CN107383004B - 2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种如式I、II、III或IV所示的2‑氨基咪唑并吡啶类衍生物，本发明还提供其制备方法及应用。实验证明，在细胞水平上对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(过表达野生型EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，对低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620的抑制活性较弱，可在制备相应抗肿瘤细胞药物中应用。结构通式如下：

Description

2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。研究表明，超过60％的恶性肿瘤科出现一种或几种EGFR家族受体过表达或突变。尽管在过去的时间里，EGFR抑制剂在肿瘤治疗中得到了快速发展，但仍留有大量的研究空间，靶点的突变所导致的治疗抗药性对靶向抗肿瘤药物的研究提出了新的挑战，不可逆抑制剂(包括Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等)可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，可以对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药。其中勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)开发的第一个afatinib片以商品名Gilotrif上市，证实可以用于肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失或21号外显子突变(L858R)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。但是该类抑制剂不仅可以抑制T790M导致的耐药性，而且也可以有效地抑制敏感型EGFR突变，临床疗效受限。2016年在美国上市的阿斯利康公司开发的AZD9291,是一种高效选择性的EGFR突变体抑制剂，可以减少Afatinib类非可逆抑制剂靶向野生型EGFR激酶导致的皮疹和腹泻等副作用。该药积极的临床证据，加上全新的作用模式，使其成为一种杰出的治疗选择，有望为肺癌患者提供其急需的临床需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不同的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物，具有如式I、II、III或IV所示结构：
Figure BDA0001342413410000011
其中：
R1为氢原子或者氯原子；
R2为甲基或乙酰基；
R3为氢、卤素或者甲基；
R4为氢、卤素或者甲基；
R5为叔丁酯甲酸基、丙烯酰基或者α-氟代丙烯酰基；
R6为氢、丙酰基、丙烯酰基或者α-氟代丙烯酰基。
式I、II、III或IV所述的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物(含卤代丙烯酰胺吡啶并咪唑衍生物)选自如下任一化合物：
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例1)；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例2)；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例3)；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例4)；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例5)；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例6)；
N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例7)；
N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例8)；
N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例9)；
N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例10)；
N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例11)；
N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)丙烯酰胺(实施例12)；
N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例13)；
N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例14)；
N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例15)；
N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例16)；
N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例17)；
N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙酰胺(实施例18)；
(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-3-苯基)氨基叔丁酯(实施例19)；
N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙酰胺(实施例20)；
N5-(3-氨基苯基)-N2-乙基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-2,5-二胺(实施例21)；
N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙酰胺(实施例22)；
N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙烯酰胺(实施例23)；
N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)-2-氟丙烯酰胺(实施例24)。
本发明的另一个目的是提供所述的式I、II、III或IV化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
以取代的2-氯3-硝基吡啶(化合物1)为起始原料，和Boc保护的芳二胺在乙醇中反应生成中间体2，中间体2在还原剂硼氢化钠作用下在二氯甲烷中还原得到中间体3，中间体3在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与硫代异氰酸酯反应得到中间体4，中间体4在酸性条件(pH＝1-2)下脱掉Boc保护基团得到游离氨基结构的中间体5，最后与各种取代的丙烯酰氯缩合反应得到目标化合物I。反应式如下：
Figure BDA0001342413410000041
反应条件：i)碳酸钾，乙醇，室温；ii)硼氢化钠，氯化镍，二氯甲烷，冰浴；iii)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，四氢呋喃，回流；iv)三氟醋酸，二氯甲烷，冰浴；v)三乙胺，二氯甲烷，冰浴。
以2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物6)为起始原料，和1-乙酰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪在乙醇中反应生成中间体7，中间体7在还原剂硼氢化钠作用下在二氯甲烷中还原得到的中间体8，中间体8在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与硫代异氰酸酯反应得到中间体9，中间体9在酸性条件下(pH＝1-2)脱掉Boc保护基团得到游离氨基结构的中间体10，最后与各种取代的丙烯酰氯缩合反应得到目标化合物II。反应式如下:
Figure BDA0001342413410000042
反应条件：i)碳酸钾，乙醇，室温；ii)硼氢化钠，氯化镍，二氯甲烷，冰浴；iii)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，四氢呋喃，回流；iv)三氟醋酸，二氯甲烷，冰浴；v)三乙胺，二氯甲烷，冰浴。
以2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物6)为起始原料，和Boc保护的芳二胺在乙醇中反应生成中间体11，中间体11在碳酸钾作用下与芳胺反应得到的中间体12，中间体12在还原剂硼氢化钠作用下在二氯甲烷中还原得到的中间体13，中间体13在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与硫代异氰酸酯作用得到中间体14，中间体14在酸性条件下pH＝1-2脱掉Boc保护基团得到游离氨基结构的中间体15，最后与各种取代的酰氯缩合反应得到目标化合物III。反应式如下:
Figure BDA0001342413410000051
反应条件：i)碳酸钾，乙醇，室温；ii)碳酸氢钠，乙醇，回流iii)硼氢化钠，氯化镍，二氯甲烷，冰浴；iv)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，四氢呋喃，回流；v)三氟醋酸，二氯甲烷，冰浴；vi)三乙胺，二氯甲烷，冰浴。
