之溫度下，使用諸如10%鈀/木炭之適當催化劑在諸如烷基醇之適合溶劑中氫 解式(Vc)化合物來獲得。
在本發明之另一實施例中，式(V)化合物或者可如流程14中所示，使用上述衍生化方法自式(Vm)化合物製備。在一些特定情況下，式(Vm)化合物之溴原子可首先轉化成式(Vn)之碘且隨後遵循先前所述之一般性方法加以衍生。
實例
概要
提供由下列實例(1-187)(包括製備實例(製備1-146))說明之本發明化合物的合成及供其中使用之中間物的合成以提供熟習此項技術者對本發明之充分明確且完全的說明，但不應視為限制如本說明書之先前部分中所述的本發明標的之基本態樣。
試劑、起始物質及溶劑購自商業供應商且按原樣使 用。濃縮或蒸發是指使用步琪(Büchi)旋轉蒸發器在真空下蒸發。
必要時藉由用所指示之溶劑系統進行急驟矽膠(40-63微米)層析來純化反應產物。在配備有C18管柱之Biotage SP1®自動純化系統中且使用在40個管柱體積內自0%至100%乙腈/MeOH(1：1)之水-乙腈/MeOH(1：1)(兩相均含有0.1%體積/體積甲酸銨)梯度進行逆相純化。收集適當溶離份且溶劑在減壓下蒸發及/或凍乾。
在配備有2767注射器/收集器、2525二元梯度泵、2996PDA偵測器、作為補充泵之515泵及ZQ4000質譜儀偵測器之Waters儀器上或在偶聯於Agilent 6120質譜儀偵測器之Agilent 1200系列上進行製備性HPLC-MS。兩個系統均配備有Symmetry Prep C18(19×300毫米，7微米)管柱或XBridge Prep C18(19×100毫米，5微米)管柱。移動相為甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)及甲酸(0.5毫升)、氨(0.125毫升)及水(1000毫升)(A)，在各特定情況下指定所用特定梯度。流速為20毫升/分鐘。
在偶聯於2996二極體陣列偵測器及Waters ZQ質譜儀偵測器之Waters 2795系統中或在偶聯於SQD質譜儀偵測器之Waters Acquity UPLC系統中進行純度及MS鑑別。HPLC上之注射體積為5微升且UPLC上之注射體積為0.5微升。在210奈米或254奈米下處理層析圖。使用正性及負性電噴霧電離獲得層析圖之質譜。移動相為甲酸(0.4 毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)及甲酸(0.5毫升)、氨(0.125毫升)及水(1000毫升)(A)且使用介於0至95% B之間的梯度。管柱：HPLC：Waters Symmetry(2.1×50毫米，3.5微米)；UPLC：ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1×50毫米，1.7微米)。
在1H光譜操作頻率為300兆赫(MHz)之Varian Gemini-2000光譜儀上或在1H光譜操作頻率為400兆赫之Varian Mercury plus中記錄1H核磁共振光譜。將樣品溶解於指定氘化溶劑中。四甲基矽烷用作參照物。
縮寫：
製備1
1-胺基-3-氯-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-氯-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在30分鐘期間加熱3-氯-1H-吡咯-2-甲酸1(1.2公克，8.3毫莫耳)於亞硫醯氯(6毫升)中之懸浮液至回流。在此時期結束時，藉由在減壓下與四氫呋喃共蒸發兩次(a couple of times)進行蒸餾來移除揮發性組分。將在蒸發之後獲得之殘餘物溶解於少量無水二噁烷中且在0℃下添加至鄰甲苯胺(1.33公克，12.4毫莫耳)及DIEA(4.32毫升，25毫莫耳)於70毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中。一旦完成添加，即在2小時期間加熱反應粗產物至60℃。此後，在真空下蒸發此粗產物且殘餘物用乙酸乙酯溶解且依次用水、飽和碳酸鈉溶液、水、2當量濃度鹽酸、水及鹽水洗滌。分離有機相，乾燥(硫酸鈉，Na2SO4)且在真空下濃縮，得到殘餘物，其用己烷濕磨，從而在過濾之後產生950毫克(88%產率)固體。
LRMS(m/z)：235(M+1)+。
b)1-胺基-3-氯-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在100毫升三頸燒瓶中置放11毫升28%氫氧化鈉水溶液、4.1毫升28%氫氧化銨溶液、1.23公克氯化銨及0.12毫升Aliquat 336。此後，添加3-氯-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.9公克，3.84毫莫耳)於30毫升***及30毫升甲基第三丁基醚中之溶液且置放在0℃下，從而產生懸浮液。在此懸浮液上，在劇烈攪拌下，在維持溫度下在又20分鐘期間逐滴添加10%次氯酸鈉水溶液(26毫升)。隨後，在另外1.5小時期間在室溫下攪拌反應混合物，從而 使起始物質消耗。接著，反應粗產物用乙酸乙酯稀釋直至觀測不到懸浮物質。分離各層且有機相用25%硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮，得到殘餘物，其用己烷濕磨，在過濾之後產生固體(870毫克，86%產率)。
LRMS(m/z)：250(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.05(s,1H),8.04(d,J=7.5赫茲，1H),7.28-7.13(m,2H),7.07-6.96(m,2H),6.82(s,2H),6.16(d,J=3.0赫茲，1H),2.29(s,3H)。
製備2
5-氯-2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-胺基-3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.56公克，2.24毫莫耳)於冰乙酸(19毫升)中之懸浮液中添加0.93毫升(11,7毫莫耳)氯乙醯氯，從而得到溶液。在2小時期間攪拌反應混合物，產生所要化合物。接著，反應混合物傾至冰-水中，從而使固體沈澱，過濾所述固體且用更多水洗滌。此固體用乙酸乙酯溶解且有機相用4%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，乾燥且在真空下蒸發，產生650毫克(89%產率)呈固體狀之3-氯-1-(2-氯乙醯胺基)-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺。
將此中間化合物溶解於甲苯(40毫升)中且添加50毫克對甲苯磺酸吡錠(PPTS)，用Dean-Stark加熱反應物至回流以自反應介質移除水。在40小時之後，起始物質已 消失且接著藉由冷卻至室溫且添加乙酸乙酯來加工反應物。此有機相用水、4%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。在真空下移除揮發性組分，產生580毫克所要產物之殘餘物(85%產率)。
LRMS(m/z)：308(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.48-7.32(m,4H),7.23(d,J=7.8赫茲，1H),6.56(d,J=3.0赫茲，1H),4.21(d,J=12.1赫茲，1H),4.04(d,J=12.1赫茲，1H),2.22(s,3H)。
製備3
2-(胺甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在85℃下，在攪拌下，在密封管中在4小時期間加熱起始5-氯-2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200毫克，0.65毫莫耳)於7莫耳濃度氨之甲醇溶液中之溶液。在此時期結束時，在真空下移除揮發性組分且殘餘物用乙酸乙酯溶解並用4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層且濃縮至乾燥，從而產生140毫克對應於製備之標題化合物的殘餘物(76%產率)。
LRMS(m/z)：289(M+1)+。
製備4
3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸
a)3-環丙基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在舒倫克(schlenk)燒瓶中，將3-溴-1-(苯基磺醯 基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯2(1.45公克，4.2毫莫耳)、環丙基硼酸(1.09公克，12.6毫莫耳)及碳酸鉀(1.75公克，12.7毫莫耳)之混合物懸浮於甲苯中且在進行3個真空-Ar迴圈下將系統脫氣。接著，添加呈固體形式之肆(三苯基磷烷)鈀(0)(Pd(PPh3)4)且重新進行3個真空-Ar迴圈，反應物在100℃下攪拌隔夜。在此時期結束時，起始物質經消耗且處理反應物，將粗產物傾於水上並用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取所得混合物。有機溶液用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化。在純化之後，獲得976毫克標題化合物(76%產率)。
LRMS(m/z)：306(M+1)+。
b)3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸
向起始3-環丙基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.9公克，3毫莫耳)於四氫呋喃(4.6毫升)及水(2.3毫升)中之懸浮液中添加氫氧化鋰(0.29公克，12毫莫耳)且此混合物在4小時期間在微波小瓶中加熱至100℃。接著，反應混合物傾至水(50毫升)中且此水相用***(2×)洗滌。此後，藉由添加固體磷酸酸化水層直至pH=3且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到370毫克標題化合物。
LRMS(m/z)：150(M-1)-。
製備5
1-胺基-3-環丙基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-環丙基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在室溫下向3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸(50毫克，0,33毫莫耳)於無水二氯甲烷(0.4毫升)中之懸浮液中添加乙二醯氯(0.04毫升，0,37毫莫耳)於0.3毫升二氯甲烷之溶液及3滴N,N-二甲基甲醯胺。在此溫度下1.5小時之後，在真空下濃縮混合物且將殘餘物再溶解於二氯甲烷(1毫升)中。向此溶液中添加鄰甲苯胺於二氯甲烷(0,2毫升)中之溶液且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理反應物，用二氯甲烷稀釋且用碳酸氫鈉(2×)及鹽水洗滌。乾燥有機相並濃縮，產生74毫克標題化合物(88%產率)。
LRMS(m/z)：241(M+1)+。
b)1-胺基-3-環丙基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
以3-環丙基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(106毫克，0.44毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生113毫克(93%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：256(M+1)+。
製備6
2-(氯甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以1-胺基-3-環丙基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(130毫克，0.4毫莫耳)為起始物且遵循製備2中所述之實驗程式製備此化合物，產生107毫克(73%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：314(M+1)+。
製備7
1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將15.0公克(135毫莫耳)1H-吡咯2-甲酸(購自Aldrich®，目錄號P7,360-9)懸浮於DMF(1.2毫升)與二氯甲烷(150毫升)之混合物中。歷時30分鐘向此溶液中逐滴添加含18毫升(207毫莫耳)乙二醯氯之二氯甲烷(105毫升)。攪拌反應物2小時且接著在減壓下濃縮至乾燥。
將殘餘黑色油狀物再溶解於二氯甲烷(150毫升)中且逐滴添加15.9公克(148毫莫耳)鄰甲苯胺於二氯甲烷(16毫升)中之溶液。反應物攪拌隔夜，接著溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在真空中濃縮有機相。產物藉由急驟層析(含30% AcOEt之己烷)純化，得到15.45公克(100%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：201(M+1)+。
b)1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備1b中所述之實驗程式自14.25公克(71.2毫莫耳)N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺製備。將粗產物懸浮於二異丙醚中並進行音波處理且過濾固體並用***洗滌，產生10.04公克(66%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：216(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.15(s,1H),8.06(d,J=7.7赫茲，1H),7.26-7.15(m,2H),7.02(t,J=6.8赫茲，1H), 6.96(t,J=2.3赫茲，1H),6.79-6.72(m,3H),6.05(dd,J=4.2,2.7赫茲，1H),2.29(s,3H)。
製備8
2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加9.5毫升(119毫莫耳)2-氯乙醯氯至5.14公克(23.9毫莫耳)1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺於188毫升冰乙酸中之懸浮液中，且在120℃下攪拌混合物3.5小時。接著，冷卻反應混合物至室溫且其在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。其經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得4.99公克(65%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：274(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.66-7.83(m,1H),7.29-7.60(m,4H),7.05(d,J=4.30赫茲，1H),6.59-6.78(m,1H),4.31(dd,J=10.55赫茲，2H),2.10(s,3H)。
製備9
2-(胺甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
450毫克(1.64毫莫耳)2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮於20毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液中之溶液於密封管中在85℃下加熱隔夜，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到標題491毫克(100%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.65-7.75(m,1 H),7.32-7.52(m,4 H),7.03(d,J=3.91赫茲，1 H),6.42-6.97(m,3 H),2.09(s,3 H)。
製備10
1-胺基-N-環已基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)N-環已基-1H-吡咯-2-甲醯胺
1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.5公克，20毫莫耳)與環已胺(13.8毫升，120毫莫耳)之混合物於密封管中在160℃下在攪拌下加熱隔夜。次日，在減壓下移除揮發性組分且殘餘物用乙酸乙酯溶解且用水、酸性水(pH=1)及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層且在真空中濃縮，得到1.88公克殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得0.88公克標題化合物(23%產率)。
LRMS(m/z)：193(M+1)+。
b)1-胺基-N-環已基-1H-吡咯-2-甲醯胺
以N-環已基-1H-吡咯-2-甲醯胺(880毫克，4.6毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生700毫克(74%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：208(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.53(d,J=7.8赫茲，1H),6.84-6.77(m,1H),6.61(dd,J=4.2,2.0赫茲，1H),6.55(s,2H),5.91(dd,J=4.2,2.6赫茲，1H),3.80-3.64(m,1H), 1.87-1.48(m,5H),1.39-1.20(m,5H)。
製備11
2-(氯甲基)-3-環已基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-胺基-N-環已基-1H-吡咯-2-甲醯胺(160毫克，0.77毫莫耳)於1,4-二噁烷(10毫升)中之溶液中添加77微升(0.97毫莫耳)氯乙醯氯且在100℃下在1小時期間攪拌反應混合物。此後，濃縮混合物至乾燥且將殘餘物溶解於***(3毫升)中且在攪拌下加熱至50℃隔夜。次日，將經冷卻反應混合物緩慢傾至碳酸鉀水溶液中。所得混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用水(2×)洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到120毫克殘餘物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：266(M+1)+。
製備12
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
將2.0公克(14.37毫莫耳)3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(購自Otava Chemicals®，目錄號1056278)溶解於50毫升甲醇中且添加21.5毫升2當量濃度氫氧化鈉水溶液。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在60℃下攪拌20小時。接著在真空中蒸發甲醇且剩餘水溶液用21.5毫升2當量濃度鹽酸溶液中和。產物用氯仿/甲醇之95：5混合物萃取且有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。獲得1.38公克(77%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。 LRMS(m/z)：126(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.06(s,1H),11.30(s,1H),6.84-6.75(m,1H),6.02-5.93(m,1H),2.24(s,3H)。
製備13
1-胺基-3-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2.0公克(15.98毫莫耳)3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸溶解於50毫升二氯甲烷中。添加5.60毫升(63.9毫莫耳)乙二醯氯，隨後添加5滴DMF。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著蒸發溶劑。將黑色油狀殘餘物溶解於50毫升二氯甲烷中且逐滴添加6.85公克(63.9毫莫耳)鄰甲苯胺。在室溫下攪拌反應物1小時且接著蒸發溶劑。粗產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5)純化且接著於二異丙醚中濕磨，產生2.97公克(87%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：215(M+1)+。
b)1-胺基-3-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.5公克，7.00毫莫耳)溶解於60毫升DMF中。添加294毫克(7.35毫莫耳)氫化鈉(60重量%之礦物油分散液)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著添加O-(艸米基磺醯基)羥胺(1.658公克，7.70毫莫耳)且攪拌反應混合物30分鐘。蒸發溶劑至乾燥且粗產物藉由急驟層析(0至50%庚烷/AcOEt)純化，得到1.17公克(73%產率)呈黃色固體狀 之標題化合物。
LRMS(m/z)：230(M+1)+。
製備14
2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將140毫克(0.61毫莫耳)1-胺基-3-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺溶解於3毫升乙酸中。在劇烈攪拌下添加氯乙醯氯(0.245毫升，3.05毫莫耳)且接著在120℃下加熱反應混合物30分鐘。接著使混合物冷卻至室溫，傾至水/冰之混合物中且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗產物藉由急驟層析(0至40%庚烷/乙酸乙酯)純化，得到125毫克(71%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：288(M+1)+。
製備15
2,2,2-三氯-1-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮
在1小時15分鐘期間向2,2,2-三氯乙醯氯(5.05毫升，45.3毫莫耳)於無水***(12毫升)中之溶液中緩慢添加3-甲基-1H-吡咯(3.15公克，39.37毫莫耳)於30毫升無水***中之溶液。一旦完成添加，即在45℃下在又1小時30分鐘期間攪拌反應混合物。接著，添加更多***且有機相用碳酸鉀水溶液洗滌以中和介質、水及鹽水。有機相經乾燥(Na2SO4)且濃縮至乾燥，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/二氯甲烷)純化，得到4.7公克標題 化合物(55%產率)。
LRMS(m/z)：224(M-1)-。
製備16
1-胺基-4-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)4-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在75小時期間在氬氣下在攪拌下加熱2,2,2-三氯-1-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(2公克，8.8毫莫耳)於鄰甲苯胺(1.76毫升，16.5毫莫耳)與三乙胺(2.1毫升，15.07毫莫耳)之混合物中之溶液至80℃。此後，濃縮反應混合物至乾燥，從而產生殘餘物，其用己烷處理且過濾所得固體，產生848毫克標題化合物(45%產率)。
LRMS(m/z)：215(M+1)+。
b)1-胺基-4-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
以4-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(845毫克，3.9毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生516毫克(54%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：230(M+1)+。
製備17
2-(氯甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將465毫克(2.03毫莫耳)1-胺基-4-甲基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺溶解於10毫升乙酸中且添加759微升(9.53毫莫耳)氯乙醯氯。在120℃下攪拌混合物4小時且 在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於AcOEt中且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。獲得660毫克(69%產率)呈米色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：288(M+1)+。
製備18
1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備1a中所述之實驗方法，以10.0公克(90.0毫莫耳)1H-吡咯-2-甲酸(購自Aldrich®，目錄號P7,360-9)及9.22公克(99.0毫莫耳)苯胺為起始物進行製備。獲得13.0公克(78%產率)呈淡棕色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：187(M+1)+。
b)1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備1b中所述之實驗程式，自12.9公克(69.8毫莫耳)N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺製備標題化合物。獲得10.3公克(73%產率)呈固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：202(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 10.74(s,1H),7.67(d,J=7.7赫茲，2H),7.33(t,J=7.9赫茲，2H),7.06(t,J=7.4赫茲，1H),6.95(t,J=2.2赫茲，1H),6.83(dd,J=4.2,1.9赫茲，1H),6.64(s,2H),6.02(dd,J=4.2,2.7赫茲，1H)。
製備19
2-(1-氯乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)- 酮
添加2.50毫升(25.75毫莫耳)2-氯丙醯氯至1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺於冰乙酸中之溶液中且其在室溫下攪拌1小時。其接著在真空中濃縮且剩餘乙酸與環己烷共蒸發。添加20毫升(218毫莫耳)***至所得殘餘物中且在125℃下加熱所得溶液。在10小時之後，使其冷卻至室溫且反應混合物小心傾至冷過飽和碳酸氫鈉水溶液中。水溶液用乙酸乙酯萃取，且有機相收集在一起並用鹽水洗滌且接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於己烷與乙酸乙酯(10：1)之混合物中，經二氧化矽過濾且在真空中濃縮。將此殘餘物溶解於4毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液中且接著加熱至60℃隔夜。在真空中濃縮反應混合物，獲得75毫克(6%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：274(M+1)+。
製備20
(S)-2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
將2.0公克(9.94毫莫耳)1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺、2.45公克(12.05毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸(購自Aldrich®，目錄號15533)及1.90公克(12.24毫莫耳)EDC．HCl溶解於90毫升THF與30毫升二氯甲烷之混合物中。所得溶液在55℃下加熱隔夜。接著蒸發溶 劑且粗殘餘物溶解於二氯甲烷中並用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。所得固體於***中濕磨，提供2.47公克(64%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將1.0公克(2.59毫莫耳)(S)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯懸浮於13毫升***中且加熱至80℃維持6小時。接著在真空下移除過量試劑且殘餘物溶解於AcOEt中並用碳酸氫鈉水溶液處理。分離兩層且水相用更多AcOEt萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且蒸發溶劑，產生1.2公克黑色油狀物。此中間物藉由急驟層析(含0-100% AcOEt之己烷)純化，得到421毫克黃色漿狀物，其於密封容器中在80℃下用50毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液處理。接著蒸發溶劑且最終產物藉由急驟層析(含0-100% AcOEt之己烷)純化，得到125毫克(11%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.23(s,1H),7.71-7.37(m,5H),6.94(dd,J=4.3,1.7赫茲，1H),6.60(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),3.14(dd,J=7.5,5.6赫茲，1H),1.81-1.64(m,1H),1.48-1.32(m,1H),0.72(t,J=7.4赫茲，3H)。
製備21
2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)- 酮
a)1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備20a中所述之實驗程式，自1.50公克(7.45毫莫耳)1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺及1.82公克(8.95毫莫耳)外消旋2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸(購自ABCR，目錄號AB154485)製備標題化合物。在於***中再結晶粗產物之後，獲得2.43公克(84%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
b)2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將1.0公克(2.59毫莫耳)1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯懸浮於16毫升***中且加熱至80℃維持6小時。混合物接著在真空下蒸發至乾燥，殘餘物溶解於氯仿中且用碳酸氫鈉水溶液處理。分離兩層且水相用更多氯仿萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且蒸發溶劑。此中間物在60℃下用0.72公克(5.18毫莫耳)碳酸鉀於DMF中之溶液處理2.5小時。混合物接著蒸發至乾燥且粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈固體狀之標題化合物(70毫克，10%產率)。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
製備22
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
將2.00公克(9.94毫莫耳)1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺溶解於50毫升DMF中。向此溶液中添加2.07公克(10.94毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(購自Aldrich®，目錄號13,451-1)及2.10公克(10.95毫莫耳)EDC．HCl且所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑接著在真空下蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯中且有機溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，其經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。產物藉由急驟層析(含0-5%甲醇之二氯甲烷)純化。獲得2.21公克(60%產率)呈白色固體狀之最終產物。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 10.11(s,1H),7.74(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.15-7.07(m,1H),7.03(dd,J=2.9,1.7赫茲，1H),6.67(dd,J=4.3,1.7赫茲，1H),6.15(dd,J=4.2,2.9赫茲，1H),5.08(d,J=7.5赫茲，1H),4.40(s,1H),1.46(s,9H),1.44(d,J=7.1赫茲，3H)。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
2.21公克(5.93毫莫耳)(S)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲 醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯在80℃下用27毫升***處理6小時且接著其在真空下蒸發直至形成深色固體。此殘餘物用氯仿溶解且接著用碳酸氫鈉水溶液處理。在攪拌混合物1小時之後，分離兩層且有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空下蒸發溶劑。殘餘物接著於密封容器中在80℃下用30毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液處理隔夜。接著蒸發溶劑且產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(350毫克，23%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.58-7.49(m,3H),7.41(dd,J=2.6,1.7赫茲，1H),7.32-7.26(m,2H),7.07(dd,J=4.3,1.7赫茲，1H),6.56(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),3.67(q,J=6.6赫茲，1H),1.30(d,J=6.6赫茲，3H)。
製備23
1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備1a中所述之實驗方法，以1.38公克(11.3毫莫耳)3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸及1.13公克(12.13毫莫耳)苯胺為起始物進行製備。在藉由急驟層析(含0-40% AcOEt之己烷)純化之後，獲得1.08公克(49%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：202(M+1)+。
b)1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備1b中所述之實驗程式，自1.08公克(5.39毫莫耳)3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺製備標題化合物。獲得1.16公克(47%產率)呈固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：216(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 9.24(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.79(d,J=2.7赫茲，1H),5.94(d,J=2.3赫茲，1H),5.49(s,2H),2.44(s,3H)。
製備24
2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1.13公克(5.25毫莫耳)1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺於45毫升乙酸中之溶液中添加2.54毫升(26.21毫莫耳)2-氯丙醯氯。在室溫下攪拌反應物1小時且接著在真空中移除溶劑。深色油狀殘餘物用20毫升***處理，且混合物加熱至回流維持16小時且接著其在真空下蒸發至乾燥。將所得殘餘物再溶解於二氯甲烷中且有機溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。劇烈攪拌此混合物直至氣體釋放停止且分離兩層。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。所得深色油狀物於密封容器中在60℃下用40毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液處理隔夜。溶液接著蒸發至乾燥且產物藉由急驟層析(含0-5%甲醇之二氯甲烷)純化，提供0.28公克(18%產率)呈白色固體狀之 標題化合物。
LRMS(m/z)：288(M+1)+。
製備25
2-(1-碘乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將276毫克(0.96毫莫耳)2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮溶解於10毫升丙酮中且添加287毫克(1.91毫莫耳)碘化鈉。反應物在65℃下攪拌8小時且在室溫下攪拌隔夜。溶劑在真空下蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。此溶液用水及鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。獲得340毫克(94%產率)呈淡棕色固體狀之標題產物。
LRMS(m/z)：380(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.68-7.62(m,1H),7.59-7.45(m,3H),7.33-7.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.41-6.32(m,1H),4.49(q,J=6.9赫茲，1H),2.50(s,3H),2.16(d,J=7.0赫茲，3H)。
製備26
1-(苯基磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
a)3-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在3天期間在回流下攪拌3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯2(2.0公克，5.8毫莫耳)、碘化鈉(3.5公克，23毫莫耳)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.83公克，5.84毫莫耳)及碘化銅(0.55公克，2.9毫莫耳)於1,4-二噁烷 (23毫升)中之溶液。在此時期結束時，使粗產物達到室溫且經Celite®過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮至乾燥，懸浮於80毫升1當量濃度HCl中且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(Mg2SO4)且濃縮，得到油狀殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化。濃縮含有化合物之溶離份產生1.72公克(50%)標題化合物。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
b)1-(苯基磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在舒倫克燒瓶中置放3-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.44公克，6.24毫莫耳)及碘化銅(1.46公克，7.7毫莫耳)且在進行3個真空-Ar迴圈下建立惰性氛圍。隨後，添加作為溶劑之二甲基甲醯胺(44毫升)、六甲基磷醯胺(HMPA)(5.4毫升，31毫莫耳)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(3.9毫升，30.7毫莫耳)且在24小時期間加熱反應混合物至80℃。在已消耗起始物質後，粗產物傾至大量冰-水中且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機混合物用水(2×)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到2.58公克殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/***)純化。濃縮含有化合物之溶離份產生370毫克(18%)標題化合物。
LRMS(m/z)：334(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.07-7.99(m,2H),7.69(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.48(d,J=3.4赫茲，1H),6.51 (d,J=3.4赫茲，1H),3.91(s,3H)。
製備27
1-胺基-N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)1-(苯磺醯基)-N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
在三頸圓底燒瓶中，在惰性氛圍下將鄰甲苯胺(0.53公克，5毫莫耳)溶解於15毫升甲苯中。向此溶液中添加三甲基鋁(2.5毫升，5毫莫耳)且在室溫下在10分鐘期間攪拌混合物。此後，添加1-(苯基磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(207毫克，0.62毫莫耳)於15毫升甲苯中之溶液且反應混合物在80℃下加熱隔夜。接著，使混合物冷卻至室溫且添加2-3毫升水以水解未反應之三甲基鋁並添加0,5莫耳濃度酒石酸二鈉二水合物水溶液，攪拌一會兒。此後，分離兩層且水相用乙酸乙酯萃取。有機混合物用相同0,5莫耳濃度酒石酸二鈉二水合物水溶液(25毫升)、水及鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮，得到560毫克殘餘物，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
b)N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
向1-(苯基磺醯基)-N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(560毫克粗物質)於12毫升甲醇中之溶液中添加2毫升1當量濃度氫氧化鈉水溶液且在室溫下在1小時期間攪拌混合物。在此時期結束時，未偵測到起始物質且以下列方式加工反應物：蒸發甲醇且添加水，用飽和碳酸 鉀水溶液鹼化混合物。此混合物用乙酸乙酯萃取且此有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至乾燥，從而產生微紅色殘餘物。此殘餘物藉由急驟層析二氧化矽(己烷/***)純化。濃縮含有化合物之溶離份產生120毫克(50%)標題化合物。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
c)1-胺基-N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(120毫克，0.35毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生44毫克(31%純度，14%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：284(M+1)+。
製備28
2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以1-胺基-N-鄰甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(44毫克，31%純度，0.05毫莫耳)為起始物且遵循製備2中所述之實驗程式製備此化合物，產生2毫克(67%純度，8%產率)標題化合物，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。
LRMS(m/z)：342(M+1)+。
製備29
1-胺基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸
a)3-氯-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
在0-5℃下在氬氣氛圍下向3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(15公克，0.1莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(300毫升)及三乙胺(72毫升，0.52毫莫耳)中之溶液中添加苯甲溴(61毫升，0.52毫莫耳)且反應物在室溫下機械攪拌隔夜。次日，反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物懸浮於4%碳酸氫鈉水溶液(300毫升)中並用乙酸乙酯(2×250毫升)萃取。混合有機層且用更多4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥(硫酸鎂，MgSO4)並在減壓下濃縮，得到21.4公克對應於標題化合物之殘餘物(88%產率)。
LRMS(m/z)：236(M+1)+。
b)1-胺基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯
以3-氯-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯(21.3公克，0.09莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生22.19公克(92%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：251(M+1)+。
c)1-胺基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸
向1-胺基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯(20.56公克，0.08莫耳)於甲醇(205毫升)中之溶液中添加32.1毫升3莫耳濃度HCl(0.1莫耳)之甲醇溶液及7.7公克(0.07莫耳)10%鈀/木炭且此混合物在於25磅/平方吋及室溫下操作之帕爾(Parr)裝置中在21小時期間經受氫化。在此時期結束時，終止反應，經由Celite®墊過濾鈀催化劑且濾 液在真空中濃縮，得到淺棕色固體，其用40毫升***浸漬。過濾此固體且用石油醚洗滌，產生13.32公克55%純度(59%產率)之標題化合物，其中去鹵化化合物為主要雜質。在下一步驟之前不進行任何進一步純化。
LRMS(m/z)：159(M-1)-。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.51(s,2H),7.05(d,J=2.9赫茲，1H),6.10(d,J=2.9赫茲，1H)。
製備30
5-氯-2-(碘甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮
a)3-氯-1-(2-氯乙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸
在氬氣下向1-胺基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(12.51公克，55%純度，0.04莫耳)於500毫升冰乙酸中之溶液中添加17毫升氯乙醯氯(0.21莫耳)且在室溫下在1.5小時期間攪拌混合物。此後，反應混合物傾至冰-水中且用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，從而產生深色油狀物，其自1/1***/石油醚混合物結晶。過濾所得固體產生7.28公克對應於標題化合物之白色固體(61%產率，85%純度)。此固體不經進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：237(M+1)+。
b)5-氯-2-(氯甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮
在室溫下向3-氯-1-(2-氯乙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸(7.22公克，25.9毫莫耳)於110毫升1,4-二噁烷中之溶液 中添加溶解於35毫升1,4-二噁烷中之***(23.6毫升，259毫莫耳)。接著，在2小時期間攪拌反應混合物至回流。在此時期結束時，反應混合物傾至500毫升4%碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。混合有機層且用更多4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到6.97公克深色油狀物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化。在純化之後獲得2.85公克標題化合物(57%產率)。
LRMS(m/z)：219(M+1)+。
c)5-氯-2-(碘甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮
在惰性氛圍下向5-氯-2-(氯甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮(2.87公克，13.1毫莫耳)於57毫升無水丙酮中之溶液中添加3.93公克(26.2毫莫耳)碘化鈉且此混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，反應混合物傾至水/鹽水之1/1混合物(100毫升)中且用***(2×75毫升)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，得到3.95公克標題化合物(95%產率)。
LRMS(m/z)：311(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.26(d,J=3.0赫茲，1H),6.52(d,J=3.0赫茲，1H),4.10(s,2H)。
製備31
9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯
在氬氣氛圍下向5-氯-2-(碘甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮(0.93公克，3毫莫耳)於18.6毫升無水N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(1.41公克，4.2毫莫耳)及碳酸氫鈉(0,35公克，4,2毫莫耳)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在此時期結束時，反應混合物傾至50毫升4%碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。混合有機層且用更多4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到1.73公克固體，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化。在純化之後獲得0.81公克標題化合物(51%產率)。
LRMS(m/z)：517(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.23(s,1H),7.16(d,J=3.0赫茲，1H),6.49(d,J=3.0赫茲，1H),5.37(s,2H),1.48(s,18H)。
製備32
1H-咪唑-2-甲酸
添加21.75毫升(43.5毫莫耳)2莫耳濃度氫氧化鋰水溶液至1.22公克(8.71毫莫耳)1H-咪唑-2-甲酸乙酯(參照)於四氫呋喃(20毫升)與水(20毫升)之混合物中之溶液中。反應混合物升溫至回流，且攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發溶劑。粗殘餘物(3.0公克)不經進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：113(M+1)+。
製備33
1-胺基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺
a)N-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺
向1H-咪唑-2-甲酸(0.975公克，8.7毫莫耳)於DMF(30毫升)中之溶液中添加苯胺(0.67毫升，8.7毫莫耳)、EDC．HCl(2.54公克，13.05毫莫耳)及HOBt(1.76公克，13.05毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物21小時。接著，其傾至水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析(含2%至3%甲醇之二氯甲烷)純化，得到1.55公克(96%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：188(M+1)+。
b)1-胺基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺
添加0.430公克(10.75毫莫耳)氫化鈉(60%之礦物油分散液)至N-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺(1.55公克，8.27毫莫耳)於DMF(50毫升)中之0℃冷卻溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘且分批添加2.70公克(11.57毫莫耳)DPPONH2(P,P-二苯基膦醯胺，可自Sigma Aldrich®獲得，目錄號5994-87-6)。形成濃稠懸浮液且再添加100毫升DMF。在室溫下攪拌混合物3小時且接著其傾至150毫升飽和硫代硫酸鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(20%至40% AcOEt/己烷)純化，得到1.27公克(76%產率)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：203(M+1)+。
製備34
2-(氯甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加62毫克(0.25毫莫耳)對甲苯磺酸吡錠至500毫克(2.47毫莫耳)1-胺基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺於3.3毫升2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷中之懸浮液中。在100℃下攪拌混合物5小時且蒸發溶劑。粗產物藉由急驟層析(1%至3% MeOH/DCM)純化，得到0.227公克(35%)呈米色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：261(M+1)+。
製備35
1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺
a)N-鄰甲苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺
向1H-咪唑-2-甲酸(0.52公克，4.64毫莫耳)於DMF(20毫升)中之溶液中添加鄰甲苯胺(0.50毫升，4.64毫莫耳)、EDC．HCl(1.35公克，6.96毫莫耳)及HOBt(0.94公克，6.96毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著，其傾至水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗產物藉由急驟層析(2%至3% MeOH/DCM)純化，得到0.93公克(99%)呈米色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：202(M+1)+。
b)1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺
添加240毫克(6.02毫莫耳)氫化鈉(60%之礦物油 分散液)至N-鄰甲苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.93公克，4.63毫莫耳)於DMF(120毫升)中之0℃冷卻溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘且分批添加DPPONH2(1.51公克，6.49毫莫耳，可自Sigma Aldrich®獲得，目錄號5994-87-6)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著其傾至200毫升飽和硫代硫酸鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(20%至50% AcOEt/己烷)純化，得到0.55公克(55%)呈米色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：217(M+1)+。
製備36
2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加對甲苯磺酸吡錠(0.067公克，0.27毫莫耳)至1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.58公克，2.68毫莫耳)於2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.62毫升)中之懸浮液中。在100℃下攪拌混合物5小時。蒸發溶劑至乾燥且殘餘物藉由急驟層析(10%至50% AcOEt/己烷)純化，得到0.360公克(49%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：275(M+1)+。
製備37
1-胺基-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以1H-吡咯-2-甲酸(0.67公克，6毫莫耳)為起始物且遵循製備1中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.525 公克(39%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：220(M+1)+。
製備38
1-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以1H-吡咯-2-甲酸(0.67公克，6毫莫耳)為起始物且遵循製備1中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.393公克(26%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：238(M+1)+。
製備39
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以1-胺基-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(525毫克，2.39毫莫耳)為起始物且遵循製備22中所述之實驗程式製備此化合物，產生42毫克(7%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：273(M+1)+。
製備40
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以1-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(393毫克，1.66毫莫耳)為起始物且遵循製備22中所述之實驗程式製備此化合物，產生36毫克(7%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：291(M+1)+。
製備41
1-胺基-N-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以1H-吡咯-2-甲酸(2公克，18毫莫耳)及2-胺基吡啶(3.40公克，36毫莫耳)為起始物，遵循製備1中所述之實驗程式製備此化合物，產生0,34公克(9%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：203(M+1)+。
製備42
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮二鹽酸鹽
a)(S)-1-側氧基-1-(2-(吡啶-2-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
以1-胺基-N-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(340毫克，1.68毫莫耳)為起始物且遵循製備22a中所述之實驗程式製備此化合物，產生440毫克(56%產率)製備42a之標題化合物。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮二鹽酸鹽
在氮氣下逐滴添加溴(113微升，2.21毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之溶液至三苯膦(558毫克，2.13毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之溶液中。攪拌溶液30分鐘，且添加三乙胺(494微升，3.51毫莫耳)及(S)-1-側氧基-1-(2-(吡啶-2-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺 基甲酸第三丁酯(440毫克，0.94毫莫耳)於3毫升二氯甲烷中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時，且接著在減壓下移除揮發性組分且殘餘物用甲苯濕磨，從而產生固體，其藉由過濾移除。濾液在減壓下濃縮至乾燥且將殘餘物再溶解於20毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液中並於密封容器中在80℃下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(0%至50% AcOEt/己烷)純化，得到0.19公克(57%產率)(S)-1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯。將此化合物(190毫克，0.43毫莫耳)溶解於2毫升二噁烷中且添加2毫升4莫耳濃度氯化氫之二噁烷溶液。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，濾除反應介質中存在之固體且用己烷洗滌，產生127毫克製備42之標題化合物(90%產率)。
LRMS(m/z)：256(M+1)+。
製備43
(S)-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-2-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(1.80公克，8.36毫莫耳)溶解於20毫升N,N-二甲基甲醯胺中且添加HATU(3.40公克，8.95毫莫耳)、DIEA(2.60毫升，14.89毫莫耳)及1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺。所得溶液在室溫下攪拌隔夜且在真空中移除溶劑。殘餘物溶解於乙 酸乙酯中且有機溶液用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗產物藉由急驟層析(0%至30%己烷/AcOEt)純化，得到1.90公克(62%)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
