以下の記載では、実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
以下の実験の説明で使用する市販の出発原料は、別途記載するものを除き、Aldrich又はFlukaから入手した。
後述の実施例に示すHPLC、NMR及びMSデータは、以下の手順で得られたものである。HPLC:カラム、Waters Symmetry C8、50×4.6mm、条件:MeCN/H2O、5から100%(8分)、最大プロット230〜400nm;LC/MSスペクトル:Waters ZMD (ES);1H−NMR:Bruker DPX-300MHz。
調製HPLCによる精製は、HPLC Waters Prep LC 4000 System に、カラムとしてXTerra(登録商標)PrepMS C18 10μm、50×300mmを装着して行なった。精製は何れもACN/H2O 0.1% TFAの勾配下で行なった。
マイクロ波化学法は、単一モードマイクロ波反応機 Emrys(登録商標)Optimiser(Personal Chemistry製)を用いて行なった。
中間体1:3−クロロキノキサリン−2−アミン(式XII)
2,3−ジクロロキノキサリン(4g、20mmol、Aldrichから市販)を乾燥DMF(20ml)に溶解させ、固体(NH4)2CO3(9.7g、101mmol)で処理する。得られた混合物を60℃で3日間攪拌する(反応は60%完了)。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗製残留物をカラムクロマトグラフィーに通し、石油エーテル:EtOAcで溶出することにより精製して、1.9g(53%)の表題化合物を淡黄色固体として得る。LC/MS:(ES+):180.1。
中間体2:N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン(式XI)
3−クロロキノキサリン−2−アミン(1.8g、10mmol)及び3,5−ジメトキシアニリン(4.6g、30mmol、Aldrichから市販)をNMP(4.5ml)中に混合し、密閉チューブ内、N2下、145℃で3h加熱した。出発原料が完全に消費されたことをTLCで確認し、反応物をrtに冷却し、EtOAc(4ml)で処理する。最初の固体作物を濾過し、続いて2番目の作物が得られる。最初の作物をCHCl3:EtOAcから再結晶化し、2番目の作物をEtOAcで洗浄することにより、1.8g(60%)の純粋な表題化合物が得られる。LC/MS:(ES+):297.1、(ES−):295.1。
中間体3:N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン(式XI)
2の合成について概説した手順に従って、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミンを、3−クロロキノキサリン−2−アミン(1.6g、8.9mmol)及び2,5−ジメトキシアニリン(4.1g、26.8mmol、Aldrichから市販)から得る。表題化合物をEtOAcで抽出した後、有機層を水(4×20ml)及び塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで、DCM:MeOHを用いて溶出することにより精製し、1.1g(42%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.40−8.50(brs, 2H)、7.95−7.20(m, 5H)、7.15−6.95(m, 1H)、6.85−6.55(m, 1H)、3.77(s, 3H)、3.73(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 2.56min。LC/MS:(ES+):297.1,(ES−):295.1。
200mlの含水NH3を−10℃に冷却し、ベンゼン塩化スルホニル(13g、73mmol)で処理する。得られた混合物をこの温度で3h攪拌する。反応が完了したことをTLCで確認し、反応混合物をrtに回復させ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物(11.1g、96%)を得る。LC/MS:(ES+):158.2、(ES−):156.2。
手順Aで概説したプロトコルに従って、プロパン−1−スルホンアミドを、プロパン−1−スルホニルクロリド(0.3g、2.1mmol)及び含水NH3から得る。230mg(88%)の表題化合物が得られる。LC/MS:(ES+):124.2、(ES−):122.2。
手順B
中間体6:メチル3−[4−(アミノスルホニル)フェニル]プロパノエート メチル(式V)
メチル3−(4−クロロスルホニル)フェニルプロピオネート(1000mg;3.81mmol;1eq.、Lancasterから市販)のTHF(5ml)中溶液に、ジオキサン中0.5Mアンモニア(38.1ml、0.5M、19mmol、5eq.)を加える。得られた懸濁液をrtで1h攪拌した。溶媒を除去し、残留物をDCMに採取した。有機相をNH4Clの飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、DCMを減圧下で除去した。真空下、40℃で乾燥し、831.4mg(90%)の表題化合物を灰白色粉末として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.72(d, J=8.3Hz, 2H)、7.40(d, J=8.3Hz, 2H)、7.31(s, 2H)、3.56(s, 3H)、2.90(t, J=7.6Hz, 2H)、2.66(t, J=7.6Hz, 2H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 1.80min。
中間体7:3−メチルベンゼンスルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体7を、m−トルエンスルホニルクロリド(761μl、5.25mmol、1eq.)及びEtOH中2Mアンモニア(13.1ml、2M、26.2mmol、5eq.)から得る。THF(5ml)中、rtで2h攪拌することにより、898mg(100%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.67−7.59(m, 2H)、7.50−7.38(m, 2H)、7.29(s, 2H)、2.39(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 1.29min。LC/MS:(ES−):170.2。
中間体8:4−アセチルベンゼンスルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体8を、4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(1000mg、4.57mmol、1eq.)及びジオキサン中アンモニア0.5M(45.7ml、0.5M、22.9mmol、5eq.)から得る。THF(5ml)中、rtで1h攪拌することにより、715mg(78%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.13−8.10(m, 2H)、7.95−7.92(m, 2H)、7.53(br s, 2H)、2.62(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 1.04min。LC/MS:(ES−):198.2。
中間体9:4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体9を、2,3−ジクロロチオフェン−5−スルホニルクロリド(1000mg、3.98mmol、1eq.、Lancasterから市販)及びジオキサン中アンモニア0.5M(39.7ml、0.5M、19.9mmol、5eq.)から得る。THF(5ml)中、rtで1h攪拌することにより、802mg(87%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.80(br s, 2H)、7.44(s, 1H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 2.50min。LC/MS:(ES−):230.0。
中間体10:4−ヨードベンゼンスルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体10を、塩化ピプシル(pipsyl chloride)(2000mg、6.61mmol、1eq.)及びEtOH中2Mアンモニア(66.1ml、0.5M、33.1mmol、5eq.)から得る。THF(8ml)中、rtで3h攪拌することにより、1336.3mg(71%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.97(d, J=8.3Hz, 2H)、7.59(d, J=8.3Hz, 2H)、7.43(s, 2H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 2.19min。LC/MS:(ES+):116.2、(ES−):282.0。
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体11を、ピリジン−3−スルホニルクロリド(1000mg、5.6mmol、1eq.、Davosから市販)及びジオキサン中アンモニア0.5M(23.9ml、2M、47.9mmol、8.5eq.)から得る。THF(5ml)中、rtで1h攪拌することにより、636.6mg(71%)の表題化合物が、黄色味がかった粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.20−8.90(m, 1H)、8.85−8.75(m, 1H)、8.40−8.05(m, 1H)、7.80−7.40(m, 3H)。
中間体12:5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体12を、5−クロロ−1.3−ジメチルピラゾール−4−スルホニルクロリド(1000mg、4.4mmol、1eq.、Maybridgeから市販)及びジオキサン中アンモニア0.5M(43.6ml、0.5M、21.8mmol、5eq.)から得る。THF(5ml)中、rtで1h攪拌することにより、345.3mg(38%)の表題化合物が、灰白色として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.39(s, 2H)、3.74(s, 3H)、2.28(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 0.98min。
中間体13:5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体13を、5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロリド(1000mg、3.82mmol、1eq.、Maybridgeから市販)及びジオキサン中0.5Mアンモニア(38.2ml、0.5M、19.1mmol、5eq.)から得る。THF(5ml)中、rtで1h攪拌することにより、904mg(98%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.73(br s, 2H)、7.37(d, J=4.1Hz, 1H)、7.29(d, J=4.1Hz, 1H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 1.60min。LC/MS:(ES−):240.0。
中間体14 :メチル5−(アミノスルホニル)−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体14を、メチル5−(クロロスルホニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシレート(600mg;2.36mmol;1eq.)(Acrosより市販)及びMeOH中2Mアンモニア(5.89ml;2M;11.78mmol;5eq.)から得る。THF(3ml)中、rtで3H攪拌することにより、413.7mg(75%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.90(br s, 2H)、7.68(s, 1H)、3.84(s, 3H)、2.41(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 96.66%;Rt 1.79min。LC/MS:(ES−) 234.1。
中間体15:チオフェン−2−スルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体15を、2−チオフェンスルホニルクロリド(100 0mg;5.47mmol;1eq.)(Aldrichより市販)、及びEtOH中2Mアンモニア(13.7ml;2M;27.4mmol;5eq.)から得る。THF(10ml)中、rtで3H攪拌することにより、540mg(60%)の表題化合物が灰色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.83(dd, J=1.5, 4.9Hz, 1H)、7.54(dd, J=1.5, 3.8Hz, 1H)、7.13(dd, J=3.8, 4.9Hz, 1H)。HPLC(最大プロット) 92%;Rt 1.56min。LC/MS:(ES−) 162.1。
中間体16:2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体16を、2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1000mg;4.37mmol;1eq.)(ABCRより市販)及びMeOH中2Mアンモニア(10.91ml;2M;21.83mmol;5eq.)から得る。THF(4ml)中、rtで3H攪拌することにより、784mg(86%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.03(dd, J=9.0, 6.0Hz, 1H)、7.68(dd, J=9.7, 2.7Hz, 1H)、7.64(br s, 2H)、7.40(dt, J=8.7, 2.7Hz, 1H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 1.29min。LC/MS:(ES−):208.2。
中間体17:5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)メチル]チオフェン−2−スルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体17を、5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イルメチル)−チオフェン−2−スルホニルクロリド(2000mg;5.85mmol;1eq.)及びEtOH中2Mアンモニア(14.63ml;2M;29.26mmol;5eq.)から得る。THF(10ml)中、rtで2H攪拌することにより、1428mg(76%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.93−7.84(m, 4H)、7.37(d, J=3.8Hz, 1H)、7.30(s, 2H)、7.09(d, J=3.8Hz, 1H)、4.96(s, 2H)。HPLC(最大プロット) 96%;Rt 2.65min。LC/MS:(ES−):321.1。
中間体18:3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体18を、4−フルオロ−3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(2000mg;9.11mmol;1eq.)(Aldrichより市販)及びEtOH中2Mアンモニア(22.77ml;2M;45.53mmol;5eq.)から得る。THF(8ml)中、−10℃で30min攪拌することにより、1625.5mg(89%)の表題化合物が白色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.32(dd, J=6.0, 2.3Hz, 1H)、8.22−8.15(m, 1H)、7.76(t, J=9.0Hz, 1H)、7.59(br s, 2H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 1.10min。LC/MS:(ES−):199.2。
中間体19:6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド(式V)
手順Bで概説したプロトコルに従って、中間体19を、6−メトキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(1000mg;4.82mmol;1eq.)、市販(Anichem)、及びMeOH中2Mアンモニア(12.04ml;2M;24.08mmol;5eq.)から得る。THF(8ml)中、rtで3H攪拌することにより、474.5mg(52%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.56(d, J=2.6Hz, 1H)、8.05(dd, J=2.6 , 8.7Hz, 1H)、7.34(s, 3H)、6.98(d, J=8.7Hz, 1H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 0.88min。LC/MS:(ES+):189.1、(ES−):187.2。
手順C
中間体20:3−(アミノスルホニル)安息香酸(式V)
水酸化アンモニウムの氷***液(25%、250ml)に、3−(クロロスルホニル)安息香酸(25g、市販、Aldrich)を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で15h攪拌する。溶媒を真空下で約50mlまで除去した後、この混合物を濃HClで酸性化する。沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥することにより、22g(96%)の表題化合物を白色固体として得る。1H NMR(DMSO−d6) δ 13.44(br s, 1H)、8.38(s, 1H)、8.14(d, J=7.5Hz, 1H)、8.04(d, J=7.9Hz, 1H)、7.72(t, J=7.9Hz, 1H)、7.49(s, 2H)、HPLC(最大プロット) 97%;Rt 0.68min。LC/MS:(ES−):199.8。
中間体21:6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(式V)
手順Cで概説したプロトコルに従って、中間体21を、水酸化アンモニウム(150ml、25%w/v)及び6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(19.3g、市販、Aldrich)から得る。rtで12h攪拌することにより、14.5g(83%)の表題化合物が、灰白色固体として得られる。mp:151−154℃、HPLC(最大プロット) 99%、Rt 4.77min、LC/MS:(ES−):190.7, 1H NMR(DMSO−d6:400MHz) δ 8.80(1H, s)、8.20−8.23(1H, d)、7.76−7.78(1H, d)、7.72(2H, bs)。
中間体22:6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(式V)
手順Cで概説したプロトコルに従って、中間体22を、水酸化アンモニウム(25ml、25%w/v)及び6−メチルピリジン−3−スルホニルクロリド(2.5g)から得る。rtで3h攪拌することにより、1g(41%)の表題化合物が、灰白色固体として得られる。mp:151−155℃、LC/MS:(ES+):172.9, HPLC(最大プロット) 95%、Rt:4.05min、1H NMR(DMSO−d6:400MHz) δ 9.10(1H, m)、8.04−8.06(1H, m)、7.53(2H, bs)、7.45−7.47(1H, m)、2.54(3H, s)。
手順D
中間体23:6−シアノピリジン−3−スルホニルクロリド(式IX)
塩化チオニル(34.1ml、0.467mol)を0℃で、1h超の時間をかけて水(182ml)に加える。この際、反応温度を5℃未満に維持する。反応混合物を、20h超の時間をかけて、18℃に復温させる。この混合物に塩化銅(I)(0.143g、0.0014mol)を加え、得られた黄緑色溶液を−5℃に冷却する。
並行して、5−アミノ−2−シアノピリジン(10g、0.084mol)を濃HCl(98ml)に溶解させ、得られた混合物を−5℃に冷却する。この混合物にNaNO2(8.2g、0.118mol)の水溶液(50ml)を、1h超の時間をかけて滴下により加える。その際の反応温度は−5℃から0℃の間に維持する。次いでこのスラリーを上述の反応混合物(塩化チオニル/水混合液)に、1h超の時間をかけて滴下により加える。この際の反応温度は−5℃から0℃の間に維持する(注:ジアゾ化混合物も、添加の間を通じて−5℃に維持するべきである)。添加が進むにつれて、白色固体沈殿が生じる。添加が終わったら、反応混合物を更に一時間攪拌する。沈殿を濾過により集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物が薄黄色固体として得られる(12.5g、収率73.5%)。1H NMR(DMSO−d6:400MHz) δ 14.49(1H, s)、8.87(1H, s)、8.11−8.14(1H, d)、8.0−8.03(1H, d);HPLC(最大プロット) 97% Rt 1.155 min;LCMS:m/z, M+, 202.8。
中間体24:6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(式IX)
手順Dで概説したプロトコルに従って、中間体24を、塩化チオニル(42ml、0.575mol)及び塩化銅(I)(0.151g、0.00152mol)の水溶液(250ml)から得る。0℃の本溶液に対して、5−アミノ−2−クロロピリジン(17.3g、0.134mol)の濃HCl中溶液(135ml)及びNaNO2(10g、0.1449mol)の水溶液(40ml)から得られた−5℃のスラリーを、2h超の時間をかけて加えることにより、19.7g(70%)の表題化合物が固体として得られる。mp:48.3−49.3℃、LC/MS:(ES−):192(スルホン酸に対応)1H NMR(CDCl3:400MHz) δ 9.05(1H, s)、8.26−8.29(1H, d)、7.62−7.64(1H, d)。
中間体25:6−メチルピリジン−3−スルホニルクロリド(式IX)
手順Dで概説したプロトコルに従って、中間体25を、塩化チオニル(46.1ml、0.39mol)及び塩化銅(I)(0.118g、0.0012mol)の水溶液(160ml)から得る。0℃の本溶液に対して、3−アミノ−6−ピコリン(10g、0.094mol)の濃HCl溶液(80ml)及びNaNO2(6.8g、0.0988mol)の水溶液(20ml)から得られた−5℃のスラリーを、2h超の時間をかけて加えることにより、2.5g(14%)の表題化合物が液体として得られる。これは保存することなく次段に使用される。LC/MS:(ES−):172(スルホン酸に対応)。
中間体26:メチル5−(アミノスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(式V)
5−(アミノスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1310mg;6.42mmol;1eq.)(ASDIより市販)を、MeOH(24ml)に溶解させる。続いてトルエン(8ml)を加え、更に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(9.62ml;2M;19.25mmol;3eq.)を滴下により加える。得られた溶液をrtで2hr攪拌し、更に当量の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(3.21ml;2M;6.42mmol;1eq.)を反応混合物に加える。1hrの攪拌後、溶媒を濃縮して乾固させ、得られた灰白色固体をMeOH中で再結晶化させることにより、851.1mg(61%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.58(d, J=1.5Hz, 1H)、7.13(s, 2H)、7.06(d, J=1.9Hz, 1H)、3.88(s, 3H)、3.77(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 1.19min。LC/MS:(ES−) 217.1。
中間体27:6−シアノピリジン−3−スルホンアミド(式V)
水酸化アンモニウム(75ml、25%w/v)の氷***液に、6−シアノピリジン−3−スルホニルクロリド(12.5g)を少量ずつ加え、混合物を0〜5℃で30分間攪拌する。続いてこの反応混合物を、当初体積の5分の1となるまで濃縮し、冷却する。沈殿を濾過し、真空下で乾燥することにより、表題化合物が薄茶色固体として得られる(9g、収率80%)。1H NMR(DMSO−d6:400MHz) δ 9.10(1H, s)、8.33−8.35(1H, m)、8.23−8.25(1H, d);7.88−8.03(2H, bs);HPLC(最大プロット) 98%、Rt 4.67 min;LCMS:(ES+) 183.8。
中間体28:メチル5−(アミノスルホニル)ピリジン−2−カルボキシレート(式V)
6−シアノピリジン−3−スルホンアミド(10g、0.0545mol)を、メタノール中乾燥HCl(400ml)に、窒素雰囲気下、25〜26℃で溶解させる。反応混合物を50℃に加熱し、50℃で15h攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水(100ml)で希釈し、固体重炭酸ナトリウムでpH6〜7に塩基化する。反応混合物を15分間攪拌し、濾過する。得られた固体を水(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物(9g、76%)が薄黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.08(d, J=3Hz, 1H)、8.38(dd, J=9及び3Hz, 1H)、8.26(d, J=9Hz, 1H)、7.79(m, 2H)、3.93(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 3.45min;LC/MS:(ES+) 216.9。
中間体29:メチル4−(アミノスルホニル)ベンゾエート(式V)
4−(アミノスルホニル)安息香酸(500mg、2.5mmol)のMeOH(2ml)中懸濁液に、0℃で塩化チオニル(0.2ml、7.4mmol)を加える。反応混合物をrtで一晩攪拌する。出発時の酸が完全に消費されたことをTLCで確認し、溶媒及び過剰な塩化チオニルを減圧下で除去することにより、400mg(75%)の表題化合物が得られる。これは更に精製を加えることなく次段で使用した。LC/MS:(ES+):215.9,(ES−):214.1。
中間体30:メチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(式IX)
3−(クロロスルホニル)安息香酸(300mg、1.4mmol)のDCM(2ml)中懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(0.3ml、4.1mmol)を加える。反応混合物をrtで一晩攪拌する。出発時の酸が完全に消費されたことをTLCで確認し、溶媒及び過剰な塩化チオニルを減圧下で除去して、対応する酸塩化物を得る。この酸塩化物のMeOH中懸濁液(2ml)を、−5℃で2hr攪拌し、溶媒を減圧下で除去することにより、200mg(63%)の表題化合物を得る。これは更に精製を加えることなく次段で使用した。LC/MS:(ES−):233.1。
中間体31:メチル3−(アミノスルホニル)ベンゾエート(式V)
3−(アミノスルホニル)安息香酸(22g、0.109mol)のMeOH(250ml)中溶液に、塩化チオニル(25ml、0.328mol)を加え、混合物を16h還流する。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(200ml)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄する。溶媒を真空下で除去することにより、17g(73%)の表題化合物を固体として得る。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.39(t, J=1.5Hz, 1H)、8.16−8.13(m, 1H)、8.09−8.05(m, 1H)、7.76(t, J=7.9Hz, 1H)、7.53(s, 2H)、3.90(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 1.49min。LC/MS:(ES+):215.9,(ES−):214.1。
中間体32:3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド(式V)
3−(アミノスルホニル)安息香酸(6g、0.029mol)のTHF(100ml)中溶液に0℃で、CDI(5.8g、0.035mol)を加え、混合物を4h攪拌する。この混合物にモルホリン(7.8ml、0.089mol)を滴下により加え、混合物を室温で15h攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(100ml)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残留物を少量の水(15ml)と混合し、15min攪拌する。固体を濾過により集めすることにより、4g(50%)の表題化合物を固体として得る。1H NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 7.88−7.90(1H, m)、7.83(1H, s)、7.64−7.65(2H, m)、7.47(2H, bs)、3.56−3.64(6H, m)、3.28−3.34(2H, m);HPLC(最大プロット) 98%、Rt, 4.09 min;LCMS:(ES+):206.2。
中間体33:6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(式V)
6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(5g、0.0259mol)及びジメチルアミン水溶液(100ml、40%)の混合物をrtで13h攪拌する。混合物をその当初体積の5分の1まで濃縮し、冷却する。沈殿を濾過により集め、氷冷水(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥することにより、4.5g(95%)の表題化合物が固体として得られる。mp:133−138℃、LC/MS:(ES+) 201.9。
中間体34:6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド(式V)
6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(5g、0.025mol)及び3−メトキシプロピルアミン(50ml)の混合物を100℃で12h攪拌する。この混合物を冷却し、過剰な試薬を蒸留により除去する。残留物をDCM(25ml)に懸濁させ、冷却する。沈殿を濾過し、冷水酸化アンモニウム(2×50ml)で洗浄し、真空下で乾燥することにより、5g(78%)の表題化合物が白色固体として得られる。mp:129−132℃、LC/MS:(ES+) 246。
手順E
中間体35:N−(3−クロロ−キノキサリン−2−イル)−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(式II)
3−フルオロベンゼンスルホンアミド(250mg、1.4mmol)、2,3−ジクロロキノキサリン(284.1mg、1.4mmol)及び乾燥K2CO3(198.4mg、1.4mmol)を乾燥DMF(0.8ml)に溶解させ、密閉チューブ内で最高35℃に2.5h加熱する。反応が完了したことをTLCで確認したら、反応混合物をrtに冷却し、水(4ml)及びAcOH(0.03ml)を加えて急冷する。得られた残留物を媒散し、得られた固体を濾過し、pHが中性となるまで水で洗浄してから、真空下で乾燥することにより、400mg(83%)の表題化合物が灰白色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.8−10.9(br s, 1H)、8.05−7.62(m, 7H)、7.54(td, J=2.0, 8.5Hz, 1H)。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 3.79min。LC/MS:(ES+):338.1、(ES−):336.1。
中間体36:N−(3−クロロ−2−キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Eで概説したプロトコルに従って、中間体36を、2,3−ジクロロキノキサリン(1 000mg、5.0mmol、1eq.)及びベンゼンスルホンアミド(789.8mg、5.0mmol;1eq.)から得る。DMA(10ml)中K2CO3(694.4mg、5.0mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、1291mg(80%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.5−10−5(br s, 1H)、8.25−8.08(m, 2H)、7.95−7.50(m, 7H)。HPLC(最大プロット) 90%;Rt 3.54min。LC/MS:(ES+):320.03(ES−):318.02。
中間体37:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド(式II)
手順Eで概説したプロトコルに従って、中間体37を、2,3−ジクロロキノキサリン(0.2g、1mmol、1eq.)及びプロパン−1−スルホンアミド(123.8mg、1mmol、1eq.)から得る。DMF(2ml)中K2CO3(138.8mg、1mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、187mg(65%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。LC/MS:(ES+):286.7。
中間体38:メチル4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ブタノエート(式II)
手順Eで概説したプロトコルに従って、中間体38を、2,3−ジクロロキノキサリン(0.2g、1mmol、1eq.)及びメチル4−スルファミド ブタノエート(181.2mg、1mmol、1eq.)から得る。DMF(2ml)中K2CO3(138.8mg、1mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、307mg(87%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。LC/MS:(ES+):344.6。
中間体39:メチル4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンゾエート(式II)
手順Eで概説したプロトコルに従って、中間体39を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg、2.5mmol、1eq.)及びメチル4−(アミノスルホニル)ベンゾエート(538.1mg、2.5mmol、1eq.)から得る。DMF(5ml)中K2CO3(347.2mg、2.5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、757mg(80%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。LC/MS:(ES+):378.8。