以2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物6)为起始原料，和苯胺在乙醇中反应生成中间体16，中间体16在碳酸钾作用下与芳胺反应在乙醇中得到的中间体17，中间体17在还原剂硼氢化钠作用下在二氯甲烷中还原得到的中间体18，中间体18在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与硫代异氰酸酯作用得到中间体19，中间体19脱保护得到游离氨基结构的中间体20，最后与各种取代的酰氯缩合反应得到目标化合物IV。反应式如下:
Figure BDA0001342413410000052
反应条件：i)碳酸钾，乙醇，室温；ii)碳酸氢钠，乙醇，回流iii)硼氢化钠，氯化镍，二氯甲烷，冰浴；iv)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，四氢呋喃，回流；v)三氟醋酸，二氯甲烷，冰浴；vi)三乙胺，二氯甲烷，冰浴。
以上结构式中取代基的定义同前所述。
本发明所涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例中提及的文献方法制备。
本发明制备方法中所述的式I、II、III或IV化合物，可以使用上面所描述的方法来制备本发明的化合物，将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等等)，还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。通常，可以使用如上所述的反应路线及工艺制备本发明化合物，但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。
本发明的再一个目的是提供所述的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述药物是靶向EGFR激酶药物，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975和低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620。实验显示，在细胞水平上对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(过表达野生型EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，对低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620的抑制活性较弱，可制备相应抗肿瘤细胞药物。
本发明提供了一类全新的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物，其特殊的母核骨架结构在分子水平上对野生型和[L858R/T790M]突变的EGFR酪氨酸激酶具有较佳的抑制作用，对低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620的抑制活性较弱，显示了具有较优的抗肿瘤活性，特别是对[L858R/T790M]突变型EGFR的肿瘤细胞，因此可制备相应的抗肿瘤药物，为设计新型克服Gefitinib耐药的EGFR抑制剂提供可能。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；
Figure BDA0001342413410000071
步骤1：将2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.92g，10mmol)与(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.08g,10mmol)以及碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于乙醇(25ml)中，反应过夜。待反应结束后，将体系中的固体抽滤，得到红色固体(3g)，产品收率为82％，m.p.:157.7-158.6℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.48(s,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.27-7.24(m,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),1.48(s,9H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C16H17ClN4O4+H)+:365.1011；found:365.1015。
步骤2：将步骤2得到的产物(3g，8.25mmol)与硼氢化钠(1.32g，33mmol)以及氯化镍(3.9g，16.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷至0℃-2℃反应1小时。待反应完全，加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层减压旋蒸，回收、干燥即得灰色固体产物2.8g，产率为84％，该产物继续下一步反应。(参考文献Bioorg.Med.Chem.2011,19,3483-3491.)。
步骤3：将步骤2的产物(2.8g，8.4mmol)与1-(4-异硫氰酸苯酯)-4甲基哌嗪(1.9g，8.4mmol)以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.2g，16.8mmol)、三乙胺(2.4ml，16.8mmol)置于三口烧瓶中，加入20ml四氢呋喃，加热至回流，反应4小时。反应结束后体系冷却至室温，抽滤，将有机液回收，旋干。后用***和石油醚重结晶，得2.7g灰色固体，产率为60％。(参考文献：Eur.J.Med.Chem.2012,57,311–322.)。
步骤4：将步骤3的产物(2.7g，5mmol)溶于15ml二氯甲烷中，降温至0℃，逐渐加入15ml三氟醋酸，反应1小时，旋干后，加入***有黄色固体析出。将黄色固体溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠，调节PH至中性，萃取，将有机液回收旋干，得灰色固体(1.9g，4.5mmol)粗品直接进行下一步反应。
步骤5：将步骤4的粗品(1.9g，4.5mmol)溶于10ml二氯甲烷，冷却至0℃，加入三乙胺(0.65ml，4.5mmol)，缓慢加入丙烯酰氯(0.37ml，4.5mmol)，反应1小时。加入10ml水与20ml二氯甲烷，萃取，将有机液旋干，用二氯甲烷比甲醇75：1过柱，得白色固体(1g)，产率50％,m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),8.79(s,1H),7.88(d,J＝6.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.10(m,4H),2.68(m,4H),1.23(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C26H26ClN7O+H)+:488.1960；found:488.1962。
按照实施例1相同方法，采用不同原料，制备以下化合物。
实施例2：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
参照实施例1的方法，只是将步骤5中的2-氯丙烯酰氯换成2-氟丙烯酰氯反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体0.9g，产率40％，m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),5.85(s,1H),5.56(s,1H),3.47(m,4H),3.14(m,4H),2.80(s,3H),1.96(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H28ClN7O+H)+:502.2117；found:502.2115。
实施例3：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例1的方法，只是将步骤5中的2-氯丙烯酰氯换成2-氟丙烯酰氯,反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.0g，产率46％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(s,1H),5.79(dd,J＝47.2,3.3Hz,1H),5.24(dd,J＝15.0,3.3Hz,1H),3.21-3.17(m,4H),2.61(m,4H),2.37(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C26H25ClFN7O+H)+:506.1866；found:506.1865。
实施例4：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺
参照实施例1的方法，只是将步骤5中的2-氯丙烯酰氯换成丙烯酰氯,减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体0.7g，产率30％。m.p.:190-191℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.77(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.80(s,1H),3.57(m,4H),3.09-3.02(m,4H),2.04(s,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd for(C27H26ClN7O2+H)+:516.1909；found:516.1911。