b)(S)-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向2.50公克(9.54毫莫耳)三苯膦於20毫升二氯甲烷中之溶液中逐滴添加1.52公克(9.54毫莫耳)溴於10毫升二氯甲烷中之溶液。在添加結束時，攪拌無色溶液5分鐘且接著添加3.32毫升(23.84毫莫耳)三乙胺及1.90公克(4.77毫莫耳)(S)-2-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。接著在回流下攪拌反應混合物3小時且接著冷卻並蒸發溶劑。殘餘物溶解於冷甲苯中且過濾不溶性鹽。蒸發濾液且接著將殘餘物再溶解於四氫呋喃(30毫升)與甲醇(10毫升)之混合物中並添加1.00公克(14.31毫莫耳)甲硫醇鈉。在60℃下攪拌溶液3小時。接著蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。產物藉由急驟層析(20%至40%己烷/AcOEt)純化，得到1.20公克(66%)標題化合物。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
c)(S)-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將1.20公克(3.16毫莫耳)(S)-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於2毫升二氯甲烷中且添加2毫升三氟乙酸。在室溫下攪拌所得溶液1小時且反應混合物蒸發至乾燥。接著將殘餘物再溶解於二氯甲烷中且溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，產生0.80公克(91%)標題化合物。
LRMS(m/z)：281(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ δ 7.56(dd,1H),7.55-7.42(m,4H),7.41-7.37(m,1H),6.93(dd,1H),6.57(dd,1H),3.14-2.97(m,1H),2.39(dd,2H),2.07-1.93(m,1H),2.00(s,1H),1.91-1.78(m,1H),1.69(tt,1H),1.60-1.49(m,1H)。
製備44
1-胺基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-溴-N-苯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
在三頸圓底燒瓶中，在惰性氛圍下將苯胺(1.57毫升，17.20毫莫耳)溶解於80毫升甲苯中。向此溶液中添加三甲基鋁(7.82毫升，15.64毫莫耳)且在室溫下在10分鐘期間攪拌混合物。此後，添加3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.0公克，5.81毫莫耳)於20毫升甲苯中之溶液且在80℃下加熱反應混合物3小時。接著，使混合物冷卻至室溫且添加20-30毫升水以水解未反應之三甲基鋁並亦添加0,5莫耳濃度酒石酸二鈉二水合物水溶液。在 攪拌一會兒之後，分離兩層且水相用乙酸乙酯萃取。有機混合物用相同0,5莫耳濃度酒石酸二鈉脫水物水溶液(200毫升)、水及鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮，得到2.7公克殘餘物，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。
LRMS(m/z)：405,407(M+1)+。
b)3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
向3-溴-N-苯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(2.70公克粗物質)於50毫升甲醇中之溶液中添加15毫升1當量濃度氫氧化鈉水溶液且在室溫下在1.5小時期間攪拌混合物。在此時期結束時，未偵測到起始物質且以下列方式加工反應物：蒸發甲醇且形成沈澱，其經濾除並用水洗滌數次。在真空烘箱中乾燥固體，產生1.14公克且不經進一步純化即用於隨後步驟中。
LRMS(m/z)：265,267(M+1)+。
c)1-胺基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
以3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.11公克，4.19毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.78公克(67%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：280,282(M+1)+。
製備45
(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺 基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備20a中所述之實驗程式，自810毫克(2.89毫莫耳)1-胺基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺及656毫克(3.47毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(購自Aldrich)製備標題化合物。粗產物藉由用己烷/乙酸乙酯進行急驟層析來純化，得到670毫克(49%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：306,308(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(670毫克，1.48毫莫耳)為起始物且遵循製備42b中所述之實驗程式製備此化合物。殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯進行急驟層析來純化，得到500毫克(78%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：433,435(M+1)+。
製備46
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(254毫克，0.59毫莫耳)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(53毫克，0.37 毫莫耳)及碘化銅(50毫克，0.26毫莫耳)於1,4-二噁烷(5毫升)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。使粗產物達到室溫且經Celite®過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮至乾燥，懸浮於10毫升1當量濃度HCl中且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(Mg2SO4)且濃縮，得到259毫克(92%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：481(M+1)+。
b)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備26b中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(259毫克，0.47毫莫耳)製備標題化合物。獲得185毫克(98%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：423(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(180毫克，0.43毫莫耳)溶解於2毫升二噁烷中且添加2毫升4莫耳濃度氯化氫溶液。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及2當量濃度NaOH溶液中。分離有機層且水層用更多乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。獲得呈無色油 狀之標題化合物(146毫克，97%產率)。
LRMS(m/z)：323(M+1)+。
製備47
(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
(S)-第三丁基1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸甲酯(238毫克，0.55毫莫耳)、二氰基鋅(129毫克，1.10毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(64毫克，0.06毫莫耳)於DMF中之混合物於密封管中在120℃下在攪拌下加熱隔夜。次日，添加乙酸乙酯且經Celite®過濾。分離各相且水層用更多乙酸乙酯萃取。合併之有機層經乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到580毫克殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得119毫克(57%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：380(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(119毫克，0.31毫莫耳)製備標題化合物。獲得67毫克(77%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：280(M+1)+。
製備48
1-(4-甲氧基苯甲基)-4-硝基-1H-吡唑
將4-硝基-1H-吡唑(1公克，8.84毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(40毫升)中。添加碳酸鉀(1.2公克，8.68毫莫耳)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.2公克，8.96毫莫耳)且在80℃下在攪拌下加熱混合物3小時。一旦在室溫下，反應混合物即傾於水上且用乙酸乙酯(×3)萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑，產生2.27公克呈油狀之最終化合物。產物不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：234(M+1)+。
製備49
1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-胺
將1-(4-甲氧基苯甲基)-4-硝基-1H-吡唑(2.17公克，9.30毫莫耳)溶解於乙醇(20毫升)中。添加氯化銨(50毫克，0.93毫莫耳)及鐵(粉末，2.60公克，46.56毫莫耳)且使混合物回流1小時。反應混合物經Celite®過濾且溶劑在減壓下蒸發至乾燥。用水及乙酸乙酯進行常規處理產生1.77公克(94%產率)呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：204(M+1)+。
製備50
(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
遵循製備20a中所述之實驗程式，自6.1公克(18.38毫莫耳)1-胺基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯及3.5公克(28.50毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(購自Aldrich)製備標題化合物。粗產物藉由用己烷/乙酸乙酯(0至25%)進行急驟層析來純化，得到4.34公克(61%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：389,391(M+1)+。
製備51
(S)-1-(3-溴-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，以(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(300毫克，0.77毫莫耳)及1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-胺(469毫克，2.31毫莫耳)為起始物製備此化合物，在藉由急驟層析(0%至70% AcOEt/己烷)純化之後產生271毫克(96%純度，60%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：562(M+1)+。
製備52
(S)-1-(5-溴-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下逐滴添加溴(35微升，0.68毫莫耳)至三苯膦(177毫克，0.67毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)中之 溶液中。攪拌溶液30分鐘，且添加三乙胺(269微升，1.93毫莫耳)及(S)-1-(3-溴-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(271毫克，0.48毫莫耳)於7毫升二氯甲烷中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物1,5小時，且接著在減壓下移除揮發性組分且將殘餘物再溶解於10毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液中並於密封容器中在80℃下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(0%至50% AcOEt/己烷)純化，得到154毫克(59%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：544(M+1)+。
製備53
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
(S)-1-(5-溴-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(154毫克，0.28毫莫耳)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(24毫克，0.17毫莫耳)及碘化銅(27毫克，0.14毫莫耳)於1,4-二噁烷(15毫升)中之溶液於密封管中在120℃下攪拌隔夜。使粗產物達到室溫且經Celite®過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮至乾燥，懸浮於10毫升1當量 濃度HCl中且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(Mg2SO4)且濃縮，得到131毫克(69%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：591(M+1)+。
b)(S)-1-(5-氰基-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在具有磁力攪拌子之密封管中置放(S)-1-(5-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(131毫克，0.20毫莫耳)及氰化銅(210毫克，2,34毫莫耳)。隨後，添加吡啶(10毫升)作為溶劑，且於微波裝置中在18小時期間加熱反應混合物至120℃。在已消耗起始物質後，粗產物經Celite®過濾且用乙酸乙酯洗滌。有機混合物用水(2×)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到132毫克殘餘物，其不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：490(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(132毫克，0.27毫莫耳)製備標題化合物。獲得90毫克(81% 產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
製備54
(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-((R)-1-苯乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.27公克，3.25毫莫耳)製備標題化合物。獲得600毫克(39%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：480(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下逐滴添加溴(90微升，1.76毫莫耳)至三苯膦(460毫克，1.75毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升)中之溶液中。攪拌溶液30分鐘，且添加三乙胺(700微升，7.02毫莫耳)及(S)-1-(3-溴-2-((R)-1-苯乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.60公克，1.25毫莫耳)於10毫升二氯甲烷中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物2小時，傾於4%碳酸氫鈉溶液上且用二氯甲烷萃取。使有機相穿過相分離器且在減壓下移除溶劑。將殘餘物再溶解於DMF(10毫升)中且添加硫甲醇鈉(263毫克，3.75毫莫耳)。攪拌反應混合物2小時，傾 於4%碳酸氫鈉溶液上且用乙酸乙酯(×3)萃取。有機混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(Mg2SO4)且濃縮，得到1.18公克粗產物，其藉由急驟層析(0%至20% AcOEt/己烷)純化，得到470毫克(81%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：462(M+1)+。
製備55
2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備53a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(470毫克，1毫莫耳)製備標題化合物。獲得507毫克(90%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：509(M+1)+。
b)(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備53b中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.51公克，1毫莫耳)製備標題化合物。獲得410毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：408(M+1)+。
c)2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(498毫克，1.22毫莫耳)製備標題化合物。獲得241毫克(53%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：308(M+1)+。
製備56
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳)製備標題化合物。獲得188毫克(15%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
b)(S)-1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(180毫克，0.41毫莫耳)製備標題化合物。獲得64毫克(44%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(64毫克，0.18毫莫耳)製備標題化合物。獲得46毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：259(M+1)+。
製備57
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-(1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳)製備標題化合物。獲得247毫克(17%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
b)(S)-1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(247毫克，0.49毫莫耳)製備標題化合物。獲得220毫克(46%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(220毫克，0.22毫莫耳)製備標題化合物。獲得54毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：245(M+1)+。
製備58
(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-胺乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-((1H-吡唑-3-基)甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳)製備標題化合物。獲得370毫克(14%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
b)(S)-1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-((1H-吡唑-3-基)甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(370毫克，0.41毫莫耳)製備標題化合物。獲得784毫克(37%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
c)(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-胺乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(794毫克，0.16毫莫耳)製備標題化合物。獲得41毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：259(M+1)+。
製備59
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備20a中所述之實驗程式，自1.12公克(5.54毫莫耳)1-胺基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺、1.26公克(6.65毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸及1.03公克(6.65毫莫耳)EDC．HCl製備標題化合物。所得固體於二異丙醚中濕磨，產生1.51公克(67%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
b)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
逐滴添加溴(370微升，7.39毫莫耳)於10毫升二氯甲烷中之溶液至三苯膦(1.94公克，7.39毫莫耳)於10毫升二氯甲烷中之溶液中。攪拌所得溶液10分鐘，且添加三乙胺(2.58毫升，18.48毫莫耳)及含(S)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.50公克，3.70毫莫耳)之30毫升二氯甲烷。在氮氣下 使反應混合物回流2小時，冷卻且濃縮至乾燥。將由此獲得之固體溶解於四氫呋喃/二甲基甲醯胺(90：10)之混合物中且添加0.78公克(11.09毫莫耳)甲硫醇鈉。在60℃下加熱混合物2小時且接著分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。產物藉由急驟層析(20%至100%己烷/AcOEt)純化，得到0.72公克(55%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：356(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將0.72公克(2.21毫莫耳)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯溶解於3毫升二氯甲烷中且添加3毫升三氟乙酸。在室溫下攪拌混合物1小時。溶劑蒸發至乾燥且殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。獲得372毫克(66%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：256(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.06(d,1H),7.57(d,6H),3.46-3.37(m,1H),1.87(s,2H),1.18(d,3H)。
製備60
2-(第三丁氧基羰胺基)-4,4,4-三氟丁酸
將350毫克(2.23毫莫耳)2-胺基-4,4,4-三氟丁酸(購自Alfa Aesar®，目錄號L13131)懸浮於10毫升二氯甲烷 中且於冰浴中冷卻。添加534毫克(2.45毫莫耳)二碳酸二-第三丁酯及621微升(4.46毫莫耳)三乙胺且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。溶液用水萃取且水層用2當量濃度鹽酸酸化至pH=3並用二氯甲烷(×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，產生425毫克(74%產率)白色固體。
LRMS(m/z)：258(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 13.05(s,1H),7.36(d,1H),4.20(td,1H),2.84-2.53(m,2H),1.38(s,9H)。
製備61
2-(1-胺基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)4,4,4-三氟-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
將421毫克(1.64毫莫耳)2-(第三丁氧基羰胺基)-4,4,4-三氟丁酸懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)與二氯甲烷(5毫升)之混合物中且添加HATU(624毫克，1.64毫莫耳)及DIEA(286微升，1.64毫莫耳)。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時且接著添加1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(300毫克，1.49毫莫耳)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜且在真空中移除二氯甲烷。添加25毫升水至剩餘溶液中且在劇烈攪拌之後，過濾形成之固體且用水洗滌。獲得582毫克(89%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
b)3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下逐滴添加溴(81微升，1.58毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之溶液至三苯膦(415毫克，1.58毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之溶液中。攪拌溶液15分鐘，且添加三乙胺(552微升，3,97毫莫耳)及4,4,4-三氟-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(582毫克，1.32毫莫耳)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4小時，且接著在減壓下移除揮發性組分。將殘餘物再溶解於80毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液中且於密封容器中在80℃下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(0%至50% AcOEt/己烷)純化，得到228毫克(41%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：423(M+1)+。
c)2-(1-胺基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將228毫克(0.54毫莫耳)3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯溶解於5毫升二氯甲烷中且添加125微升(1.62毫莫耳)三氟乙酸。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用稀碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌3次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，產生139毫克(80%)呈白色固體狀之標題產物。
LRMS(m/z)：323(M+1)+。
製備62
(S)-2-(1-胺乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-甲基-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備22a中所述之實驗程式，自2.00公克(9.29毫莫耳)1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺及2.11公克(11.15毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸進行製備。在藉由急驟層析(含0至10%甲醇之二氯甲烷)純化之後，獲得825毫克(23%產率)標題產物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
b)(S)-1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備61b中所述之實驗程式，自825毫克(2.13毫莫耳)(S)-1-(3-甲基-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。在藉由急驟層析(0至50% AcOEt/己烷)純化之後，獲得330毫克(42%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：368(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備61c中所述之實驗程式，自330毫克(0.90毫莫耳)(S)-1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯進行製備。 獲得201毫克(84%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：268(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.59-7.38(m,6H),6.41(d,1H),3.41-3.35(m,1H),2.39(s,3H),1.15(d,3H)。
製備63
(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸
將1.08公克(4.08毫莫耳)(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(購自Aldrich®；目錄號702463)溶解於10毫升甲醇與10毫升四氫呋喃之混合物中且添加6.12毫升2莫耳濃度氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌溶液1小時且接著移除有機溶劑。剩餘溶液用水稀釋且添加6.12毫升2莫耳濃度鹽酸。沈澱之產物用二氯甲烷(×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑。獲得1.01公克(99%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：250(M-1)+。
製備64
(S)-2-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-4,4-二氟-2-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(500毫克，2.48毫莫耳)、(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸(687毫克，2.73毫莫耳)、HATU(1.04公克，2.73毫莫耳) 及二異丙基乙胺(476微升，2.73毫莫耳)溶解於6毫升二氯甲烷與6毫升DMF之混合物中且在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除二氯甲烷且25毫升水傾於剩餘溶液上。出現沈澱且懸浮液攪拌隔夜。過濾固體且用水洗滌，提供1.05公克(97%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
b)(S)-4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向760毫克(1.20毫莫耳)三苯膦於20毫升二氯甲烷中之溶液中逐滴添加150微升(1.18毫莫耳)溴於10毫升二氯甲烷中之溶液。在添加結束時，攪拌無色溶液10分鐘且接著添加1.34毫升(9.61毫莫耳)三乙胺及1.05公克(2.42毫莫耳)(S)-4,4-二氟-2-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。接著在40℃下攪拌反應混合物3小時。在單獨容器中，在氮氣氛圍下再向含760毫克(1.20毫莫耳)三苯膦之20毫升二氯甲烷中逐滴添加150微升(1.18毫莫耳)溴於10毫升二氯甲烷中之溶液且攪拌15分鐘。接著添加此溶液至反應混合物中且亦添加1.34毫升三乙胺。在40℃下3小時之後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)與甲醇(20毫升)之混合物中且添加500毫克(7.13毫莫耳)甲硫醇鈉。溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。產物藉由 急驟層析(0%至30%己烷/AcOEt)純化，得到823毫克(82%)標題化合物。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
c)(S)-2-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將580毫克(1.39毫莫耳)(S)-4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷(5毫升)中且添加536微升(6.96毫莫耳)三氟乙酸。溶液在室溫下攪拌隔夜且接著在真空中移除揮發性組分。殘餘物分配於乙酸乙酯與稀碳酸鉀水溶液之間，且有機層用水及鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。獲得418毫克(95%產率)呈微黃色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.78-7.46(m,5H),7.46-7.20(m,1H),7.06-6.85(m,1H),6.71-6.56(m,1H),4.47(ddd,1H),3.93-3.67(m,2H),2.87(m,1H),2.47-2.27(m,1H)。
製備65
1-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺
a)N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺
向1H-咪唑-2-甲酸(2.50公克，22.3毫莫耳)於DMF(30毫升)中之溶液中添加3,5-二氟苯胺(2.23毫升，22.3毫莫耳)、EDC．HCl(6.41公克，33.46毫莫耳)及HOBt (4.52公克，33.46毫莫耳)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且將粗產物溶解於二氯甲烷中。溶液用稀碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。獲得2.75公克(55%產率)呈固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：224(M+1)+。
b)1-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺
遵循製備33b中所述之實驗程式，自2.68公克(12.01毫莫耳)N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺進行製備。產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨，100/8/1)純化，得到1.50公克(52%產率)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：239(M+1)+。
製備66
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
將1.60公克(6.18毫莫耳)1-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺、1.64公克(8.65毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸及1.34公克(8.65毫莫耳)EDC．HCl溶解於45毫升THF中且在55℃下攪拌隔夜並在室溫下攪拌2天。接著蒸發溶劑且粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。將所得固體再溶解於最小量之乙酸乙酯中且添加二異丙醚直至 沈澱出固體，其經過濾，提供1.51公克(57%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
b)(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備64b中所述之實驗程式，使用1.05公克(6.57毫莫耳)溴、1.72公克(6.57毫莫耳)三苯膦、2.29毫升(16.41毫莫耳)三乙胺，自1.51公克(3.28毫莫耳)(S)-1-(2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-咪唑-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯進行製備。在3小時之後，移除二氯甲烷且在55℃下在N,N-二甲基甲醯胺與甲醇之混合物中使用0.69公克(9.85毫莫耳)甲硫醇鈉5小時。產物藉由急驟層析(20%至60%己烷/AcOEt)純化，得到2.46公克(40%純度)標題化合物與氧化三苯膦之混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將在製備66b中獲得的(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯與氧化三苯膦之混合物溶解於20毫升二氯甲烷中且添加2毫升三氟乙酸。在室溫下攪拌溶液1.2小時且移除溶劑。殘餘物分配於水與***之間，分離兩層且水層用***再洗滌兩次。接著用稀氫氧化鈉水溶液鹼化水層且產 物用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。獲得0.26公克呈固體狀之標題化合物。兩步產率=24%。
LRMS(m/z)：292(M+1)+。
製備67
2-(第三丁氧基羰胺基)-3,3,3-三氟丙酸
將650毫克(4.54毫莫耳)2-胺基-3,3,3-三氟丙酸(購自Aldrich®；目錄號307556)及866毫克(9.50毫莫耳)四甲銨懸浮於30毫升乙腈中。攪拌混合物30分鐘直至觀測到澄清溶液。接著添加1.98公克(9.09毫莫耳)二碳酸二-第三丁酯且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於水中且此溶液用***洗滌兩次。用2莫耳濃度鹽酸酸化水層且產物用乙酸乙酯(×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，提供830毫克(75%產率)白色固體。
LRMS(m/z)：242(M-1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 13.83(s,1H),8.07(d,1H),5.10-4.76(m,1H),1.41(s,9H)。
製備68
2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)1,1,1-三氟-3-側氧基-3-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
將1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(570毫克，2.83 毫莫耳)、2-(第三丁氧基羰胺基)-3,3,3-三氟丙酸(826毫克，3.40毫莫耳)、HATU(1.29公克，3.40毫莫耳)及N-甲基嗎啉(685微升，6.23毫莫耳)懸浮於20毫升二氯甲烷中且攪拌隔夜。反應混合物用更多二氯甲烷稀釋且溶液用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化從而獲得47%產率(562毫克)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
b)2,2,2-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向414毫克(1.58毫莫耳)三苯膦於10毫升二氯甲烷中之溶液中逐滴添加81微升(1.58毫莫耳)溴於5毫升二氯甲烷中之溶液。在添加結束時，攪拌無色溶液15分鐘且接著添加735微升(5.27毫莫耳)三乙胺及562毫克(1.32毫莫耳)1,1,1-三氟-3-側氧基-3-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。接著在40℃下攪拌反應混合物3天。在單獨容器中，在氮氣氛圍下再向含414毫克(1.58毫莫耳)三苯膦之10毫升二氯甲烷中逐滴添加81微升(1.58毫莫耳)溴於5毫升二氯甲烷中之溶液且攪拌15分鐘。接著添加此溶液至反應混合物中且亦添加734微升三乙胺。在40℃下3小時之後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 毫升)與甲醇(10毫升)之混合物中且添加277毫克(3.95毫莫耳)甲硫醇鈉。在60℃下攪拌溶液4小時且在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。產物藉由急驟層析(0%至40%己烷/AcOEt)純化，得到218毫克(41%)標題化合物。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
c)2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將218毫克(0.53毫莫耳)2,2,2-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷(2毫升)中且添加205微升三氟乙酸。在室溫下攪拌溶液3小時且接著移除溶劑至乾燥。殘餘物分配於乙酸乙酯與稀碳酸鉀水溶液之間，且有機層用水及鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。獲得155毫克(94%產率)呈淡棕色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：309(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.74(s,1H),7.65-7.50(m,4H),7.40(d,1H),7.05-6.99(m,1H),6.70-6.64(m,1H),4.00-3.86(m,1H),2.63(d,2H)。
製備69
6-溴-9-(4-甲氧基苯甲基)-9H-嘌呤
將1.00公克(5.02毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤(購自 Aldrich®；目錄號104981)懸浮於10毫升DMF中且添加碳酸鉀(2.08公克，15.05毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物20分鐘且接著添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.40毫升，10.06毫莫耳)。反應混合物在45℃下攪拌隔夜。混合物接著蒸發至乾燥且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。產物藉由急驟層析(0%至50%己烷/AcOEt)純化，得到447毫克(28%)標題化合物。
LRMS(m/z)：320(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.83(s,1H),8.75(s,1H),7.35(d,2H),6.90(d,2H),5.44(s,2H),3.71(s,3H)。
製備70
3-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-(9-(4-甲氧基苯甲基)-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120毫克，0.39毫莫耳)、6-溴-9-(4-甲氧基苯甲基)-9H-嘌呤(150毫克，0.47毫莫耳)、BINAP(73毫克，0.12毫莫耳)、碳酸銫(190毫克，0.58毫莫耳)及乙酸鈀(II)(9毫克，0.04毫莫耳)懸浮於甲苯(2毫升)中且在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且溶劑蒸發至乾燥。產物藉由急驟層析(0%至30%己烷/AcOEt)純化，得到138毫克(65%)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：547(M+1)+。
製備71
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將(S)-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(150毫克，0.43毫莫耳)懸浮於己烷(2毫升)中且添加苯甲溴(110微升，0.92毫莫耳)及碳酸銀(I)(150毫克，0.54毫莫耳)。使用微波輻射在150℃下加熱混合物20分鐘。反應混合物經Celite®過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析(0%至40%己烷/AcOEt)使產物與副產物之混合物分離，產生20毫克(13%)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將20毫克(0.05毫莫耳)(S)-1-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯溶解於1毫升二氯甲烷中且添加1毫升三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時且在真空中移除揮發性組分，提供21毫克(100%產率)呈其三氟乙酸鹽形式之(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
製備72
1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自2.00公克(5.81毫莫耳)3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯及2.82公克(17.41毫莫耳)3,5-二氯苯胺進行製備。產物藉由急驟層析(0%至40%己烷/AcOEt)純化，得到2.64公克(96%產率)呈米色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：474(M+1)+。BrCl2同位素模式。
b)3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44b中所述之實驗程式，自2.64公克(5.57毫莫耳)3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺進行製備。獲得1.51公克(81%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：334(M+1)+。BrCl2同位素模式。
c)1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.51公克，4.52毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生1.58公克(100%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：350(M+1)+。BrCl2同位素模式。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.23(s,1H),7.78(d,2H),7.32(t,1H),7.02(d,1H),6.54(s,2H),6.21(d,1H)。
製備73
(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氯苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
向1.58公克(4.53毫莫耳)1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺於30毫升DMF中之溶液中添加2.60毫升(14.93毫莫耳)DIEA及0.94公克(4.97毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸。冷卻溶液至0℃且逐滴添加4毫升T3P®(50%之DMF溶液，6.78毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌隔夜且再添加2.60毫升(14.93毫莫耳)DIEA、0.94公克(4.97毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸及4毫升T3P®(50%之DMF溶液，6.78毫莫耳)。再保持攪拌24小時且添加水至反應混合物中。產物用乙酸乙酯萃取3次且合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。產物藉由急驟層析(0%至50%己烷/AcOEt)純化，得到1.11公克(47%產率)呈米色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：521(M+1)+。BrCl2同位素模式。
b)(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下逐滴添加溴(130微升，2.56毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)中之溶液至三苯膦(670毫克，2.55毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之溶液中。攪拌溶液10 分鐘，且添加三乙胺(1.2毫升，2.56毫莫耳)及(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氯苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.11公克，2.13毫莫耳)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在單獨容器中，在氮氣氛圍下再向含670毫克(2.55毫莫耳)三苯膦之20毫升二氯甲烷中逐滴添加130微升(2.56毫莫耳)溴於5毫升二氯甲烷中之溶液且攪拌15分鐘。接著添加此溶液至反應混合物中且亦再添加1.2毫升三乙胺。反應混合物在40℃下攪拌隔夜且接著在減壓下移除揮發性組分。將殘餘物再溶解於40毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液中且於密封容器中在100℃下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析(0%至30% AcOEt/己烷)純化，得到576毫克(54%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：503(M+1)+。BrCl2同位素模式。
製備74
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
根據製備47a中所述之實驗程式，自570毫克(1.14毫莫耳)(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯進行製備。產物藉由急驟層析(0%至30% AcOEt/己烷)純化，得到418毫克(82%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：509(M+1)+。Cl2同位素模式。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
將418毫克(0.93毫莫耳)(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯溶解於5毫升二氯甲烷中且添加431微升三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物5小時且在真空中移除揮發性組分。殘餘物分配於水與二氯甲烷之間且添加2莫耳濃度氫氧化鈉水溶液直至達到pH=9。有機層接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得58%產率(188毫克)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。Cl2同位素模式。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.91-7.82(m,2H),7.78(s,2H),7.21(d,1H),3.53-3.41(m,1H),1.87(s,2H),1.22(d,3H)。
製備75
(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-第三丁氧基乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-3-第三丁氧基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據製備61a中所述之實驗程式，自1.07公克(3.39毫莫耳)1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺及1.65公克(3.73毫莫耳)(S)-3-第三丁氧基-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸進行製備。在反應混合物攪拌隔夜之後，再添加過量之1.65公克(3.73毫莫耳)酸且又再攪拌反應物24小時。在沈澱並過濾產物之後，需要兩個純化步驟。首先藉由急驟層析(70%至100% DCM/己烷)且藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)進行第二次純化。分離出494毫克(26%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：559,561(M+1)+。Br同位素模式。
b)(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-第三丁氧基乙基胺基甲酸第三丁酯
根據製備68b中所述之實驗程式，自494毫克(0.88毫莫耳)(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-3-第三丁氧基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯進行製備。反應物攪拌隔夜且接著在第二次添加試劑之後再攪拌2小時。最終產物藉由急驟層析(0%至40% AcOEt/己烷)純化，得到313毫克(66%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：541,543(M+1)+。Br同位素模式。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.32(d,1H),7.05-6.87 (m,3H),6.62(d,1H),5.01(s,1H),4.58-4.45(m,1H),3.57-3.38(m,2H),1.41(s,9H),1.10(s,9H)。
製備76
(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(R)-2-第三丁氧基-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備47a中所述之實驗程式，自150毫克(0.28毫莫耳)(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-第三丁氧基乙基胺基甲酸第三丁酯進行製備。產物藉由急驟層析(0%至40% AcOEt/己烷)純化，得到105毫克(78%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：488(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.38(d,1H),7.08-6.92(m,3H),6.90(d,1H),5.03(d,1H),4.63-4.52(m,1H),3.57-3.41(m,2H),1.40(s,9H),1.10(s,9H)。
b)(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
105毫克(0.22毫莫耳)(R)-2-第三丁氧基-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯在室溫下於5.5毫升4莫耳濃度氯化氫之二噁烷溶液中攪拌隔夜且接著在50℃下攪 拌2小時。在減壓下蒸發揮發性組分且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間且添加2莫耳濃度氫氧化鈉水溶液直至達到pH=8。有機層接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。獲得71毫克(100%產率)標題產物。
LRMS(m/z)：332(M+1)+。
製備77
(R)-2-第三丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-第三丁氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(150毫克，0.28毫莫耳)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(24毫克，0.17毫莫耳)、碘化鈉(165，1.11毫莫耳)及碘化銅(I)(16毫克，0.08毫莫耳)於1,4-二噁烷(2毫升)中之溶液在120℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。使粗產物達到室溫且經Celite®過濾，用乙酸乙酯洗滌。有機溶液用水(×3)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到148毫克(91%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：589(M+1)+。
製備78
(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(R)-2-第三丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基 胺基甲酸第三丁酯
遵循製備26b中所述之實驗程式，自148毫克(0.25毫莫耳)(R)-2-第三丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯進行製備。獲得133毫克(100%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：531(M+1)+。
b)(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備76b中所述之方法，自(R)-2-第三丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(134毫克，0.25毫莫耳)進行製備。獲得61毫克(65%產率)標題化合物且直接用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
製備79
(S)-1-(7-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(500毫克，1.41毫莫耳)於甲醇(5毫升)與四氫呋喃(5毫升)之混合物中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(252毫克，1.42毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物40小時且接著添加過量N-溴代丁二醯亞胺(252毫克，1.42毫莫耳)。在室溫下2小時之後，在真空中移除溶劑且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。有 機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析(0%至15% AcOEt/己烷)純化產生233毫克(38%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：433,435(M+1)+。Br同位素模式。
製備80
(S)-1-(7-碘-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備77中所述之實驗程式，自233毫克(0.54毫莫耳)(S)-1-(7-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯進行製備。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供130毫克(50%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：481(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 7.61-7.47(m,4H),7.39(d,1H),7.28(t,1H),7.12(d,1H),6.75(d,1H),5.19(d,1H),4.58-4.45(m,1H),1.43(s,9H),1.29(d,3H)。
製備81
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備26b中所述之實驗程式，自22毫克(0.05毫莫耳)(S)-1-(7-碘-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯進行製備。在藉由急驟層析(0%至50% AcOEt/己烷)純化之後，獲得17毫克(87%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：423(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(17毫克，0.04毫莫耳)在室溫下於5毫升4莫耳濃度氯化氫之二噁烷溶液中攪拌4小時。在減壓下蒸發揮發性組分且獲得14毫克(100%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物並直接用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：323(M+1)+。
製備82
(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
a)(S)-1-(7-氰基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