手順F
中間体40:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(式II)
2,3−ジクロロキノキサリン(500mg;2.5mmol;1eq.)、3−メチルベンゼンスルホンアミド(430.1mg、2.5mmol、1eq.)、乾燥K2CO3(347.2mg、2.5mmol、1eq.)のDMA(5ml)中懸濁液を、通常の吸収の下、マイクロ波で170℃に30分間加熱する。溶媒を蒸発乾固させる。水(20ml)を加えてから、続いてAcOHを、pHが酸性となるまで加える。残存する懸濁液を4℃で1h放置してから、形成された沈殿を濾別し、中性になるまで水で、続いてACNで洗浄し、真空下、40℃で一晩乾燥することにより、548.3mg(65%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.53(br s, 1H)、7.99(m, 2H)、7.87(t, J=8.6Hz, 2H)、7.77(dt, J=1.5, 7.5Hz, 1H)、7.67(t, J=8.0Hz, 1H)、7.56−7.43(m, 2H)、2.42(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.70min。LC/MS:(ES+):334.2、(ES−):332.2。
中間体41:4−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体41を、2,3−ジクロロキノキサリン(1000mg、5.0mmol、1eq.)及び4−クロロベンゼンスルホンアミド(962.8mg、5.0mmol、1eq.)から得る。DMA(10ml)中K2CO3(694.3mg、5.0mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、1.69g(95%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.16(d, J=8.7Hz, 2H)、7.89−7.88(m, 2H)、7.78−7.63(m, 2H)、7.69(d, J=8.7Hz, 2H)。HPLC(最大プロット) 90%;Rt 4.15min。LC/MS:(ES+):354.2、(ES−):352.1。
中間体42:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体42を、2,3−ジクロロキノキサリン(1000mg、5.02mmol、1eq.)及び4−フルオロベンゼンスルホンアミド(880.1mg、5.0mmol、1eq.)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(694.3mg、5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、540mg(32%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.24(dd, J=5.28,9.05Hz, 2H)、7.88(br dd, 2H)、7.79−7.74(m, 1H)、7.69−7.64(m, 1H)、7.49−7.43(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 89%;Rt 3.87min。LC/MS:(ES+):338.1、(ES−):336.1。
中間体43:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体43を、2,3−ジクロロキノキサリン(1000mg、5.0mmol、1eq.)及び4−メトキシベンゼンスルホンアミド(940.6mg、5.0mmol、1eq.)から得る。DMA(10ml)中K2CO3(694.3mg、5.0mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、782mg(44%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.11(d, J=8.4Hz, 2H)、7.88(d, J=8.4Hz, 2H)、7.79−7.74(m, 1H)、7.68−7.63(m, 1H)、7.15−7.10(m, 2H)、3.81(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 92%;Rt 3.54min。LC/MS:(ES+):350.1;(ES−):348.1。
中間体44:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体44を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg、2.51mmol、1eq.)及びp−トルエンスルホンアミド(430.1mg、2.5mmol、1eq.)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.2mg、2.5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、680.6mg(81%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.51(br s, 1H)、8.05(d, J=7.9Hz, 2H)、7.92−7.84(m, 2H)、7.81−7.73(m, 1H)、7.72−7.63(m, 1H)、7.42(d, J=8.3Hz, 2H)、2.37(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 88%;Rt 3.70min。LC/MS:(ES+):334.0(ES−):332.0。
中間体45:4−ブロモ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体45を、2,3−ジクロロキノキサリン(1000mg、5.0mmol、1eq.)及び4−ブロモベンゼンスルホンアミド(1186mg、5.0mmol、1eq.)から得る。DMA(10ml)中K2CO3(694.3mg、5.0mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、1800mg(90%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.08(d, J=8.67Hz, 2H)、7.88−7.82(m, 2H)、7.84(d, J=8.67Hz, 2H)、7.78−7.73(m, 1H)、7.68−7.63(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 90%;Rt 4.21min。LC/MS:(ES+):400.0,(ES−):398.0。
中間体46:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体46を、2,3−ジクロロキノキサリン(165mg、0.8mmol、1eq.)及びピリジン−3−スルホンアミド(131.1mg、0.8mmol、1eq.)から得る。DMA(1.60ml)中K2CO3(114.6mg、0.8mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、200mg(75%)の表題化合物が橙色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.28(s, 1H)、8.80(d, J=4.1Hz, 1H)、8.57(d, J=8.0Hz, 1H)、7.95.−7.55(m, 5H)。HPLC(最大プロット) 91%;Rt 2.54min。
中間体47:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体47を、2,3−ジクロロキノキサリン(600mg、3.0mmol、1eq.)及び4−シアノベンゼンスルホンアミド(549.2mg、3.0mmol、1eq.、Maybridgeから市販)から得る。DMA(6.0ml)中K2CO3(416.6mg、3.0mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、660.3mg(64%)の表題化合物が、黄色味を帯びた粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.29(d, J=8.2Hz, 2H)、8.09(d, J=8.3Hz, 2H)、7.92−7.57(m, 4H)。HPLC(最大プロット) 93%;Rt 3.68min。LC/MS:(ES+):345.1、(ES−):343.1。
中間体48:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体48を、2,3−ジクロロキノキサリン(300mg、1.5mmol、1eq.)及びメタンスルホンアミド(143.4mg、1.5mmol;1eq.)から得る。DMA(3.0ml)中K2CO3(208.3mg、1.5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、234.2mg(60%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.05(br s, 1H)、8.04−7.88(m, 2H)、7.85−7.61(m, 2H)、3.49(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 90% Rt 2.35min。LC/MS:(ES+):258.0;(ES−):256.0。
中間体49:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体49を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg、2.5mmol、1eq.)及び(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(565.7mg、2.5mmol、1eq.、ABCRから市販)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.2mg;2.5mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、892.5mg(92%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.38(d, J=8.3Hz, 2H)、8.02(d, J=8.6Hz, 2H)、7.90−7.84(m, 2H)、7.79−7.71(m, 1H)、7.69−7.62(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 83%;Rt 4.35min。LC/MS:(ES+):388.1、(ES−):386.2。
中間体50:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体50を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg、2.5mmol、1eq.)及び4−ヨードベンゼンスルホンアミド(711.1mg、2.5mmol、1eq.、Apolloから市販)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.2mg、2.5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、989.6mg(88%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.03(d, J=8.3Hz, 2H)、7.93(d, J=8.6Hz, 2H)、7.89(d, J=8.7Hz, 2H)、7.77(m, 1H)、7.67(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 91%;Rt 4.26min。LC/MS:(ES+):446.1、(ES−):444.0。
中間体51:4,5−ジクロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体51を、2,3−ジクロロキノキサリン(250mg、1.3mmol、1eq.)及び4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド(291.5mg、1.3mmol、1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(173.6mg、1.3mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、439mg(89%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.93−7.89(m, 1H)、7.84−7.81(m, 1H)、7.83(s, 1H)、7.76−7.70(m, 1H)、7.59−7.54(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.25min。LC/MS:(ES+):395.9,(ES−):393.9。
中間体52:5−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体52を、2,3−ジクロロキノキサリン(300mg、1.5mmol、1eq.)及び5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(316mg、1.5mmol、1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(208.3mg、1.5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、374.1mg(67%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.00−7.5(m, 4H)、3.75(s, 3H)、2.46(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 96%;Rt 3.09min。
中間体53:4−アセチル−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体53を、2,3−ジクロロキノキサリン(250mg、1.3mmol、1eq.)及び4−アセチルベンゼンスルホンアミド(250.24mg、1.3mmol、1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(173.59mg、1.3mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、330mg(73%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.28(d, J=8.7Hz, 2H)、8.15(d, J=8.7Hz, 2H)、7.89−7.84(m, 2H)、7.78−7.72(m, 1H)、7.68−7.62(m, 1H)、2.61(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 3.34min。LC/MS:(ES+):362.1、(ES−):360.1。
中間体54:メチル3−(4−{[(3−クロロキノキサリン−2 yl)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパノエート(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体54を、2,3−ジクロロキノキサリン(200mg、1mmol、1eq.)及びメチル3−[4−(アミノスルホニル)フェニル]プロパノエート(244.5mg、1mmol、1eq.)から得る。DMA(2ml)中K2CO3(138.9mg、1mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、278.7mg(68%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.50(br s, 1H)、8.07(d, J=7.9Hz, 2H)、8−7.58(m, 4H)、7.47(d, J=7.9Hz, 2H)、3.52(s, 3H)、2.91(t, J=7.5Hz, 2H)、2.65(t, J=7.5Hz, 2H)。HPLC(最大プロット) 81%;Rt 3.65min。
中間体55:5−ブロモ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体55を、2,3−ジクロロキノキサリン(740mg、3.7mmol、1eq.)及び5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(900.2mg、3.7mmol、1eq.)から得る。DMA(7ml)中K2CO3(513.8mg、3.7mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、235mg(16%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.92−7.89(m, 1H)、7.85−7.82(m, 1H)、7.76−7.71(m, 1H)、7.67(d, J=4.1Hz, 1H)、7.61−7.55(m, 1H)、7.26(d, J=4.1Hz, 1H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 3.91min。LC/MS:(ES+):405.9,(ES−):403.8。
中間体56:2−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体56を、2,3−ジクロロキノキサリン(700mg、3.5mmol、1eq.)及び2−クロロベンゼンスルホンアミド(674mg、3.5mmol、1eq.)から得る。DMA(7ml)中K2CO3(486mg、3.52mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、1184.9mg(95%)の表題化合物が白色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.32−8.26(m, 1H)、7.87(d, J=7.9Hz, 1H)、7.75−7.57(m, 7H)。HPLC(最大プロット) 90%;Rt 3.64min。LC/MS:(ES+):354.2、(ES−):352.2。
中間体57:3−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体57を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg、2.5mmol、1eq.)及び3−クロロベンゼンスルホンアミド(481.4mg、2.5mmol、1eq.、Lancasterから市販)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.2mg、2.5mmol、1eq.)の存在下で処理することにより、782mg(88%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.18(t, J=1.9Hz, 1H)、8.12−8.09(m, 1H)、7.89−7.87(m, 1H)、7.83−7.71(m, 3H)、7.68−7.63(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 93%;Rt 4.15min。LC/MS:(ES+):354.1、(ES−):352.1。
中間体58:N−(3,6−ジクロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体58を、2,3,6−triクロロキノキサリン(300mg、1.3mmol、1eq.、Acrosから市販)及びベンゼンスルホンアミド(202mg、1.3mmol、1eq.)から得る。DMA(9ml)中K2CO3(177.6mg、1.3mmol、1eq.)の存在下で処理した後、熱ACNで洗浄することにより、97.6mg(21%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8−30−8.10(m, 2H)、8−7.75(m, 2H)、7.70−7.50(m, 4H)、Rt 3.85min。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.86min。
中間体59:メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体59を、2,3−ジクロロキノキサリン(295mg;1.48mmol;1eq.)及びメチル5−(アミノスルホニル)−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(348.22mg;1.48mmol;1eq.)から得る。DMA(4ml)中K2CO3(204.54mg;1.48mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、426.2mg(72%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.90−7.58(m, 5H)、3.84(s, 3H)、2.51(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.05min。LC/MS:(ES+):398.1、(ES−):396.1。
中間体60:メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体60を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg;2.51mmol;1eq.)及びメチル5−(アミノスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(548.22mg;2.51mmol;1eq.)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.18mg;2.51mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、545.3mg(57%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.21(br s, 1H)、8.08(d, J=7.9Hz, 1H)、8.04(s, 1H)、7.91(d, J=7.9Hz, 1H)、7.82(t, J=7.4Hz, 1H)、7.69(t, J=7.4Hz, 1H)、7.31(d, J=1.9Hz, 1H)、3.92(s, 3H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.32min。LC/MS:(ES+):381.2、(ES−):379.2。
中間体61:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体61を、2,3−ジクロロキノキサリン(650.00mg;3.27mmol;1.00eq.)及びチオフェン−2−スルホンアミド(533.03mg;3.27mmol;1.00eq.)から得る。DMA(7ml)中K2CO3(451.33mg;3.27mmol;1.00eq.)の存在下で処理することにより、693mg(65.13%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.99−7.97(m, 3H)、7.91−7.88(m, 1H)、7.82−7.75(m, 1H)、7.70−7.65(m, 1H)、7.19−7.16(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 87.42%;Rt 3.51min。LC/MS:(ES+):326.1、(ES−):324.1。
中間体62:2−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体62を、2,3−ジクロロキノキサリン(300.00mg;1.51mmol;1eq.)及び2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(315.96mg;1.51mmol;1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(208.31mg;1.51mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、479.8mg(85.5%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.35(dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H)、7.86(d, J=8.3Hz, 1H)、7.71(d, J=4.9Hz, 2H)、7.69−7.56(m, 2H)、7.48(dt, J=8.4, 2.4Hz, 1H)、(, H)。HPLC(最大プロット) 90.5%;Rt 3.76min。LC/MS:(ES+):372.2、(ES−):370.2。
中間体63:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)メチル]チオフェン−2−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体63を、2,3−ジクロロキノキサリン(800mg;4.02mmol;1eq.)及び5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)メチル]チオフェン−2−スルホンアミド(1295.68mg;4.02mmol;1eq.)から得る。DMA(8ml)中K2CO3(555.48mg;4.02mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、647mg(33%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.92−7.79(m, 7H)、7.72−7.61(m, 2H)、7.14(d, J=3.8Hz, 1H)、4.98(s, 2H)。HPLC(最大プロット) 88%;Rt 3.95min。LC/MS:(ES+):485.2、(ES−):483.2。
中間体64:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体64を、2,3−ジクロロキノキサリン(1000mg;5.02mmol;1eq.)及び3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(1005.79mg;5.02mmol;1eq.)から得る。DMA(40ml)中K2CO3(694.35mg;5.02mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、541mg(30%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.65(dd, J=6.0, 2.2Hz, 1H)、8.54−8.47(m, 1H)、7.89−7.83(m, 2H)、7.79−7.71(m, 2H)、7.67−7.59(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 3.57min。LC/MS:(ES+):363.2、(ES−):361.2。
中間体65:6−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体65を、2,3−ジクロロキノキサリン(200mg;1mmol;1eq.)及び6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(193.55mg;1mmol;1eq.)から得る。DMA(2ml)中K2CO3(138.87mg;1mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、292mg(82%)の表題化合物が粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.09(d, J=2.3Hz, 1H)、8.52(dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H)、7.85(dd, J=1.1, 8.3Hz, 2H)、7.77−7.71(m, 2H)、7.65−7.60(m, 1H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 3.45min。LC/MS:(ES+):355.2、(ES−):353.2。
中間体66:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体66を、2,3−ジクロロキノキサリン(250mg;1.26mmol;1eq.)及び6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(252.77mg;1.26mmol;1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(173.59mg;1.26mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、252mg(55%)の表題化合物が粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.26(br s, 1H)、8.76(d, J=2.3Hz, 1H)、8.14(dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.90−7.87(m, 2H)、7.81−7.76(m, 1H)、7.66(t, J=7.5Hz, 1H)、6.74(d, J=9.0Hz, 1H)、3.08(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 89.63%;Rt 2.39min。LC/MS:(ES+):364.3(ES−):362.3。
中間体67:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体67を、2,3−ジクロロキノキサリン(250mg;1.26mmol;1eq.)及び6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド(308.11mg;1.26mmol;1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(173.59mg;1.26mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、388mg(76%)の表題化合物が粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ(, H)、11.29(br s, 1H)、8.68(d, J=1.9Hz, 1H)、8.04(d, J=8.7Hz, 1H)、7.90−7.85(m, 2H)、7.79−7.74(m, 1H)、7.67−7.62(m, 2H)、6.56(d, J=9.0Hz, 1H)、3.35−3.27(m, 4H)、3.19(s, 3H)、1.76−1.67(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 84.5%;Rt 2.44min。LC/MS:(ES+):408.3(ES−):406.3。
中間体68:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体68を、2,3−ジクロロキノキサリン(250.00mg;1.26mmol;1eq.)及び6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド(236.39mg;1.26mmol;1eq.)から得る。DMA(3ml)中K2CO3(173.59mg;1.26mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、230mg(52%)の表題化合物が粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.92(d, J=2.26Hz, 1H)、8.43−8.39(m, 1H)、7.91−7.86(m, 2H)、7.80−7.75(m, 1H)、7.69−7.64(m, 1H)、7.02(d, J=9.04Hz, 1H)、3.91(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 80%;Rt 3.28min。LC/MS:(ES+):351.1、(ES−):349.2。
中間体69:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体69を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg;2.51mmol;1eq.)及び6−メチル−ピリジン−3−スルホン酸ピリジン(432.59mg;2.51mmol;1eq.)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.18mg;2.51mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、451mg(54%)の表題化合物が赤色粉末として得られる。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 2.72min。LC/MS:(ES+):335.1、(ES−):333.1。
中間体70:メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ピリジン−2−カルボキシレート(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体70を、2,3−ジクロロキノキサリン(92.06mg;0.46mmol;1eq.)及びメチル5−(アミノスルホニル)ピリジン−2−カルボキシレート(100mg;0.46mmol;1eq.)から得る。DMA(1.5ml)中K2CO3(63.92mg;0.46mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、112mg(65%)の表題化合物が茶色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.30(d, J=3Hz, 1H)、8.70(dd, J=9及び3Hz, 1H)、8.25(d, J=9Hz, 1H)、7.76(m, 2H)、7.60(m, 2H)、3.90(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 83%;Rt 3.22min。LC/MS:(ES+):379 and(ES−):377。
中間体71:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体71を、2,3−ジクロロキノキサリン(800mg;4.02mmol;1eq.)及び3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド(1086.45mg;4.02mmol;1eq.)から得る。DMA(8ml)中K2CO3(555.48mg;4.02mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、1267mg(73%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.22−8.18(m, 2H)、7.89−7.83(m, 2H)、7.78−7.73(m, 1H)、7.70−7.63(m, 3H)、3.63−3.27(m, 8H)。HPLC(最大プロット) 92%;Rt 3.13min。LC/MS:(ES+):433.2、(ES−):431.2。