实施例5：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.4g，产率60％。m.p.:172-173℃，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.81(s,1H),5.47(s,1H),3.78-3.75(m,2H),3.63-3.60(m,2H),3.13-3.07(m,4H),2.14(s,3H),2.03(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcdfor(C28H28ClN7O2+H)+:530.2066；found:530.2065。
实施例6：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.0g，产率44％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.76(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.8Hz,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),5.75(dd,J＝47.4,3.1Hz),5.60-5.38(m,1H),3.58(m,4H),3.06(m,4H),2.04(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H25ClFN7O2+H)+:534.1815；found:534.1816。
实施例7：N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺
参照实施例1的方法，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.0g，产率50％。m.p.:111-112℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.05(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.82(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,1.1Hz,1H),6.32(s,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.76(dd,J＝10.3,1.1Hz,1H),3.22–3.14(m,4H),2.64–2.55(m,4H),2.36(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcdfor(C26H27N7O+H)+:454.2350；found:454.2350。
实施例8：N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝100:1)得到白色固体1.3g，产率60％。m.p.:198-199℃，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.54(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝4.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.11-7.08(m,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.86(s,1H),5.58(s,1H),3.10–3.06(m,4H),2.25(s,3H),1.99(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H29N7O+H)+:468.2506；found:468.2507。
实施例9：N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体0.7g，产率36％。m.p.:166-167℃，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),8.60(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝3.7Hz,1H),7.69-7.64(m,3H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),5.79(dd,J＝47.5,3.5Hz,1H)5.49(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.13(m,4H),2.66(m,4H),2.36(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C26H26FN7O+H)+:472.2256；found:472.2255。
实施例10：N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1),得到白色固体0.7g，产率33％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(s,1H),5.89(s,1H),5.54(s,1H),3.53(m 4H),3.15–3.08(m,4H),2.82(s,3H),2.10(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcdfor(C27H28ClN7O+H)+:502.2117；found:502.2118。
实施例11：N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.0g，产率47％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),10.67(s,1H),10.38(s,2H),8.99(s,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.81-7.47(m,5H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),5.83(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.51(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.75-3.73(m,2H),3.48(m,2H),3.18-3.12(m,4H),2.80(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C26H25ClFN7O+H)+:506.1866；found:506.1867。
实施例12：N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)丙烯酰胺
参照实施例1的合成的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.1g，产率50％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.86(s,1H),8.11(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.12(m,7H),6.47(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.7Hz,1H),5.74(d,J＝9.9Hz,1H),3.62(s,4H),3.26(s,4H),2.07(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H26ClN7O2+H)+:516.1909；found:516.1911。
实施例13：N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
参照实施例12的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.0g，产率42％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.83(s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.29–7.11(m,5H),5.80(s,1H),5.50(s,1H),3.63(s,4H),3.27(s,4H),2.08(s,3H),1.95(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C28H28ClN7O2+H)+:530.2066；found:530.2067。
实施例14：N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例12的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.2g，产率52％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.90(s,1H),8.14(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(s,2H),7.18(d,J＝6.1Hz,3H),5.70(d,J＝47.4Hz,1H),5.42(d,J＝14.2Hz,1H),3.62(m,4H),2.89(m,2H),2.73(m,2H),2.07(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H25ClFN7O2+H)+:534.1815；found:534.1816。