(S)-1-(7-碘-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(130毫克，0.27毫莫耳)、二氰基鋅(64毫克，0.55毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(31毫克，0.03毫莫耳)於DMF中之混合物在密封管中在120℃下在攪拌下加熱。在16小時及40小時之後添加額外量之二氰基鋅(64毫克，0.55毫莫耳)及肆 (三苯膦)鈀(0)(31毫克，0.03毫莫耳)。在反應64小時之後，使混合物冷卻至室溫且添加乙酸乙酯。所得懸浮液經Celite®過濾，分離兩相且水層用更多乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。產物藉由急驟層析(0%至50% AcOEt/己烷)純化，獲得37毫克(36%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：380(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(S)-1-(7-氰基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(37毫克，0.20毫莫耳)在室溫下於5毫升4莫耳濃度氯化氫之二噁烷溶液中攪拌4小時。在減壓下蒸發揮發性組分且殘餘物分配於二氯甲烷與稀碳酸鉀水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，產生53毫克(100%產率)標題化合物，其直接用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：280(M+1)+。
製備83
(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(3-溴-2-(吡啶-2-基甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(374毫克，0.96毫莫耳)及吡啶-2-基甲胺 (0.30毫升，2.87毫莫耳)為起始物，使用與製備133a中所述相同之程式。在逆相層析之後，獲得標題化合物(74毫克，17%)。
LRMS(m/z)：467(M+1)+
b)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(3-溴-2-(吡啶-2-基甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(271毫克，0.41毫莫耳)為起始物，使用與製備133b中所述相同之程式。在逆相層析之後，獲得標題化合物(50毫克，27%)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+
c)(S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加碘化鈉(67毫克，0.45毫莫耳)、碘化銅(I)(11毫克，0.06毫莫耳)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(10毫克，0.07毫莫耳)至(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(50毫克，0.11毫莫耳)於二噁烷(5.4毫升)中之溶液中。其於密封管中在120℃下攪拌5天。其在真空中濃縮。添加乙酸乙酯且其用水及鹽水洗滌。獲得標題化合物(59毫克，88%)。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
d)(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加氰化銅(I)(98毫克，1.09毫莫耳)至(S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(59毫克，0.01毫莫耳)於吡啶(5毫升)中之溶液中。其於密封管中在115℃下攪拌隔夜。其在真空中濃縮。添加乙酸乙酯及水且其經矽藻土過濾。洗滌有機相，乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(59毫克，87%純度，100%)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+
e)(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
以(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(49毫克，0.11毫莫耳)為起始物，使用與製備133c中所述相同之程式。獲得標題化合物(39毫克，45%純度，4%)，其純度足純以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：295(M+1)+
製備84
2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(2S)-1-(3-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.00公克，10.25毫莫耳)及四氫-2H-哌喃-3-胺.HCl(2.12公克，15.41毫莫耳)為起始物，使用 與製備137a中所述相同之程式。獲得標題化合物(2.24公克，48%)。
LRMS(m/z)：460(M+1)+
b)(1S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(2S)-1-(3-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.14公克，4.66毫莫耳)為起始物，使用與製備137b中所述相同之程式。獲得標題化合物(3.91公克，50%純度，95%)，其純度足純以不經進一步純化即用於下一反應步驟中。
LRMS(m/z)：442(M+1)+
c)(1S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(1S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(3.91公克，4.43毫莫耳)為起始物，使用與製備83c中所述相同之程式。在逆相層析之後，獲得標題化合物(0.60公克，28%)。
LRMS(m/z)：489(M+1)+
d)(1S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(1S)-1-(5-碘-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4- 二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(280毫克，0.57毫莫耳)為起始物，使用與製備83d中所述相同之程式。獲得標題化合物(0.33公克，60%純度，88%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：388(M+1)+
e)2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
以(1S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(329毫克，0.50毫莫耳)為起始物，使用與製備133c中所述相同之程式。獲得標題化合物(0.12公克，57%純度，47%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：288(M+1)+
製備85
2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加碘化銅(I)(131毫克，0.69毫莫耳)、六甲基磷醯胺(HMPA)(0.5毫升，2.87毫莫耳)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.37毫升，2.87毫莫耳)至(1S)-1-(5-碘-4- 側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(280毫克，0.57毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5.5毫升)中之溶液中。其於密封管中在80℃下攪拌隔夜。其在真空中濃縮，添加乙酸乙酯且其經矽藻土過濾。其用水及鹽水洗滌。獲得標題化合物(303毫克，51%純度，63%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：431(M+1)+
b)2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(303毫克，0.36毫莫耳)為起始物，使用與製備133c中所述相同之程式。獲得標題化合物(0.16公克，41%純度，55%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：331(M+1)+
製備86
2-(1-胺乙基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(750毫克， 2.41毫莫耳)及(5-甲基異噁唑-3-基)甲胺氫溴化物(698毫克，3.62毫莫耳)製備標題化合物。獲得613毫克(63%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
b)(S)-1-(3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(613毫克，1.57毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.07公克(62%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
c)2-(1-胺乙基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.07，0.97毫莫耳)製備標題化合物。獲得300毫克(93%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：274(M+1)+。
製備87
2-(1-胺乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(第三丁 氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(421毫克，4.33毫莫耳)製備標題化合物。獲得680毫克(36%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
b)(S)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(680毫克，1.05毫莫耳)製備標題化合物。獲得750毫克(50%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
c)2-(1-胺乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(750毫克，0,52毫莫耳)製備標題化合物。獲得100毫克(72%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：259(M+1)+。
製備88
(S)-2-(1-胺乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自5-甲基-1H-吡咯 -2-甲酸乙酯(1公克，6.53毫莫耳，購自Matrix)製備標題化合物。用二異丙醚濕磨產生呈米色固體狀之標題化合物(0.65公克，98%產率)。
LRMS(m/z)：201(M+1)+。
b)1-胺基-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
自5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.64公克，3.20毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.68公克(50%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：216(M+1)+。
c)(S)-1-(2-甲基-5-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備20a中所述之實驗程式，自380毫克(1.77毫莫耳)1-胺基-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺及334毫克(1.77毫莫耳)(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(購自Aldrich)製備標題化合物。粗產物藉由用己烷/乙酸乙酯進行急驟層析純化，得到500毫克(59%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
d)(S)-1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
自(S)-1-(2-甲基-5-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(500毫克，1.04毫莫耳)為起始物且遵循製備42b中所述之實驗程式製備此化合物。殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯進行急驟層析純 化，得到95毫克(24%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
e)(S)-2-(1-胺乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(95毫克，0.26毫莫耳)製備標題化合物。獲得70毫克(97%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
製備89
7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶
混合吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(0.50公克，3.70毫莫耳)、***(0.88毫升，9.62毫莫耳)及二異丙基乙胺(DIEA，0.13毫升，0.74毫莫耳)且在90℃下攪拌隔夜。其傾於水/冰上，用二氯甲烷萃取且用鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。其藉由層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯9：1)純化，得到預期化合物(83毫克，71%)。
LRMS(m/z)：154(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 6.93(d,1 H)7.43(d,1 H)8.37(d,1 H)8.52(d,1 H)
製備90
(S)-2-(1-(甲胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4] 三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(300毫克，0.87毫莫耳)及三乙胺(302微升，2.17毫莫耳)於DCM(15毫升)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(227毫克，1.04毫莫耳)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯且有機相用水洗滌，接著乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之標題化合物(99%產率)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+
b)(S)-甲基(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(415毫克，1.17毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之溶液中添加第三丁醇鈉(169毫克，1.75毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著添加碘代甲烷(109微升，1.75毫莫耳)。在室溫下攪拌隔夜之後，添加乙酸乙酯且有機層用水及鹽水洗滌。有機層接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相急驟層析(0%至50% ACN/水)純化產生225毫克(52%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：369(M+1)+
c)(S)-2-(1-(M乙胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-甲基(1-(4-側 氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(225毫克，0,61毫莫耳)製備標題化合物。獲得170毫克(87%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：305(M+1)+。
製備91
1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
a)3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯2(18公克，52.2毫莫耳)製備標題化合物。獲得23公克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：441,443(M+1)+。
b)3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44b中所述之實驗程式，自3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(23公克，52.2毫莫耳)製備標題化合物。獲得14.6公克(93%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：301,303(M+1)+。
c)1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44c中所述之實驗程式，自3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(14.6公克，48.6毫莫耳)製備標題化合物。獲得8.9公克(58%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：316,318(M+1)+。
製備92
(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備45a中所述之實驗程式，自1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(7.87公克，24.9毫莫耳)及(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(購自Aldrich，5.65公克，29.9毫莫耳)製備標題化合物。獲得6.6公克(51%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：487,489(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備45b中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(6.12公克，12.6毫莫耳)製備標題化合物。獲得2.6公克(44%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：469,471(M+1)+。
製備93
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備46a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2- 基)乙基胺基甲酸第三丁酯(500毫克，1.07毫莫耳)製備標題化合物。獲得578毫克(77.5%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：517(M+1)+。
b)(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備46b中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(578毫克，0.83毫莫耳)製備標題化合物。獲得342毫克(87.5%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(342毫克，0.75毫莫耳)製備標題化合物。獲得132毫克(47%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
製備94
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備47a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(500毫克，1.07毫莫耳)製備標題化合物。獲得326毫克(73.7%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：416(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備47b中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(326毫克，0.78毫莫耳)製備標題化合物。獲得250毫克(90%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：352(M+1)+。
製備95
(S)-2-(1-胺丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備45a中所述之實驗程式，自1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1公克，3.16毫莫耳)及(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸製備標題化合物。獲得0.26公克(14%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：501,503(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備45b中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(263毫克，0.52毫莫耳)製備標題化合物。獲得113毫克(44%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：483,485(M+1)+。
c)(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備47a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(113毫克，0.23毫莫耳)製備標題化合物。獲得73毫克(71%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：430(M+1)+。
d)(S)-2-(1-胺丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備47b中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(73毫克，0.17毫莫耳)製備標題化合物。獲得62毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：330(M+1)+。
製備96
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺
60毫克(0.17毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈於 硫酸(2毫升)中之懸浮液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物緩慢傾至冰/水之混合物中，用2當量濃度NaHCO3溶液中和且用乙酸乙酯萃取。有機層接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。獲得呈白色固體狀之標題化合物(38毫克，64%產率)。
LRMS(m/z)：334(M+1)+。
製備97
2-胺基-4-氯嘧啶-5-甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(600毫克，3.45毫莫耳)於二噁烷(20毫升)中之溶液中添加0.5莫耳濃度NH3之二噁烷溶液(20毫升，10毫莫耳)且在室溫下攪拌混合物4小時。獲得兩種異構體之混合物且藉由使用己烷/乙酸乙酯之混合物(0%至45%乙酸乙酯)進行管柱層析加以分離。發現標題化合物(304毫克，56%產率)為極性較小之異構體。
LRMS(m/z)：153(M-1)-。
製備98
2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈
添加2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(200毫克，0.96毫莫耳)及0.5莫耳濃度NH3之二噁烷溶液(12毫升，6毫莫耳)之混合物且在室溫下攪拌混合物2小時。獲得單取代中間物且再添加10毫升含NH3之二噁烷並在80℃下歷經週末攪拌混合物。獲得懸浮液，濾除固體且濃縮濾液產生固體，其於***中濕磨。獲得呈米色固體狀之標題化合物(156 毫克，78%產率)。
LRMS(m/z)：170(M+1)+。
製備99
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(噻唑-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
100毫克(0.23毫莫耳)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯、95微升(0.3毫莫耳)2-(三丁基錫烷基)噻唑及8毫克(0.01毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)在100℃下在氬氣下於二甲基甲醯胺(2毫升)中攪拌隔夜。接著添加95微升(0.3毫莫耳)2-(三丁基錫烷基)噻唑及8毫克(0.01毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)且在100℃下再攪拌混合物2天。粗產物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。有機相接著用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由正相層析(己烷-***，在30個管柱體積(CV)內0-60%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(48毫克，45%產率)。
LRMS(m/z)：438(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(噻唑-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(48毫克，0.11毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗 程式製備此化合物，產生26毫克(70%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：338(M+1)+。
製備100
(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備99a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(245毫克，0.57毫莫耳)及乙烯基(三丁基)錫(214微升，0.74毫莫耳)製備標題化合物。獲得144毫克(65%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
製備101
(S)-1-(5-甲醯基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在-20℃下在空氣流量20公升/小時及40毫安培(mA)下在Sander Labor臭氧發生器(300.5)中使存於丙酮/水(25毫升，95/5)之混合物中之(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(120毫克，0.32毫莫耳)臭氧分解20分鐘。濃縮反應混合物且粗產物藉由逆相層析純化，得到呈白色固體狀之最終化合物(93毫克，77%產率)。
LRMS(m/z)：383(M+1)+。
製備102
(S)-2-(1-胺乙基)-5-((N-嗎啉基)甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-((N-嗎啉基)甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-1-(5-甲醯基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(93毫克，0.24毫莫耳)於甲醇(9毫升)中之溶液中添加嗎啉(27微升，0.31毫莫耳)及乙酸(58微升，1.01毫莫耳)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著添加氰基硼氫化鈉(10毫克，0.16毫莫耳)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用4% NaHCO3及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。獲得呈油狀之產物(125毫克，99%產率)。
LRMS(m/z)：454(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-5-((N-嗎啉基)甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-((N-嗎啉基)甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(125毫克，0.24毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生95毫克(86%產率)呈二鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：354(M+1)+。
製備103
(S)-2-(1-(第三丁氧基羰胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸
在-25℃下在空氣流量15公升/小時及30毫安培下在Sander Labor臭氧發生器(300.5)中使存於乙酸乙酯/吡啶(15毫升，80/20)之混合物中之(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(108毫克，0.28毫莫耳)臭氧分解10小時。濃縮反應混合物且粗產物藉由正相層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到最終化合物(26毫克，23%產率)。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
製備104
(S)-2-(1-胺乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
50毫克(0.12毫莫耳)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯、48毫克(0.23毫莫耳)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑、8毫克(0.01毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)及184微升含2莫耳濃度碳酸鈉之水在120℃下在氬氣下於二甲基甲醯胺(1毫升)中攪拌2小時。粗產物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。有機相接著用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來 自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50毫克，87%產率)。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(50毫克，0.1毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生50毫克(100%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
製備105
(S)-2-(1-胺乙基)-5-(2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在冰浴中冷卻含100毫克(0.26毫莫耳)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之四氫呋喃(8毫升)至0℃。接著緩慢添加3.15毫升(1.58毫莫耳)9-BBN(0.5莫耳濃度於THF中)。反應混合物在0℃下再歷經1小時，且接著在室溫下歷經4小時。其接著在0℃下冷卻且添加1.7毫升(3.4毫莫耳)2莫耳濃度氫氧化鈉及3.8毫升(0.03 毫莫耳)過氧化氫(35%於水中)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-5-(2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(160毫克，0.2毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生160毫克(100%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：299(M+1)+。
製備106
(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(50毫克，0.12毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生42毫克(100%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：333,335(M+1)+。
製備107
(S)-2-(1-胺乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫 吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(47毫克，0.12毫莫耳)於四氫呋喃(1毫升)中之溶液中添加氫化鈉(6毫克，0.15毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且接著添加碘代甲烷(11微升，0.18毫莫耳)。在室溫下攪拌隔夜之後，添加乙酸乙酯且有機層用水及鹽水洗滌。有機層接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：413(M+1)+
b)(S)-2-(1-胺乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(50毫克，0.08毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生50毫克(100%產率)標題化合物之鹽酸鹽，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：313(M+1)+。
製備108
(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-3-溴-1-(2-(第 三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2公克，5.13毫莫耳)製備標題化合物。獲得2.35公克(81%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：520(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.30公克，4,43毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.40公克(63%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：502(M+1)+。
製備109
1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
a)1-胺基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下將氫化鈉(4.40公克，0.11莫耳，60%於己烷中)懸浮於DMF(550毫升)中。一旦在-5℃下冷卻，即逐滴添加溶解於DMF(182毫升)中之1H-吡咯-2-甲酸甲酯(11.0公克，0.09莫耳)且劇烈攪拌30。再添加277毫升DMF且接著將O-(二苯基磷醯基)羥胺(32.8公克，0.14莫耳)引入反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。一旦反應結束，即添加1公升飽和硫代硫酸鈉溶液(×5H2O)且混合物升溫至80℃維持1小時。一旦在室溫下，即添加1公升***且分離各相。水相用***萃 取兩次。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。獲得10.41公克(81.1%產率)最終化合物。
LRMS(m/z)：141(M+1)+
b)1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
將1-胺基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6公克，48.1毫莫耳)及(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(8.10公克，48.1毫莫耳)溶解於乙酸乙酯(40毫升)中且在冰浴中冷卻。在氬氣氛圍下，添加二異丙基乙胺(24.6毫升，141.2毫莫耳)且在攪拌15分鐘之後，逐滴添加T3P溶液(35.7毫升，60毫莫耳，50%於乙酸乙酯中)。在0℃下攪拌20分鐘之後，使反應物在室溫下隔夜。反應混合物傾於水上且用***萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發溶劑。獲得8.6公克(83%產率)最終產物且不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：312(M+1)+
製備110
(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(3-溴-2-(3-甲氧基苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，自(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2公克， 5.13毫莫耳)製備標題化合物。獲得2.10公克(83%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：481,483(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備54b中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-溴-2-(3-甲氧基苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.10公克，4.36毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.00公克(50%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：463,465(M+1)+。
製備111
(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備47a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(400毫克，0.80毫莫耳)製備標題化合物。獲得228毫克(64%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：448(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備47b中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4] 三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(228毫克，0.51毫莫耳)製備標題化合物之二鹽酸鹽。獲得229毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：348(M+1)+。
製備112
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備47a中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(453毫克，0.98毫莫耳)製備標題化合物。獲得197毫克(49%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循製備47b中所述之實驗程式，自(S)-1-(5-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(195毫克，0.48毫莫耳)製備標題化合物之二鹽酸鹽。獲得250毫克(100%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：310(M+1)+。
製備113
2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮
a)1-(苯基磺醯基)-3-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(170毫克，0.15毫莫耳)至3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸酯2(2公克，5.8毫莫耳)及乙烯基(三丁基)錫(2.3毫升，7.6毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)中之溶液中。所得混合物在100℃下在Ar下攪拌23小時，冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於氟化鉀於甲醇中之飽和溶液中且攪拌2小時。在真空中蒸發混合物且產物藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1640毫克(97%產率)標題化合物。
b)3-甲醯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向1-(苯基磺醯基)-3-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1640毫克，5.63毫莫耳)於45毫升四氫呋喃中之溶液中添加4-甲基嗎啉4-氧化物(1.36公克，11.3毫莫耳)及2,4毫升(0.39毫莫耳)4%四氧化鋨水溶液且使反應物在室溫下在攪拌下隔夜。此後，起始物質完全消耗且使用四氫呋喃經Celite®墊過濾反應混合物。濾液蒸發至乾燥，用乙酸乙酯溶解且用水及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層並濃縮產生棕色殘餘物，其即刻經受下一步驟。在此意義上，將此殘餘物溶解於四氫呋喃(28毫升)及水(3,4毫升)中且添加固體過碘酸鈉(1.8公克，8.4毫莫耳)，反應物在室溫下劇烈攪拌隔夜。次日，形成懸浮液且反應完成。藉由添加4%碳酸氫鈉水溶液(200毫升)並用乙酸乙酯 (3×)萃取來進行處理。有機混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至乾燥，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.46公克(88%產率)標題化合物。
c)3-(二氟甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在-75℃下在Ar下向於舒倫克燒瓶中的3-甲醯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.46公克，毫莫耳)於無水二氯甲烷(25毫升)中之溶液中添加二乙胺基硫三氟化物(DAST)(1.64毫升，12.5毫莫耳)且在3小時期間使混合物升溫至室溫且接著在此溫度下攪拌隔夜。次日，反應完成且在維持劇烈攪拌下在20分鐘期間小心添加200毫升4%碳酸氫鈉水溶液。此後，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取且有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.4公克(85%產率)標題化合物。
d)3-(二氟甲基)-N-苯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自3-(二氟甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.16公克，3.7毫莫耳)製備標題化合物。獲得0.96公克(70%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
e)3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44b中所述之實驗程式，自3-(二氟甲基)-N- 苯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.96公克，2.6毫莫耳)製備標題化合物。獲得0.6公克(98%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：237(M+1)+。
f)1-胺基-3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在室溫下添加1.1毫升(1.1毫莫耳)1莫耳濃度雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之溶液至3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100毫克，0.42毫莫耳)及DPPONH2(P,P-二苯基膦醯胺，可自Sigma Aldrich®獲得，目錄號5994-87-6)(250毫克，1,1毫莫耳)於DMF(4毫升)中之溶液中。形成濃稠懸浮液且再添加4毫升DMF。在室溫下攪拌混合物1小時且接著其傾至50毫升水中並用乙酸乙酯萃取。水層進一步用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由急驟層析(0%至33% AcOEt/己烷)純化，得到40毫克(38%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：252(M+1)+。
g)2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備2中所述之實驗程式，自1-胺基-3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.167公克，0.66毫莫耳)製備標題化合物。獲得57毫克(28%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：310(M+1)+。
製備114
(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(90毫克，0.01毫莫耳)至(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(100毫克，0.23毫莫耳)及乙烯基(三丁基)錫(90微升，0.31毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(2.4毫升)中之溶液中。所得混合物在100℃下在Ar下攪拌24小時，冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於氟化鉀於甲醇中之飽和溶液中且攪拌1小時。在真空中蒸發混合物且產物藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，得到65毫克(74%產率)標題化合物。
b)(S)-1-(5-甲醯基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(37毫克，0.1毫莫耳)於0.8毫升四氫呋喃中之溶液中添加4-甲基嗎啉4-氧化物(23毫克，0.2毫莫耳)及42微升(0.01毫莫耳)4%四氧化鋨水溶液且使反應物在室溫下攪拌隔夜。此後，起始物質完全消耗且使用四氫呋喃經Celite®墊過濾反應混合物。濾液蒸發至乾燥，用乙酸乙酯溶解且用水及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層並濃縮產生棕色殘餘物，其即刻經受下一步驟。在此意義上，將此殘餘物溶解於四 氫呋喃(0.5毫升)及水(60微升)中且添加固體過碘酸鈉(31毫克，0.14毫莫耳)，反應物在室溫下劇烈攪拌隔夜。次日，形成懸浮液且反應完成。藉由添加4%碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯(3×)萃取來進行處理。有機混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至乾燥，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，得到26公克(70%產率)標題化合物。
c)(S)-1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在-75℃下在Ar下向存於舒倫克燒瓶中的1-(5-甲醯基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(400毫克，1.05毫莫耳)於無水二氯甲烷(10毫升)中之溶液中添加三氟化二乙胺基硫(DAST)(1毫升，7.63毫莫耳)且在3小時期間使混合物升溫直至室溫並接著在此溫度下攪拌隔夜。次日，反應完成且在維持劇烈攪拌下在20分鐘期間小心添加4%碳酸氫鈉水溶液。此後，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取且有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化，得到316毫克(75%產率)標題化合物。
d)(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2- 基)乙基胺基甲酸第三丁酯(316毫克，0.78毫莫耳)製備標題化合物。獲得219毫克(92%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：305(M+1)+。
製備115
(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(R)-3-第三丁氧基-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備42a中所述之實驗程式，自1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1公克，5毫莫耳)製備標題化合物。獲得0.72公克(32%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：445(M+1)+。
b)(R)-2-第三丁氧基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備42b中所述之實驗程式，自(R)-3-第三丁氧基-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.62公克，1.4毫莫耳)製備標題化合物。獲得0.12公克(20%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
c)(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將110毫克(0.26毫莫耳)(R)-2-第三丁氧基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯溶解於40微升二氯甲烷中且添加40微 升三氟乙酸。所得溶液在室溫下攪拌隔夜且反應混合物蒸發至乾燥。接著將殘餘物再溶解於二噁烷(2毫升)中且溶液用4莫耳濃度HCl之二噁烷溶液(0.5毫升)處理，在此溫度下攪拌10分鐘且蒸發至乾燥以獲得75毫克(91%)標題化合物之相應鹽酸鹽。
LRMS(m/z)：271(M+1)+。
製備116
(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯3(1.14公克，8.0毫莫耳)及苯胺(2.2毫升，24.0毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.09公克(64%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：205(M+1)+。
b)1-胺基-4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
以4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.05公克，5.1毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生1.14公克(84%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：220(M+1)+。
c)(S)-1-(4-氟-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備47b中所述之實驗程式，自1-胺基-4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.95公克，3.6毫莫耳)及(S)-2-(第 三丁氧基羰胺基)丙酸製備標題化合物。獲得1.28公克(91%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
d)(S)-1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(4-氟-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.15公克，2.95毫莫耳)為起始物且遵循製備73b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.68公克(62%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
e)(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸-第三丁酯(0.64公克，1.64毫莫耳)為起始物且遵循製備71b中所述之實驗程式但在35℃下在5小時期間加熱反應混合物來製備此化合物，產生0.59公克(96%產率)以三氟乙酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：273(M+1)+。
製備117
2-((S)-1-胺乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自1H-吡咯-2-甲酸 甲酯(8.0公克，0.06莫耳)及(S)-1-苯基乙胺(24.7毫升，0.19莫耳)製備標題化合物。獲得10.4公克(75%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：215(M+1)+。
b)(S)-1-胺基-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以(S)-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(11.5公克，0.05莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生9.8公克(79%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：230(M+1)+。
c)(S)-1-側氧基-1-(2-((S)-1-苯乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自(S)-1-胺基-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3.50公克，15.3毫莫耳)及(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(2.89公克，15.3毫莫耳)製備標題化合物。獲得5.78公克(92%產率)所要化合物。
d)(S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-側氧基-1-(2-((S)-1-苯乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(5.23公克，13.1毫莫耳)為起始物且遵循製備68b中所述之實驗程式製備此化合物，產生4.40公克(85%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：383(M+1)+。
e)2-((S)-1-胺乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(4.34公克，11.4毫莫耳)為起始物且遵循製備71b中所述之實驗程式但在35℃下在5小時期間加熱反應混合物來製備此化合物，產生4.27公克(95%產率)以三氟乙酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：283(M+1)+。
製備118
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
遵循製備44a中所述之實驗程式，自1H-吡咯-2-甲酸(2公克，18毫莫耳)及2,6-二甲基苯胺(2.75公克，22.7毫莫耳)製備標題化合物。獲得900毫克(23%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：215(M+1)+。
b)1-胺基-N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
以N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1080毫克，5.04毫莫耳)為起始物且遵循製備1b中所述之實驗程式製備此化合物，產生324毫克(25%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：230(M+1)+。
c)(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自1-胺基-N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(324毫克，1.41毫莫耳)及(S)-2-(苯甲基氧基羰胺基)丙酸(347公克，1.55毫莫耳)製備標題化合物。獲得458毫克(75%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
d)(S)-1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯
以(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基-胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯(458毫克，1.05毫莫耳)為起始物且遵循製備68b中所述之實驗程式製備此化合物，產生252毫克(58%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
e)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯(126毫克，0.3毫莫耳)為起始物且遵循製備128c中所述之實驗程式製備此化合物，產生85毫克(100%產率)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：283(M+1)+。
製備119
(S)-2-(胺甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-2-側氧基-2-(2-(1-苯乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自(S)-1-胺基-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3.50公克，15.3毫莫耳)及2-(第三丁氧基羰胺基)乙酸(2.67公克，15.3毫莫耳)製備標題化合物。獲得5.79公克(89%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
b)(S)-(4-側氧基-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
自(S)-2-側氧基-2-(2-(1-苯乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯(5.75公克，14.9毫莫耳)為起始物且遵循製備68b中所述之實驗程式製備此化合物，產生2.34公克(35%產率，81%純度)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
c)(S)-2-(胺甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-(4-側氧基-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(2.30公克，81%純度，5.1毫莫耳)為起始物且遵循製備71b中所述之實驗程式但在35℃下在4小時期間加熱反應混合物來製備此化合物，產生2.22公克(75%產率，65%純度)以三氟乙酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
製備120
(S)-2-(1-胺乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下在Ar下向置放於舒倫克管中的(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(500毫克，1.15毫莫耳)於無水THF(5毫升)中之溶液中逐滴添加1.6莫耳濃度n-BuLi之己烷溶液(1.8毫升，2.88毫莫耳)。在-78℃下在30分鐘期間攪拌此混合物以達成鹵素-金屬交換。在此時期之後，逐滴添加N-氟-N-(苯基磺醯基)-苯磺醯胺(475毫克，1.5毫莫耳)於THF(4毫升)中之溶液且使反應混合物升溫隔夜直至室溫且接著其藉由添加飽和氯化銨溶液(15毫升)淬滅。再添加一些水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。總有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)且在真空中濃縮以得到606毫克殘餘物。此粗物質藉由急驟層析(0%至20%二氯甲烷/AcOEt)純化，得到78毫克(18%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
b)2-(1-胺乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(78毫克， 0.21毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生65毫克(定量產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：273(M+1)+。
製備121