中間体72:N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(式II)
手順Fで概説したプロトコルに従って、中間体72を、2,3−ジクロロキノキサリン(500mg;2.51mmol;1eq.)及び1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(404.9mg;2.51mmol;1eq.)から得る。DMA(5ml)中K2CO3(347.18mg;2.51mmol;1eq.)の存在下で処理することにより、3516mg(65.5%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.15(s, 1H)、7.87(m, 3H)、7.74(m, 1H)、7.61(m, 1H)、3.73(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 92%;Rt 2.41min。LC/MS:(ES+):324.0,(ES−):321.9。
中間体73:1,4−ジヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2,3−ジオン(式VIII)
3,4−ジアミノピリジン(10g、0.068mol)の4N HCl水溶液(100ml)中懸濁液に、シュウ酸(10.4g、0.082mol)を加え、この反応混合物を20h還流する。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、9g(80%)の表題化合物が固体として得られる。HPLC(最大プロット) 98%。LC/MS:(ES+):164.3。
中間体74:2,3−ジクロロ−ピリド(3,4−b)ピラジン(式IV)
1,4−ジヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−2,3−ジオン(9g、0.055mol)のPOCl3(90ml)中溶液に、Et3N(6.7g、0.066mol)を加え、得られた反応混合物をN2下で20h還流する。反応混合物を冷却し、氷水(1kg)で慎重にクエンチし、生成物をEtOAc(3×150ml)で抽出する。有機層を併合して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸散させることにより、6g(54%)の表題化合物が固体として得られる。TLC−クロロホルム/メタノール(9/1):Rf =0.8、HPLC(最大プロット) 98%。
中間体75:1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2,3−ジオン(式VIII)
2,3−ジアミノピリジン(20g、0.136mol)の4N HCl水溶液(200ml)中懸濁液に、シュウ酸(20.7g、0.164mol)を加え、得られた反応混合物を20h還流する。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、20g(89%)の表題化合物が固体として得られる。HPLC(最大プロット) 98%。
中間体76:2,3−ジクロロ−ピリド(2,3−b)ピラジン(式IV)
1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2,3−ジオン(10g、0.0613mol)のPOCl3(100ml)中溶液に、Et3N(9g、0.092mol)を加え、反応混合物を窒素下で18h還流した。反応混合物を冷却し、氷水(1kg)で慎重にクエンチし、生成物をEtOAc(3×150ml)で抽出した。有機層を併合して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸散させることにより、8g(65%)の表題化合物が固体として得られる。TLC−クロロホルム/メタノール(9/1):Rf = 0.8、HPLC(最大プロット) 98%。
中間体77:N−(2−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
2,3−ジクロロ−ピリド(3,4−b)ピラジン(300mg、1.5mmol、1eq.)、ベンゼンスルホンアミド(235.8mg、1.5mmol、1eq.)及びK2CO3(207.3mg、1.5mmol、1eq.)をアルゴン下、無水DMA(10ml)中に加える。反応混合物を室温で3日間攪拌した後、水(15ml)を加える。水相をEtOAc(4x10ml)で洗浄してから、凍結乾燥する。得られた固体残留物をDCMで抽出し、溶媒をほぼ完全に蒸発乾固させてから、調製HPLCでH2O、TFA0.1%/ACN、TFA0.1%の勾配を用いて精製することにより、21.7mg(5%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.13(s, 1H)、8.42(d, J=6.7Hz, 1H)、8.03−7.97(m, 2H)、7.56(d, J=6.8Hz, 1H)、7.51−7.45(m, 3H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 1.71min。LC/MS:(ES+):321.0,(ES−):319.0。
中間体78:N−(3−クロロピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(式II)
2,3−ジクロロ−ピリド(2,3−b)ピラジン(300mg;1.5mmol;1eq.),ベンゼンスルホンアミド(235.8mg、1.5mmol、1eq.)及びK2CO3(207.3mg、1.5mmol、1eq.)をアルゴン下、無水DMA(10ml)に加える。反応混合物を室温で7日間攪拌する。溶媒を蒸散させ、得られた残留物を調製HPLCで、H2O、TFA0.1%/ACN、TFA0.1%の勾配を用いて精製することにより、82.1mg(17%)の表題化合物が得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.67(dd, J=5.7, 1.5Hz, 1H)、8.57(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H)、8.08(dd, J=8.0Hz, 1.8Hz, 2H)、7.57(dd, J=7.9, 5.7Hz, 1H)、7.54−7.46(m, 4H)。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 1.96min。LC/MS:(ES+):321.0,(ES−):319.0。
手順G
中間体79:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(式I)
4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(162mg;0.34mmol;1eq.)、EDC−HCl(71.10mg;0.37mmol;1.10eq.)及びHOBT(50.11mg;0.37mmol;1.10eq.)を、DCM(6ml)に加え、次いでDIEA(84.89μl;0.51mmol;1.50eq.)及び1−メチルピペラジン(37.52μl;0.34mmol;1eq.)を加えた。混合物をrtで5h攪拌した。この溶液を順に、NaHCO3、NH4Cl及びNaClの飽和溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮してほぼ乾固させることにより、171mg(90%)の表題化合物が黄色粉末として得られた。1H NMR(DMSO−d6) δ 10.06(br s, 1H)、8.80(s, 1H)、8.13(d, J=8.3Hz, 2H)、7.47(d, J=8.3Hz, 2H)、7.44−7.41(m, 1H)、7.39−7.34(m, 1H)、7.31(br d, 2H)、7.21−7.14(m, 2H)、6.15(t, J=2.3Hz, 1H)、3.76(s, 6H)、3.65−3.35(m, 4H)、3.10−2.85(m, 4H)、2.63(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 97.1%;Rt 3.55min。LC/MS:(ES+):563.4、(ES−):561.2。
中間体80:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド)(式I)
手順Gで概説したプロトコルに従って、例80を、4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(160mg;0.33mmol;1eq.)、EDC−HCl(70.22mg;0.37mmol;1.10eq.)、HOBT(49.49mg;0.37mmol;1.10eq.)、DIEA(83.84μl;0.5mmol;1.50eq.)及びモルホリン(29.01μl;0.33mmol;1eq.)から得る。DCM(6ml)中で混合することにより、表題化合物が母物質として得られる。この母物質をMeOH中、HClで処理することにより、165mg(90%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.34(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.16(d, J=8.3Hz, 2H)、7.90(br s, 1H)、7.61−7.55(m, 3H)、7.40−7.34(m, 4H)、6.23(t, J=2.3Hz, 1H)、3.75(s, 6H)、3.62−3.27(m, 8H)。HPLC(最大プロット) 98.4%;Rt 4.19min。LC/MS:(ES+):550.2、(ES−):548.8。
中間体81:4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N,N−ジメチルベンズアミド(式I)
手順Gで概説したプロトコルに従って、例81を、4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(166mg;0.35mmol;1eq.)、EDC−HCl(72.85mg;0.38mmol;1.1eq.)、HOBT(51.35mg;0.38mmol;1.1eq.)、DIEA(86.98μl;0.52mmol;1.50eq.)及びジメチルアミン(172.74μl;2M;0.35mmol;1eq.)から得る。DCM(6ml)中で混合することにより、155mg(88%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.36(br s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.15(d, J=8.3Hz, 2H)、7.90(br s, 1H)、7.58(d, J=8.3Hz, 2H)、7.57−7.55(m, 1H)、7.38−7.34(m, 4H)、6.22(t, J=2.3Hz, 1H)、3.75(s, 6H)、2.97(s, 3H)、2.86(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.38min。LC/MS:(ES+):508.1、(ES−):506.1。
中間体82:3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N,N−ジメチルベンズアミド(式I)
手順Gで概説したプロトコルに従って、例82を、3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(110mg;0.23mmol;1eq.)、EDC−HCl(48.28mg;0.25mmol;1.1eq.)、HOBT(34.03mg;0.25mmol;1.1eq.)、DIEA(57.64μl;0.34mmol;1.5eq.)及びジメチルアミン(114.46μl;2M;0.3mmol;1eq.)から得る。DCM(4.5ml)中で混合することにより、102mg(88%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.34(br s, 1H)、8.95(s, 1H)、8.17−8.12(m, 2H)、7.90(br s, 1H)、7.66−7.63(m, 2H)、7.58−7.55(m, 1H)、7.41−7.34(m, 4H)、6.22(t, J=2.3Hz, 1H)、3.75(s, 6H)、2.97(s, 3H)、2.87(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.34min。LC/MS:(ES+):508.3(ES−):506.1。
中間体83:6−(クロロメチル)−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(式I)
N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−スルホンアミド(90mg;0.19mmol;1eq.)をrtでCHCl3(10ml)に溶解させる。塩化チオニル(0.05ml;0.39mmol;2eq.)を加え、反応混合物を1h30攪拌する。水及びNaHCO3水溶液を加え、生成物をDCMで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸散させることにより、100mg(108%)の表題化合物が粉末として得られる。これはそのまま次段に使用した。HPLC(最大プロット) 35%;Rt 4.78min、LC/MS:(ES+) 486.22、(ES−) 484.22。
中間体84:メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(式I)
メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(100mg;0.25mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(42.35mg;0.28mmol;1.1eq.)を、EtOH(2ml)に加え、得られた懸濁液を高吸収マイクロ波により、最高170℃で6min加熱する。形成された沈殿を濾別し、EtOHで洗浄した後、真空下、40℃で1日乾燥する。固体を熱EtOH、次いでTHFで洗浄し、更に4℃で冷却することにより、103.6mg(80%)の表題化合物が粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.64(br s, 1H)、8.91(s, 1H)、7.89(br s, 1H)、7.71(s, 1H)、7.60(dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H)、7.46−7.34(m, 2H)、7.32(d, J=1.9Hz, 2H)、6.26(t, J=1.9Hz, 1H)、3.83(s, 3H)、3.77(s, 6H)、2.48(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.93min。LC/MS:ES+ 515.2, ES−512.9。
手順H
実施例1:N−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−キノキサリン−2−イル]−3−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(1)(スキーム5)
N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン(50mg、0.17mmol)、3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(64mg、0.26mmol、Matrixから市販)を、ピリジン及び1,2−ジクロロベンゼンの1対1混合液(0.4ml)に溶解させ、この反応混合物をマイクロ波により、100℃で20min加熱する。出発原料が完全に消費されたことをTLCで確認してから、反応混合物をrtに冷却する。形成された沈殿を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって、CHCl3:MeOHを溶離剤として用いて精製することにより、18mg(21%)の表題化合物が薄茶色固体として得られる。HPLC(最大プロット) 84%、Rt. 4.2min。LC/MS:(ES+):515。
実施例2:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}チオフェン−3−スルホンアミド(2)(スキーム5)
手順Hで概説したプロトコルに従って、実施例2を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びチオフェン−3−スルホニルクロリド(ABCRから市販)から、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(黄色固体、8mg、11%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.51min。LC/MS:(ES+):443。
実施例3:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−モルホリン−4−イルピリジン−3−スルホンアミド(3)(スキーム5)
手順Hで概説したプロトコルに従って、実施例3を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン(65mg、0.22mmol、1eq.)及び6−モルホリン−4−スルホニルクロリド(86.4mg、0.33mmol、1.5eq.、ASDIから市販)から得る。ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で処理することにより、12.2mg(11%)の表題化合物が茶色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.40−12.20(br s, 1H)、9.15(s, 1H)、8.75−8.65(m, 1H)、8.58−8.45(m, 1H)、8.15−7.83(m, 2H)、7.70−750(m, 1H)、7.45−7.25(m, 2H)、7.10−6.75(m, 2H)、6.68−6.5(m, 1H)、3.81(s, 3H)、3.76(s, 3H)、3.70−3.54(m, 8H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.36min。LC/MS:(ES+):523.3;(ES−):521.3。
手順I
実施例4:N−{3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(4)(スキーム5)
N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン(50mg、0.168mmol)、3−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド(59mg、0.5mmol、INTERCHIMから市販)を、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液(0.3ml)に溶解させ、得られた反応混合物をオービタルシェーカー中、150℃で一晩加熱する。出発原料が完全に消費されたことをTLCで確認したら、反応混合物をrtに冷却する。形成された沈殿を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル:EtOAcを溶離剤として用いて精製することにより、20mg(24%)の表題化合物が黄色固体として得られる。HPLC(最大プロット) 89%、Rt. 4.08min。LC/MS:(ES+):494。
実施例5:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(5)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例5を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(Acrosから市販)から、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(暗黄色固体、10mg、14%)。HPLC(最大プロット) 96%、Rt. 4.48min。LC/MS:(ES+):515。
実施例6:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(6)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例6を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、20mg、24%)。HPLC(最大プロット) 89%、Rt. 4.47min。LC/MS:(ES+):515。
実施例7:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド(7)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例7を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホニルクロリド(Acrosから市販)から、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(茶色固体、30mg、36%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 4.71min。LC/MS:(ES+):495.2。
実施例8:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(ピロリジン−1−イル スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(8)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例8を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び4−(ピロリジン−1イルスルホニル)ベンゼン スルホニルクロリド(Acrosから市販)から、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(暗茶色固体、18mg、19%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.73min。LC/MS:(ES+):570。
実施例9:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}チオフェン−3−スルホンアミド(9)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例9を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びチオフェン−3−スルホニルクロリドから、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(黄色固体、15mg、20%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 4.64min。LC/MS:(ES+):):443。
実施例10:2−シアノ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(10)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例10を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(黄色固体、15mg、19%)。HPLC(最大プロット) 95%、Rt. 4.56min。LC/MS:(ES+):462.2。
実施例11:3−シアノ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(11)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例11を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(茶色固体、20mg、26%)。HPLC(最大プロット) 93%、Rt. 4.65min。LC/MS:(ES+):462.2。
実施例12:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド(12)(スキーム5)
手順Iで概説したプロトコルに従って、実施例12を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン:ジクロロベンゼンの1対2混合液中で得る(茶色固体、20mg、25%)。HPLC(最大プロット) 88%、Rt. 4.84min。LC/MS:(ES+):467.1。
手順J
実施例13:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(13)(スキーム5)
N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン(50mg、0.17mmol)、1−メチルイミダゾール−4−塩化スルホニル(91.4mg、0.51mmol、Acrosから市販)をピリジン(0.3ml)に溶解させ、反応混合物をrtで一晩攪拌する。N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミンが消費されたことをTLCで確認してから、生成物をCHCl3で抽出する。有機層を水で、1.5N HCl及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をMeOHからの再結晶化で精製することにより、47mg(64%)の表題化合物が黄色固体として得られる。HPLC(最大プロット) 95%、Rt. 3.91min。LC/MS:(ES+):441.2。
実施例14:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(14)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例14を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(薄茶色固体、18.3mg、30%)。HPLC(最大プロット) 91%、Rt. 4.79min。LC/MS:(ES+):455.5。
実施例15:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(15)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例15を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(薄茶色固体、20mg、30%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 4.65min。LC/MS:(ES+):455.2。
実施例16:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(16)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例16を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、5mg、9%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 6.21min。LC/MS:(ES+):515。
実施例17:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(ピロリジン−1−イル スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(17)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例17を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンゼン スルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、32mg、33%)。HPLC(最大プロット) 89%、Rt. 4.6min。LC/MS:(ES+):570。
実施例18:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(18)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例18を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(暗黄色固体、27mg、31%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.31min。LC/MS:(ES+):515。
実施例19:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2,1,3−ベンゾ チアジアゾール−4−スルホンアミド(19)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例19を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−スルホニルクロリド(ACROSから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、40mg、48%)。HPLC(最大プロット) 89%、Rt. 4.79min。LC/MS:(ES+):495.1。
実施例20:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(20)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例20を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、53mg、67%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 3.81min。LC/MS:(ES+):441.2。
実施例21:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド(21)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例21を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホニルクロリド(ACROSから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、20mg、25%)。HPLC(最大プロット) 90%、Rt. 4.57min。LC/MS:(ES+):479。
実施例22:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−ピリジン−2−イル メタンスルホンアミド(22)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例22を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びピリジン−2−イルメタンスルホニルクロリドトリフラート(ARRAYから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、11mg、14%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 3.85min。LC/MS:(ES+):452。
実施例23:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−ピリジン−2−イル メタンスルホンアミド(23)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例23を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びピリジン−2−イルメタンスルホニルクロリド トリフラート(ARRAYから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、10mg、13%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 3.75min。LC/MS:(ES+):452。
実施例24:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−ピリジン−3−イル メタンスルホンアミド(24)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例24を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びピリジン−3−イルメタンスルホニルクロリド トリフラート(ARRAYから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、30mg、39%)。HPLC(最大プロット) 97%、Rt. 3.57min。LC/MS:(ES+): 452。
実施例25:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−ピリジン−3−イル メタンスルホンアミド(25)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例25を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びピリジン−3−イルメタンスルホニルクロリド トリフラート(ARRAYから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、30mg、20%)。HPLC(最大プロット) 96%、Rt. 3.49min。LC/MS:(ES+): 452.5。
実施例26:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−スルホンアミド(26)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例26を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−スルホニルクロリド(Apolloから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、10mg、13%)。HPLC(最大プロット) 95%、Rt. 3.77min。LC/MS:(ES+): 455.2。
実施例27:メチル3−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]チオフェン−2−カルボキシレート(27)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例27を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びメチル3−(クロロスルホニル)チオフェン−2−カルボキシレートから、ピリジン中で得る(黄色固体、20mg、24%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.72min。LC/MS:(ES+): 501。
実施例28:メチル3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]チオフェン−2−カルボキシレート(28)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例28を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びメチル3−(クロロスルホニル)チオフェン−2−カルボキシレートから、ピリジン中で得る(黄色固体、7mg、8%)。HPLC(最大プロット) 91%、Rt. 4.61min。LC/MS:(ES+): 501.5。