实施例15：N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体0.9g，产率43％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.66(s,1H),7.92(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.89–7.85(m,2H),7.70(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(t,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.46(d,J＝10.2Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.79(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.10(m,4H),2.53(m,4H),2.28(s,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd for(C26H27N7O+H)+:454.2350；found:454.2351。
实施例16：N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
参照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体1.0g，产率49％。m.p.:120-121℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.67(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,3H),7.74–7.65(m,3H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.84(s,1H),5.55(s,1H),3.24(m,4H),2.776-2.73(m,4H),1.96(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H29N7O+H)+:468.2506；found:468.2508。
实施例17：N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例5的方法，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝75:1)得到白色固体0.6g，产率29％。m.p.:>200℃,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝3.7Hz,1H),7.68-7.63(m,3H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.08(m,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,2H),5.78(dd,J＝47.5,3.5Hz,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.16(m,4H),2.62(m,4H),2.35(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C26H26FN7O+H)+:472.2256；found:472.2255。
实施例18:N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙酰胺
Figure BDA0001342413410000121
步骤1：将2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.92g，10mmol)与(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.08g,10mmol)以及碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于乙醇(25ml)中，反应过夜。待反应结束后，将体系中的固体抽滤，抽滤得到红色固体(3g)，产品收率为82％，该产物直接进行下步反应。m.p.:158-159℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.48(s,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.27-7.24(m,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),1.48(s,9H).HRMS(ESI):m/zcalcd for(C16H17ClN4O4+H)+:365.1011；found:365.1015。
步骤2：将步骤1得到的产物(3g，8.25mmol)与苯胺(0.77g，8.25mmol)以及碳酸氢钠(0.7g，8.25mmol)溶于在乙醇(20mL)中，加热回流反应过夜。待反应完全，旋干，用二氯甲烷和水萃取，取有机层减压旋蒸回收、干燥即得红色固体产物2.43g，产率为70％，该产物继续下一步反应。m.p.:189-190℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),10.04(s,1H),9.40(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.14(m,3H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.36(d,J＝9.5Hz,1H),1.45(s,9H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C22H23N5O4+H)+:422.1823；found:422.1824。
步骤3：将步骤2的产物(2.43g，5.8mmol)与硼氢化钠(0.88g，23mmol)以及氯化镍六水合物(2.76g，11.6mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷至0℃-2℃反应1小时。待反应完全，加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层减压旋蒸，回收、干燥即得灰色固体产物1.8g，无需纯化，继续下一步反应。
步骤4：将步骤3的产物(1.8g，4.6mmol)与异硫氰酸乙酯(0.4g，4.6mmol)以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.6g，9.2mmol)、三乙胺(1.2ml，8.4mmol)置于三口烧瓶中，加入20ml四氢呋喃，加热至回流，反应4小时。反应结束后体系冷却至室温，抽滤，将有机液回收，旋干。后用***和石油醚重结晶，得1.2g灰色固体，产率为60％。m.p.:109-110℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.74(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.46(m,4H),7.12-7.08(m,3H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.31(t,J＝5.5Hz,1H),3.37-3.32(m,2H),1.48(s,9H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C25H28N6O2+H)+:445.2347；found:445.2348。
步骤5：将步骤4产物(1.2g，2.76mmol)溶于10ml二氯甲烷中，降温至0℃，逐渐加入10ml三氟醋酸，反应1小时，旋干后，加入***有黄色固体析出。将黄色固体溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠，调节PH至中性，萃取，将有机液回收旋干，得灰色固体(0.85g，2.5mmol)，无需纯化，直接进行下一步反应。
步骤6：将步骤4产物(0.85g，2.5mmol)溶于10ml二氯甲烷，冷却至0℃，加入三乙胺(0.65ml，4.5mmol)，缓慢加入2-氟丙烯酰氯(0.26ml，2.5mmol)，反应1小时。加入10ml水与20ml二氯甲烷，萃取，将有机液旋干，用二氯甲烷比甲醇100：1过柱，得白色固体(0.41g)，产率40％。m.p.:96-97℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.77(s,1H),7.87(s,1H),7.58-7.57(m,4H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(t,J＝5.5Hz,1H),5.71(dd,J＝47.5,3.5Hz,2H),5.44(dd,J＝15.5,3.5Hz,1H),3.40-3.34(m,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H21FN6O+H)+:417.1834；found:417.1835。
实施例19:(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-3-苯基)氨基叔丁酯