2-((S)-1-胺乙基)-5-(1,2-二羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(1S)-1-(5-(1,2-二羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-1-(4-側氧基-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.85公克，4.9毫莫耳)於40毫升四氫呋喃中之溶液中添加4-甲基嗎啉4-氧化物(1.15公克，9.8毫莫耳)及4%四氧化鋨水溶液(2.1毫升，0.3毫莫耳)且使反應物在室溫下在攪拌下隔夜。此後，起始物質完全消耗且使用四氫呋喃經Celite®墊過濾反應混合物。濾液蒸發至乾燥，用乙酸乙酯溶解且用水及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層並濃縮產生1.98公克(98%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：415(M+1)+。
b)2-((S)-1-胺乙基)-5-(1,2-二羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(1S)-1-(5-(1,2-二羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(200毫克，0.5毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實 驗程式製備此化合物，產生112毫克(66%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：315(M+1)+。
製備122
(S)-2-(1-胺乙基)-5-(羥甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(5-(羥甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-1-(5-甲醯基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(400毫克，1.1毫莫耳)於20毫升甲醇中之溶液中添加NaBH4(30毫克，0.8毫莫耳)且在室溫下在3.5小時期間攪拌混合物。蒸發溶劑且殘餘物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。產物藉由急驟層析(0%至30%己烷/AcOEt)純化，得到301毫克(75%)標題化合物。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-5-(羥甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-(羥甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(300毫克，0.8毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生233毫克(93%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：285(M+1)+。
製備123
(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.00公克，2.1毫莫耳)為起始物且遵循製備114a中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.71公克(76%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
b)(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.70公克，1.7毫莫耳)為起始物且遵循製備114b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.62公克(88%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：419(M+1)+。
c)(S)-1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯 (0.62公克，1.5毫莫耳)為起始物且遵循製備114c中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.45公克(68%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
d)(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.45公克，1.0毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.36公克(94%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
製備124
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(3-溴-2-(2-氯苯甲胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備44a中所述之實驗程式，自(S)-3-溴-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(310毫克，0.8毫莫耳)及(2-氯苯基)甲胺(385微升，3.2毫莫耳)製備標題化合物。獲得259毫克(65%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：499,501(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(3-溴-2-(2-氯苯甲胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(296毫克，0.6毫莫耳)為起始物且遵循製備73b中所述之實驗程式製備此化合物，產生38毫克(13%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：481,483(M+1)+。
c)(S)-1-(3-(2-氯苯甲基)-5-氰基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(5-溴-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(38毫克，0.08毫莫耳)為起始物且遵循製備47a中所述之實驗程式製備此化合物，產生20毫克(59%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：428(M+1)+。
d)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
以(S)-1-(5-溴-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(16毫克，0.04毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生13毫克(95%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：328(M+1)+。
製備125
(S)-1-(2-(苯甲基氧基羰胺基)丙醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
a)3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯2(6.59公克，19.2毫莫耳)於132毫升甲醇中之溶液中添加MeONa(1.55公克，28.7毫莫耳)且在室溫下在4小時期間攪拌混合物。蒸發溶劑且殘餘物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下蒸發。產物藉由急驟層析(0%至30%己烷/AcOEt)純化，得到3.32公克(85%)標題化合物。
LRMS(m/z)：203,205(M+1)+。
b)1-胺基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
自3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.30公克，16.2毫莫耳)為起始物且遵循製備35b中所述之實驗程式製備此化合物，產生3.42公克(48%產率，50%純度)標題化合物。
LRMS(m/z)：218,220(M+1)+。
c)(S)-1-(2-(苯甲基氧基羰胺基)丙醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自1-胺基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(9.05公克，25.6毫莫耳)及(S)-2-(苯甲基氧基羰胺基)丙酸(5.72公克，25.6毫莫耳)製備標題化合物。獲得9.73公克(84%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：424,426(M+1)+。
製備126
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1- 基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯
遵循製備44a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(苯甲基氧基羰胺基)丙醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.00公克，4.7毫莫耳)及5-氟吡啶-3-胺(4.23公克，37.6毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.65公克(69%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：504,506(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯
以(S)-1-(3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯(1.50公克，3.0毫莫耳)為起始物且遵循製備73b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.40公克(28%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：486,488(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-溴-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯(100毫克，0.21毫莫耳)為起始物且遵循製備127c中所述之實驗程式製備此化合物，產生53毫克(95%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：274(M+1)+。
製備127
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-溴-2-(嘧啶-5-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯
遵循製備44a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(苯甲基氧基羰胺基)丙醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.81公克，1.91毫莫耳)及嘧啶-5-胺(1.45公克，15.3毫莫耳)製備標題化合物。獲得0.58公克(62%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：487,489(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯
以(S)-1-(3-溴-2-(嘧啶-5-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯(0.57公克，1.17毫莫耳)為起始物且遵循製備73b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.33公克(61%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：469,471(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯(40毫克，0.09毫莫耳)於4毫升甲醇中之溶液中添加Et3N(24微升，0.18毫莫耳)及10% Pd/C(20毫克)。在室溫下在氫氣(30磅/平方吋)下攪拌反應物15小時。反應混合物經Celite®過濾且濾液蒸發至乾燥，產生20毫克(89%)標題化合物。
LRMS(m/z)：257(M+1)+。
製備128
(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-4-(苯甲基氧基)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.65公克，3.2毫莫耳)及(S)-4-(苯甲基氧基)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸(1.0公克，3.2毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.57公克(96%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：493(M+1)+。
b)(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-4-(苯甲基氧基)-1-側氧基-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.57公克，3.2毫莫耳)為起始物且遵循製備73b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.81公克(53%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：475(M+1)+。
c)(S)-3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
向(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.65公克，1.37毫莫耳)於33毫升甲醇中之溶液中添加10% Pd/C(0.65公克)。在室溫下在氫氣(30磅/平方吋)下攪拌反應物15小時。反應混合物經Celite®過濾且濾液蒸發 至乾燥，產生0.52公克(99%)標題化合物。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
d)(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.30公克，0.8毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.24公克(85%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：285(M+1)+。
製備129
(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
此化合物作為製備128b中之副產物獲得。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
b)(S)-3-羥基-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(200毫克，0.5毫莫耳)為起始物且遵循製備128c中所述之實驗程式製備此化合物，產生152毫克(93%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：309(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-3-羥基-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(150毫克，0.5毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生96毫克(73%產率，91%純度)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：245(M+1)+。
製備130
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(3-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯
遵循製備44a中所述之實驗程式，自(S)-1-(2-(苯甲基氧基羰胺基)丙醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.00公克，4.7毫莫耳)及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.00公克，18.5毫莫耳)製備標題化合物。獲得1.32公克(51%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：554,556(M+1)+。
b)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯
以(S)-1-(3-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯 (1.32公克，2.4毫莫耳)為起始物且遵循製備68b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.71公克(55%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：536,538(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯(1.00毫克，1.9毫莫耳)為起始物且遵循製備127c中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.55公克(92%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：324(M+1)+。
製備131
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)(S)-1-(5-氰基-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯
以(S)-1-(5-溴-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯(240毫克，0.5毫莫耳)為起始物且遵循製備47a中所述之實驗程式製備此化合物，產生170毫克(71%產率，90%純度)標題化合物。
LRMS(m/z)：433(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4- 二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
以(S)-1-(5-氰基-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸苯甲酯(170公克，0.4毫莫耳)為起始物且遵循製備128c中所述之實驗程式但在14磅/平方吋下氫化混合物來製備此化合物，產生114毫克(97%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：299(M+1)+。
製備132
2-(1-胺基環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)環丙基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自1-胺基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.30公克，1.5毫莫耳)及1-(第三丁氧基羰胺基)環丙烷甲酸(0.30公克，1.5毫莫耳)製備標題化合物。獲得0.55公克(91%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
b)1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)環丙基胺基甲酸第三丁酯
以1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)環丙基胺基甲酸第三丁酯(0.54公克，1.4毫莫耳)為起始物且遵循製備68b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.42公克(74%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：367(M+1)+。
c)2-(1-胺基環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)環丙基胺基甲酸第三丁酯(0.41公克，1.1毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.33公克(98%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：267(M+1)+。
製備133
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
添加四氫-2H-哌喃-4-胺(900微升，8.69毫莫耳)至(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳，製備109)於甲苯(36毫升)中之溶液中。添加2莫耳濃度三甲基鋁之甲苯溶液(7毫升，14.00毫莫耳)且其在80℃下攪拌隔夜。添加水(50毫升)及0.5莫耳濃度酒石酸鈉溶液(25毫升)。其用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(617毫克，56%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+
b)(S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加溴(200微升，3.905毫莫耳)至三苯膦(500毫克，1.91毫莫耳)於無水二氯甲烷(10毫升)中之溶液中且其在室溫下在惰性氛圍下攪拌30分鐘。添加三乙胺(1.14毫升，8.179毫莫耳)且其在室溫下在惰性氛圍下攪拌5分鐘。添加(S)-1-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(517毫克，1.36毫莫耳)於無水二氯甲烷(5毫升)中之溶液至先前溶液中且其在60℃下在惰性氛圍下攪拌1小時。
添加4% NaHCO3水溶液(100毫升)及二氯甲烷(75毫升)至反應粗產物中。使有機層穿過相分離器濾筒且其在真空中濃縮。將殘餘物溶解於10毫升9：1 THF/DMF中且添加甲硫醇鈉(172毫克，2.45毫莫耳)。其在室溫下在惰性氛圍下攪拌隔夜。添加4% NaHCO3水溶液及乙酸乙酯至反應粗產物中。有機相用水及鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(1180毫克，60%近似純度，100%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：363(M+1)+
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加含4莫耳濃度HCl之二噁烷(24毫升，96毫莫耳)至(S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1180毫克，60%純度，1.95毫莫耳)中且其在室溫下攪拌1小時。 其在真空中濃縮。添加水且其用二氯甲烷洗滌。添加飽和碳酸鉀水溶液至水相中且其用二氯甲烷萃取。有機相經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(287毫克，85%純度，48%)。
LRMS(m/z)：263(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.41(d,3 H)1.55-1.82(m,2 H)2.13(s,2 H)2.64-2.89(m,2 H)3.34-3.45(m,2 H)3.80-4.01(m,2 H)4.10-4.27(m,1 H)4.58-4.75(m,1 H)6.52(dd,1 H)6.82(dd,1 H)7.41-7.55(m,1 H)
製備134
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-側氧基-1-(2-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
添加2,2,2-三氟乙胺(680微升，8.66毫莫耳)至(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳)於甲苯(36毫升)中之溶液中。添加2莫耳濃度三甲基鋁之甲苯溶液(7毫升，14.00毫莫耳)且其在80℃下攪拌隔夜。添加水(50毫升)及0.5莫耳濃度酒石酸鈉溶液(25毫升)。其用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(1.021公克，93%)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.20-1.30(d,3 H) 1.34-1.43(s,9 H)3.80-4.03(m,2 H)4.03-4.17(m,1 H)6.00-6.20(m,1 H)6.80-6.93(m,2 H)6.96-7.17(m,1 H)8.39-8.56(m,1 H)11.09-11.27(s,1 H)
b)(S)-1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加溴(350微升，6.83毫莫耳)至三苯膦(895毫克，3.41毫莫耳)於無水二氯甲烷(18毫升)中之溶液中且其在室溫下在惰性氛圍下攪拌30分鐘。添加三乙胺(2.00毫升，14.35毫莫耳)且其在室溫下在惰性氛圍下攪拌5分鐘。添加(S)-1-側氧基-1-(2-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(921毫克，2.43毫莫耳)於無水二氯甲烷(9毫升)中之溶液至先前溶液中且其在60℃下在惰性氛圍下攪拌1小時。添加4% NaHCO3水溶液(180毫升)及二氯甲烷(135毫升)至反應粗產物中。使有機層穿過相分離器濾筒且其在真空中濃縮。將殘餘物溶解於18毫升9：1 THF/DMF中且添加甲硫醇鈉(307毫克，4.38毫莫耳)。其在室溫下在惰性氛圍下攪拌隔夜。添加4% NaHCO3水溶液及乙酸乙酯至反應粗產物中。有機相用水及鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(2300毫克，50%近似純度，100%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：361(M+1)+
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加含4莫耳濃度HCl之二噁烷(37毫升，148毫莫耳)至(S)-1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(2.30公克，50%純度，3.19毫莫耳)中且其在室溫下攪拌1小時。其在真空中濃縮。添加水且其用二氯甲烷洗滌。添加飽和碳酸鉀水溶液(50毫升)至水相中且其用二氯甲烷萃取。有機相經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(526毫克，58%產率)。
LRMS(m/z)：261(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.42(d,3 H)2.20(s,2 H)3.86-4.16(q,1 H)4.88-5.40(m,2 H)6.60(dd,1 H)6.99(dd,1 H)7.47-7.81(m,1 H)
製備135
(S)-2-(1-胺乙基)-3-環丁基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-(環丁基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.66毫莫耳)及環丁胺(0.68毫升，7.98毫莫耳)為起始物，使用與製備133a中所述相同之程式。在逆相層析之後，獲得標題化合物(229毫克，25%)。
LRMS(m/z)：351(M+1)+
b)(S)-1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(2-(環丁基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(204毫克，0.58毫莫耳)為起始物，使用與製備133b中所述相同之程式。獲得標題化合物(424毫克，25%純度，50%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：333(M+1)+
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-環丁基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(424毫克，25%純度，0.32毫莫耳)為起始物，使用與製備133c中所述相同之程式。獲得標題化合物(107毫克，83%純度，100%)。
LRMS(m/z)：233(M+1)+
製備136
(S)-2-(1-胺乙基)-3-環丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-(環丙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，80%純度，2.28毫莫耳)及環丙胺(0.48毫升，6.86毫莫耳)為起始物，使用與製備133a中所述相同之程式。在80℃下攪拌3.5小時之後，獲得標題 化合物(589毫克，77%)。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
b)(S)-1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(2-(環丙基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(589毫克，1.75毫莫耳)為起始物，使用與製備133b中所述相同之程式。獲得標題化合物(1.18公克，100%)。
LRMS(m/z)：319(M+1)+
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-環丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.18公克，3.37毫莫耳)為起始物，使用與製備133c中所述相同之程式。獲得標題化合物(311毫克，69%純度，29%)。
LRMS(m/z)：219(M+1)+
製備137
2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(2S)-1-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
添加無水三乙胺(600微升，4.31毫莫耳)至四氫-2H-哌喃-3-胺.HCl(600毫克，4.36毫莫耳)於甲苯(10毫升)中之溶液中且其在室溫下攪拌30分鐘。添加(S)-1-(2-(第三 丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.90毫莫耳)於甲苯(36毫升)中之溶液及2莫耳濃度三甲基鋁之甲苯溶液(7毫升，14毫莫耳)。在80℃下攪拌所得溶液2小時。
添加水(70毫升)及0.5莫耳濃度酒石酸鈉溶液(35毫升)。其用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(750毫克，68%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+
b)(1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
添加溴(283微升，5.52毫莫耳)至三苯膦(727毫克，2.77毫莫耳)於無水二氯甲烷(15毫升)中之溶液中且其在室溫下在惰性氛圍下攪拌30分鐘。添加三乙胺(1.65毫升，11.83毫莫耳)且其在室溫下在惰性氛圍下攪拌5分鐘。添加(2S)-1-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(750毫克，1.97毫莫耳)於無水二氯甲烷(7毫升)中之溶液至先前溶液中且其在60℃下在惰性氛圍下攪拌1小時。添加4% NaHCO3水溶液(145毫升)及二氯甲烷(110毫升)至反應粗產物中。使有機層穿過相分離器濾筒且其在真空中濃縮。將殘餘物溶解於15毫升9：1 THF/DMF中且添加甲硫醇鈉(250毫克，3.57毫莫耳)。其在室溫下在惰性氛圍下攪拌隔夜。添加4% NaHCO3水溶液及乙酸乙酯至反 應粗產物中。有機相用水及鹽水洗滌。其經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(1163毫克，60%近似純度，100%)，其純純度足以不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：363(M+1)+
c)2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加含4莫耳濃度HCl之二噁烷(24毫升，96毫莫耳)至(1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1163毫克，1.93毫莫耳，60%純度)中且其在室溫下攪拌1小時。其在真空中濃縮。添加水且其用二氯甲烷洗滌。添加飽和碳酸鉀水溶液(50毫升)至水相中且其用二氯甲烷萃取。有機相經乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得標題化合物(278毫克，55%)。
LRMS(m/z)：263(M+1)+
製備138
(S)-2-(1-胺乙基)-3-(異噁唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-1-(2-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(854毫克，2.17毫莫耳)及異噁唑-3-胺(0.48毫升，6.50毫莫耳)為起始物，使用與製備133a中所述相 同之程式。獲得標題化合物(919毫克，55%純度，64%)。
LRMS(m/z)：364(M+1)+
b)(S)-1-(3-(異噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-1-(2-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(919毫克，55%純度，1.39毫莫耳)為起始物，使用與製備133b中所述相同之程式。獲得標題化合物(1.34公克，17%純度，47%)。
LRMS(m/z)：346(M+1)+
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(異噁唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(3-(異噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.34公克，17%純度，0.66毫莫耳)為起始物，使用與製備133c中所述相同之程式。獲得標題化合物(188毫克，100%)。
LRMS(m/z)：246(M+1)+
製備139
(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
a)(S)-1-(4-(苯甲基氧基)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
遵循製備73a中所述之實驗程式，自1-胺基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.83公克，12.9毫莫耳)及(S)-4-(苯甲 基氧基)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸(4.0公克，12.9毫莫耳)製備標題化合物。獲得6.12公克(93%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：510,512(M+1)+。
b)(S)-4-(苯甲基氧基)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備44a中所述之實驗程式，自(S)-1-(4-(苯甲基氧基)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁醯胺基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.0公克，7.8毫莫耳)及3,5-二氟苯胺(5.1公克，39.0毫莫耳)製備標題化合物。獲得3.2公克(66%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：607,609(M+1)+。
c)(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-4-(苯甲基氧基)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.14公克，3.52毫莫耳)為起始物且遵循製備68b中所述之實驗程式製備此化合物，產生1.66公克(80%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：589,591(M+1)+。
製備140
(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲 基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.81公克，1.37毫莫耳)為起始物且遵循製備26a中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.80公克(54%產率，59%純度)標題化合物。
LRMS(m/z)：637(M+1)+。
b)(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.40公克，0.63毫莫耳)為起始物且遵循製備26b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.32公克(87%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：579(M+1)+。
c)(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羥丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基 胺基甲酸第三丁酯(0.32公克，0.55毫莫耳)為起始物且遵循製備128c中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.26公克(98%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：489(M+1)+。
d)(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羥丙基胺基甲酸第三丁酯(0.25公克，0.51毫莫耳)為起始物且遵循製備81b中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.21公克(95%產率)以鹽酸鹽形式分離之標題化合物。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
製備141
a)(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯
以(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.81公克，1.37毫莫耳)為起始物且遵循製備47a中所述之實驗程式製備此化合物，產生0.57公克(77%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：536(M+1)+。
b)(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
在-78℃下在氮氣氛圍下，向(S)-3-(苯甲基氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.25公克，0.47毫莫耳)於1.9毫升二氯甲烷中之溶液中添加1.0莫耳濃度三溴化硼之二氯甲烷溶液(1.41毫升，1.41毫莫耳)，且在相同溫度下攪拌混合物1小時。在添加飽和NaHCO3水溶液之後，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑，產生0.17公克(77%產率，73%純度)標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：346(M+1)+。
製備142
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
a)(S)-1-(2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
遵循製備27a中所述之實驗程式，以(S)-1-(2-(第三丁氧基羰胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900毫克，2.89毫莫耳)及1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-胺(1.24公克，6.10毫莫耳)為起始物製備此化合物，在藉由急驟層析(0%至100% AcOEt/己烷)純化之後產生1.02公克(100%純度，73%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：483(M+1)+。
b)(S)-1-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下逐滴添加溴(151微升，2.95毫莫耳)至三苯膦(780毫克，2.97毫莫耳)於二氯甲烷(8毫升)中之溶液中。攪拌溶液30分鐘，且添加三乙胺(1.18毫升，8.47毫莫耳)及(S)-1-(2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.02公克，2.11毫莫耳)於16毫升二氯甲烷中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物2小時，且接著傾於4% NaHCO3上。在用二氯甲烷萃取之後，有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下移除揮發性組分。將殘餘物再溶解於40毫升四氫呋喃與4毫升二甲基甲醯胺之混合物中，添加硫甲醇鈉(0.44公克，6.28毫莫耳)且在室溫下攪拌混合物2小時。在傾於4% NaHCO3上之後，其用二氯甲烷萃取，有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下移除揮發性組分。殘餘物藉由急驟層析(0%至70% AcOEt/己烷)純化，得到0.86公克(88%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：465(M+1)+。
c)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循製備46c中所述之實驗程式，自(S)-1-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(860毫克，1.85毫莫耳)製備標題化合物。獲得540毫克(75%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：365(M+1)+。
d)(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(290毫克，39%產率)。
LRMS(m/z)：483(M+1)+。
製備143
(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸
a)(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
將(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.65公克，10.80毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(75 毫升)中且在冰浴中冷卻。添加氫化鈉(60%於己烷中，0.57公克，23.75毫莫耳)且攪拌10分鐘。向此溶液中逐滴添加溶解於二氯甲烷(9毫升)中之苯甲溴(1.39毫升，11.69毫莫耳)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中。此有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。獲得3.93公克(77%產率)最終產物，其純純度足以進行下一合成步驟。
LRMS(m/z)：336(M+1)+
b)(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸
將(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.78公克，8.29毫莫耳)溶解於MeOH與THF之1：1混合物(30毫升)中且添加2當量濃度NaOH(12.5毫升，26毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後，在減壓下蒸發有機溶劑且水相用二氯甲烷萃取兩次。接著在0℃下冷卻水相且接著用濃鹽酸酸化。此相用二氯甲烷萃取兩次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。獲得2.01公克(76%產率)最終化合物，其純純度足以進行下一合成步驟。
LRMS(m/z)：322(M+1)+
製備144
(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1- 甲酸第三丁酯
a)(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將1-胺基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.5公克，4.75毫莫耳)、(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(0.99公克，3,08毫莫耳)及二異丙基乙胺(2.8毫升，16.08毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(30毫升)中且在0℃下冷卻混合物。向此混合物中逐滴添加溶解於DMF(5毫升)中之T3P(50%之乙酸乙酯溶液，2.1毫升，7.19毫莫耳)。一旦添加結束，即在室溫下攪拌混合物48小時。向此混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟層析(0%至25%己烷/AcOEt)純化，得到1.42公克(74%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：620(M+1)+。
b)(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
遵循製備142b中所述之實驗程式，自(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.42公克，2.29毫莫耳)製備標題化合物。獲得648毫克(47%產率)所要化合物。
LRMS(m/z)：602(M+1)+。
製備145
(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
a)(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(648毫克，1.08毫莫耳)為起始物且遵循製備26a中所述之實驗程式製備此化合物，產生326毫克(47%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：649(M+1)+。
b)(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(125毫克，0.19毫莫耳)溶解於吡啶(10毫升)中且添加氰化銅(I)(210毫克，2.32毫莫耳)。閉合反應容器，用氮氣淨化且在微波裝置中在120℃下加熱5小時。反應混合物經Celite®過濾，且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物再溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。獲得105毫克(100%產率)最終化合物，其純純度足以進行下一合成步驟。
LRMS(m/z)：548(M+1)+
製備146
2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a)2-((2S,4R)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
以(2S,4R)-4-(苯甲基氧基)-2-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(105毫克，0.19毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生37毫克(47%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：448(M+1)+。
b)2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
含2-((2S,4R)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(37毫克，0.08毫莫耳)、23毫克(0.12毫莫耳)4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(根據WO2010151735A2中所述之程式製備)及60微升(0.34毫莫耳)二異丙胺之5毫升第 三丁醇在100℃下在攪拌下加熱隔夜。接著在真空下移除溶劑且產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20毫克，43%產率)。
LRMS(m/z)：566(M+1)+。
實例1
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將5-氯-2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90毫克，0.25毫莫耳)與腺嘌呤(43毫克，0.32毫莫耳)之混合物懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中且添加碳酸鉀(44毫克，0.32毫莫耳)，反應物在室溫下攪拌隔夜。在此時期結束時，添加二氯甲烷且濾出不溶物。濾液濃縮至乾燥且用二甲亞碸(dimethylsulphoxyde)浸漬，從而產生57毫克(51%產率)對應於標題化合物之固體。
LRMS(m/z)：407(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J=3.0赫茲，1H),7.54-7.33(m,4H),7.25(s,2H),6.67(d,J=3.0赫茲，1H),5.03(d,J=17.1赫茲，1H),4.79(d,J=17.1赫茲，1H),2.11(s,3H)。
實例2
2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯 并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在微波管中，將2-(胺甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(85毫克，0.29毫莫耳)、6-溴嘧啶-4-胺(102毫克，0.59毫莫耳)及DIEA(205微升，1.2毫莫耳)之混合物溶解於第三丁醇(3毫升)中且在140℃下在攪拌下在20小時期間加熱。次日，添加乙酸乙酯且有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到180毫克殘餘物，其使用Bond Elut 5公克二氧化矽濾筒，用二氯甲烷/甲醇混合物進行溶離來純化，獲得5毫克標題化合物(4%產率)。
LRMS(m/z)：382(M+1)+。
實例3
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以2-(氯甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(107毫克，0.29毫莫耳)為起始物且遵循實例1中所述之實驗程式製備此化合物。藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)分離化合物，產生12毫克(10%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：413(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.05(s,1H),7.47-7.38(m,5H),7.22(s,2H),6.14(d,J=2.8赫茲，1H),5.01(d,J=16.9赫茲，1H),4.78(d,J=16.9赫茲，1H),2.50(m,1H), 2.10(s,3H),0.94(d,J=8.6赫茲，2H),0.70-0.56(m,2H)。
實例4
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90毫克，0.23毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中之溶液中添加9H-嘌呤-6-胺(38毫克，0.28毫莫耳)及碳酸鉀(38毫克，0.27毫莫耳)。其在室溫下攪拌隔夜。其經Celite®過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。獲得預期產物(25毫克，29%產率)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.06(s,1 H),7.92(s,1 H),7.53-7.62(m,1 H),7.50(d,J=7.42赫茲，1 H),7.34-7.48(m,3 H),7.25(s,2 H),7.00(dd,J=4.30,1.56赫茲，1 H),6.58(dd,J=4.30,2.74赫茲，1 H),5.07(d,J=16.80赫茲，1 H),4.82(d,J=16.80赫茲，1 H),2.09(s,3 H)。
實例5
2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將100毫克(0.39毫莫耳)2-(胺甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、76毫克(0.44毫莫耳)6-溴嘧啶-4-胺及140微升(0.80毫莫耳)DIEA懸浮於2毫升第三丁醇中且所得混合物在80℃下攪拌隔夜。在額外 添加76毫克(0.44毫莫耳)6-溴嘧啶-4-胺及140微升(0.80毫莫耳)DIEA之後，在80℃下加熱反應物70小時。接著在真空下蒸發溶劑且粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)且接著藉由製備性HPLC(Symmetry Prep C18管柱，溶離劑A/B之混合物，在10分鐘梯度內自20% B至20% B)純化，得到18毫克(13%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：348(M+1)+。
實例6
4-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)吡啶甲醯胺
在微波輻射下在190℃下在22小時期間使2-(胺甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(102毫克，0.4毫莫耳)、4-溴吡啶甲醯胺(105毫克，0.52毫莫耳)及DIEA(200微升，1.13毫莫耳)於正丁醇(2.2毫升)中之混合物反應。在冷卻至室溫之後，混合物在真空中濃縮且藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得7毫克標題化合物(4,6%)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.38(s,2 H),8.01(d,J=5.86赫茲，1 H),7.90(m,1 H),7.61-7.73(m,1 H),7.48-7.58(m,1 H),7.39-7.48(m,1 H),7.23-7.40(m,2 H), 7.03-7.14(m,1 H),6.93-7.04(m,1 H),6.62(dd,J=4.30,2.74赫茲，1 H),6.38-6.53(m,1 H),3.86-3.99(m,2 H),2.08(s,3 H)
實例7
2-((2-胺基吡啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將150毫克(0.59毫莫耳)2-(胺甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、104毫克(0.60毫莫耳)4-溴吡啶-2-胺及105微升(0.60毫莫耳)DIEA溶解於2毫升第三丁醇中且在微波輻射下在180℃下攪拌5.5小時。接著在真空中蒸發溶劑且粗產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，得到57毫克(28%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.69(s,1H),7.55-7.29(m,5H),6.99(s,1H),6.62(s,1H),6.37(s,1H),5.76(s,1H),5.54(s,2H),5.40(s,1H),3.85-3.66(m,2H),2.08(s,3H)。
實例8
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將100毫克(0.39毫莫耳)2-(胺甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、86毫克(0.43毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤及151微升(0.87毫莫耳)DIEA溶解於5毫升第三丁醇中且在80℃下攪拌隔夜。接著在真空中蒸發溶 劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。其經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，得到42毫克(29%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.95(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J=7.1赫茲，1H),7.42-7.22(m,3H),6.97(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.57(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),4.20(br s,2H),2.19(s,3H)。
實例9
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-環已基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在氬氣氛圍下將2-(氯甲基)-3-環已基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(140毫克，0,53毫莫耳)、9H-嘌呤-6-胺(91毫克，0.67毫莫耳)及碳酸鉀(93毫克，0.67毫莫耳)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺中且反應物在室溫下攪拌隔夜。次日，添加二氯甲烷且濾除所得固體。濾液濃縮至乾燥，從而產生176毫克殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得7毫克標題化合物(3,4%產率)。
LRMS(m/z)：365(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.19(s,1H),8.21(s,1H), 7.46(br s,1H),7.32(brs,2H),6.90-6.77(m,1H),6.57-6.47(m,1H),5.58(s,2H),3.86(s,1H),1.63-0.96(m,10H)。
實例10
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將50毫克(0.17毫莫耳)2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、25.8毫克(0.19毫莫耳)9H-嘌呤-6-胺及26.4毫克碳酸鉀溶解於2.5毫升DMF中且在室溫下攪拌3小時。反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，過濾且蒸發至乾燥。所得油狀物藉由急驟層析(DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到52毫克(77%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
實例11
2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(108毫克，0.38毫莫耳)於7,5毫升N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加9H-嘌呤-6-硫醇(57毫克，0.37毫莫耳)及碳酸鉀(52毫克，0.38毫莫耳)且在室溫下持續攪拌隔夜。次日，反應物濃縮至乾燥且殘餘物藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得35毫克標題化合物(23%)。
LRMS(m/z)：404(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.46(s,1H),8.39(s,1H),7.53(d,J=2.7赫茲，1H),7.44(m,1H),7.24(m,3H),6.42(d,J=2.7赫茲，1H),4.38(d,J=15.2赫茲，1H),4.26(d,J=15.2赫茲，1H),2.39(s,3H),2.15(s,3H)。
實例12
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將289毫克(1.00毫莫耳)2-(氯甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、163毫克(1.21毫莫耳)9H-嘌呤-6-胺及278毫克(2.01毫莫耳)碳酸鉀溶解於8毫升DMF中且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，過濾且蒸發至乾燥。產物藉由製備性HPLC(Symmetry Prep C18管柱，溶離劑A/B之混合物，在12分鐘梯度內自40% B至52% B)純化，得到116毫克(29%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.52-7.29(m,5H),7.24(s,2H),6.80(s,1H),5.04(d,J=17.0赫茲，1H),4.80(d,J=16.9赫茲，1H),2.13(s,3H),2.04(s,3H)。
實例13
2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將289毫克(1.00毫莫耳)2-(氯甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、183毫克(1.21毫莫耳)7H-嘌呤-6-硫醇及277毫克(2.01毫莫耳)碳酸鉀溶解於8毫升DMF中且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且產物藉由製備性HPLC(Symmetry Prep C18管柱，溶離劑A/B之混合物，在13分鐘梯度內自50% B至63% B)純化，得到133毫克(50%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：404(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.51-7.16(m,5H),6.79(s,1H),4.41(d,J=15.2赫茲，1H),4.29(d,J=15.2赫茲，1H),2.16(s,3H),2.11(s,3H)。
實例14