実施例29:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−スルホンアミド(29)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例29を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−スルホニルクロリド(CBIから市販)から、ピリジン中で得る(黄色固体、22mg、28%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 4.62min。LC/MS:(ES+):524.5。
実施例30:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−スルホンアミド(30)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例30を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾ チアゾール−6−スルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、110mg、62%)。HPLC(最大プロット) 92%、Rt. 4.47min。LC/MS:(ES+): 524.5。
実施例31:2−シアノ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(31)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例31を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び2−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、10mg、13%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.5min。LC/MS:(ES+): 462.2。
実施例32:3−シアノ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(32)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例32を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(黄色固体、15mg、19%)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.45(br s, 1H)、8.97(s, 1H)、8.63(t, J=1.5Hz, 1H)、8.39(dt, J=8.3, 1.5Hz, 1H)、8.11(dt, J=7.9, 1.5Hz, 1H)、7.89(br d, J=6.7Hz, 1H)、7.81(t, J=7.9Hz, 1H)、7.60−7.57(m, 1H)、7.44−7.35(m, 2H)、7.35(d, J=2.3Hz, 2H)、6.24(t, J=2.3Hz, 1H)、3.76(s, 6H);HPLC(最大プロット) 86%、Rt. 4.5min。LC/MS:(ES+): 462.5。
実施例33:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド(33)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例33を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及び3−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る(暗黄色固体、10mg、13%)。HPLC(最大プロット) 92%、Rt. 4.71min。LC/MS:(ES+): 467.1。
実施例34:メチル3−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(34)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例34を、N−(2,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びメチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエートから、ピリジン中で得る(茶色固体、8mg、27%)。HPLC(最大プロット) 90%、Rt. 4.79min。LC/MS:(ES+): 495.1。
実施例35:メチル3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(35)(スキーム5)
手順Jで概説したプロトコルに従って、実施例35を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2,3−ジアミン及びメチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエートから、 ピリジン中で得る(黄色固体、5mg、17%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 4.65min。LC/MS:(ES+): 495.1。
手順K
実施例36:N−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−キノキサリン−2−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(36)(スキーム1)
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(125mg、0.4mmole)及び2,5−ジメトキシアニリン(170.4mg、1.1mmole)を、0.5mlのEtOHに加え、得られた懸濁液をオービタルシェーカー中、100℃で一晩攪拌する。得られた沈殿を濾過し、EtOH、次いでエーテルで洗浄することにより、表題化合物を暗緑色固体として得る(163mg、97%)。HPLC(最大プロット) 96%、Rt. 4.88min。LC/MS:(ES+): 455.2。
実施例37:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(37)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例37を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、105mg、90%)。HPLC(最大プロット) 96%、Rt. 4.71min。LC/MS:(ES+): 455.2。
実施例38:2−クロロ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(38)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例38を、2−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、52mg、78%)。HPLC(最大プロット) 93%、Rt. 4.82min。LC/MS:(ES+): 471。
実施例39:4−シアノ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(39)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例39を、4−シアノ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、22mg、50%)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.44(br s, 1H)、8.95(s, 1H)、8.27(d, J=8.3Hz, 2H)、8.06(d, J=8.3Hz, 2H)、7.95−7.80(m, 1H)、7.62−7.50(m, 1H)、7.45−7.25(m, 4H)、6.23(s, 1H)、3.75(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 87%、Rt. 4.45min。LC/MS:(ES+): 462.5。
実施例40:3−クロロ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(40)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例40を、3−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド及び2,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(緑色味を帯びた黒色固体、66mg、83%)。HPLC(最大プロット)97%、Rt. 5.1min。LC/MS:(ES+):471.5。
実施例41:3−クロロ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(41)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例41を、3−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、66mg、83%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 4.89min。LC/MS:(ES+): 471.5。
実施例42:2−クロロ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(42)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例42を、2−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(緑色味を帯びた黒色固体、50mg、98%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.94min。LC/MS:(ES+): 471.5。
実施例43:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}プロパン−1−スルホンアミド(43)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例43を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド及び2,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(明緑色固体、12mg、40%)。HPLC(最大プロット) 97%、Rt. 4.62min。LC/MS:(ES+): 403.5。
実施例44:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}プロパン−1−スルホンアミド(44)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例44を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−1−及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、15mg、43%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 4.47min。LC/MS:(ES+): 403.5。
実施例45:N−(3−{[5−メトキシ−2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(45)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例45を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド及び5−メトキシ−2−(1H−ピロール−1−イル)アニリン(Bionetから市販)から、EtOH中で得る(黄色固体、25mg、34%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 5.11min。LC/MS:(ES+): 472。
実施例46:N−{3−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(46)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例46を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド及び2−クロロ−5−メトキシアニリン(Pflatz Bauerから市販)から、EtOH中で得る(明緑色固体、10mg、10%)。HPLC(最大プロット) 100%、Rt. 5.09min。LC/MS:(ES+): 441.2。
実施例47:N−{3−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(47)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例47を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド及び5−メトキシ−2−メチルアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、35mg、53%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 12.2min。LC/MS:(ES+): 421。
実施例48:メチル4−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(48)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例48を、メチル4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンゾエート及び2,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(緑色味を帯びた黒色固体、57mg、60%)。HPLC(最大プロット) 96%、Rt. 4.8min。LC/MS:(ES+): 495.5。
実施例49:メチル4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(49)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例49を、メチル4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンゾエート及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、8mg、35%)。HPLC(最大プロット) 89%、Rt. 4.64min。LC/MS:(ES+): 495.5。
実施例50:メチル4−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ブタノエート(50)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例50を、メチル4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ブタノエート及び2,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(緑色味を帯びた黒色固体、10mg、45%)。HPLC(最大プロット) 98%、Rt. 4.32min。LC/MS:(ES+): 460.5。
実施例51:メチル4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ブタノエート(51)(スキーム1)
手順Kで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例51を、メチル4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ブタノエート及び3,5−ジメトキシアニリンから、EtOH中で得る(黄色固体、10mg、23%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 4.2min。LC/MS:(ES+): 460.5。
手順L
実施例52:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(52)−カリウム塩(スキーム1)
N−(3−クロロ−2−キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド(500mg、1.6mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(263.5mg、1.7mmol、1.1eq.)をEtOH(7ml)に加え、得られた懸濁液を高吸収マイクロ波により、最高170℃で6min加熱する。形成された沈殿を濾別し、EtOHで洗浄した後、真空下、40℃で1日乾燥する。固体を熱EtOH、次いでTHFで洗浄し、4℃で冷却することにより、397mg(58%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(397mg、0.9mmol、1eq.)を水(8ml)に懸濁させ、水酸化カリウム(0.18ml、0.5M、0.9mmol、1eq.)を加え、この混合物を凍結乾燥することにより、453mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.79(s, 1H)、8.05−8.01(m, 2H)、7.40−7.35(m, 4H)、7.30(br s, 2H)、7.26−7.23(m, 1H)、7.16−7.06(m, 2H)、6.12(t, J=2.3Hz, 1H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.61min。LC/MS:(ES+):437.3(ES−):435.3。
実施例53:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3 メチルベンゼンスルホンアミド(53)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例53を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(50.5mg、0.33mmol、1.10eq.)から、EtOH中で得る(2ml)することにより、108mg(80%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質を(97.4mg、0.2mmol、1eq.)水酸化カリウム水溶液(432μl、0.5M、0.2mmol、1eq.)で処理することにより、106.5mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.25(s, 1H)、8.80(s, 1H)、7.89(s, 1H)、7.83(d, J=7.9Hz, 1H)、7.43(d, J=7.5Hz, 1H)、7.29(t, J=7.3Hz, 2H)、7.24−7.10(m, 3H)、6.94(d, J=8.7Hz, 1H)、6.49(dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H)、3.86(s, 3H)、3.76(s, 3H)、2.35(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.74min。LC/MS:(ES+):451.4、(ES−):449.2。
実施例54:4−クロロ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(54)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例54を、4−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.56mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(95.1mg、0.62mmol、1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。179mg(67.3%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(179mg、0.4mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(760.2μl、0.5M、0.4mmol、1eq.)で処理することにより、184mg(95%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.74(s, 1H)、8.04−8.01(m, 2H)、7.44−7.38(m, 3H)、7.31−7.25(m, 3H)、7.15−7.08(m, 2H)、6.13(t, J=2.3Hz, 1H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.77min。LC/MS:(ES+):471.3(ES−):469.3。
実施例55:4−フルオロ−N−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(55)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例55を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(170mg、0.5Mmol、1eq.)及びm−アニシジン(62μl、0.55mmol、1.10eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。149mg(70%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(140mg、0.3mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(659.7μl、0.5M、0.3mmol、1eq.)で処理することにより、149mg(98%)の表題化合物が橙色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.77(s, 1H)、8.11−8.06(m, 2H)、7.84−7.83(m, 1H)、7.46−7.39(m, 2H)、7.29−7.04(m, 6H)、6.55(dd, J=1.9,7.9Hz, 1H)、3.79(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 4.51min。LC/MS:(ES+):425.3(ES−):423.3。
実施例56:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(56)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例56を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(170mg、0.5Mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(84.8mg、0.55mmol、1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。157mg(69%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(145mg、0.32mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(638.1μl、0.5M、0.32mmol、1eq.)で処理することにより、161mg(100%)の表題化合物が明茶色物として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.76(s, 1H)、8.10−8.06(m, 2H)、7.41−7.38(m, 1H)、7.31−7.08(m, 7H)、6.13−6.12(m, 1H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.54min。LC/MS:(ES+):455.3(ES−):453.2。
実施例57:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(57)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例57を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(200mg、0.57mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(96.3mg、0.63mmol、1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。173mg(65%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(173mg、0.37mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.74ml、0.5M、0.37mmol、1eq.)で処理することにより、160mg(86%)の表題化合物が緑色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.24(s, 1H)、8.80(d, J=3.4Hz, 1H)、7.98−7.95(m, 2H)、7.44−7.39(m, 1H)、7.29−7.26(m, 1H)、7.17−7.02(m, 2H)、6.94−6.89(m, 3H)、6.47(dd, J=3.0,8.7Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、3.75(s, 3H)、3.74(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.82min。LC/MS:(ES+):467.4、(ES−):465.3。
実施例58:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド(58)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例58を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(50.5mg、0.33mmol、1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。105.6mg(78%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(75.6mg;0.17mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(335.6μl、0.5M、0.17mmol、1eq.)で処理することにより、82.4mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.26(s, 1H)、8.80(d, J=3.1Hz, 1H)、7.93(d, J=8.3Hz, 2H)、7.41(dd, J=7.6, 1.9Hz, 1H)、7.27(dd, J=7.5, 1.9Hz, 1H)、7.19(d, 2H)、7.18−7.06(m, 2H)、6.95(d, J=9.0Hz, 1H)、6.48(dd, J=8.6, 3.0Hz, 1H)、3.88(s, 3H)、3.76(s, 3H)、2.29(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.75min。LC/MS:(ES+):451.3(ES−):449.3。
実施例59:4−ブロモ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(59)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例59を、4−ブロモ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.5Mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(84.5mg、0.55mmol、1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。184mg(71%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(192mg;0.37mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(745.1μl、0.5M、0.37mmol、1eq.)で処理することにより、193mg(94%)の表題化合物が橙色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.18(s, 1H)、8.74(br s, 1H)、7.97−7.94(m, 2H)、7.64−7.19(m, 6H)、6.95(d, J=9.1Hz, 1H)、6.52−6.48(m, 1H)、3.84(s, 3H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 5.12min。LC/MS:(ES+):515.3(ES−):513.3。
実施例60:4−クロロ−N−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(60)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例60を、4−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.56mmol、1eq.)及びm−アニシジン(69.5μl、0.62mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(3ml)することにより、186mg(75%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(186mg;0.42mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(843.7μl、0.5M、0.42mmol、1eq.)で処理することにより、200mg(99%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.76(s, 1H)、8.04−8.02(m, 2H)、7.84(t, J=2.3Hz, 1H)、7.47−7.39(m, 4H)、7.29−7.09(m, 4H)、6.56−6.53(m, 1H)、3.79(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.72min。LC/MS:(ES+):441.1、(ES−):439.3。
実施例61:4−クロロ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(61)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例61を、4−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.56mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(95.1mg、0.62mmol、1.10eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。184mg(69%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(184mg、0.39mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(781.4μl、0.5M、0.39mmol、1eq.)で処理することにより、183mg(92%)の表題化合物が緑色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.20(s, 1H)、8.80(d, J=3.0Hz, 1H)、8.04−8.01(m, 2H)、7.45−7.40(m, 3H)、7.29−7.25(m, 1H)、7.18−7.09(m, 2H)、6.94(d, J=8.6Hz, 1H)、6.48(dd, J=3.0, 8.6Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.85min。LC/MS:(ES+):471.3(ES−):469.2。
実施例62:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(62)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例62を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(170mg、0.5Mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(84.8mg、0.55mmol、1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。167mg(73%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(161mg、0.35mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(708.5μl、0.5M、0.35mmol、1eq.)で処理することにより、144mg(83%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.22(s, 1H)、8.79(d, J=3.0Hz, 1H)、8.10−8.05(m, 2H)、7.43−7.40(m, 1H)、7.29−7.08(m, 5H)、6.94(d, J=9.1Hz, 1H)、6.48(dd, J=3.0, 8.6Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99.64%;Rt 4.65min。LC/MS:(ES+):455.3(ES−):453.3。
実施例63:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(63)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例63を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(500mg、1.56mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(263.5mg、1.72mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(6ml)。477.6mg(70%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(372.8mg、0.85mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(1.7ml、0.5M、0.85mmol、1eq.)で処理することにより、483.8mg(97%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.25(s, 1H)、8.80(d, J=3Hz, 1H)、8.10−7.93(m, 2H)、7.50−7.32(m, 4H)、7.31−720(m, 1H)、7.19−7.02(m, 2H)、6.93(d, J=8.7Hz, 1H)、6.48(dd, J=9, 3Hz, 1H)、3.86(s, 3H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.71min。LC/MS:(ES+):437.0,(ES−):435.1。CHN分析:Calc:C54.58%;H4.19%;N11.51%;Exp.:C54.80%;H3.73%;N11.50%。