参照实施例18的方法,停止在步骤4，得白色固体2g，产率55％。m.p.:109-110℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.74(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.46(m,4H),7.12-7.08(m,3H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.31(t,J＝5.5Hz,1H),3.37-3.32(m,2H),1.48(s,9H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C25H28N6O2+H)+:445.2347；found:445.2348。
实施例20：N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙酰胺
参照实施例18的方法，反应结束后，减压浓缩得粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到白色固体0.6g，产率56％。m.p.:119-120℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.32(s,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.68-7.65(m,3H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(t,J＝7.0Hz,1H),6.51-6.45(m,1H),6.30-6.28(m,1H),6.17(s,2H),5.81(d,J＝11.5Hz,1H),5.65(s,1H),3.54(m,2H),1.08(m,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H22N6O+H)+:399.1923；found:399.1924。
实施例21：N5-(3-氨基苯基)-N2-乙基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-2,5-二胺
参照实施例18的方法，反应结束后，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到白色固体2g，产率90％。m.p.:130-131℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.50-7.44(m,2H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(t,J＝5.5Hz,1H),6.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.69(s,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C20H20N6+H)+:345.1822；found:345.1823。
实施例22：N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙酰胺
参照实施例18的方法，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到白色固体0.3g，产率33％。m.p.:97-98℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.68(s,1H),7.65(t,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.57(m,4H),7.50-7.46(m,2H),7.29-7.28(m,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(t,J＝5.5Hz,1H),3.38-3.34(m,2H),2.31(q,J＝7.5Hz,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcdfor(C23H24N6O+H)+:401.2085；found:401.2086。
实施例23：N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙烯酰胺
参照实施例18的方法，反应结束后经柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到白色固体0.5g，产率54％。m.p.:>200℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.74(s,1H),7.78(s,1H),7.58(m,4H),7.50-7.45(m,2H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.49-6.44(m,1H),6.30-6.24(m,2H),5.75(d,J＝9.5Hz,1H),3.36-3.34(m,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H22N6O+H)+:399.1928；found:399.1929。
实施例24：N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)-2-氟丙烯酰胺
参照实施例18的方法，反应结束后经柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到白色固体0.4g，产率37％。m.p.:197-198℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),8.78(s,1H),7.86(s,1H),7.58-7.57(m,4H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(t,J＝5.5Hz,1H),5.71(dd,J＝47.5,3.5Hz,2H),5.46(dd,J＝15.5,3.5Hz,1H),3.40-3.34(m,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H21FN6O+H)+:417.1834；found:417.1835。
效果实施例25：本发明化合物对A431、H1975、SW620细胞增殖抑制活性测定
本实施例用于测定本发明中所公开的化合物对于野生型EGFR高表达人表皮癌细胞株A431，[L858R/T790M]EGFR点突变人肺腺癌细胞株H1975以及低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如下：野生型EGFR高表达人表皮癌细胞株A431，[L858R/T790M]EGFR点突变人肺腺癌细胞株H1975以及低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620均购于ATCC，以适宜的细胞浓度(A431：20000个细胞/ml培养基；H1975：15000个细胞/ml培养基，SW620:20000个细胞/ml培养基)将细胞接种于白色不透明的384孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5％CO2的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照MTT检测方法，测定受试化合物对A431,H1975以及SW620细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性，本发明受试化合物的IC50数据如下：
Figure BDA0001342413410000161
结论：本发明提供的化合物具有新的结构，同时体外生物活性评价结果显示，本发明的部分化合物对过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975具有明显的抑制增殖活性，低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620的增殖抑制活性较弱。

Claims (2)

1.一种2-氨基咪唑并吡啶类衍生物，其特征在于：选自如下任一化合物：
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；
N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)- 3H- [4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；
N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H- [4,5-b] 咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙酰胺；
(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H- [4,5-b] 咪唑并吡啶-3-苯基)氨基叔丁酯；
N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H- [4,5-b] 咪唑并吡啶)苯基)丙酰胺；
N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H- [4,5-b] 咪唑并吡啶)苯胺基)丙烯酰胺；
N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H- [4,5-b] 咪唑并吡啶)苯胺基)-2-氟丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤细胞药物中的应用，其特征在于，所述药物是靶向EGFR激酶的药物，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975，低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620。
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