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向100毫克(0.37毫莫耳)2-(1-氯乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮於5毫升DMF中之溶液中添加55毫克(0.41毫莫耳)9H-嘌呤-6-胺及55毫克(0.40毫莫耳)碳酸鉀。其在60℃下攪拌隔夜。其接著經Celite®過濾且其在真空中濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(含5% MeOH之二氯甲烷)純化。獲得20毫克(15%產率)標題產物。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ ppm 8.27-7.80(m,2H),7.82-6.88(d,J=7.03赫茲，1H),6.64(m,1H),5.49(q,J= 6.25赫茲，1H),1.71(d,J=5.86赫茲，3H)。
實例15
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將90毫克(0.34毫莫耳)(S)-2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、134毫克(0.67毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤及174毫克(1.35毫莫耳)DIEA懸浮於3毫升第三丁醇中且混合物加熱至100℃維持40小時。接著在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於AcOEt中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(59毫克，45%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.92(s,1H),8.10(m,2H),7.94(s,1H),7.60(s,1H),7.53-7.34(m,4H),6.93(dd,1H),6.64-6.54(m,1H),4.65(s,1H),1.98(m,2H),0.77(t,3H)。
實例16
(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將100毫克(0.37毫莫耳)(S)-2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、130毫克(0.75毫莫耳)6-溴嘧啶-4-胺及130微升(0.75毫莫耳)二異丙基乙胺懸 浮於2毫升第三丁醇中且混合物在微波輻射下加熱至190℃維持3小時。接著蒸發溶劑且產物藉由製備性HPLC(Symmetry Prep C18管柱，溶離劑A/B之混合物，在30分鐘梯度內自5% B至45% B)純化。以白色固體形式獲得10毫克(7%產率)。
LRMS(m/z)：362(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.52(s,1H),7.80(s,1H),7.67-7.38(m,5H),7.04(d,J=6.9赫茲，1H),6.93(d,J=2.7赫茲，1H),6.64-6.49(m,1H),6.05(s,2H),5.43(s,1H),4.28(s,1H),1.90-1.71(m,2H),0.70(t,J=7.2赫茲，3H)。
實例17
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將60毫克(0.34毫莫耳)(S)-2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、76毫克(0.45毫莫耳)6-氯-9H-嘌呤-2-胺及78微升(0.45毫莫耳)二異丙基乙胺懸浮於2毫升第三丁醇中且混合物在微波輻射下加熱至150℃維持1.5小時。接著蒸發溶劑且產物藉由製備性HPLC(Symmetry Prep C18管柱，溶離劑A/B之混合物，在25分鐘梯度內自10% B至40% B)純化。以白色固體形式獲得12毫克(13%產率)。
LRMS(m/z)：402(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.11(s,1H),8.27(s,1H),7.69(s,2H),7.62-7.42(m,4H),7.34(s,1H),6.92(dd,J =4.2,1.6赫茲，1H),6.56(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),5.59(s,2H),4.55(s,1H),1.83(m,2H),0.65(t,J=7.2赫茲，3H)。
實例18
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈
125毫克(0.33毫莫耳)(S)-2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、56毫克(0.36毫莫耳)4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(根據WO2010151735A2中所述之程式製備)及170微升(0.98毫莫耳)二異丙胺於4毫升第三丁醇中之懸浮液在120℃下在攪拌下加熱隔夜。接著在真空下移除溶劑且產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，隨後藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)進行第二次純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(58毫克，45%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=7.2赫茲，1H),7.48(d,J=3.5赫茲，2H),7.40-7.29(m,3H),7.23(s,2H),6.95(d,J=2.8赫茲，1H),6.64-6.57(m,1H),4.68(dd,J=13.3,7.3赫茲，1H),1.86(ddt,J=28.8,13.9,7.1赫茲，2H),0.75(t,J=7.2赫茲，3H)。
實例19
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將70毫克(0.26毫莫耳)外消旋2-(1-胺丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、106毫克(0.53毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤及134毫克(1.04毫莫耳)DIEA懸浮於4毫升第三丁醇中且混合物加熱至80℃維持40小時。接著在真空中移除溶劑且粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得50毫克(50%產率)外消旋2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
兩種對映異構體藉由用Chiralpack IA管柱(5微米，20×250毫米)，用庚烷/異丙醇/二乙胺(85/15/0.1)之混合物進行溶離來對掌性HPLC加以分離且獲得15毫克(15%產率)標題對映異構體，其對應於欲溶離之第二峰(e.e.>99.5%)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.88(s,1H),8.11(m,2H),7.97(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.41(m,3H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),6.92(dd,J=4.2,1.4赫茲，1H),6.56(dd,J=4.2,2.7赫茲，1H),4.65(s,1H),1.95(m,2H),0.75(t,J=7.0赫茲，3H)。
實例20
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將90毫克(0.34毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、134毫克(0.67毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤及174微升(1.35毫莫耳)二異丙基乙胺懸浮於3毫升第三丁醇中且混合物加熱至100℃維持40小時。接著在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於AcOEt中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(59毫克，45%產率)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.92(s,1H),8.19-7.95(m,3H),7.68-7.42(m,4H),7.29(d,J=17.2赫茲，1H),7.17(s,1H),6.93(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.58(dd,J=4.2,2.7赫茲，1H),4.95-4.69(m,1H),1.45(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例21
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將75毫克(0.29毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、100毫克(0.59毫莫耳)6-氯-9H-嘌呤-2-胺及154微升(0.88毫莫耳)二異丙基乙胺懸浮於2毫升2-丙醇中且混合物在微波輻射下在170℃下加熱1小時。接著在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於AcOEt中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水 /1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(26毫克，23%產率)。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.07(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.51(s,2H),7.46-7.28(m,2H),6.93(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.57(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),5.57(s,2H),4.77(s,1H),1.37(d,J=6.8赫茲，3H)。
實例22
(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將100毫克(0.39毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、136毫克(0.78毫莫耳)6-溴嘧啶-4-胺及274微升(1.57毫莫耳)二異丙基乙胺懸浮於2毫升N-甲基吡咯啶酮中且混合物在微波輻射下在170℃下加熱1小時，接著在180℃下加熱2小時且接著在200℃下加熱4小時。接著添加水至反應混合物中且產物用二氯甲烷萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下蒸發溶劑。產物藉由製備性HPLC(Symmetry Prep C18管柱，溶離劑A/B之混合物，在30分鐘梯度內自5% B至45% B)純化。以固體形式獲得23毫克(17%產率)。
LRMS(m/z)：348(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.80(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.55-7.47(m,3H),7.47-7.38(m,2H),7.19(s,1H),6.93(dd,J=4.2,1.5赫茲，1H),6.58(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),6.12(s,2H),5.39(s,1H),4.48(s,1H),1.30(d,J=6.8赫茲，3H)。
實例23
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
35毫克(0.14毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、23毫克(0.15毫莫耳)4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(根據WO2010151735A2中所述之程式製備)及72微升(0.41毫莫耳)二異丙基乙胺於第三丁醇(2毫升)中加熱21小時。接著在真空下移除溶劑且粗產物藉由急驟層析(含0-10%甲醇之二氯甲烷)純化，得到26毫克(51%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：348(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.76(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.43(ddd,J=8.0,4.6,2.3赫茲，1H),7.38-7.26(m,3H),7.20(s,2H),6.95(dd,J=4.3,1.7赫茲，1H),6.61(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),4.99-4.77(m,1H),1.37(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例24
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
340毫克(0.90毫莫耳)2-(1-碘乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、194毫克(1.44毫莫耳)9H-嘌呤-6-胺及310毫克(2.24毫莫耳)碳酸鉀於DMF(10毫升)中在50℃下加熱隔夜。接著在真空下移除溶劑且添加水至殘餘物中。沈澱白色固體且於水中攪拌隔夜。接著過濾固體並用水洗滌且產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，得到116毫克(34%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.61(dd,J=6.7,1.8赫茲，1H),7.55(d,J=2.7赫茲，1H),7.49(td,J=7.6,1.3赫茲，1H),7.30(tt,J=7.5,1.2赫茲，1H),7.19(s,2H),7.09(td,J=7.7,1.4赫茲，1H),6.76(d,J=8.0赫茲，1H),6.45(dd,J=2.7,0.7赫茲，1H),5.44(q,J=6.8赫茲，1H),2.39(s,3H),1.68(d,J=6.8赫茲，3H)。
實例25
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2毫克，0.006毫莫耳)為起始物且遵循實例1中所述之實驗程式製備此化合物。藉由在5公克Bond Elut二氧化矽濾筒上，用二氯甲烷/甲醇之混合物進行溶離加以純化來分離化合物，產生1毫克(50%產率)純標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
實例26
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)在氬氣氛圍下向9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(125毫克，0.2毫莫耳)於2.5毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加132微升苯胺(1.45毫莫耳)且混合物在攪拌下加熱至回流隔夜。在此時期結束時，反應混合物傾至50毫升4%碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。混合有機層且用更多4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到187毫克固體，其藉由急驟層析二氧化矽(己烷/乙酸乙酯)純化。在純化之後獲得136毫克[9-(2-{[2-(苯胺基羰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]亞胺基二碳酸二-第三丁酯(91%產率)。
b)在氬氣氛圍下向[9-(2-{[2-(苯胺基羰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]亞胺基二碳酸二-第三丁酯(120毫克，0.2毫莫耳)於1.6毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加含179微升***(2毫莫耳)之0.8毫升無水1,4-二噁烷且混合物在攪拌下在2小時期間加熱至回流。此後，在與甲苯共蒸發下，濃縮反應混合物至乾燥以移除痕量***且將殘餘物懸浮於1.2毫升含7當量濃度氨之甲醇中，反應物在60℃下加熱隔夜。在 此時期結束時，將經冷卻反應混合物傾至25毫升水/鹽水之1/1混合物中且用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。混合有機層且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到45毫克固體，其藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。在純化之後獲得14毫克此實例之標題化合物(18%產率)。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J=3.1赫茲，1H),7.53-7.46(m,5H),7.23(s,2H),6.66(d,J=3.1赫茲，1H),4.97(s,2H)。
實例27
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)在氬氣氛圍下向9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(110毫克，0.21毫莫耳)於2毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加160微升3-甲氧基苯胺(1.25毫莫耳)且混合物在攪拌下加熱至回流隔夜。在此時期結束時，反應混合物傾至50毫升4%碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。混合有機層且用更多4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到280毫克殘餘物，其經受使用10公克Bond Elut二氧化矽濾筒，用己烷/乙酸乙酯之混合物進行溶離的純化。在純化之後獲得65毫克[9-(2-{[2-(3-甲氧基苯基胺甲 醯基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]亞胺基二碳酸二-第三丁酯(42%產率)。
b)在氬氣氛圍下向[9-(2-{[2-(3-甲氧基苯基胺甲醯基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]亞胺基二碳酸二-第三丁酯(65毫克，0.09毫莫耳)於1毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加含100微升***(1.1毫莫耳)之0.5毫升無水1,4-二噁烷且混合物在攪拌下在2小時期間加熱至回流。此後，在與甲苯共蒸發下，濃縮反應混合物至乾燥以移除痕量***且將殘餘物懸浮於1毫升含7當量濃度氨之甲醇中，反應物在60℃下加熱隔夜。在此時期結束時，將經冷卻反應混合物傾至25毫升4%碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。混合有機層且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。在純化之後獲得12毫克此實例之標題化合物(30%產率)。
LRMS(m/z)：423(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.02(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J=3.0赫茲，1H),7.39(dd,J=9.1,7.7赫茲，1H),7.22(s,2H),7.06-6.96(m,3H),6.66(d,J=3.0赫茲，1H),5.07(d,J=16.8赫茲，1H),4.99(d,J=16.8赫茲，1H),3.73(s,3H)。
實例28
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基) 吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)在氬氣下添加六甲基二矽烷胺化鈉(1莫耳濃度之四氫呋喃溶液，965微升，0.97毫莫耳)至2,4-二氟苯胺(118微升，1.16毫莫耳)於0.5毫升無水四氫呋喃中之溶液中且在室溫下在15分鐘期間攪拌混合物。在此時期結束時，將混合物置於冰-水浴中且在室溫下在維持攪拌下在30分鐘期間添加9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(100毫克，0.19毫莫耳)於2毫升四氫呋喃中之溶液。接著，反應混合物傾至25毫升飽和氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。混合有機層且用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到145毫克油狀物，其藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。在純化之後獲得68毫克9-(2-(3-氯-2-(2,4-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(65%產率)。
b)在氬氣氛圍下向9-(2-(3-氯-2-(2,4-二氟苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(60毫克，0.09毫莫耳)於0.8毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加含85微升***(0.93毫莫耳)之0,4毫升無水1,4-二噁烷且混合物在攪拌下在2小時期間加熱至回流。此後，在與甲苯共蒸發下，濃縮反應混合物至乾燥以移除痕量***且將殘餘物懸浮於2.4毫升含7當量濃度氨之甲醇中，反應物在60℃下加熱隔夜。在 此時期結束時，將經冷卻反應混合物傾至25毫升水/鹽水之1/1混合物中且用氯仿(3×25毫升)萃取。混合有機層且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到41毫克固體，其藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。在純化之後獲得9毫克此實例之標題化合物(23%產率)。
LRMS(m/z)：429(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.70(m,1H),7.64(d,J=3.0赫茲，1H),7.34(m,1H),7.22(m,1H),7.20(s,2H),6.67(d,J=3.0赫茲，1H),5.04(dd,J=16.7赫茲，2H)。
實例29
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯甲基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮
a)在氬氣氛圍下向9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(100毫克，0.2毫莫耳)於2毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加127微升苯甲胺(1.16毫莫耳)且在30℃下在2小時期間攪拌混合物。在此時期結束時，在減壓下濃縮反應混合物至乾燥且殘餘物藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。在純化之後獲得95毫克9-(2-(2-(苯甲胺甲醯基)-3-氯-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(92%產率)。
b)在氬氣氛圍下向9-(2-(2-(苯甲胺甲醯基)-3-氯-1H- 吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(95毫克，0.18毫莫耳)於1.32毫升無水1,4-二噁烷中之溶液中添加含165微升***(1.8毫莫耳)之0.6毫升無水1,4-二噁烷且混合物在攪拌下在2小時期間加熱至回流。此後，在與甲苯共蒸發下，濃縮反應混合物至乾燥以移除痕量***且將殘餘物懸浮於3,8毫升含7當量濃度氨之甲醇中，反應物在60℃下加熱隔夜。在此時期結束時，將經冷卻反應混合物傾至25毫升水/鹽水之1/1混合物中且用氯仿(3×25毫升)萃取。混合有機層且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮，得到57毫克固體，其藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化。在純化之後獲得11毫克此實例之標題化合物(15%產率)。
LRMS(m/z)：407(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.51(d,J=3.0赫茲，1H),7.49-7.28(m,5H),7.25(s,2H),6.64(d,J=3.0赫茲，1H),5.46(s,2H),5.33(s,2H)。
實例30
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加9H-嘌呤-6-胺(85毫克，0.63毫莫耳)及碳酸鉀(87毫克，0.63毫莫耳)至2-(氯甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(137毫克，0.53毫莫耳)於10 毫升DMF中之溶液中。在室溫下攪拌混合物21小時。溶劑蒸發至乾燥且粗產物藉由急驟層析(10%至20% MeOH/DCM)純化，得到100毫克(53%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：360(M+1)+。
1H NMR(250兆赫，DMSO)δ 8.05(s,1H),7.98(m,2H),7.53(m,6H),7.25(br s,2H),5.04(s,2H)。
實例31
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
添加9H-嘌呤-6-胺(207毫克，1.53毫莫耳)及碳酸鉀(211毫克，1.53毫莫耳)至2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(350毫克，1.27毫莫耳)於20毫升DMF中之溶液中。混合物在室溫下攪拌5小時且傾至水中。添加10%氫氧化鈉水溶液直至溶液達到pH=11且接著用二氯甲烷萃取產物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗產物用二氯甲烷(5毫升)及甲醇(5毫升)濕磨且獲得130毫克(27%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
1H NMR(250兆赫，DMSO)δ 8.02(m,3H),7.51(m,5H),7.24(br s,2H),5.12(s,J=16.0赫茲，1H),4.86(s,J=16.0赫茲，1H),2.13(s,3H)
實例32
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)在惰性氛圍下向4-胺基吡啶(164毫克，1.74毫莫耳)於3.3毫升二氯甲烷中之懸浮液中添加2莫耳濃度三甲基鋁之甲苯溶液(0.87毫升，1.74毫莫耳)且在室溫下在20分鐘期間攪拌混合物。接著，於冰-水浴中冷卻此混合物且添加9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0.29毫莫耳)於2.2毫升無水二氯甲烷中之溶液，在室溫下在3天期間攪拌混合物。在此時期結束時，反應混合物用冰-水浴冷卻且依次添加5毫升水及5%酒石酸二鈉二水合物水溶液。所得混合物直接藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化。在純化之後獲得139毫克9-(2-(3-氯-2-(吡啶-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(93%產率)。
b)以9-(2-(3-氯-2-(吡啶-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(131毫克，0.26毫莫耳)為起始物且遵循實例26b中所述之實驗程式，獲得4.2毫克(3.5%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：394(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 8.61(dd,J=4.5,1.6赫茲，2H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.59(d,J=3.0赫茲，1H), 7.44(dd,J=4.5,1.6赫茲，2H),7.18(s,2H),6.64(d,J=3.1赫茲，1H),4.97(s,2H)。
實例33
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)以9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(131毫克，0.26毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但在80℃下在4小時期間加熱反應混合物，獲得170毫克(70%產率){9-[2-側氧基-2-({2-[(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-基}胺基)乙基]-9H-嘌呤-6-基}亞胺基二碳酸二-第三丁酯。
b)以{9-[2-側氧基-2-({2-[(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-基}胺基)乙基]-9H-嘌呤-6-基}亞胺基二碳酸二-第三丁酯(131毫克，0.26毫莫耳)為起始物且使用實例26b中所述之條件但以下列方式分離產物：濃縮粗產物至乾燥且自二甲亞碸/4%碳酸氫鈉水溶液之1/1混合物沈澱所得殘餘物以在過濾之後產生43毫克(36%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 8.22(s,1H),8.21(s,1H),7.51(d,J=3.0赫茲，1H),7.38(s,2H),6.62(d,J=3.0赫茲，1H),5.62(s,2H),4.18-4.09(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.67-2.57(m,2H),1.35-1.26(m,2H)。
實例34
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)以9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0.29毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但在100℃下在4小時期間加熱反應混合物，獲得136毫克(86%產率)9-(2-(3-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯。
b)以9-(2-(3-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(128毫克，0.24毫莫耳)為起始物且遵循實例33b中所述之實驗程式，獲得21毫克(21%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 8.21(s,1H),8.21(s,1H),7.52(d,J=2.4赫茲，1H),7.36(s,2H),6.62(d,J=2.5赫茲，1H),5.55(s,2H),3.90-3.67(m,1H),2.74-2.54(m,4H),2.05(s,3H),1.63-1.44(m,2H),1.31-1.13(m,2H)。
實例35
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮(23毫克，0.08毫莫耳)為起始物且遵循實例20中所述之實驗程式，獲得18毫克(50%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.92(s,1H),8.11-8.00(2s,1H),7.68(m,1H),7.58-7.07(m,2H),6.95(m,1H),6.60(m,1H),4.95(m,1H),4.84(m,1H),1.47(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例36
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(23毫克，0.08毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得13毫克(36%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.78,7.74(2s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.55-7.27(m,2H),7.22(br s,2H),7.17-7.11(m,2H),6.97(m,1H),6.63(m,1H),5.07-4.92(m,1H),4.84(m,1H),1.38(d,J=6.5赫茲，3H)。
實例37
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(17毫克，0.06毫莫耳)為起始物且遵循實例20中所述之實驗程式，獲得18毫克(71%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 12.92(s,1H),8.15-7.95(m,3H),7.71(s,1H),7.48(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.66-6.58(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.64(m,1H),1.48(d,J=6.7赫茲，2H)。
實例38
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(17毫克，0.06毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得13毫克(41%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 7.78(s,1H),7.75(dd,J=2.7,1.7赫茲，1H),7.66(d,J=7.4赫茲，1H),7.47(m,1H),7.25(br s,2H),7.18(m,1H),6.99(dd,J=4.2,1.7赫茲，1H),6.64(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),5.15-5.04(m,1H),4.68-4.61(m,1H),1.39(d,J=6.6赫茲，2H)。
實例39
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)以9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0.29毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但使用四氫呋喃作為溶劑並在室溫下在2小時期間攪拌反應混合物，獲得126毫克(97%產率)9-(2-(3-氯-2-(甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯。
b)以9-(2-(3-氯-2-(甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(125毫克，0.28毫莫耳)為起始物且遵循實例26b中所述之實驗程式，獲得46毫克(48%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：331(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.15(s,1H),8.15(s,1H),7.42(d,J=3赫茲，1H),7.32(s,2H),6.57(d,J=3赫茲，1H),5.58(s,2H),3.46(s,3H)。
實例40
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-胺基環已基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)以9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0.29毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但在50℃下在2小時期間加熱反應混合物，獲得138毫克(82%產率)9-(2-(2-((1r,4r)-4-胺基環已基胺甲醯基)-3-氯-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6- 基胺基甲酸第三丁酯。
b)由9-(2-(2-((1r,4r)-4-胺基環已基胺甲醯基)-3-氯-1H-吡咯-1-基胺基)-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(130毫克，0.24毫莫耳)為起始物且使用實例26b中所述之條件但以下列方式分離產物：濃縮粗產物至乾燥且所得殘餘物藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化。在純化之後獲得14毫克(13%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO)δ 8.20(s,1H),8.20(s,1H),7.50(d,J=3.0赫茲，1H),7.35(s,2H),6.61(d,J=3.0赫茲，1H),5.55(s,2H),3.88-3.79(m,1H),2.40-2.37(m,1H),1.67-1.58(m,4H),1.35-1.27(m,2H),0.83-0.74(m,4H)。
實例41
(R)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)以9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0.29毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但在40℃下在1.5小時期間加熱反應混合物，獲得138毫克(78%產率)[9-(2-{[3-氯-2-({[(1R)-1-苯乙基]胺基}羰基)-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯。
b)在氮氣下逐滴添加溴(37毫克，0.24毫莫耳)於 二氯甲烷(100微升)中之溶液至三苯膦(63毫克，0.24毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中之溶液中。攪拌溶液30分鐘，且添加三乙胺(78微升，0.56毫莫耳)及[9-(2-{[3-氯-2-({[(1R)-1-苯乙基]胺基}羰基)-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯(100毫克，0.19毫莫耳)。使反應混合物回流1.5小時，且用10%碳酸氫鈉水溶液淬滅。分離有機相，乾燥(硫酸鈉)且濃縮，獲得油狀物，其於密封容器中在60℃下用6毫升7莫耳濃度氨之甲醇溶液處理。接著蒸發溶劑，獲得66毫克(34%產率，48%純度)[9-({5-氯-4-側氧基-3-[(1R)-1-苯乙基]-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯。
c)將[9-({5-氯-4-側氧基-3-[(1R)-1-苯乙基]-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯(66毫克，48%純度，0.061毫莫耳)溶解於4毫升4莫耳濃度氯化氫之二噁烷溶液中且加熱至45℃維持1小時。接著，濃縮粗產物至乾燥且所得殘餘物藉由急驟層析二氧化矽(二氯甲烷/甲醇)純化。在純化之後獲得22毫克此實例之標題化合物(85%產率)。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.47(d,J=3.0赫茲，1H),7.40-7.21(m,7H),6.58(d,J=3.0赫茲，1H),5.80(m,1H),5.58(m,2H),1.81(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例42
(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)以9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0.29毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但在40℃下在1.5小時期間加熱反應混合物，獲得132毫克(75%產率)[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-苯乙基]胺基}羰基)-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯。
b)以[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-苯乙基]胺基}羰基)-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯(132毫克，0.24毫莫耳)為起始物且遵循實例41b中所述之實驗程式，獲得132毫克(55%產率，52%純度)[9-({5-氯-4-側氧基-3-[(1S)-1-苯乙基]-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯。
c)以[9-({5-氯-4-側氧基-3-[(1S)-1-苯乙基]-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]胺基甲酸第三丁酯(132毫克，52%純度，0.13毫莫耳)為起始物且遵循實例41c中所述之實驗程式，獲得48毫克此實例之標題化合物(87%產率)。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.21(s,1H),8.11(s,1H), 7.47(d,J=3.0赫茲，1H),7.39-7.20(m,7H),6.59(d,J=3.0赫茲，1H),5.80(s,1H),5.53(m,2H),1.81(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例43
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮二鹽酸鹽(60毫克，0.13毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得8毫克(9%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.47(d,J=4.0赫茲，1H),7.83(t,J=7.8赫茲，1H),7.75(m,2H),7.69(d,J=7.4赫茲，1H),7.44(d,J=6.6赫茲，1H),7.37-7.29(m,1H),7.21(bs,2H),7.01(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.65(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),5.10(m,1H),1.40(d,J=6.7赫茲，4H)。
實例44
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
45毫克(0.16毫莫耳)(S)-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、35毫克(0.17毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤及25微升(0.17毫莫耳)二異丙基乙胺於第三丁醇(5毫升)中在80℃下攪拌隔夜。接著在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於AcOEt中，用水及鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(22毫克，80%產率)。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
實例45
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(53毫克，58%產率)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.83(d,J=2.8赫茲，1H),7.75(s,1H),7.62(d,J=6.8赫茲，1H),7.53(d,J=7.9赫茲，1H),7.44(m,1H),7.37-7.17(m,5H),6.99(d,J=2.8赫茲，1H),4.89(p,J=6.5赫茲，1H),1.36(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例46
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(53毫克，58%產率)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.95(s,1H),8.19-8.02(m,3H),7.78(d,J=2.7赫茲，1H),7.59(m,1H),7.49(d,J=7.5赫茲，2H),7.34(m,1H),7.15(t,J=7.8赫茲，1H),6.98(d,J=2.8赫茲，1H),4.85(m,1H),1.47(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例47
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(67毫克，59%產率)。
LRMS(m/z)：423(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.81(d,1H),7.77(s,1H),7.66(d,1H),7.54(d,1H),7.50-7.41(m,1H),7.40-7.12(m,6H),6.91(s,1H),4.97-4.85(m,1H),1.38(d,3H)。
實例48
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(42毫克，60%產率)。
LRMS(m/z)：423(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.94(s,1H),8.20-7.99(m,2H),7.86-6.80(m,9H),4.86(s,1H),1.46(d,3H)。
實例49
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80毫克，0.31毫莫耳)、6-溴-9H-嘌呤(125毫克，0.63毫莫耳)及DIPEA(162微升，1.25毫莫耳)於第三丁醇中在100℃下攪拌24小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供47毫克(40%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
1H RMN(400兆赫，DMSO)δ 8.14(s,1H),8.13-8.00(m,1H),7.70-7.42(m,4H),7.27(m,2H),4.83(q,1H),1.47(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例50
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
根據實例48中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70毫克，0.27毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(51毫克，0.33毫莫耳) 進行製備。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供43毫克(42%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
1H RMN(400兆赫，DMSO)δ 8.14(s,1H),7.78(s,1H),7.64(d,1H),7.60(s,1H),7.55(d,1H),7.47(dd,1H),7.40-7.28(m,2H),7.25(s,2H),4.90(m,1H),1.39(d,3H)。
實例51
2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
2-(1-胺基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70毫克，0.22毫莫耳)、6-溴-9H-嘌呤(86毫克，0.43毫莫耳)及DIEA(151微升，0.87毫莫耳)於第三丁醇中在100℃下攪拌16小時。添加過量之150微升DIEA且在100℃下再攪拌混合物24小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，得到24毫克(25%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H RMN(400兆赫，DMSO)δ 13.02(s,1H),8.39(d,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.60(dd,2H),7.54(t,2H),7.42(t,1H),7.32(t,1H),6.96(dd,1H),6.59(dd,1H),5.22 (s,1H),3.17-2.97(m,2H)。
實例52
4-胺基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈
2-(1-胺基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70毫克，0.22毫莫耳)、4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(67毫克，0.43毫莫耳)及DIEA(151微升，0.87毫莫耳)於第三丁醇中在100℃下攪拌16小時。添加過量之150微升DIEA且在100℃下再攪拌混合物24小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由急驟層析(0%至5% MeOH/DCM)純化，得到40毫克(42%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H RMN(400兆赫，DMSO)δ 7.94(d,1H),7.84(s,1H),7.69(dd,1H),7.57-7.46(m,2H),7.38(ddd,4H),6.97(dd,1H),6.63(dd,1H),5.22(dd,1H),3.09-2.91(m,2H)。
實例53
(S)-4-胺基-6-(2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
(S)-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50毫克，0.18毫莫耳)、4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(61毫克，0.40毫莫耳)及DIEA(150微升，0.86毫莫耳)於第三丁醇中在120℃下攪拌16小時。添加過量之 50毫克4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈且在100℃下再攪拌混合物24小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由急驟層析(0%至3% MeOH/DCM)純化，得到30毫克(41%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.03(s,1H),7.69-7.46(m,6H),7.28(s,2H),6.91(dd,1H),6.53(m,1H),2.26-2.08(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.86-1.74(m,2H)。
實例54
(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(製備89)獲得標題化合物(38毫克，35%產率)。
LRMS(m/z)：372(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.22(d,J=7.9赫茲，1H),8.09(d,J=2.1赫茲，1H),7.93(d,J=5.2赫茲，1H),7.76-7.70(m,1H),7.55(d,J=7.9赫茲，1H),7.45(t,J=7.5赫茲，1H),7.22(dd,J=12.8,7.2赫茲，2H),6.97(dd,J=4.2,1.5赫茲，1H),6.87(t,J=7.5赫茲，1H),6.63(dd,J=4.1,2.8赫茲，1H),6.41(d,J=2.1赫茲，1H),5.59(d,J=5.3赫茲，1H),4.62-4.47(m,1H),1.53(d,J=6.5赫茲，3H)。
實例55
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例1中所述之實驗程式，自2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及腺嘌呤獲得標題化合物(36毫克，52%產率)。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.66(d,1H),7.58-7.42(m,5H),7.35-7.11(m,3H),6.86(d,1H),5.03(s,2H)。
實例56
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(S)-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70毫克，0.25毫莫耳)、6-溴-9H-嘌呤-2-胺(169毫克，1.00毫莫耳)及DIEA(174微升，1.00毫莫耳)於第三丁醇中在微波輻射下在150℃下攪拌1.5小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。有機溶液用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供104毫克(100%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
實例57
(S)-2-(1-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(購自Aldrich)獲得標題化合物(26毫克，24%產率)。
LRMS(m/z)：364(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.65-7.57(m,2H),7.45(m,4H),6.91(dd,J=4.3,1.7赫茲，1H),6.83(d,J=7.4赫茲，1H),6.56(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),5.99(br s,4H),4.48(p,J=6.6赫茲，1H),1.20(d,J=6.8赫茲，3H)。
實例58
(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)自9-((5-氯-4-側氧基-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亞胺基二碳酸二-第三丁酯(150毫克，0,29毫莫耳)為起始物且遵循實例26a中所述之實驗程式但在30℃下在2小時期間加熱反應混合物，獲得188毫克(81%產率)[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}羰基)-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]亞胺基二碳酸二-第三丁酯。
b)以[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}羰基)-1H-吡咯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基]亞胺基二碳酸二-第三丁酯(185毫克，0,28毫莫耳)為 起始物且遵循實例41b中所述之實驗程式，獲得232毫克(47%產率，31%純度)(S)-9-((5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯。
c)以(S)-9-((5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(232毫克，31%純度，0.13毫莫耳)為起始物且遵循實例41c中所述之實驗程式，獲得44毫克此實例之標題化合物(75%產率)。
LRMS(m/z)：440(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.80-7.63(m,1H),7.61-7.45(m,2H),7.30(s,2H),6.59(d,1H),5.91-5.44(m,3H),1.85(d,3H)。
實例59
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例21中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-氯-9H-嘌呤-2-胺獲得標題化合物(11毫克，20%產率)。
LRMS(m/z)：424(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.04(d,1H),7.69(dd,1H),7.67-7.65(m,1H),7.53-7.38(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.99-6.93(dd,1H),6.61(dd,1H),5.57(s,2H),4.95-4.85(m,1H),1.43(d,3H)。
實例60
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(35毫克，74%產率)。
LRMS(m/z)：398(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.89(d,J=2.9赫茲，1H),7.78(s,1H),7.62(d,J=6.8赫茲，1H),7.54(d,J=7.9赫茲，1H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.30(m,3H),7.24(br s,1H),7.21(d,J=2.9赫茲，1H),4.91(p,J=6.6赫茲，1H),1.38(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例61
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(35毫克，74%產率)。
LRMS(m/z)：398(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ [2.96(s,1H),8.10(m,3H),7.83(d,J=2.8赫茲，1H),7.64-7.45(m,3H),7.42-7.29(m,1H),7.18(d,J=3.0赫茲，2H),4.92-4.74(m,1H),1.46(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例62
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式，自(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(25毫克，50%產率)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.98(s,1H),8.17(br s,1H),8.07(s,1H),7.62(dd,1H),7.52-7.21(m,6H),6.92(dd,1H),6.56(dd,1H),5.04(t,1H),4.84-4.74(m,1H),3.86(td,1H),3.69(td,1H)。
實例63
(R)-4-胺基-6-(2-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(20毫克，39%產率)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.82(s,1H),7.67(dd,1H),7.50-7.24(m,8H),6.93(dd,1H),6.59(dd,1H),4.95(t,1H),4.80-4.74(m,1H),3.79(dt,1H),3.55(dt,1H)。
實例64
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80毫克，0.31毫莫耳)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(106毫克，0.63毫莫耳)及DIEA(109微升，0.63毫莫耳)於1-丁醇(2毫升)中在微波輻射下在150℃下攪拌2小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，得到25毫克(20%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H RMN(400兆赫，DMSO)δ 12.10(s,1H),8.02(d,1H),7.75-7.27(m,7H),5.59(s,2H),4.71(s,1H),2.48(m,1H),1.36(d,3H)。
實例65
(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(購自Alfa Aesar)獲得標題化合物(17毫克，13%產率)。
LRMS(m/z)：372(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.53(s,1H),7.99(s,1H),7.88(br s,1H),7.62(m,1H),7.57-7.46(m,3H),7.34(t,J=7.2赫茲，1H),7.20(t,J=7.4赫茲，1H),7.10(s,1H), 6.95(dd,J=4.2,1.6赫茲，1H),6.59(dd,J=4.9,2.1赫茲，2H),4.93-4.69(m,1H),1.45(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例66
(S)-4-胺基-6-(甲基(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-(甲胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(24毫克，22%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.74(dd,J=2.6,1.7赫茲，1H),7.64(s,1H),7.50(dd,J=6.9,1.1赫茲，1H),7.35(td,J=7.7,1.7赫茲，1H),7.24-7.11(m,4H),6.97(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.64(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),5.79(q,J=6.6赫茲，1H),3.02(s,3H),1.38(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例67