実施例64:N−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(64)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例64を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg;0.47mmol;1eq.)及び及びm−アニシジン(58μl、0.52mmol、1.10eq.)から、EtOH中で得る(2.5ml)。127mg(67%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(126mg、0.31mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(620μl、0.5M、0.31mmol、1eq.)で処理することにより、142mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.83(s, 1H)、8.06−8.03(m, 2H)、7.82(s, 1H)、7.47−7.15(m, 9H)、6.56(d, J=7.9Hz, 1H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.58min。LC/MS:(ES+):407.2、(ES−):405.2。
実施例65:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(65)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例65を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(200mg、0.62mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(105.1mg、0.69mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.50ml)。186.1mg(68%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(186mg、0.43mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(850.3μl、0.5M、0.43mmol、1eq.)で処理することにより、200.9mg(99%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.19(s, 1H)、9.15(d, J=1.9Hz, 1H)、8.79(d, J=3.1Hz, 1H)、8.53(dd, J=4.9, 1.9Hz, 1H)、8.36(dt, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.48−7.35(m, 2H)、7.29−1.21(m, 1H)、7.20−7.07(m, 2H)、6.94(d, J=9Hz, 1H)、6.48(dd, J=9, 3Hz, 1H)、3.88(s, 3H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.03min。LC/MS:(ES+):438.7、(ES−):436.2。CHN分析:Calc:C50.54%、H3.64%、N14.03%;Found:C50.49%、H3.59%、N13.94%。
実施例66:4−シアノ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(66)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例66を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド(200mg、0.58mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(97.8mg、0.64mmol、1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。196.5mg(73%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(80mg、0.17mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(346.7μl、0.5M、0.17mmol、1eq.)で処理することにより、87.8mg(100%)の表題化合物が黄色綿状固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.18(s, 1H)、8.78(d, J=3Hz, 1H)、8.17(d, J=8.3Hz, 2H)、7.86(d, J=8.6Hz, 2H)、7.45−7.35(m, 1H)、7.28−7.18(m, 1H)、7.17−7.06(m, 2H)、6.95(d, J=8.6Hz, 1H)、6.49(dd, J=8,7, 3Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98.51%;Rt 4.77min。LC/MS:(ES+):4.62、(ES−):460.3。
実施例67:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}メタンスルホンアミド(67)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例67を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド(100mg、0.39mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(65.4mg、0.43mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(1.5ml)。86.8mg(60%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(86.8mg、0.23mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.46ml、0.5M、0.23mmol、1eq.)で処理することにより、91.5mg(96%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.81(s, 1H)、7.44(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H)、7.35(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H)、7.30(d, J=1.5Hz, 2H)、7.23−7.08(m, 2H)、6.12(t, J=2.3Hz, 1H)、3.77(s, 6H)、3.06(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 96%;Rt 3.96min。LC/MS:(ES+):375.2、(ES−):373.3。
実施例68:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}メタンスルホンアミド(68)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例68を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド(100mg、0.39mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(65.4mg、0.43mmol、1.10eq.)から、EtOH中で得る(1.5ml)。87.7mg(60%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(87.7mg、0.23mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.47ml、0.5M、0.23mmol、1eq.)で処理することにより、92mg(95%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.26(s, 1H)、8.84(d, J=2.6Hz, 1H)、7.46(dd, J=7.6, 1.1Hz, 1H)、7.42−7.25(m, 1H)、7.23−7.05(m, 2H)、6.93(d, J=9Hz, 1H)、6.48(dd, J=9, 3Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、3.77(s, 3H)、3.06(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.12min。LC/MS:(ES+):375.3(ES−):373.2。
実施例69:N−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}メタンスルホンアミド(69)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例69を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド(30mg、0.12mmol、1eq.)及びm−アニシジン(14.4μl、0.13mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(1.0ml)。25mg(62%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(25mg、0.07mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(145μl、0.5M;0.07mmol、1eq.)で処理することにより、26.9mg(97%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.83(s, 1H)、7.84(t, J=2.2Hz, 1H)、7.50−7.39(m, 2H)、7.34(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.27−7.06(m, 3H)、6.55(dd, J=7.5, 1.8Hz, 1H)、3.79(s, 3H)、3.06(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99.54%;Rt 3.65min。LC/MS:(ES+):345.2、(ES−):343.2。
実施例70:4−メトキシ−N−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2イル}ベンゼンスルホンアミド(70)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例70を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(200mg、0.57mmol、1eq.)及びm−アニシジン(0.07ml、0.63mmol、1.10eq.)から、EtOH中で得る(3.0ml)。162mg(65%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(162mg、0.37mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.74ml、0.5M、0.37mmol、1eq.)で処理することにより、171mg(97%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.80(s, 1H)、8.01−7.96(m, 2H)、7.84(t, J=2.3Hz, 1H)、7.45−7.38(m, 2H)、7.29−7.06(m, 4H)、6.91−6.87(m, 2H)、6.54(dd, J=1.8,7.9Hz, 1H)、3.79(s, 3H)、3.73(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.77min。LC/MS:(ES+):437.2、(ES−):435.2。
実施例71:4−ブロモ−N−{3−[(3−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(71)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例71を、4−ブロモ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.5mmol、1eq.)及びm−アニシジン(61.78μl、0.55mmol、1.10eq.)から、EtOH中で得る(3.0ml)。178mg(73%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(178mg、0.37mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(733.47μl、0.5M、0.37mmol、1eq.)で処理することにより、183mg(95%)の表題化合物が褐色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.76(s, 1H)、7.98−7.95(m, 2H)、7.84−7.83(m, 1H)、7.59−7.56(m, 2H)、7.47−7.39(m, 2H)、7.29−7.09(m, 4H)、6.57−6.53(m, 1H)、3.79(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.78min。LC/MS:(ES+):487.2、(ES−):485.2。
実施例72:4−ブロモ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(72)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例72を、4−ブロモ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.5mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(84.53mg、0.55mmol、1.10eq.)から、EtOH中で得る(3.0ml)。176mg(68%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(176mg、0.34mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(683μl、0.5M、0.34mmol、1eq.)で処理することにより、176mg(93%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.74(s, 1H)、7.96(dt, J=1.9, 8.3Hz, 2H)、7.57(dt, J=1.9, 8.3Hz, 2H)、7.42−7.38(m, 1H)、7.31−7.26(m, 3H)、7.18−7.09(m, 2H)、6.13−6.12(m, 1H)、3.77(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.82min。LC/MS:(ES+):515.3(ES−):513.2。
実施例73:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(73)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例73を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.26mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(43.5mg、0.28mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.0ml)。108.1mg(83%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(101.70mg、0.20mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(403.2μl、0.5M、0.20mmol、1eq.)で処理することにより、101.4mg(99%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.22(s, 1H)、8.81(d, J=3.0Hz, 1H)、8.24(d, J=8.3Hz, 2H)、7.78(d, J=8.3Hz, 2H)、7.46−7.41(m, 1H)、7.30−7.25(m, 1H)、7.20−7.10(m, 2H)、6.96(d, J=9.0Hz, 1H)、6.50(dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H)、3.88(s, 3H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 5.21min。LC/MS:(ES+):505.4、(ES−):503.4。
実施例74:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(74)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例74を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(100mg、0.22mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(37.8mg、0.25mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.0ml)。95.2mg(75%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(74.2mg、0.13mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(263.9μl、0.5M、0.13mmol、1eq.)で処理することにより、78.1mg(98%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.76(s, 1H)、7.84−7.73(m, 4H)、7.44−7.39(m, 1H)、7.34−7.24(m, 3H)、7.21−7.09(m, 2H)、6.14(t, J=2.2Hz, 1H)、3.78(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 5.09min。LC/MS:(ES+):563.3(ES−):561.2。
実施例75:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(75)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例75を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(100mg、0.22mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(37.8mg、0.25mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.0ml)。100.4mg(80%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(98mg、0.17mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(348.5μl、0.5M、0.17mmol、1eq.)で処理することにより、103.5mg(99%)の表題化合物が橙色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.21(s, 1H)、8.80(d, J=3.0Hz, 1H)、7.84−7.73(m, 4H)、7.45−7.40(m, 1H)、7.30−7.25(m, 1H)、7.20−7.09(m, 2H)、6.95(d, J=9.1Hz, 1H)、6.49(dd, J=8.6, 3.0Hz, 1H)、3.88(s, 3H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 5.20min。LC/MS:(ES+):563.2、(ES−):561.3。
実施例76:4,5−ジクロロ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}チオフェン−2−スルホンアミド(76)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例76を、4,5−ジクロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(100mg、0.25mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(42.7mg、0.28mmol、1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。96mg(74%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(96mg、0.19mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(375.4μl、0.5M、0.19mmol;1eq.)で処理することにより、108mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.07(s, 1H)、8.75(s, 1H)、7.66−7.53(m, 3H)、7.30−7.28(m, 2H)、6.97(d, J=8.7Hz, 1H)、6.54−6.51(m, 1H)、3.86(s, 3H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 5.34min。LC/MS:(ES+):511.1、(ES−):509.3。
実施例77:4−アセチル−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(77)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例77を、4−アセチル−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.28mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(46.6mg、0.30mmol、1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。90mg(68%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(90mg、0.19mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(376.1μl、0.5M、0.19mmol、1eq.)で処理することにより、100mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.76(s, 1H)、8.14(d, J=8.3Hz, 2H)、7.95(d, J=8.3Hz, 2H)、7.41−7.38(m, 1H)、7.31(d, J=2.2Hz, 2H)、7.27−7.24(m, 1H)、7.17−7.08(m, 2H)、6.14−6.12(m, 1H)、3.77(s, 6H)、2.55(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 4.53min。LC/MS:(ES+):479.3(ES−):477.3。
実施例78:4−アセチル−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(78)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例78を、4−アセチル−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.28mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(46.6mg;0.30mmol;1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.0ml)。78mg(59%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(78mg;0.16mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(326μl、0.5M、0.16mmol、1eq.)で処理することにより、81mg(96%)の表題化合物が褐色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.22(s, 1H)、8.80(d, J=3.0Hz, 1H)、8.13(d, J=8.7Hz, 2H)、7.96(d, J=8.7Hz, 2H)、7.43−7.39(m, 1H)、7.27−7.24(m, 1H)、7.17−7.08(m, 2H)、6.95(d, J=9.0Hz, 1H)、6.50−6.46(m, 1H)、3.88(s, 3H)、3.75(s, 3H)、2.56(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 93%;Rt 4.62min。LC/MS:(ES+):479.4、(ES−):477.3。
実施例79:メチル3−{4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}プロパノエート(79)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例79を、メチル3−(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパノエート(270mg、0.67mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(112.1mg、0.73mmol、1.1eq.)から、MeOH(3.0ml)中で得る。192.8mg(55%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.21(br s, 1H)、8.91(s, 1H)、8.02(d, J=7.9Hz, 2H)、7.95−7.8(m, 1H)、7.65−7.20(m, 7H)、6.23(t, J=2.2Hz, 1H)、3.75(s, 6H)、3.54(s, 3H)、2.91(t, J=7.5Hz, 2H)、2.66(t, 2H)。HPLC(最大プロット) 96%;Rt 4.56min。LC/MS:(ES+):523.4;(ES−):521.4。
実施例80:5−クロロ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(80)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例80を、5−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(100mg、0.27mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(45.3mg、0.30mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(1.5ml)。88.1mg(67%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(88.1mg、0.18mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.36ml、0.5M、0.18mmol、1eq.)で処理することにより、92mg(97%)の表題化合物が、緑色味を帯びた粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.22(s, 1H)、8.78(d, J=3Hz, 1H)、7.41(dd, J=7.1, 2.9Hz, 1H)、7.23(dd, J=7.6, 2.2Hz, 1H)、7.17−7.05(m, 2H)、6.93(d, J=9Hz, 1H)、6.48(dd, J=8.6, 3Hz, 1H)、3.86(s, 3H)、3.75(s, 3H)、3.64(s, 3H)、2.44(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.43min。LC/MS:(ES+) 489.4;(ES−):487.5。
実施例81:5−クロロ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(81)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例81を、5−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(100mg、0.27mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(45.3mg、0.30mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(1.5ml)。93.1mg(71%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(93.1mg、0.19mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(380.8μl、0.5M、0.19mmol、1eq.)で処理することにより、100mg(99%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.77(s, 1H)、7.39(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H)、7.29(d, J=2.3Hz, 2H)、7.23(d, J=7.9, 2.7Hz, 1H)、7.15−7.05(m, 2H)、6.13(t, J=2.2Hz, 1H)、3.77(s, 6H)、3.64(s, 3H)、2.45(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 94%;Rt 4.30min。LC/MS:(ES+):489.3;(ES−):487.3。
実施例82:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド(82)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例82を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.30mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(50.5mg、0.33mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.0ml)。113.9mg(84%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(84.5mg、0.19mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(375.1μl、0.5M、0.19mmol、1eq.)で処理することにより、85.3mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.80(s, 1H)、7.93(d, J=8.3Hz, 2H)、7.39(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)、7.30(d, J=1.8Hz, 2H)、7.26(dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H)、7.20−7.13(m, 4H)、6.13(t, J=2.3Hz, 1H)、3.78(s, 6H)、2.28(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.64min。LC/MS:(ES+):451.4、(ES−):449.3。
実施例83:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−メチルベンゼンスルホンアミド(83)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例83を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.30mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(50.5mg、0.33mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(2.0ml)。102.1mg(76%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(91.4mg、0.20mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(405.7μl;0.5M;0.20mmol;1eq.)で処理することにより、100.3mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.80(s, 1H)、7.91(s, 1H)、7.82(d, J=7.6Hz, 1H)、7.40(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H)、7.30(d, J=2.2Hz, 2H)、7.26(t, J=7.7Hz, 2H)、7.20−7.06(m, 3H)、6.13(t, J=2.2Hz, 1H)、3.78(s, 6H)、2.34(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.63min。LC/MS:(ES+):451.4、(ES−):449.4。
実施例84:5−ブロモ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}チオフェン−2−スルホンアミド(84)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例84を、5−ブロモ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(230mg、0.57mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(95.8mg、0.63mmol、1.1eq.)から、EtOH中で得る(4.0ml)することにより、238mg(80%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(35mg、0.07mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(134.2μl、0.5M、0.07mmol、1eq.)で処理することにより、36mg(96%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.65(s, 1H)、7.51−7.46(m, 3H)、7.32−7.17(m, 4H)、7.10−7.09(m, 1H)、6.14−6.13(m, 1H)、3.76(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 5.09min。LC/MS:(ES+):523.2、(ES−):521.1。
実施例85:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(85)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例85を、N−(3−クロロピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.31mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(52.5mg、0.34mmol、1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。74mg(54%)の表題化合物が黄色固体として得られる。母物質(63.1mg、0.14mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(288.5μl、0.5M、0.14mmol、1eq.)で処理することにより、67.3mg(98%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.98(s, 1H)、8.33(m, 1H)、8.12−8.05(m, 2H)、7.94(d, J=7.9Hz, 1H)、7.45−7.40(m, 3H)、7.32(d, J=1.9Hz, 2H)、7.23(dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H)、6.20(m, 1H)、3.78(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 3.54min。LC/MS:(ES+):438.4、(ES−):436.3。
実施例86:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(86)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例86を、N−(2−クロロピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(73.6mg、0.23mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(38.7mg、0.25mmol;1.1eq.)から、EtOH(1ml)中で得る。53.5mg(53%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色固体)。1H NMR(DMSO−d6) δ 14.89(br s, 1H)、9.46(シングレット, 1H)、8.58(d, J=3.0Hz, 1H)、8.34(dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H)、8.29(d, J=6.0Hz, 1H)、8.10(dd, J=7.3, 2.1Hz, 2H)、7.55−7.49(m, 3H)、7.46(dd, J=6.1, 7.9Hz, 1H)、7.01(d, J=9.0Hz, 1H)、6.63(dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H)、3.84(s, 3H)、3.77(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 3.73min。LC/MS:(ES+):438.3(ES−):436.1。
実施例87:N−{2−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル}ベンゼンスルホンアミド(87)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例87を、N−(2−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(17.3mg、0.05mmol、1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(9.1mg、0.06mmol、1.1eq.)から、EtOH(0.3ml)中で得る。12.5mg(53%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色固体)。1H NMR(DMSO−d6) δ 14.43(br s, 1H)、9.47(s, 1H)、8.91(s, 1H)、8.55(d, J=2.7Hz, 1H)、8.27(d, J=6.4Hz, 1H)、8.06−8.01(m, 2H)、7.54−7.48(m, 4H)、7.02(d, J=9.0Hz, 1H)、6.63(dd, J=9.0, 2.8Hz, 1H)、3.86(s, 3H)、3.77(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 85%;Rt 3.17min。LC/MS:(ES+):438.3(ES−):436.2。
実施例88:N−{7−クロロ−3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(88)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例88を、N−(3,7−ジクロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.14mmol、1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(23.8mg、0.16mmol、1.1eq.)から、EtOH(0.75ml)中で得る。38.6mg(58%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(38.6mg、0.08mmol、1eq.)を水酸化カリウム水溶液(163.9μl;0.50M;0.08mmol;1eq.)で処理することにより、38.6mg(93%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.85(s, 1H)、8.10−7.95(m, 2H)、7.50−6.95(m, 8H)、6.18−6.10(m, 1H)、3.76(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.69min。LC/MS:(ES+):471.4、(ES−):469.2。
実施例89:メチル5−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(89)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例89を、メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(100mg;0.25mmol;1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(42.35mg;0.28mmol;1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。105.1mg(81%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(30.80mg;0.06mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(118.43μl;0.50M;0.06mmol;1eq.)で処理することにより、33.6mg(100%)の表題化合物が、黄色緑色味を帯びた粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.18(s, 1H)、8.80(s, 1H)、7.52−7.44(m, 2H)、7.25−7.15(m, 3H)、6.97(d, J=9.0Hz, 1H)、6.51(dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H)、3.89(s, 3H)、3.81(s, 3H)、3.77(s, 3H)、2.41(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 91%;Rt 5.06min。LC/MS:ES+ 515.3, ES−513.3。
実施例90:メチル5−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(90)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例90を、メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(200mg;0.53mmol;1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(88.49mg、0.58mmol;1.1eq.)から、MeOH(4ml)中で得る。188.8mg(72%)の表題化合物が緑色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.26(br s, 1H)、9.19(s, 1H)、8.57(d, J=3.0Hz, 1H)、7.96(br d, J=6.7Hz, 1H)、7.88(d, J=1.9Hz, 1H)、7.65−7.59(m, 1H)、7.43−7.32(m, 2H)、7.29(d, J=2.3Hz, 1H)、7.01(d, J=9.0Hz, 1H)、6.61(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H)、3.90(s, 3H)、3.85(s, 3H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.44min。LC/MS:(ES+):498.6、(ES−):496.4。
実施例91:メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(91)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例91を、メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(200mg;0.53mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(88.49mg;0.58mmol;1.1eq.)から、MeOH(4ml)中で得る。181mg(69%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.02(br s, 1H)、8.89(s, 1H)、7.92(br s, 2H)、7.59−7.54(m, 1H)、7.40−7.33(br m, 5H)、6.24(t, J=2.2Hz, 1H)、3.88(s, 3H)、3.77(s, 6H)、3.75(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 96%;Rt 4.35min。LC/MS:(ES+):498.4、(ES−):496.4。
実施例92:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}チオフェン−2−スルホンアミド(92)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例92を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(200mg;0.61mmol;1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(94.03mg;0.61mmol;1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。150mg(55%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(150mg;0.34mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(677.94μl;0.5M;0.34mmol;1eq.)で処理することにより、163mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.16(s, 1H)、8.81(d, J=3.0Hz, 1H)、7.70−7.68(m, 1H)、7.57−7.55(m, 1H)、7.48−7.43(m, 2H)、7.24−7.14(m, 2H)、6.98−6.92(m, 1H)、6.94(d, J=9.0Hz, 1H)、6.48(dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.49min。LC/MS:(ES+):443.4、(ES−):441.3。
実施例93:2−クロロ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(93)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例93を、2−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(150mg;0.4mmol;1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(67.91mg;0.44mmol;1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。146.8mg(74%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(137.5mg;0.28mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(562.46μl;0.50M;0.28mmol;1eq.)で処理することにより、157.8mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.26(s, 1H)、8.78(d, J=3.0Hz, 1H)、8.26(dd, J=8.3, 6.4Hz, 1H)、7.44−7.39(m, 1H)、7.34−7.26(m, 2H)、7.13−7.02(m, 3H)、6.96(d, J=9.1Hz, 1H)、6.49(dd, J=8.9, 3.2Hz, 1H)、3.86(s, 3H)、3.77(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99.5%;Rt 4.76min。LC/MS:(ES+):489.4、(ES−):487.4。
実施例94:2−クロロ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(94)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例94を、2−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(150mg;0.4mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(67.91mg;0.44mmol;1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。145mg(74%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(133mg;0.27mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(544.05μl;0.50M;0.27mmol;1eq.)で処理することにより、154.9mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.80(s, 1H)、8.28(dd, J=9.4, 6.4Hz, 1H)、7.43−7.37(m, 1H)、7.33−7.26(m, 4H)、7.13−7.08(m, 2H)、7.05−7 (m, 1H)、6.15(t, J=2.3Hz, 1H)、3.78(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.67min。LC/MS:(ES+):489.3(ES−):487.4。
実施例95:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(95)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例95を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(150mg;0.47mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(78.80mg;0.51mmol;1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。112mg(55%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(112mg;0.26mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(512.02μl;0.50M;0.26mmol;1eq.)で処理することにより、120mg(98.5%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.13(d, J=1.5Hz, 1H)、8.73(s, 1H)、8.52(dd, J=1.9, 4.9Hz, 1H)、8.37(dt, J=1.9, 7.9Hz, 1H)、7.44−7.38(m, 2H)、7.31(d, J=2.3Hz, 2H)、7.28−7.24(m, 1H)、7.18−7.09(m, 2H)、6.13(t, J=2.3Hz, 1H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.94min。LC/MS:(ES+):438.4、(ES−):436.4。
実施例96:3−シアノ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(96)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例96を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(541mg;1.49mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(251.28mg;1.64mmol;1.10eq.)から、EtOH(8ml)中で得る。425mg(59.44%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(100mg;0.21mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(417.11μl;0.50M;0.21mmol;1eq.)で処理することにより、99mg(91.71%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.71(br s, 1H)、8.57(br d, 1H)、8.40−8.35(m, 1H)、7.57−7.51(m, 1H)、7.44−7.42(m, 1H)、7.35−7.30(br s, 1H)、7.31(d, J=1.9Hz, 2H)、7.23−7.16(m, 2H)、6.14(br d, 1H)、3.76(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.48min。LC/MS:(ES+):480.4、(ES−):478.4。
実施例97:3−シアノ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(97)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例97を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(84.1mg;0.23mmol;1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(39.06mg;0.26mmol;1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。88.5mg(80%)の表題化合物が母物質として得られる(緑色粉末)。母物質(80mg;0.17mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(333.7μl;0.5M;0.17mmol;1eq.)で処理することにより、87.4mg(100%)の表題化合物が緑色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.16(s, 1H)、8.79(d, J=3.0Hz, 1H)、8.56(dd, J=6.5, 2.3Hz, 1H)、8.43−8.35(m, 1H)、7.54(t, J=9.0Hz, 1H)、7.45(dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H)、7.31(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)、7.24−7.12(m, 2H)、6.96(d, J=8.7Hz, 1H)、6.50(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H)、3.89(s, 3H)、3.76(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.59min。LC/MS:(ES+):480.4、(ES−):478.5。
実施例98:6−クロロ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(98)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例98を、6−クロロ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(237mg;0.67mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(107.32mg;0.70mmol;1.05eq.)から、EtOH(6ml) 中で得る。59mg(19%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(58mg;0.12mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(245.8μl;0.5M;0.12mmol;1eq.)で処理することにより、63mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.97(d, J=2.3Hz, 1H)、8.69(s, 1H)、8.41(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、7.54(d, J=8.6Hz, 1H)、7.44−7.41(m, 1H)、7.31(d, J=2.3Hz, 2H)、7.31−7.28(br s, 1H)、7.21−7.13(m, 2H)、6.14−6.13(m, 1H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.49min。LC/MS:(ES+):472.4、(ES−):470.4。
実施例99:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(99)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例99を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(150mg;0.41mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(69.47mg;0.45mmol;1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。144mg(73%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(144mg;0.3mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(599.32μl;0.5M;0.3mmol;1eq.)で処理することにより、142.6mg(92%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.78(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.10(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H)、7.41−7.30(m, 4H)、7.07−6.93(m, 2H)、6.56(br d, 1H)、6.13(s, 1H)、3.77(s, 6H)、3.01(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.54min。LC/MS:(ES+):481.5、(ES−):479.4。
実施例100:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド(100)−HCl塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例100を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド(100mg;0.25mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(41.31mg;0.27mmol;1.1eq.)から、EtOH(1.5ml)中で得る。79.5mg(62%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(79.5mg;0.15mmol;1eq.)をDCM(3ml)の溶液として、MeOH中塩酸(1ml;1.25M;1.25mmol;8.25eq.)で処理することにより、79.6mg(94%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.03(br s, 1H)、8.93(s, 1H)、8.62(d, J=1.9Hz, 1H)、8.10−7.76(m, 3H)、7.63−7.50(m, 1H)、7.47−7.25(m, 4H)、6.67(d, J=9.4Hz, 1H)、6.23(t, J=1.9Hz, 1H)、3.75(s, 6H)、3.40−2.27(m, 4H)、3.20(s, 3H)、1.82−1.68(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.48min。LC/MS:ES+ 525.6,ES−523.6, 1.73min、98.37%。
実施例101:N−{3−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(101)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例101を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(150mg;0.47mmol;1eq.)及び5−メトキシ−2−メチルアニリン(70.57mg;0.51mmol;1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。87mg(44%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.65(br s, 1H)、9.23(d, J=2.3Hz, 1H)、8.83−8.81(m, 1H)、8.71(br s, 1H)、8.48−8.44(m, 1H)、7.96−7.91(m, 2H)、7.67−7.62(m, 1H)、7.55−7.52(m, 1H)、7.41−7.32(m, 2H)、7.13(d, J=8.7Hz, 1H)、6.66−6.63(m, 1H)、3.75(s, 3H)、2.05(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.72min。LC/MS:(ES+):422.4、(ES−):420.4。
実施例102:N−{3−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド(102)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例102を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド(150mg;0.44mmol;1eq.)及び2−クロロ−5−メトキシアニリン(75.42mg;0.48mmol;1.1eq.)から、EtOH(2.50ml)中で得る。72.8mg(36%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(55.2mg;0.12mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.24ml;0.5M;0.12mmol;1eq.)で処理することにより、44.4mg(74%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.35(s, 1H)、8.88(s, 1H)、8.18(d, J=7.9Hz, 2H)、7.89(d, J=7.2Hz, 2H)、7.60−7.05(m, 5H)、6.61(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H)、3.82(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.64min。LC/MS:(ES+):466.3(ES−):464.3, 1.89min、99%。
実施例103:N−{3−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(103)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例103を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(200mg;0.62mmol;1eq.)及び2−クロロ−5−メトキシアニリン(108.09mg;0.69mmol;1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。69mg(25%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(69mg;0.16mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(312.29μl;0.5M;0.16mmol;1eq.)で処理することにより、70mg(93%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.34(s, 1H)、9.16(d, J=1.9Hz, 1H)、8.86(br s, 1H)、8.59(br s, 1H)、8.38(dt, J=1.9, 7.9Hz, 1H)、7.51−7.44(m, 3H)、7.40(d, J=8.7Hz, 1H)、7.25−7.20(m, 2H)、6.63−6.59(m, 1H)、3.81(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 4.11min。LC/MS:(ES+):442.1、(ES−):440.2。
実施例104:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド(104)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例104を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド(228mg;0.65mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(109.52mg;0.71mmol;1.1eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。調製HPLC後、46mg(15%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(46mg;0.1mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(196.79μl;0.50M;0.1mmol;1eq.)で処理することにより、48mg(96.5%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.79(br d, 2H)、8.31(dd, J=2.3, 8.7Hz, 1H)、7.44−7.21(m, 6H)、6.84(br d, 1H)、6.15(s, 1H)、3.85(s, 3H)、3.76(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.38min。LC/MS:(ES+):468.4、(ES−):466.2。
実施例105:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−スルホンアミド(105)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例105を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド(228mg;0.65mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(109.52mg;0.71mmol;1.10eq.)から、EtOH(3ml)中で得る。調製HPLC後、32mg(12%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.94(s, 1H)、8.21(s, 1H)、7.93(dd, J=2.6, 9.8Hz, 2H)、7.58−7.55(m, 1H)、7.38−7.35(m, 4H)、6.41(d, J=9.8Hz, 1H)、6.23(t, 1H)、3.76(s, 6H)、3.15(s, 2H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 3.60min。LC/MS:(ES+):454.3(ES−):452.2。
実施例106:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(106)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例106を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(150mg;0.45mmol;1eq.) 及び3,5−ジメトキシアニリン(75.50mg;0.49mmol;1.10eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。110mg(54%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(108mg;0.24mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(0.48ml;0.50M;0.24mmol;1eq.)で処理することにより、121.6mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.01(d, J=1.9Hz, 1H)、8.72(s, 1H)、8.26−8.23(m, 1H)、7.41−7.38(m, 1H)、7.31−7.24(m, 4H)、7.19−7.09(m, 2H)、6.12(t, J=2.3Hz, 1H)、2.43(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.02min。LC/MS:(ES+):452.0,(ES−):450.2。