(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-(甲胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(35毫克，32%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
實例68
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
100毫克(0.37毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、148毫克(0.74毫莫耳)6-溴-9H-嘌呤及260微升(1.49毫莫耳)二異丙基乙胺於第三丁醇(2毫升)中在100℃下加熱16小時。在真空下移除溶劑且粗產物藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，得到94毫克(65%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.92(s,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.48(t,4H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),6.39(d,1H),4.88-4.73(m,1H),2.38(s,3H),1.43(d,3H)。
實例69
(S)-4-胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例68中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.37毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(115毫克，0.74毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由急驟層析(0%至5% MeOH/DCM)純化，得到94毫克(65%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 13.02(s,1H),8.39(d,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.60(dd,2H),7.54(t,2H), 7.42(t,1H),7.32(t,1H),6.96(dd,1H),6.59(dd,1H),5.22(s,1H),3.17-2.97(m,2H)。
實例70
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(35毫克，68%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.92(s,1H),8.12(s,1H),8.07-7.98(m,2H),7.49(m,2H),7.41(d,J=7.8赫茲，1H),7.33-7.24(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.87(d,J=4.2赫茲，1H),6.41(d,J=4.1赫茲，1H),4.94(m,1H),2.41(s,3H),1.47(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例71
(S)-4-胺基-6-(1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(35毫克，68%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.75(s,1H),7.63(d,J=7.1赫茲，1H),7.49-7.38(m,2H),7.27(m,5H),6.88(d,J=4.1赫茲，1H),6.44(d,J=3.9赫茲，1H),5.02-4.90(m,1H), 2.47(s,3H)。
實例72
(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例68中所述之實驗程式，自(S)-2-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.32毫莫耳)及6-溴-9H-嘌呤(126毫克，0.63毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由急驟層析(DCM至DCM/MeOH/NH4OH，100：8：1)純化，得到109毫克(85%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ(2種構象異構體之混合物)13.18(s,1H),8.40-8.01(m,3H),7.80-7.36(m,5H),6.99-6.82(m,1H),6.58-6.38(m,1H),5.02-3.98(m,3H),3.11-2.85(m,2H)。
實例73
(S)-4-胺基-6-(4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例68中所述之實驗程式，自(S)-2-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.32毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(59毫克，0.38毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由急驟層析(0%至7% MeOH/DCM)純化，得到57毫克(42%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.14(s,1H),7.80-7.40(m,7H),6.95(dd,1H),6.57(dd,1H),4.91(s,1H),4.53-4.21(m,2H),3.01-2.74(m,1H),2.48-2.40(m,1H)。
實例74
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑，自(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(136毫克，47%產率)。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.83(s,1H),8.14(br s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,1H),7.59-7.11(m,6H),6.83(d,1H),4.91-4.77(m,1H),1.45(d,3H)。
實例75
(S)-4-胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑，自(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(241毫克，75%產率)。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.85(d,1H),7.76(s,1H), 7.68(d,1H),7.55-7.09(m,7H),6.85(d,1H),4.95-4.83(m,1H),1.36(d,3H)。
實例76
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自2-((S)-1-胺乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(238毫克，64%產率)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.98(s,1H),8.45-8.03(m,3H),8.13(s,1H),7.53(dd,1H),7.48-7.01(m,5H),6.74(dd,1H),6.51(dd,1H),5.95-5.55(m,2H),1.91(d,3H),1.72-1.42(m,3H)。
實例77
4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自2-((S)-1-胺乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(247毫克，70%產率)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.18-7.88(m,2H),7.60(dd,1H),7.46-7.00(m,7H),6.77(dd,1H),6.54(dd,1H),5.83-5.59(m,1H),5.59-5.25(m,1H),1.87(d,3H),1.67-1.37(m,3H)。
實例78
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在130℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(27毫克，22%產率)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.87(d,1H),7.79(dd,1H),7.56(s,1H),7.27-7.10(m,3H),7.06(t,1H),7.01(dd,1H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),5.09-4.97(m,1H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.38(d,3H)。
實例79
(S)-2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在80℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(胺甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(116毫克，41%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.95(s,1H),8.38-7.94(m,3H),7.54(dd,1H),7.44-7.06(m,5H),6.77(dd,1H),6.51(dd,1H),5.99-5.53(m,1H),4.90-4.80(bm,2H),1.86(d,3H)。
實例80
(S)-4-胺基-6-((4-側氧基-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在50℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(胺甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(107毫克，38%產率)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.00(s,1H),7.95-7.83(m,1H),7.58(dd,1H),7.47-7.18(m,7H),6.79(dd,1H),6.53(dd,1H),5.83-5.49(bm,1H),4.81-4.46(bm,2H),1.85(d,3H)。
實例81
(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(購自Matrix Scientific)獲得 標題化合物(10毫克，13%產率)。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.39(s,1H),7.94(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.52(d,J=8.4赫茲，1H),7.43(m,2H),7.25(m,2H),7.14(td,J=7.8,0.8赫茲，1H),7.06(t,J=2.4赫茲，1H),6.94(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.60(dd,J=4.2,2.7赫茲，1H),4.97(p,J=6.7赫茲，1H),1.45(d,J=6.7赫茲，3H
實例82
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在130℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(25毫克，20%產率)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.68(s,1H),8.16-7.80(m,3H),7.77(dd,1H),7.24-7.11(m,1H),7.09-6.96(m,2H),6.66(dd,1H),6.60-6.48(m,1H),5.19-5.01(m,1H),2.05(s,3H),1.90(s,3H),1.45(d,3H)。
實例83
(S)-4-胺基-6-(1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(24毫克，42%產率)。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 10.73(s,1H),8.33(s,1H),7.98(br s,1H),7.57-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,1H),7.14(dd,1H),6.52(m,1H),5.18(s,1H),1.50(d,3H)。
實例84
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(17毫克，35%產率)。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 10.73(s,1H),8.33(s,1H),7.98(br s,1H),7.57-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,1H),7.14(dd,1H),6.52(m,1H),5.18(s,1H),1.50(d,3H)。
實例85
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙 基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(84毫克，54%產率)。
LRMS(m/z)：434(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.96(d,J=3.0赫茲，1H),7.80(s,1H),7.57(d,J=7.3赫茲，1H),7.47(d,J=8.5赫茲，1H),7.37(m,2H),7.31-7.18(m,2H),7.05(d,J=8.8赫茲，1H),5.10(p,J=6.5赫茲，1H),1.40(d,J=6.6赫茲，3H)
實例86
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
75毫克(0.26毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、52毫克(0.33毫莫耳)4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈及134微升(0.77毫莫耳)二異丙基乙胺於第三丁醇(3毫升)中在120℃下加熱48小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。有機溶液用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[羥0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供30毫克(28%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.19(d,1H),8.19(d,1H),7.80(s,1H),7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.48(dd,1H),7.30(s,2H),7.08-7.00(m,1H),5.09(m,1H),1.43(d,3H)。
實例87
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(31毫克，20%產率)。
LRMS(m/z)：434(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.96(br s,1H),8.14(m,1H),8.01(m,2H),7.92(d,J=2.9赫茲，1H),7.50(m,1H),7.23(d,J=3.0赫茲，1H),7.13(t,J=9.0赫茲，1H),7.04(d,J=8.9赫茲，1H),5.20-4.97(m,1H),1.50(d,J=6.1赫茲，3H)。
實例88
4-胺基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自2-((S)-1-胺乙基)-5-(1,2-二羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(14毫克，10%產率)。
LRMS(m/z)：433(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.78(d,1H),7.73-7.67 (m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.52-7.16(m,7H),6.66-6.57(m,1H),5.18-5.04(m,2H),4.93-4.81(m,1H),4.69-4.60(m,1H),1.34(d,3H)。
實例89
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(60毫克，68%產率)。
LRMS(m/z)：477(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.91(d,J=2.9赫茲，1H),7.80(s,1H),7.57(d,J=7.3赫茲，1H),7.49(d,J=9.2赫茲，1H),7.30(br s,2H),7.27-7.21(m,1H),7.06(d,J=3.0赫茲，1H),7.04(d,J=11.7赫茲，1H),5.10(p,J=6.5赫茲，1H),1.41(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例90
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(58毫克，65%產率)。
LRMS(m/z)：477(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.95(br s,1H),8.15(m,1H),8.02(m,2H),7.87(d,J=2.8赫茲，1H),7.51(d,J=9.0赫茲，1H),7.11(t,J=8.9赫茲，1H),7.07-6.99(m,2H),5.25-4.96(m,1H),1.50(d,J=6.2赫茲，3H)。
實例91
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(羥甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(羥甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(5毫克，44%產率)。
LRMS(m/z)：403(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.08(s,1H),7.64-7.53(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.38-7.30(m,2H),6.48(d,1H),5.76(d,1H),5.50(br s,2H),5.11-4.98(m,1H),4.81(s,2H),1.42(d,3H)。
實例92
(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(如WO2005047279中所述製備) 獲得標題化合物(17毫克，16%產率)。
LRMS(m/z)：416(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.79(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41-7.30(m,3H),6.94(dd,J=4.2,1.6赫茲，1H),6.74(br s,2H),6.65(dd,J=6.8,1.7赫茲，1H),6.60(dd,J=4.2,2.7赫茲，1H),5.02-4.85(m,1H),1.35(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例93
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
向(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(39毫克，0.06毫莫耳)於丁-1-醇(1.5毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(9毫克，0.06毫莫耳)及DIEA(73微升，0.42毫莫耳)。其在120℃下攪拌隔夜。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(3毫克，6%)。
LRMS(m/z)：413(M+1)+
實例94
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(95毫克，64%產率)。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.94(s,1H),8.15(s,1H),8.09-7.95(m,2H),7.83(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,2H),7.16-6.96(m,2H),6.91(d,1H),5.18-4.99(m,1H),1.50(d,3H)。
實例95
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例86中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(67毫克，0.23毫莫耳)及6-溴-9H-嘌呤(100毫克，0.50毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供28毫克(30%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.91(s,1H),8.36-6.86(m,7H),5.07(s,1H),1.51(d,3H)。
實例96
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(111毫克，74%產率)。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.86(d,1H),7.79(s,1H),7.59(d,1H),7.54-7.45(m,1H),7.39-7.14(m,4H),7.03(d,1H),6.94(d,1H),5.16-5.03(m,1H),1.39(d,3H)。
實例97
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例21中所述之實驗程式但在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-氯-9H-嘌呤-2-胺獲得標題化合物(44毫克，28%產率)。
LRMS(m/z)：474(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.07(s,1H),8.17(s,1H),7.80(d,1H),7.68(s,1H),7.57-7.41(m,2H),7.32(t,1H),7.17(m,1H),6.90(d,1H),5.59(br s,2H),4.99-4.81(m,1H),1.44(d,3H)。
實例98
(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例21中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及6-氯-9H-嘌呤-2-胺獲得標題化合物(45毫克，35%產率)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.07(br s,1H),7.87(d,J=2.9赫茲，1H),7.67(s,1H),7.46(d,J=7.7赫茲，2H),7.23-7.16(m,3H),5.60(bs,2H),4.88(m,1H),1.44(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例99
2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將3-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-(9-(4-甲氧基苯甲基)-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(138毫克，0.25毫莫耳)溶解於三氟乙酸(2毫升)中。溶液在60℃下攪拌隔夜且在80℃下攪拌4小時。在減壓下移除揮發性組分且殘餘物分配於乙酸乙酯與稀碳酸鉀水溶液之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供17毫克(16%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 13.01(s,1H),8.51(s, 1H),8.23(s,1H),7.92-7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),7.14-6.83(m,3H),6.69(dd,1H),6.53(s,1H),6.07(s,1H)。
實例100
(S)-4-胺基-6-(1-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例68中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(作為製備22之副產物獲得)(30毫克，0.11毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(34毫克，0.22毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供19毫克(44%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.49(s,1H),8.04(s,1H),7.45(d,1H),7.38(d,3H),7.26(s,2H),7.25(d,2H),7.15(m,1H),6.32(d,1H),5.13(p,1H),4.20(s,2H),1.52(d,3H)。
實例101
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在24小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1- 胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及5,6-二氟嘧啶-4-胺獲得標題化合物(20毫克，37%產率)。
LRMS(m/z)：366(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.70-7.29(m,7H),7.18(d,1H),6.94(dd,1H),6.59(dd,1H),6.36(br s,2H),4.71-4.55(m,1H),1.36(d,3H)。
實例102
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在6小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及5,6-二氟嘧啶-4-胺獲得標題化合物(11毫克，33%產率)。
LRMS(m/z)：452(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.86(d,1H),7.37(d,1H),7.26(t,2H),7.23-7.16(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.86-6.81(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.74(br s,2H),1.48(d,3H)。
實例103
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺丙 基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(84毫克，54%產率)。
LRMS(m/z)：448(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.93(d,J=2.8赫茲，1H),7.78(s,1H),7.47(d,J=7.6赫茲，1H),7.37-7.26(m,2H),7.25(d,J=2.8赫茲，1H),7.05(d,J=8.5赫茲，1H),4.91(m,1H),2.07-1.89(m,1H),1.80(m,1H),0.84(t,J=7.1赫茲，3H)。
實例104
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例68中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(100毫克，0.29毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(54毫克，0.35毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供91毫克(68%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：467(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.97(d,1H),7.83-7.69(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.39-7.19(m,3H),5.23-5.02(m, 2H),1.39(d,3H)。
實例105
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在72小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及5,6-二氟嘧啶-4-胺獲得標題化合物(49毫克，69%產率)。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.92(s,1H),7.59-7.40(m,2H),7.34-7.02(m,4H),6.43(br s,2H),4.92-4.74(m,1H),1.41(d,3H)。
實例106
(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(製備47)及6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(如WO2005047279中所述製備)獲得標題化合物(12毫克，16%產率)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.85(d,J=2.9赫茲，1H), 7.78(s,1H),7.55(d,J=7.8赫茲，1H),7.49(t,J=7.0赫茲，1H),7.36(m,3H),7.20(d,J=2.9赫茲，1H),6.76(br s,2H),6.62(d,J=5.2赫茲，1H),5.03-4.89(m,1H),1.36(d,J=6.5赫茲，3H)。
實例107
(R)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例86中所述之實驗程式，自(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(71毫克，0.21毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(40毫克，0.26毫莫耳)製備標題化合物。產物藉由急驟層析(0%至10% MeOH/DCM)純化，得到32毫克(33%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：450(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.92(d,1H),7.83(s,1H),7.66-7.51(m,1H),7.46-7.28(m,4H),7.24(d,1H),7.15(d,1H),5.04-4.90(m,2H),3.94-3.80(m,1H),3.70-3.54(m,1H)。
實例108
(S)-2-(1-(6-胺基-5-胺甲醯基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺
加熱30毫克(0.07毫莫耳)(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基 嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(實例85)於硫酸(2毫升)中之懸浮液至60℃維持2小時。反應混合物緩慢傾至冰/水之混合物中，用2當量濃度NaHCO3溶液中和且用乙酸乙酯萃取。有機層接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。獲得呈白色固體狀之標題化合物(29毫克，88%產率)。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 9.16(d,J=2.2赫茲，1H),7.78(d,J=2.8赫茲，1H),7.77(s,1H),7.62(d,J=7.5赫茲，1H),7.54(d,J=8.7赫茲，1H),7.46(d,J=2.2赫茲，1H),7.43-7.36(m,3H),7.33(d,J=8.8赫茲，1H),7.09(d,J=2.9赫茲，1H),6.65(s,2H),4.95-4.76(m,1H),1.38(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例109
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(25毫克，49%產率)。
LRMS(m/z)：452(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 9.16(d,J=2.4赫茲，1H),7.87(d,J=2.9赫茲，1H),7.79(s,1H),7.60(d,J=7.4赫茲， 1H),7.55-7.45(m,2H),7.30(br s,2H),7.25(m,1H),7.13(d,J=2.8赫茲，1H),7.06(d,J=8.6赫茲，1H),5.10(p,J=6.6赫茲，1H),1.41(d,J=6.5赫茲，3H)。
實例110
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(6毫克，36%產率)。
LRMS(m/z)：446(M+1)+。
實例111
2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈-第一非對映異構體
以2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(118毫克，0.23毫莫耳)為起始物，使用與實例93中所述相同之程式。獲得標題化合物(第一溶離非對映異構體)(64毫克，68%)。
LRMS(m/z)：406(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 0.88-1.03(m,1 H)1.46(d,3 H)1.52-1.64(m,1 H)1.67-1.86(m,1 H)2.55-2.78(m,1 H)2.57-2.75(m,1 H)3.09-3.30(m,1 H)3.60-3.78(m,1 H)3.87(d,1 H)4.10-4.31(m,1 H)5.64-5.92(m,1 H)7.05-7.22(m,1 H)7.40(m,1H)7.80(d,1 H)8.00(m,1H)8.17(s,1 H)8.40(s,1 H)
實例112
(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例86中所述之實驗程式但在120℃下僅加熱16小時，自(R)-2-(1-胺基-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(61毫克，0.16毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(30毫克，0.19毫莫耳)進行製備。產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，提供8毫克(10%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：493(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.87(d,1H),7.84(s,1H),7.48-7.25(m,5H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),5.05-4.84(m,2H),4.00-3.79(m,2H),3.72-3.52(m,1H)。
實例113
(S)-2-(1-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲 腈
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(購自Ark Pharm)獲得標題化合物(22毫克，33%產率)。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.91(d,J=3.0赫茲，1H),7.64(d,J=3.7赫茲，1H),7.48(d,J=9.0赫茲，1H),7.42(d,J=6.8赫茲，1H),7.29(tt,J=9.3,2.3赫茲，1H),7.22(m,2H),5.87(s,2H),4.76(p,J=6.6赫茲，1H),1.39(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例114
(S)-2-(1-(2-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及2-胺基-4-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(34毫克，50%產率)。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.12(s,1H),7.96(d,J=3.0赫茲，1H),7.55(d,J=7.2赫茲，1H),7.46(d,J=9.0赫茲，1H),7.26(d,J=3.0赫茲，1H),7.25-7.18(m,1H),7.05(m,2H),6.97(br s,1H),5.05(p,J=6.5赫茲，1H),1.39(d,J =6.6赫茲，3H)。
實例115
((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
40毫克(0.1毫莫耳，實例87)(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及31毫克(0.15毫莫耳)疊氮基三甲基錫烷於甲苯(2毫升)中在密封反應器中在100℃下攪拌3天。接著在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於AcOEt中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由正相層析(DCM-AcOEt，在40個管柱體積內0-100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(19毫克，43%產率)。
LRMS(m/z)：477(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ ppm 1.53(d,J=6.64Hz,3H),5.13(q,1H),6.98-7.15(m,2H),7.20(s,1H),7.54(d,1H),7.89-8.27(m,4H),12.94(s,1H)
實例116
(S)-4-胺基-6-(1-(3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備59)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題 化合物(120毫克，34%產率)。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.35(dd,1H),7.06(dd,1H),6.54(dd,1H),6.04(d,1H),5.82(d,1H),5.73(m,1H),5.52(d,1H),5.47-5.33(m,3H),2.39(d,3H),1.53(d,3H)。
實例117
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例112中所述之實驗程式，自14.5毫克(0.04毫莫耳)(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽及7毫克(0.05毫莫耳)4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈進行製備。產物首先藉由急驟層析(0%至10% MeOH/DCM)且接著藉由製備性HPLC(Waters XBridge C18 OBD管柱，溶離劑A/B之混合物，在10分鐘梯度內自80% B至100% B)純化，得到10毫克(56%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
實例118
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
遵循實例112中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(27毫克，0.10毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈 (33毫克，0.21毫莫耳)進行製備。產物首先藉由製備性HPLC(Waters SymmetryPrepC18管柱，溶離劑A/B之混合物，在20分鐘梯度內自45% B至75% B)純化，得到15毫克(39%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：398(M+1)+。
實例119
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(9毫克，10%產率)。
LRMS(m/z)：508(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.69(d,J=0.7赫茲，1H),7.52(d,J=0.7赫茲，1H),7.31(d,J=2.9赫茲，1H),7.26-7.21(m,1H),6.94-6.87(m,2H),6.84(d,J=2.9赫茲，1H),5.68(d,J=8.0赫茲，1H),5.39(s,1H),5.31(s,1H),5.26(dq,J=13.8,7.0赫茲，1H),3.81(d,J=3.0赫茲，3H),1.58(s,4H),1.43(d,J=6.9赫茲，2H)。
實例120
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基-5-(噻唑-2-基)吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(26毫克，0,08毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得12毫克(34%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：491(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 1.44(d,J=7.03赫茲，3 H)5.04(q,1 H)5.35(s,2 H)5.73(d,J=7.82赫茲，1 H)7.31(d,J=3.13赫茲，1 H)7.33-7.39(m,J=2.74赫茲，2 H)7.43(d,J=2.74赫茲，1 H)7.47-7.63(m,4 H)7.77-7.89(m,J=3.13赫茲，1 H)8.11(s,1 H)
實例121
(S)-2-(1-(2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(20毫克，29%產率)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.94(dd,J=2.9,1.7赫茲，1H),7.44(d,J=9.1赫茲，1H),7.30-7.19(m,2H),7.10(d,J=9.1赫茲，1H),6.93(d,J=6.7赫茲，1H),6.53(s,2H),6.28(s,2H),5.05-4.89(m,1H),1.36(d,J=6.4赫茲，3H)。
實例122
(S)-4-胺基-6-(1-(5-((N-嗎啉基)甲基)-4-側氧基-3-苯基 -3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-((N-嗎啉基)甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物之甲酸鹽(63毫克，53%產率)。
LRMS(m/z)：472(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=7.0赫茲，1H),7.62(s,1H),7.49(d,J=8.1赫茲，1H),7.42(t,J=7.1赫茲，1H),7.28(m,4H),6.56(s,1H),4.96-4.79(m,1H),3.78(s,2H),3.55(s,4H),2.39(s,4H),1.36(d,J=6.4赫茲，3H)。
實例123
2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(27毫克，9%產率)。
LRMS(m/z)：426(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),6.87(s,1H),5.62(d,J=26.3赫茲，2H),5.36(s,2H),2.01(d,J=7.0赫茲，3H),1.60(d,J=6.2赫茲，7H)。
實例124
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
藉由與TFA(1.40毫升，18.17毫莫耳)一起於二氯甲烷(15毫升)中加熱並進行進一步純化而自(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(290毫克，0.6毫莫耳)獲得標題化合物(60毫克，28%產率)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 13.02(br s,1H),7.95(s,1H),7.90(bs,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.50(bs,1H),7.30(bs,2H),6.95(d,1H),6.65(d,1H),5.10(m,1H),1.40(d,3H)。
實例125
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a)45毫克(0.1毫莫耳)(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(實例87)、14毫克(0.21毫莫耳)羥胺鹽酸鹽及28毫克(0.21毫莫耳)碳酸鉀於乙醇(2毫升)中在80℃下攪拌48小時。接著過濾沈澱，用乙醇及***洗滌，從而獲得呈白色固體狀之(S,Z)-2-(1-(9H- 嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-N'-羥基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰醯亞胺醯胺(70毫克，>100%產率)。
LRMS(m/z)：467(M+1)+。
b)含70毫克(0.1毫莫耳)(S,Z)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-N'-羥基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰醯亞胺醯胺之乙酸(0.5毫升)在加壓反應器中冷卻至0℃。接著添加507微升乙酸酐(5.37毫莫耳)且在90℃下加熱粗產物2小時從而獲得乙醯化標題化合物。移除溶劑且添加甲醇(2毫升)及含4莫耳濃度HCl之二噁烷(2毫升)並在70℃下加熱所得混合物5小時。在真空中移除溶劑且殘餘物直接藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化，從而獲得(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(10毫克，13%產率)。
LRMS(m/z)：491(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ ppm 1.25(s,3 H)1.59(d,J=6.25赫茲，3 H)5.06-5.35(m,1 H)6.44(s,1 H)6.88-6.99(m,2 H)7.04(s,1 H)7.10-7.25(m,1 H)7.28-7.44(m,1 H)8.01(s,1 H)8.36(s,1 H)12.22-12.76(m,1 H)
實例126
4-胺基-6-((1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3- 基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈-第一非對映異構體
以2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(158毫克，0.20毫莫耳)為起始物，使用與實例93中所述相同之程式。獲得標題化合物(第一溶離非對映異構體)(36毫克，41%)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 0.82(d,1 H)1.45(d,3 H)1.50-1.64(m,1 H)1.66-1.81(m,1 H)2.60-2.77(m,1 H)3.02-3.23(m,2 H)3.60-3.75(m,1 H)3.76-3.94(m,1 H)4.11-4.30(m,1 H)5.69-5.90(m,1 H)6.95(d,1 H)7.42(s,1 H)7.74(d,1 H)8.03(s,1 H)8.12-8.23(m,1 H)8.37(s,1 H)
實例127
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(9毫克，12%產率)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.34(dd,J=2.6,1.7赫茲，1H),7.04(dd,J=4.3,1.7赫茲，1H),6.49 (dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),6.09(s,1H),5.93(d,J=8.2赫茲，1H),5.52(s,2H),5.19(dq,J=13.7,6.8赫茲，1H),3.58(q,J=7.1赫茲，1H),2.30(s,3H),1.41(d,J=6.8赫茲，3H)。
實例128
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸
a)(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸
以(S)-2-(1-(第三丁氧基羰胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(26毫克，0.07毫莫耳，製備103)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生28毫克(99%產率)呈二鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：299(M+1)+。
b)(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(實例128a)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物之甲酸鹽(21毫克，67%產率)。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.78(s,1H),7.65(d,J=6.8赫茲，1H),7.61(d,J=8.6赫茲，1H),7.50(td,J=7.7, 1.6赫茲，1H),7.44-7.38(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27(br s,2H),7.18(d,J=2.9赫茲，1H),4.95(p,J=6.6赫茲，1H),1.41(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例129
2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈-第二非對映異構體
以2-((S)-1-胺乙基)-4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(118毫克，0.23毫莫耳)為起始物，使用與實例93中所述相同之程式。獲得標題化合物(第二溶離非對映異構體)(3毫克，3%)。
LRMS(m/z)：406(M+1)+
實例130
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在100℃下在5小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(39毫克，39%產率)。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.53(d,1H),8.42(d,1H),8.17(d,1H),7.82-7.57(m,3H),7.26(br s,2H),7.02 (dd,1H),6.71-6.61(dd,1H),5.13-4.95(m,1H),1.39(d,3H)。
實例131
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(8毫克，10%產率)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.69(d,J=2.4赫茲，1H),7.43(dd,J=2.7,1.7赫茲，1H),7.12(dd,J=4.4,1.7赫茲，1H),6.58(dd,J=4.4,2.7赫茲，1H),6.45(d,J=2.4赫茲，1H),5.90(d,J=8.3赫茲，1H),5.76(s,1H),5.23(dq,J=13.6,6.8赫茲，1H),3.56-3.42(m,1H),2.62(s,1H),1.49(d,J=6.8赫茲，3H)。
實例132
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(4毫克，14%產率)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
實例133
4-胺基-6-((1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈-第二非對映異構體
以2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(158毫克，0.20毫莫耳)為起始物，使用與實例93中所述相同之程式。獲得標題化合物(第二溶離非對映異構體)(10毫克，11%)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.46(d,3 H)1.55-1.77(m,1 H)1.83-2.03(m,1 H)2.33(d,1 H)2.53-2.79(m,2 H)3.01-3.25(m,1 H)3.55-3.78(m,1 H)3.80-4.02(m,1 H)4.24(t,1 H)5.58-5.87(m,1 H)6.95(d,1 H)7.37(s,2 H)7.74(d,1 H)7.95(d,1 H)8.05-8.21(m,1 H)
實例134
(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(17毫克，33%產率)。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.67(dd,J=2.6,1.7赫茲，1H),7.46(m,3H),7.35(m,2H),6.99-6.90(m,2H),6.60(dd,J=4.3,2.7赫茲，1H),6.49(br s,2H),6.20(bs,2H),4.80(p,J=6.7赫茲，1H),1.31(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例135
(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)-6-胺基嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-胺乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(8毫克，10%產率)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.51(d,J=2.2赫茲，1H),7.34(dt,J=16.1,8.1赫茲，1H),7.05(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.54(dd,J=4.4,2.6赫茲，1H),6.39(d,J=2.2赫茲，1H),5.82(dq,J=13.4,6.7赫茲，1H),5.58(s,1H),5.49(d,J=15.8赫茲，1H),5.34(d,J=15.8赫茲，1H),3.83-3.74(m,2H),1.52(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例136
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.38毫莫耳，製備 133)於丁-1-醇(4毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(61毫克，0.39毫莫耳)及DIEA(200微升，1.14毫莫耳)。其在120℃下攪拌8小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(70毫克，48%產率)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.38-1.44(m,2 H)1.62-1.75(m,1 H)2.62-2.84(m,2 H)3.03-3.17(m,1 H)3.23-3.30(m,1 H)3.71-3.83(m,1 H)3.83-3.95(m,2 H)5.81(q,1 H)6.49-6.63(m,1 H)6.79-6.91(m,1 H)7.31-7.54(s,2 H)7.52-7.66(m,1 H)8.08-8.24(m,2 H)
實例137
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-胺乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.38毫莫耳，製備134)於丁-1-醇(4毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(60毫克，0.38毫莫耳)及DIEA(200微升，1.14毫莫耳)。其在120℃下攪拌8小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(81毫克，56%產率)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.52(d,3 H)4.45-4.65(m,1 H)5.05-5.25(m,1 H)5.53(q,1 H)6.64(dd, 1 H)7.03(dd,1 H)7.34-7.56(m,2 H)7.67-7.82(m,1 H)7.95(d,1 H)8.11(s,1 H)
實例138
(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-胺乙基)-3-環丁基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(107毫克，0.38毫莫耳，製備135)於丁-1-醇(4毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(59毫克，0.38毫莫耳)及DIEA(466微升，2.68毫莫耳)。其在120℃下攪拌12小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(70毫克，53%產率)。
LRMS(m/z)：351(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.26-1.56(m,4 H)1.66-1.95(m,2 H)1.97-2.22(m,1 H)2.82-3.05(m,1 H)3.04-3.22(m,1 H)4.28-4.64(m,1 H)5.56-5.79(m,1 H)6.54(dd,1 H)6.86(dd,1 H)7.39(s,2 H)7.46-7.64(m,1 H)7.99(d,1 H)8.15(s,1 H)
實例139
(S)-2-胺基-4-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例26中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備22)及2-胺基-4-氯嘧啶-5-甲腈(製備97)獲得標題化合物(29毫克，35%產率)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.06(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.48(d,J=7.7赫茲，1H),7.43(m,1H),7.34(m,1H),7.30-7.21(m,2H),6.97(m,2H),6.76(br s,1H),6.65-6.58(m,1H),5.03-4.76(m,1H),1.36(d,J=6.5赫茲，3H)。
實例140
4-胺基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(78毫克，0,16毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得27毫克(36%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 1.63(s,3H)3.85(s,3 H)4.94-5.10(m,1 H)5.37(s,2 H)5.78(d,J=7.82赫茲，1 H)6.74(d,J=2.74赫茲，1 H)7.34(d,J=7.82赫茲，1 H)7.38(d,J=2.74赫茲，1 H)7.42-7.49(m,1 H)7.49-7.64(m,3 H)7.85(s,1 H)8.09(s,1 H)8.35(s,1 H)
實例141
(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-胺乙基)-3-環丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮(311毫克，1.28毫莫耳，製備136)於丁-1-醇(11.5毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(198毫克，1.28毫莫耳)及DIEA(1.5毫升，8.61毫莫耳)。其在120℃下攪拌6小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(246毫克，57%產率)。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 0.75-1.06(m,3 H)1.07-1.22(m,1 H)2.70-2.84(m,1 H)5.63-6.06(m,1 H)6.51(dd,1 H)6.83(dd,1 H)7.33(s,2 H)7.45-7.58(m,1 H)7.81(d,1 H)8.07(s,1 H)
實例142
(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
a)(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