実施例107:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド(107)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例107を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド(100mg;0.28mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(43.54mg;0.28mmol;1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。58mg(43.5%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。母物質(58mg;0.12mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(247.59μl;0.50M;0.12mmol;1eq.)で処理することにより、58mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.82(s, 1H)、8.13(dd, J=6.4, 8.4Hz, 1H)、7.34−7.35(m, 1H)、7.30(d, J=2.3Hz, 2H)、7.10−7.02(m, 4H)、6.96−6.91(m, 1H)、6.13(t, J=2.3Hz, 1H)、3.77(s, 6H)、2.57(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 5.24min。LC/MS:MS−(ES+):469.4、(ES−):467.3。
実施例108:N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(108)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例108を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(150mg;0.45mmol;1eq.)及び2,5−ジメトキシアニリン(75.5mg;0.49mmol;1.1eq.)から、EtOH(2ml)中で得る。104mg(51%)の表題化合物が母物質として得られる(緑色粉末)。母物質(104mg;0.23mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(460.68μl;0.50M;0.23mmol;1eq.)で処理することにより、114mg(100%)の表題化合物が緑色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.19(s, 1H)、9.02(s, 1H)、8.78(br d, 1H)、8.25(d, J=7.9Hz, 1H)、7.43(d, J=7.5Hz, 1H)、7.27−7.12(m, 4H)、6.95(d, J=8.67Hz, 1H)、6.49−6.47(m, 1H)、3.88(s, 3H)、3.75(s, 3H)、2.44(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.20min。LC/MS:(ES+):452.3(ES−):450.6。
実施例109:4−シアノ−N−{3−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(109)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例109を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド(536mg;1.55mmol;1eq.)及び5−メトキシ−2−メチルアニリン(234.59mg;1.71mmol;1.10eq.)から、EtOH(10ml)中で得る。417mg(60%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 2.04(s, 3H)、3.75(s, 3H)、6.64(dd, J=2.6Hz, J=8.3Hz, 1H)、7.13(d, J=8.3Hz, 1H)、7.37(m, 2H)、7.54(m, 1H)、7.90(m, 1H)、8.02(m, 1H)、8.07(d, J=8.3Hz, 2H)、8.24(d, J=8.3Hz, 2H)、8.64(br s, 1H)、12.70(br s, 1H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.92min。LC/MS:MS(ES+):446.4、(ES−):444.2。
実施例110:N−{3−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(110)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例110を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(531mg;1.59mmol;1eq.)及び5−メトキシ−2−メチルアニリン(326.37mg;2.38mmol;1.5eq.)から、EtOH(7ml)中で得る。557mg(80%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(557mg;1.28mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(2563.78μl;0.50M;1.28mmol;1eq.)で処理することにより、598mg(98%)の表題化合物が茶色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.02(s, 1H)、8.88(s, 1H)、8.60(s, 1H)、8.25(dd, J=9及び3Hz, 1H)、7.42(dd, J=9及び3Hz, 1H)、7.30(m, 2H)、7.15(m, 3H)、6.50(dd, J=9及び3Hz, 1H)、3.76(s, 3H)、2.55(s, 3H)、2.09(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.88min。LC/MS:(ES+):436.2、(ES−):434.0。
実施例111:N−{3−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(111)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例111を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド(474mg;1.42mmol;1eq.)及び2−クロロ−5−メトキシアニリン(334.7mg;2.12mmol;1.5eq.)から、EtOH(7ml)中で得る。308mg(47%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(308mg;0.678mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(1358.μl;0.5M;0.678mmol;1eq.)で処理することにより、330mg(98%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.40(s, 1H)、9.03(s, 1H)、8.92(s, 1H)、8.25(dd, J=9及び3Hz, 1H)、7.47(dd, J=9及び3Hz, 1H)、7.40(d, J=9Hz, 1H)、7.23(m, 3H)、6.59(dd, J=9及び3Hz, 1H)、3.76(s, 3H)、2.55(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.38min。LC/MS:(ES+):456.2、(ES−):454.1。
実施例112:メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボキシレート(112)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例112を、メチル5−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ピリジン−2−カルボキシレート(720mg;1.9mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(727.9mg;4.75mmol;2.5eq.)から、EtOH(5ml)中で得る。650mg(69%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.37(d, J=3Hz, 1H)、8.98(m, 1H)、8.63(dd, J=9及び3Hz, 1H)、8.21(d, J=9Hz, 1H)、7.85(m, 1H)、7.59(m, 1H)、7.35(m, 4H)、6.24(m, 1H)、3.90(s, 3H)、3.75(s, 6H);HPLC(最大プロット) 86%;Rt 4.43min。LC/MS:MS:(ES+):496.2、(ES−):494.2。
実施例113:N−{3−[(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(113)(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例113を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(50mg;0.15mmol;1eq.)、2−ブロモ−5−メトキシアニリン(31.52mg;0.16mmol;1.01eq.)及び水酸化ナトリウム(20μl;1M;0.02mmol;0.13eq.)の水溶液(1.50ml)から得る。21.8mg(29%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 11.9(s, 0.13H)、9.19(s, 1H)、8.60(s, 1H)、8.10−7.76(m, 3H)、7.74−7.20(m, 5H)、6.80−6.58(m, 1H)、3.82(s, 3H)、3.71(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.32min。LC/MS:ES+ 491.2, ES−489.1。
実施例114:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド(114)−カリウム塩(スキーム1)
手順Lで概説したプロトコルに従って、実施例114を、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド(600mg;1.39mmol;1eq.)及び3,5−ジメトキシアニリン(212.31mg;1.39mmol;1eq.)から、EtOH(7ml)中で得る。237mg(31%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(237mg;0.43mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(862.43μl;0.50M;0.43mmol;1eq.)で処理することにより、215mg(85%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.78(s, 1H)、8.05−8.02(m, 2H)、7.49−7.38(m, 3H)、7.31(d, J=2.3Hz, 2H)、7.20−7.08(m, 3H)、6.14−6.12(m, 1H)、3.77(s, 6H)、3.65−3.10(m, 8H)。HPLC(最大プロット) 95%;Rt 4.25min。LC/MS:LC/MS:(ES+):550.1、(ES−):548.2。
手順M
実施例115:3−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−キノキサリン−2−イルスルファモイル]−安息香酸(115)
メチル3−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(30mg、0.061mmol)、NaOH ペレット(3.6mg、0.91mmol)を、MeOH及びH2O(4ml)の1対2混合液に溶解させる。この反応混合物をrtで一晩攪拌する。出発時のエステルが消費されたことをTLCで確認してから、反応混合物を1.5N HClで酸性化し、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させることにより、実施例6が白色固体として得られた(26mg、89%)。HPLC(最大プロット) 90%、Rt. 4.15min。LC/MS:(ES+): 481.1。
実施例116:3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル] 安息香酸(116)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例116を、メチル3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(黄色固体、10mg、15%)。1H NMR(DMSO−d6) δ 13.43(s, 1H)、12.40(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.58(s, 1H)、8.37(d, J=7.9Hz, 1H)、8.16(d, J=7.5Hz, 1H)、7.90(s, 1H)、7.75−7.70(m, 1H)、7.58−7.55(m, 1H)、7.41−7.32(m, 4H)、6.23−6.22(m, 1H)、3.75(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 93%、Rt. 4.07min。LC/MS:(ES+): 481.1。
実施例117:4−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル] 安息香酸(117)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例117を、メチル4−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(暗緑色固体、10mg、23%).HPLC(最大プロット) 96%、Rt. 4.17min。LC/MS:(ES+): 481.5。
実施例118:4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル] 安息香酸(118)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例118を、メチル4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(黄色固体、10mg、15%)。HPLC(最大プロット) 97%、Rt. 4.06min。LC/MS:(ES+): 481.5。
実施例119:4−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ブタン酸(119)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例119を、メチル4−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ブタノエートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(暗緑色固体、10mg、30%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 3.82min。LC/MS:(ES+): 447.1。
実施例120:4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ブタン酸(120)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例120を、メチル4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ブタノエートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(黄色固体、10mg、20%)。HPLC(最大プロット) 99%、Rt. 3.71min。LC/MS:(ES+): 447.1。
実施例121:3−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]チオフェン−2−カルボン酸(121)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例121を、メチル3−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]チオフェン−2−カルボキシレートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(黄色固体、8mg、28%)。HPLC(最大プロット) 97%、Rt. 4.07min。LC/MS:(ES+): 485。
実施例122:3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]チオフェン−2−カルボン酸(122)
手順Mに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例122を、メチル3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]チオフェン−2−カルボキシレートから、MeOH及びH2Oの1対2混合液中、NaOHの存在下で得る(黄色固体、14mg、59%)。HPLC(最大プロット) 94%、Rt. 3.95min。LC/MS:(ES+): 487.5。
手順N
実施例123:3−{4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ )スルホニル]フェニル}プロパン酸(123)
メチル−3−{4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}プロパノエート(50mg、0.10mmol、1eq.)及び水酸化リチウム一水和物(20.1mg、0.48mmol、5eq.)を、THF(1ml)及び水(1ml)に溶解させ、得られた黄色溶液を最高50℃で1h加熱する。pHが酸性に達するまでHCl 1N水溶液を加え、形成された沈殿を濾別し、中性になるまで水で洗浄する。固体を真空下、40℃で一晩乾燥することにより、38.1mg(78%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.30−11.95(m, 2H)、8.91(s, 1H)、8.02(d, J=8.2Hz, 2H)、7−95−7.82(br s, 1H)、7.60−7.50(m, 1H)、7.48−7.23(m, 6H)、6.23(s, 1H)、3.75(s, 6H)、2.88(t, J=7.2Hz, 2H)、2.56(t, J=7.5Hz, 2H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 4.10min。LC/MS:(ES+):509.4;(ES−):507.4。
実施例124:5−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸(124)
手順Nに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例124を、メチル5−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(64mg;0.12mmol;1eq.)及び水酸化リチウム一水和物(26.1mg;0.62mmol;5eq.)から、THF(1ml)及び水(1ml)中で得る。62.6mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 13.62(br s, 1H)、12.76(br s, 1H)、9.15(s, 1H)、8.62(d, J=2.7Hz, 1H)、7.97(d, J=7.5Hz, 1H)、7.68(s, 1H)、7.65(m, 1H)、7.47−7.34(m, 2H)、7.02(d, J=8.7Hz, 1H)、6.62(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、3.78(s, 3H)、2.55(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.51min。LC/MS:(ES+):501.3(ES−):499.3。
実施例125:5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸(125)
手順Nに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例125を、メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(99.4mg;0.18mmol;1eq.)及び水酸化リチウム一水和物(37.74mg;0.90mmol;5eq.)から、THF(1.5ml)及び水(1.5ml)中で得る。82.1mg(91%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 13.56(br s, 1H)、12.58(br s, 1H)、8.90(s, 1H)、7.89(br s, 1H)、7.63−7.57(m, 2H)、7.45−7.33(m, 2H)、7.32(d, J=2.2Hz, 2H)、6.26(t, J=2.2Hz, 1H)、3.77(s, 6H)、2.47(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.20min。LC/MS:(ES+):501.4、(ES−):499.3。
実施例126:5−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(126)−ジカリウム塩
手順Nに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例126を、メチル5−[({3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(108.3mg;0.22mmol;1eq.)及び水酸化リチウム一水和物(45.67mg;1.09mmol;5eq.)から、THF(2ml)及び水(1.5ml)中で得る。102.3mg(97%)の表題化合物が緑色粉末として得られる。母物質(91.2mg;0.19mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(754.5μl;0.5M;0.38mmol;2eq.)で処理することにより、108.1mg(100%)の表題化合物が緑色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.31(s, 1H)、8.83(d, J=3.0Hz, 1H)、7.43−7.35(t, J=8.9Hz, 2H)、7.20−7.05(m, 3H)、6.93(d, J=9.0Hz, 1H)、6.65(d, J=1.9Hz, 1H)、6.46(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H)、3.89(s, 3H)、3.81(s, 3H)、3.77(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.96min。LC/MS:(ES+):484.4、(ES−):482.4。
実施例127:5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(127)−ジカリウム塩
手順Nに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例127を、メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(94.2mg;0.19mmol;1eq.)及び水酸化リチウム一水和物(39.72mg;0.95mmol;5eq.)から、THF(2ml)及び水(1.5ml)中で得る。87.1mg(95%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。母物質(76.9mg;0.16mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(636.19μl;0.5M;0.32mmol;2eq.)で処理することにより、87.1mg(98%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.85(s, 1H)、7.40(d, J=8.3Hz, 2H)、7.28(d, J=2.3Hz, 2H)、7.21−7.13(m, 2H)、7.09(dt, J=7.5, 1.5Hz, 1H)、6.62(d, J=1.9Hz, 1H)、6.11(t, J=2.3Hz, 1H)、3.79(s, 3H)、3.78(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 3.88min。LC/MS:(ES+):484.5、(ES−):482.5。
実施例128:5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボン酸(128)
手順Nに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例128を、メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボキシレート(200mg;0.4mmol;1eq.)及び水酸化物一水和物(84.68mg;2.02mmol;5eq.)から、THF(15ml)及び水(5ml)中で得る。185mg(95%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.36(d, J=3Hz, 1H)、8.99(m, 1H)、8.62(dd, J=9及び3Hz, 1H)、8.20(d, J=9Hz, 1H)、7.87(m, 1H)、7.59(m, 1H)、7.35(m, 4H)、6.24(m, 1H)、3.76(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98.5%;Rt 4.04min。LC/MS:(ES+):482.2、(ES−):480.2。
手順O
実施例129:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(129)
N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド(184mg;0.33mmol;1eq.)をTHF(8ml)中に懸濁させ、水素化アルミニウムリチウム(669.57μl;1M;0.67mmol;2eq.)を滴下により加える。溶液をrtで1h30攪拌する。25.4μlの水、25.4μlのNaOH 1N、更に25.4μlの水を3回加えて反応をクエンチし、形成された沈殿をセライト(商標)により濾過した。濾液を蒸散させ、得られた油状残留物を水と混合し、HCl 0.1Nで中性化した。4℃で1hの後、形成された沈殿を濾過し、真空下、40℃で一晩乾燥させることにより、50mg(28%)の母物質が黄色固体として得られる。母物質(50mg;0.09mmol;1eq.)をMeOH中HCl(373.40μl;1.25M;0.47mmol;5eq.)で処理することにより、38mg(71%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.38(br s, 1H)、10.66(br s, 1H)、8.90(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.20−8.17(m, 1H)、7.90(s, 1H)、7.82−7.79(m, 1H)、7.71−7.66(m, 1H)、7.59−7.56(m, 1H)、7.41−7.34(m, 4H)、6.24−6.23(m, 1H)、4.43(s, 2H)、3.90−3.77(m, 2H)、3.75(s, 6H)、3.71−3.56(m, 2H)、3.31−2.96(m, 4H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.54min。LC/MS:(ES+):536.3(ES−):534.4。
実施例130:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(130)−ジHCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例130を、N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(171mg;0.3mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(607.84μl;1M;0.61mmol;2eq.)から、THF(7ml)中で得る。74mg(44.38%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(74mg;0.13mmol;1eq.)をMeOH中HCl(647.39μl;1.25M;0.81mmol;6eq.)で処理することにより、72mg(86%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.28(br s, 1H)、10.02(br s, 1H)、8.93(s, 1H)、8.12(d, J=7.9Hz, 2H)、7.91(s, 1H)、7.64−7.56(m, 3H)、7.41−7.34(m, 4H)、6.24−6.23(m, 1H)、3.90−3.60(m, 4H)、3.75(s, 6H)、3.45−3.32(m, 2H)、3.20−2.90(m, 4H)、2.74(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99.5%;Rt 3.34min。LC/MS:(ES+):549.3(ES−):547.2。CHN分析:[C28H32N6O4S−2.0HCl−H20] Calculated:C52.58%, H5.67%, N13.14%;Found:C52.23%, H5.52%, N12.98%。
実施例131:4−(アミノメチル)−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(131)−HCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例131を、4−シアノ−N−{3−[(2,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(110mg;0.24mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(0.48ml;1M;0.48mmol;2eq.)から、THF(3ml)中で得る。表題化合物が母物質として得られる。母物質をMeOH中、HClで処理することにより、75mg(63%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.59(br s, 1H)、9.15(s, 1H)、8.63−8.48(m, 1H)、8.40−8.15(m, 1H)、8.10(d, J=7.9Hz, 2H)、7.94(br s, 1H)、7.80−7.55(m, 3H)、7.48−7.30(m, 2H)、7 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.59(dd, J=9.1, 2.6Hz, 1H)、4.20−4.90(m, 2H)、3.80(s, 3H)、3.76(s, 3H)。1H NMR(DMSO−d6) δ5 交換可能プロトン。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.25min。LC/MS:(ES+):466.5、(ES−):464.4;1.48 min;100%。
実施例132:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(132)
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例132を、メチル3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(150mg;0.30mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(333.65μl;1M;0.33mmol;1.10eq.)から、THF(8ml)中で得る。139mg(98%)の表題化合物が母物質として得られる(淡黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.79(s, 1H)、8.03(s, 1H)、7.91(dt, J=1.9, 7.2Hz, 1H)、7.40−7.26(m, 6H)、7.16−7.06(m, 2H)、6.13−6.12(m, 1H)、5.24(t, J=5.7Hz, 1H)、4.51(d, J=5.7Hz, 2H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98.5%;Rt 3.93min。LC/MS:(ES+):467.4、(ES−):465.4。
実施例133:3−(アミノメチル)−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(133)−HCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例133を、3−シアノ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(300mg;0.65mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(1300.11μl;1M;1.3mmol;2eq.)から、THF(8ml)中で得る。150mg(50%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(150mg;0.32mmol;1eq.)をMeOH中HCl(1.29ml;1.25M;1.61mmol;5eq.)で処理することにより、64mg(40%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.37(br s, 1H)、8.85(s, 1H)、8.27−8.12(m, 4H)、7.91(s, 1H)、7.70−7.56(m, 3H)、7.37−7.32(m, 4H)、6.23(s, 1H)、4.17−4.11(m, 2H)、3.75(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98.5%;Rt 3.12min。LC/MS:(ES+):466.4、(ES−):464.4。
実施例134:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(134)
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例134を、メチル4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(150mg;0.30mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(333.65μl;1M;0.33mmol;1.1eq.)から、THF(8ml)中で得る。64mg(45%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.23(s, 1H)、8.90(s, 1H)、8.06(d, J=8.3Hz, 2H)、7.92(s, 1H)、7.51−7.48(m, 1H)、7.44(d, J=8.3Hz, 2H)、7.37−7.33(m, 4H)、6.17−6.16(m, 1H)、5.36(s, 1H)、4.55(s, 2H)、3.75(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 3.88min。LC/MS:(ES+):467.3(ES−):465.3。