837毫克(2.34毫莫耳)(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(作為製備45b中之副產物獲得)於4莫耳濃度鹽酸之二噁烷溶液中在室溫下攪拌4小時。在真空中移除揮發性組分且殘餘物分配於乙酸乙酯與稀碳酸鉀水溶液之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑。
LRMS(m/z)：258(M+1)+。
b)(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例68中所述之實驗程式，在120℃之溫度下自(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(570毫克，2.22毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(377毫克，2.44毫莫耳)進行製備。產物藉由急驟層析(0%至10% MeOH/DCM)純化，得到563毫克(68%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
LRMS(m/z)：376(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.79(s,1H),8.03(s,1H),7.62(d,1H),7.49-7.18(m,3H),6.66(d,1H),5.17-5.02(m,1H),1.51(d,3H)。
實例143
4-胺基-6-((1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈-第一非對映異構體
向2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.38毫莫耳)於丁-1-醇(4毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(60毫克，0.38毫莫耳)及DIEA(200微升，1.14毫莫耳)。其在120℃下攪拌12小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(第一溶離非對映異構體)(34毫克，23%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 0.77-0.94(m,1 H)1.06-1.20(m,1 H)1.46(d,3 H)1.52-1.62(m,1 H) 1.70-1.82(m,1 H)2.66(d,1 H)3.07-3.24(m,1 H)3.68(d,1 H)3.71-3.91(m,1 H)4.17-4.34(m,1 H)5.65-5.86(m,1 H)6.56(dd,1 H)6.84(dd,1 H)7.41(s,2 H)7.52-7.64(m,1 H)8.06-8.22(m,2 H)
實例144
(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(213毫克，0,58毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得203毫克(78%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：451,453(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.77(s,1H),7.74(d,J=2.9赫茲，1H),7.64(d,J=6.9赫茲，1H),7.50(m,1H),7.44(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.27-7.17(br s,2H),6.76(d,J=2.9赫茲，1H),4.85(p,J=6.6赫茲，1H),1.35(d,J=6.7赫茲，3H)。
實例145
2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向317毫克(1.10毫莫耳)2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮於DMF(10毫升)中之溶液中添加3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(316毫克，1.21毫莫耳)及碳酸鉀(167毫克，1.21毫莫耳)。在 室溫下攪拌溶液2小時且在真空下移除溶劑。殘餘物分配於水與二氯甲烷之間且有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑。產物首先藉由急驟層析(0%至10% MeOH/DCM)且接著藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得30毫克(6%產率)標題化合物，其為反應之次要異構體。
LRMS(m/z)：513(M+1)+。
實例146
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(15毫克，10%產率)。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.59(d,1H),8.50(d,1H),8.16(d,1H),7.76(d,1H),7.71-7.49(m,2H),7.45-7.12(m,3H),5.16-4.93(m,1H),1.40(d,3H)。
實例147
4-胺基-6-((1S)-1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5- 甲腈-第二非對映異構體
向2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100毫克，0.38毫莫耳)於丁-1-醇(4毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(60毫克，0.38毫莫耳)及DIEA(200微升，1.14毫莫耳)。其在120℃下攪拌12小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(第二溶離非對映異構體)(14毫克，10%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.47(d,3 H)1.60-1.79(m,1 H)1.81-1.97(m,1 H)2.66(d,1 H)3.06-3.21(m,2 H)3.56-3.72(m,2 H)3.73-3.91(m,1 H)4.17-4.34(m,1 H)5.60-5.81(m,1 H)6.56(dd,1 H)6.84(d,1 H)7.36(s,2 H)7.60(s,1 H)8.02-8.20(m,2 H)
實例148
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
40毫克(0.09毫莫耳)(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈、33毫克(0.17毫莫耳，實例144)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑、6毫克(0.01毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)及136微升含2莫耳濃度碳酸鈉之水於二甲基甲醯胺(1毫升)中在120℃下在氬氣下攪拌隔 夜。粗產物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。有機相接著用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10毫克，27%產率)。
LRMS(m/z)：439(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 1.41(d,J=6.64赫茲，3 H)2.00(s,1 H)4.95-5.08(m,1 H)5.47(s,2 H)5.83(d,J=8.21赫茲，1 H)6.74(d,J=2.74赫茲，1 H)7.33(d,J=7.42赫茲，1 H)7.39(d,J=2.74赫茲，1 H)7.42-7.48(m,1 H)7.49-7.62(m,3 H)8.07(s,1 H)8.23(s,2 H)
實例149
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(異噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-胺乙基)-3-(異噁唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(188毫克，0.77毫莫耳)於丁-1-醇(7毫升)中之溶液中添加4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(118毫克，0.77毫莫耳)及DIEA(0.94毫升，5.37毫莫耳)。其在120℃下攪拌8小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(82毫克，29%)。
LRMS(m/z)：364(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.43(d,3 H)4.98-5.24(m,1 H)6.58-6.83(m,2 H)7.07(dd,1 H)7.26(s,2 H)7.67-7.85(m,2 H)7.93(s,1 H)8.98(d,1 H)
實例150
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺
遵循製備20a中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(30毫克，0.07毫莫耳，實例128)及二甲基胺(2莫耳濃度之甲醇溶液，0.09毫莫耳)獲得標題化合物(24毫克，72%產率)。
LRMS(m/z)：444(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.77(s,1H),7.71(d,J=2.6赫茲，1H),7.64(d,J=7.0赫茲，1H),7.49(d,J=7.8赫茲，1H),7.43(m,1H),7.30(m,3H),7.19(br s,2H),6.63(d,J=2.6赫茲，1H),5.02-4.83(m,1H),2.92(s,3H),2.83(s,3H),1.38(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例151
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(50毫克，33%產率)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.50(t,1H),7.40(dd,1H),7.09(dd,1H),6.54(dd,1H),6.36(d,1H),6.08(d,1H),5.40(s,2H),5.25(dq,1H),3.95(s,3H),1.49-1.46(m,3H)。
實例152
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-N-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺
遵循實例150中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(30毫克，0.07毫莫耳，實例128)及丙-1-胺(7微升，0.09毫莫耳)獲得標題化合物(24毫克，72%產率)。
LRMS(m/z)：458(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 9.87(t,J=5.5赫茲，1H),7.81(d,J=2.9赫茲，1H),7.77(s,1H),7.63(d,J=6.8赫茲，1H),7.60-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.22(br s,2H),7.12(d,J=2.9赫茲，1H),4.90(p,J=6.6赫茲，1H),3.21(q,J=6.5赫茲，2H),1.46(q,J=7.1赫茲，2H),1.39(d,J=6.7赫茲，3H)0.84(t,J=7.4赫茲，3H)。
實例153
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮-第一非對映異構 體
向2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(89毫克，0.34毫莫耳)於第三丁醇(4毫升)中之溶液中添加6-溴-9H-嘌呤(68毫克，0.34毫莫耳)及DIEA(415微升，2.38毫莫耳)。其在80℃下攪拌18小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純化。獲得標題化合物(第一溶離非對映異構體)(37毫克，29%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 0.92-1.06(m,1 H)1.15-1.30(m,1 H)1.57(d,3 H)1.60-1.75(m,1 H)2.96-3.15(m,2 H)3.49-3.66(m,1 H)3.75-3.91(m,1 H)3.93-4.11(m,1 H)4.23(d,1 H)5.75-5.97(m,1 H)6.41-6.62(m,1 H)6.83(dd,1 H)7.58(s,1 H)8.14(s,1 H)8.24(s,1 H)8.28-8.49(m,1 H)
實例154
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮-第二非對映異構體
向2-((S)-1-胺乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(89毫克，0.34毫莫耳)於第三丁醇(4毫升)中之溶液中添加6-溴-9H-嘌呤(68毫克，0.34毫莫耳)及DIEA(415微升，2.38毫莫耳)。其在80℃下攪拌18小時。其在真空中濃縮且其藉由逆相層析純 化。獲得標題化合物(第二溶離非對映異構體)(13毫克，10%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)d ppm 1.34-1.75(m,4 H)1.81-1.99(m,1 H)2.22-2.39(m,1 H)2.58-2.79(m,1 H)2.86-3.17(m,2 H)3.47-3.68(m,1 H)4.00-4.33(m,2 H)5.65-5.89(m,1 H)6.54(dd,1 H)6.75-6.85(m,1H)7.57(s,1 H)8.14(s,1 H)8.20-8.42(m,2 H)
實例155
(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(92毫克，61%產率)。
LRMS(m/z)：403(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.84(s,1H),7.74-7.57(m,2H),7.53-7.32(m,5H),7.24(br s,2H),6.94(dd,1H),6.60(dd,1H),4.92-4.79(m,1H),4.53(t,1H),3.46-3.34(m,2H),2.12-1.99(m,1H),1.98-1.87(m,1H)。
實例156
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(28毫克，18%產率)。
LRMS(m/z)：403(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.89(s,1H),8.22-8.04(m,2H),7.96(s,1H),7.60(dd,1H),7.55-7.13(m,5H),6.93(dd,1H),6.57(dd,1H),5.00-4.78(m,1H),4.51(t,1H),3.49-3.34(m,2H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.93(m,1H)。
實例157
(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
在實例112之合成期間，標題化合物(9.2毫克)作為副產物獲得。
LRMS(m/z)：425(M+1)+。
實例158
4-胺基-6-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自2-(胺甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(製備9)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(34毫克，45%產率)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.49-7.34 (m,4H),7.20(d,1H),7.11(dd,1H),6.66-6.53(m,1H),5.95(s,1H),5.34(s,2H),4.23(ddd,2H),2.21(s,3H)。
實例159
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-5-(2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(35毫克，0,08毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得12毫克(32%產率)此實例之標題化合物。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 1.40(d,J=7.03赫茲，3 H)3.16(t,J=6.06赫茲，2 H)3.87(t,J=5.86赫茲，2 H)4.97-5.12(m,1 H)5.38(s,2 H)5.77(d,J=8.21赫茲，1 H)6.44(d,J=2.74赫茲，1 H)7.29-7.36(m,2 H)7.44(d,J=7.03赫茲，1 H)7.48-7.64(m,3 H)8.08(s,1 H)
實例160
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(41毫克，25%產率)。
LRMS(m/z)：464(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.89(d,1H),7.87(s,1H),7.58(d,1H),7.43(d,1H),7.39-7.27(m,3H),7.22(d,1H),7.18(d,1H),5.04-4.95(m,1H),4.49(t,1H),3.46-3.37(m,2H),2.16-2.04(m,1H),2.01-1.90(m,1H)。
實例161
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(2毫克，3%產率)。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
實例162
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例148中所述之實驗程式，自(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(52毫克，0.12毫莫耳，實例144)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)噁唑(48毫克，0.23毫莫耳)獲得標題化合物(18毫克，34%產率)。
LRMS(m/z)：454(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 1.43(d,J=6.64赫茲，3 H)2.50(s,3 H)4.98-5.08(m,1 H)5.35(s,2 H)5.75(d,J=8.21赫茲，1 H)6.86(d,J=3.13赫茲，1 H)7.34(d,J=7.42赫茲，1 H)7.39(d,J=3.13赫茲，1 H)7.44-7.51(m,1 H)7.52-7.64(m,3 H)7.85(s,1 H)8.09(s,1 H)
實例163
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
以(S)-2-(1-胺乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40毫克，0,10毫莫耳)為起始物且遵循實例23中所述之實驗程式，獲得8毫克(18%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：431(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 1.40(d,J=7.03赫茲，3 H)3.19(t,J=6.64赫茲，2 H)3.34(s,3 H)3.66(t,J=6.64赫茲，2 H)4.99-5.08(m,1 H)5.40(s,2 H)5.80(d,J=7.82赫茲，1 H)6.46(d,J=2.74赫茲，1 H)7.29-7.34(m,2 H)7.38-7.45(m,1 H)7.46-7.59(m,3 H)8.07(s,1 H)
實例164
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸丙酯
向(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側 氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(55毫克，0.08毫莫耳，實例128)於DMF(2毫升)中之溶液中添加碳酸鉀(22毫克，0.16毫莫耳)及1-溴丙烷(14.4微升，0.16毫莫耳)。反應混合物在50℃下攪拌隔夜。粗產物藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(15毫克，40%產率)。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δ ppm 0.90-1.03(m,3 H)1.41(d,J=6.64赫茲，3 H)1.71-1.80(m,2 H)4.24(t,J=6.84赫茲，2 H)4.95-5.09(m,1 H)5.38(s,2 H)5.72(d,J=7.82赫茲，1 H)7.04(d,J=3.13赫茲，1 H)7.29-7.37(m,2 H)7.43-7.60(m,4 H)8.08(s,1 H)
實例165
(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(16毫克，27%產率)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 11.68(s,1H),8.88(br s,2H),8.02(s,1H),7.58(dd,1H),7.36(d,1H),6.86(dd,1H),6.52(dd,1H),5.26-5.17(m,1H),4.77(t,1H),3.55-3.45(m, 2H),2.13-1.99(m,2H)。
實例166
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(11毫克，18%產率)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.94(s,1H),11.93(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.72(d,1H),7.54(dd,1H),6.82(dd,1H),6.49(dd,1H),5.50-5.24(m,1H),4.71(t,1H),3.63-3.46(m,2H),2.19-2.04(m,2H)。
實例167
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基卜3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羥丙基胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺基-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(131毫克，33%產率)。
LRMS(m/z)：507(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.86(s,1H),7.85(d,1H), 7.57(d,1H),7.46(d,1H),7.41-7.23(m,3H),7.15(d,1H),7.03(d,1H),5.07-4.93(m,1H),4.49(t,1H),3.48-3.37(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.01-1.89(m,1H)。
實例168
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(21毫克，16%產率)。
LRMS(m/z)：442(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.22-8.09(m,1H),7.83(d,1H),7.79(dd,1H),7.73-7.60(m,3H),7.20(br s,2H),7.06(dd,1H),6.67(dd,1H),5.28-5.15(m,1H),1.42(d,3H)。
實例169
(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
a)(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以((S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(200毫克，0.40毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生230毫克(99%產率)呈二鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：401,403(M+1)+。
b)(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(21毫克，67%產率)。
LRMS(m/z)：519,521(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 8.05(s,0.5H),7.87(d,J=7.6赫茲，0.5H),7.79(t,J=3.3赫茲，1H),7.62(m,4.5H),7.49(t,J=7.8赫茲，0.5H),7.17(br s,2H),6.79(dd,J=3.4,1.9赫茲，1H),5.08-4.88(m,1H),1.36(d,J=6.5赫茲，3H)。
實例170
乙酸(S)-2-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙酯
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(11毫克，0.03毫莫耳，實例159)於乙酸中之混合物在100℃下加熱隔夜。移除溶劑產生呈固體狀之標題化合物(13毫克，100%產率)。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，CDCl3-d)δ ppm 1.41(d,3 H)2.01(s,3 H)3.25(t,J=6.64赫茲，2 H)4.31(t,J=6.84赫茲，2 H)5.07(d,J=6.25赫茲，1 H)5.45(s,2 H)5.80(d,J=8.21赫茲，1 H)6.43(d,J=2.74赫茲，1 H)7.28-7.35(m,2 H)7.42(d,J=5.86赫茲，1 H)7.47-7.61(m,3 H)8.08(s,1 H)
實例171
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在110℃下在15小時期間加熱反應混合物，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(7毫克，5%產率)。
LRMS(m/z)：442(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.87(s,1H),8.14-7.97(m,3H),7.88(br s,2H),7.82-7.74(dd,1H),7.74-7.65(m,1H),7.04(dd,1H),6.66(dd,1H),5.26-5.13(m,1H),1.52(d,3H)。
實例172
2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
將2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-(苯甲基氧基)吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(20毫克，0.04毫莫耳)溶解於甲醇(2毫升)中且添加10滴濃乙酸。使用10% Pd/C作為催化劑在H-Cube裝置(1毫升/分鐘，30℃，完全H2)中氫化此混合物。接著在真空下移除溶劑且產物藉由逆相層析(來自Waters®之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(7毫克，42%產率)。
LRMS(m/z)：476(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 8.06(s,1H),7.28(d,1H),7.26-7.24(m,1H),7.06(ddd,1H),6.86-6.82(m,2H),5.48(s,2H),4.95(t,1H),4.84-4.73(m,1H),4.31(dd,1H),4.07(d,1H),2.26(ddd,1H),2.18(ddd,1H)。
實例173
4-胺基-6-((2S,4R)-2-(5-(胺甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
標題化合物作為實例172中所述之反應之副產物獲得並加以分離。
LRMS(m/z)：480(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，cdcl3)δ 8.09(s,1H),7.20(d,1H),7.02(t,2H),6.83(d,1H),6.46(d,1H),5.42(s,2H),4.94(t,1H),4.79(s,1H),4.33(dd,2H),4.04(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.18-2.10(m,2H)。
實例174
(S)-4-胺基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
在密封管中，(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(50毫克，0.11毫莫耳，實例144)、4-甲基-1H-咪唑(14毫克，0.17毫莫耳)、L-脯胺酸(3毫克，0.03毫莫耳)、碘化銅(2毫克，0.01毫莫耳)及K3PO4(59毫克，0.28毫莫耳)於DMSO(2毫升)中之混合物在140℃下加熱隔夜。添加相同量之4-甲基-1H-咪唑、L-脯胺酸、碘化銅及K3PO4且混合物在140℃下攪拌隔夜。粗產物藉由逆相層析(來自Waters之C-18二氧化矽，水/1：1乙腈-甲醇作為溶離劑，0%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10毫克，20%產率)。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
實例175
(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
a)(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
以(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(453毫克，0.98毫莫耳)為起始物且遵循製備46c中所述之實驗程式製備此化合物，產生414毫克(99%產率)呈二鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：363,365(M+1)+。
b)(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-5-溴-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(178毫克，75%產率)。
LRMS(m/z)：481,483(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.79(s,0.5H),7.77-7.70(m,1.5H),7.59(m,1H),7.32(t,J=8.1赫茲，0.5H),7.25-7.13(m,2.5H),7.05(d,J=7.8赫茲，0.5H),6.88(m,2.5H),6.75(s,1H),5.05-4.86(m,1H),3.75(s,1.5H),3.66(s,1.5H),1.36(t,J=6.5赫茲，3H)。
實例176
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 -5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(85毫克，71%產率)。
LRMS(m/z)：466(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 8.07(s,0.5H),7.95(dd,J=2.9,2.2赫茲，1H),7.90(d,J=7.6赫茲，0.5H),7.76-7.64(m,3H),7.60(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.24(d,J=3.0赫茲，1H),7.22(br s,2H),5.08-4.90(m,1H),1.39(d,J=6.6赫茲，3H)。
實例177
(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
在0℃下向(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(100毫克，0.21毫莫耳，實例175)於無水DCM(5毫升)中之混合物中逐滴添加1莫耳濃度三溴化硼之DCM溶液(623微升，0.62毫莫耳)。反應混合物接著在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯且有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。獲得呈米色固體狀之標題化合物(91毫克，90%產率)。
LRMS(m/z)：467,469(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 9.67(2s,1H),7.85(2s,1H),7.69(2d,J=5.6,1H),7.59(t,J=6.9赫茲，1H),7.23(t,J=8.0赫茲，0.5H),7.19(br s,2H),7.07(t,J=8.0赫茲，0.5H),6.86(m,1H),6.81-6.67(m,3H),4.96-4.75(2q,J=6.5赫茲，1H),1.36(2d,J=6.5赫茲，3H)
實例178
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(50毫克，0.10毫莫耳，實例175)及三乙胺(0.30毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之混合物中添加Pd/C(10%)且在4磅/平方吋下氫化反應混合物2小時。濾除催化劑且濃縮濾液。添加乙酸乙酯且有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。獲得呈白色固體狀之標題化合物(30毫克，71%產率)。
LRMS(m/z)：403(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 7.77(2s,1H),7.69(dd,J=4.5,3.1赫茲，1H),7.65(dd,J=9.5,7.3赫茲，1H),7.32(t,J=8.0赫茲，0.5H),7.23-7.12(m,3H),7.04(d,J=7.6赫茲，0.5H),6.95(dd,J=4.2,1.5赫茲，1H),6.90(m,1H),6.85(m,1H),6.65-6.59(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.71(2sd,3H),1.39(2d,J=6.6赫茲，3H)。
實例179
(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例178中所述之實驗程式，自(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(實例177)獲得標題化合物(35毫克，82%產率)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 9.66(2s,1H),7.84(2s,1H),7.65(m,2H),7.23(t,J=8.0赫茲，0.5H),7.18(br s,2H),7.07(t,J=8.0赫茲，0.5H),6.93(dd,J=4.3,1.6赫茲，1H),6.86(m,0.5H),6.82(dt,J=7.5,2.0赫茲，1H),6.76(m,1H),6.69(m,0.5H),6.59(2t,J=4.4赫茲，1H),5.00-4.93(m,0.5H),4.92-4.85(m,0.5H),1.38(2d,J=6.6赫茲，3H)。
實例180
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例18中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-胺乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(177毫克，87%產率)。
LRMS(m/z)：428(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 7.89(2d,J=2.8赫茲，1H),7.77(2s,1H),7.56(m,1H),7.35(m,0.5H),7.28-7.17(m,3.5H),7.12-7.06(m,0.5H),6.90(m,2.5H),5.03(2q,J=6.6赫茲，1H),3.71(2s,3H),1.39(2d,J=6.2赫茲，3H)。
實例181
4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)環丙基胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例23中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自2-(1-胺基環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈獲得標題化合物(73毫克，36%產率)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.59-7.45(m,3H),7.39-7.15(m,4H),6.90(dd,1H),6.58(dd,1H),5.38(dd,1H),1.83-1.69(m,2H),1.15-1.03(m,2H)。
實例182
2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
遵循實例20中所述之實驗程式但使用正丁醇作為溶劑並在120℃下在15小時期間加熱反應混合物，自2-(1-胺基環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及6-溴-9H-嘌呤獲得標題化合物(18毫克，9%產率)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO)δ 12.96(s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.71(s,1H),7.53-7.31(m,3H),7.20-7.02(m,2H),6.90(dd,1H),6.60(dd,1H),5.91(dd,1H),1.87-1.75(m,2H),1.16-1.05(m,2H)。
實例183
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈
遵循實例178中所述之實驗程式，自(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(實例169)獲得標題化合物(35毫克，82%產率)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H NMR(600兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 8.06(s,0.5H),7.88(d,J=7.8赫茲，0.5H),7.76(m,1H),7.71-7.55(m,4.5H),7.48(t,J=7.9赫茲，0.5H),7.20(br s,2H),6.98(m,1H),6.65(m,1H),5.09-5.02(p,J=6.6赫茲，0.5H),4.99(p,J=6.6赫茲，0.5H),1.42-1.33(m,3H)。
實例184
(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
遵循實例177中所述之實驗程式，自(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基 -3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(實例180)獲得標題化合物(25毫克，17%產率)。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
1H NMR(400兆赫，DMSO，異構體之1/1混合物)δ 9.73(2s,1H),7.85(m,2H),7.64-7.54(m,1H),7.29-7.06(m,4H),6.91(m,1H),6.85-6.69(m,2H),5.05-4.84(m,1H),1.39(m,3H)。
遵循類似於上述程式之程式，獲得下列化合物：
實例185
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
實例186
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
實例187
(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈
參考文獻
1. -Tehrani,A.K.；Borremans D.；De Kimpe N.Tetrahedron 1999,55,4133-4152
2. -Ohta,T.；Fukuda,T.；Ishibashi,F.,Iwao,M.J.Org.Chem.2009,74,8143-8153
3. -Leroy,J.；Porthiel,E.；Bondon,A.Tetrahedron 2002,58,6713-6722
藥理學活性
PI3Kα、β、δ及γ酶促抑制分析
使用無細胞基PI3K HTRFTM分析(Millipore，參考號33-017)篩檢能夠抑制PI3Kα(PI3Ka)、PI3Kβ(PI3Kb)、PI3Kδ(PI3Kd)及PI3Kγ(PI3Kg)之化合物。用以進行反應之所有試劑皆根據製造商方案製備。所有PI3K酶皆為重組酶且在Millipore處購買。
根據下列程式進行所有四個分析：
1)如下獲得化合物之稀釋曲線：於100% DMSO中稀釋且分配於儲集盤中，通常第2至11行。第1及12行用於陰性對照(使用四種同功異型物之參照PI3K抑制劑達成100%抑制)及陽性對照(僅使用二甲亞碸(DMSO)達成0%抑制)。
2)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)+磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PIP2)之混合物於緩衝液(與套組一起供應)中稀釋且塗鋪於介質結合黑色96孔盤(Greiner參考號675076)中。稀釋PI3Ka為0.25奈莫耳濃度同時PIP2為2微莫耳濃度；稀釋PI3Kb為0.50奈莫耳濃度同時PIP2為5微莫耳濃度；稀釋PI3Kd為0.60奈莫耳濃度同時PIP2為2微莫耳濃度；且稀釋PI3Kg為0.30奈莫耳濃度同時PIP2為10微莫耳濃度。所述濃度為分析中之最終濃度。
3)針對各同功異型物製備含有稀釋於Millipore套組緩衝液中之三磷酸腺苷(ATP)的儲集盤。對於PI3Ka、PI3Kb、，PI3Kd及PI3Kg而言，分析中之ATP之最終濃度 分別為10微莫耳濃度、15微莫耳濃度、20微莫耳濃度及10微莫耳濃度。
4)藉由向PI3K+PIP2盤中同時添加ATP及化合物來起始反應。培育8分鐘(對於所有四種同功異型物)，接著藉由添加終止溶液來終止反應。添加偵測溶液。先前根據套組說明書製備所述溶液。各盤接著在室溫下培育隔夜，隨後在340奈米激發及620及665奈米發射下，在Envision(PerkinElmer)中讀取信號。
5)自化合物曲線獲得之資料相對於陰性及陽性對照正規化，且接著在ActivityBase(IDBS)中藉由4參數對數曲線擬合以確定其效能。
結果展示於表1中。
自表1可見式(I)化合物為磷酸肌醇3-激酶δ(PI3kd)之強力抑制劑。較佳本發明化合物抑制PI3Kd之IC50值(如以上規定所確定)小於10微莫耳濃度(10,000奈莫耳濃度)、較佳小於1微莫耳濃度(1,000奈莫耳濃度)、甚至更佳小於0.2微莫耳濃度(200奈莫耳濃度)、最佳小於0.05 微莫耳濃度(50奈莫耳濃度)。
本發明亦是有關用於藉由療法治療人體或動物體之如本文所述之本發明化合物。意欲供醫藥使用之本發明化合物可以結晶或非晶產物或其混合物形式投與。其可例如藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以固體栓塞、散劑或膜劑形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
組合
在治療易於藉由抑制PI3K而改善之病理學病狀或疾病時，本文定義之吡咯并三嗪酮衍生物亦可與其他活性化合物組合。
本發明之組合可視情況包含一或多種已知適用於治療呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤的其他活性物質。
特定言之，本發明之組合可視情況包含一或多種已知適用於治療贅生性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤)；移植排斥反應；骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病)；自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管 炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎及起泡性疾病，包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)；呼吸道發炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病)；皮膚發炎疾病(例如異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹或牛皮癬)；惡變前及惡性皮膚病狀(例如基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化症(AK))；神經障礙及疼痛(諸如與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、全身性發炎性疼痛、發炎性神經疼痛、三叉神經痛或中樞疼痛)的其他活性物質。
較佳地，本發明之組合可視情況包含一或多種已知適用於治療贅生性疾病白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症的其他活性物質。
特定言之，本發明之組合可視情況包含一或多種已知適用於治療贅生性疾病白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性 貧血、第I型糖尿病、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症的其他活性物質。
本發明之組合包含同時、分開或依序用於治療人體或動物體之(i)如上定義之本發明化合物；及(ii)選自由以下組成之群之另一化合物：腺苷A2A促效劑、治療心血管病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療肝病之藥劑、抗過敏性劑、抗膽鹼劑、消炎劑、抗感染劑、β2-腎上腺素促效劑、於TH2細胞上表現之化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑、化學治療劑、皮質類固醇、IKKβ/IKBKB(IkB激酶β或IKK2)抑制劑、免疫抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、表面作用性p38致裂物質(Mitogen)活化蛋白質激酶(p38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑及脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑。
在一特定實施例中，本發明之組合可視情況包含一或多種選自以下之其他活性物質：a)二氫葉酸(Dyhydrofolate)還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤(Methotrexate)或CH-1504；b)二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)或國際專利申請案第WO2008/077639號及第WO2009/021696號中所述之化合物； c)免疫調節劑，諸如乙酸格拉默(Glatiramer acetate)(克帕松(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；d)DNA合成及修復之抑制劑，諸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；e)免疫抑制劑，諸如咪唑硫嘌呤(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰基嘌呤或6-MP)；f)抗α4整合素(integrin)抗體，諸如那他珠單抗(Natalizumab)(泰薩布(Tysabri))；g)α4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；h)腎上腺皮質素及糖皮質激素，諸如潑尼松(prednisone)或甲潑尼龍(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、布***、環索奈德(ciclesonide)或β-每達松(beta-metasone)；i)反丁烯二酸酯，諸如BG-12；j)抗腫瘤壞死因數-α(抗TNF-α)單株抗體，諸如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或塞妥珠單抗(Certolizumab pegol)；k)可溶性腫瘤壞死因數-α(TNF-α)拮抗劑，諸如依那西普(Ethanercept)；l)抗CD20(淋巴細胞蛋白質)單株抗體，諸如利妥 昔單抗(Rituximab)、奧利珠單抗(Ocrelizumab)奧法木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；m)抗CD52(淋巴細胞蛋白質)單株抗體，諸如阿萊珠單抗(alemtuzumab)；n)抗CD25(淋巴細胞蛋白質)，諸如達利珠單抗(daclizumab)；o)抗CD88(淋巴細胞蛋白質)，諸如依帕珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；p)抗介白素(Interleukin)6受體(IL-6R)，諸如托珠單抗(tocilizumab)；q)抗介白素12受體(IL-12R)/介白素23受體(IL-23R)，諸如優特克單抗(ustekinumab)；r)鈣調神經磷酸酶(Calcineurin)抑制劑，諸如環孢素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；s)肌苷-單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；t)類***酚(Cannabinoid)受體促效劑，諸如薩提瓦(Sativex)；u)趨化因數CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291；v)趨化因數CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696；w)壞死因數-κ B(NF-κ B或NFKR)活化抑制劑， 諸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；x)腺苷A2A促效劑，諸如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；y)神經鞘胺醇(Sphingosine)-1(S1P)磷酸酯受體促效劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；z)神經鞘胺醇-1(S1P)裂解酶抑制劑，諸如LX2931；aa)脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，諸如R-112；bb)蛋白質激酶抑制劑(PKC)抑制劑，諸如NVP-AEB071；cc)抗膽鹼劑，諸如噻托銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；dd)β腎上腺素促效劑，諸如福莫特羅(formoterol)、吲達卡特羅(indacaterol)或LAS100977(阿比地特羅(abediterol))；ee)MABA(具有雙重活性之分子：β-腎上腺素促效劑及蕈毒鹼(muscarinic)受體拮抗劑)ff)組織胺(Histamine)1(H1)受體拮抗劑，諸如氮拉斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；gg)半胱胺醯基白三烯(Cysteinyl leukotriene，CysLT)受體拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)；hh)肥大細胞穩定劑，諸如奈多羅米(nedocromil)或色甘酸(chromoglycate)； ii)5-脂肪加氧酶活化蛋白質(FLAP)抑制劑，諸如MK886或BAY X 1005；jj)5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑，諸如WY-50295T；kk)於TH2細胞上表現之化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑，諸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；ll)維生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(達力士(Daivonex))；mm)消炎劑，諸如非類固醇消炎藥物(NSAID)或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、普裏昔布(apricoxib)、塞內昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔布(rofecoxib)、賽洛昔布(selenocoxib)-1或伐地昔布(valdecoxib)；nn)抗過敏性劑；oo)抗病毒劑；pp)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；qq)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，諸如羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；rr)磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；ss)黃嘌呤衍生物，諸如茶鹼(theophylline)或可哥豆鹼(theobromine)； tt)p38致裂物質活化蛋白質激酶(p38 MAPK)抑制劑，諸如ARRY-797；uu)致裂物質活化細胞外信號調控之激酶激酶(MEK)抑制劑，諸如ARRY-142886或ARRY-438162；vv)詹納斯氏(Janus)激酶(JAK)抑制劑，諸如來自Pfizer之托法西尼(tofacitinib)(先前稱為塔索西尼(tasocitinib)或CP-690,550)及來自Incyte之INCB-18424；ww)干擾素，包含干擾素β1a，諸如來自Biogen Idec之阿福奈(Avonex)、來自CinnaGen之西洛維(CinnoVex)及來自EMD Serono之利比(Rebif)；及干擾素β1b，諸如來自Schering之倍泰龍(Betaferon)及來自Berlex之倍他塞龍(Betaseron)；xx)干擾素α，諸如薩米龍MP(Sumiferon MP)；yy)表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑，諸如埃羅替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、赫賽汀(Herceptin)、阿伐斯汀(Avastin)、鉑(Platin)(順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))或替莫唑胺(Temazolamide)；zz)抗贅生劑，諸如歐洲紫杉醇(Docetaxel)、雌莫司汀(Estramustine)、蒽環黴素(Anthracyc lines)(小紅莓(doxorubicin)(阿德力黴素(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin)(艾侖斯(Ellence))及脂質體小紅莓(多喜(Doxil))、紫杉烷(Taxane)(歐洲紫杉醇(泰索帝(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(Taxol)) 及蛋白質結合之太平洋紫杉醇(阿巴克辛(Abraxane)))、環磷醯胺(Cyclophosphamide)(賽托辛(Cytoxan))、卡培他濱(Capecitabine)(希羅達(Xeloda))、5氟尿嘧啶(fluorouracil)(5 FU)、吉西他濱(Gemcitabine)(健擇(Gemzar))或長春瑞賓(Vinorelbine)(溫諾平(Navelbine))。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合腎上腺皮質素及糖皮質激素的特定實例為潑尼龍、甲潑尼龍、***、***cipecilate(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布***、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟新諾龍丙酮(fluocinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸***(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、呋喃甲酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸 地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、呋喃甲酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、***磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁酸氫皮質酮(hydrocortisone probutate)。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合Syk激酶抑制劑的特定實例為弗斯法尼(fosfamatinib)(來自Rigel)、R-348(來自Rigel)、R-343(來自Rigel)、R-112(來自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-胺基乙胺基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]嘧啶-5-甲醯胺、R-091(來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基胺基]-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(R-406，來自Rigel)、1-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(環丁基胺基)-9H-嘌呤-2-基胺基]苯基]-N-甲基乙醯胺(QAB-205，來自Novartis)、二鹽酸 2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基]吡啶-3-甲醯胺(BAY-61-3606，來自Bayer)及AVE-0950(來自Sanofi-Aventis)。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合M3拮抗劑(抗膽鹼劑)的特定實例為噻托銨鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、紮非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、溴化達羅銨(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(特定言之阿地銨(aclidinium)鹽，更佳溴化阿地銨)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-二苯并哌喃-9-基羰基氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺(J-104129)、1-[4-(2-胺乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環已基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲醯基] 乙基]胺甲醯基甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-側氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鎓、三氟乙酸N-[1-(3-羥基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]-L-酪胺醯胺、UCB-101333、Merck之OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯啶鎓、來自Novartis之溴化反-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙醯氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0＊2,4＊]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0＊2,4＊]壬烷9-甲基-9H-茀-9-甲酸酯鹽，其全部皆視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體及其混合物形式，且視情況呈其藥理學上相容之酸加成鹽形式。在所述鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽較佳。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合β腎上腺素促效劑(β2促效劑)的特定實例為硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、反丁烯二酸伊福莫特羅(eformoterol fumarate)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、班布特羅(bambuterol)、異丁特羅(ibuterol)、鹽酸異丙腎上腺素 (isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、異丙喘寧(metaprotenerol)、妥布特羅(tulobuterol)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、鹽酸斯本納特(sibenadet hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅(carmoterol hydrochloride)、鹽酸(R)-沙丁胺醇((R)-albuterol hydrochloride)、鹽酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride)、鹽酸左沙丁胺醇(Levosalbutamol hydrochloride)、鹽酸(-)-沙丁胺醇((-)-Salbutamol hydrochloride)、福莫特羅(formoterol)、酒石酸(R,R)-福莫特羅((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸阿福莫特羅(Arformoterol tartrate)、磺醯特羅(sulfonterol)、硫酸貝朵拉君(Bedoradrine sulphate)、吲達卡特羅(Indacaterol)、鹽酸川丁特羅(Trantinterol hydrochloride)、鹽酸米委特羅(Milveterol hydrochloride)、奧達特羅(Olodaterol)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol hydrobromide)、氫溴酸利莫特羅(rimoterol hydrobromide)、鹽酸利普特羅(riproterol hydrochloride)、維蘭特羅(Vilanterol)溴沙特羅(broxaterol)、鹽酸吡布特羅(pirbuterol hydrochloride)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、鹽酸克侖特羅(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、 GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙胺基]-1-羥乙基]-2-(4-甲氧基苯甲胺基)苯酚、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977(阿比地特羅(abediterol))及PCT專利申請案第WO 2007/124898號、第WO 2006/122788A1號、第WO 2008/046598號、第WO 2008095720號、第WO 2009/068177號及第WO 2010/072354號中所述之化合物。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合抗過敏性劑的特定實例為抗組織胺(例如美沙吡林(Methapyrilene)、美喹他嗪(Mequitazine)、鹽酸氮拉斯汀(Azelastine hydrochloride)、阿伐斯汀(Acrivastine)、二反丁烯二酸依美斯汀(Emedastine difumarate)、反丁烯二酸依美斯汀(Emedastine fumarate)、洛拉他啶(Loratadine)、鹽酸賽庚啶(Cyproheptadine hydrochloride)、鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine hydrochloride)、鹽酸多塞平(Doxepin hydrochloride)、鹽酸異丙嗪(Promethazine hydrochloride)、鹽酸左卡巴斯汀(Levocabastine hydrochloride)、地氯雷他定(Desloratadine)、桂利嗪(Cinnarizine)、鹽酸司他斯汀(Setastine hydrochloride)、 咪唑斯汀(Mizolastine)、依巴斯汀(Ebastine)、鹽酸西替利嗪(Cetirizine hydrochloride)、鹽酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)、鹽酸奧洛他定(Olopatadine hydrochloride)、苯磺酸貝托司汀(Bepotastine besilate)、鹽酸曲普利啶(Triprolidine hydrochloride)、反丁烯二酸盧帕他定(Rupatadine fumarate)、鹽酸非索非那定(Fexofenadine hydrochloride)、二鹽酸左西替利嗪(Levocetirizine dihydrochloride)、可多替芬(Ketotifen)、順丁烯二酸阿紮他啶(Azatadine maleate)、順丁烯二酸二甲茚定(Dimethindene maleate)、反丁烯二酸氯馬斯汀(Clemastine fumarate)、阿卡他定(Alcaftadine)、比拉斯汀(Bilastine)、鹽酸伐匹他定(Vapitadine hydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H)。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑的特定實例為二順丁烯二酸苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托菲司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、里拉司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特 (tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇、5(S)-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45)：摘要2557)及PCT專利申請案第WO 03/097613號、第WO 2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號、第WO 2005/123692號及第WO 2010/069504號中所主張之化合物。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合免疫抑制劑的特定實例為匹克莫里莫司(picremolimus)、他克莫司 (tacrolimus)、環孢素A、來氟米特、特立氟胺、瓦多伏地莫司(vidofludimus)、拉喹莫德(laquinimod)、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、抗TNF藥劑及PCT專利申請案第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號及第WO2010083975號中所述之化合物(特定言之選自由以下組成之群之胺基(異)菸鹼酸衍生物：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸及2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸；及選自由以下組成之群之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物：5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸及5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸)。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之適合抗感染劑的特定實例為阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adhamycin)、博來黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伽柔比星(galarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、莫匹瑞星(mupiricin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、瑞他莫林(retapamulin)、司替美(stimalamer)、鏈佐星 (streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、兩性黴素B(amphotericin B)、聯苯苄唑(bifonazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、克黴唑(clotrimazole)、棘白菌素B(echinocandin B)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特比萘芬(terbinafine)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)及其組合。
本發明之特別較佳組合產品包含式(I)化合物及治療有效量之一或多種選自由以下組成之群之其他治療劑：呋喃甲酸莫米松、環索奈德、布***、丙酸氟替卡松、呋喃甲酸氟替卡松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(特定言之阿地銨鹽，較佳溴化阿地銨)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-二苯并哌喃-9-基羰基氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、福莫特羅、沙美特羅、吲達卡特羅、卡莫特羅、LAS 100977(阿比地特羅)、PCT專利申請案第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號及第WO 2010/083975號中所述之化合物(特定言之選自由以下組成之群之胺基(異)菸鹼酸衍生物：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯苯-4- 基胺基)菸鹼酸及2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸；及選自由以下組成之群之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物：5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸及5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸)、美沙吡林、西替利嗪、洛拉他啶、依巴斯汀、地氯雷他定、非索非那定、氮拉斯汀、左卡巴斯汀、奧洛他定、孟魯司特、匹克莫里莫司、他克莫司、莫匹瑞星、瑞他莫林、克黴唑、酮康唑及特比萘芬。
本發明之式(I)化合物及組合可用於治療呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤，其中預期使用PI3K抑制劑會具有有益效果，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細 胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特定言之，病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
組合產品中之活性化合物可於同一醫藥組合物中一起投與或於不同組合物中意欲藉由相同或不同途徑分開、同時、相伴或依序投與。
意欲所有活性藥劑皆將同時或在極接近時間投與。或者，一或兩種活性劑可在早晨投與且另一(其他)活性劑在當天稍後投與。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日投與兩次，且另一(其他)活性劑每日投與一次，可與進行一天兩次給藥中之一次同時投與或分開投與。較佳地，至少兩種且更佳所有活性劑將同時一起投與。較佳地，至少兩種且更佳所有活性劑將以摻和物形式投與。
本發明亦是有關本發明化合物以及一或多種用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病之其他治療劑的組合產品，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛； 骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特定言之，病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
本發明亦涵蓋本發明化合物以及一或多種其他治療劑之組合的用途，其用於製造供治療所述疾病之調配物或藥劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激 酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病之方法，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特定言之，病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
視欲治療之病症之性質而定，本發明之組合中之活性化合物可藉由任何合適之途徑來投與，例如經口(以糖漿、錠劑、膠囊、***錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式)；表面(以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用噴霧劑或氣溶膠等形式)；藉由注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或藉由吸入(以乾粉、溶液、分散液等形式)。
組合中之活性化合物，亦即本發明之吡咯并三嗪酮衍生物及其他視情況選用之活性化合物可在同一醫藥組合物中或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、相伴或依序投與之不同組合物中共同投與。
本發明之一個實施形式由一種分裝部分之套組組成，該套組包含本發明之咪唑并吡啶衍生物以及關於與適用於治療以下疾病之另一活性化合物同時、并行、分開或依序組合使用的說明書：呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病 (包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特定言之，病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
本發明之另一實施形式由一種包含本發明之咪唑并吡啶衍生物及適用於治療以下疾病之另一活性化合物的包裝組成：呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、 皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特定言之，病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包含本發明化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
如本文所用，術語醫藥組合物是指一或多種本文所述之化合物或其生理學上/醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、立體異構體、氘化衍生物或其前藥與其他化學組分，諸如生理學上/醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的混合物。醫藥組合物之目的在於有助於向生物體投與化合物。
如本文所用，生理學上/醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑是指不對生物體產生顯著刺激且不消除所投與化合物之生物活性及性質的載劑或稀釋劑。
本發明更提供醫藥組合物，其包含本發明化合物以及 醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑以及一或多種用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病，諸如先前所述之病狀或疾病的其他治療劑。
本發明亦是有關用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病的本發明之醫藥組合物，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特定言之，病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、 自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。本發明亦涵蓋本發明之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療所述疾病之藥劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病之方法，特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症；更特定言之，所述病理學病狀或疾病 選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症；所述方法包含投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含至少式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分以及醫藥學上可接受之賦形劑，諸如載劑或稀釋劑。視調配物之性質及是否欲在用藥之前進行進一步稀釋而定，活性成分可佔組合物之0.001重量%至99重量%、較佳0.01重量%至90重量%。較佳地，組合物以適於經口、吸入、表面、經鼻、經直腸、經皮或可注射投藥之形式配製。
適於傳遞本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法將易於為熟習此項技術者顯而易知。所述組合物及其製備方法可例如見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中。
與活性化合物或此化合物之鹽摻和以形成本發明組合物之醫藥學上可接受之賦形劑本身為熟知的且所用實際賦形劑尤其視投與組合物之預定方法而定。賦形劑之非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
用於調配本發明化合物之其他適合載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中。
i)經口投藥
本發明化合物可經口投與(經口投藥(peroral administration)；經口(per os)(拉丁語))。經口投藥涉及吞咽，以便化合物自消化道吸收且經由門靜脈迴圈傳遞至肝中(肝首次代謝)並最終進入胃腸(GI)道。
用於經口投藥之組合物可採用錠劑、延遲錠劑、舌下錠劑、膠囊、吸入氣溶膠、吸入溶液、乾粉吸入劑或液體製劑形式，諸如混合物、溶液、酏劑、糖漿或懸浮液，所有皆含有本發明化合物；所述製劑可藉由此項技術中熟知之方法製備。活性成分亦可以大丸劑、舐劑(electuary)或糊劑形式提供。
當組合物呈錠劑形式時，可使用常規用於製備固體調配物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石、明膠、***膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating agent)、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。
模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物的混合物來製備。錠劑可視情況經包 覆包衣或刻痕且可進行調配以便提供其中活性成分的緩慢或控制釋放。
對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可構成劑型之1重量%至80重量%，更通常構成劑型之5重量%至60重量。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之1重量%至25重量%、較佳5重量%至20重量%。
黏合劑通常用於賦予錠劑調配物黏著品質。適合黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水合物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。錠劑亦可視情況包括諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80之表面活性劑及諸如二氧化矽及滑石之滑動劑。當存在時，表面活性劑之量通常為錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑通常為錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常以錠劑之0.25重量%至10重量 %、較佳0.5重量%至3重量%的量存在。其他習知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
例示性錠劑含有多達約80重量%藥物、約10重量%至約90重量黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。錠劑摻合物可直接或藉由輥壓縮以形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之各部分可在製錠之前經濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包括一或多層且可經包覆包衣或不經包覆包衣；或經囊封。
錠劑之調配詳細論述於H.Lieberman及L.Lachman,「Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷」，Marcel Dekker,N.Y.,1980中。
當組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封皆適合，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮常規用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性膠(aqueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油，且將其併入軟明膠膠囊中。
用於經口投藥之固體調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。
適合的改進釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合釋放技術(諸如高能量分散液及滲透及包衣粒子)之詳情可見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。使用口嚼錠達成控制釋放描述於WO 00/35298中。所述參考文獻之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。所述調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。溶液可為活性化合物之可溶性鹽或其他衍生物以及例如用以形成糖漿之蔗糖的水溶液。懸浮液可包含本發明之不溶性活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及水，以及懸浮劑或調味劑。液體調配物亦可藉由復原例如來自藥囊之固體加以製備。
ii)經口腔黏膜投藥
本發明化合物亦可經由口腔黏膜投與。在口腔黏膜腔內，藥物之傳遞分成三個種類：(a)舌下傳遞，其為藥物經由在口腔底之內層的黏膜進行全身性傳遞，(b)經頰傳遞，其為經由在面頰內層之黏膜(頰黏膜)進行藥物投與，及(c)局部傳遞，其為藥物傳遞至口腔中。
欲經由口腔黏膜投與之醫藥產品可使用黏膜黏著劑、快速溶解錠劑及固體***錠調配物加以設計，其與一或多種黏膜黏著(生物黏著)聚合物(諸如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚異丁烯或聚異戊二烯)；及口腔黏膜滲透增強劑(諸如丁醇、丁酸、普萘洛爾(propranolol)、月桂基硫酸鈉及其他增強劑)一起調配。
iii)吸入投藥
本發明化合物亦可藉由自乾粉吸入器吸入投與，通常呈乾粉形式(呈單獨混合物形式，例如呈與乳糖摻合之乾燥摻合物形式；或呈例如與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合的混合組分粒子形式)；或以氣溶膠噴霧劑形式自加壓容器、泵、噴灑器、霧化器(較佳為使用電流體動力以產生精細霧劑之霧化器)或噴霧器吸入投與，使用或不使用適合推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
用於藉由吸入來表面傳遞至肺中之乾粉組合物可例如提供於用於吸入器或吹藥器中的例如明膠之膠囊及藥筒或例如層壓鋁箔之泡殼中。調配物通常含有本發明化合物與諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質(載劑物質)的吸入用粉末混合物。較佳使用乳糖。各膠囊或藥筒可通常含有介於0.001-50毫克、更佳0.01-5毫克之間的活性成分或等效量之其醫藥學上可接受之鹽。或者，可在無賦形劑之情況下提供活性成分。
調配物之包裝可適於單位劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞之情況下，調配物可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分成三組：(a)單次劑量，(b)多單位劑量及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器，單次劑量已由製造商稱入大多為硬明膠膠囊之小容器中。膠囊必須自單獨盒子或容器 獲取並***吸入器之插孔區域中。接著，必須打開膠囊或用針或切割刀片穿孔以使吸入氣流之一部分穿過膠囊以夾帶粉末或在吸入期間藉助於離心力使粉末經由所述開孔自膠囊排出。在吸入之後，放空膠囊必須再次自吸入器移除。在大多數情況下，必須拆開吸入器以***及移除膠囊，此對於一些患者而言為可為困難且繁重之操作。
與使用用於吸入粉末之硬明膠膠囊相關之其他缺點為(a)防止自環境空氣攝取水分之效果不良，(b)在膠囊已先前暴露於極端相對濕度之後在打開或開孔方面存在問題，此導致斷裂或凹痕，及(c)有可能吸入膠囊片段。此外，對於許多膠囊吸入器，已報導排出不完全(例如Nielsen等人，1997)。
一些膠囊吸入器具有個別膠囊可自其轉移至接收腔室中之暗盒，在接收腔室中進行開孔及放空，如WO 92/03175中所述。其他膠囊吸入器具有含膠囊腔室之旋轉暗盒，可使其與空氣管道成直線以達成劑量排出(例如WO91/02558及GB 2242134)。其包含多單位劑量型吸入器以及在盤上或在條帶上具有有限數目之單位劑量供應的泡殼吸入器。
泡殼吸入器比膠囊吸入器提供更佳藥劑防水性。藉由對蓋以及泡殼箔片穿孔或藉由剝除覆蓋箔片來獲取粉末。當使用泡殼條帶而非盤時，劑量之數目可增加，但置換空條帶對於患者而言不方便。因此，所述裝置通常可與所併入之劑量系統一起拋棄，包括用於運載條帶並打開泡殼凹 穴之技術裝備。
多劑量吸入器不含有預量測之量的粉末調配物。其由相對較大之容器及必須由患者操作之劑量量測構造(measuring principle)組成。容器攜帶藉由體積移置(volumetric displacement)自大量粉末個別分離之多次劑量。存在各種劑量量測構造，包括可旋轉膜(例如EP0069715)或盤(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉圓筒(例如EP 0166294；GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉錐台(frustum)(例如WO 92/00771)，所有皆具有必須用來自容器之粉末填充之空腔。其他多劑量裝置具有量測載片(例如US 5201308及WO 97/00703)或具有用以將來自容器之特定體積粉末移置至傳遞腔室或空氣管道中之局部或圓周凹穴的量測柱塞(例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928)，或量測載片，諸如Genuair®(先前稱為Novolizer SD2FL)，其描述於下列編號之專利申請案中：WO97/000703、WO03/000325及WO2006/008027。
可再現性劑量量測為對多劑量吸入器裝置之一個主要關註問題。
因為填充劑量量測杯或空腔大多受重力影響，所以粉末調配物必須展現良好且穩定流動性質。
對於再裝載單次劑量及多單位劑量吸入器，劑量量測準確度及再現性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可含有數目高得多之劑量，而裝填(prime)劑量之處理 數通常較低。
因為多劑量裝置中之吸入氣流通常徑直穿過劑量量測空腔，且因為多劑量吸入器之厚重且剛性劑量量測系統不可被此吸入氣流攪動，所以粉末物質僅由空腔夾帶且在排出期間很少解黏聚。
因此，需要單獨崩解構件。然而，在實踐中，其並不始終為吸入器設計之一部分。因為多劑量裝置中之劑量數較高，所以必須使黏著於空氣管道及解黏聚構件之內壁上之粉末最少及/或必須有可能定期清潔所述部分而不影響裝置中之殘餘劑量。一些多劑量吸入器具有可在已服用規定數目之劑量之後經置換之拋棄式藥物容器(例如WO 97/000703)。對於所述具有拋棄式藥物容器之半永久性多劑量吸入器，防止藥物累積之要求甚至更加嚴格。
除經由乾粉吸入器用藥之外，本發明組合物亦可以經由推進劑氣體或藉助於所謂霧化器加以操作之氣溶膠形式投與，藥理學上活性物質之溶液可在高壓下經由霧化器噴灑以便產生可吸入粒子之霧劑。所述霧化器之優勢在於可完全省去使用推進劑氣體。此霧化器為例如於PCT專利申請案第W0 91/14468號及第WO 97/12687號中描述之Respimat®，此處正對所述PCT專利申請案之內容進行引用。
用於藉由吸入來表面傳遞至肺中之噴灑組合物可例如調配成水溶液或懸浮液，或使用適合液化推進劑自加壓包裝(諸如定劑量吸入器)傳遞之氣溶膠。適於吸入之氣 溶膠組合物可為懸浮液或溶液且通常含有活性成分及適合推進劑，諸如氟碳化物或含氫的氯氟碳化物或其混合物，特定言之氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他適合氣體亦可用作推進劑。
氣溶膠組合物可不含賦形劑或可視情況含有此項技術中熟知之其他調配賦形劑，諸如界面活性劑(例如油酸或卵磷脂(lecithin))及共溶劑(例如乙醇)。加壓調配物將通常維持於罐(例如鋁罐)中，該罐用閥門(例如計量閥)關閉且配合於具有管口(mouthpiece)之致動器。
藉由吸入投與之藥劑合乎需要地具有控制粒度。吸入支氣管系統中之最佳粒度為通常1-10微米、較佳2-5微米。當經吸入以到達小氣管時，尺寸超過20微米之粒子通常過大。為達成所述粒度，如所產生之活性成分之粒子的尺寸可藉由習知手段，例如藉由微米尺寸化來降低。所要部分可藉由空氣分級(air classification)或篩分來分離出。較佳地，粒子將為結晶。
用微米尺寸化粉末達成高劑量再現性為困難的，這是因為其具有不良流動性及極端黏聚趨勢。為改良乾粉組合物之功效，粒子在吸入器中時應較大，但在排入呼吸道中時應較小。因此，通常採用諸如乳糖或葡萄糖之賦形劑。在本發明內，賦形劑之粒度將通常比所吸入藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其將通常以碾磨乳糖，較佳結晶單水合α乳糖形式存在。
加壓氣溶膠組合物將通常填充入配備有閥門，尤其計量閥之罐中。罐可視情況塗有塑膠材料，例如如W096/32150中所述之氟碳化物聚合物。罐將配合於適合於經頰傳遞之致動器。
iv)經鼻黏膜投藥
本發明化合物亦可經由鼻黏膜投與。
用於經鼻黏膜投藥之典型組合物通常藉由計量霧化噴灑泵施用且視情況與習知賦形劑(諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑)組合，呈於惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液形式。
v)非經腸投藥
本發明化合物亦可直接投入血流、肌肉或內臟中。適於非經腸投藥之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下投藥。適於非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術裝備。
非經腸調配物通常為可含有諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳使pH值達3至9)之賦形劑之水溶液，但對於一些應用，其可能更適合調配成無菌非水溶液或欲與諸如無菌、無熱原質水之適合媒劑聯合使用之乾燥形式。
可易於使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術例如藉由凍乾在無菌條件下製備非經腸調配物。用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解性可藉由使用適當調配技術，諸如併入溶解性增強劑來增加。
用於非經腸投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。因此，本發明化合物可調配成用於以植入式藥物儲槽形式投與之固體、半固體或搖溶性液體，從而提供活性化合物之改進釋放。所述調配物之實例包括塗佈藥物之支架及PGLA微球體。
vi)表面投藥
本發明化合物亦可向皮膚或黏膜表面投與，亦即經皮(dermally/transdermally)投與。出於此目的之典型調配物包括凝膠劑、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫物、膜劑、皮膚貼片、粉片、植入劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑；參見例如Finnin及Morgan,J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。其他表面投藥手段包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針注射進行傳遞。
用於表面投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。
vii)經直腸/***內投藥
本發明化合物可經直腸或經***投與，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑形式投與。可哥脂為一種傳統栓劑基質， 但適當時可使用各種替代物。用於經直腸/經***投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。
viii)經眼投藥
本發明化合物亦可直接向眼或耳投與，通常以於等張、pH值經調整之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液的滴劑形式投與。適於經眼及經耳投藥之其他調配物包括軟膏、可生物降解(例如可吸收凝膠海棉、膠原蛋白(collagen))及不可生物降解(例如聚矽氧)植入劑、粉片、晶狀體(lens)及顆粒或囊泡系統，諸如類脂囊泡(niosome)或脂質體。聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸(hyaluronic acid)、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠(gelan gum))可與防腐劑(諸如氯化苯甲烴銨)一起併入。所述調配物亦可藉由離子導入療法加以傳遞。
用於經眼/經耳投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型或程式控制釋放型。
ix)其他技術
本發明化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合來改良其溶解性、溶解速率、遮味性、生物可用性及/或穩定性以用於任何上述投藥模式中。
所投與活性化合物之量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重性、投藥速率、化合物之處置及開處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量通常在每天0.01-3000毫克、更佳0.5-1000毫克之活性成分或等效量之其醫藥學上可接受之鹽的範圍內。每日劑量可以每天一或多次治療，較佳1至4次治療來投與。
較佳地，本發明之醫藥組合物以適於經口、吸入或表面投藥之形式配製，其中特別較佳的是經口或吸入投藥。
醫藥調配物宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。
較佳地，組合物呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量氣溶膠劑量，以使患者可投與單次劑量。
為達成治療效果所需之各活性劑之量當然將隨特定活性劑、投藥途徑、所治療之個體及所治療之特定病症或疾病而變化。
下列製劑形式作為調配物實例加以引用：
調配物實例
在所有調配物實例中，活性化合物皆為(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
不影響、更改、改變或修改所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改包括在本發明之範疇內。

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或立體異構體， 其中，X表示氮原子或-CR6基團；n表示0、1、2或3；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、單環或雙環C6-C14芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基或含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團、 -S(O)2(CH2)0-3R8基團、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基團；R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、NR'R"基團或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7環烷基之取代基取代；R4表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-4NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團之取代基取代；R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基)；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中所述雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分 支鏈C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基，R7及R8各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)基團 ii)式(IIb)基團 及iii)式(IIc)基團 其中Y表示選自-NR’-基團、-O-或-S-之連接基團；其中R’ 如以上所定義；(*)表示R5鍵結於與R4連接之碳原子且鍵結於吡咯并三嗪酮基團；W1表示-CR11基團且W2表示氮原子，或W1表示氮原子且W2表示-CR12基團；G1表示-CR14基團且G2表示氮原子，或G1表示氮原子且G2表示-CR15基團，或G1表示-CR14基團且G2表示-CR15基團；G3表示氮原子或-CR16基團；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C4環烷基；-(CH2)0-3CN基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)0-3-R’基團；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"；-(CH2)0-3NR’R"基團；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；R17表示選自以下之基團： c)式(IIIc)基團，及 d)式(IIId)基團， 其中G4表示氮原子或-CR22基團；G5及G6各自獨立地表示氮原子或碳原子，其中當G5及G6之一表示氮原子時，剩餘者表示碳原子；G7表示-NH基團或-CH基團；G8表示氮原子或-CR23基團；G9表示氮原子或-CR24基團；G10表示氮原子或-CR25基團；G11表示氮原子或-CR26基團；G12表示氮原子或-CR27基團；G13表示氮原子或-CR28基團；G14及G15各自獨立地表示氮原子或碳原子，其中當G14及G15之一表示氮原子時，剩餘者表示碳原子；G16表示-NH基團或-CH基團；G17表示氮原子或-CR29基團；G18表示氮原子或-CR30基團；R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及R30各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、 -C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；且其中Y如以上所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；n表示0、1或2；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C7環烷基、苯基、含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基 團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C4烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R4表示氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C3烷氧基；C1-C3鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C4環烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基)；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；其中所述雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基， R5表示式(II-a2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIIa-1)、(IIIa-3)、(IIIa-5)或(IIIa-14)部分： 其中：$ R9、R10及R12各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C4鹵烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、 -C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ Y表示-NR’-基團、-O-或-S-；其中R’表示氫或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X表示氮原子或-CR6基團；n表示0、1、2或3；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；R1表示直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、單環或雙環C6-C14芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基或含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-3OR8 基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團、-S(O)2(CH2)0-3R8基團或-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基團；R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7環烷基之取代基取代；R4表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-4NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團之取代基取代；R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；R7及R8各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及R30各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"如以上所定義；且其中Y如以上所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；n表示0、1或2；R1表示直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C3-C7環烷基、苯基、含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、 哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C4烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R4表示氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、-NH2基團、-N(CH3)H基團、-N(CH3)2基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示式(II-a2)、(IIb-1)、(IIb-2)或(IIIa-1)部分： 其中：$ R9、R10及R12各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ R18及R23各自獨立地表示氫原子、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；$ Y表示-NR’-基團、-O-或-S-；其中R’表示氫或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1表 示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、單環或雙環C6-C14芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜芳基或含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團、-S(O)2(CH2)0-3R8基團、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基團或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基團。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1表示C1-C3烷基、C3-C7環烷基、苯基、萘基、含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基或含有一個、兩個或三個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜環基，其中所述環烷基、苯基、萘基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基團、-(CH2)0-3NR7R8基團、-C(O)-(CH2)0-3-R8基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基團；其中R7及R8如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-4NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團或-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團； -(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至10員單環或雙環雜環基)；或直鏈或分支鏈C1-C3烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且其中所述雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經C1-C3烷氧基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5表示選自以下之基團：i)式(IIa-1)基團及ii)式(IIa-2)基團 其中R9、R10、R11及R12各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5表示選自以下之基團： 其中R13、R14、R15及R16各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C4環 烷基；-(CH2)0-3CN基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)0-3-R’基團；-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"；-(CH2)0-3NR’R"基團；或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如申請專利範圍第1項中所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5表示選自以下之基團： 式(IIIa-4) 式(IIIa-5) 式(IIIa-6) 式(IIIa-19) 式(IIIa-21) 其中R18、R22、R23及R24各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如申請專利範圍第1項中所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5表示選自以下之基團：i)式(IIIb-1)基團，ii)式(IIIb-2)基團，iii)式(IIIb-3)基團， 其中R18、R22、R25、R26及R27各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如申請專利範圍第1項中所定義； 或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5表示選自以下之基團： 其中R19、R20及R28各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如申請專利範圍第1項中所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或 多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5表示選自以下之基團： 其中R21、R28、R29及R30各自獨立地表示氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-R’基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團或直鏈或分支鏈C1-C4烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基之取代基取代；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C4烷基；且其中Y如申請專利範圍第1項中所定義；或在Y表示-NR’-基團之情況下，R4連同所述-NR’-基團及R4與所述-NR’-基團兩者均鍵結之碳原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團之取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有式(Ia)： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb及n如前述申請專利範圍中任一項中所定義。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有式(Ib)： 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb及n如申請專利範圍第1項至第18項中任一項中所定義。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：X表示氮原子或-CR6基團；Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、哌啶基或四 氫哌喃基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、哌啶基或四氫哌喃基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O-(C1-C3烷基)、-NR7R8基團或-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或分支鏈C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；-(CH2)0-3NR’R"基團；-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)；-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)；-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)；-C(O)-NR’R"基團；-(CH2)0-3C(O)OH基團；-(CH2)0-3-(咪唑基)；-(CH2)0-3-(噁唑基)；-(CH2)0-3-(噁二唑基)；-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(嗎啉基)；其中R’及R"各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且其中所述咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基及嗎啉基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，直鏈或分支鏈C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R5表示選自以下之基團： i)式(IIa)基團，所述基團為未經取代或經-NR’R"基團取代之嘌呤基；ii)式(IIb)基團，所述基團選自-NR’-吡啶基、-S-吡啶基、-NR’-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR’-三嗪基；其中所述吡啶基、嘧啶基及三嗪基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C3鹵烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"、-(CH2)0-3NR’R"基團；及iii)式(IIc)基團，所述基團選自-NR’-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR’-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、-NR’-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或-NR’-吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中所述嘌呤基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基 吡唑并[1,5-a]嘧啶基及基團未經取代或經鹵素原子或-(CH2)0-3NR’R"基團取代；或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成吡咯啶基-嘌呤基或吡咯啶基-嘧啶基；其中所述吡咯啶基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或羥基之取代基取代；且其中所述嘌呤基未經取代或經-(CH2)0-3NR’R"基團取代；且其中所述嘧啶基未經取代或經一個、兩個或三個選自-(CH2)0-3CN基團或-(CH2)0-3NR’R"基團之取代基取代；且R’及R"各自獨立地表示氫原子、C1-C3烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：X表示氮原子或-CR6基團； Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；R1表示甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-NR7R8基團或-OR8基團；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或環丙基；R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)基團，所述基團為未經取代或經-NR’R"基團取代之嘌呤基；ii)式(IIb)基團，所述基團選自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R"或-(CH2)0-3NR’R"基團；及iii)式(IIc)基團，所述基團選自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中所述嘌呤基未經取代或經-(CH2)0-3NR’R"基團 取代；或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成吡咯啶基-嘌呤基，其中所述嘌呤基未經取代或經-(CH2)0-3NR’R"基團取代；R’及R"各自獨立地表示氫原子、C1-C3烷氧基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下之一：2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)吡啶甲醯胺；2-((2-胺基吡啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； 2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-環已基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯甲基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； 2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-胺基環已基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-2-(1-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2-羥乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-胺基-6-(2-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(甲基(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-((4-側氧基-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(羥甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-5-(二氟甲 基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-2-羥乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-胺甲醯基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈； 2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-((N-嗎啉基)甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸； 2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)-6-胺基嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(3-(異噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-N-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-3-羥丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸丙酯；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羥丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5- 甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；乙酸(S)-2-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙酯；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((2S,4R)-2-(5-(胺甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)環丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙胺基)嘧啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或立體異構體。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或立體異構體。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或立體異構體。
  25. 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物的用途，其用於製造供治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學病狀或疾病的藥劑。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導之疾病；功能障礙及神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫溶血性貧血、第 I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病(包括(但不限於)尋常天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大皰性類天疱瘡(bullous pemphigoid)及大皰性表皮鬆懈(epidermolysis bullosa))、哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊腫性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、類肉瘤病(sarcoidosis)、過敏性鼻炎、異位性皮炎(atopic dermatitis)、接觸性皮炎(contact dermatitis)、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症(actinic keratosis)。
  28. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  29. 一種組合產品，其包含同時、分開或依序用於治療人體或動物體之(i)如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物；及(ii)另一選自由以下組成之群之化合物：腺苷A2A促效劑、治療心血管病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療肝病之藥劑、抗過敏性劑、抗膽鹼劑、消炎劑、抗感染劑、β2-腎上腺素促效劑、於TH2細胞上表現之化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑、化學治療劑、皮質類固醇、IKKβ/IKBKB(IkB激酶β或IKK2)抑制劑、免疫抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、表面作用性p38致裂物質(Mitogen)活化蛋白質激酶(p38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑及脾 酪胺酸激酶(Syk)抑制劑。
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