実施例135:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−スルホンアミド(135)
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例135を、メチル5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボキシレート(220mg;0.44mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(0.49ml;1M;0.49mmol;1.1eq.)から、THF(8ml)中、−78℃で得る。120mg(58%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.25(m, 2H)、7.64(d, J=3Hz, 1H)、7.50(m, 4H)、7.05(s, 2H)、6.18(s, 1H)、4.78(s, 2H)、3.76(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 71%;Rt 3.88min。LC/MS:MS:(ES+):468.5及び(ES−):466.5。
実施例136:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(136)−HCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例136を、N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド(165mg;0.3mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(600.43μl;1M;0.6mmol;2eq.)から、THF(7ml)中で得る。98mg(61%)の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド(97mg;0.18mmol;1eq.)をMeOH中HCl(724.39μl;1.25M;0.91mmol;5eq.)で処理することにより、96mg(93%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.32(br s, 1H)、10.54(br s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.21(d, J=7.9Hz, 2H)、7.90(s, 1H)、7.75(d, J=7.9Hz, 2H)、7.59−7.56(m, 1H)、7.42−7.34(m, 4H)、6.23(t, J=2.3Hz, 1H)、4.40(s, 2H)、3.97−3.85(m, 2H)、3.75(s, 6H)、3.71−3.60(m, 2H)、3.28−3.01(m, 4H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.61min。LC/MS:(ES+):536.3(ES−):534.2。
実施例137:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(137)−ジHCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例137を、N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(267mg;0.47mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(949.08μl;1M;0.95mmol;2eq.)から、THF(10ml)中で得る。211mg(81%)の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド(211mg;0.38mmol;1eq.)をMeOH中HCl(1845.93μl;1.25M;2.31mmol;6eq.)で処理することにより、184mg(77%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ(, H)、12.31(br s, 1H)、9.91(br s, 1H)、8.91(s, 1H)、8.12−8.05(m, 2H)、7.91(s, 1H)、7.61−7.56(m, 3H)、7.42−7.33(m, 4H)、6.25−6.23(m, 1H)、3.75(s, 6H)、3.75−3.25(m, 6H)、3.10−2.85(m, 4H)、2.71(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 100%;Rt 3.33min。LC/MS:(ES+):549.4、(ES−):547.3。CHN分析:[C28H32N6O4S−2.0HCl−0.8H20] Calculated:C52.88%, H5.64%, N13.21%;Found:C52.94%, H5.63%, N13.21%。
実施例138:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド(138)−HCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例138を、4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N,N−ジメチルベンズアミド(155mg;0.31mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(610.75μl;1M;0.61mmol;2eq.)から、THF(5ml)中で得る。84mg(56%)の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド(84mg;0.17mmol;1eq.)をMeOH中HCl(680.73μl;1.25M;0.85mmol;5eq.)で処理することにより、93mg(103%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.35(s, 1H)、10.36(s, 1H)、8.95(s, 1H)、8.21(d, J=8.3Hz, 2H)、7.91(s, 1H)、7.75(d, J=8.3Hz, 2H)、7.59−7.56(m, 1H)、7.42−7.34(m, 4H)、6.24−6.23(m, 1H)、4.33(d, J=5.3Hz, 2H)、3.75(s, 6H)、2.69(d, J=4.9Hz, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.53min。LC/MS:(ES+):494.3(ES−):492.2。
実施例139:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド(139)−HCl塩
手順Oに概略を示すプロトコルに従って、実施例139を、3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N,N−ジメチルベンズアミド(102mg;0.2mmol;1eq.)及び水素化アルミニウムリチウム(401.91μl;1M;0.4mmol;2eq.)から、THF(5ml)中で得る。56mg(56.5%)の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド(56mg;0.11mmol;1eq.)をMeOH中HCl(453.82μl;1.25M;0.57mmol;5eq.)で処理することにより、52mg(86.5%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.39(s, 1H)、10.23(s, 1H)、8.90(s, 1H)、8.28(s, 1H)、8.19(d, J=8.3Hz, 1H)、7.90(s, 1H)、7.78(d, J=7.9Hz, 1H)、7.71−7.66(m, 1H)、7.59−7.56(m, 1H)、7.41−7.33(m, 4H)、6.24−6.22(m, 1H)、4.37(br d, 2H)、3.75(s, 6H)、2.70(br d, 6H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.53min。LC/MS:(ES+):494.2、(ES−):492.2。
手順P
実施例140:4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンズアミド(140)−ナトリウム塩
4−シアノ−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(101.2mg;0.22mmol;1eq.)を、水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml) 5N及びEtOH(0.5ml)に溶解させyた。この溶液を最高80℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、溶媒を除去した。固体残留物を少量のEtOHと混合し、還流させた。4℃で冷却した後、形成された沈殿を濾別し、EtOHで洗浄し、40℃で一晩乾燥した。ACN中で再結晶化させることにより、45.4mg(41%)の表題化合物がナトリウム塩として得られる(明黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.80(s, 1H)、7.90(d, J=8.2Hz, 2H)、7.78(d, J=8.2Hz, 2H)、7.37(dd, J=7.5, 1.8Hz, 1H)、7.29(d, J=1.9Hz, 2H)、7.23(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H)、7.17−7.01(m, 2H)、6.12(t, J=1.9Hz, 1H)、3.77(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 98.5%;Rt 4.06min。LC/MS:(ES+):481.2、(ES−):479.2, 1.35min、99.5%。
実施例141:4−[({3−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ベンズアミド(141)−ナトリウム塩
手順Pに概略を示すプロトコルに従って、実施例141を、4−シアノ−N−{3−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(113mg;0.25mmol;1eq.)水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml) 5Nから、EtOH(1ml)中で得る。97mg(79%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.75(s, 1H)、8.43(d, J=2.6Hz, 1H)、7.70(d, J=8.3Hz, 2H)、7.60(d, J=8.3Hz, 2H)、7.19−7.16(m, 1H)、7.07−7.04(m, 1H)、6.95−6.86(m, 3H)、6.29(dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H)、3.56(s, 3H)、2.03(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 4.39min。LC/MS:(ES+):465.3(ES−):463.1。
手順Q
実施例142:4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミド(142)
4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(100mg;0.21mmol;1eq.)、EDC−HCl(51.87mg;0.27mmol;1.3eq.)及びHOBT(36.56mg;0.27mmol;1.3eq.)を、DMA(5ml)と混合し、DIEA(106.88μl;0.62mmol;3eq.)及び3−メトキシプロピルアミン(21.23μl;0.21mmol;1eq.)を加えた。溶液をrtで3h攪拌した。DMAを蒸散させ、残留物をDCMと混合した。有機相をNaHCO3の飽和溶液、NH4Clの飽和溶液、及び塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥し、濃縮してほぼ乾固させた。得られた残留物をACNと混合し、還流させた。4℃で冷却した後、沈殿を濾別し、ACNで洗浄することにより、76mg(66%)の表題化合物が母物質として得られた。母物質(74mg;0.13mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(268.30μl;0.5M;0.13mmol;1eq.)で処理することにより、76mg(96%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.77(s, 1H)、8.49−8.45(m, 1H)、8.08(d, J=8.3Hz, 2H)、7.80(d, J=8.3Hz, 2H)、7.41−7.38(m, 1H)、7.31(d, J=2.3Hz, 2H)、7.27−7.24(m, 1H)、7.17−7.08(m, 2H)、6.13−6.12(m, 1H)、3.77(s, 6H)、3.35−3.31(m, 2H)、3.28−3.22(m, 2H)、3.20(s, 3H)、1.75−1.66(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 97%;Rt 4.17min。LC/MS:(ES+):552.4、(ES−):550.3。
実施例143:4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンズアミド(143)−HCl塩
手順Qに概略を示すプロトコルに従って、実施例143を、4−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(100mg;0.21mmol;1eq.)、EDC−HCl(51.87mg;0.27mmol;1.3eq.)、HOBT(36.56mg;0.27mmol;1.3eq.)、DIEA(106.88μl;0.62mmol;3eq.)及びN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(26.25μl;0.21mmol;1eq.)から、DMA(5ml)中で得た。81mg(69%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(81mg;0.14mmol;1eq.)をMeOH中HCl(0.5ml;1.25M;0.62mmol;4.36eq.)で処理することにより、80mg(93%)の表題化合物が暗黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.90−9.50(m, 1H)、9−8.60(m, 2H)、8.25−8.10(m, 2H)、8.05−7.80(m, 2H)、7.55−7.10(m, 6H)、6.25−6.10(m, 1H)、3.80(s, 6H)、3.45−3(m, 4H)、2.76(s, 6H)、2−1.80(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.24min。LC/MS:(ES+):565.4、(ES−):563.4。
実施例144:3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンズアミド(144)−HCl塩
手順Qに概略を示すプロトコルに従って、実施例144を、3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(90mg;0.19mmol;1eq.)、EDC−HCl(46.68mg;0.24mmol;1.30eq.)、HOBT(32.90mg;0.24mmol;1.3eq.)、DIEA(96.19μl;0.56mmol;3eq.)及びN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(23.63μl;0.19mmol;1eq.)から、DMA(5ml)中で得る。表題化合物が母物質として得られる。母物質をMeOH中HClで処理することにより、57mg(54%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.39(br s, 1H)、9.57(br s, 1H)、8.90−8.88(m, 2H)、8.55(s, 1H)、8.28(d, J=8.3Hz, 1H)、8.10−8.08(m, 1H)、7.91(br s, 1H)、7.72−7.67(m, 1H)、7.58−7.55(m, 1H)、7.38−7.32(m, 4H)、6.24−6.22(m, 1H)、3.75(s, 6H)、3.40−3.30(m, 2H)、3.10−3.03(m, 2H)、2.74(s, 6H)、1.90−1.85(m, 2H)。HPLC(最大プロット) 98%;Rt 3.29min。LC/MS:(ES+):565.5、(ES−):563.5。
実施例145:5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド(145)
手順Qに概略を示すプロトコルに従って、実施例145を、5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボン酸(100mg;0.21mmol;1eq.)、EDC−HCl(43.80mg;0.23mmol;1.1eq.)、HOBT(30.87mg;0.23mmol;1.1eq.)、DIEA(52.29μl;0.31mmol;1.5eq.)及びジメチルアミン(103.84μl;2M;0.21mmol;1eq.)から、THF(4.5ml)中で得る。102mg(96.5%)の表題化合物が母物質として得られる(黄色粉末)。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.41(br s, 1H)、9.21(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.56−8.53(m, 1H)、7.85−7.53(m, 3H)、7.35−7.30(m, 4H)、6.21(br t, 1H)、3.75(s, 6H)、3.00(s, 3H)、2.89(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 4.13min。LC/MS:(ES+):509.2、(ES−):507.1。
実施例146:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド−カリウム塩(146)
手順Qに概略を示すプロトコルに従って、実施例146を、3−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]安息香酸(300mg;0.62mmol;1eq.)、EDC−HCl(131.66mg;0.69mmol;1.1eq.)、HOBT(92.80mg;0.69mmol;1.1eq.)、DIEA(157.20μl;0.94mmol;1.5eq.)及び1−メチルピペラジン(69.49μl;0.62mmol;1eq.)から、DCM(12ml)中で得る。278mg(79%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(275mg;0.49mmol;1eq.)を水酸化カリウム水溶液(977.52μl;0.50M;0.49mmol;1eq.)で処理することにより、301mg(100%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.79(s, 1H)、8.09−8.08(m, 2H)、7.52−7.40(m, 3H)、7.31(d, J=2.3Hz, 2H)、7.25(br s, 1H)、7.16−7.14(m, 2H)、6.14(t, J=2.3Hz, 1H)、3.77(s, 6H)、3.52−3.25(m, 4H)、3.05−2.30(m, 7H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 3.45min。LC/MS:(ES+):563.6、(ES−):561.1。
実施例147:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド(147)
手順Qに概略を示すプロトコルに従って、実施例147を、5−[({3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]ピリジン−2−カルボン酸(110mg;0.23mmol;1eq.)、EDC−HCl(55.43mg;0.28mmol;1.5eq.)、HOBT(39.07mg;0.28mmol;1.5eq.)、DIEA(118.52μl;0.69mmol;3eq.)及びモルホリン(20.22μl;0.23mmol;1eq.)から、DCM(20ml)中で処理することにより、140mg(111.3%)の表題化合物が淡黄色油状物として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.30(d, J=3Hz, 1H)、8.55(m, 2H)、7.57(d, J=9Hz, 1H)、7.47(m, 1H)、7.35(m, 1H)、7.23(d, J=3Hz, 2H)、7.10(m, 2H)、6.15(m, 1H)、6.08(m, 1H)、3.75(s, 6H)、3.52(m, 4H)、2.92(m, 4H)。HPLC(最大プロット) 91.5%;Rt 4.08min。LC/MS:(ES+):551.2、(ES−):549.3。
実施例148:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}メタンスルホンアミド(148)−カリウム塩
2,3−ジクロロ−ピリド[2,3−b]ピラジン(200mg;1mmol;1eq.)、メタンスルホンアミド(109.1mg、1mmol、1eq.)、ポリスチレンhl上7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(862mg、2.5mmol、2.5eq.)及びNaI(149.87mg、1mmol、1eq.)のDMA(5ml)中懸濁液をマイクロ波により高吸収下、100℃で1時間加熱する。ジオキサン中HCl(374.9μl、4M;1.5mmol、1.5eq.)、続いて3,5−ジメトキシアニリン(765.8mg、5mmol、5eq.)を加え、得られた反応混合物をマイクロ波により170℃で30min加熱する。ポリマーを濾別し、DMAで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸散させる。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してほぼ乾固させる。残留物を調製HPLCで精製することにより、69.4mg(18%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(58.6mg、0.15mmol、1eq.)を水(2ml)に懸濁させ、水酸化カリウム(300.9μl、0.50M、0.15mmol、1eq.)を加え、混合物を凍結乾燥することにより、64mg(99%)の表題化合物が黄色粉末として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 8.92(s, 1H)、8.34(dd, J=4.5, 1.7Hz, 1H)、7.79(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、7.31(d, J=2.3Hz, 2H)、7.14(dd, J=7.9, 4.5Hz, 1H)、6.16(t, J=2.3Hz, 1H)、3.78(s, 6H)、3.40(q, J=7.5Hz, 2H)、1.15(t, J=7.5Hz, 3H)。HPLC(最大プロット) 99%;Rt 2.87min。LC/MS:(ES+):390.3(ES−):388.3。
実施例149:N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−3−スルホンアミド(149)
6−(クロロメチル)−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ピリジン−3−スルホンアミド(100mg;0.12mmol;1eq.)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.03ml;0.25mmol;2eq.)を室温でACN(25ml)に溶解させ、1−メチルピペラジン(0.06ml;0.62mmol;5eq.)を加える。反応混合物を室温で2時間攪拌する。水を加えて反応をクエンチし、Na2CO3水溶液を加えて中性化する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物をDCMと混合する。生成物をDCMで抽出し、有機相をクエン酸 10%で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸散後、得られた粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、6mg(9%)の表題化合物を白色粉末として得る。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.17(d, J=3Hz, 1H)、8.30(m, 1H)、8.24(dd, J=9及び3Hz, 1H)、7.72(dd, J=9及び3Hz, 1H)、7.63(d, J=9Hz, 1H)、7.44−7.38(m, 3H)、7.15(d, J=3Hz, 2H)、6.27(m, 1H)、3.85(s, 6H)、3.75(s, 2H)、2.57(m, 8H)、2.52(s, 3H)。HPLC(最大プロット) 90%、Rt 3.34min。LC/MS:MS:(ES+):550.5、(ES−):548.5。
実施例150:5−(アミノメチル)−N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}チオフェン−2−スルホンアミド(150)−HCl塩
N−{3−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)メチル]チオフェン−2−スルホンアミド(584mg;0.97mmol;1eq.)をEtOH(10ml)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(0.14ml;2.91mmol;3eq.)を加える。反応混合物をrtで5日攪拌する。混合物を濾別し、ACNで洗浄し、EtOH中で再結晶化させ、真空下で乾燥することにより、184mg(40%)の表題化合物が母物質として得られる。母物質(50mg;0.11mmol;1eq.)をMeOH中HCl(84.82μl;1.25M;0.11mmol;1eq.)で処理することにより、20mg(37%)の表題化合物が黄色固体として得られる。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.28(br s, 1H)、8.88(s, 1H)、8.27(br s, 2H)、7.94−7.85(m, 1H)、7.84(d, J=3.8Hz, 1H)、7.54−7.51(m, 1H)、7.37−7.28(m, 4H)、7.19(d, J=3.8Hz, 1H)、6.18(t, J=2.3Hz, 1H)、4.23−4.16(m, 2H)、3.70(s, 6H)。HPLC(最大プロット) 95.99%;Rt 3.16min。LC/MS:(ES+):472.5、(ES−):470.4。
実施例A:生物学的 アッセイ
本発明の化合物がPI3K誘発性脂質リン酸化反応を阻害する効力は、以下の結合アッセイによって調べることができる。
このアッセイは、シンチレーション近接アッセイ法(SPA、Amersham)を、ネオマイシン(ポリカチオン性抗生物質)による高い親和性及び特異性でのリン脂質との結合能と組み合わせたものである。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体(例えば3H、125I、33P)の特性に基づいている。SPAビーズをネオマイシンで被覆して、同一のウェル内で組み換えPI3K及び放射性ATPとインキュベートすることにより、放射性リン脂質がネオマイシンへの特異結合によってSPAビーズに捕捉され、リン酸化された脂質基質の検出が可能となる。
式(I)の試験化合物(10%DMSOに溶解させ、試験化合物の濃度を100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122及び0.0003μMとする)10μlを含有する96ウェルMTPに、以下のアッセイ成分を加える。1)10μlの脂質ミセル、2)20μlのキナーゼバッファー([33P]γATP 162μM/300 nCi、MgCl2 2.5mM、DTT 2.5mM、Na3VO4 25μM、Hepes 40mM中、pH7.4)、及び3)10μl(100mg)のヒト組み換えGST−PI3δ(Hepes 40mM中、pH7.4、エチレングリコール4%)。弱攪拌下、室温で120分間インキュベートした後、250μgのネオマイシン被覆PVT SPAビーズ、ATP 60mM及びEDTA 6.2mMをPBS中に含有する溶液200μlを加えて反応を停止させる。アッセイを弱攪拌下、室温で更に60分間インキュベートし、リン脂質をネオマイシン−SPAビーズに結合させる。ネオマイシン被覆PVT SPAビーズを1500×gで5分間沈殿させた後、Wallac MicroBeta(登録商標)プレートカウンターを用いたシンチレーション計数によって、放射性PtdIns(3)Pを定量する。
以下の表Iに示す数値は、PI3Kに関するIC50(μM)、即ち、当該標的の50%阻害を達成するのに必要な量を表わす。当該数値によれば、PI3Kがピラジン化合物の顕著な阻害能を有することを示している。
本発明の化合物による阻害活性の実施例を以下の表Iに示す。
実施例B:マスト細胞におけるSCF誘発性PKB/Aktリン酸化反応
プロトコル:
4〜8週齢の野生型マウスから一次骨髄細胞を単離し、20ng/mLの幹細胞因子(SCF)(PeproTech、スイス)及び20ng/mLのIL−3(PeproTech、スイス)を含有する培地で少なくとも4週間インキュベートすることにより、マスト細胞に誘導した。マスト細胞特異表面マーカーの発現の確認は、抗c−kit抗体(cKit−PEマウス抗体;Pharmingen)を用いたFACS分析によって行なった。細胞をSCF及びIL−3の存在下で培養を続けた。PKB/Aktリン酸化反応を誘発するために、マスト細胞を2.5×106細胞/mLで再懸濁し、SCF又はIL−3を含有しない培地で24h飢餓培養した。化合物又は1% DMSOと20分間プレインキュベートした後、細胞を20ng/mLのSCFによって、37℃で15分間活性化し、1.5%パラホルムアルデヒドで20分間固定し、0.2%Triton X-100で10分間、室温で透過処理した。リン酸化Ser−473特異的Akt抗体(細胞シグナリング)及び標準FACSプロトコルを用いて、PKB/Aktリン酸化反応を可視化した。
結果:SCF誘発性Aktリン酸化反応の阻害
本発明の化合物による阻害活性の実施例を以下の表IIに示す。
実施例C:B細胞におけるIgM誘発性Aktリン酸化反応
プロトコル:
インビトロでの刺激:
Ficoll勾配(Ficoll-Paque(登録商標) Plus PHARMACIA ref:17-1440-03)後Buffy coat(Geneve Hospital)からヒトPBMCを調製した。
無血清RPMI(GIBCO Ref:72400-21)中、細胞濃度を1ml当たり106細胞に調節した。刺激前に、90μlのPBMC懸濁液を、10μlの希釈化合物とともに、96ウェルの丸底プレート中で、37℃で20分間インキュベートした。
B細胞の活性化のために、10μg/mlのFab’2ヤギ抗IgM(Jackson Immuno-research)30μlを各ウェルに加えた。5分後、4%パラホルムアルデヒド(室温で10分間)によって細胞の活性化を停止した。
次に、固定PBMCを0.15% Tritonで20分間処理し、PBSで2回洗浄し、50%メタノールで15分間透過処理した。
表面染色:
PBMCをPBSで2回洗浄し、PBS−4%FCSに再懸濁させ、抗P−Akt(1/100希釈)とともに室温で1時間インキュベートした。
1回洗浄した後、抗CD19−PE(BD Biosciences)、抗IgM−FITC(BD Biosciences)及びヤギ抗ウサギIgG−Alexa 647(分子プローブ)の混合物を用いて、PBMCを更に30分間染色した。
フローサイトメトリー分析
洗浄後、PBMC(抹消血単核球)を、633ヘリウム−ネオンレーザーを備えたFACSCalibur 装置(BD Biosciences)で分析し、或いは後の分析のために4℃で保存した。CD19陽性領域中の1サンプル当たり5103B細胞事象を収集した。
分析のために、非刺激サンプルのCD19+ IgM+ リンパ球細胞のP−Aktヒストグラムに閾値を設定し、この閾値を越える細胞の数を各サンプルについて測定した。
結果:IgM誘発性Aktリン酸化反応の阻害
本発明の化合物による阻害活性の実施例を以下の表IIIに示す。
実施例D:受動皮膚アナフィラキシー(PCA)
プロトコル:
雌Balb/cマウス(Elevage Janvier)(8週齢)の背中を剃毛し、抗DNP IgE(20μl中50ng、id、2注射部位)を皮内注射した。24時間後、DNP−ヒト血清アルブミン(50μg/マウス)及びEvans blue(25mg/kg)を、眼窩後注射により静脈内注射した。30分後、動物を屠殺した。背中の皮膚を除去した。2箇所の穿孔(穿孔径5mm)からの血管外遊出色素を0.4mlのホルムアミドによって抽出し、蛍光定量した(E1:585nm、E2:660nm)。
阻害剤を30mg/kgの用量で経口投与した。2時間後、DNP−ヒト血清アルブミン及びEvans blueに暴露した。
結果:
本プロトコルによれば、30mg/kgの実施例65により、血管透過性の84%阻害が見られた。
実施例E:医薬製剤の調製
製剤1−錠剤
式(I)の化合物の乾燥粉末状を、乾燥ゼラチン結着剤と、凡そ1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を錠剤プレスにより、240〜270mgの錠剤(1錠剤当たりの活性ピラジン化合物80〜90mg)に成形する。
製剤2−カプセル
式(I)の化合物の乾燥粉末を、デンプン希釈剤と、凡そ1:1の重量比で混合する。混合物250mgをカプセルに充填する(1カプセル当たり活性ピラジン化合物125mg)。
製剤3−液体
式(I)の化合物(1250mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンゴム(4mg)を混和し、No. 10メッシュのU.S.シーブを通してから、予め調製した微ケッショウセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、風味剤、及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分量の水を加え、総体積を5mlとする。
製剤4−錠剤
式(I)の化合物の乾燥粉末状を、乾燥ゼラチン結着剤と、凡そ1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を錠剤プレスにより、450〜900mgの錠剤(1錠剤当たりの活性ピラジン化合物150〜300mg)に成形する。
製剤5−注射剤
式(I)の化合物を凡そ5mg/mlの濃度となるよう、注射可能な水性媒体である緩衝無菌食塩水に溶解させる。